Medicina Universitaria 2008;10(39):108-13

Artículo de revisión

Programación fetal de enfermedades expresadas en la etapa adulta

Laura E Martínez de Villarreal*

Resumen

Este estudio revisa algunos factores intrauterinos implicados en el desarrollo del individuo durante la vida fetal y neonatal dando lugar al
concepto de “programación fetal” y expresión de enfermedades en la etapa adulta. Se analiza la función de la nutrición materna, la restric-
ción del crecimiento intrauterino (factores de riesgo para padecer diabetes mellitus tipo 2, obesidad, cardiopatía coronaria, hipertensión)
y los mecanismos epigenéticos que interactúan con la expresión de genes durante el desarrollo, para establecer los puntos de referencia
de los procesos fisiológicos que regularán las funciones en el adulto.
Palabras clave: programación, enfermedad, mecanismos epigenéticos

Abstract

The purpose of the present review is to summarize some of the intrauterine factors implicated on the person’s development during neo-
natal and fetal life producing the concept of “fetal programming of adult diseases”. This is an analysis of the role of maternal nutrition and
intrauterine growth restriction as risk factors for type 2 diabetes mellitus, obesity, coronary heart disease, hypertension and the epigenetic
mechanisms that interact with gene expression during development, establishing the set points of physiological processes that will regulate
adult functions.
Key words: Programming, disease, epigenetic mechanisms.

D
urante mucho tiempo se consideró que el también la administración de medicamentos, sobre todo
feto en etapa de desarrollo in utero se en- cuando se consumían en el periodo de morfogénesis. De
contraba exento de sufrir algún daño por ahí en adelante comenzó el estudio de los factores am-
agentes externos, pues se suponía que estaba bientales, internos o externos, que originaban los defectos
protegido dentro del vientre materno. En 1940 Gregg y congénitos.1
su grupo describieron que el virus de la rubéola durante El mayor descubrimiento en los últimos 15 años
el embarazo producía defectos congénitos en el recién dentro la teratología, fue conocer las deficiencias en la
nacido.1 Posteriormente, entre 1956 y 1962, el nacimiento alimentación materna que originaban mayor riesgo de
de niños con malformaciones en las extremidades (amelia, malformaciones en el feto, como la de ácido fólico, y
focomelia), de madres que habían ingerido talidomida los defectos del tubo neural (anencefalia, espina bifida);
en el primer trimestre del embarazo, estableció que no además, que el consumo de esta vitamina antes y durante
sólo las enfermedades en la madre afectaban al feto sino el embarazo prevenía hasta 85% de los defectos. 2 Ese
descubrimiento demostró la importancia de la nutrición en
esta etapa, para que ocurriera un desarrollo embrionario-
* Departamento de genética, Facultad de Medicina y Hospital fetal normal.
Universitario Dr. José Eleuterio González de la UANL.
En las últimas décadas diversas áreas de investigación
Correspondencia: Dra. Laura E. Martínez de Villarreal, Departamen- han sugerido que los eventos implicados en el desarrollo
to de Genética. Facultad de Medicina y Hospital Universitario Dr.
José Eleuterio González de la UANL. Avenida Francisco I. Madero y fetal normal tienen efectos a largo plazo e influyen en
Dr. Eduardo Aguirre Pequeño s/n, colonia Mitras Centro, CP 64460. la salud durante la vida adulta. Actualmente se conocen
Monterrey, Nuevo León, México. E-mail: laurmart@fm.uanl.mx
Recibido: febrero, 2008. Aceptado: marzo, 2008.
nuevos factores que interactúan con la expresión de genes
in utero y establecen patrones fisiológicos y estructurales
Este artículo debe citarse como: Martínez VLE. Programación relacionados con la supervivencia del individuo. Algunos
fetal de enfermedades expresadas en la etapa adulta. Medicina
Universitaria 2008;10(39):108-13. de éstos no sólo influyen en el sujeto sino también produ-
La versión completa de este artículo también está disponible en: cen efectos que alteran la programación de generaciones
www.revistasmedicasmexicanas.com.mx,
www.meduconuanl.com.mx futuras.3

