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Revista internacional de investigación farmacéutica y biológica aplicada, 2017; 2 (3): 67-75

Artículo de revisión ISSN: 2456-0189

REVISIÓN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS

_________________________________________________________________________________________________________________________

Suthar Narayan *, Choudhary Manupriya

Pacific College of Pharmacy, Universidad PAHER, Udaipur, Rajasthan

_____________________________________________________________________________________________________

ABSTRACTO

Los estudios de estabilidad son un procedimiento de rutina para garantizar el mantenimiento de la seguridad, calidad y eficacia
de los productos farmacéuticos durante su vida útil. Estos productos farmacéuticos son seguidos por las pautas emitidas por
organismos reguladores como ICH, OMS u otras agencias reguladoras. Las pruebas de estabilidad proporcionan evidencia de
que la calidad de un medicamento bajo la influencia de varios factores ambientales cambia con el tiempo. Estudios de
estabilidad del producto farmacéutico Capacidad de un producto farmacéutico en un sistema de envasado determinado para
permanecer dentro de las especificaciones establecidas para mantener su calidad y ofrecer el rendimiento deseado durante la
repetición de la prueba o el período de vencimiento. Este artículo de revisión incluye una introducción sobre estudios de
estabilidad, tipos de estudios de estabilidad y pautas emitidas para la estimación de la vida útil de productos farmacéuticos.

Palabras clave: Estabilidad, tipos de estudios de estabilidad, pautas de estabilidad, pruebas de estabilidad.
_________________________________________________________________________________________________________________________

INTRODUCCIÓN

Estabilidad del producto farmacéutico expresada como el período de tiempo durante el cual el producto farmacéutico conserva las mismas propiedades y
características que poseía en el momento de su fabricación. La estabilidad del producto se expresa como período de caducidad o técnicamente como vida útil.
El período de caducidad es un atributo de calidad valioso para todas las formas farmacéuticas. La fecha de caducidad debe ir preferiblemente acompañada de
un detalle de almacenamiento específico. Los datos de estabilidad adecuados adquiridos Los datos de estabilidad adquiridos por el fabricante deben estar
disponibles para respaldar el período de caducidad y las condiciones de almacenamiento especificadas. La estabilidad de los productos farmacéuticos
terminados depende, por un lado, de factores ambientales como la temperatura ambiente, la humedad y la luz, y, por el otro, de los factores relacionados con
el producto, p. Ej. las propiedades químicas y físicas de la sustancia activa (API) y de los excipientes farmacéuticos, la forma de dosificación y su composición, el
proceso de fabricación, la naturaleza del sistema de cierre del envase y las propiedades de los materiales de envasado de las sustancias farmacéuticas
establecidas en dosis convencionales Las formas, los datos de la bibliografía sobre el proceso de descomposición y la degradabilidad de la sustancia activa
están generalmente disponibles junto con métodos analíticos adecuados. Por tanto, los estudios de estabilidad pueden limitarse a las formas de dosificación.
Por lo general, se dispone de datos bibliográficos sobre el proceso de descomposición y la degradabilidad de la sustancia activa junto con métodos analíticos
adecuados. Por tanto, los estudios de estabilidad pueden limitarse a las formas de dosificación. Por lo general, se dispone de datos bibliográficos sobre el
proceso de descomposición y la degradabilidad de la sustancia activa junto con métodos analíticos adecuados. Por tanto, los estudios de estabilidad pueden
limitarse a las formas de dosificación.1

Importancia de los estudios de estabilidad

• La inestabilidad del producto del fármaco activo puede dar lugar a una medicación insuficiente debido a la disminución de la concentración del fármaco.
fármaco en forma de dosificación.

• Durante la descomposición del fármaco activo pueden formarse productos tóxicos.

• La inestabilidad puede deberse a cambios en la apariencia física, aunque los principios de la cinética se utilizan en
la predicción de la estabilidad del fármaco es diferente entre la cinética y el estudio de estabilidad.

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• Para proteger la reputación del fabricante asegurándose de que el producto conservará su idoneidad para su uso.
con respecto a todos los atributos funcionalmente relevantes mientras estén en el mercado.1,2

Tabla 1: Tipos de estudios de estabilidad

Tipo de estudio Condición de almacenamiento Período de tiempo mínimo cubierto por los datos en el momento del envío
25 ° C ± 2 ° C y 60% RH ± 5% RH o 30 °
A largo plazo 12 meses
C ± 2 ° C y 65% RH ± 5% RH 30 ° C ±
Intermedio 2 ° C y 65% RH ± 5% RH 40 ° C ± 2 ° 6 meses
Acelerado C y 75% RH ± 5% RH 6 meses

