Neoplasia Endocrina Multiple

42
Neoplasia endocrina múltiple

PAUL J. NEWEY Y RAJESH V. THAKKER
Í N D I C E D E L C A P Í T U LO
Introducción a los síndromes de neoplasia MEN de tipo 4, 1656
endocrina múltiple, 1622 Orientaciones futuras y conclusiones, 1657
MEN de tipo 1, 1623
MEN de tipos 2 y 3, 1640
P U N TO S C L AV E
• Los síndromes de neoplasia endocrina múltiple (MEN), que • La MEN2 y la MEN3 se deben a mutaciones del protooncogén
pueden heredarse como rasgos autosómicos dominantes, reordenado durante la transfección (RET) que conducen a la
se caracterizan por la aparición de dos o más tumores en activación constitutiva del receptor tirosina cinasa codificado.
un paciente. Se reconocen cuatro tipos principales (MEN1-4). • Los pacientes con MEN4 desarrollan tumores neuroendocrinos
• La MEN1 se caracteriza por la aparición de tumores paratiroideos, adenomas hipofisarios, tumores neuroendocrinos
neuroendocrinos paratiroideos, adenomas hipofisarios pancreáticos, tumores gonadales, suprarrenales, renales y
y pancreatoduodenales, y ocasionalmente también de tiroideos debido a las mutaciones del gen inhibidor de la cinasa
carcinoides del tracto digestivo superior y suprarrenales. dependiente de la ciclina p27Kip1 (CDKN1B).
La MEN1 se debe a mutaciones del gen MEN1, que codifica • Debe ofrecerse el estudio genético a los pacientes con MEN
la proteína supresora de tumores menina. y a sus familiares de primer grado, y las personas con una
• La MEN2 (también conocida como MEN2A) se caracteriza mutación, que corren el riesgo de desarrollar tumores, deben
por la aparición de carcinoma medular de tiroides (CMT), someterse a exploraciones clínicas, bioquímicas y radiológicas
feocromocitomas y tumores paratiroideos. La MEN2 incluye periódicamente, con objeto de detectar y tratar precozmente
las variantes MEN2A con enfermedad de Hirschsprung, MEN2A los tumores.
con liquen amiloide cutáneo y forma familiar con CMT aislado. • El tratamiento de los pacientes con MEN, con el que se pretende
• La MEN3 (también denominada MEN2B) se caracteriza por reducir al mínimo la morbimortalidad asociada a la enfermedad,
la aparición de CMT y feocromocitomas asociados a hábito manteniendo al mismo tiempo la calidad de vida, requiere un
marfanoide, neuromas mucosos, fibras corneales meduladas enfoque multidisciplinario.
y ganglioneuromatosis intestinal.
Introducción a los síndromes de neoplasia res.1,3 Sin embargo, esta distinción entre casos esporádicos y familiares
es difícil en ocasiones, ya que la historia familiar puede estar ausente
endocrina múltiple en algunos casos esporádicos porque el paciente con la enfermedad
puede haber muerto antes de que se desarrollen los síntomas. Además
La neoplasia endocrina múltiple (MEN) se caracteriza por la aparición de los tipos de MEN1 a 4, se han descrito otros seis síndromes, que
de tumores que afectan a dos o más glándulas endocrinas en un solo están asociados a tumores que afectan a una o más de las glándulas
paciente.1-3 El trastorno se ha denominado anteriormente adenopatía endocrinas, así como a órganos no endocrinos.5-10 Estos incluyen el
endocrina múltiple o síndrome pluriglandular. Sin embargo, la hiper- síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular, la enfermedad de
plasia glandular y la malignidad también pueden ocurrir en algunos von Hippel-Lindau, el complejo de Carney, la neurofibromatosis de
pacientes, por lo cual ahora se prefiere el término neoplasias endocrinas tipo 1, el síndrome de Cowden y el síndrome de McCune-Albright;
múltiples. Se reconocen cuatro formas principales de MEN –tipos 1 a todos ellos pueden heredarse como trastornos autosómicos dominantes,
4–, y cada una de ellas se caracteriza por el desarrollo de tumores dentro excepto el síndrome de McCune-Albright, que se debe a la expresión en
de glándulas endocrinas concretas1,4 (tabla 42.1). Todas estas formas de mosaico de una mutación celular somática poscigótica. Este capítulo
MEN pueden heredarse como trastornos autosómicos dominantes o se centrará en la descripción de los principales aspectos clínicos y
pueden ocurrir esporádicamente en ausencia de antecedentes familia- moleculares de los síndromes de MEN de tipos 1 a 4.
1622 © 2021. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
Descargado para Anonymous User (n/a) en National Autonomous University of Mexico de ClinicalKey.es por Elsevier en diciembre 08, 2021. Para
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CAPÍTULO 42 Neoplasia endocrina múltiple 1623
TABLA 42.1 Síndromes de MEN y sus tumores característicos y anomalías genéticas asociadas
Tipo (ubicación del cromosoma) Tumores (penetrancia estimada) Gen; codones con mutaciones más frecuentes
MEN1 (11q13) Adenoma paratiroideo (90%) MEN1
Tumor enteropancreático (30-70%) Del 83/84, 4-bp (≈4%)
– Gastrinoma (40%) Del 119, 3-bp (≈3%)
– Insulinoma (10%) Del 209-211, 4-bp (≈8%)
– No funcionante (20-55%) Del 418, 3-bp (≈4%)
– Glucagonoma (< 1%) Del o ins 514-516 (≈7%)
– VIPoma (< 1%) Intrón 4 ss (≈10%)
Adenoma hipofisario (30-40%)
– Prolactinoma (20%)
– Somatotropinoma (10%)
– Corticotropinoma (< 5%)
– No funcionante (< 5%)
Tumores asociados
– Tumor corticosuprarrenal (20-40%)
– Feocromocitoma (< 1%)
– TNE broncopulmonar (2%)
– TNE tímico (2%)
– TNE gástrico (10%)
– Lipomas (30%)
– Angiofibromas (85%)
– Colagenomas (70%)
– Meningiomas (8%)
MEN2b, también conocido como MEN2A CMT (90%) RET
(10 cen-10q11.2) Feocromocitoma (50%) 634, de sentido erróneo (p. ej., Cys→Arg)
Adenoma paratiroideo (20-30%)
MEN3, también conocido como MEN2B CMT (> 90%) RET 918, Met→Thr
(10 cen-10q11.2) Feocromocitoma (40-50%)
Anomalías asociadas (40-50%)
Neuromas mucosos
Hábito marfanoide
Fibras del nervio corneal meduladas
Megacolon
MEN4 (12p13) Adenoma paratiroideoa CDKN1B,
Adenoma hipofisarioa no se han identificado mutaciones frecuentes
Tumores de órganos de reproduccióna
(p. ej., cáncer de testículos, carcinoma
neuroendocrino de cuello uterino)
¿Tumores suprarrenales + renalesa?
aNo se ha descrito un número suficiente de personas para proporcionar información sobre la prevalencia.
bLa MEN2 comprende variantes que incluyen el CMT familiar solo, la MEN2A con liquen cutáneo amiloide y la MEN2A con enfermedad de Hirschsprung.
La herencia autosómica dominante del síndrome de MEN1 está bien establecida.

CMT, cáncer medular de tiroides; del, deleción; ins, inserción; MEN, neoplasia endocrina múltiple; MEN1, MEN de tipo 1; MEN2, MEN de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3; MEN4, MEN de tipo 4;
PPoma, tumor pancreático secretor de polipéptidos; TNE, tumor neuroendocrino; VIPoma, tumor secretor de polipéptido intestinal vasoactivo.
© Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito.
Modificado de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990–3011.
MEN de tipo 1 autopsia de un paciente con un tumor hipofisario anterior y glándulas

paratiroideas agrandadas. En los años veinte, se describió la aparición
La MEN1, que se ha denominado síndrome de Wermer, es un trastorno de tumores de células de los islotes pancreáticos asociados a tumores
autosómico dominante con una prevalencia estimada de 1 de cada paratiroideos e hipofisarios,12,13 y entre 1930 y 1960 se reconoció la
30.000 habitantes. La MEN1 se caracteriza por la aparición combinada tríada de tumores paratiroideos, células de los islotes pancreáticos y de
de tumores neuroendocrinos (TNE) paratiroideos, hipofisarios y pan- la adenohipófisis como característica de la MEN1, junto con la base
creatoduodenales. Además, los pacientes también pueden desarrollar familiar y la herencia autosómica dominante del síndrome.14-16 Los
otros tumores endocrinos (p. ej., tumores corticosuprarrenales, carci- estudios realizados durante las décadas de los ochenta y los noventa en
noides del timo y bronquiales) y no endocrinos (p. ej., meningiomas, familias con MEN1 y tumores MEN condujeron a la identificación
angiofibromas faciales, colagenomas y lipomas cutáneos) (v. tabla 42.1). del gen MEN1, que se encuentra en el cromosoma 11q13.17,18 Desde
La primera descripción de la MEN1 la hizo Erdheim11 en 1903, en la entonces, la implantación del análisis genético de línea germinal de
1624 SE CC I Ó N I X Trastornos poliendocrinos y neoplásicos
MEN1 de las personas afectadas (y sus familiares) ha transformado preservando al mismo tiempo la calidad de vida del paciente. A este
el diagnóstico y el tratamiento de este trastorno. Además, se han respecto, es importante que la MEN1 esté tratada por un equipo
identificado mutaciones somáticas de MEN1 como los principales multidisciplinario y que los pacientes desempeñen un papel activo en
impulsores de los TNE paratiroideos y pancreáticos esporádicos, lo que el proceso de toma de decisiones.
