Farmacodinamia Tipos de Receptores

SECCIÓN 1 PRINCIPIOS GENERALES
2
Cómo actúan los fármacos:
principios generales
presente contexto: «Un fármaco no funcionará a menos que se

RESUMEN una»).1
Esos importantes lugares de unión se denominan, a menudo,
La farmacología se convirtió realmente en una ciencia «dianas farmacológicas» (una clara alusión a la famosa expre-
cuando se pasó de describir lo que hacen los fármacos sión de Ehrlich «balas mágicas» para describir la capacidad de
a explicar cómo funcionan. En este capítulo revisare- los antimicrobianos). Los mecanismos por los que la asociación
mos algunos principios generales en los que se basa de una molécula de fármaco y su diana dan lugar a una res-
la interacción entre los fármacos y los sistemas vivos puesta fisiológica constituyen el principal impulso de la investi-
(en el capítulo 3 se analizan más detalladamente los gación farmacológica. La mayoría de las dianas farmacológicas
aspectos moleculares). Tras describir la interacción son proteínas. Incluso los anestésicos generales (v. capítulo 40),
entre fármacos y células revisaremos con mayor detalle de los que durante mucho tiempo se pensó que provocaban
los diferentes tipos de interacciones fármaco-receptor. sus efectos al interactuar con los lípidos de las membranas,
Aún estamos muy lejos de poder predecir los efectos interactúan fundamentalmente con las proteínas de las mem-
farmacológicos de una sustancia química nu-eva o de branas (v. Franks, 2008). Todas las reglas tienen sus excepciones
diseñar ab initio un producto químico para conseguir y muchos antibióticos y antitumorales (capítulos 50 y 55), así
un efecto terapéutico determinado; no obstante, sí como algunos productos mutágenos y cancerígenos (capítulo 57),
que podemos definir algunos principios generales im- interactúan directamente con el ADN, no con las proteínas; los
portantes, lo que constituye nuestro objetivo en este bisfosfonatos, usados para tratar la osteoporosis (capítulo 35), se
capítulo. unen a las sales cálcicas de la matriz ósea y ejercen un efecto tóxico
sobre los osteoclastos, de manera muy parecida a un raticida.
INTRODUCCIÓN
PROTEÍNAS DIANA PARA LA UNIÓN
Para empezar, tenemos que dar las gracias a Paul Ehrlich por DE LOS FÁRMACOS
insistir en que es posible explicar la acción de los fármacos en
lo que se refiere a interacciones químicas convencionales Son cuatro los tipos de proteínas reguladoras que suelen actuar
entre fármacos y tejidos, y por rebatir la idea de que algunos como diana primaria de los fármacos:
fármacos precisen la intervención de «fuerzas vitales» mági- Receptores.
cas, y no de principios físicos y químicos, para explicar su Enzimas.
notable potencia y especificidad. Aunque muchos fármacos Moléculas transportadoras.
producen efectos en dosis y concentraciones extraordinaria- Canales iónicos.
mente bajas, una concentración reducida sigue equivaliendo
a una cantidad enorme de moléculas. Una gota de una Existen algunas excepciones, en especial entre la nueva
solución de un fármaco a tan solo 10–10 mol/l sigue conte- generación de biofármacos (v. capítulo 59). Por otra parte,
niendo unas 3 109 moléculas del fármaco; por consi- muchos se unen (además de a sus dianas primarias) a
guiente, no es ningún misterio que pueda producir una proteínas plasmáticas (v. capítulo 8) y a diversas proteínas celu-
respuesta farmacológica evidente. Algunas toxinas bacteria- lares, sin producir efectos fisiológicos evidentes. No obstante, la
nas (p. ej., toxina diftérica) actúan con tanta precisión que generalización de que la mayoría de los fármacos actúan sobre
una sola molécula que capte una célula diana basta para uno de los cuatro tipos de proteínas citados anteriormente
originar su muerte. representa un punto de partida aceptable.
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Uno de los axiomas básicos de la farmacología establece que En los capítulos 3-4 se analizan más detalladamente los
las moléculas del fármaco deben ejercer alguna influencia mecanismos por los que esas uniones desencadenan respuestas
química sobre uno o más componentes celulares para producir celulares.
una respuesta farmacológica. En otras palabras, las moléculas
del fármaco deben estar suficientemente próximas a las molé- RECEPTORES DE FÁRMACOS
culas que constituyen las células para que ambas interactúen
químicamente de forma que la función de estas últimas se vea ¿QUÉ SIGNIFICA RECEPTORES?
alterada. Por supuesto, el número de moléculas del organismo ! Como se ha comentado en el capítulo 1, el concepto de receptor
supera con creces el de las moléculas del fármaco y, si estas reviste una importancia clave en la farmacología; este término se
simplemente se distribuyeran al azar, las probabilidades de emplea más a menudo para referirse a las moléculas diana a través
interactuar con cualquier tipo determinado de molécula celular de las cuales producen sus efectos diversos mediadores fisiológicos
serían despreciables. Por consiguiente, para que aparezca un solubles (hormonas, neurotransmisores, mediadores inflamatorios,
efecto farmacológico se necesita en general que las moléculas etc.). En este texto aparecen numerosos ejemplos, como receptores de
del fármaco se distribuyan de forma no uniforme por el orga-
1
nismo o los tejidos, lo que equivale a decir que las moléculas del Si uno busca bien, puede encontrar algunas excepciones al axioma de
Ehrlich, es decir, fármacos que actúan sin unirse a ningún componente tisular
fármaco deben «unirse» a determinados componentes de las (p. ej., diuréticos osmóticos, purgantes osmóticos, antiácidos, quelantes de
células y los tejidos para ejercer un efecto. Ehrlich lo resumía metales pesados). No obstante, el principio sigue teniendo validez para la
6 P.,
Rang, Humphrey con lasRang
et al. siguientes palabras:
y Dale. Farmacología «Corpora
+ Student non
Consult, agunt
Elsevier, nisi
2012. fixata»
ProQuest (enCentral,
Ebook el http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
inmensa mayoría de los fármacos.
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2012. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos
CÓMO ACTÚAN LOS FÁRMACOS: PRINCIPIOS GENERALES 2
otras catecolaminas. Su unión al receptor pone en marcha una
Objetivos de la acción cadena de reacciones (v. capítulo 3) que producen un incre-
farmacológica mento de la potencia y la velocidad de los latidos cardíacos.
En ausencia de adrenalina, el receptor se mantiene inactivo. Este
Un fármaco es una sustancia química aplicada a un sistema mecanismo rige la actividad de casi todos los receptores de
fisiológico que modifica su función de manera específica. mediadores endógenos (hormonas, neurotransmisores, citoci-
Salvo contadas excepciones, los fármacos actúan sobre nas, etc.) aunque se conocen algunos ejemplos (v. capítulo 3)
proteínas diana: de receptores «constitutivamente activos», es decir, que ejercen
– Receptores. una influencia de control incluso cuando no está presente
– Enzimas. ningún mediador químico.
– Transportadores. Es preciso diferenciar los agonistas, los cuales «activan» los
– Canales iónicos. receptores, y los antagonistas, los cuales pueden combinarse en el
El término receptor posee varios significados. En mismo lugar sin provocar la activación e inhiben el efecto de los
farmacología, describe las moléculas proteicas encargadas agonistas sobre ese receptor. La distinción entre agonistas y
de reconocer y responder a señales químicas endógenas. antagonistas tan solo es relevante en receptores con este tipo
Otras moléculas con las que interaccionan los fármacos para de función reguladora fisiológica; no tiene sentido hablar de
originar sus efectos se denominan dianas farmacológicas. «agonistas» de la categoría más general de dianas farma-
La especificidad es recíproca: cada tipo de fármaco se une cológicas comentadas anteriormente.
Las características de los receptores farmacológicos y los
solo a determinadas moléculas diana y cada tipo de molécula
términos habitualmente aplicados a ellos se describieron por
diana reconoce únicamente a determinados tipos de
Neubig et al. (2003). Por su parte, Rang (2006) analiza los
fármacos.
orígenes del concepto de receptor y su importancia farma-
Ningún fármaco tiene una acción totalmente específica. En
cológica.
muchos casos, al aumentar la dosis de un fármaco, este se
une también a otras proteínas diana distintas de la principal, y
esto puede dar lugar a efectos secundarios. ESPECIFICIDAD DE LOS FÁRMACOS
Para que un fármaco tenga alguna utilidad terapéutica o cien-
tífica, debe actuar selectivamente sobre determinadas células o
tejidos. En otras palabras, debe demostrar una especificidad
acetilcolina, receptores de citocinas, receptores de esteroides, y recep- elevada por un lugar de unión. Por otro lado, las proteínas
tores de hormonas de crecimiento, y el término receptor suele aplicarse a que actúan como diana para un fármaco suelen mostrar una
una molécula de reconocimiento de un mediador químico. gran especificidad por el ligando; únicamente reconocen un tipo
En algunas ocasiones, el término «receptor» se emplea para señalar de ligando.
cualquier molécula diana a la que deba unirse una molécula de Estos principios de especificidad por el lugar de unión y por
fármaco (es decir, un compuesto exógeno en lugar de un mediador el ligando se evidencian claramente en la acción de un mediador
endógeno) con el fin de producir su efecto específico. Por ejemplo, el como la angiotensina (capítulo 22). Este péptido actúa intensa-
canal de sodio sensible al voltaje recibe el nombre de «receptor» mente sobre la musculatura lisa vascular y el túbulo renal, pero
de anestésicos locales (v. capítulo 42) o bien la enzima reductasa de apenas tiene efectos sobre otros tipos de músculo liso o el epi-
dihidrofolato se denomina «receptor» de metotrexato (capítulo 49). En telio intestinal. Otros mediadores actúan sobre un espectro de
este contexto conviene utilizar el término diana farmacológica. células y tejidos bastante diferente y, en cada caso, el patrón
En el ámbito más general de la biología celular, el término receptor depende de la expresión específica de los receptores proteicos
describe diversas moléculas de superficie celular (como receptores de de los distintos mediadores. Un cambio químico muy pequeño,
linfocitos T, integrinas, receptores Toll, etc.; v. capítulo 6) implicadas en como la conversión de uno de los aminoácidos de la angioten-
las interacciones célula-célula que son importantes desde el punto de sina de la forma L a la forma D o la eliminación de un aminoácido
vista de la inmunología, el crecimiento, la migración y la diferenciación de la cadena, puede inactivar totalmente la cadena, ya que el
celulares y algunas de las cuales están comenzando a actuar como
receptor no se une a la forma alterada. La especificidad com-
dianas farmacológicas. Estos receptores se diferencian de los receptores
plementaria de los ligandos y los lugares de acción, que permite
farmacológicos convencionales en su capacidad de respuesta a
que las proteínas reconozcan con total exactitud a moléculas
proteínas unidas a superficies celulares o estructuras extracelulares
específicas, es un factor esencial para poder explicar muchos
ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito.
en lugar de a mediadores solubles.