Tabla 2: Códigos y títulos utilizados en las Directrices de la ICH

Código ICH Título de la pauta

Q1A Prueba de estabilidad de sustancias y productos farmacéuticos nuevos (segunda revisión) Prueba
Q1B de estabilidad: prueba de fotoestabilidad de sustancias y productos farmacéuticos nuevos
Q1C Prueba de estabilidad de nuevas formas de dosificación

Q1D Diseños de horquillado y matriz para pruebas de estabilidad de sustancias y productos farmacéuticos
Q1E Evaluación de datos de estabilidad
Q1F Paquete de datos de estabilidad para aplicaciones de registro en las zonas climáticas III y IV
Q5C Ensayos de estabilidad de productos biotecnológicos / biológicos

Tipo de estabilidad de la sustancia farmacológica 1, 4

Estabilidad física:
Se conservan las propiedades físicas originales, incluida la apariencia, la palatabilidad, la uniformidad, la disolución y la capacidad de
suspensión. La estabilidad física afecta la uniformidad del fármaco y la velocidad de liberación, por lo que es importante desde el punto
de vista de la seguridad y la eficiencia.

Estabilidad química:
Cada ingrediente activo conserva su integridad química y potencia etiquetada dentro de los límites especificados.
La estabilidad química del fármaco es de gran importancia ya que se vuelve menos eficaz a medida que sufre degradación.
Además, la descomposición del fármaco puede producir subproductos tóxicos que son perjudiciales para el paciente.

Estabilidad microbiológica:
La esterilidad o resistencia al crecimiento microbiano se mantiene de acuerdo con los requisitos especificados. Los agentes
antimicrobianos conservan su eficacia dentro de los límites especificados. La inestabilidad microbiológica de un medicamento
estéril podría ser peligrosa.

Estabilidad terapéutica: El efecto terapéutico permanece sin cambios.

Estabilidad toxicológica: No se produce un aumento significativo de la toxicidad.

DIRECTRICES PARA LAS PRUEBAS DE ESTABILIDAD

Para asegurar que se fabriquen, distribuyan y administren moléculas y productos óptimamente estables a los pacientes, las
autoridades reguladoras de varios países han establecido disposiciones en las reglamentaciones farmacéuticas para la
presentación de datos de estabilidad por parte de los fabricantes. Su propósito básico era lograr uniformidad en las pruebas de
un fabricante a otro. Estas directrices incluyen cuestiones básicas relacionadas con la estabilidad, los requisitos de datos de
estabilidad para el expediente de solicitud y los pasos para su ejecución. Estas pautas se publicaron inicialmente en la década
de 1980.2

Posteriormente, estos se armonizaron (uniformaron) en el Consejo Internacional de Armonización (ICH) con el fin de
superar el cuello de botella para comercializar y registrar los productos en otros países. El ICH se estableció en 1991,
era un consorcio formado con aportaciones tanto de la industria reguladora como de la Comisión Europea, Japón y
EE.UU. y se establecieron varias directrices para sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos con respecto a su
calidad, seguridad y eficacia. Estas pautas se denominan pautas de calidad, seguridad, eficacia y multidisciplinarias
(también llamadas Q, S, E y M).4 La Organización Mundial de la Salud (OMS), en 1996, modificó las directrices porque las
directrices de la ICH no abordaron las condiciones climáticas extremas que se encuentran en muchos países y solo
cubrieron nuevas sustancias y productos farmacéuticos y no los productos ya establecidos que estaban en circulación
en el país. Países paraguas de la OMS. En junio de 1997, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos
(FDA de los Estados Unidos) también publicó un documento de orientación titulado

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'Fecha de vencimiento de la forma farmacéutica oral sólida que contiene hierro. La OMS, en 2004, también publicó directrices
para estudios de estabilidad en el medio ambiente mundial.7 Las directrices de la ICH también se ampliaron posteriormente
para los productos veterinarios. La Asociación de Fabricantes de Medicamentos de la India también ha publicado una
monografía técnica sobre pruebas de estabilidad de sustancias y productos farmacéuticos existentes en la India.8 Además, se
han proporcionado diferentes condiciones de prueba y requisitos en los documentos de orientación para ingredientes
farmacéuticos activos, productos farmacéuticos o formulaciones y excipientes. Los códigos y títulos cubiertos bajo la guía ICH
se han descrito en la (Tabla 2) y (Tabla 3).
El Comité de Productos Medicinales Propietarios (CPMP) de la Agencia Europea para la Evaluación de Productos
Medicinales (EMEA) también ha publicado una serie de directrices relacionadas con las pruebas de estabilidad para
ayudar a quienes buscan la autorización de comercialización de productos medicinales en la Unión Europea.2 Estos son
enumerados en la (Tabla 4).