ha ampliado la importancia biológica y clínica del gen MEN1 y de su
proteína codificada, la menina, que consta de 610 aminoácidos y es una Tumores paratiroideos
proteína nuclear que actúa como supresora de tumores al interactuar Características clínicas
con otras proteínas en la regulación de la transcripción, estabilidad El hiperparatiroidismo primario (HPTP) es la característica más
del genoma, división celular, proliferación y regulación epigenética. frecuente de la MEN1. El HPTP se produce en el 95% de todos
los pacientes1,23-25 y es la primera manifestación de la MEN1 en el
75-90% de los casos.19,23 Los pacientes suelen ser asintomáticos, con
Características clínicas y tratamiento solo evidencias bioquímicas de la enfermedad, aunque pueden darse
Las manifestaciones clínicas de la MEN1 están relacionadas con los presentaciones sintomáticas debidas a la hipercalcemia (es decir, poliu-
sitios de desarrollo del tumor o las consecuencias de la hipersecreción ria, polidipsia, estreñimiento y malestar) u otras manifestaciones, como
hormonal. La MEN1 es altamente penetrante; prácticamente todos los nefrolitiasis, osteítis fibrosa quística o úlcera péptica.1,26 El diagnóstico
pacientes desarrollan signos clínicos o bioquímicos del desarrollo de un del HPTP se realiza demostrando la hipercalcemia en presencia de
tumor a los 50 años. Los tumores MEN1 son inusuales en la primera concentraciones elevadas o inadecuadamente normales de hormona
infancia (es decir, ≤ 5 años), pero después muestran un aumento de la paratiroidea (PTH) circulante. El grado de hipercalcemia suele ser
penetrancia relacionado con la edad: el 75% de los pacientes tendrán leve y la hipercalcemia grave o el carcinoma paratiroideo son poco
uno o más tumores a los 20 años.19 Los tumores paratiroideos son frecuentes.1 El HPTP en los pacientes con MEN1 suele ocurrir en los
normalmente la primera manifestación de la enfermedad en el 75-90% mayores de 15 años, aunque las primeras presentaciones sintomáticas
de los pacientes con MEN1 (v. tabla 42.1), aunque las presentaciones y asintomáticas se registran en niños de 8 y 4 años, respectivamente.19
en la niñez con TNE pancreáticos (p. ej., insulinoma) o tumores hipo- Se han descrito evidencias bioquímicas de HPTP hasta en el 75% de
fisarios no son infrecuentes, mientras que algunos pacientes pueden los niños y adultos jóvenes con MEN1 (< 21 años), si bien solo una
presentarse con gastrinoma, carcinoide tímico o tumores suprarrenales. minoría de ellos tendrán un cuadro clínico (p. ej., nefrolitiasis).19
En general, los TNE pancreatoduodenales clínicamente relevantes, Además de la temprana edad de aparición, la HPTP asociada a la
incluidos tanto los tumores que secretan hormonas como los que no MEN1 tiene otras diferencias importantes cuando se compara con
lo hacen (fig. 42.1), se presentan en el 40-70% de los casos, mientras la HPTP no asociada a la MEN1, como son una distribución igual
que los tumores hipofisarios anteriores se presentan en el 30-40% de por sexos (hombre a mujer, 1:1 frente a 1:3, respectivamente) y la
los pacientes. La frecuencia de otros tumores endocrinos es variable: implicación síncrona o asíncrona de las cuatro glándulas paratiroideas
entre el 20 y el 55% de los pacientes con MEN1 tienen tumores supra- con tumores,1,19,25,27 que resultan de la expansión monoclonal de
rrenales, mientras que menos del 10% manifiestan tumores tímicos una o más poblaciones de células dentro de las glándulas debido a la
o bronquiales. El reconocimiento y el tratamiento adecuados de los inactivación paralela del gen MEN1.24,28,29 Se ha descrito que el HPTP
tumores asociados a la MEN1 es importante, porque se asocian a una asociado a la MEN1 conlleva una mayor reducción de la densidad
alta morbimortalidad: entre el 30 y el 70% de los pacientes con MEN1 mineral ósea que la que se produce en el HPTP no asociado a la MEN1,
morirán por causas directamente relacionadas con esta enfermedad, y y, por lo tanto, la osteoporosis y la osteopenia son frecuentes en los
los TNE pancreatoduodenales malignos y los carcinoides tímicos son los pacientes con MEN1.30,31 La reducción de la densidad mineral ósea
que representan el mayor riesgo de muerte prematura.20 y la desmineralización de los huesos en los pacientes con MEN1 es
El diagnóstico de MEN1 puede establecerse en un paciente por particularmente evidente en la columna lumbar, el cuello femoral y el
uno de tres criterios:1,21,22 aparición de dos o más tumores endocrinos radio distal cuando se comparan con los que tienen HPTP esporádico
primarios asociados a la MEN1 (es decir, adenoma paratiroideo, tumor equivalente.31,32 Estas observaciones pueden deberse a una edad más
enteropancreático y adenoma hipofisario); aparición de uno de los temprana de aparición y a la cronicidad del HPTP asociado a la MEN1
tumores asociados a la MEN1 en un familiar de primer grado de un o a diferencias en la patogenia de la enfermedad.
paciente con diagnóstico clínico de MEN, e identificación de una
mutación de línea germinal de MEN1 en una persona que está asinto- Tratamiento
mática y que aún no ha desarrollado anomalías bioquímicas séricas o La extirpación quirúrgica de las glándulas paratiroideas hiperactivas
radiológicas que indiquen el desarrollo de un tumor. es el tratamiento de elección para el HPTP asociado a la MEN1.
El tratamiento de cada uno de los respectivos tumores asociados a Sin embargo, varios aspectos del tratamiento siguen siendo con-
la MEN1 es muy similar al de sus homólogos esporádicos, aunque hay trovertidos, entre ellos las indicaciones y el momento de la cirugía,
varios factores específicos de la MEN1 que deben tenerse en cuenta. Lo y su alcance. 1 Estas incertidumbres reflejan la escasez de prue-
más importante es que los tumores asociados a la MEN1 son múltiples bas de alta calidad para orientar las recomendaciones clínicas. 1
con frecuencia, lo que da lugar a una menor probabilidad de curación Actualmente, se recomienda la cirugía para el HPTP asociado a la
quirúrgica. Por ejemplo, los pacientes con MEN1 suelen desarrollar MEN1 en quienes presentan enfermedad sintomática, hipercalcemia
múltiples gastrinomas duodenales submucosos pequeños, y es difícil grave (es decir, > 3 mmol/l) y/o evidencias de daño de un órgano diana
lograr una remisión bioquímica sin resecciones quirúrgicas extensas. (p. ej., nefrolitiasis, hipercalciuria [> 9 mmol/l en 24 h o 400 mg
En este contexto, el control de la enfermedad con inhibidores de la en 24 h], aclaramiento de creatinina < 60 ml/min, reducción de la
bomba de protones (IBP) puede considerarse una alternativa adecuada densidad mineral ósea [es decir, puntuación T < –2,5] o fractura
y se ha asociado a mejores resultados a largo plazo. Del mismo modo, previa por fragilidad).1 La mayoría de los centros recomendarán la
la aparición de TNE pancreáticos síncronos dificulta la planificación paratiroidectomía subtotal (extirpación de 3-3,5 glándulas) o la para-
de las intervenciones terapéuticas (p. ej., la localización de tumores tiroidectomía total con o sin autotrasplante de tejido paratiroideo
funcionantes para su resección), y es importante tener en cuenta que crioconservado.1,33-40 También se sugiere la timectomía transcervical
todo el tejido pancreático remanente después de la resección de un concurrente en el momento de la cirugía del cuello para extirpar los
tumor seguirá corriendo el riesgo de desarrollar un nuevo tumor. Así tumores paratiroideos que puedan estar incrustados en el timo.1 No se
pues, el objetivo del tratamiento de la MEN1 debe ser equilibrar los recomiendan la paratiroidectomía selectiva mínimamente invasiva, la
posibles riesgos y beneficios de cualquier intervención con el fin último limpieza unilateral y la paratiroidectomía menor que subtotal (es decir,
de reducir al mínimo la morbimortalidad asociada a la enfermedad, la extirpación de < 3-3,5 glándulas), porque las cuatro glándulas para-
••Figura 42.1 TNE pancreático no funcionante en un paciente de 14 años con MEN1. La resonancia magnética
abdominal muestra un tumor de baja intensidad mayor de 2 cm (diámetro máximo anteroposterior) dentro del
cuello del páncreas (indicado por la flecha) A. No había signos de invasión de estructuras adyacentes o metás-
tasis. El TNE pancreático se extrajo mediante cirugía y el examen macroscópico confirmó la ubicación del
tumor en el cuello del páncreas (círculos blancos) B. El examen con H-E mostró un tumor que estaba en gran
parte bien circunscrito (C), pero el margen entre el tumor (células más pálidas) y el páncreas normal estaba mal
definido focalmente (D). La inmunohistoquímica apoyó el diagnóstico clínico y bioquímico de TNE pancreático
no funcionante, porque el tumor no tenía una expresión significativa de péptidos gastrointestinales (se muestra
el resultado de gastrina e insulina [E y F]), pero sí contenía cromogranina A (G). El índice de proliferación medido
por MIB-1 (Ki67) era bajo, compatible con un tumor de bajo grado (H). Se demostró la pérdida de la expresión de
menina en el tumor; en el tejido pancreático no tumoral adyacente, la expresión de menina nuclear es evidente
dentro de los islotes pancreáticos (I), mientras que se pierde dentro del tumor (J), lo que concuerda con la
inactivación bialélica del gen MEN1. H-E, hematoxilina y eosina; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1;
TNE, tumor neuroendocrino. (A y C-J, modificado de Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, et al. Asymptomatic
children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine
tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94[10]:3640–3646.)
tiroideas suelen estar afectadas por adenomas múltiples o hiperplasia, los casos.37,39 El desarrollo del hipoparatiroidismo permanente requiere
aunque esta distinción histológica puede ser difícil. Los objetivos de la tratamiento de por vida con metabolitos activos de la vitamina D (es
cirugía de las paratiroides en la MEN1 son mantener la normocalcemia decir, calcitriol o alfacalcidol), lo cual puede asociarse a una morbilidad
el mayor tiempo posible y evitar las complicaciones yatrógenas de la significativa (p. ej., debido al desarrollo inadvertido de una hipo- o
cirugía, incluidos el daño del nervio laríngeo y el hipoparatiroidismo hipercalcemia significativa). Por consiguiente, se ha considerado como
permanente. El riesgo más bajo de HPTP persistente o recurrente se un enfoque alternativo la paratiroidectomía total con autotrasplante
produce con la paratiroidectomía subtotal y total, y las tasas más altas de tejido paratiroideo fresco o crioconservado en el antebrazo.1,35,43 El
de recurrencia se dan en quienes tienen una paratiroidectomía inferior uso de tejido crioconservado permite confirmar el hipoparatiroidismo
a subtotal.36-39 No se han comunicado datos de resultados a largo en el postoperatorio, pero se asocia a una mayor tasa de fracaso del
plazo para la paratiroidectomía unilateral o mínimamente invasiva, injerto debido a la reducción de la viabilidad celular, así como a una
aunque la enfermedad recurrente es inevitable en este contexto.41,42 Se mayor tasa de hipoparatiroidismo permanente. Además, con frecuencia
ha descrito que la paratiroidectomía total se asocia al mayor riesgo de se observa enfermedad recurrente en el tejido trasplantado,36 que
hipoparatiroidismo permanente, que puede ocurrir en el 13-67% de puede requerir la extirpación quirúrgica,37 y el hallazgo descrito en un
paciente con MEN1 de un carcinoma tímico metastásico en el tejido del tratamiento de estos TNE pancreáticos asociados a la MEN1
autotrasplantado de las paratiroides pone de relieve la necesidad de son reducir la morbimortalidad asociada a su aparición (es decir, el
tener cuidado con este enfoque quirúrgico.44 Por lo tanto, la mayoría alivio de los síntomas y el riesgo de malignidad). Sin embargo, hay
de los centros recomiendan una paratiroidectomía subtotal (de al muchos tratamientos diferentes disponibles (fig. 42.2), y la ausencia
menos 3,5 glándulas) o una paratiroidectomía total con tratamiento de evidencias de alta calidad sobre su eficacia hace que sea difícil
oral con calcitriol o alfacalcidol a largo plazo. Se recomienda que el decidir sobre el tratamiento correcto. Por ejemplo, el tratamiento
momento y el alcance de la intervención quirúrgica sean decididos por ideal de un TNE pancreático único no metastásico es la extirpación
un equipo multidisciplinario, que tenga en cuenta los conocimientos quirúrgica, ya que es el único tratamiento potencialmente curativo.
