Número de tablas: 3

Número de referencias: 48
Artículo aceptado

Resumen

Fondo: La neoplasia intraepitelial vaginal (VaIN) es una enfermedad rara del tracto genital
inferior, fuertemente asociada con la infección por VPH, que puede progresar a carcinoma
vaginal.
Propósito: El objetivo de esta revisión es resumir las opciones de tratamiento
actuales, evaluar su eficacia y hacer recomendaciones sobre el manejo óptimo de la
enfermedad.
Materiales y métodos: Se realizó una búsqueda exhaustiva de la literatura utilizando la base
de datos PubMed de artículos referentes al tratamiento de VaIN. Restringimos nuestra
búsqueda solo en artículos escritos en inglés con fechas de publicación dentro de los últimos
diez años.
Resultados: El abordaje quirúrgico incluyó escisión local, CO2 ablación láser, CO2
colpectomía de piel con láser y vaginectomía superior laparoscópica. La gestión médica fue
basado en agentes tópicos administrados por vía intravaginal, como crema de imiquimod al 5%,

crema de 5flouorouracilo y estrógenos tópicos. La radioterapia intracavitaria se informó en 2 formas:

braquiterapia de tasa de dosis baja (LDR) y braquiterapia de tasa de dosis alta (HDR). Todas las

opciones de tratamiento fueron bien toleradas, con tasas de curación satisfactorias y tasas de

recurrencia aceptables.

Conclusión: La elección del tratamiento depende de muchos factores. La escisión quirúrgica es el

pilar del tratamiento y debe realizarse si no se puede descartar la invasión. Los agentes tópicos son

útiles para lesiones multifocales persistentes o para mujeres que no pueden someterse a

tratamiento quirúrgico. La braquiterapia se asocia con altas tasas de morbilidad y debe reservarse

para mujeres que tienen enfermedad multifocal, son malas candidatas para cirugía.

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 y / o han fallado otros tratamientos. CO2 la ablación con láser logra una mínima cicatrización y
disfunción sexual; sin embargo, la enfermedad invasiva debe descartarse con biopsias antes
el inicio del tratamiento.
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Palabras clave: neoplasia intraepitelial vaginal; VANO; displasia vaginal; administración;
tratamiento

Criterios de revisión

  Las estrategias de tratamiento utilizadas en el campo de la neoplasia intraepitelial vaginal se

revisaron después de la recuperación de artículos relevantes de pubmed.

  Se consideraron para revisión las estrategias médicas y quirúrgicas.

Llevar el mensaje a casa

  La escisión quirúrgica es el pilar del tratamiento y debe realizarse si no se puede

descartar la invasión.

  Los agentes tópicos son útiles para lesiones multifocales persistentes o para mujeres que no pueden

someterse a tratamiento quirúrgico.

  La braquiterapia debe reservarse para candidatos deficientes con tratamientos previos fallidos.

Introducción
La incidencia de neoplasia intraepitelial vaginal (VaIN) se estima en 0,2 a 0,3
casos por 100.000 mujeres, que constituyen el 1% de todas las neoplasias intraepiteliales del tracto

genital inferior [1-3]. Los estudios han demostrado que VaIN constituye una lesión precursora que

puede progresar a carcinoma vaginal [4, 5]. Los factores de riesgo potenciales para el desarrollo de

VaIN incluyen promiscuidad, inicio temprano de relaciones sexuales, consumo de tabaco y

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 Infección por virus del papiloma humano (VPH). Además, las mujeres con antecedentes de neoplasia

cervical o que padecen condilomas acuminados tienen un mayor riesgo de desarrollar lesiones por

VaIN en comparación con la población general [6, 7].