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Se piensa que los estímulos o agresiones en las etapas de Barker señala que ciertas estructuras y funciones de
tempranas de la vida originan consecuencias permanentes; los órganos realizan una programación durante la vida
esto es algo establecido en el campo de la biología del embrionaria y fetal que determina los puntos de referencia
desarrollo y se denomina programación. El estímulo puede que regularán las respuestas fisiológicas y metabólicas en
originarse por medios endógenos (señalización hormonal) la etapa adulta. El efecto de la programación a corto plazo
o exógenos (medio ambiente). La primera prueba de la permite la supervivencia del feto, mientras que a largo
programación se obtuvo hace más de 100 años, cuando se plazo predispone a enfermedades en la vida adulta.8
confirmó el periodo crítico de imprinting en las aves.4
Un factor importante de programación ambiental es NUTRICIÓN MATERNA Y RIESGO DE
la nutrición. Durante la vida fetal e infancia temprana la ENFERMEDADES DEL ADULTO
nutrición puede inducir efectos permanentes en el metabo-
lismo, crecimiento, neurodesarrollo y procesos patológicos La alteración en la disponibilidad de nutrientes durante
(hipertensión, diabetes, ateroesclerosis u obesidad).3 el embarazo resulta en adaptación en el desarrollo fetal.
Esto se realiza mediante ajustes hormonales por el em-
HIPÓTESIS DE BARKER brión y el feto para reestablecer los puntos de referencia,
de manera que el recién nacido estará mejor preparado
Barker y su grupo señalan que el tamaño pequeño al na- para un ambiente adverso (desnutrición). Sin embargo,
cimiento, según la edad gestacional, se asocia con riesgo el adecuado aporte nutricional durante la etapa posnatal,
elevado de sufrir eventos adversos en la vida adulta (con- que permita la aceleración del crecimiento, puede originar
centraciones anormales de lípidos sanguíneos; diabetes alteraciones metabólicas que lo hagan susceptible a fun-
mellitus, hipertensión y muerte por enfermedad coronaria ciones fisiológicas aberrantes y enfermedades en la etapa
isquémica). La restricción del crecimiento intrauterino adulta, al igual que otras afecciones in útero, incluida la
se ha identificado como marcador de nutrición fetal defi- exposición a tóxicos.8
ciente que adapta al feto y programa al individuo para ser La relación entre pobreza y desnutrición aumenta
propenso a enfermedades en la vida adulta.5 la morbilidad y mortalidad infantil. Hales y su grupo
Los estudios de Barker y colaboradores, en la década evaluaron la tolerancia a la glucosa en individuos de 64
de 1980, establecieron que la incidencia de algunas enfer- años; sus resultados mostraron una fuerte asociación en-
medades en el adulto, como accidente vascular, diabetes tre bajo peso al nacimiento y enfermedades metabólicas.
tipo 2 y dislipidemias, se relacionaban con el ambiente Los neonatos con peso menor de 2,500 g al nacimiento
intrauterino durante el desarrollo (hipótesis de Barker).5 tenían 7.5 más veces de padecer diabetes o intolerancia a
Actualmente, esta hipótesis se conoce como el origen la glucosa, en comparación con los que pesaron más 4,000
durante el desarrollo de la salud y enfermedad.6 g.8 Lo anterior dio lugar a la teoría del genotipo-fenotipo
La inducción de diferentes fenotipos, mediante las ahorrador (figura 1).9
variaciones ambientales en etapas tempranas de la vida, Los estudios en roedores demostraron que las modifi-
incluida la nutrición, se asocia con diversos grados de caciones en la alimentación, como la administración de
enfermedad metabólica. La inducción de cambios per- compuestos donadores de grupos metilo (betaína, vitamina
sistentes en la función y estructura de los tejidos, por B12, colina y ácido fólico) modifican la expresión de
diferencias ambientales en la vida temprana, produce genes. Aún se investiga la reversión de las marcas epige-
alteraciones permanentes en la regulación de la transcrip- néticas en la nutrición humana.
ción de genes.7
Diversos estudios epidemiológicos en modelos huma- EPIGENÉTICA
nos y animales indican que durante los periodos críticos del
desarrollo pre y posnatal, distintos estímulos ambientales El retraso en el crecimiento intrauterino por crecimien-
influyen en las vías del desarrollo, los cuales inducen cam- to fetal deficiente o prematuridad, se asocia con riesgo
bios permanentes en el metabolismo y la susceptibilidad elevado de padecer síndrome metabólico (dislipidemia,
para sufrir enfermedades crónicas. Por lo tanto, la hipótesis resistencia a la insulina e hipertensión), diabetes mellitus