quirúrgicos locales, la disponibilidad de análogos de la vitamina D Sin embargo, esta situación rara vez se presenta en los pacientes con
para el tratamiento posterior del hipoparatiroidismo a largo plazo y MEN1, que tendrán múltiples TNE pancreáticos; por ejemplo, los
las preferencias del paciente. El cinacalcet, un calcimimético que es gastrinomas e insulinomas son múltiples en más del 95 y el 40% de
modulador alostérico del receptor detector de calcio, se ha utilizado los pacientes con MEN1, respectivamente, con tamaños que varían
para reducir o normalizar los niveles plasmáticos de calcio y PTH en desde microadenomas hasta más de 4 cm. El comportamiento clínico
pacientes con MEN1 y HPTP en los que la cirugía está contraindicada de estos TNE pancreáticos también varía y, en general, todos los TNE
debido a las enfermedades asociadas o cuando la cirugía no ha logrado pancreáticos macroscópicos son potencialmente malignos, aunque la
curar el HPTP.45 agresividad de un TNE pancreático individual no se puede predecir
Las imágenes preoperatorias (p. ej., ecografía, tomografía compu- con exactitud por el tamaño del tumor, las características radiológi-
tarizada [TC], gammagrafía con tecnecio 99m-sestamibi, resonancia cas o la producción de hormonas.53 Sin embargo, los estudios han
magnética [RM] y 18flúor-tomografía por emisión de positrones demostrado que la mayoría de los microadenomas son estables y
[PET]-TC) tienen escaso valor, porque todas las glándulas paratiroi- que aumentan de tamaño pocas veces, de hecho, del 30 al 40% de
deas pueden verse afectadas, lo que hace necesaria una exploración los macroadenomas menores de 2 cm aumentarán de tamaño en 10
bilateral abierta del cuello y reduce la justificación de esos estudios de años,49 del 50 al 70% de los TNE pancreáticos de entre 2 y 3 cm
localización preoperatorios. De hecho, se ha descrito que las imágenes estarán asociados a metástasis en los ganglios linfáticos y del 25 al
preoperatorias en pacientes con MEN1 no alteran el enfoque quirúrgi- 40% de los TNE pancreáticos mayores de 4 cm estarán asociados a
co en más del 90% de los pacientes; tienen escaso valor para identificar metástasis hepáticas.53 La supervivencia de los pacientes con MEN1 se
las glándulas paratiroideas ectópicas, que se identificaron correctamente correlaciona con la enfermedad no metastásica; por ejemplo, se ha des-
solo en el 38% de los casos, y solo localizan correctamente la glándula crito que la supervivencia a los 15 años en pacientes con MEN1 con
paratiroidea más grande identificada posteriormente en la cirugía en gastrinomas de menos de 2,5 cm de tamaño asociados a la enfermedad
el 69% de los casos, mientras que no identifican las glándulas con- no metastásica o metastásica es del 100 y el 50%, respectivamente.
tralaterales agrandadas en el 86% de esos casos.34,46 Sin embargo, el uso Así pues, la aparición de múltiples TNE pancreáticos y su variado e
de una determinación de PTH intraoperatorio ayuda a identificar el imprevisible potencial maligno en los pacientes con MEN1 plantea
tejido paratiroideo hiperfuncionante.34,47 Por ejemplo, una reducción grandes dificultades en su tratamiento.1,53 Se revisará el diagnóstico
de la concentración de PTH superior al 75% se asocia a una elevada y el tratamiento de estos TNE pancreáticos asociados a la MEN1.
tasa de curación bioquímica, aunque no excluye el desarrollo de hiper-
paratiroidismo recurrente en un momento posterior.47 La exploración Gastrinoma
bilateral del cuello, junto con el uso de la medición intraoperatoria de Características clínicas
la PTH, también indica la probable presencia de glándulas paratiroideas Los tumores que secretan gastrina se asocian a una importante sobre-
ectópicas y/o hiperfuncionantes supernumerarias, que se producen producción de ácido gástrico, lo que da lugar a una ulceración péptica
predominantemente dentro del timo, y otras localizaciones son el recurrente, una combinación denominada síndrome de Zollinger-
mediastino o la vaina carotídea. De hecho, la posibilidad de que haya Ellison (SZE).54,55 Los síntomas del SZE incluyen los asociados a la
glándulas supernumerarias en el timo ha llevado a recomendar una úlcera péptica (es decir, dolor abdominal, acidez gástrica), así como
timectomía bilateral transcervical en el momento de la cirugía de pérdida de peso, diarrea y esteatorrea.1 Además, la estenosis esofágica
paratiroides.1,34,37 y/o el esófago de Barrett también son más frecuentes en pacientes
Queda por definir el tratamiento óptimo de los pacientes con con SZE, y las presentaciones agudas con perforación del intestino
MEN1 asintomáticos, incluidos los niños y adultos jóvenes que solo delgado y/o hemorragia secundaria a la úlcera péptica contribuyen a
manifiestan características bioquímicas leves; en la actualidad, algu- la alta morbilidad asociada al SZE.56 Las presentaciones sintomáticas
nos centros abogan por un tratamiento temprano para minimizar los son poco frecuentes en la infancia, aunque se han descrito en niños
impactos en la salud ósea, mientras que otros favorecen un tratamiento menores de 10 años.19 Los gastrinomas se presentan en el 20-60% de
conservador que implique la evaluación periódica de los pacientes para los pacientes con MEN153,57-59 y se encuentran con mayor frecuencia
la aparición de síntomas y/o complicaciones asociadas.1,19 en varones adultos.27 Aproximadamente, el 20% de los pacientes con
gastrinoma esporádico tendrán gastrinomas asociados a la MEN1.1
TNE pancreáticos Los gastrinomas asociados a la MEN1 se presentan con frecuencia
Los TNE pancreáticos siguen siendo la principal causa de muerte con pequeño tamaño (< 5 mm de diámetro), con lesiones nodulares
prematura en los pacientes con MEN1. Se ha descrito la existencia múltiples en la zona profunda de la mucosa duodenal y se observan
de TNE pancreáticos clínicamente evidentes en el 30-80% de los en el páncreas solo en raras ocasiones,57,60 al contrario que los gas-
pacientes con MEN1, 1,19,48-51 aunque se encuentran tumores de trinomas esporádicos, que normalmente se presentan como tumores
islotes microscópicos en casi todos los pacientes con MEN1 en la solitarios dentro del páncreas o el duodeno. Además, los gastrinomas
valoración histopatológica.52 Los TNE pancreáticos (p. ej., gastrino- asociados a la MEN1 suelen presentarse como tumores microscópicos
ma, insulinoma y glucagonoma) secretan un exceso de hormonas y (es decir, < 1 mm) y, a pesar de su pequeño tamaño, metastatizan con
dan lugar a características clínicas relevantes o pueden ser tumores no frecuencia hacia los ganglios linfáticos locales en las primeras etapas
secretores (también denominados no funcionantes [NF]) (v. fig. 42.1), de la enfermedad.57,60 De hecho, se encuentran metástasis en los gan-
y estos incluyen los que producen polipéptido pancreático (PP) que glios linfáticos locales en un 30-70% de los casos en el momento del
no se asocia a manifestaciones del exceso hormonal.1 Un paciente con diagnóstico,53,61-63 aunque las presentaciones avanzadas con metástasis
MEN1 puede tener más de un TNE pancreático; por ejemplo, el 10% hepáticas son poco frecuentes en la MEN1; sin embargo, cuando se pre-
puede tener gastrinomas e insulinomas, que pueden coincidir en el sentan, se asocian a un pronóstico desfavorable.64,65 Otros indicadores
tiempo o surgir en momentos diferentes.23 Los principales objetivos de mal pronóstico son los niveles de gastrina marcadamente elevados, el
••Figura 42.2 Tratamientos médicos actuales y emergentes para los tumores neuroendocrinos (TNE) pan-
creáticos. Los tratamientos médicos para los TNE pancreáticos consisten en medicamentos, agentes biológicos
y anticuerpos dirigidos a diferentes vías en las células cancerosas. Los análogos de la somatostatina (p. ej.,
octreotida y lanreotida) se utilizan ampliamente en el tratamiento de los TNE pancreáticos. Estos fármacos se
dirigen a los miembros de la familia de receptores de la somatostatina en la superficie de las células tumorales
para controlar el exceso de secreción hormonal e inhibir el crecimiento (es decir, los efectos antiproliferativos).
Entre otros tratamientos médicos se incluyen los inhibidores de la rapamicina (mTOR) (p. ej., everolimús) y los
inhibidores del receptor de la tirosina cinasa (RTK) (p. ej., sunitinib y pazopanib). Se ha demostrado que estos
fármacos retrasan la progresión del TNE pancreático. En los ensayos clínicos en curso se está investigando el
uso de estos agentes combinados o con otros tratamientos, incluidos los anticuerpos monoclonales dirigidos al
receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (p. ej., bevacizumab). El interferón α (IFN-α), que
se dirige al receptor de IFN-α/β (IFNAR), también puede ser eficaz en el control de los síntomas y el tumor. Los
quimioterápicos también pueden ser eficaces en el tratamiento de los TNE pancreáticos metastásicos e incluyen
agentes alquilantes (p. ej., estreptozocina, temozolomida, cisplatino, ciclofosfamida, procarbacina, dacarbacina y
oxaliplatino), antimicrotubulares (p. ej., docetaxel y etopósido), antimetabolitos (p. ej., 5-fluorouracilo, capecitabina
y gemcitabina), inhibidores de la topoisomerasa (p. ej., doxorubicina, etopósido e irinotecán) y antibióticos
citotóxicos (p. ej., actinomicina D, doxorubicina, neomicina C y mitoxantrona). Las combinaciones de agentes
quimiopreventivos que se dirigen a diferentes vías celulares se utilizan con mayor frecuencia que las monoterapias.
VEGFA, factor de crecimiento endotelial vascular A. (Modificado de Frost M, Lines KE, Thakker RV. Current and
emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev Endocrinol. 2018;14[4];216–227.)
síndrome de Cushing ectópico y la aparición de tumores pancreáticos del duodeno pueden localizarse mediante una ecografía endoscópica.
primarios.66 El gastrinoma en los pacientes con MEN1 parece ocurrir La TC, la RM, la gammagrafía de los receptores de somatostatina y la
raramente en ausencia de HPTP,58,67 y se ha descrito que el tratamiento angiografía con la inyección selectiva de un secretagogo arterial (p. ej.,
satisfactorio de HPTP con restauración de la normocalcemia provoca calcio) con mediciones de gastrina venosa hepática ayudan a localizar
mejorías sintomáticas y bioquímicas en el 20% de los pacientes con el tumor.1
MEN1 con hipergastrinemia y SZE.68
El diagnóstico de gastrinoma se establece demostrando el aumento Tratamiento
de la gastrina sérica en ayunas junto con el aumento de la secreción de La falta de resultados de los ensayos controlados aleatorizados pros-
ácido gástrico basal.1,61,69-71 Una gastrina sérica en ayunas aumentada pectivos en pacientes con gastrinomas en la MEN1 hace que su
por sí sola no es suficiente para hacer el diagnóstico, ya que esto puede tratamiento sea difícil y dependa de la opinión de los expertos.1,53
ocurrir en caso de aclorhidria, hiperplasia antral de células G, infección El objetivo del tratamiento debe ser mejorar los síntomas y/o las
por Helicobacter pylori, insuficiencia renal, hipercalcemia y tratamiento secuelas de la hipergastrinemia asociada, reduciendo al mismo tiempo
con IBP.69-71 Una prueba de provocación intravenosa con secretina o la probabilidad de desarrollar una enfermedad metastásica avanzada.
