Inhibidores Enzimáticos de Uso Clínicos

Inhibidores Enzimáticos de Uso Clínicos
Los inhibidores enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su

actividad. Puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a un organismo
patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos actúan
como inhibidores enzimáticos.
La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del sustrato al sitio activo de la
enzima y/u obstaculizar que la enzima catalice su reacción correspondiente. La
unión del inhibidor puede ser reversible o irreversible.
Normalmente, los inhibidores irreversibles reaccionan con la enzima de forma
covalente y modifican su estructura química a nivel de residuos esenciales de los
aminoácidos necesarios para la actividad enzimática. En cambio, los inhibidores
reversibles se unen a la enzima de forma no covalente, dando lugar a diferentes
tipos de inhibiciones, dependiendo de si el inhibidor se une a la enzima, al complejo
enzima-sustrato o a ambos.
Muchos medicamentos son inhibidores enzimáticos, por lo que su descubrimiento y
mejora es un campo de investigación activo en la bioquímica y la farmacología. La
validez de un inhibidor enzimático medicinal suele venir determinada por su
especificidad (su carencia de unirse a otras proteínas) y su potencia (su constante
de disociación, la cual indica la concentración necesaria para inhibir a una enzima).
Una alta especificidad y potencia asegura que el medicamento va a tener pocos
efectos secundarios y por tanto una baja toxicidad.
Los inhibidores enzimáticos también son usados en la naturaleza y están implicados

en la regulación del metabolismo. Por ejemplo, las enzimas en una ruta metabólica
pueden ser inhibidas por los productos resultantes de sus respectivas rutas. Este
tipo de retroalimentación negativa retarda el flujo a través de la ruta cuando los
productos comienzan a acumularse y es una manera importante de mantener la
homeostasis en una célula. Otros inhibidores enzimáticos celulares son proteínas
que se unen específicamente e inhiben una diana enzimática. Esto puede ayudar a
controlar enzimas que pueden ser dañinas para la célula, como las proteasas o
nucleasas. Un buen ejemplo es el inhibidor de la ribonucleasa, que se une a esta
enzima en una de las interacciones proteína–proteínas más fuertes conocidas.
Inhibidores reversibles
Los inhibidores reversibles se unen a las enzimas mediante interacciones no
covalentes tales como los puentes de hidrógeno, las interacciones hidrofóbicas y
los enlaces iónicos. Los enlaces débiles múltiples entre el inhibidor y el sitio activo
se combinan para producir una unión fuerte y específica. Al contrario de lo que
ocurre con el sustrato y los inhibidores irreversibles, los inhibidores reversibles
generalmente no experimentan reacciones químicas cuando se unen a la enzima y
pueden ser eliminados fácilmente por dilución o por diálisis.
• Tipos de inhibidores reversibles
Inhibición competitiva: el sustrato (S) y el inhibidor (I) compiten por el sitio activo.
Existen tres tipos de inhibidores reversibles. Se clasifican en base al efecto
producido por la variación de la concentración del sustrato de la enzima en el
inhibidor.
✓ En la inhibición competitiva, el sustrato y el inhibidor no se pueden unir a
la misma enzima al mismo tiempo. Esto generalmente ocurre cuando el
inhibidor tiene afinidad por el sitio activo de una enzima en el que también se
une el sustrato; el sustrato y el inhibidor compiten para el acceso al sitio activo
de la enzima. Este tipo de inhibición se puede superar con concentraciones
suficientemente altas del sustrato, es decir, dejando fuera de competición al
inhibidor.
✓ La inhibición no competitiva es una forma de inhibición mixta donde la
unión del inhibidor con la enzima reduce su actividad, pero no afecta la unión
con el sustrato. Como resultado, el grado de inhibición depende solamente
de la concentración de inhibidor.
✓ En la inhibición mixta, el inhibidor se puede unir a la enzima al mismo
tiempo que el sustrato. Sin embargo, la unión del inhibidor afecta la unión del
sustrato, y viceversa. Este tipo de inhibición se puede reducir, pero no
superar al aumentar las concentraciones del sustrato. Aunque es posible que
los inhibidores de tipo mixto se unan en el sitio activo, este tipo de inhibición
resulta generalmente de un efecto alostérico donde el inhibidor se une a otro
sitio que no es el sitio activo de la enzima. La unión del inhibidor con el sitio
alostérico cambia la conformación (es decir, la estructura terciaria o la forma
tridimensional) de la enzima de modo que la afinidad del sustrato por el sitio
activo se reduce.
En las siguientes imágenes podemos ver ejemplos gráficos de como actúan la
inhibición competitiva y no competitiva
Descripción cuantitativa de la inhibición reversible