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función). En células somáticas diferenciadas, los patrones

Ambiente fetal de metilación genómica son estables y heredables; sin
(desnutrición) Genotipo ahorrador embargo, en los mamíferos existen por lo menos dos pe-
riodos del desarrollo (células germinales y embriones en
periodo de preimplantación), en los que dichos patrones
reprograman todo el genoma para originar células con am-
plio potencial de desarrollo (figura 2). La reprogramación
epigenética de las células germinales y embriones tem-
pranos afecta la impronta genómica.12 La reprogramación
Fenotipo ahorrador. parece establecer la totipotencia nuclear en el desarrollo
Resistencia a la insulina
Neonato con peso peso normal y en los animales clonados y la eliminación de la
información epigenética adquirida.12

Ambiente posnatal
(afluente)

Figura 1. Hipótesis del genotipo-fenotipo ahorrador

tipo 2 y enfermedad cardiovascular en la etapa adulta. Los

mecanismos del fenómeno, en el origen fetal o la progra-
mación de enfermedades, permanecen en estudio.8
Figura 2. Modificaciones del estado de metilación durante el de-
Los mecanismos biológicos subyacentes de esta hipó- sarrollo intrauterino.
tesis no son bien entendidos, la regulación epigenética
durante el desarrollo y su asociación entre desregulación La metilación del ADN es una de las modificaciones
y enfermedades en el humano, apoyan la hipótesis de los epigenéticas mejor estudiadas en los organismos uni y
mecanismos epigenéticos implicados en este proceso.6 multicelulares. En los mamíferos y otros vertebrados,
Cada tipo celular diferenciado tiene su propia firma la metilación ocurre, principalmente, en el dinucleótido
epigenética, que refleja su genotipo, antecedentes de simétrico CpG. La metilación simétrica y el descubri-
desarrollo e influencias ambientales, y al final señala el miento del ADN-metiltransferasas (Dnmt), en concreto
fenotipo de la célula y el organismo. Algunas células tienen la Dnmt1, sugieren un mecanismo de mantenimiento en
amplia reprogramación epigenética durante la vida fetal. los patrones específicos de metilación del genoma. Los
El tratamiento adecuado o inadecuado en estos periodos patrones impuestos en el genoma, en puntos definidos
puede causar efectos adversos a corto y largo plazo en el durante el desarrollo en células precursoras, se mantienen
recién nacido y su progenie.10 por la Dnmt1 y originan programas predeterminados de
Desde las etapas tempranas del desarrollo suceden modifi- expresión génica durante el desarrollo en la descendencia
caciones covalentes en el ADN y sus proteínas relacionadas, de células precursoras.12 Lo anterior explica porqué los
que determinan los patrones de linaje específicos de la ex- patrones de diferenciación se mantienen por poblaciones
presión génica y, por tanto, representan los mecanismos más celulares. Los eventos específicos de desmetilación en te-
importantes mediante los que los factores ambientales pueden jidos diferenciados pueden causar cambios posteriores.
influir sobre el desarrollo durante la vida.11 Se han demostrado efectos de metilación en la ex-
La metilación del ADN es el principal regulador presión de genes específicos in vivo, particularmente los
epigenético del genoma (regula aspectos cruciales de su improntados, pero aún no es claro si está implicada en

