UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE BAJA CALIFORNIA

Ing. en Nanotecnología
Mecánica Cuántica

Bucio Carmona Mariana Paola

357697

Profesor: Ruben Cesar Villarreal Sanchez

 Molecular dynamics/quantum mechanics guided designing of natural products
based prodrugs of Epalrestat

Para desarrollar el análisis de este trabajo de investigación comencemos por identificar

la problemática: la diabetes. La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades
metabólicas que se caracterizan por sus elevados niveles de glucosa en la sangre, es
secundaria a una alteración absoluta o relativa de la secreción de insulina y/o a una
alteración de la acción de ella en los tejidos que sean insulinodependientes. La
hiperglucemia crónica se acompaña de modificaciones del metabolismo de hidratos de
carbono, proteínas y lípidos. Diversos procesos patológicos están involucrados en el
desarrollo de diabetes mellitus, aunque la gran mayoría de los casos pueden incluirse
en dos categorías. En la primera de ellas, diabetes mellitus tipo 1, la causa es una
deficiencia absoluta en la secreción de insulina, a menudo con evidencia de
destrucción autoinmune de las células pancreáticas. En la segunda categoría, mucho
más prevalente, diabetes mellitus tipo 2, la causa es una combinación de resistencia a
la acción de la insulina (generalmente asociada a obesidad) y una inadecuada
respuesta secretora compensatoria.
Además, la diabetes mellitus se caracteriza por hiperglucemia como consecuencia de
defectos en la secreción y/o acción de la insulina. La hiperglucemia crónica se asocia
con lesiones a largo plazo en diversos órganos, particularmente ojos, riñón, nervios,
vasos sanguíneos y corazón. También se asocia con una enfermedad macrovascular
aterosclerótica que afecta el suministro de sangre al corazón, el cerebro y las
extremidades inferiores, lo que genera un riesgo mucho mayor de infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular y amputación de extremidades.
A nivel molecular, se han propuesto algunas hipótesis fisiopatológicas importantes
sobre cómo la hiperglucemia provoca complicaciones diabéticas. Estas hipótesis
incluyen un aumento del flujo de la vía de los polioles (incluidos ALR2 y sorbitol
deshidrogenasa), aumento de la formación del producto final de glicación avanzada
(AGE), activación de las isoformas de la proteína quinasa C (PKC), aumento del flujo
de la vía de la hexosamina (GFAT) y PARP [Poli (ADPribosa) polimerasa]. Además de
estas vías, el estrés oxidativoTambién juega un papel clave en las complicaciones que
surgen debido a las condiciones hiperglucémicas. Se informó que el estrés oxidativo
inducido por la hiperglucemia desencadena todas las posibles vías moleculares de las
complicaciones diabéticas. Por lo tanto, las complicaciones diabéticas son un grupo de
trastornos metabólicos multifactoriales complejos, representados por el metabolismo
anormal de carbohidratos, proteínas y lípidos debido a la hiperglucemia1.