calcio, que en pacientes con gastrinoma se asociará al aumento marcado El tratamiento médico del gastrinoma se ha transformado tras la
de la gastrina, puede ayudar en el diagnóstico.1 Los gastrinomas MEN1 introducción de los tratamientos con IBP (p. ej., omeprazol y lanso-
prazol), que son muy eficaces para reducir la secreción de ácido basal a la arteria hepática, administración de interferón leucocítico humano, y
menos de 10 mmol/l y reducir los síntomas asociados al gastrinoma.1 extirpación de todos los tumores resecables y trasplante hepático, cada
Pueden añadirse antagonistas de los receptores H2 (p. ej., ranitidina) una de ellas con beneficio ocasional.53,74
si los síntomas siguen sin controlarse con dosis altas de IBP. Estos
tratamientos representan el pilar del tratamiento para controlar los Insulinoma
síntomas y han conseguido una notable reducción de la morbimor- Características clínicas
talidad anteriormente asociada al SZE en los pacientes con MEN1. Los insulinomas, que surgen de las células β de los islotes pancreáticos,
Sin embargo, no se conocen los efectos sobre el crecimiento del tumor se presentan en el 10-30% de los pacientes con MEN1, mientras
y/o el riesgo de desarrollar enfermedad avanzada con este tratamiento. que del 5 al 10% de los que se presentan con un insulinoma ten-
Además, queda por establecer el papel del tratamiento con análogos drán MEN1.1,19,23,25 A diferencia de los pacientes sin MEN1, los
a la somatostatina en los gastrinomas MEN1, que pueden expresar insulinomas de los pacientes con MEN1 se presentan a menudo antes
receptores de somatostatina. de los 40 años y pueden ser la primera manifestación de la MEN1 en
El papel de la cirugía en el gastrinoma asociado a la MEN1 sigue el 10% de los casos. De hecho, en un estudio reciente de 160 pacientes
siendo controvertido, lo que, en parte, se debe a que no se conoce la con MEN1 menores de 21 años, se observó que los insulinomas se
evolución natural de la enfermedad a largo plazo en los pacientes con presentaban en el 12% de la cohorte y que la presentación más tem-
MEN1.53,72 En general, el pronóstico del gastrinoma en los pacientes prana se producía a los 5 años.19
con MEN1 es excelente, con tasas de supervivencia a 5, 10 y 20 años Los pacientes con MEN1 con insulinomas suelen presentar sínto-
del 90 al 96%, del 75 al 96% y del 58 al 90%, respectivamente,73 y mas de hipoglucemia (p. ej., debilidad, dolores de cabeza, sudoración,
las estimaciones de supervivencia más altas se observaron después de desmayos, ansiedad, alteración del comportamiento, convulsiones y
introducir tratamientos supresores de ácido. Sin embargo, una minoría pérdida de conciencia) que se desarrollan después de ayunar o hacer
de pacientes desarrollan una enfermedad agresiva, y la identificación de ejercicio y mejoran después de la ingesta de glucosa (alimentos).19
estos pacientes sigue siendo un desafío. Las características de mal pro- El diagnóstico se realiza con mayor fiabilidad mediante un ayuno
nóstico del gastrinoma asociado a la MEN1 son tumor de gran tamaño, supervisado de 72 h,1,69,78 en el que se confirma la hipoglucemia
ubicación pancreática del tumor primario, presencia de metástasis en el (es decir, la glucosa < 40 mg/dl [< 2,2 mmol/l]) en presencia de
hígado, edad temprana de aparición y sexo masculino.65,73 El riesgo de concentraciones elevadas inadecuadas de insulina (junto con proin-
metástasis hepáticas es mayor en un gastrinoma pancreático y se corre- sulina y péptido C).1 También es importante demostrar la ausencia de
laciona con el tamaño del tumor, por lo que se recomienda la cirugía sulfonilureas en las muestras de plasma y orina obtenidas durante la
para todos los gastrinomas de más de 2 cm en pacientes con MEN1.1,73 investigación de la hipoglucemia. El tratamiento médico, que consiste
En todos los demás entornos, el papel de la cirugía sigue siendo con- en comidas frecuentes ricas en carbohidratos, diazóxido y análogos de
trovertido, ya que algunos centros abogan por un enfoque médico la somatostatina, no siempre tiene éxito, y la eliminación del insulino-
inicial y otros, por una intervención quirúrgica más temprana. Los ma mediante cirugía es el tratamiento óptimo. El éxito de la cirugía
centros que abogan por un enfoque no quirúrgico señalan el excelente mejora con la localización preoperatoria del tumor. La mayoría de
pronóstico a largo plazo asociado a los tumores más pequeños, incluso los insulinomas son lesiones únicas que se producen en el cuerpo
en presencia de metástasis en los ganglios linfáticos; las tasas bajas de o en la cola del páncreas, aunque pueden observarse insulinomas
curación quirúrgica en presencia de múltiples tumores duodenales múltiples o multicéntricos en el 40% de los pacientes con MEN1.79
pequeños; la morbilidad potencialmente alta asociada a las resecciones Además, los TNE pancreáticos concurrentes (p. ej., los tumores NF)
pancreatoduodenales; el excelente control de los síntomas logrado con están presentes a menudo en pacientes con MEN1, lo que plantea
el tratamiento con IBP, y la falta de pruebas que demuestren una mejor un desafío para la correcta localización del insulinoma. Entre las
supervivencia en los que se someten a resecciones quirúrgicas.1,53,73 modalidades diagnósticas por imágenes que se emplean habitualmente
Por el contrario, los centros que abogan por la intervención quirúrgica para la localización preoperatoria figuran la ecografía endoscópica, la
temprana en todos los pacientes con gastrinoma asociado a la MEN1 TC y la RM, mientras que también pueden requerirse métodos más
señalan resultados que han logrado la eugastrinemia en el 30-75% de especializados, como la angiografía del tronco celíaco y la estimula-
los pacientes durante 3-5 años.74,75 Los enfoques quirúrgicos en estos ción selectiva del calcio intraarterial combinada con mediciones de
estudios han incluido la duodenotomía con escisión de gastrinomas insulina venosa hepática.80-82 Se ha descrito que la gammagrafía de
en la mucosa duodenal, junto con la enucleación (si es factible) o la los receptores de somatostatina (SRS) con 111In octreotida tiene una
resección de tumores en la cabeza del páncreas, la extirpación de gan- sensibilidad baja en el insulinoma (20-60%), aunque la PET/TC
glios linfáticos y peripancreáticos y la resección pancreática corporocau- con 68Ga-DOTATATE puede tener una mayor sensibilidad.83 Más
dal; la pancreatoduodenectomía parcial; la duodenectomía total para recientemente, se ha descrito que la gammagrafía basada en el péptido
preservar el páncreas, y la pancreatoduodenectomía total.1,53,74-77 La similar al glucagón 1 es muy sensible para localizar los insulinomas
pancreatoduodenectomía total (es decir, el procedimiento de Whipple), en comparación con las modalidades convencionales de diagnóstico
que se asocia a un riesgo sustancialmente mayor de diabetes mellitus y por imágenes y puede ser una modalidad de diagnóstico útil.83-85
de malabsorción, se realiza rara vez y se suele reservar para pacientes con La utilidad de la 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG)-PET/TC para la
tumores pancreáticos grandes y difusos.1 Sin embargo, se desconocen detección de insulinomas se limita normalmente a la enfermedad
los datos de remisión y supervivencia a largo plazo, y en la actualidad los metastásica de alto grado.83 Por último, la ecografía pancreática directa
beneficios del tratamiento médico respecto a este tipo de cirugía intraoperatoria puede utilizarse en el momento de la cirugía para
han dado lugar a que muchos centros y directrices recomienden el identificar el probable tumor.80,86,87
tratamiento no quirúrgico de los gastrinomas en pacientes con MEN1,
y la cirugía se reserva para los casos en los que el tratamiento médico Tratamiento
ha fracasado.1,53 La cirugía es el tratamiento de elección para los casos con enfermedad
El tratamiento de los gastrinomas avanzados o diseminados es difícil no metastásica. Varios procedimientos quirúrgicos permiten obtener
y no difiere del de la enfermedad esporádica. Se utiliza quimioterapia resultados curativos a largo plazo, entre ellos la enucleación o esci-
con estreptozotocina y 5-fluorouracilo, capecitabina y temozolomida, sión de uno o varios tumores, la pancreatectomía distal o parcial y
cisplatino y etopósido, tratamiento hormonal con octreotida o lan- la pancreatoduodenectomía.79,88,89 En una serie de gran tamaño de
reotida (que son análogos de la somatostatina humana) (v. fig. 42.2), pacientes con MEN1 que se sometieron a una cirugía por insulinoma,
radioterapia interna seleccionada, ablación por radiofrecuencia, trata- la pancreatectomía distal se asoció a un menor riesgo de recurrencia
miento con radionúclidos con receptores de péptidos, embolización de de hipoglucemia que la enucleación, pero con un mayor riesgo de
morbilidad relacionada con la cirugía.90 Los enfoques mínimamente TNE pancreáticos NF

invasivos (p. ej., laparoscópicos o asistidos por robot) son apropiados Características clínicas
en determinados casos de MEN1.88,91 El enfoque quirúrgico adoptado Los TNE pancreáticos NF son tumores derivados de los islotes que
dependerá de la ubicación y el tamaño del insulinoma, así como de no dan lugar a un síndrome clínico asociado a un exceso de produc-
la presencia o ausencia de tumores pancreáticos adicionales. En los ción hormonal y, por lo tanto, estos tumores pueden presentarse
pacientes con MEN1, los insulinomas suelen presentarse como tumores con síntomas relacionados con efectos de masa local (es decir, dolor
benignos, y los resultados quirúrgicos y el pronóstico a largo plazo son o compresión de las estructuras adyacentes) o enfermedad metas-
excelentes.90 En el caso de las enfermedades avanzadas y metastásicas, tásica (p. ej., caquexia, ictericia, hepatomegalia y dolores hepáticos y
se puede emplear la quimioterapia (estreptozotocina, 5-fluorouracilo y óseos). Sin embargo, algunos TNE pancreáticos NF pueden asociarse
doxorubicina) y los enfoques locorregionales, incluida la embolización a elevaciones del PP y/o del glucagón,1,97 aunque se ha descrito que la
de la arteria hepática, para controlar la enfermedad y los síntomas1,53,92 sensibilidad y la especificidad del PP y el glucagón plasmáticos, junto
(v. fig. 42.2). con la cromogranina A, son bajas para detectar TNE pancreáticos
en pacientes con MEN1,98,99 y en este momento no se dispone de
Glucagonoma biomarcadores circulantes para detectar TNE pancreáticos NF. En
Características clínicas consecuencia, las imágenes pancreáticas siguen siendo la base del
Los glucagonomas, que se originan en las células α del islote pancreá- diagnóstico, aunque no se ha establecido la modalidad óptima de
tico y conducen a un exceso de secreción de glucagón, se presentan en detección y con frecuencia depende de la disponibilidad local y de los
el 1-2% de los pacientes con MEN1.93 Sin embargo, los rasgos clínicos conocimientos técnicos relacionados con las diferentes modalidades.