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el control de la expresión génica durante el desarrollo genes reguladores y los relacionados con el crecimiento,
normal. Aunque se han detectado enzimas que metilan tiene función importante en la programación fetal.7
ADN de novo (Dnmt3a y Dnmt3b), se desconoce cómo
se establecen los patrones específicos de metilación en el ESTRÉS OXIDATIVO
genoma.12
Se han sugerido mecanismos para la desmetilación, Las alteraciones epigenéticas que marcan el genoma
aunque no se han detectado enzimas que realicen esta son la clave para la exposición nutricional in utero y
función. La metilación anormal, como la producida por su influencia en la expresión de genes y el fenotipo. La
abolición de genes de metilasas, provocan alteraciones en nutrición in utero es capaz de cambiar la estructura de la
todo el genoma que resultan en mortalidad embrionaria o cromatina, alterar la expresión génica y modular la salud
defectos en el desarrollo; sin embargo, aún se desconocen durante toda la vida.13
sus bases en el desarrollo anormal. La hipo e hipermetila- El estrés oxidativo es una de las causas o trastornos,
ción se han asociado con el cáncer. conocidas o probables, asociada con el crecimiento fetal
Se piensa que los mamíferos pueden tener periodos de adverso (disminución o exceso) o parto pretérmino; éste
reprogramación, en los patrones de metilación, en todo el puede ser el factor común de programación, en la asocia-
genoma. Con frecuencia, una parte importante del geno- ción de dichas condiciones y riesgo elevado de padecer
ma es desmetilada y después de algún tiempo remetilada, enfermedades en la etapa adulta. Los mecanismos de
siguiendo un patrón celular o tisular específico. Aún se programación del estrés oxidativo pueden ser directos, a
estudia la dinámica de los eventos de reprogramación, través de la modulación de la expresión génica, o indirec-
los mecanismos enzimáticos implicados y el propósito tos, mediante el efecto de ciertas moléculas oxidadas.14
biológico de los mismos.12 Diversos experimentos han demostrado la función del
El bajo peso al nacimiento, especialmente cuando es balance redox en la modulación de la expresión génica. Es-
seguido de un crecimiento acelerado durante la infancia y tudios recientes comprueban que la función de la insulina
gran adiposidad central en la etapa adulta, es un factor de y la tensión arterial son blancos sensibles de programación
riesgo para sufrir enfermedad cardiovascular y diabetes por el estrés oxidativo. La programación adversa puede
mellitus tipo 2. Estas observaciones proporcionan las ba- ocurrir sin afectar el crecimiento fetal, pero ésta es más
ses para la hipótesis de programación y significan un reto frecuente en los niños de bajo peso, porque con mucha
para descubrir cuáles son los mecanismos que registran, frecuencia experimentan alteraciones, conocidas o des-
recuerdan y posteriormente revelan, en una etapa posterior conocidas, con efectos oxidativos.
de la vida, las deficiencias nutricionales recibidas durante El estrés oxidativo se modifica fácilmente durante el
la gestación.3 embarazo y en los periodos posnatales tempranos (que son
La programación fetal implica funciones de plasticidad ventanas críticas admisibles). Esta hipótesis, de probarse su
durante el desarrollo (respuesta a señales ambientales y validez, puede ser útil para combatir la epidemia del síndro-
nutricionales) y etapas tempranas de la vida, y sus efectos me metabólico, la diabetes mellitus tipo 2 y la enfermedad
adversos en la vida adulta (riesgo cardiovascular, enfer- cardiovascular. Actualmente se estudia la prescripción de
medades de la conducta). Aunque los primeros estudios antioxidantes durante el embarazo para prevenir la pree-
se relacionaron con crecimiento fetal deficiente, se ha clampsia. Es importante que los infantes nacidos de mujeres
demostrado que las señales ambientales producen efec- con este tratamiento tengan seguimiento a largo plazo para
tos adversos independientes del crecimiento. Los efectos probar la hipótesis de programación del estrés oxidativo.14
adversos a largo plazo reflejan desigualdad entre las
condiciones ambientales tempranas (fetales y neonatales) CITOCINAS MATERNAS
y a las que se enfrenta el individuo en etapas posteriores
de la vida.7 Las causas fundamentales de programación se asocian
Los mecanismos subyacentes a este riesgo no se co- estrechamente con la alteración materna durante el em-
nocen, pero los estudios experimentales en roedores y barazo y, por lo tanto, el ambiente fetal. El ambiente fetal
humanos sugieren que los cambios epigenéticos, en los subóptimo, debido a la nutrición inadecuada, infección,