La inhibición reversible puede ser descrita cuantitativamente
en términos de la unión del inhibidor a la enzima y al complejo
enzima-sustrato, y sus efectos en las constantes cinéticas de
la enzima. En el esquema clásico de Michaelis-Menten, una
enzima (E) se une a su sustrato (S) para formar el complejo
enzima-sustrato ES. En la catálisis, este complejo se rompe
para liberar el producto P y la enzima E. El inhibidor (I) puede
unirse tanto a E como a ES con las constantes de disociación
Ki o Ki', respectivamente.
En el siguiente esquema podemos observar la descripción grafica de la inhibición

reversible
➢ Los inhibidores competitivos se pueden unir a E, pero no a ES. La
inhibición competitiva aumenta el valor de Km (es decir, el inhibidor
interfiere con la unión del sustrato), pero no afecta a la Vmax (el inhibidor
no obstaculiza la catálisis en ES porque no se puede unir a ES).
➢ Los inhibidores no competitivos tienen afinidades idénticas por E y ES
(Ki = Ki'). La inhibición no competitiva no cambia la Km (es decir, no afecta
a la unión del sustrato) pero disminuye la Vmax (es decir, la unión del
inhibidor obstaculiza la catálisis).
➢ Los inhibidores de tipo mixto se unen tanto a E como a ES, pero sus
afinidades por estas dos formas de enzimas son distintas (Ki ≠ Ki'). Por lo
tanto, los inhibidores de tipo mixto interfieren con la unión del sustrato
(incremento de Km) y dificulta la catálisis en el complejo ES (disminución
de la Vmax).
Cuando una enzima tiene múltiples sustratos, los inhibidores pueden mostrar
distintos tipos de inhibiciones dependiendo del sustrato que se considere, ya que el
sitio activo posee dos diferentes lugares para la unión con el sustrato en el mismo
sitio activo, uno para cada sustrato.
Inhibidores irreversibles
Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzima covalentemente,
con lo que la inhibición no puede ser invertida. Los inhibidores irreversibles suelen
contener grupos funcionales reactivos como mostazas nitrogenadas, aldehídos,
haloalcanos o alquenos. Estos grupos electrofílicos reaccionan con las cadenas de
aminoácidos para formar uniones covalentes. Los residuos modificados son
aquellos que contienen en sus cadenas laterales nucleófilos como por ejemplo un
grupo hidroxilo o un grupo sulfhidrilo. Esto incluye a los aminoácidos serina, cisteina,
treonina o tirosina.
• Tipos de inhibiciones irreversibles
La inhibición irreversible es diferente de la inactivación enzimática
reversible. Los inhibidores irreversibles son generalmente específicos para
un tipo de enzima y no inactivan a todas las proteínas. No funcionan
destruyendo la estructura proteínica, sino alterando específicamente el
sitio activo de su diana. Por ejemplo, el pH y las temperaturas extremas
causan la desnaturalización de casi todas las proteínas, pero este no es
un efecto específico. De forma similar, algunos tratamientos químicos no
específicos destruyen la estructura de la proteína: por ejemplo, si son
sometidas a una elevada concentración de ácido clorhídrico, el cual
hidrolizará los enlaces peptídicos que mantienen unidos los aminoácidos
de las proteínas.
Bibliografía.
▪ Harper Bioquímica Ilustrada 31a edición. Mc Graw Hill
▪ https://bqmenmh.blogspot.com/2009/04/inhibidores-enzimaticos.html

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