característicos de erupción cutánea (eritema migratorio necrolítico), Los TNE pancreáticos NF en la MEN1 se consideran una entidad
estomatitis, pérdida de peso, trombosis venosa y anemia pueden estar única (v. fig. 42.1), aunque probablemente representen un grupo
ausentes.93 En cambio, los glucagonomas pueden detectarse en pacien- heterogéneo de tumores con distintos subtipos patológicos y/o mole-
tes asintomáticos con MEN1 mediante la vigilancia de las imágenes culares. La implantación de programas de vigilancia por imágenes para
pancreáticas o el hallazgo de una hiperglucagonemia importante (es pacientes con MEN1 ha demostrado que los NF pancreáticos TNE
decir, más del doble del límite superior de lo normal) con o sin into- son los más prevalentes en la MEN1, y aparecen tumores clínicamente
lerancia a la glucosa. Cabe señalar que una proporción importante de evidentes en el 15-55% de los casos.49,51,53,97,100 Por ejemplo, en un
los TNE pancreáticos NF tienen inmunotinción positiva para glucagón estudio prospectivo con ecografía endoscópica (EE) se demostró que
(ya sea solo o junto con otras hormonas pancreáticas) en ausencia de aproximadamente el 55% de los pacientes con MEN1 tenían uno
hiperglucagonemia,52,94 mientras que una proporción de los tumores o más TNE NF,48 y en un estudio histopatológico se describió que
NF se asociará a ligeras elevaciones del glucagón plasmático (es decir, casi todos los pacientes con MEN1 tienen pequeños microadeno-
menos del doble del límite superior de lo normal). mas NF.52,53 Además, se han descrito TNE pancreáticos NF en más
del 5 al 40% de los niños y adultos jóvenes, de 12 a 20 años, con
Tratamiento MEN1.19,97,101 Por lo tanto, en las directrices actuales se recomienda
Los glucagonomas se presentan con mayor frecuencia en la cola del la vigilancia por imágenes de los TNE pancreáticos NF a partir de
páncreas, donde el tratamiento de elección es la resección quirúrgica, los 10 años,1 con el objetivo de detectar y monitorizar los tumores
que puede ser curativa. Sin embargo, la cirugía curativa puede no ser clínicamente relevantes y, al mismo tiempo, minimizar la exposición
factible, considerando que entre el 50 y el 80% de los pacientes tienen a la radiación ionizante y las complicaciones yatrógenas relacionadas
tumores grandes con metástasis.1 El tratamiento médico con análogos con el procedimiento. Se ha descrito que la EE es el método más
de la somatostatina (p. ej., octreotida o lanreotida) o quimioterapia sensible para detectar tumores menores de 1 cm, y que proporciona
(con estreptozotocina y 5-fluorouracilo o dimetiltriaceno-imidazol estimaciones precisas de la velocidad de crecimiento del tumor, a la
carboxamida) (v. fig. 42.2) ha tenido éxito en algunos casos, y para vez que ofrece la posibilidad de evaluar el recuento mitótico o el índice
tratar la enfermedad metastásica se ha utilizado la embolización de la Ki67 de los tumores obtenidos a partir de los aspirados con aguja
arteria hepática.1,53,92 fina guiados por la EE.53,102 Sin embargo, el EE es un procedimiento
invasivo que requiere mucho tiempo y que depende de la experiencia
VIPoma del usuario. El tamaño de los TNE pancreáticos NF se ha sobres-
Características clínicas timado en la MEN1, lo que tiene importantes consecuencias si se
Los pacientes con péptidos intestinales vasoactivos (VIP)omas, que tiene en cuenta que las decisiones relativas a la cirugía suelen basarse en
son tumores pancreáticos que secretan VIP, desarrollan diarrea acuosa, criterios de tamaño.103 Entre los métodos alternativos de obtención de
hipopotasemia y aclorhidria.1,93 Este síndrome clínico se ha deno- imágenes figuran la RM, la TC, la SRS (es decir, PET con octreotida/
68calio-DOTATATE PET) y la FDG-PET, y cada uno de ellos se ha
minado síndrome de Verner-Morrison, síndrome WDHA (diarrea
acuosa, hipopotasemia, aclorhidria) o síndrome de VIPoma.1 Se han asociado a una alta sensibilidad y especificidad en diferentes series, de
descrito solo algunos pacientes con MEN1 que tienen VIPomas.93 El modo que, a menudo, se utilizan combinaciones de estas modalidades
diagnóstico se establece excluyendo el abuso de laxantes y diuréticos, para caracterizar plenamente los tumores y evaluar la probabilidad de
y confirmando un volumen de heces superior a 0,5-1 l/día durante el riesgo de metástasis.53,104,105
ayuno, junto con una concentración plasmática de VIP notablemente Los TNE pancreáticos NF son la principal causa de mortalidad
aumentada. prematura en pacientes con MEN1 y se asocian a un pronóstico peor
que otros TNE pancreáticos asociados a la MEN1 (p. ej., insulinoma,
Tratamiento gastrinoma).20,53,61,106 La morbimortalidad prematura es el resultado
El tratamiento quirúrgico de los VIPomas, que se encuentran princi- de la enfermedad metastásica, pero también pueden surgir debido a
palmente en la cola del páncreas, ha sido curativo, aunque el 50% de complicaciones de una intervención quirúrgica.20,49,51,106,107 El riesgo
los casos tienen metástasis en el momento del diagnóstico.95,96 En los de desarrollar metástasis hepáticas se correlaciona con el tamaño del
pacientes con enfermedad no resecable, el tratamiento con análogos tumor primario, y se han notificado metástasis hepáticas síncronas en
de la somatostatina, como octreotida y lanreotida, estreptozotocina el 43% de los pacientes con TNE NF de más de 3 cm, el 18% con
con 5-fluorouracilo, corticoesteroides, indometacina, metoclopramida TNE NF de 2 a 3 cm, el 10% con TNE NF de 1 a 2 cm y solo el
y carbonato de litio ha resultado beneficioso, y la embolización de 4% de los que tienen TNE NF de menos de 1 cm.100 Sin embargo,
la arteria hepática ha sido útil para el tratamiento de las metástasis1 el tamaño del tumor no es correcto para predecir el riesgo de metás-
(v. fig. 42.2). tasis en todos los casos de TNE NF, ya que se ha descrito que un
pequeño porcentaje de pacientes con tumores pequeños desarrollan pacientes sin MEN1 con TNE pancreáticos avanzados bien diferen-
enfermedad avanzada.108 Además, actualmente no están disponibles ciados,116 y el everolimús, inhibidor de la rapamicina de mamíferos
biomarcadores circulantes para predecir el riesgo de metástasis en (mTOR), aumenta la SSP de 6 a 11 meses en pacientes sin MEN1
los TNE pancreáticos NF. Los biomarcadores circulantes basados en con TNE pancreáticos avanzados de grado bajo o intermedio. 117
micro-ARN, las células tumorales circulantes, las firmas multigénicas Entre los tratamientos adicionales para los TNE pancreáticos NF
y el ADN tumoral, que son objeto de evaluación en este momento, avanzados se incluyen la quimioterapia, el tratamiento con radionú-
pueden ser prometedores en el futuro para predecir el comportamiento clidos con receptores de péptidos y los tratamientos locorregionales
de los tumores.104,109,110 (p. ej., ablación por radiofrecuencia, quimioembolización transar-
terial y radioterapia interna selectiva).53,92
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento de los TNE NF asociados a la MEN1 son Somatostatinoma
reducir al mínimo el riesgo de desarrollar una enfermedad metastásica, Los tumores pancreáticos que secretan somatostatina se asocian al
evitando al mismo tiempo intervenciones quirúrgicas innecesarias síndrome de somatostatinoma, caracterizado por hiperglucemia, cole-
que provocan importantes complicaciones tempranas y tardías.1,53,107 litiasis, baja producción de ácido, esteatorrea, diarrea, dolor abdomi-
Sin embargo, la extracción quirúrgica de los TNE pancreáticos NF es nal, anemia y pérdida de peso. Aunque se observan elevaciones de la
beneficiosa, como lo ilustra un estudio reciente en el que solo 6 de 16 somatostatina en una proporción significativa de los TNE pancreáticos
casos (∼40%) con MEN1 y TNE pancreáticos NF de más de 3 cm y asociados a la MEN1, no se ha descrito el síndrome de somatostatino-
que fueron operados desarrollaron metástasis hepáticas o murieron, en ma.20,93 Así pues, este grupo de tumores se considera con frecuencia
comparación con 5 de 6 pacientes (∼80%) que no fueron operados.51 parte de la categoría NF.
Sin embargo, en el mismo estudio se describió que las tasas de metás-
tasis de los pacientes sometidos a cirugía con TNE pancreáticos NF GHRHoma
de menos de 2 cm no eran significativamente diferentes de los tratados
sin cirugía.51 Por lo tanto, la mayoría de los centros recomienda la Se ha descrito la existencia de tumores de los islotes pancreáticos que
cirugía para los TNE pancreáticos NF mayores de 2 cm, especialmente secretan hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH)
porque se ha descrito que los TNE pancreáticos NF (< 2 cm) tienen en algunos pacientes con MEN1.1,118 Los pacientes presentan caracte-
un aspecto estable durante una media de 10 años.49,111 Por ejemplo, en un rísticas de acromegalia y se diagnostican demostrando elevaciones en
estudio, el 60% (28 de 46) de los pacientes con TNE pancreáticos NF la hormona del crecimiento (GH), GHRH y el factor de crecimiento
menores de 2 cm tenían enfermedad estable, mientras que en el 40% similar a la insulina 1 en el suero. En el contexto de la MEN1, los
restante de los pacientes, en los que el tamaño o el número de tumores GHRHomas se presentan predominantemente en el páncreas, aunque
aumentaron o que desarrollaron síndromes de hipersecreción, solo el esporádicamente pueden surgir en el pulmón o en el intestino delga-
15% (7 de 46) requirieron cirugía y solo el 2% (1 de 46) murieron por do.118 La extirpación quirúrgica es el tratamiento de elección para los
enfermedad metastásica.49 Además, en otro estudio se describió que GHRHomas pancreáticos asociados a la MEN1.118
la cirugía de los pacientes con MEN1 con TNE NF menores de 2 cm
no afecta a la supervivencia sin progresión (SSP) cuando se compara Tumores hipofisarios
con los tratados de manera conservadora, ya que la mayoría de los Características clínicas
tumores mostraron un comportamiento indolente.111 Sin embargo, Los tumores hipofisarios anteriores se presentan en el 30-50% de los
se recomienda la cirugía cuando hay un crecimiento rápido del tumor pacientes con MEN1, aunque la frecuencia de detección ha aumentado
(es decir, cuando se duplica el tamaño del tumor en un intervalo de 3 con la introducción del seguimiento periódico de los pacientes con
a 6 meses) (v. fig. 42.1), y en algunos centros se considerará la cirugía MEN1 junto con la mejora de la sensibilidad de las modalidades de
si los TNE pancreáticos tienen un tamaño de 1 cm o más. Al tomar imagen.1,23,119-121 Se ha descrito que las mujeres se ven afectadas con
la decisión de realizar una cirugía para los TNE pancreáticos NF en la mayor frecuencia que los hombres.27,121 En un estudio se describió la
MEN1, se debe considerar la posible presencia de tumores adicionales correlación intrafamiliar y se sugirió la aparición de posibles influencias
dentro del páncreas (y en otros lugares), la presencia de enfermedad modificadoras genéticas independientes de la mutación de MEN1.122
metastásica oculta ya sea relacionada con el tumor que se está resecando Los tumores hipofisarios suelen presentarse al comienzo de la edad
o de otra fuente y el hecho de que cualquier tejido pancreático rema- adulta, con una edad media de 30 a 40 años.119,121 Sin embargo, los
nente seguirá siendo un riesgo para el desarrollo de nuevos tumores. Así tumores hipofisarios pueden aparecer antes; en un estudio se des-
pues, todas estas consideraciones ponen de relieve la importancia del cribió una prevalencia del 35% antes de los 21 años, y la mayoría de
trabajo multidisciplinario y la participación del paciente en el proceso los casos se presentaba entre los 15 y los 20 años,19 mientras que la
de toma de decisiones.106 presentación más joven que se describió fue en un niño de 5 años.123
El tratamiento médico para los TNE pancreáticos NF peque- Los tumores de la hipófisis son la primera manifestación de la MEN1
ños (es decir, < 2 cm) en la MEN1 incluye octreotida de acción en un 10-20% de los casos.19,124 Los estudios iniciales informaron
prolongada, que se asocia a la respuesta tumoral en el 10% de los de una alta prevalencia (> 80%) de macroadenomas hipofisarios (es
pacientes, enfermedad estable en el 80% de los casos y progresión de decir, > 1 cm) en pacientes con MEN1,121 aunque series más recientes
la enfermedad en el 10% durante 12-15 meses de tratamiento,112 con indican que los microadenomas (es decir, < 1 cm) se observan con
reducciones de PP y glucagón en los que tienen tumores de tamaño frecuencia y esas diferencias podrían explicarse por la introducción
estable. 113 En el caso de los pacientes con enfermedad avanzada, del seguimiento con estudios de imagen sensibles.119,124 Se observan
los tratamientos incluyen enfoques locorregionales y sistémicos subtipos de tumores hipofisarios en pacientes con MEN1, y los prolac-
(v. fig. 42.2) similares a los empleados en los demás TNE pancreáticos. tinomas son el tipo más frecuente, entre el 40 y el 75% de los tumores
Sin embargo, la evidencia para el uso de tales tratamientos surgió del hipofisarios asociados a la MEN1. 19,119,120,124 Entre otros tumo-
estudio de pacientes sin MEN1, y la extrapolación de esta evidencia res hipofisarios funcionantes se incluyen los tumores que secretan GH
a los pacientes con MEN1 requiere cierta precaución.53 Se ha des- (5-15%) y hormona adrenocorticótropa (ACTH) (3-7%), mientras
crito que el tratamiento con análogos de la somatostatina se asocia que la secreción plurihormonal (es decir, prolactina/GH y prolactina/
a la reducción del 50% del riesgo de progresión de la enfermedad en ACTH) puede observarse en una minoría de tumores. Los tumores
pacientes sin MEN1 con TNE pancreáticos avanzados bien diferen- restantes comprenden predominantemente tumores hipofisarios NF
ciados.114,115 El inhibidor del receptor de la tirosina cinasa (RTK) (15-40%),20,119,121,124 aunque algunos de ellos están asociados a la
sunitinib se asocia al aumento de la SSP de 5,5 a 11,4 meses en secreción de subunidades de glucoproteínas.1 En un estudio reciente
se describió que aproximadamente el 50% de los tumores hipofisarios frecuente. Aunque la afectación suprarrenal se observa con mayor fre-
detectados mediante estudios de selección en pacientes con MEN1 (es cuencia en los adultos con MEN1 (con una distribución igual
decir, en contraposición a las presentaciones clínicas) representaban por sexos), se han descrito presentaciones ocasionales en la infancia.