de los fenómenos farmacológicos. No exageramos si decimos
A menudo, algunas proteínas transportadoras se denominan recepto-
res, como el receptor de lipoproteínas de baja densidad que interviene en el
que la capacidad de las proteínas para interactuar de manera
metabolismo lipídico (capítulo 23) y el receptor de transferrina que muy selectiva con otras moléculas (incluidas otras proteínas)
participa en la absorción del hierro (capítulo 25). Estas moléculas ape- representa la base de los organismos vivos. En este libro men-
nas poseen algún rasgo en común con los receptores farmacológicos. cionaremos repetidas veces su importancia para comprender las
Aunque notablemente distintos de ellos, estas proteínas desempeñan acciones farmacológicas.
un papel destacado en la acción de fármacos como las estatinas Por último, conviene destacar que ningún fármaco actúa con
(capítulo 23). una especificidad absoluta. Así, por ejemplo, los antidepresivos
tricíclicos (capítulo 46) bloquean los transportadores de monoa-
minas, pero destacan igualmente por originar efectos secunda-
rios (p. ej., xerostomía) debido a su capacidad para bloquear
RECEPTORES EN SISTEMAS FISIOLÓGICOS distintos receptores. En general, cuanto menor es la potencia de
Los receptores constituyen un elemento destacado del sistema un fármaco y mayor es la dosis que se necesita, mayores son las
de comunicación química utilizado por los organismos multi- probabilidades de que tengan importancia otros lugares de
celulares para coordinar las actividades de sus células y órga- acción al margen del primario. En términos clínicos, esto suele
nos. Si no tuviéramos receptores, seríamos poco más que un asociarse a la aparición de efectos secundarios adversos, de los
montón de amebas. que no carece ningún fármaco.
La acción de la adrenalina en el corazón pone de manifiesto Desde los años setenta, la investigación farmacológica ha
algunos rasgos clave de los receptores. La adrenalina se une en logrado identificar las proteínas diana de muchos tipos de
primer lugar a una proteína receptora (el receptor b-adrenérgico, fármacos. Actualmente sabemos que fármacos tales como los
v. capítulo
Rang, Humphrey 14)yque
P., et al. Rang Dale. actúa como
Farmacología lugar Consult,
+ Student de reconocimiento de esta
Elsevier, 2012. ProQuest analgésicos
y Central,
Ebook opiáceos (capítulo 41), los cannabinoides (capítulo 18)
http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310. 7
2 SECCIÓN 1 PRINCIPIOS GENERALES
y los tranquilizantes benzodiacepínicos (capítulo 43), que tienen [(Figura_1)TD$IG]
unos efectos perfectamente conocidos desde hace muchos años,
se unen a receptores claramente definidos, los cuales han
podido ser totalmente caracterizados mediante técnicas de
clonación génica (v. capítulo 3).
CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

! Poder relacionar la acción de un fármaco con un receptor determi-
nado nos ayuda considerablemente a clasificar y mejorar el diseño de
ese fármaco. Por ejemplo, el análisis farmacológico de las acciones de la
histamina (v. capítulo 17) demostró que algunos de sus efectos (los H1,
como la contracción del músculo liso) eran notablemente contrarresta-
dos por los antagonistas histamínicos competitivos conocidos enton-
ces. Black et al. señalaron en 1970 que los demás efectos de la histamina,
que incluían su efecto estimulante sobre la secreción gástrica, podían
deberse a un segundo tipo de receptor histamínico (H2). Investigando
Figura 2.1 Distinción entre la unión del fármaco
distintos análogos de la histamina observaron que algunos presentaban y la activación del receptor. El ligando A es agonista, debido a que
selectivamente efectos H2 y muy poca actividad H1. Al analizar qué cuando se une, el receptor (R) tiende a activarse, mientras que
partes de la molécula de la histamina conferían este tipo de especifici- el ligado B es un antagonista, dado que la unión no induce activación.
dad, pudieron desarrollar antagonistas selectivos H2 que bloqueaban Las constantes de velocidad, k+1, k-1, a y b para los pasos de unión
potentemente la secreción gástrica, un descubrimiento de enorme y activación varían entre los diferentes fármacos. Para un antagonista,
importancia terapéutica (capítulo 29). Posteriormente se descubrieron que no activa el receptor, b = 0.
otros dos tipos más de receptores histamínicos (H3 y H4).
La clasificación de los receptores basada en las respuestas farma-
cológicas sigue siendo muy práctica y muy utilizada. Nuevos enfoques
experimentales han originado otros criterios en los que basar la una vez que se une depende de su eficacia. Estos términos se
clasificación de los receptores. La medición directa de la unión de los definen con mayor precisión más adelante (pág. 13). General-
ligandos a los receptores (v. más adelante) ha permitido definir muchos mente, los fármacos muy potentes tienen una gran afinidad por
subtipos nuevos de receptores, unos subtipos que no se podían distin- los receptores y ocupan una proporción importante de los mis-
guir fácilmente estudiando los efectos de los fármacos. La clonación mos incluso a concentraciones bajas. Los agonistas poseen
molecular (v. capítulo 3) ofrece unas bases totalmente nuevas para una
también una eficacia elevada, mientras que los antagonistas
clasificación mucho más detallada que la que se puede obtener
tienen una actividad intrínseca o eficacia nula en el caso más
mediante los análisis farmacológicos. Finalmente, el análisis de las
vías bioquímicas relacionadas con la activación de los receptores
simple. Los fármacos con una eficacia intermedia (de modo que
(v. capítulo 3) ofrece otra base más para la clasificación.
incluso ocupando el 100% de los receptores producen una res-
Esta profusión de datos permitió que la clasificación de los receptores se
puesta submáxima de los tejidos) reciben el nombre de agonistas
volviera repentinamente mucho más prolija, con una proliferación de
parciales, para distinguirlos de los agonistas puros, que poseen
subtipos de receptores para todos los tipos de ligandos fundamentales. una eficacia suficiente para desencadenar una respuesta tisular
Como empezaron a surgir clasificaciones moleculares y bioquímicas máxima. Aunque ahora los veamos como una descripción exce-
alternativas que eran incompatibles con las clases aceptadas de recep- sivamente simplificada de los fenómenos que tienen lugar a
tores definidos farmacológicamente, la International Union of Pharma- nivel molecular (v. capítulo 3), estos conceptos constituyen
cological Sciences (IUPHAR) encargó a grupos de expertos que elabo- una base muy útil para la caracterización de los efectos
raran clasificaciones consensuadas de receptores para los tipos princi- farmacológicos.
pales, teniendo en cuenta la información farmacológica, molecular y A continuación analizaremos algunos aspectos con mayor
bioquímica disponible. Estos expertos se enfrentan a un trabajo difícil; detalle, como la unión de los fármacos, las curvas de concen-
sus conclusiones no serán perfectas ni definitivas, pero son esenciales tración/efecto de los agonistas, el antagonismo competitivo, los
para garantizar una terminología coherente. Para un estudiante esto agonistas parciales y la naturaleza de la eficacia. Conviene com-
puede parecer un ejercicio arcano de taxonomía, que genera mucho prender cualitativamente estos conceptos por muchas razones,
detalle pero arroja poca luz. Existe el peligro de que las listas aburridas aunque para un análisis más detallado se requiere una formula-
de nombres, acciones y efectos secundarios de fármacos que solían ción cuantitativa (v. pág. 16).
recargar la asignatura sean sustituidas por tablas exhaustivas de recep-
tores, ligandos y vías de transducción. En este libro hemos intentado
evitar los detalles por sí mismos e incluimos solo aquella información UNIÓN DE LOS FÁRMACOS A LOS RECEPTORES
sobre la clasificación de los receptores con interés inherente o que nos ! A menudo es posible medir directamente la unión de los fármacos a
ayude a explicar las acciones de fármacos importantes. Se dispone de los receptores utilizando moléculas del fármaco (agonistas o antago-
una completa base de datos de la IUPHAR sobre las clases de recepto- nistas) marcadas con uno o más átomos radiactivos (normalmente H3,
res conocidas (v. http://www.iuphar-db.org), así como resúmenes C14 o I125). El método habitual consiste en incubar muestras del tejido
periódicamente actualizados (Alexander et al., 2009). (o fragmentos de membranas) con distintas concentraciones de
fármaco radiactivo hasta alcanzar un equilibrio. La radiactividad unida
INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR se mide tras la eliminación del sobrenadante.
En estos experimentos se produce inevitablemente una determinada
Cuando una molécula del fármaco ocupa un receptor puede
cantidad de «unión inespecífica» (es decir, fármaco captado por estruc-
activar o no dicho receptor. Por activación entendemos que la turas que no son receptores), lo que enturbia el componente específico y
molécula unida altera el receptor de tal modo que induce una debe mantenerse al mínimo. Para calcular la cantidad de unión
respuesta tisular. En el capítulo 3 revisamos los mecanismos inespecífica se mide la radiactividad captada en presencia de una
moleculares relacionados con la activación de los receptores. concentración saturante de un ligando (no radiactivo) que inhibe com-
La unión y la activación representan dos etapas diferentes en la pletamente la unión del fármaco radiactivo a los receptores y deja solo
producción de la respuesta mediada por el receptor por parte de el componente inespecífico. A continuación se resta esta cantidad de la
un agonista (fig. 2.1). Se denomina antagonista de un receptor al unión total para obtener un cálculo aproximado de la unión específica
fármaco que se une sin activarlo y evita de ese modo la unión del (fig. 2.2). La curva de unión (v. fig. 2.2B) define la relación existente entre
agonista. La tendencia de un fármaco a unirse a los receptores la concentración y la cantidad de fármaco unido (B) y en la mayoría de
8 P.,
Rang, Humphrey depende
et al. Rang de suFarmacología
y Dale. afinidad, mientras queElsevier,
+ Student Consult, la tendencia a activarlo
2012. ProQuest los casos coincide bastante con la relación prevista teóricamente
Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
[(Figura_2)TD$IG]
Figura 2.2 Medición de la unión al receptor