Tabla 3: Resumen de parámetros de estabilidad de ICH Q1A

Tiempo
Tipo de estudio y condición Condición de almacenamiento Período Comentarios
(Meses)
25 ° C ± 2 ° C / 60%
RH ± 5% RH
A largo plazo o 12
30 ° C ± 2 ° C / 65%
Debe cubrir la repetición de la prueba o el período de vida útil como mínimo y
RH ± 5% RH
incluye almacenamiento, envío y uso posterior.
Caso general: 30 ° C ± 2 ° C / 65%
Intermedio RH ± 5% RH 6
40 ° C ± 2 ° C / 75%
Acelerado 6
RH ± 5% RH
A largo plazo 5°C±3°C 12 Debe cubrir la repetición de la prueba o el período de vida útil como mínimo y
Refrigeración:
25 ° C ± 2 ° C / 60% incluye almacenamiento,
6 envío y uso posterior.
Acelerado RH ± 5% RH
Debe cubrir el período de vida útil como mínimo e incluye
Congelador: A largo plazo - 20 ° C ± 5 ° C 12 almacenamiento,

envío y uso posterior.

Tabla 4: Directrices CPMP para la estabilidad

Código CPMP Título de la pauta

CPMP / QWP / 576/96 Rev.

Directriz sobre pruebas de estabilidad para solicitudes de variaciones de una autorización de comercialización
1
Directriz sobre pruebas de estabilidad para sustancias activas y medicamentos fabricados en las zonas climáticas
CPMP / QWP / 6142/03
III y IV para su comercialización en la UE
CPMP / QWP / 609/96 Rev. Nota de orientación sobre la Declaración de las condiciones de almacenamiento de los medicamentos específicos y las sustancias
1 activas
CPMP / QWP / 122/02 Rev.
Nota para orientación sobre pruebas de estabilidad de sustancias activas existentes y productos terminados relacionados
1
CPMP / QWP / 072/96 Nota de orientación sobre el inicio de la vida útil de la forma farmacéutica terminada
CPMP / QWP / 2934/99 Nota de orientación para las pruebas de estabilidad en uso de medicamentos humanos
CPMP / QWP / 576/96 Nota de orientación sobre pruebas de estabilidad para una variación de tipo 2 de una autorización de comercialización

Nota de orientación sobre la vida útil máxima de los productos estériles después de la primera apertura o después de la
CPMP / QWP / 159/96
reconstitución

ZONAS CLIMÁTICAS PARA PRUEBAS DE ESTABILIDAD

A los efectos de las pruebas de estabilidad, el mundo entero se ha dividido en cuatro zonas (I - IV) según las condiciones
ambientales a las que es probable que estén sometidos los productos farmacéuticos durante su almacenamiento. Estas
condiciones se han derivado sobre la base de la temperatura media anual y los datos de humedad relativa en estas
regiones. Sobre la base de estos datos, se han derivado condiciones de prueba de estabilidad a largo plazo o en tiempo
real y condiciones de prueba de estabilidad acelerada. Las zonas climáticas estándar para su uso en estudios de
estabilidad de productos farmacéuticos se han presentado en la (Tabla 5).9 También se ha presentado el desglose de las
condiciones ambientales en cada zona y también las condiciones de almacenamiento derivadas de la prueba de
estabilidad a largo plazo, según lo indicado por la OMS. Las condiciones de estabilidad también se han armonizado y
ajustado para que sean más prácticas para aplicaciones industriales y resistentes para aplicaciones generalizadas.3,8

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Tabla 5: Zonas climáticas de la ICH y condiciones de estabilidad a largo plazo3,8,9

MAT * / Media
Importante A largo plazo
Climático Clima parcial anual
Países pruebas
Zona Definición vapor de agua
/Región condiciones
presión
Unido
Reino,
Templado Del Norte
I <15C / <11hPa 21 ° C / 45% de humedad relativa
Europa,
Rusia,
Estados Unidos
Japón, > 15-22 ° C
Subtropical y
II Del Sur /> 11-18 hPa
Mediterráneo
25 ° C / 60% de humedad relativa

Europa
Caliente y seco Irak, > 22 ° C / <15 hPa
III
30 ° C / 35% de humedad relativa

India
Irán
IVa Caliente y húmedo > 22 ° C /> 15-27 hPa 30 ° C / 65% de humedad relativa
Egipto

Caliente y muy Brasil,

IVb > 22 ° C /> 27 hPa
Singapur
30vC / 75% de humedad relativa
húmedo

* MAT - Temperatura media anual medida al aire libre.