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El epalrestat es un derivado del ácido carboxílico y un inhibidor de la aldosa reductasa
reversible no competitivo que se utiliza para el tratamiento de la neuropatía diabética.
Es un grupo de tiazolidina heterocíclico que contiene un derivado del ácido acético y
tiene varios efectos secundarios graves que incluyen náuseas, vómitos, diarrea,
reacciones cutáneas, es decir, eritema, ampollas y ampollas en la piel y malestar
gástrico generalizado. La irritación gástrica es uno de los principales efectos
secundarios que limitan el uso de este fármaco, que se supone que se debe al grupo
COOH libre (ácido carboxílico) presente en él. Tomando en cuenta esto, el trabajo
analizado se centra en diseñar, sintetizar y evaluar profármacos mutuos de Epalrestat y
antioxidantes basados en productos naturales y se espera que estos profármacos se
dirijan a dos indicaciones patológicas de complicaciones diabéticas.
La justificación del diseño de profármacos de ésteres mutuos se basa en la presencia
de una clase de enzimas de carboxilesterasa humana en el hígado y el intestino. La
carboxilestrasa humana se puede subdividir en cuatro subclases principales, pero hay
que destacar que solo la hCE1 (carboxilesterasa I humana) juega un papel significativo
en la hidrólisis de moléculas de los fármacos que contienen un éster. Tomando la hCE1
como el sitio de escisión hidrolítica, en el diseño de los profármacos se necesitan de
técnicas in silico tales como simulaciones dinámicas moleculares y enfoques
mecánicos cuánticos, estos desempeñan un papel significativo en la química
computacional moderna ya que con estos se puede deducir el mecanismo catalítico de
los fármacos.
Así pues, se empleó la técnica DFT para el cálculo de energía y densidad de electrones
de todo el sistema. Además, se empleó DFT para el cálculo de parámetros de
mecánica cuántica (brecha de energía HOMO-LUMO), parámetros geométricos
(distancia y ángulo de Burgi-Dunitz) y se realizaron simulaciones de dinámica molecular
para desenrollar el mecanismo de escisión y diseñar profármacos basados ​en ésteres
de Epalrestat y productos naturales antioxidantes.
Para aclarar, en química cuántica se usan los orbitales frontera HOMO y LUMO para
justificar ciertas reacciones químicas. Estos son los acrónimos para orbital molecular
ocupado de más energía (HOMO de sus siglas en inglés Highest Occupied Molecular
Orbital) y orbital molecular no ocupado de más baja energía (LUMO de sus siglas en
inglés Lowest Unoccupied Molecular Orbital), respectivamente. La diferencia de
energía entre el HOMO y LUMO se denomina hueco o brecha HOMO-LUMO. ​El HOMO
podría describirse para los semiconductores orgánicos y puntos cuánticos, como lo que
representaría la banda de valencia para los semiconductores inorgánicos. La misma
analogía existe entre el LUMO y la banda de conducción. La diferencia de energía
entre el HOMO y LUMO es la energía de la banda prohibida.

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Cuando la molécula forma un dímero o un agregado, la proximidad de los orbitales de
moléculas diferentes induce a la separación de los niveles de energía HOMO y LUMO.
Esta separación produce subniveles vibracionales donde cada uno tiene su propia
energía, ligeramente diferente uno del otro. Cuando hay suficientes moléculas
influenciándose mutuamente como las hay en un agregados, hay tantos subniveles que
no se percibe su naturaleza discreta: forman un continuum. No consideramos más
niveles de energía, sino bandas de energía2.
Dado que el mecanismo de la catálisis implica la transferencia de electrones de los
residuos de proteínas a los profármacos en el dominio catalítico, los enfoques de la
mecánica cuántica como la diferencia HOMO-LUMO pueden proporcionar información
adecuada sobre el mecanismo exacto. El orbital molecular ocupado más alto (HOMO) y
el orbital molecular desocupado más bajo (LUMO) de una molécula se denominan
orbitales de frontera. Además, investigaciones recientes han revelado que la brecha de
energía entre HOMO y LUMO es un índice de estabilidad importante. Una brecha
grande implica una alta estabilidad y una brecha pequeña implica poca estabilidad. La
alta estabilidad a su vez indica una baja reactividad química y un pequeño espacio
indica una alta reactividad química. Se sabe que el tipo de energía y simetría y la
distribución de carga en HOMO, y el tipo de energía y simetría de LUMO determinan
las estructuras de las moléculas. Los tipos de energía y simetría de dichos orbitales
fronterizos también son el factor principal para determinar la ocurrencia y no ocurrencia
de reacciones químicas3.
Dado que la escisión hidrolítica está mediada por un ataque nucleofílico, el cálculo del
ángulo de Burgi-Dunitz (ángulo BD) junto con la distancia se vuelve imperativo. El
ángulo BD es un ángulo que define la geometría de "ataque" de un nucleófilo en un
centro trigonal insaturado en una molécula. El ángulo BD depende principalmente de
las formas de los orbitales moleculares, la ocupación del centro insaturado y, en
segundo lugar, de los orbitales moleculares del nucleófilo. La razón de la alteración en
el ángulo BD se puede atribuir al requisito de superposición máxima entre el HOMO del
nucleófilo y el LUMO del centro trigonal insaturado del electrófilo. Por tanto, para cada
profármaco, los tres parámetros se calcularon realizando simulaciones de dinámica
molecular para complejos de profármacos y estructura cristalizada de hCE1,
seleccionados sobre la base de la resolución.
Ya en el estudio, el paso esencial en la acción catalítica de hCE1 implica el ataque
nucleofílico del grupo hidroxilo de la serina sobre el grupo carbonilo o éster de
profármacos mutuos, lo que podría explicarse fácilmente sobre la base del orbital
molecular de frontera. En este enfoque, el flujo de electrones se determina sobre la