(receptores b-adrenérgicos de las membranas
celulares cardíacas). El ligando era [H3]-cianopindolol,
un derivado de pindolol (v. capítulo 14). [A] Medición
de las uniones total e inespecífica en equilibrio.
La unión inespecífica se mide en presencia de una
concentración saturante de un agonista no
radiactivo de receptores b-adrenérgicos, que impide
que el ligando radiactivo se una a los receptores
b-adrenérgicos. La diferencia entre las dos líneas
representa la unión específica. [B] Representación
gráfica de la unión específica en función de la
concentración. La curva es una hipérbola rectangular
(ecuación 2.5). [C] Representación gráfica de la unión
específica en función de la concentración (escala
logarítmica). La curva sigmoidea es una curva logística
que representa la hipérbole rectangular del panel B en
escala semilogarítmica. [D] Representación de
Scatchard (ecuación 2.7). Genera una línea recta a
partir de la cual se pueden calcular los parámetros
de unión KA y Bmáx.
(v. fig. 2.11, más adelante), lo que permite calcular la afinidad del que los receptores pueden existir en forma libre o unidos en la mem-
fármaco por los receptores, así como la capacidad de unión (Bmáx), que brana a otra macromolécula, la proteína G (v. capítulo 13), que forma
representa la densidad de receptores en el tejido. Combinadas con parte del sistema de transducción mediante el que el receptor ejerce su
estudios funcionales, las mediciones de la unión han resultado de gran efecto regulador. La unión de los antagonistas no es tan compleja,
utilidad. Por ejemplo, han confirmado la veracidad de la hipótesis de los debido probablemente a que por su naturaleza no se acoplan secunda-
receptores de reserva (pág. 13) en los receptores muscarínicos del músculo riamente a la proteína G. Dado que la unión a agonistas da lugar a la
liso; en general, se observa que los agonistas se unen con una afinidad activación, la afinidad por los agonistas ha demostrado ser un con-
bastante baja y aparece un efecto biológico con una ocupación reducida cepto sorprendentemente esquivo, sobre el que los diletantes suelen
de los receptores. También se ha comprobado en el músculo esquelético polemizar.
y otros tejidos que la desnervación incrementa el número de receptores
en las células diana, un hallazgo responsable (al menos en parte) del

fenómeno de la hipersensibilidad por desnervación. En términos más gene- RELACIÓN ENTRE CONCENTRACIÓN Y EFECTO
rales, parece que los receptores tienden a aumentar en número (nor- DEL FÁRMACO
malmente a lo largo de varios días) cuando falta o escasea la hormona o
Aunque la unión puede medirse directamente, lo que suele
el transmisor pertinente, y a disminuir en caso de producirse un exceso,
interesar es una respuesta biológica, como un aumento de la
un proceso de adaptación a los fármacos o a las hormonas como con-
secuencia de su administración continuada (v. pág. 15).
presión arterial, la contracción o relajación de una tira de
músculo liso en un baño para órganos, la activación de una
Las técnicas de imagen no invasivas, como la tomografía por emisión de
positrones (PET) también pueden emplearse para investigar la
enzima o una respuesta conductual; esto suele representarse
distribución de los receptores en estructuras como el cerebro humano gráficamente en forma de una curva de concentración-efecto (in
vivo. Esta técnica se ha utilizado, por ejemplo, para medir el grado de vitro) o de curva de dosis-respuesta (in vivo), como se ve en la
bloqueo de los receptores de dopamina producido por los fármacos figura 2.3. Estas curvas nos permiten calcular la respuesta
antipsicóticos en el cerebro de los pacientes esquizofrénicos máxima que puede producir el fármaco (Emáx) y la concen-
(v. capítulo 45) tración o dosis necesaria para originar la mitad de la respuesta
Las curvas de unión de los agonistas a menudo revelan una aparente máxima (EC50 o ED50), unos parámetros muy útiles para com-
heterogeneidad entre los receptores. Por ejemplo, la unión de un ago- parar la potencia de diferentes fármacos con efectos cualitativos
nista a los receptores muscarínicos (capítulo 13), y también a los similares (v. capítulo 7). Aunque se parecen a las curvas de
b-adrenérgicos (capítulo 14), indica que existen al menos dos poblacio- unión de la figura 2.2C, las de concentración-efecto no pueden
Rang, Humphreynes deal.lugares
P., et de unión
Rang y Dale. con diferentes
Farmacología + Student afinidades. Esto2012.
Consult, Elsevier, puede deberse
ProQuest utilizarse
a Central,
Ebook para medir la afinidad de los fármacos agonistas por
http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310. 9
[(Figura_3)TD$IG] [(Figura_4)TD$IG]
Figura 2.3 Curvas de concentración-efecto obtenidas

experimentalmente. Aunque las líneas, trazadas según la ecuación
de reacción de unión 2.5, coinciden bastante, las curvas no ofrecen
una estimación correcta de la afinidad de los fármacos por los
receptores. Esto se debe a que la relación entre la ocupación de
los receptores y la respuesta no suele ser lineal.
sus receptores, ya que la respuesta fisiológica producida no es,

en general, directamente proporcional al grado de ocupación.
Para que aparezca una respuesta fisiológica integrada, como un
aumento de la presión arterial por la adrenalina, tienen que
interactuar muchos factores. La adrenalina (v. capítulo 14)
aumenta el gasto cardíaco y contrae algunos vasos san-
guíneos y dilata otros, y la propia variación de la presión arte-
rial evoca una respuesta refleja superpuesta. Evidentemente, en
este caso, el efecto final no representa una medición directa del
grado de ocupación de los receptores y lo mismo sucede con la Figura 2.4 Curvas hipotéticas de concentración de agonista-
ocupación en presencia de antagonistas competitivos
mayoría de los efectos inducidos por fármacos.
reversibles [A] e irreversibles [B]. Se han normalizado las
A la hora de interpretar las curvas de concentración-efecto
concentraciones respecto de las constantes de equilibrio K (es decir, 1
conviene recordar que la concentración del fármaco en los
corresponde a una concentración igual a K y produce una ocupación
receptores puede diferir de la concentración conocida en el
del 50%). Obsérvese que el aumento de la concentración del agonista
baño para órganos. Los agonistas pueden sufrir una degra-
supera al efecto del antagonista reversible (es decir, que el bloqueo es
dación enzimática rápida o ser captados por las células al difun-
superable), por lo que la respuesta máxima no se ve modificada,
dir desde la superficie hacia su lugar de acción, de modo que se
mientras que el efecto de un antagonista irreversible no es superable,
puede alcanzar una situación de equilibrio en la que la
por lo que la ocupación completa por el agonista no puede
concentración de agonista en los receptores es muy inferior a
alcanzarse.
la del baño. Por ejemplo, en el caso de la acetilcolina, que es
hidrolizada por la colinesterasa presente en la mayoría de los
tejidos (v. capítulo 13), la concentración que alcanzan los recep-
tores puede representar menos del 1% de la existente en el baño
y se ha observado una diferencia aún mayor con la noradrena- respuesta tisular) aumentando la concentración de agonista.
lina, que es captada por las terminaciones simpáticas con gran
Debido a ello, se dice que el antagonismo es superable, a dife-