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La mayoría de los pacientes es asintomática, pero una pequeña proporción de ellos puede buscar

un examen médico debido a flujo vaginal recurrente o sangrado anormal [8-10]. En lo que respecta a

las características clínicas, la NVA suele ser multifocal con una tendencia a comprometer el tercio

superior de la vagina, incluida la bóveda vaginal [8, 10-12]. El diagnóstico suele establecerse

mediante una prueba de Papanicolaou de rutina anormal, mientras que se confirma mediante

biopsias guiadas por colposcopia de las zonas sospechosas, tras la citología indicativa previa [12].

La VaIN de bajo grado (VaIN1) se puede tratar de forma conservadora ya que las tasas de
regresión de esta lesión son altas y la posibilidad de progresión a malignidad es baja. Por otro
lado, la VaIN de alto grado (VaIN2 / 3) suele tratarse de forma más agresiva, con métodos de
escisión o ablación, debido a sus mayores tasas de progresión al cáncer de vagina [1315].

Se han propuesto varios tratamientos en el campo de VaIN que se pueden separar

en tres categorías principales; abordaje quirúrgico, manejo médico y braquiterapia. El
tratamiento quirúrgico abarca varias técnicas con una amplia gama de radicalidad,
incluida la escisión local amplia (WLE) de la lesión, el procedimiento de escisión
electroquirúrgica con asa (LEEP), la ablación con láser de CO2, la aspiración quirúrgica
ultrasónica cavitacional (CUSA) y la vaginectomía superior [16-24] . El tratamiento
médico se basa en el uso de agentes de aplicación tópica como el ácido tricloroacético,
imiquimod, 5-fluorouracilo (5-FU) y estrógenos vaginales [2527]. Finalmente, la
radioterapia interna (braquiterapia) se puede utilizar como alternativa a las opciones de
tratamiento antes mencionadas con resultados satisfactorios; sin embargo, no debe
utilizarse como tratamiento de primera línea para vano de alto grado,

Varios estudios investigaron el tratamiento óptimo de VaIN, sin embargo, el consenso en el

campo se basa principalmente en evidencia de baja calidad y el tratamiento adecuado de VaIN

todavía constituye un dilema desafiante para los médicos. El objetivo de esta revisión es analizar

críticamente la eficacia de cada opción de tratamiento para VaIN y hacer sugerencias sobre el

manejo adecuado de VaIN, basándose en los datos más recientes de la literatura.

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 Materiales y métodos
Busqueda de literatura
Artículo aceptado
Se realizó una búsqueda exhaustiva en la base de datos PubMed de artículos publicados hasta

diciembre de 2018 utilizando las palabras clave “neoplasia intraepitelial vaginal” O “displasia

vaginal” Y “manejo” O “tratamiento”. Restringimos nuestra búsqueda solo en artículos con fechas de

publicación dentro de los últimos diez años, mientras que se excluyeron los estudios que no estaban

en inglés.

Criterio de elegibilidad

Los criterios de inclusión se determinaron de antemano. Se incluyeron todos los estudios que

informaron sobre el tratamiento o el manejo de la VaIN, independientemente de la opción de

tratamiento sugerida. En esta revisión también se incluyeron ensayos controlados aleatorios,

ensayos clínicos, estudios prospectivos y series de casos, mientras que se excluyeron editoriales,

cartas al editor, informes de casos, revisiones y metanálisis.

Proceso de selección

Se examinaron los títulos y los resúmenes de los artículos para determinar qué estudios eran relevantes

para nuestro objeto. Una vez que los duplicados fueron reconocidos y eliminados, los artículos recuperados

fueron revisados por 2 autores separados (AR y DH) para su inclusión o exclusión de acuerdo con nuestros

criterios de elegibilidad. Además, se realizaron búsquedas en las listas de referencias de los artículos

recuperados en texto completo en busca de artículos relevantes en el campo que pudieran haberse perdido en

la búsqueda digital y también se incluyeron en esta revisión todos los artículos elegibles identificados de esta

manera. Cualquier discrepancia en la selección se resolvió por consenso de todos los autores.