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base de la diferencia de energía entre HOMO de un reactivo y con LUMO de otro
reactivo. Para ello, los cálculos de HOMO y LUMO se realizan tanto para la serina
como para los profármacos mutuos preparados utilizando el software Schrödinger, el
cual es una plataforma computacional basada en la física que integra soluciones
diferenciadas para el modelado predictivo, el análisis de datos para permitir una
exploración rápida del espacio químico.
Las simulaciones se realizaron para obtener conformaciones estables de enzimas con
profármacos, que se utilizaron posteriormente para los cálculos de los parámetros de
reactividad. Además, para derivar una conclusión significativa, los valores obtenidos
para los tres parámetros de cada profármaco se compararon con los valores de
cocaína, un sustrato bien documentado para hCES. Siguiendo el enfoque de la
mecánica cuántica, se calculó la diferencia de energía del orbital molecular de frontera
(FMO), en eV. La brecha entre la proteína HOMO y el profármaco LUMO se calculó
considerando el HOMO del residuo de serina de la enzima esterasa y el LUMO de cada
profármaco. Los valores obtenidos de estos resultados indicaron claramente que la
reacción entre la serina y los profármacos sintetizados posee una brecha energética
menor que la reacción de la serina y la cocaína, como estándar, por lo que el enfoque
de la mecánica cuántica favorece la escisión de los profármacos sintetizados de
manera más eficiente que la cocaína.
Queda claro que el fracaso en el manejo de las complicaciones diabéticas todavía
representa un gran desafío para la comunidad investigadora, no obstante, como los
efectos secundarios de Epalrestat limitan su uso y aplicabilidad clínica este podría
representar un área de oportunidad para los profármacos mutuos. Los resultados
obtenidos de los estudios de simulación dinámica molecular de los profármacos mutuos
diseñados han revelado el hecho de que los profármacos mutuos basados ​en
antioxidantes monocíclicos son un sustrato fácil para la enzima esterasa humana que
los antioxidantes bicíclicos. Ya que el mecanismo de hidrólisis mediado por hCES1 se
describió utilizando el enfoque químico cuántico y mecánico cuántico, estos resultados
demuestran que pueden ser aún más validados mediante el enfoque cuántico y
refuerza el valor y la utilidad de estos modelos que sirven en la simulación con enfoque
químico para aplicaciones médicas.

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Referencias:
1. Tang, W., Martin, K. A., & Hwa, J. (2012). Aldose reductase, oxidative stress, and
diabetic mellitus. Frontiers in pharmacology, 3, 87.
2. Martin Pope et Charles E. Swenberg, Electronic Processes in Organic Crystals
and Polymers, 2nd ed., Oxford Science Publications, Oxford University Press,
New York, 1999
3. K. Fukui , T. Yonezawa , H. Shingu. Una teoría de los orbitales moleculares de la
reactividad en los hidrocarburos aromáticos. J. Chem. Phys. , 20 ( 4 ) ( 1952 ) ,
págs.722 - 725