avidez en muchos tejidos (capítulo 14). Por consiguiente, aun- rencia de lo que sucede con otros tipos de antagonismo (v. más
que la curva de concentración-efecto, como en la figura 2.3, adelante), en los que no se puede vencer el bloqueo al incre-
parece un calco de la curva de unión (v. fig. 2.2C) no se puede mentar la concentración de agonista. Un análisis teórico muy
usar directamente para determinar la afinidad del agonista por sencillo (v. pág. 17) permite predecir que, en presencia de una
los receptores. concentración fija de antagonista, la curva semilogarítmica con-
centración-efecto del agonista se desplazará a la derecha, sin
que varíe la pendiente ni el máximo: es el signo distintivo del
ANTAGONISMO COMPETITIVO antagonismo competitivo (fig. 2.4A). El desplazamiento se
Aunque un fármaco puede inhibir la respuesta a otro de diver- expresa en forma de proporción de la dosis, r (la proporción en
sas formas (v. más adelante), la competición a nivel de recepto- la que hay que aumentar la concentración del agonista en pre-
res resulta particularmente importante, tanto en laboratorio sencia del antagonista para restablecer un grado de respuesta
como en clínica, debido a las elevadas potencia y especificidad determinado). La teoría establece que la proporción de la dosis
que pueden alcanzarse. aumenta linealmente con la concentración del antagonista
En presencia de un antagonista competitivo, la ocupación por (v. pág. 17). Estas predicciones suelen confirmarse en la
el agonista a una determinada concentración del mismo se práctica (fig. 2.5) y en la farmacología son muy frecuentes los
reduce, dado que el receptor puede acoger solamente a una ejemplos de antagonismo competitivo. La posibilidad de supe-
molécula cada vez. Sin embargo, como ambos compiten entre rar el bloqueo producido por el antagonista puede tener impor-
Rang,10 sí,etse
Humphrey P., puede
al. Rang restablecer
y Dale. Farmacología +la ocupación
Student (y por
Consult, Elsevier, 2012.consiguiente la http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
ProQuest Ebook Central, tancia práctica, ya que permite restablecer el efecto funcional del
[(Figura_5)TD$IG]
Figura 2.5 Antagonismo competitivo de isoprenalina y propranolol medido en aurículas aisladas de cobaya. [A] Curvas de concentración-
efecto a diferentes concentraciones de propranolol (indicadas en las curvas). Obsérvese el desplazamiento progresivo a la derecha sin que varíe
la pendiente o el máximo. [B] Gráfica de Schild (ecuación 2.10). La constante de equilibrio (K) de propranolol viene determinada por el punto de
intersección con el eje de abscisas, 2,2 10–9 mol/l. (Resultados de Potter L T 1967 Uptake of propranolol by isolated guinea-pig atria. J Pharmacol
Exp Ther 55: 91–100.)
agonista mediante el incremento de su concentración. Con otros por consiguiente, la velocidad de disociación supera temporalmente
tipos de antagonismo (v. más adelante), el bloqueo suele ser la de asociación y desciende la ocupación general del antagonista.
imposible de superar. El antagonismo competitivo irreversible, o no equilibrado, se produce
Las características más destacadas del antagonismo compe- cuando el antagonista se disocia muy lentamente, o no lo hace en
titivo son: absoluto, de los receptores, con el resultado de que la ocupación por
el antagonista apenas varía al añadir el agonista.2
El desplazamiento de la curva semilogarítmica
En la figura 2.4 se comparan los efectos previsibles de los antagonistas
concentración-efecto del agonista a la derecha, sin que varíe reversibles e irreversibles.
la pendiente o el máximo. En algunos casos (fig. 2.6A) se reproduce exactamente el efecto teórico,
La relación lineal entre la proporción de la dosis y la pero no siempre queda tan clara la distinción entre antagonismo com-
concentración de antagonista. petitivo reversible e irreversible (o incluso antagonismo no competi-
La competitividad demostrada en estudios de unión. tivo; v. más adelante). Esto se debe al fenómeno de los receptores de
El antagonismo competitivo es el mecanismo más directo por el reserva (v. pág. 13); si la ocupación por el agonista necesaria para
producir una respuesta biológica máxima es muy pequeña (pongamos
que un fármaco puede reducir el efecto de otro (o de un media-
el 1% del número total de receptores), es posible bloquear irreversible-
dor endógeno); en la tabla 3.1 se recogen algunos ejemplos.
mente casi el 99% de los receptores sin reducir la respuesta máxima.
! Las propiedades del antagonismo competitivo reversible descritas Una ocupación menor por el antagonista originará un desplazamiento
en los párrafos anteriores reflejan el hecho de que la velocidad de paralelo de la curva logarítmica de concentración-efecto que no se
disociación de las moléculas de antagonista es suficientemente elevada distingue del antagonismo competitivo reversible (fig. 2.6B).
para que se alcance rápidamente un nuevo equilibrio al añadir el ago-
nista. El agonista es capaz de «desplazar» las moléculas de antagonista
El antagonismo competitivo irreversible surge cuando un
de los receptores porque ocupa una parte de los receptores vacantes,

fármaco posee grupos reactivos que forman enlaces covalentes
reduciendo la velocidad de asociación de las moléculas de antagonista; con el receptor. Se utilizan fundamentalmente como medios
experimentales para investigar el funcionamiento de los recep-
tores y son pocos los que tienen aplicaciones clínicas. No obs-

tante, en la práctica clínica se usan inhibidores enzimáticos
Antagonismo competitivo irreversibles que actúan de forma muy parecida, como el
ácido acetilsalicílico (capítulo 26), el omeprazol (capítulo 29), y
El antagonismo competitivo reversible es el tipo más fre- los inhibidores de la monoaminooxidasa (capítulo 46).
cuente e importante de antagonismo; presenta dos
características destacadas:
EFECTOS ALOSTÉRICOS
– En presencia del antagonista, la curva semilogarítmica
de concentración-efecto del agonista se desplaza hacia la ! Además del lugar de unión del agonista, al que se une el antagonista
competitivo, las proteínas receptoras poseen muchos otros lugares de
derecha sin que varíe la pendiente o el máximo; el grado
unión (alostéricos) (v. capítulo 3), a través de los cuales los fármacos
de desplazamiento indica la proporción de dosis. pueden influir de diferentes maneras en la función de los receptores,
– La proporción de dosis aumenta linealmente con la aumentando o reduciendo la afinidad de los agonistas por el lugar de
concentración del antagonista; el punto de intersección unión del agonista, o modificando su eficacia. Dependiendo de la
de esta línea con el eje de abscisas indica la afinidad del dirección del efecto los ligandos pueden ser antagonistas alostéricos o
antagonista por el receptor.
La afinidad del antagonista, medida de esta forma, es un
parámetro muy utilizado para clasificar los receptores. 2
A veces se denomina antagonismo no competitivo a este tipo de antago-
nismo,
Rang, Humphrey P., et al. Rang y Dale. Farmacología + Student Consult, Elsevier, 2012. ProQuest Ebook Central, pero este término es ambiguo y es mejor evitarlo en este
http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310. contexto. 11
[(Figura_6)TD$IG] [(Figura_7)TD$IG]
Figura 2.6 Efectos de los antagonistas competitivos

irreversibles sobre las curvas de concentración-efecto de los
agonistas. [A] Respuesta del músculo liso de estómago de rata a
5-hidroxitriptamina en distintos momentos tras la adición de
metisergida (10–9 mol/l). [B] Respuesta del estómago de conejo a
carbacol en distintos momentos tras la adición de dibemanida
(10–5 mol/l). ([A], según Frankhuijsen A L, Bonta I L 1974 Eur Figura 2.7 Agonistas parciales. [A] Curvas semilogarítmicas
J Pharmacol 26: 220; [B], según Furchgott R F 1965 Adv Drug Res 3: 21.) de concentración-efecto para una serie de agonistas a-adrenérgicos
que causan contracción en una tira aislada de aorta de conejo. La
fenilefrina es un agonista puro. Los otros fármacos son agonistas
parciales con diferentes grados de eficacia. [B] Relación entre
respuesta y ocupación del receptor para la serie. Obsérvese que
facilitadores alostéricos del efecto agonista, y dicho efecto puede alterar el agonista puro, fenilefrina, produce una respuesta próxima a la
la pendiente y el máximo de la curva concentración-efecto del agonista. máxima cuando solamente la mitad de los receptores han sido
Este tipo de modulación alostérica de los receptores ha suscitado un ocupados, mientras que los agonistas parciales producen respuestas
notable interés en los últimos tiempos (v. revisión de May et al., 2007) y submáximas incluso cuando han ocupado todos los receptores.
puede demostrarse que es más generalizada de lo que anteriormente se La eficacia de la tolazolina es tan baja que el fármaco se clasifica
consideraba. Entre los ejemplos bien conocidos de facilitación alostérica como antagonista a-adrenérgico (v. capítulo 14). En estos
se cuentan la acción de la glicina (ligando alostérico) sobre los recepto- experimentos, la ocupación de receptores no se midió directamente,
res de glutamato y la de las benzodiacepinas sobre los receptores de sino que se calculó a partir de estimaciones farmacológicas de las
GABAA (capítulo 37). constantes de equilibrio de los fármacos. (Datos tomados de Ruffolo
et al. 1979 J Pharmacol Exp Ther 209: 429-436.)
AGONISTAS PARCIALES Y EL CONCEPTO
DE EFICACIA
Hasta el momento, hemos considerado que los fármacos son
agonistas, que de algún modo activan el receptor al ocuparlo, o mismos receptores, se observa a menudo que la respuesta
antagonistas, que no producen activación. Sin embargo, la capa- máxima (la respuesta más intensa que puede provocar ese fár-
cidad de una molécula del fármaco para activar el receptor es en maco a una concentración elevada) varía de unos fármacos a
realidad una propiedad graduada y no un fenómeno de «todo o otros. Algunos compuestos (conocidos como agonistas puros)
nada». Si se analiza en un sistema biológico determinado una producen una respuesta máxima (la mayor respuesta que puede
Rang,12 serie
Humphrey P., et al.de agonistas
Rang químicamente
y Dale. Farmacología parecidos
+ Student Consult, que
Elsevier, actúan
2012. sobre
ProQuest Ebook los dar el tejido), mientras que otros (agonistas parciales) solo
Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
desencadenan una respuesta submáxima. La figura 2.7 muestra (v. capítulo 43), cannabinoides (capítulo 18), serotonina (capítulo 15) y
las curvas de concentración-efecto para diversos agonistas algunos otros mediadores. Por otra parte, los receptores sufren
a-adrenérgicos (v. capítulo 14) que produce contracción en tiras mutaciones (espontáneas, en algunos procesos patológicos [v. Bond e
aisladas de aorta de conejo. El agonista puro fenilefrina produce Ijzerman, 2006], o creadas experimentalmente [v. capítulo 4]) que pro-
el máximo efecto que el tejido es capaz de desarrollar; los demás vocan una activación significativa sin la presencia de ligandos
compuestos solo generan respuestas submáximas y son agonistas (activación constitutiva). La actividad de la conformación de reposo
parciales. La diferencia entre los agonistas puros y parciales puede ser excesivamente baja para producir efectos en condiciones
normales, pero se torna evidente cuando se incrementa la expresión
estriba en la relación entre la ocupación de los receptores y la
de los receptores, un fenómeno que se ha demostrado en los receptores
respuesta. En el experimento mostrado en la figura 2.7 fue posible
b-adrenérgicos (v. Bond et al., 1995) y que podría tener notables impli-
estimar la afinidad de varios fármacos por el receptor y, en con- caciones fisiopatológicas. Por tanto, suponiendo que un 1% de los
secuencia (basándose en el modelo teórico descrito más adelante; receptores se mantenga activo en ausencia de agonistas, tan solo
pág. 17), calcular la fracción de receptores ocupados. Las gráficas 100 receptores estarían activos en una célula normal que expresara
de respuesta en función de la ocupación para los diferentes com- unos 10.000 receptores. El incremento del nivel de expresión en 10 veces
puestos se muestran en la figura 2.7B. En ellas se aprecia que, para daría lugar a 1.000 receptores activos, lo que produciría un efecto
los agonistas parciales, la respuesta ante un determinado nivel de importante. En estas circunstancias, puede ocurrir que un ligando
ocupación es inferior a la de los agonistas puros. El agonista reduzca el nivel de activación constitutiva; estos fármacos reciben el
parcial más débil, la tolazolina, genera una respuesta apenas nombre de agonistas inversos (fig. 2.8; v. De Ligt et al., 2000) para
detectable, incluso con una ocupación del 100%, y suele clasifi- distinguirlos de los antagonistas neutros, que no modifican per se el grado
carse como antagonista competitivo (v. pág. 10 y capítulo 14). de activación. Los agonistas inversos se pueden considerar fármacos
Estas diferencias se expresan cuantitativamente como eficacia con una eficacia negativa, para diferenciarlos de los agonistas (con
(e), un parámetro definido originalmente por Stephenson (1956) eficacia positiva) y los antagonistas competitivos (eficacia nula). Cada
que indica la «capacidad» de un único complejo agonista-receptor vez son más frecuentes los nuevos ejemplos de receptores constituti-
para desencadenar una respuesta tisular. En el sencillo diagrama vamente activos y agonistas inversos (sobre todo entre los receptores
de la figura 2.1, la eficacia describe la tendencia del complejo acoplados a la proteína G; Seifert y Wenzel-Seifert, 2002). En teoría, un
fármaco-receptor a adoptar la conformación activa (AR*) en lugar agonista inverso, al silenciar constitutivamente los receptores activos,
de la conformación de reposo (AR). Un fármaco con eficacia cero debe ser más eficaz que un antagonista neutro en estados patológicos
asociados a mutaciones de receptores o a autoanticuerpos dirigidos
(e ¼ 0) no tiende a activar el receptor ni obtiene respuesta tisular
contra receptores, que dan lugar a una potenciación de la activación
alguna. Un fármaco con eficacia alta (e ¼ 25)3 es un agonista puro,
constitutiva. Entre tales estados se cuentan ciertos tipos de hipertiroi-
mientras que los valores de eficacia de los agonistas parciales se dismo, la pubertad precoz y ciertas enfermedades paratiroideas
encuentran entre ambas cotas. (v. Bond e Ijzerman, 2006). Esto aún debe ser verificado, aunque parece
! Posteriormente se constató que las características del tejido (p. ej., el ser que la mayor parte de los antagonistas de receptores de uso clínico
número de receptores que posee y la naturaleza del acoplamiento entre son, en realidad, agonistas inversos como se observa al experimentar
el receptor y la respuesta; v. capítulo 3) eran tan importantes como las con ellos en sistemas con activación constitutiva de receptores. Sin
del propio fármaco, y se desarrolló el concepto de eficacia intrínseca embargo, la mayoría de los receptores (igual que sucede en los gatos)
(v. Jenkinson, 1996; Kenakin, 1997). Dicho concepto puede ser respon- muestran una gran preferencia por el estado inactivo; para ellos no
sable de numerosos hallazgos anómalos. Por ejemplo, en función de las existen diferencias prácticas entre un antagonista competitivo neutro
características del tejido, un determinado fármaco puede ser agonista y un agonista inverso. Aún está por ver si el concepto de agonista
puro en un tejido y agonista parcial en otro; asimismo, los fármacos inverso es importante en la terapéutica aunque el interés es cada vez
agonistas pueden presentar diferente potencia relativa en distintos mayor. Hasta ahora, casi todos los ejemplos descritos provienen de la
tejidos, aunque el receptor sea el mismo. familia de receptores acoplados a proteínas G (v. capítulo 3, revisión de
Costa y Cotecchia, 2005), y no se ha establecido si ocurrirían fenómenos
Sería maravilloso poder explicar lo que significa eficacia en similares en otras familias de receptores.
términos físicos y comprender por qué un fármaco es un ago-
nista mientras que otro, químicamente muy parecido, actúa La siguiente sección describe un modelo simple que explica los
como un antagonista. Estamos empezando a comprender los agonismos puro, parcial e inverso en relación con la afinidad
procesos moleculares en los que se basa la activación de los re- relativa de diferentes ligandos por el receptor en estado acti-
ceptores (descritos en el capítulo 3), pero todavía no podemos vado y de reposo.
explicar claramente por qué algunos ligandos son agonistas y
otros antagonistas, aunque el sencillo modelo teórico de dos El modelo de los dos estados del receptor
estados que describimos más adelante representa un punto de