Resultados

La búsqueda en la base de datos mediante la combinación de palabras clave VAIN mencionada

anteriormente; neoplasia vaginal; láser; imiquimod; fluoroulacilo; quirúrgico; vaginectomía; CO2

identificó 720 registros. Después de la eliminación de los duplicados y el cribado de los registros

recuperados y sus listas de referencias, terminamos con 16 estudios que cumplieron con los criterios

de elegibilidad y se incluyeron en esta revisión. La tabla 1 resume las características metodológicas

de los estudios incluidos en esta revisión, mientras que la tabla 2 describe al paciente

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 demografía de cada estudio. Finalmente, los resultados del tratamiento de cada estudio se proporcionan en

detalle en la tabla 3.
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Braquiterapia
La radioterapia se ha estudiado ampliamente en la literatura internacional. Uno de los
primeros estudios en el campo fue el de Woodman et al, que se publicó en 1988 [29]. Desde
entonces, se publicaron varios estudios que describen su y su alta eficacia en el control de
VaIN.
En 2011, Blanchard et al informaron de los resultados de la braquiterapia vaginal de baja
tasa de dosis (LDR) para el tratamiento de 28 pacientes, todas diagnosticadas con VaIN3 [30]. En
este estudio, la braquiterapia se basó en una técnica de molde vaginal y se administró a 60 Gy
con una duración media de 4,5 días (rango, 2-6). Las dosis medias a los puntos de recto y vejiga
de la Comisión Internacional de Unidades y Medidas de Radiación (ICRU) fueron 68 Gy (rango,
32-109) y 45 Gy (rango, 8 –74), respectivamente. El volumen medio de prescripción (60 Gy) fue
de 74 cm3 (rango, 18-121). La braquiterapia LDR fue bien tolerada con un caso de toxicidad
gastrointestinal de grado 2 y la recurrencia de VaIN ocurrió solo en un paciente en un período
de seguimiento medio de 41 meses. No se informó enfermedad progresiva.
Tres años más tarde, Song et al revisaron 34 pacientes tratadas por VaIN poshisterectomía
o carcinoma vaginal in situ (VaCIS) con braquiterapia intracavitaria de alta tasa de dosis (HDR)
como único tratamiento [31]. En cuanto a las características de la braquiterapia, una dosis total
de radiación de 40 Gy se administró principalmente por vía intravaginal en 8 fracciones durante
un período de 4 semanas en un punto de prescripción de la mediana de 0,2 cm (rango, 0 a 0,5
cm) de profundidad desde la superficie. de la mucosa vaginal. La toxicidad aguda fue mínima;
sin embargo, hubo 15 casos de toxicidad tardía, la mayoría de ellos relacionados con la reacción
de la mucosa vaginal. Dos pacientes se quejaron de estenosis vaginal de grado 3 y dispareunia y
una desarrolló cistitis de grado 3 y fue hospitalizada tres veces. Se notificaron dos recurrencias y
dos casos de enfermedad persistente, en los que fue necesaria una terapia de segunda línea.

Finalmente, en 2015, Zolciak-Siwinska et al realizaron otro estudio retrospectivo con el fin de

evaluar la eficacia de la braquiterapia HDR en el tratamiento de VaIN [32]. Veinte pacientes

diagnosticados con VaIN de alto grado con un componente de ca in situ (n = 3) se inscribieron en

este estudio y fueron irradiados con diferentes dosis de radiación utilizando una variedad de técnicas.

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 como cilindros vaginales, catéteres intrauterinos y técnicas intersticiales. La mediana de edad de los

pacientes fue de 57 años (rango, 28-80) y la mediana del período de seguimiento fue de 39 meses

(rango, 14-115). Se observó recurrencia de neoplasia intraepitelial vaginal en una paciente. La tasa
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de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años fue del 90%. Se informaron efectos secundarios

tardíos como dispareunia, flujo vaginal y estenosis de grado 2-3 y se relacionaron con dosis de

tratamiento más altas.