PROTOCOLO DE PRUEBA DE ESTABILIDAD

Las pruebas de estabilidad son el enfoque sistemático hacia el proceso de desarrollo de fármacos. Los datos de estabilidad de la
sustancia farmacéutica se utilizan para determinar las condiciones óptimas de almacenamiento y envasado para lotes a granel del
material. Los estudios de estabilidad del medicamento están diseñados para determinar la fecha de caducidad o la vida útil.
El protocolo para las pruebas de estabilidad es un requisito previo para iniciar las pruebas de estabilidad y es
necesariamente un documento escrito que describe los componentes clave de un estudio de estabilidad regulado y
bien controlado. Debido a que la condición de prueba se basa en la estabilidad inherente del compuesto, el tipo de
forma de dosificación y el sistema de cierre del recipiente propuesto, el protocolo depende del tipo de sustancia
farmacológica o del producto. Además, el protocolo puede depender de si el medicamento es nuevo o ya está en el
mercado.10,11 El protocolo también debe reflejar las regiones donde se propone comercializar el producto, por ejemplo,
si el producto se planea utilizar en las zonas climáticas I-III, IVa y IVb, el programa de estabilidad debe incluir todas
estas zonas.11
Un protocolo de estabilidad bien diseñado debe contener la siguiente información:
• Numero de lotes
• Contenedores y cierres
• Orientación de almacenamiento de contenedores

• Puntos de tiempo de muestreo

• Condiciones de almacenamiento de prueba

• Parámetros de prueba
• Metodología de prueba
• Criterios de aceptación

1 Números de lotes: Los estudios de estabilidad en las etapas de desarrollo generalmente se llevan a cabo en un solo lote,
mientras que los estudios destinados al registro de un producto nuevo o producto establecido inestable se realizan en los
primeros tres lotes de producción, mientras que para los lotes estables y bien establecidos, se permiten incluso dos. Si los datos
iniciales no están en un lote de producción a gran escala, los primeros tres lotes de productos farmacéuticos fabricados
después de la aprobación deben colocarse en estudios a largo plazo utilizando el mismo protocolo que en la solicitud de
medicamentos aprobada. Los datos sobre lotes a escala de laboratorio obtenidos durante el desarrollo de productos
farmacéuticos no se aceptan como datos primarios de estabilidad, pero constituyen información de apoyo. En general, la
selección de lotes debe constituir una muestra aleatoria de la población de lotes piloto o de producción.8

2 contenedores y cierres: La prueba se realiza sobre el producto en envases inmediatos y cierres propuestos para
comercialización. Los materiales de embalaje incluyen paquetes de tiras de aluminio, paquetes blíster, paquetes de Alu-Alu,
botellas de HDPE, etc. Esto también puede incluir paquetes secundarios, pero no para expedidores. Los productos en todos los
tipos diferentes de envases / cierres, ya sean destinados a la distribución o para muestras médicas y promocionales, deben
probarse por separado. Sin embargo, para contenedores a granel, se permite la prueba en contenedores prototipo, si simula el
empaque real.8

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3 Orientación del almacenamiento de contenedores: Las muestras de las soluciones, sistemas dispersos y productos
farmacéuticos semisólidos para estudios de estabilidad deben mantenerse en posición vertical y colocadas invertidas o
de lado para permitir la interacción completa del producto con el cierre del envase. Esta orientación ayuda a determinar
si el contacto entre el medicamento o el disolvente y el cierre da como resultado la extracción de sustancias químicas de
los componentes del cierre o la adsorción de los componentes del producto en el cierre del recipiente.10

4 momentos de muestreo: La frecuencia de las pruebas debe ser tal que sea suficiente para establecer el perfil de
estabilidad del nuevo fármaco. Para productos con una vida útil propuesta de al menos 12 meses, la frecuencia de
prueba en la condición de almacenamiento a largo plazo debe ser cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses
durante el segundo año y anualmente a partir de entonces durante la fecha de vencimiento de la vida útil propuesta. .
En el caso de condiciones de almacenamiento acelerado, se recomienda un mínimo de tres puntos de tiempo, incluidos
los puntos inicial y final, por ejemplo, 0, 3 y 6 meses. Cuando sea necesario realizar pruebas en la condición de
almacenamiento intermedio como resultado de un cambio significativo en la condición de almacenamiento acelerado,
se recomienda un mínimo de cuatro puntos de prueba, incluidos los puntos de tiempo inicial y final, por ejemplo, 0, 6, 9
y 12 meses .