! Como se ilustra en la figura 2.1, tanto agonistas como antagonistas se
partida muy útil. unen a receptores, pero solamente los agonistas los activan. ¿Cómo se
A pesar de las incertidumbres teóricas, la eficacia es un con-
puede expresar esta diferencia y determinar la responsabilidad de la
cepto con una importancia práctica enorme. La adrenalina y el

actividad constitutiva en términos teóricos? El modelo de los dos esta-
propranolol (v. capítulo 14) tienen afinidades equiparables por
dos (fig. 2.9) ofrece un sencillo pero útil enfoque. Como se muestra en la
el receptor b-adrenérgico, pero difieren en su eficacia. ¡Ay del
figura 2.1, se cree que un receptor ocupado puede pasar de su estado de
médico (y del estudiante también) que confunda estos concep-
«reposo» (R) a un estado activado (R*), viéndose R* favorecido por la
tos! ¡Lo que importa es la eficacia! unión de una molécula agonista, pero no de una antagonista.
Según se ha descrito anteriormente, los receptores pueden mostrar
ACTIVACIÓN CONSTITUTIVA DEL RECEPTOR activación constitutiva (es decir, que la conformación R* puede existir
sin que haya ningún ligando unido), de forma que el fármaco añadido
Y AGONISTAS INVERSOS encuentra un punto de equilibrio entre R y R* (v. fig. 2.9). Si tiene mayor
! Aunque solemos pensar que los receptores solo se activan cuando se afinidad por R* que por R, el fármaco producirá un desplazamiento del
unen a una molécula agonista, existen ejemplos (v. De Ligt et al., 2000) equilibrio hacia R* (es decir, que promoverá la activación y será clasi-
en los que se observa una activación apreciable aunque no haya ningún ficado como agonista). Si su preferencia por R* es muy grande, casi
ligando presente. Esto ocurre con los receptores de benzodiacepinas todos los receptores ocupados adoptarán la conformación R* y el
fármaco será un agonista puro (eficacia positiva alta); si muestra sola-
3
mente cierto grado de selectividad para R* (de 5-10 veces) una menor
En la formulación de Stephenson, la eficacia es el valor recíproco del proporción de los receptores ocupados adoptarán la conformación R* y
porcentaje de la ocupación necesaria para producir el 50% de la respuesta
máxima, por lo que e ¼ 25 implica que el 50% de la respuesta máxima se tratará de un agonista parcial. En caso de que no exista preferencia, el
se registra con una ocupación del 4%. En teoría no hay límite superior de equilibrio R:R* predominante no se verá alterado y el fármaco será un
eficacia.
Rang, Humphrey antagonista neutro (eficacia nula), mientras que si muestra selectividad
P., et al. Rang y Dale. Farmacología + Student Consult, Elsevier, 2012. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310. 13
[(Figura_8)TD$IG]
Figura 2.8 Agonismo inverso. Interacción de un antagonista competitivo con agonistas normales e inversos en un sistema en el que
el receptor se activa en ausencia de cualquier otro ligando añadido (activación constitutiva). [A] El grado de activación del receptor (escala
vertical) aumenta en presencia de un agonista (cuadrados abiertos) y disminuye en presencia de un agonista inverso (círculos abiertos). La adición de
un antagonista competitivo desplaza ambas curvas a la derecha (símbolos cerrados). [B] El antagonista no modifica per se el grado de actividad
constitutiva (símbolos abiertos) ya que tiene la misma afinidad por el receptor en estado activo e inactivo. En presencia de un agonista (cuadrados
cerrados) o de un agonista inverso (círculos cerrados), el antagonista restablece el grado de actividad constitutivo en el sistema. Estos datos
(reproducidos con autorización de Newman-Tancredi A et al. 1997 Br J Pharmacol 120: 737-739) se obtuvieron con receptores de 5-hidroxitriptamina
(5-HT) humanos clonados y expresados en una línea celular. (Agonista, 5-carboxamidotriptamina; agonista inverso, espiperona; antagonista, WAY
100635; concentración de ligando [M ¼ mol/l]; v. capítulo 15 para más información sobre la farmacología de los receptores de 5-HT.)
[(Figura_9)TD$IG] Agonistas, antagonistas y eficacia

Los fármacos que actúan sobre receptores pueden ser
agonistas o antagonistas.
Los agonistas inducen cambios en la función celular, lo que
origina efectos de diferentes tipos; los antagonistas se unen a
receptores sin iniciar esos cambios.
La potencia de los agonistas depende de dos parámetros: la
afinidad (es decir, la tendencia a unirse a los receptores) y
la eficacia (es decir, la capacidad una vez que se han unido de