Agentes tópicos

En 2014, Rhodes et al informaron los resultados clínicos de 83 pacientes con VaIN

de alto grado que fueron tratadas con administración intravaginal de estrógenos [27].
Las modalidades de tratamiento incluyeron la administración intravaginal de
estrógenos solos o en combinación con otros procedimientos de escisión o ablación,
técnicas de escisión o ablación sin estrógenos tópicos y observación. Entre las pacientes
que se trataron solo con estrógeno intravaginal (n = 40), el 90% experimentó regresión
o curación de VaIN de alto grado, mientras que la tasa de regresión o curación en el
grupo de pacientes que se sometieron a tratamiento sin estrógenos fue del 71,4%.
Finalmente, de las pacientes tratadas con estrógeno intravaginal y otra modalidad de
tratamiento (n = 32), el 81,3% presentó regresión o curación de la enfermedad. Durante
el período de seguimiento (media, 47,6 meses, rango, 7-117),

Pocos años después, Tainio y cols. Llevaron a cabo un estudio controlado

aleatorizado de tres brazos sobre el tratamiento de VaIN de alto grado con crema de
imiquimod al 5% autoadministrada en comparación con la vaporización con láser y el
manejo expectante [33]. Cada brazo del estudio incluyó a 10 pacientes y la mediana de
seguimiento fue de 18,4 meses. Las pacientes se autoadministraron imiquimod como
supositorios vaginales durante un período de ocho semanas con una dosis de 12,5 mg
de imiquimod por semana durante las dos primeras semanas y, posteriormente, con
una dosis de 12,5 mg dos veces por semana durante las seis semanas restantes. Todos
los pacientes informaron efectos secundarios de la terapia, como fiebre, síntomas
similares a los de la gripe, irritación local y dolor abdominal bajo, pero ninguno
interrumpió el tratamiento. Generalmente, el tratamiento fue bien tolerado por los
pacientes, excepto en un caso en el que la dosis se redujo a la mitad.

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 grupo de gestión. En el grupo de imiquimod, 7 de cada 10 pacientes desarrollaron una
respuesta completa al tratamiento, un paciente respondió parcialmente con una regresión
histológica a VaIN1 y dos pacientes tuvieron enfermedad persistente y fueron tratados
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finalmente con vaporización con láser.
Más recientemente, Fiascone et al publicaron una serie de casos retrospectiva de 104 mujeres

que evaluaron la eficacia del 5-fluorouracilo (5-FU) administrado tópicamente en el tratamiento de

VaIN de alto grado y para comparar esta modalidad de tratamiento con los procedimientos de

escisión y ablación con láser [34 ]. En este estudio, 47 pacientes fueron tratadas para VaIN2 / 3 con

crema de 5-FU al 5% administrada por vía intravaginal una vez por semana durante 8 semanas,

mientras que el resto se sometió a escisión (n = 35) o ablación con láser (n = 22). La edad media en

todos los grupos fue de 50,1 años (rango, 18-83) y el período de seguimiento medio para el 5-FU fue

de 18 meses. La demografía fue similar entre los grupos. No se observó recurrencia en 35 mujeres

tratadas con 5-fluorouracilo (74%), 20 tratadas con escisión (57%) y nueve tratadas con ablación con

láser (41%) durante el período de seguimiento. Entre los 13 pacientes que se trataron con 5-

fluorouracilo por recidiva, ocho (62%) no experimentaron una segunda recidiva. En cuanto a los

efectos secundarios, 9 de 58 (16%) tratados alguna vez con 5-fluorouracilo presentaron un síntoma

molesto, la irritación vaginal y vulvar más comúnmente informada.