En caso de que se requiera probar el mismo producto de diferentes resistencias, múltiples tamaños, etc., se pueden elaborar planes de
prueba de estabilidad reducida, lo que implica un número menor de puntos de prueba. Los planes de prueba reducidos se basan en el
diseño estadístico entre corchetes y matrices. El horquillado es el diseño de un programa de estabilidad tal que solo las muestras en los
extremos de ciertos factores de diseño, por ejemplo, la resistencia, el tamaño del paquete, se prueban en todos los puntos de tiempo
como en un diseño completo. Por otro lado, la creación de matrices implica probar un subconjunto del número total de muestras
posibles para todas las combinaciones en un momento específico. Posteriormente, se prueba otro subconjunto de muestras para todas
las combinaciones de factores. Los factores que pueden ser matrices incluyen lotes, concentraciones con formulación idéntica, tamaños
de contenedores, tamaños de llenado y puntos de tiempo intermedios.8,11

5 Plan de muestreo:El plan de muestreo para las pruebas de estabilidad implica la planificación del número de
muestras que se cargarán en las cámaras de estabilidad y el muestreo del lote cargado para cubrir todo el estudio. El
primer paso debe ser el desarrollo de los puntos de tiempo de muestreo, seguido del número de muestras que se
deben extraer en cada punto de extracción para una evaluación completa de todos los parámetros de prueba y
finalmente sumar para obtener el número total de muestras. Por ejemplo, habría un requisito de aproximadamente 100
comprimidos por extracción en estudios de estabilidad a largo plazo o acelerados, incluidos 10 de cada uno para el
ensayo, determinación de dureza y humedad, 6 de cada uno para disolución y desintegración y 50 para friabilidad. Esto
multiplicado por el número total de extracciones dará el número total de tabletas necesarias para un estudio. A esto le
sigue el desarrollo de un plan de muestreo, que incluye la selección de los contenedores que representan el lote en su
conjunto pero de manera imparcial. Se ha sugerido un plan de estratificación mediante el cual, desde un punto de
partida aleatorio, cadanorteth el contenedor se toma de la línea de llenado o envasado (norte se elige de manera que la
muestra se extienda por todo el lote).8

6 Condiciones de almacenamiento de prueba: Las condiciones de almacenamiento que se seleccionarán se basan en la zona
climática en la que se pretende comercializar el producto o para la que se propone presentar el producto para su aprobación
regulatoria. La ICH, el CPMP y la OMS han dado recomendaciones generales sobre las condiciones de almacenamiento. Las
condiciones de almacenamiento abreviadas / indicativas de la ICH y la OMS para los productos farmacéuticos se indican en la
(Tabla 7).

7 parámetros de prueba: El protocolo de prueba de estabilidad debería definir los parámetros de prueba que se
utilizarían para la evaluación de las muestras de estabilidad. Las pruebas que controlan la calidad, pureza, potencia e
identidad que se espera que cambien durante el almacenamiento se eligen como pruebas de estabilidad. Por lo tanto,
la apariencia, el ensayo, los productos de degradación, las pruebas microbiológicas, la disolución y la humedad son
pruebas estándar que se realizan en muestras de prueba de estabilidad. Las pruebas microbiológicas incluyen
esterilidad, eficacia conservante y recuento microbiano según corresponda, por ejemplo, para preparaciones líquidas
inyectables. Los lotes utilizados para el estudio de estabilidad deben cumplir con todos los requisitos de prueba,
incluidos metales pesados, residuos de ignición, disolventes residuales, etc. Algunos de estos son necesarios en el
momento de la liberación del producto, pero no es necesario repetirlos durante las pruebas de estabilidad. Otras
pruebas como la pureza del enantiómero,11

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8 Metodología de prueba: Siempre se recomienda seguir los procedimientos dados en los compendios oficiales,
ya que los resultados obtenidos mediante las pruebas oficiales, en general encuentran mejor aceptación. Si se
utilizan métodos alternativos, se requiere que estén debidamente validados. Sin embargo, el ensayo del fármaco
debe realizarse utilizando un método indicador de estabilidad, establecido mediante la realización de pruebas de
estrés del fármaco en condiciones de descomposición forzada. Este método debe validarse en cuanto a
especificidad, exactitud, precisión y linealidad, en el rango al que se espera que caiga el fármaco durante los
estudios de estabilidad. Para el ensayo de productos de degradación, el método validado también debe incluir
los límites de detección / cuantificación. Los métodos reportados en la literatura deben usarse después de
confirmar la reproducibilidad y llevar a cabo una validación mínima, digamos de linealidad, rango, etc.8,10