iniciar cambios que provocan efectos).
Los antagonistas tienen una eficacia nula.
Figura 2.9 Modelo de los dos estados. Se ha representado Los agonistas puros (que ejercen efectos máximos) tienen
el receptor en dos estados de conformación: «en reposo» (R) y una gran eficacia; los agonistas parciales (que solo originan
«activado» (R*), que existen en equilibrio. Cuando no hay un ligando efectos submáximos) poseen una eficacia intermedia.
presente, el equilibrio está muy desplazado a la izquierda y se Según el modelo de los dos estados, la eficacia refleja la
observan pocos receptores en estado R*. En el caso de los receptores afinidad relativa del compuesto por los receptores en reposo
activos de forma constitutiva, una proporción apreciable de los y activados. Los agonistas son selectivos para el estado
receptores adopta la configuración R* en ausencia de ligandos. activado; los antagonistas no muestran selectividad alguna.
Los agonistas muestran más afinidad por R* que por R y el equilibrio A pesar de su utilidad, este modelo no ofrece explicación
se desplaza hacia R*. Cuanto mayor es la afinidad relativa por R* en alguna de la complejidad de la acción de los agonistas.
comparación con R, mayor es la eficacia del agonista. Un agonista Los agonistas inversos son selectivos para los receptores
inverso muestra más afinidad por R que por R*, lo que desplaza el en reposo, lo que solo tiene importancia en algunas situa-
equilibrio a la izquierda. Un antagonista «neutro» tiene la misma ciones infrecuentes en las que los receptores presentan
afinidad por R y R* y no altera el equilibrio de configuraciones, aunque
actividad constitutiva.
reduce la unión de otros ligandos que compitan por el mismo sitio.
14
Rang, Humphrey P., et al. Rang y Dale. Farmacología + Student Consult, Elsevier, 2012. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
por R, el equilibrio se verá desplazado hacia R y el fármaco será un
agonista inverso (eficacia negativa). Así pues, la eficacia se puede con- Tipos de antagonismos
siderar una propiedad determinada por la afinidad relativa de un farmacológicos
ligando por R y R*, formulación conocida como modelo de los dos estados,
que resulta útil, en tanto que da una interpretación física a lo que de otro El antagonismo farmacológico se produce a través de varios
modo sería la misteriosa significación de la eficacia, al tiempo que mecanismos:
considera la existencia de los agonistas inversos. Antagonismo químico (interacción en disolución).
Un problema notable del modelo de los dos estados es que, de acuerdo Antagonismo farmacocinético (un fármaco afecta a
con los datos actuales, los receptores no se limitan a adoptar dos esta- la absorción, el metabolismo o la excreción del otro).
dos diferentes, sino que presentan una flexibilidad conformacional Antagonismo competitivo (ambos fármacos se unen a
mucho mayor, de modo que existe más de una conformación inactiva
o activa. Distintos ligandos podrían estabilizar preferentemente dife-
los mismos receptores); el antagonismo puede ser reversible
rentes configuraciones para dar lugar a múltiples efectos funcionales al o irreversible.
activar distintas vías de transducción de señales (v. capítulo 3). Sin Interrupción del acoplamiento receptor-efector.
embargo, resulta complicado definir de nuevo la eficacia en este Antagonismo fisiológico (dos fármacos producen efectos
modelo de múltiples estados, para lo que será necesaria una teoría fisiológicos opuestos).
más complicada de estados de transición de lo propuesto hasta ahora.
RECEPTORES DE RESERVA
! Al estudiar los efectos de los análogos de la acetilcolina en tejidos del fármaco activo en su lugar de acción. Esto puede suceder
aislados, Stephenson (1956) comprobó que muchos agonistas puros de diferentes maneras. Puede aumentar la velocidad de degra-
podían inducir respuestas máximas con una ocupación muy baja, a dación metabólica del fármaco activo (p. ej., la reducción del
menudo inferior al 1%. Esto significa que el mecanismo que relaciona la
efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administra un
respuesta con la ocupación de los receptores tiene una capacidad de
fármaco que acelera su metabolismo hepático, como el fenobar-
reserva importante. Podemos decir que estos sistemas poseen receptores
de reserva, o una reserva de receptores. Esto es frecuente con los
bital; v. capítulos 9 y 56). También puede disminuir la velocidad
fármacos que inducen la contracción del músculo liso, pero no tanto de absorción del fármaco activo en el tubo digestivo o aumentar
en otros tipos de respuestas mediadas por receptores, como la secre- la velocidad de excreción renal. Las interacciones de este tipo
ción, la relajación del músculo liso o la estimulación cardíaca, en los que son frecuentes y pueden tener importancia clínica, tal como
el efecto es más proporcional a la ocupación de los receptores. La analizamos más detalladamente en el capítulo 56.
existencia de receptores de reserva no implica una subdivisión funcio-
nal de los receptores, sino que simplemente el número de receptores es
mayor de lo necesario para desencadenar una respuesta completa. Este BLOQUEO DEL ACOPLAMIENTO
exceso de receptores por encima del número realmente necesario puede RECEPTOR-EFECTOR
parecer un despilfarro biológico. Sin embargo, significa que es posible El antagonismo no competitivo describe la situación en la que el
alcanzar un número determinado de complejos agonista-receptor, antagonista bloquea en algún punto, situado más allá del recep-
correspondiente a un nivel de respuesta biológica determinado, con
tor, la cadena de episodios que da lugar a la producción de una
una concentración de hormona o neurotransmisor menor de la que se
respuesta por parte del agonista. Por ejemplo, fármacos tales
precisaría si existieran menos receptores. De este modo, se economiza
la secreción de hormona o neurotransmisor a expensas de la presencia
como el verapamilo y el nifedipino impiden el flujo de entrada
de más receptores.
de Ca2+ a través de la membrana celular (v. capítulo 22), con lo
que bloquean la contracción inespecífica del músculo liso indu-
cida por otros fármacos. En general, el efecto será la reducción
de la pendiente y el máximo de la curva semilogarítmica de
ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO concentración-respuesta del agonista, aunque también es
Y SINERGIA posible que se produzca cierto grado de desplazamiento a la
A menudo, el efecto de un fármaco disminuye o desaparece derecha.
completamente en presencia de otro. El antagonismo competi-
tivo, descrito anteriormente, es un mecanismo frecuente e ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
importante que aparecerá repetidamente en este libro. No obs-
tante hay otros muchos mecanismos que son responsables de las El antagonismo fisiológico es un término que se utiliza con
interacciones inhibidoras o facilitadoras entre fármacos. Algu- bastante libertad para referirse a la interacción de dos fárma-
nos de los más importantes son los siguientes: cos cuyos efectos opuestos en el organismo tienden a anularse
mutuamente. Por ejemplo, la histamina actúa sobre los recep-
Antagonismo químico. tores de las células parietales de la mucosa gástrica y estimula la

Antagonismo farmacocinético. secreción ácida, mientras que el omeprazol bloquea este efecto
Bloqueo del acoplamiento receptor-efector. al inhibir la bomba de protones; se puede decir que ambos
Antagonismo fisiológico. fármacos actúan como antagonistas fisiológicos.
ANTAGONISMO QUÍMICO
DESENSIBILIZACIÓN Y TAQUIFILAXIA
El antagonismo químico es una situación poco frecuente en la que
A menudo, el efecto de un fármaco disminuye gradualmente
dos sustancias se combinan en solución y se pierde por ello el
cuando se administra de forma continuada o repetida. Desensi-
efecto del fármaco activo. Es el caso de los quelantes (p. ej., dimer-
bilización y taquifilaxia son términos sinónimos que se emplean
caprol), que se unen a metales pesados y reducen su toxicidad, y el
para describir este fenómeno, que a menudo aparece en cuestión
anticuerpo neutralizante infliximab, que ejerce un efecto antiin-
de minutos. Convencionalmente se emplea el término tolerancia
flamatorio debido a su capacidad para secuestrar la citocina infla-
para describir una reducción más gradual de la respuesta a un
matoria factor de necrosis tumoral (TNF; v. capítulo 17).
fármaco, que tarda días o semanas en aparecer, pero esta
distinción no es muy estricta. También se usa a veces el
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO término refractariedad, sobre todo en relación con una pérdida
El antagonismo farmacocinético describe una situación en la de la eficacia terapéutica. Para referirse a la pérdida de efica-
queP.,elet al.
Rang, Humphrey «antagonista» reduce
Rang y Dale. Farmacología efectivamente
+ Student la 2012.
Consult, Elsevier, concentración ciahttp://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
ProQuest Ebook Central, de los antibióticos o los antitumorales se usa el término 15
[(Figura_0)TD$IG] La mayor parte de los receptores acoplados a proteínas G
(v. capítulo 3) sufren también procesos de desensibilización
(fig. 2.10B). La fosforilación del receptor altera su capacidad
para activar cascadas de segundos mensajeros, aunque toda-
vía se puede unir a la molécula agonista. Los mecanismos mole-
culares de este «desacoplamiento» han sido descritos por
Lefkowitz et al. (1998) y se comentan más detalladamente en
el capítulo 3. Este tipo de desensibilización suele requerir algu-
nos minutos y se recupera a una velocidad semejante tras la
desaparición del agonista.
Se debe tener en cuenta que el modelo de los dos estados
simplificado, como se ha descrito anteriormente, ha de ser
completado incorporando otros estados «desensibilizados» del
receptor.
PÉRDIDA DE RECEPTORES
La exposición prolongada a agonistas suele conllevar una
disminución gradual del número de receptores que se expresan
en la superficie celular debido a la internalización de los recep-
tores. Un ejemplo son los receptores b-adrenérgicos de la
figura 2.10B; es un proceso más lento que el desacoplamiento
descrito anteriormente. En estudios con cultivos celulares, el
número de receptores b-adrenérgicos puede descender al 10%
de lo normal en 8 h en presencia de una concentración reducida
de isoprenalina y se necesitan varios días para su recuperación.
Se han observado cambios similares en otros tipos de receptores,
Figura 2.10 Dos tipos de desensibilización de receptores. incluidos los de varios péptidos. Los receptores internalizados
[A] Acetilcolina (ACh) en la placa motora terminal de la rana. pasan al interior de la célula por endocitosis de segmentos de
Aplicaciones muy cortas de ACh administrada con una micropipeta la membrana, un proceso que depende igualmente de la fos-
producen despolarizaciones breves (deflexiones ascendentes). Una forilación de los receptores. Este tipo de adaptación es habitual
aplicación prolongada (línea horizontal) hace que las respuestas en los receptores hormonales e influye obviamente en los efec-
desciendan a lo largo de un período de unos 20 s, debido a tos ejercidos cuando se administran fármacos durante períodos
desensibilización, y que se recupere en un tiempo parecido. prolongados. Generalmente, la desensibilización de los recep-
[B] Receptores b-adrenérgicos de células de glioma de rata en cultivo tores es una complicación indeseable cuando se usa un fár-
tisular. Se ha añadido isoprenalina (1 mmol/l) en el instante cero y se ha maco por motivos clínicos, aunque es posible aprovecharse del
medido periódicamente la respuesta de la adenilato ciclasa y la mismo. Por ejemplo, la hormona liberadora de gonadotropinas
densidad de receptores b-adrenérgicos. Durante la fase de (v. capítulo 34) se utiliza para tratar la endometriosis o el cáncer
desacoplamiento inicial, la respuesta (línea azul) decrece sin que varíe de próstata; si se administra de forma continuada, esta hormona
la densidad de los receptores (línea roja). Posteriormente, la respuesta inhibe paradójicamente la liberación de gonadotropinas (lo que
decrece aún más, al mismo tiempo que desaparecen receptores de la contrasta con su efecto estimulador normal de la secreción
membrana por un proceso de internalización. Las líneas verde y fisiológica, que es pulsátil).
naranja muestran la recuperación de la respuesta y la densidad de los
receptores después de eliminar la isoprenalina durante la fase precoz AGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORES
o tardía. ([A], tomado de Katz B, Thesleff S 1957 J Physiol 138: 63;
En algunos casos, la desensibilización se debe al agotamiento de
[B], tomado de Perkins J P 1981 Trends Pharmacol Sci 2: 326.)
una sustancia intermedia esencial. Fármacos tales como las
anfetaminas, que liberan aminas de las terminaciones nerviosas
(v. capítulos 14 y 47), muestran una taquifilaxia pronunciada
debido al agotamiento de las reservas de aminas.
resistencia farmacológica (v. capítulos 49 y 55). Este tipo de
fenómeno puede deberse a muchos mecanismos diferentes,
como: MODIFICACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
La tolerancia a algunos fármacos, como los barbitúricos