Dos metanálisis en este campo investigaron la importancia del 5-fluorouracilo y el imiquimod

en casos con tasas aceptables de respuesta completa de VaIN [82,18% (IC del 95%,
69,80, 88,82) y 76,5% (95% CI 59,4-98,5) respectivamente] [35, 36]. El imiquimod se asoció
con la tasa más alta de no recurrencia [94,3% (IC 95% 67,1-132)] y, por lo tanto, puede
considerarse la mejor opción. En cuanto a la importancia del 5-fluorouracilo, los autores
sugirieron que podría usarse como una opción alternativa a la cirugía, especialmente en los
casos con enfermedad multifocal o recurrente.

CO2 Técnicas láser

En 2012, Wee et al estudiaron retrospectivamente 21 pacientes que trataron en su institución para todos

los grados de VaIN durante el año calendario 2009 [21]. La edad media de los pacientes en este estudio fue de

39,1 años (rango, 21-63), mientras que el período de seguimiento medio fue de 18,2 meses (rango 0-26). Las

modalidades de tratamiento variaron e incluyeron la escisión quirúrgica en un paciente,

Este artículo está protegido por derechos de autor. Reservados todos los derechos
 Administración intravaginal de 5-FU en otra paciente, observación en 5 pacientes y CO2
vaporización con láser en 12 pacientes. Un paciente rechazó cualquier forma de tratamiento y otro

el paciente desapareció después del diagnóstico. En el punto de evaluación de 6 meses del estudio, en general
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La tasa de curación fue del 85,7%, mientras que el CO2 La tasa de curado por vaporización láser fue del 91,7%. En ese

momento, el tratamiento de vaporización con láser fracasó en un paciente con lesiones persistentes de VaIN2, que fue

luego diagnosticado con infección por VIH. Después del punto de estudio de 6 meses, la recurrencia ocurrió en

tres pacientes que habían sido tratados con CO2 vaporización con láser y en un paciente que había

sido manejado de forma conservadora con evaluaciones colposcópicas y citológicas.

Perrotta et al en 2013 evaluaron la eficacia del CO2 vaporización con láser en el tratamiento
de 21 pacientes diagnosticados con VaIN de alto grado [22]. En esta serie de casos, 18
los pacientes estaban libres de enfermedad 6 meses después de un único ciclo de CO2 vaporización

con láser que comprende una tasa de curado del 86%. Tres pacientes (14%) que presentaron

La persistencia / recurrencia se trató con una segunda aplicación de láser que dio como resultado

respuesta en 2 de ellos, mientras que el paciente restante progresó a carcinoma invasivo 11 meses

después del segundo procedimiento y finalmente fue manejado con colpectomía parcial y

linfadenectomía pélvica.

Dos años más tarde, Luyten et al revisaron los resultados de 33 pacientes con VaIN de
alto grado tratados mediante colpectomía de desollado láser guiada por colposcopia [37].
La edad media de los pacientes incluidos en este análisis fue de 61,5 años (rango, 46-82) y
todos los pacientes excepto uno se habían sometido al menos a una operación ginecológica
previa. Se diagnosticó cáncer de vagina en 10 pacientes. No se informaron efectos adversos
graves relacionados con el tratamiento durante el período de seguimiento. De todos los
pacientes, 23 fueron seguidos durante una mediana de 26,5 meses (rango, 12-104),
mientras que el resto de ellos tuvo un seguimiento de menos de 12 meses. Entre los 23
pacientes con seguimiento suficiente, 20 estaban libres de enfermedad después de un solo
episodio de tratamiento, lo que corresponde a una tasa de curación global del 87,0%.
Durante el seguimiento a largo plazo,
Al mismo tiempo que Luyten, Wang et al publicaron otro estudio retrospectivo que
evaluó la eficacia del CO2 vaporización con láser para el tratamiento de VaIN [23]. El estudio
incluyó a 28 pacientes tratadas con histerectomía por NIC (grupo1) y 11 pacientes tratadas
con histerectomía por cáncer de cuello uterino (grupo 2) que recibió al menos un ciclo de

vaporización con láser. Veintiún pacientes tuvieron dos cursos. Pacientes tratados con dos ciclos de

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