9 Criterios de aceptación: Todos los métodos analíticos deben ser validados antes de iniciar los estudios de estabilidad. Del mismo modo, los
criterios de aceptación de los resultados analíticos, así como los de la presencia de productos de degradación, también deben fijarse de antemano.
Los criterios de aceptación para cada prueba en el estudio de estabilidad se fijan en forma de límites numéricos para los resultados expresados en
términos cuantitativos, por ejemplo, absorción de humedad, viscosidad, tamaño de partícula, ensayo, productos de degradación, etc. pruebas, por
ejemplo, olor, color, apariencia, agrietamiento, crecimiento microbiano, etc. Estos criterios de aceptación también deben incluir límites superiores
individuales y totales para los productos de degradación. La directriz Q3B (R2) de la ICH relacionada con las impurezas en los nuevos medicamentos
aborda los productos de degradación en las nuevas formulaciones de medicamentos. Los productos de degradación de los productos activos o de
interacción de los ingredientes activos y excipientes y / o el componente activo y del envase deben informarse, identificarse y / o calificarse cuando
se superen los umbrales propuestos. El umbral de notificación de impurezas se basa en la dosis prevista. Si la dosis máxima diaria es menor o igual
a 1gm, el límite es 0.1% y si es mayor que 1, el límite es 0.05%. El umbral de identificación de impurezas se encuentra entre 1.0-0.1% para la dosis
máxima diaria que varía entre 1 mg y 2 g. el límite es 0,1% y si es mayor que 1, el límite es 0,05%. El umbral de identificación de impurezas se
encuentra entre 1.0-0.1% para la dosis máxima diaria que varía entre 1 mg y 2 g. el límite es 0,1% y si es mayor que 1, el límite es 0,05%. El umbral
de identificación de impurezas se encuentra entre 1.0-0.1% para la dosis máxima diaria que varía entre 1 mg y 2 g.8,11

10. EQUIPO DE PRUEBA DE ESTABILIDAD

El equipo utilizado para las pruebas de estabilidad se denomina cámara de estabilidad. Se trata de cámaras ambientales
especializadas que pueden simular las condiciones de almacenamiento y permitir la evaluación de la estabilidad del producto
basándose en protocolos en tiempo real, acelerados y a largo plazo. Están disponibles tanto en estilos sin cita como con
alcance. Se prefieren las cámaras más pequeñas para las pruebas aceleradas, ya que el tiempo de retención de los productos es
mucho menor en estos gabinetes, mientras que las cámaras de paso se prefieren para las pruebas a largo plazo. Dichas
cámaras o salas están diseñadas y calificadas para garantizar una exposición uniforme de las condiciones establecidas a todas
las muestras de la cámara. Se espera que estas cámaras sean confiables y resistentes debido al requisito de uso ininterrumpido
durante años. Están equipados con dispositivos de grabación, seguridad y alarma adecuados. Además, Las cámaras de
fotoestabilidad también están disponibles y se utilizan con y sin control de temperatura y humedad. En las cámaras de
fotoestabilidad se emplean generalmente dos tipos de fuentes de luz, uno es la combinación de tubos fluorescentes de luz
ultravioleta y blanco frío, mientras que el segundo son las lámparas de luz natural artificial.
por ejemplo, xenón o haluro metálico. Se requiere obtener una exposición total de 1,2 millones de lux h (h se refiere a
hora). La intensidad de la luz visible se estima mediante un luxómetro. El cálculo se realiza sobre cuántas horas de
exposición se necesitan.2,8

11. MÉTODOS DE PRUEBA DE ESTABILIDAD2

La prueba de estabilidad es un procedimiento de rutina que se realiza en sustancias y productos farmacéuticos y
se emplea en varias etapas del desarrollo del producto. En las primeras etapas, se utilizan pruebas de estabilidad
aceleradas (a temperaturas y / o humedad relativamente altas) para determinar el tipo de productos de
degradación que se pueden encontrar después de un almacenamiento prolongado. Las pruebas en condiciones
menos rigurosas, es decir, las recomendadas para el almacenamiento en anaquel a largo plazo, a temperaturas
ligeramente elevadas, se utilizan para determinar la vida útil y las fechas de caducidad de un producto.12

Dependiendo del objetivo y los pasos seguidos, los procedimientos de prueba de estabilidad se han categorizado en los
siguientes cuatro tipos.
• Prueba de estabilidad en tiempo real
• Prueba de estabilidad acelerada
• Prueba de estabilidad de la muestra retenida

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• Prueba de estrés de temperatura cíclica

El objetivo principal de las pruebas de estabilidad farmacéutica es proporcionar una garantía razonable de que los
productos se mantendrán en un nivel aceptable de aptitud / calidad durante el período durante el cual están en el
mercado disponibles para el suministro a los pacientes y serán aptos para su consumo hasta que el paciente utiliza la
última unidad del producto.