Alteraciones de los receptores.
(capítulo 43) y el etanol (capítulo 48), obedece en parte a que
Pérdida de receptores.
la administración repetida de la misma dosis produce una
Agotamiento de los mediadores.
concentración plasmática gradualmente descendente como con-
Aumento de la degradación metabólica.
secuencia de la intensificación de su degradación metabólica. El
Adaptación fisiológica.
grado de tolerancia que aparece suele ser moderado y en estos
Expulsión activa del fármaco del interior de las células
dos ejemplos hay otros mecanismos que contribuyen a la tole-
(importante sobre todo en la quimioterapia; v. capítulo 55).
rancia considerable que se observa realmente. Por otra parte, la
notable tolerancia a los nitrovasodilatadores (v. capítulos 20
ALTERACIONES DE LOS RECEPTORES y 22) se debe fundamentalmente a la disminución de su meta-
bolismo, la cual reduce la liberación del mediador activo, el
La desensibilización suele ser rápida y pronunciada en los recep- óxido nítrico.
tores acoplados directamente a los canales iónicos (v. capítulo 3).
En la placa neuromuscular (fig. 2.10A), la desensibilización se
debe a un cambio lento en la configuración del receptor que ADAPTACIÓN FISIOLÓGICA
provoca una unión muy intensa de la molécula agonista sin la El efecto de un fármaco puede menguar debido a que es anulado
apertura del canal iónico. Un segundo mecanismo, más lento, por por una respuesta homeostática. Por ejemplo, los diuréticos tiací-
el que pueden desensibilizarse los canales iónicos, es el de la dicos tienen un efecto hipotensor limitado debido a una activa-
Rang,16 fosforilación
Humphrey P., deFarmacología
et al. Rang y Dale. regiones intracelulares de la proteína
+ Student Consult, Elsevier, receptora.
2012. ProQuest ción gradual del sistema renina-angiotensina (v. capítulo 22).
Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
Tales mecanismos homeostáticos son muy frecuentes y, cuando [(Figura_1)TD$IG]
actúan lentamente, el resultado será una tolerancia de aparición
lenta. Es bastante frecuente que muchos efectos secundarios
farmacológicos, como las náuseas o la somnolencia, tiendan a
remitir aunque se siga administrando el fármaco. Podemos supo-
ner que se produce alguna forma de adaptación fisiológica, pre-
sumiblemente asociada a una alteración de la expresión génica
que da lugar a variaciones de las concentraciones de distintas
moléculas reguladoras, aunque se sabe muy poco acerca de los
mecanismos que intervienen.
ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LAS

INTERACCIONES FÁRMACO-RECEPTOR
! A continuación describimos algunos aspectos de la denominada
teoría de los receptores, que se basa en la aplicación de la ley de acción
de masas a la interacción fármaco-receptor y que ha servido para
interpretar una gran cantidad de datos experimentales cuantitativos.
Reacción de unión
! El primer paso en la acción de los fármacos sobre receptores
específicos consiste en la formación de un complejo fármaco-receptor
reversible; estas reacciones están reguladas por la ley de acción de masas.
Supongamos que un fragmento de tejido (músculo cardíaco o liso) con-
tiene un número total de receptores Ntot para un agonista como la adre-
nalina. Cuando se expone el tejido a la adrenalina a una concentración xA Figura 2.11 Relación teórica entre la ocupación y
y se deja que alcance el equilibrio, se ocupará un número determinado la concentración de ligando. Se ha representado gráficamente
NA de receptores y el número de receptores vacantes disminuirá a la relación según la ecuación 2.5. [A] Si la representamos con una
Ntot – NA. Normalmente, el número de moléculas de adrenalina que escala lineal de concentración, esta curva forma una hipérbola
actúan sobre el tejido en solución supera con creces Ntot, de manera rectangular. [B] Con una escala logarítmica de concentración, forma
que la reacción de unión no reduce apreciablemente xA. La magnitud una curva sigmoidea simétrica.
de la respuesta provocada por la adrenalina dependerá (aunque no
sabemos exactamente cómo) del número de receptores ocupados, por
lo que conviene considerar qué relación cuantitativa cabe esperar
entre NA y xA. La reacción puede representarse mediante la ecuación:
numéricamente a la concentración de fármaco necesaria para ocupar el
50% de los lugares en condiciones de equilibrio. (Verificamos en la
ecuación 2.5 que cuando xA = KA, pA = 0,5.) Cuanto mayor sea la afini-
dad del fármaco por los receptores, menor será el valor de KA. La
ecuación 2.5 describe la relación entre la ocupación y la concentración
A esta reacción podemos aplicar la ley de acción de masas (que esta- de fármaco y genera una curva característica conocida como hipérbola
blece que la velocidad de una reacción química es proporcional al rectangular, tal como se puede ver en la figura 2.11A. En farmacología es
producto de las concentraciones de los reactivos). habitual utilizar una escala logarítmica de concentración, lo que con-
vierte la hipérbola en una curva sigmoidea simétrica (fig. 2.11B).
(2.1)Velocidad de reacción anterógrada ¼ kþ1 xA ðN tot N A Þ (2.1) Se emplea el mismo enfoque para analizar los datos de los experimen-
tos en los que se mide directamente la unión del fármaco (v. pág. 9,
(2.2) Velocidad de reacción retrógrada ¼ k1 N A (2.2) fig. 2.2). En este caso, la relación entre la cantidad unida (B) y la
concentración de ligando (xA) debería ser:
En equilibrio, ambas velocidades se igualan:
(2.6) B ¼ Bmáx xA =ðxA þ kA Þ (2.6)
(2.3) kþ1 xA ðN tot N A Þ ¼ k1 N A (2.3)
donde Bmáx es el número total de lugares de unión de la preparación