tumores NF, microadenomas en su mayoría.119 Las manifestaciones Por ejemplo, se han descrito sendos carcinomas suprarrenales en
clínicas asociadas a los tumores hipofisarios asociados a la MEN1 son un niño de 4 años y una niña de 16 años, cada uno de los cuales
similares a las de los pacientes con tumores hipofisarios esporádicos. tenía pruebas clínicas y bioquímicas de exceso de andrógenos. 19
Por ejemplo, los pacientes con prolactinomas tendrán características También se ha descrito que los tumores suprarrenales demuestran
asociadas a la hiperprolactinemia (p. ej., amenorrea, galactorrea e ser hereditarios en los familiares de casos con MEN1, lo que pone
infertilidad en las mujeres, disfunción eréctil y pérdida de la libido en de relieve la necesidad de aumentar la vigilancia en los que tienen
los hombres), mientras que los que tienen tumores que secretan GH y familiares afectados.122 Se debe realizar una investigación bioquímica
ACTH manifestarán síntomas y signos asociados a la acromegalia y la (p. ej., concentraciones plasmáticas de renina y aldosterona, prueba de
enfermedad de Cushing, respectivamente. Los macroadenomas de la supresión con dexametasona en dosis bajas, catecolaminas urinarias
hipófisis suelen presentarse con efectos de masa local (p. ej., dolor de y/o metanefrinas) en presencia de síntomas o signos que sugieran la
cabeza, defectos del campo visual) o características de hipopituitaris- existencia de tumores suprarrenales funcionantes, o en el caso de que
mo. El diagnóstico y las investigaciones clínicas son similares a los de tengan tumores de más de 1 cm. Se ha descrito que la incidencia de
los tumores hipofisarios esporádicos, e incluirán pruebas bioquímicas carcinoma de la corteza suprarrenal es aproximadamente del 1% en
dinámicas y estudios de imagen para caracterizar la naturaleza del los pacientes con MEN1, pero es mayor (aproximadamente el 13%)
tumor y evaluar cualquier compromiso de la función hipofisaria (p. ej., en los pacientes con MEN1 con tumores suprarrenales de más de
el hipopituitarismo). Dado el alto riesgo de desarrollo de tumores, se 1 cm.126 Por lo tanto, es importante que se ofrezca la posibilidad de
recomienda que los portadores de la mutación de MEN1 se sometan obtener imágenes anuales a los pacientes con MEN1 con tumores
a una evaluación bioquímica periódica para detectar la prolactina y el suprarrenales y que se valore la extirpación quirúrgica en los que
factor de crecimiento similar a la insulina 1, junto con una RM de la muestren características radiológicas atípicas, un crecimiento signi-
fosa hipofisaria. ficativo o tumores mayores de 4 cm.1,126
Tratamiento Tratamiento
En general, el pronóstico para los pacientes con tumores hipofisarios y No se ha llegado a un consenso sobre el tratamiento de los tumores
MEN1, la mayoría de los cuales son neoplasias benignas, es favorable.20 suprarrenales NF asociados a la MEN1, porque la mayoría de estas
El carcinoma hipofisario es extremadamente raro en la MEN1, con neoplasias son benignas. Sin embargo, el riesgo de malignidad aumenta
solo unos pocos casos descritos.1,125 El tratamiento de los tumores si el tumor tiene un diámetro mayor de 4 cm, aunque se han identi-
hipofisarios en pacientes con MEN1 es similar al empleado para sus ficado carcinomas de la corteza suprarrenal en tumores de menos de
homólogos esporádicos y comprende el tratamiento médico apropiado 4 cm en pacientes con MEN1.1,126 Se recomienda la cirugía en el caso
(p. ej., cabergolina para el prolactinoma; análogos de la somatostatina de tumores suprarrenales de más de 4 cm de diámetro, que tienen
y/o pegvisomant para el somatotropinoma) o una adenomectomía características radiológicas atípicas o sospechosas (p. ej., aumento de
transesfenoidal selectiva, si es factible, con radioterapia reservada a los unidades Hounsfield en una TC no realzada) y que tienen de 1 a 4 cm
pacientes con tejido tumoral residual o no resecable.125 Sin embar- de diámetro, o que muestran un crecimiento significativo y medible en
go, en algunos estudios se ha descrito que los tumores hipofisarios un período de 6 meses.1,127 El tratamiento de los tumores suprarrenales
en pacientes con MEN1 son más grandes y más invasivos que sus funcionantes (es decir, secretores) en pacientes con MEN1 es similar al
homólogos esporádicos, así como menos sensibles a los tratamientos de los tumores que se presentan en pacientes sin MEN1.
médicos.120,121,125 En un estudio se describió que los tumores hipo-
fisarios en varones jóvenes con MEN1 eran más grandes que los que Tumores carcinoides
se presentaban en mujeres jóvenes, y la mayoría se presentaban como Los tumores carcinoides que surgen en el timo, los bronquios o el
macroadenomas con características radiológicas invasivas (es decir, tubo digestivo se presentan con distinta frecuencia en los pacientes con
grado 3 o 4 de Hardy).19 Sin embargo, en otros estudios de pacientes MEN1. Los tumores carcinoides tímicos, aunque son raros, presentan
predominantemente adultos con MEN1 se ha descrito que la mayoría el desafío clínico más significativo, porque están asociados a un curso
de los tumores hipofisarios responden bien al tratamiento médico y agresivo de la enfermedad y son una de las principales causas de muerte
tienen un comportamiento similar a los tumores esporádicos (p. ej., prematura en los pacientes con MEN1.
la tasa de respuesta de los prolactinomas es > 90%), mientras que los
tumores NF eran frecuentemente pequeños y estables, y no requerían Carcinoides tímicos
intervención quirúrgica.72,119 Los tumores carcinoides tímicos se presentan en el 2-8% de los
pacientes con MEN11,128-131 y se observan predominantemente en
Tumores suprarrenales varones adultos, aunque las diferencias de género parecen ser específi-
Características clínicas cas de poblaciones étnicas concretas (p. ej., en poblaciones europeas,

Se ha descrito que la incidencia de tumores de la corteza suprarrenal 20 hombres por 1 mujer; en poblaciones japonesas, 2 hombres por
en pacientes con MEN1 es del 20 al 55%,1,126 aunque se ha descrito 1 mujer; en poblaciones chinas, 1 hombre por 1 mujer).27,129,132 En
una frecuencia mayor de afectación suprarrenal (∼75%) cuando se las poblaciones de ascendencia europea con MEN1, el tabaquismo
han empleado modalidades de imágenes de alta sensibilidad, incluida es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de tumores.129
la ecografía endoscópica.127 La mayoría de los pacientes afectados son La edad media en el momento del diagnóstico es de 40 a 45 años,129
asintomáticos, ya que la mayoría de los tumores, que pueden incluir aunque se han descrito presentaciones mucho más tempranas, entre
adenomas corticales, hiperplasia, adenomas múltiples, hiperplasia ellas la de un joven de 16 años que falleció 49 meses después de
nodular, quistes o carcinomas, son NF.1,126 De hecho, menos del 10% ser diagnosticado de enfermedad metastásica local y a distancia. 19
de los pacientes con glándulas suprarrenales agrandadas tienen signos Aunque la frecuencia general de los tumores carcinoides tímicos es
bioquímicos de hipersecreción hormonal, y, entre ellos, el hiperaldos- baja en los pacientes con MEN1, en varias publicaciones se destaca
teronismo primario y el síndrome de Cushing independiente de la agrupación de casos en familias concretas, lo que sugiere una alta
ACTH son los más frecuentes.126 Ocasionalmente, puede aparecer heredabilidad, independientemente de la mutación de MEN1.122,129
hiperandrogenismo asociado al carcinoma de corteza suprarrenal, Los carcinoides tímicos son responsables del 20% de las muertes
mientras que el feocromocitoma en pacientes con MEN1 es poco prematuras en pacientes con MEN1,20,61,129 con el mayor cociente
de riesgo para el aumento de la mortalidad de todos los tumores Carcinoides gástricos

asociados a la MEN1 (cociente de riesgo, 4,64; intervalo de confianza Los carcinoides gástricos de tipo II (también llamados carcinoides de
del 95%, 1,73-12,41).20 Una vez diagnosticados, los pacientes con células similares a las enterocromafines [ECLomas]) se observan en el
MEN1 con tumores carcinoides tímicos tienen una mediana de 15-70% de los pacientes con MEN1 con hipergastrinemia coexistente
supervivencia de 8 a 10 años.129,131 Las presentaciones sintomáticas y se detectan frecuentemente de forma incidental en el momento de
pueden incluir dolor (p. ej., que surge del pecho, el hombro o la la endoscopia digestiva alta.1,136,137 Los tumores suelen ser múltiples
mama) o características de obstrucción de la vena cava,131 mientras y pequeños (p. ej., < 1,5 cm), y la SRS puede demostrar el aumento
que normalmente no se observan las características del síndrome de captación del estómago. El potencial maligno de estos tumores es
carcinoide (es decir, sofocos o diarrea).129,131 De hecho, la mayoría incierto y, cuando sea factible, está indicada la resección quirúrgi-
de los pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico y ca.136,137 Sin embargo, se ha descrito que el tratamiento con análogos
la mayoría de los tumores se detectan en el estudio radiológico.131 de la somatostatina provoca la regresión de estos tumores.136–138
Los marcadores bioquímicos (p. ej., aumento de cromogranina A
o de ácido 5-hidroxiindolacético urinario) no son suficientemente Otros tumores
sensibles para detectar los tumores; en consecuencia, el diagnóstico Tumores del sistema nervioso central
depende de las imágenes radiológicas, aunque no se han establecido Se han descrito tumores del sistema nervioso central, incluidos epen-
los métodos de detección óptimos. Se considera que la TC es sensible dimomas, schwannomas y meningiomas, en pacientes con MEN1.1
para detectar tumores, pero preocupa la exposición repetida a la Los meningiomas se describen en el 8% de los pacientes con MEN1.