Prueba de estabilidad en tiempo real: Las pruebas de estabilidad en tiempo real se realizan normalmente durante una mayor
duración del período de prueba para permitir una degradación significativa del producto en las condiciones de almacenamiento
recomendadas. El período de la prueba depende de la estabilidad del producto, que debe ser lo suficientemente largo como
para indicar claramente que no se produce una degradación mensurable y debe permitir distinguir la degradación de la
variación interensayo. Durante las pruebas, los datos se recopilan con una frecuencia adecuada, de modo que un análisis de
tendencias puede distinguir la inestabilidad de la ambigüedad del día a día. La confiabilidad de la interpretación de los datos se
puede incrementar al incluir un solo lote de material de referencia para el cual ya se han establecido características de
estabilidad. La estabilidad del material de referencia también incluye la estabilidad de los reactivos, así como la consistencia del
rendimiento del instrumento que se utilizará durante el período de prueba de estabilidad. Sin embargo, se debe monitorear el
rendimiento del sistema y el control de la desviación y la discontinuidad que resultan de los cambios tanto en los reactivos
como en la instrumentación.2,13

Prueba de estabilidad acelerada: En la prueba de estabilidad acelerada, un producto se somete a tensiones a varias temperaturas altas (más cálidas que la ambiente) y se determina la cantidad de entrada de

calor necesaria para provocar la falla del producto. Esto se hace para someter el producto a una condición que acelera la degradación. Luego, esta información se proyecta para predecir la vida útil o se utiliza para

comparar la estabilidad relativa de formulaciones alternativas. Por lo general, esto proporciona una indicación temprana de la vida útil del producto y, por lo tanto, acorta el programa de desarrollo. Además de la

temperatura, las condiciones de estrés aplicadas durante las pruebas de estabilidad aceleradas son humedad, luz, agitación, gravedad, pH y empaque. En las pruebas de estabilidad acelerada, las muestras se

someten a estrés, se refrigeran después de estresar y luego se analizan simultáneamente. Debido a que la duración del análisis es corta, la probabilidad de inestabilidad en el sistema de medición se reduce en

comparación con las pruebas de estabilidad en tiempo real. Además, en la prueba de estabilidad acelerada, la comparación del producto no estresado con el material estresado se realiza dentro del mismo ensayo y

la recuperación de la muestra estresada se expresa como porcentaje de recuperación de la muestra no estresada. Por razones estadísticas, se recomienda realizar el tratamiento en proyecciones de estabilidad

acelerada a cuatro temperaturas de tensión diferentes. Sin embargo, para los componentes termolábiles y proteináceos, se obtienen proyecciones de estabilidad relativamente precisas cuando se evitan las

temperaturas de estrés desnaturalizantes. La comparación del producto no estresado con el material estresado se realiza dentro del mismo ensayo y la recuperación de la muestra estresada se expresa como

porcentaje de recuperación de la muestra no estresada. Por razones estadísticas, se recomienda realizar el tratamiento en proyecciones de estabilidad acelerada a cuatro temperaturas de tensión diferentes. Sin

embargo, para los componentes termolábiles y proteináceos, se obtienen proyecciones de estabilidad relativamente precisas cuando se evitan las temperaturas de estrés desnaturalizantes. La comparación del

producto no estresado con el material estresado se realiza dentro del mismo ensayo y la recuperación de la muestra estresada se expresa como porcentaje de recuperación de la muestra no estresada. Por razones

estadísticas, se recomienda realizar el tratamiento en proyecciones de estabilidad acelerada a cuatro temperaturas de tensión diferentes. Sin embargo, para los componentes termolábiles y proteináceos, se

obtienen proyecciones de estabilidad relativamente precisas cuando se evitan las temperaturas de estrés desnaturalizantes.13

El concepto de prueba de estabilidad acelerada se basa en la ecuación de Arrhenius (1) y se modificó

Arrh =
enius e +quΔatio /R
norteT (2):13,14

. . . . . . . . . . (1)

dónde K = tasa / s de degradación,

A = factor / s de frecuencia, ΔE =
energía de activación (kJ / mol),
R = constante de gas universal (0,00831 kJ / mol),
T =temperatura absoluta (K)
1 1
registro 2
k1 = - 2.303 2 1

en la ecuación anterior (2) donde k1 y k2 son constantes de velocidad a temperaturas T1 y