La proporción de receptores ocupados, u ocupación, (pA) es NA/Ntot, (que se expresa a menudo en forma de pmol/mg de proteína). Para
que no depende de Ntot: representar los resultados de forma lineal podemos sustituir la
(2.4) pA ¼ xA þkx1A =kþ1 (2.4) ecuación 2.6 a:
Si definimos la constante de equilibrio para la reacción de unión, (2.7) B=xA ¼ Bmáx =ðKA B=KA Þ (2.7)
KA = k–1/k+1, podemos escribir la ecuación 2.4 del siguiente modo:
La representación gráfica de B/xA en función de B (conocida como
(2.5) 6pA ¼ xAxA=k=kA Aþ1 (2.5) gráfica de Scatchard; v. fig. 2.2C) proporciona una línea recta a partir
de la cual se pueden calcular Bmáx y KA. Estadísticamente, este método
Este importante resultado se conoce como ecuación de Hill-Langmuir.4 plantea algún problema y actualmente se suelen calcular estos
La constante de equilibrio,5 KA, es una característica del fármaco y del parámetros a partir de los valores de unión sin transformar mediante
receptor; tiene las dimensiones de la concentración y equivale un método iterativo de ajuste no lineal de curvas.
Hasta el momento, hemos considerado para nuestro análisis la unión
4 de un ligando a una población homogénea de receptores. Para aproxi-
A V Hill la publicó por primera vez en 1909, cuando todavía estudiaba
medicina. Langmuir, un fisicoquímico que trabajaba en la adsorción de marnos más a la farmacología real, debemos considerar: a) qué sucede
gases, la dedujo por su cuenta en 1916. Ambos ganaron posteriormente cuando existe más de un ligando, y b) qué relación hay entre la res-
el Premio Nobel. Hasta hace poco, los farmacólogos la conocían puesta tisular y la ocupación de los receptores.
como ecuación de Langmuir, aunque el mérito le corresponde a Hill.
5 Unión en presencia de más de un fármaco
La constante de equilibrio recibe a veces el nombre de constante de
disociación. Algunos autores prefieren usar en estas expresiones el valor ! Supongamos que dos fármacos, A y B, que se unen al mismo al
recíproco de KA, conocido como constante de afinidad, lo que puede mismo receptor con unas constantes de equilibrio, KA y KB, están pre-
confundir
Rang, Humphrey P., et al.aRang
los incautos. sentes en unas concentraciones xA y xB. Si ambos fármacos compiten (es
y Dale. Farmacología + Student Consult, Elsevier, 2012. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310. 17
decir, el receptor solo puede albergar a uno de ellos cada vez), apli- Aumenta de forma lineal con xB, y la pendiente de la gráfica de
cando el mismo razonamiento que anteriormente cuando existía un (rA – 1) en función de xB es igual a la unidad; esta relación, al ser
solo fármaco, la ocupación del fármaco A viene determinada por la independiente de las características del agonista, debería ser la
ecuación: misma para todos los agonistas que actúan sobre la misma pobla-
ción de receptores.
(2.8) pA ¼ xA =KAxAþx=KBA=KB þ1 (2.8)
Estas predicciones se han verificado con muchos ejemplos de antago-
nismo competitivo (v. fig. 2.5).
Si comparamos este resultado con la ecuación 2.5, comprobamos que al
añadir el fármaco B disminuye la ocupación por el fármaco A, como En esta sección hemos evitado entrar en más detalles y hemos simpli-
cabría esperar. La figura 2.4A representa las curvas de unión previstas ficado considerablemente la teoría. Conforme vayamos aprendiendo
para A en presencia de concentraciones crecientes de B, con el despla- más de los detalles moleculares verdaderos sobre la forma en que los
zamiento, sin variación de la pendiente ni el máximo, que caracteriza al receptores ejercen sus efectos biológicos (v. capítulo 3), serán más evi-
efecto farmacológico de un antagonista competitivo (v. fig. 2.5). La dentes los inconvenientes de este abordaje teórico. El modelo de los dos
magnitud del desplazamiento a la derecha en una escala logarítmica estados puede incorporarse sin dificultad, aunque las complicaciones
representa la proporción (rA, determinada por xA’/xA, donde xA’ es la surgen sobre todo cuando incluimos la participación de las proteínas G
concentración aumentada de A) en la que hay que incrementar (v. capítulo 3) en el esquema de reacción y cuando comprobamos que la
la concentración de A para vencer la competición de B. Modificando la «activación» de los receptores no es un simple fenómeno de conexión-
ecuación 2.8 obtenemos: desconexión, como se supone en el modelo de dos estados, sino que
puede adoptar diferentes formas. Es como si un mismo receptor
(2.9) rA ¼ ðxB =KB Þ þ 1 (2.9) pudiera abrir un grifo o encender una bombilla, dependiendo del ago-
nista del que hablemos. A pesar de los intentos de los teóricos para
Por consiguiente, rA depende solo de la concentración y la constante de incluir estas posibilidades, parece que las moléculas siempre van un
equilibrio del fármaco competitivo B, no de la concentración o la cons- paso por delante. No obstante, el modelo de los dos estados sigue
tante de equilibrio de A. siendo un punto de partida muy útil para desarrollar modelos cuanti-
Si A es un agonista y B un antagonista competitivo, suponiendo que la tativos de las acciones de los fármacos. A modo de introducción, reco-
respuesta tisular será una función desconocida de pA, se podrán usar mendamos el libro de Kenakin (1997); su posterior revisión (Kenakin,
los valores de rA determinados a partir del desplazamiento de la curva 2002) ofrece un enfoque teórico más detallado.
de concentración de agonista-efecto a diferentes concentraciones de
antagonista para calcular la constante de equilibrio KB para el antago-
nista. El cálculo farmacológico de rA suele recibir el nombre de
proporción o razón de dosis de agonista (la denominación más adecuada
es cocientes de concentración, aunque la mayoría de los farmacólogos
NATURALEZA DE LOS EFECTOS
emplean el término antiguo incorrecto). Esta ecuación sencilla y de gran DE LOS FÁRMACOS
utilidad (2.9) es la ecuación de Schild, en honor del farmacólogo que la Al describir cómo actúan los fármacos en este capítulo, nos
usó por primera vez para analizar el antagonismo entre fármacos. hemos centrado fundamentalmente en las consecuencias de la
La ecuación 2.9 puede expresarse logarítmicamente del siguiente modo: activación de los receptores. En el capítulo 3 se comentan deta-
(2.10) logðrA 1Þ ¼ logxB logKB (2.10) lladamente los receptores y los efectos que provocan a nivel
celular. Los conocimientos actuales acerca de estos efectos son
Por consiguiente, la representación gráfica de log(rA – 1) en función de bastante buenos. No obstante, es preciso recordar –en particular
log xB, que normalmente se conoce como gráfica de Schild (como la de la cuando se consideran los fármacos en un contexto terapéutico–
fig. 2.5), debe proporcionar una línea recta con pendiente igual a la que sus efectos directos en la función celular suelen producir
unidad y una intersección con el eje de abscisas igual al log KB. De
acuerdo con la anotación del pH y pK, la potencia del antagonista puede
expresarse en forma de pA2; en condiciones de antagonismo competi-
tivo, pA2 = –log KB. Numéricamente, pA2 se define como el logaritmo
[(Figura_2)TD$IG]
negativo de la concentración molar de antagonista necesaria para dar
lugar a una proporción de dosis de agonista igual a 2. Igual que en el
caso de la anotación del pH, su principal ventaja es la de generar núme-
ros sencillos: un pA2 de 6,5 equivale a una KB de 3,2 10–7 mol/l.
El análisis del antagonismo competitivo muestra que la proporción de
dosis r tiene las siguientes características:
Depende solo de la concentración y la constante de equilibrio del
antagonista y no de la magnitud de la respuesta que se elige como
punto de referencia para las mediciones (siempre que sea submáxima).
No depende de la constante de equilibrio del agonista.
Unión de los fármacos

a los receptores
La unión de los fármacos a los receptores cumple
obligatoriamente la ley de acción de masas.
En equilibrio, el grado de ocupación es proporcional a la
concentración del fármaco, de acuerdo con la ecuación Figura 2.12 Respuestas tempranas y tardías a los fármacos.
de Hill-Langmuir (2.5). Muchos fármacos actúan directamente sobre sus dianas (flecha
Cuanto mayor es la afinidad del fármaco por el receptor, izquierda) para provocar una respuesta fisiológica inmediata. Cuando
menor es la concentración a la que alcanza un grado se mantiene esta acción, es probable que dé lugar a cambios de la
de ocupación determinado. expresión génica que producirán efectos diferidos. Algunos fármacos
Estos mismos principios se aplican cuando dos o más (flecha derecha) actúan primariamente en la expresión génica y
fármacos compiten por los mismos receptores; cada uno originan respuestas fisiológicas diferidas. Igualmente, los fármacos
pueden actuar a través de ambas vías. Obsérvese la interacción
de ellos tiene el efecto de reducir la afinidad aparente por el otro.
bidireccional de la expresión génica y la respuesta.
18
Rang, Humphrey P., et al. Rang y Dale. Farmacología + Student Consult, Elsevier, 2012. ProQuest Ebook Central, http://ebookcentral.proquest.com/lib/unam/detail.action?docID=1723310.
Efectos de los fármacos
Los fármacos ejercen su acción principalmente sobre dianas Las respuestas diferidas a largo plazo se deben a modificaciones
celulares, lo que da lugar a efectos en distintos niveles funcionales de la expresión génica, aunque a menudo se desconocen los
(p. ej., bioquímicos, celulares, fisiológicos y estructurales). mecanismos a través de los cuales se conectan con los efectos
El efecto directo del fármaco en su diana origina respuestas agudos.
bioquímicas, celulares y fisiológicas agudas. Los efectos terapéuticos pueden basarse en las respuestas
Por lo general, las respuestas agudas dan lugar a efectos agudas (p. ej., utilización de broncodilatadores en el tratamiento
diferidos a largo plazo, como desensibilización o regulación a la del asma; capítulo 27) o respuestas diferidas (p. ej.,
baja de los receptores, hipertrofia, atrofia o remodelación tisular, antidepresivos; capítulo 46).
tolerancia, dependencia o adicción.
otros efectos secundarios diferidos que, a menudo, revisten una Los opiáceos (v. capítulo 41) producen un efecto analgésico inme-
notable importancia clínica con relación a la eficacia terapéutica y diato aunque después de algún tiempo se desarrolla tolerancia y
las reacciones adversas (fig. 2.12). Por ejemplo la activación de un dependencia y, en algunos casos, adicción a largo plazo. En estos
receptor b-adrenérgico en el corazón (v. capítulos 3 y 21) origina y en muchos otros ejemplos se desconoce la naturaleza exacta del
alteraciones rápidas del funcionamiento del músculo cardíaco, así mecanismo implicado, aunque por regla general cualquier
como cambios más lentos (minutos a horas) del estado funcional modificación fenotípica a largo plazo implica de forma necesaria
de los receptores (p. ej., desensibilización), e incluso cambios más la alteración de la expresión génica. A menudo, los fármacos se
lentos (horas a días) en la expresión génica que ocasionan modi- utilizan para tratar trastornos crónicos y la comprensión de los
ficaciones a largo plazo (p. ej., hipertrofia) en la estructura y la efectos a corto y largo plazo es cada vez más importante.
función del corazón. De manera semejante, la aparición del efecto Tradicionalmente, los farmacólogos han tendido a prestar una
beneficioso terapéutico de los fármacos antidepresivos, los cuales mayor atención a las respuestas fisiológicas a corto plazo, cuya
ejercen efectos inmediatos en el metabolismo de los neurotrans- investigación resulta mucho más sencilla, que a los efectos dife-
misores en el cerebro (v. capítulo 46), precisa de varias semanas. ridos. Esta situación está cambiando en la actualidad.
BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS

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SECCIÓN 1 PRINCIPIOS GENERALES

presente contexto: «Un fármaco no funcionará a menos que se

en lugar de a mediadores solubles.

CLASIFICACIÓN DE LOS RECEPTORES

Figura 2.2 Medición de la unión al receptor

en las células diana, un hallazgo responsable (al menos en parte) del

Figura 2.3 Curvas de concentración-efecto obtenidas

sus receptores, ya que la respuesta fisiológica producida no es,

Debido a ello, se dice que el antagonismo es superable, a dife-

de los receptores porque ocupa una parte de los receptores vacantes,

tores y son pocos los que tienen aplicaciones clínicas. No obs-

Figura 2.6 Efectos de los antagonistas competitivos

estados que describimos más adelante representa un punto de

cepto con una importancia práctica enorme. La adrenalina y el

[(Figura_9)TD$IG] Agonistas, antagonistas y eficacia

la eficacia (es decir, la capacidad una vez que se han unido de

Antagonismo químico. tores de las células parietales de la mucosa gástrica y estimula la

La tolerancia a algunos fármacos, como los barbitúricos

ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LAS

donde Bmáx es el número total de lugares de unión de la preparación

(2.4) pA ¼ xA þkx1A =kþ1 (2.4) ecuación 2.6 a:

Unión de los fármacos

BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS

Union of Pharmacology Committee on receptor nomenclature and drug

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