radiación ionizante, en particular porque la historia natural de los La mayoría de los meningiomas no se asociaban a síntomas, y el
tumores carcinoides tímicos en la MEN1 es de rápido desarrollo, 60% no aumentaron de tamaño.1 El tratamiento de los meningiomas
de modo que se requeriría un intervalo de exploración frecuente asociados a la MEN1 es similar al utilizado en los pacientes que no
(es decir, cada 1-2 años).1,130 Es posible que se optimicen la TC o tienen MEN1.
la RM «con dosis bajas» para detectar los tumores, pero se necesi-
tan más estudios para evaluar su utilidad en la MEN1. De igual Lipomas
manera, la SRS suele ser positiva en los carcinoides tímicos, aunque Los lipomas subcutáneos aparecen en el 15-33% de los pacientes
no se dispone de pruebas suficientes para recomendar su uso como con MEN1 y frecuentemente son múltiples.1,23 Además, en pacientes con
modalidad de detección. La FDG-PET también es útil para evaluar MEN1 pueden presentarse lipomas viscerales, pleurales o retroperito-
a los pacientes con lesiones torácicas con MEN1.133 El tratamiento neales. El tratamiento es conservador. Sin embargo, cuando se extirpan
de los carcinoides tímicos depende de la etapa de presentación. Se quirúrgicamente por razones estéticas, normalmente no recidivan.
recomienda la extirpación quirúrgica, porque puede ser curativa,
aunque las tasas de recurrencia después de la cirugía son altas.129,131 Angiofibromas y colagenomas faciales
La edad de presentación más avanzada, el mayor diámetro del tumor Los estudios han revelado que los angiofibromas faciales múltiples se
y la presencia de metástasis se asocian a peores resultados clínicos.129 presentan en el 22-88% de los casos, y los colagenomas, en el 0-72% de
En el caso de enfermedad avanzada, se pueden utilizar quimioterapia los pacientes con MEN11 (fig. 42.3). Los angiofibromas de la MEN1
(p. ej., etopósido y cisplatino) y radioterapia.129,131 Se desconoce son clínica e histológicamente idénticos a los observados en los pacien-
el valor del tratamiento con análogos de la somatostatina en este tes con esclerosis tuberosa, con la excepción de que los angiofibromas
contexto, pero puede mejorar los síntomas y/o lograr la respuesta también estaban presentes en el labio superior y en el borde bermellón
tumoral. Cabe señalar que se recomienda la timectomía cervical en del labio, que son zonas no afectadas en la esclerosis tuberosa, en los
pacientes con MEN1 sometidos a paratiroidectomía, aunque hay pacientes con MEN1. Estos hallazgos cutáneos, que se presentan con
pocas pruebas de que esa extracción profiláctica del timo impida de mayor frecuencia en los pacientes con MEN1, son un medio útil para
manera fiable el desarrollo de carcinoides tímicos, y se han descrito el posible diagnóstico presintomático de MEN1 en los familiares de
varios casos de carcinoides tímicos en pacientes que se han sometido un paciente con este síndrome. Por lo general, estas lesiones cutáneas
a este procedimiento.131 De manera análoga, aunque las directrices no requieren tratamiento.
actuales recomiendan la detección periódica del carcinoide tímico, no
hay pruebas de que se obtengan resultados mejores con este enfoque, Tumores tiroideos
destinado a la detección temprana de tumores.130 Se ha descrito la existencia de tumores tiroideos consistentes en adeno-
mas, bocios coloidales y carcinomas en más del 25% de los pacientes
Carcinoides bronquiales con MEN1.1,23 Sin embargo, la prevalencia de los trastornos tiroideos
Los carcinoides bronquiales, que se observan en el 4-13% de los en la población general es alta, y se ha sugerido que la asociación de las
pacientes adultos con MEN1, no suelen asociarse al aumento de la anomalías tiroideas en los pacientes con MEN1 puede ser incidental.1
mortalidad,20,128,130,134 ya que con frecuencia siguen un curso benigno,
aunque ocasionalmente los pacientes desarrollan una enfermedad Cáncer de mama
maligna.134 La incidencia de los carcinoides bronquiales parece ser igual Se ha descrito que las mujeres con MEN1 tienen un riesgo relativo
entre ambos sexos,128 aunque inicialmente se describió que se produ- aumentado, entre 2,3 y 2,8, de desarrollar cáncer de mama. La mayoría
cían predominantemente en mujeres. Los carcinoides bronquiales se de los tumores de mama son de tipo ductal con estado de receptores
presentan en la edad adulta, a los 40 años como media, y no se ha des- hormonales mixto (receptores de estrógenos [ER], de progestero-
crito su presentación en la infancia.19,128,130 La mayoría de los pacientes na y de factor de crecimiento epidérmico humano).139 Algunos de
con carcinoides bronquiales son asintomáticos, y las características del los cánceres de mama mostraban expresión reducida de menina y
síndrome carcinoide están ausentes.59,128 El diagnóstico se establece por pérdida de heterocigosidad del locus MEN1, aunque se requieren
imágenes, con mayor frecuencia con la TC. Sin embargo, cabe señalar estudios adicionales para confirmar la asociación.140 Basándose en estas
que las lesiones pulmonares en pacientes con MEN1 requieren una observaciones iniciales y en estudios posteriores que describían que el
evaluación cuidadosa, porque pueden representar lesiones metastásicas aumento del cáncer de mama no está relacionado con otros factores
de otras localizaciones tumorales.128,133 Normalmente, se realiza una de riesgo conocidos,141 algunos centros han abogado por introducir la
cirugía para los TNE bronquiales, y, aunque no hay pruebas directas detección del cáncer de mama en mujeres con MEN1 mayores de 40
de que se hayan mejorado los resultados empleando este enfoque en años.141 Sin embargo, se necesitan más pruebas para apoyar tanto la
los pacientes con MEN1, se ha descrito que la cirugía es beneficiosa asociación del cáncer de mama con la MEN1 como el valor de llevar
en casos esporádicos.130,134,135 a cabo dicha detección.85
ratón y la rata). Se observan ortólogos de menina en especies evolutivas

distantes, como el pez cebra y la Drosophila, aunque no están presentes
en la levadura (p. ej., Saccharomyces cerevisiae) ni en los nematodos
(p. ej., Caenorhabditis elegans). Recientes estudios genéticos a nivel
de población indican que la región codificante de MEN1 muestra
niveles altos de limitación contra variaciones sin sentido y de sentido
erróneo, lo que sugiere que permanece bajo una fuerte presión de
selección evolutiva.145 Se describe que la transcripción del gen MEN1
está regulada, en parte, por su propio producto proteínico, la menina,
por lo que las reducciones de la expresión de esta proteína activan la
actividad promotora de MEN1, y la sobreexpresión de la menina reduce
la actividad promotora.146 Más recientemente, se ha observado que
la región no traducida 3’ de MEN1 se une al micro-ARN 24-1, que,
según parece, suprime la expresión de menina.147
Mutaciones de línea germinal de MEN1

Hasta la fecha, se han descrito más de 1.200 mutaciones de línea ger-
minal de MEN1 en pacientes con MEN1 o en personas con tumores
asociados, y de estas, se observan 600 mutaciones de línea germinal
diferentes.148-150 Las mutaciones de MEN1 se heredan con mayor
frecuencia de un progenitor afectado, aunque surgen de novo en el
10% de los casos. Se predice que la mayoría de las mutaciones (∼70%)
dan lugar a la pérdida de función por truncamiento prematuro de la
••Figura 42.3 Angiofibromas múltiples en un paciente con neoplasia endo- proteína menina (es decir, supresiones o inserciones con desplazamiento
crina múltiple de tipo 1. del marco de lectura[40-45%], mutaciones sin sentido [14-20%],
mutaciones en el sitio de empalme [∼10%]), mientras que el resto se
producen como mutaciones de sentido erróneo (20-25%), supresiones
Genética molecular o inserciones dentro del marco de lectura (∼5%) o supresiones graves
que implican todo o parte del gen MEN1 (1-2,5%).148,150 Las mutacio-
Gen MEN1 nes se observan en toda la región codificante del gen MEN1, aunque se
El gen MEN1 se encuentra en el cromosoma 11q13 y consta de 10 ha descrito que nueve mutaciones representan más del 20% de todas las
exones que codifican una proteína de 610 aminoácidos, la menina, mutaciones de línea germinal de MEN1 (p. ej., c.249_252delGTCT,
que regula la transcripción, la estructura de la cromatina, la estabilidad c.292C > T, c.358_360delAAG, c.628_631delACAG, c.784-9G > A,
del genoma y la proliferación celular mediante asociaciones directas c.1243C > T, c.1378C > T, c.1546delC o c.1546_1547insC). 148
con socios proteicos interactivos o mediante la modulación de vías Además, se describe que 11 codones individuales (es decir, 45, 69,
de señalización celular clave18,92,142-144 (fig. 42.4). Los pacientes con 70, 139, 156, 183, 220, 253, 418, 436 y 516) están afectados por
MEN1 albergan mutaciones heterocigóticas de línea germinal en el gen cinco o más mutaciones diferentes de MEN1.150 En conjunto, estos
MEN1, lo cual los predispone al desarrollo de tumores; sin embargo, estudios indican que determinadas regiones del gen MEN1 pueden
la oncogenia requiere la inactivación somática del alelo natural MEN1, ser más susceptibles a la mutación, y es notable que algunas de ellas se
de manera que los tumores MEN1 demuestran la inactivación paralela produzcan dentro de secuencias repetitivas de ADN, lo que concuerda
del gen MEN1. Lo más frecuente es que la inactivación del alelo de tipo con un modelo de mutagenia de deslizamiento de la replicación. Por
natural se produzca mediante una gran supresión somática (es decir, ejemplo, la delC e insC (c.1546-1547) en el codón 516 implican un
en el locus 11q13), que se manifiesta como pérdida de heterocigosidad tracto poli(C)7, y se ha propuesto un modelo de desparejamiento por
(LOH) del ADN tumoral, lo que concuerda con el modelo de Knudson deslizamiento de hebras para explicar el elevado número de inserciones
de «dos etapas» de la oncogenia hereditaria y una función supresora o supresiones en este sitio.148,151 Una explicación alternativa propuesta
tumoral para la menina en los tejidos endocrinos. Sin embargo, los para la aparición de estas mutaciones recurrentes en grupos afines no
mecanismos alternativos que conducen a la inactivación del alelo de relacionados es la presencia de mutaciones fundadoras específicas de
tipo natural MEN1 incluyen mutaciones puntuales (es decir, que dan la población, cuya presencia puede establecerse mediante el análisis
lugar a sustituciones de aminoácidos sin sentido o de sentido erróneo) de haplotipos.143,152,153
o pequeñas inserciones o supresiones (indels), y, en esos casos, la LOH Parece que no existen correlaciones entre las mutaciones de MEN1
no será evidente.1 y las manifestaciones clínicas del trastorno.4,148,151 Por ejemplo, los
El gen MEN1 abarca 7,7 kb de ADN genómico, y se han identi- estudios de varios grupos afines de gran tamaño con MEN1, cada uno
ficado al menos 16 transcripciones diferentes de MEN1. El principal de los cuales alberga la misma mutación de MEN1, han demostrado
transcripto de MEN1 es un ARNm de 2,76 kb, que codifica la isoforma que los miembros de las respectivas familias pueden desarrollar una
de 610 aminoácidos de menina, aunque la transcripción canónica, gama diferente de tumores.4,154 Sin embargo, se ha descrito que las
que parece ser poco frecuente, es más larga, de 3,16 kb, y se predice que mutaciones de los codones 428 a 610, que perturban la interacción
alargará el marco de lectura en cinco aminoácidos en la unión del exón de la menina con la proteína cinasa 1 (CHES1), se asocian a una
2/intrón 2, dando una isoforma de proteína de 615 aminoácidos. Se mayor frecuencia de TNE pancreáticos agresivos y a una mayor mor-
describe que la región de 1.400 pb anterior al exón 2 muestra una fuerte talidad que otras mutaciones de MEN1,155 y que las mutaciones de
actividad promotora, que contiene tanto la región promotora mínima los tres dominios de menina (codones 1-40, 139-242 y 323-428) que
como varias regiones reguladoras. La expresión de la transcripción de afectan a la interacción con JunD tenían un mayor riesgo de muerte
MEN1 se observa en todos los tejidos humanos examinados, aunque prematura en comparación con otras mutaciones de MEN1.156 Se
la expresión de la proteína menina no se correlaciona necesariamente necesitan más estudios para validar estos hallazgos. Además, se ha
con los niveles de transcripción. El gen MEN1 y la proteína menina descrito que algunos familiares con mutaciones de línea germinal
están muy bien conservados en especies de mamíferos (p. ej., ∼89 y de MEN1 no desarrollan el fenotipo clínico completo de la MEN1.