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anemia, hipertensión, inflamación, diabetes gestacional o Estudios en animales y humanos han demostrado que
hipoxia en la madre, expone al feto a factores hormonales, la programación del eje hipotálamo-hipófisis-glándulas
de crecimiento, citocinas o adipocinas. Estos afectan los pa- suprarrenales (HPAA), por alteraciones en la vida fetal, es
rámetros metabólicos, del sistema inmunitario, vasculares, un factor importante que origina diversos trastornos que se
renales, hemodinámicos, del crecimiento y mitocondriales distinguen por su sobreactividad.16 Los estudios prelimi-
en etapas posteriores de la vida, y origina deficiencia en la nares sugieren una función similar para la programación
homeostasis de la glucosa, resistencia a la insulina, diabetes temprana del eje simpático-suprarrenal. La actividad redu-
mellitus tipo 2, hipertensión, enfermedad cardiovascular, cida del eje HPAA es característica importante de diversas
obesidad y enfermedad cardiaca en la etapa adulta. Dichos enfermedades relacionadas con el estrés, como: trastorno
eventos se combinan con sobrealimentación o estilos de de estrés postraumático, dolor crónico, fatiga y depresión
vida diferentes a los adquiridos por el feto durante su melancólica atípica. Por lo tanto, es altamente admisible
programación.15 que la susceptibilidad a estos trastornos se origine de
manera similar en las etapas tempranas de la vida, aunque
DEFICIENCIAS FUNCIONALES EN OTROS hasta la fecha no se cuenta con gran evidencia.
ÓRGANOS Deben realizarse estudios orientados en los efectos
de las alteraciones maternas, como la desnutrición, pre-
Además del riesgo elevado de enfermedad cardiovascu- eclampsia e infección, que repercuten en la vida adulta.
lar y diabetes, se han investigado diversas alteraciones Este es un paso importante para que los padecimientos
funcionales asociadas con el desarrollo fetal deficiente. actuales se relacionen con estrategias de prevención.16
La exposición a citocinas maternas durante la vida fetal El entendimiento de mecanismos moleculares y bioquí-
y neonatal produce efectos particulares, según el periodo micos que participan en la programación fetal ayudarán
y tejido específicos. Con base en esto, las citocinas se a identificar los niños con riesgo elevado de padecer
consideran factores de crecimiento que ejercen un efecto enfermedades en la etapa adulta y desarrollar estrategias
positivo o negativo. de prevención.
El efecto de los corticoesteroides en las madres para
acelerar la maduración pulmonar fetal en los partos pretér- GLOSARIO
mino, no se circunscribe sólo al pulmón, pues el mensaje
esteroideo produce que otros órganos, como el riñón y el Epigenética: cambios en la expresión de genes sin alte-
corazón, también aceleren su maduración y disminuyan ración en la secuencia de ADN, mediante metilación de
el número de células, lo que resulta en riesgo elevado de ADN y restructuración de la cromatina.
padecer hipertensión y enfermedad cardiaca. Epigenoma: patrones epigenéticos globales que dis-
La exposición a citocinas maternas por procesos infeccio- tinguen o son variables en las células. Estos incluyen:
sos se asocia con riesgo elevado de sufrir parálisis cerebral; metilación de ADN, modificación de histonas y proteínas
por lo tanto, dichas moléculas no sólo suprimen el proceso asociadas con la cromatina.
inflamatorio en la madre sino el crecimiento y maduración Epigenómica: estudio de los efectos en la estructura
del sistema nervioso central en el feto.3 Aún se estudia el de la cromatina; enrollamiento y fusión en la matriz nu-
efecto de diferentes factores en otros órganos y sistemas.8 clear, empaquetamiento de ADN y modificación covalente
de las histonas (metilación, acetilación, ubiquitinación,
FUNCIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS- fosforilación).
GLÁNDULAS SUPRARRENALES Metilación de ADN: adición de grupos metilo a las
citocinas. Ocurre principalmente en las regiones repetidas
La programación en la etapa inicial de la vida tiene un que contienen residuos CpG. La metilación del ADN pro-
efecto potencialmente amplio en la salud del individuo. duce genes inactivos y suprime la transcripción.
Por ejemplo, las variables perinatales (bajo peso al naci- Imprinting (impronta) genómica: marca epigenética
miento) se han relacionado con aumento en la prevalencia de un locus con base en su origen parental que origina la
de síntomas depresivos. expresión monoalélica del gen.

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