T2 expresado en grados Kelvin;
mia es la energía de activación;
R es la constante del gas.
Estas ecuaciones describen la relación entre las temperaturas de almacenamiento y la tasa de degradación. Utilizando la
ecuación de Arrhenius, se puede determinar la proyección de estabilidad a partir de las tasas de degradación observadas a altas
temperaturas para algunos procesos de degradación. Cuando se conoce la energía de activación, la tasa de degradación a bajas
temperaturas puede proyectarse a partir de las observadas a temperaturas de "estrés".14,15,16 Las pruebas de esfuerzo utilizadas
en la actual directriz ICH (por ejemplo, 40% para productos que se almacenarán a temperatura ambiente controlada) se
desarrollaron a partir de un modelo que asume una energía de activación de aproximadamente 83 kJ por mol.13
Una práctica común de los fabricantes en las industrias farmacéuticas era utilizar varios atajos, como
Q tablas de reglas y corchetes para la predicción de la vida útil de los productos, pero estos métodos no son oficiales ni en ICH
ni en la FDA. losQ La regla establece que la tasa de degradación de un producto disminuye en un factor constante. Q10 cuando
la temperatura de almacenamiento se reduce en 10 ° C. El valor deQPor lo general, 10 se establece en 2, 3 o 4 porque

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estos corresponden a energías de activación razonables. Este modelo asume falsamente que el valor de Q no
varía con la temperatura. La técnica de la tabla de corchetes asume que, para un analito dado, la energía de
activación está entre dos límites (por ejemplo, entre 10 y 20 kcal). Como resultado, se puede construir una tabla
que muestre los días de estrés a varias temperaturas de estrés. El uso de una tabla de soporte de 10 a 20 kcal es
razonable porque la amplia experiencia indica que la mayoría de los analitos y reactivos de interés en los
laboratorios farmacéuticos y clínicos tienen energías de activación en este rango.12,13

Prueba de estabilidad de la muestra retenida: Esta es una práctica habitual para todos los productos comercializados para
los que se requieren datos de estabilidad. En este estudio, se seleccionan muestras de estabilidad, para almacenamiento
retenido durante al menos un lote al año. Si el número de lotes comercializados supera los 50, se recomienda tomar muestras
de estabilidad de dos lotes. En el momento de la primera introducción del producto en el mercado, se podrán tomar las
muestras de estabilidad de cada lote, que podrán reducirse a solo del 2% al 5% de los lotes comercializados en una etapa
posterior. En este estudio, las muestras de estabilidad se prueban a intervalos predeterminados, es decir, si un producto tiene
una vida útil de 5 años, es convencional analizar muestras a los 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses. Este método convencional
de obtener datos de estabilidad en muestras de almacenamiento retenidas se conoce como método de intervalo constante.12,17
La prueba de estabilidad mediante la evaluación de muestras de mercado es un método modificado que implica tomar
muestras que ya están en el mercado y evaluar los atributos de estabilidad. Este tipo de prueba es inherentemente más realista,
ya que desafía al producto no solo en las condiciones idealizadas de almacenamiento de muestras retenidas, sino también en el
mercado real.12

Prueba de estrés de temperatura cíclica: Este no es un método de prueba de rutina para productos comercializados. En este
método, las pruebas de estrés de temperatura cíclica se diseñan sobre la base del conocimiento del producto para imitar las
condiciones probables en el almacenamiento en el mercado. El período del ciclo más considerado es de 24 h, ya que el ritmo
diurno en la tierra es de 24 h, que es más probable que experimenten los productos farmacéuticos comercializados durante el
almacenamiento. Se recomienda que las temperaturas mínimas y máximas para las pruebas de estrés cíclico se seleccionen en
función del subproducto del producto y teniendo en cuenta factores como las temperaturas de almacenamiento recomendadas
para el producto y las propiedades químicas y físicas específicas de degradación de los productos. También se recomienda que
la prueba normalmente tenga 20 ciclos.12,17

CONCLUSIÓN

Las pruebas de estabilidad de los productos farmacéuticos son la contribución de procedimiento clave en el
programa de desarrollo de un nuevo fármaco y de una nueva formulación. Cualquier desviación del perfil de
estabilidad establecido podría afectar la calidad, la seguridad y la eficacia. La comprensión profunda de la
estabilidad del fármaco y el producto farmacéutico es importante para "construir la calidad". Las pruebas de
estabilidad se llevan a cabo para que las condiciones de almacenamiento recomendadas y la vida útil se puedan
incluir en la etiqueta para garantizar que el medicamento sea seguro y eficaz durante toda su vida útil. Durante
un período de tiempo y con una experiencia y atención cada vez mayores, los requisitos reglamentarios se han
hecho cada vez más estrictos para lograr el objetivo anterior en todas las condiciones posibles a las que el
producto podría estar sujeto durante su vida útil. Por lo tanto,

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