∼97% de ADN e identidad de la proteína, respectivamente, con el Por ejemplo, se ha descrito que las familias con la variante fenotípica
••Figura 42.4 La menina tiene funciones nucleares y citoplásmicas. La pérdida de la expresión de la menina
(cuadros azules) en los tejidos endocrinos da lugar a una mayor proliferación celular por varias vías. En el núcleo,
la pérdida de menina altera su interacción con los factores de transcripción JUND y PRMT5, lo que levanta la
represión transcripcional de los genes diana gastrina y GAS1, respectivamente; la unión a MLL1, MLL2 y SMAD3
(un componente de señalización del TGF-β) para promover la transcripción de los genes diana, y la capacidad
de regular la vía del WNT, porque la menina ya no impide que la β-catenina entre en el núcleo, lo que permite la
transcripción de los genes diana de la vía del WNT. Las interacciones con factores de transcripción adicionales
y complejos de proteínas modificadoras de la cromatina modulan aún más las vías de señalización oncógena.
En el citoplasma, la pérdida de menina reduce su acción inhibidora sobre el objetivo de la vía de la rapamicina
de mamíferos (mTOR) al unirse a la AKT (vía distal de la PI3K, parte de la vía de señalización de RTK) y evitar
su translocación a la membrana plasmática, y la proliferación inducida por el KRAS (por la posible inhibición de
la fosforilación [P] dependiente de ERK y la prevención de la interacción entre SOS1 y KRAS). Todas las vías
afectan a la proliferación, que implica tanto mecanismos nucleares como citoplásmicos (que se muestran solo
en el citoplasma). Los ligandos se muestran como círculos verdes, y los receptores, como círculos naranjas.
Akt, proteína cinasa B; B-Raf, serina/treonina proteína cinasa B-Raf; CDKN, inhibidor de la cinasa dependiente de la
ciclina; ERK, cinasa relacionada con una señal extra; FZD, frizzled; GAS1, detención del crecimiento específico 1;
GF, factor de crecimiento; MEK, proteína cinasa activada por mitógenos; MLL, leucemia de linaje mixto;
PI3K, fosfatidilinositol 3-cinasa; PRMT5, proteína arginina N-metiltransferasa 5; RASSF1A, miembro de la familia de
la isoforma A del dominio asociado a Ras 1; Smad3, madres contra la hormona decapentapléjica 3;
SOS1, sons of sevenless 1; SST, somatostatina; SSTR, receptor de SST; TGF-β, factor de crecimiento transformante β;
TGFβR, receptor de TGF-β; WNT, sitio de integración relacionado con wingless. (Modificado de Frost M,
Lines KE, Thakker RV. Current and emerging therapies for PNETs in patients with or without MEN1. Nat Rev
Endocrinol. 2018;14[4];216–227.)
Burin o prolactinoma de MEN1, que albergan mutaciones sin sentido a la MEN1 (p. ej., un tumor hipofisario o paratiroideo) no albergan
específicas (como Tyr312Ter o Arg460Ter), se caracterizan por una la mutación de MEN1 familiar.21,22 Las fenocopias también pueden
alta incidencia de prolactinomas, pero una baja incidencia de gas- ocurrir en el contexto de pacientes o grupos de familiares que se
trinoma.157,158 Análogamente, no se observaron somatotropinomas en presentan con un diagnóstico clínico evidente de MEN1 (p. ej.,
un gran grupo de familiares de Tasmania que portaban una mutación ≥ 2 tumores endocrinos asociados a la MEN1) que no albergan una
del sitio de empalme de MEN1 (c.446-3C > G).159 Otras familias mutación de MEN1, sino que tienen mutaciones de otro gen que se
con mutaciones de línea germinal de MEN1 solo desarrollan tumores asocia normalmente a una enfermedad diferente.21,22 Entre esos genes
paratiroideos, una afección denominada hiperparatiroidismo familiar figuran CDC73, que codifica el supresor tumoral parafibromina, cuyas
aislado (HPTFA).148,150,160 Estas variantes fenotípicas pueden deberse mutaciones dan lugar al síndrome de hiperparatiroidismo-tumor
a una mutación MEN1 específica o a modificadores genéticos. Por mandibular;167 CASR, que codifica el receptor detector de calcio,
ejemplo, cuando se compara el HPTFA con la MEN1, se asocia con cuyas mutaciones dan lugar a la hipercalcemia hipocalciúrica benigna
una alta incidencia de mutaciones de sentido erróneo de MEN1 (∼38 familiar de tipo 1 o al HPTFA,168,169 y AIP, que codifica la proteína
frente a 23%; p < 0,01), y varias mutaciones de sentido erróneo en interactiva del receptor del hidrocarbono arilo, cuyas mutaciones
el HPTFA, comparadas con las mutaciones asociadas a la MEN1, se asocian al adenoma hipofisario familiar aislado.170 Por último,
conservan la estabilidad y la actividad biológica de la proteína menina, un pequeño porcentaje de pacientes que manifiestan características
lo cual concuerda con un fenotipo más leve.161 Sin embargo, algunos clínicas de MEN1 en ausencia de mutaciones de MEN1 pueden tener
familiares con HPTFA tienen las mismas mutaciones de truncamiento una mutación de CDKN1B, lo que da lugar al trastorno asociado de
de proteínas que se producen en las familias con MEN1, lo que implica MEN4171,172 (v. tabla 42.1). Así pues, debe considerarse la posibilidad
la participación de modificadores genéticos. También se han descrito de una fenocopia o un diagnóstico genético alternativo en los casos que
mutaciones de línea germinal de MEN1 en pacientes con TNE pan- presenten manifestaciones típicas o atípicas de MEN1 en los que no se
creáticos aparentemente esporádicos, aunque no está claro si se evaluó encuentre una mutación de MEN1. Además, deben realizarse estudios
sistemáticamente la presencia de otras manifestaciones de MEN1 en genéticos en todos los miembros afines en los que esté presente una
todos ellos.162 Independientemente del genotipo de MEN1, en un mutación familiar de MEN1, independientemente del estado clínico
estudio se describió que el grupo sanguíneo del tipo O se asoció a un de la enfermedad del individuo.
mayor riesgo de presentar TNE en pacientes con MEN1,163, aunque
no se encontró esa relación en un estudio posterior.164 Mutaciones somáticas de MEN1
Por último, cabe señalar que el 10% de los pacientes con diagnóstico Más del 90% de los tumores de los pacientes con MEN1 tienen
clínico de MEN1 no albergan mutaciones en la región codificante de LOH que involucra locus en el cromosoma 11q13, y esto se ha
MEN1,165 y estas personas pueden albergar mutaciones en las regio- tomado como evidencia de que el gen MEN1 actúa como un supre-
nes promotoras o no traducidas del gen, o presentar fenocopias con sor tumoral (es decir, como resultado de la inactivación paralela de
mutaciones en otros genes (v. más adelante).1 Además, se ha descrito MEN1).24,29,173 La identificación del gen MEN1 y su proteína codi-
que algunos de estos pacientes, en comparación con los pacientes con ficada menina como determinante clave de la neoplasia endocrina ha
mutaciones de MEN1, presentan el primer tumor endocrino a una edad llevado a investigar su función en el desarrollo de tumores endocrinos
más tardía, desarrollan muy raramente una tercera manifestación de esporádicos, que han demostrado tener una inactivación somática de
la MEN1165 y tienen una mayor esperanza de vida.72,165 Por lo tanto, ambos alelos de MEN1, lo cual es el resultado más frecuente de una
parece probable que esas personas tengan dos tumores endocrinos espo- mutación puntual de inactivación o de una pequeña indel que afecta
rádicos coincidentes en lugar del síndrome de MEN1 hereditario.165 a un alelo y una deleción a gran escala del otro.148 En general, se
observan mutaciones somáticas de MEN1 en el 35% de los tumores
Polimorfismos de MEN1 paratiroideos,174,175 entre el 40 y el 45% de los TNE pancreáticos
Se observan por lo menos 35 variantes diferentes de la línea germinal NF,162,176 en el 40% de los gastrinomas,148 entre el 0 y el 15% de los
común (es decir, polimorfismos con una frecuencia alélica menor insulinomas,177 entre el 3 y el 5% de los tumores hipofisarios,148,178
[MAF] > 0,5%) en las regiones codificantes y no codificantes del gen entre el 15 y el 20% de los carcinoides pulmonares,179,180 en menos
MEN1, que comprenden 5 en la región codificante (3 sinónimas y 2 del 3% de los TNE intestinales pequeños,181,182 en menos del 3% de
no sinónimas [es decir, p.Arg176Gln y p.Ala546Thr en el transcripto los tumores de la corteza suprarrenal, en el 10% de los angiofibromas
convencional]), 20 en las regiones intrónicas y 10 en las regiones no y aproximadamente en el 30% de los lipomas.148 Se ha descrito que
traducidas (http://phase3browser.1000genomes.org/ y http://gnomad. las mutaciones somáticas observadas en estos tumores esporádicos
broadinstitute.org/). Es importante reconocer la aparición de estos se producen en toda la región codificante de MEN1 y comprenden
polimorfismos, y especialmente las variantes de regiones codificadoras mutaciones con pérdida de función y de sentido erróneo, similares a
no sinónimas, ya que su hallazgo en un caso índice aparentemente las mutaciones de línea germinal.148 La identificación de mutaciones
afectado no equivale necesariamente a patogenia, y se requiere una somáticas de MEN1 en tumores esporádicos tiene actualmente poca
evaluación cuidadosa de cualquier posible mutación nueva de MEN1. utilidad clínica, aunque es posible que la genotipificación de los
Por ejemplo, se han observado en torno a 200 variantes de sentido tumores contribuya a futuros enfoques de tratamiento personalizado.
erróneo raras (MAF < 0,5%) en la base de datos GnomAD (http:// Además, ese perfil de mutación de los tumores puede proporcionar
gnomad.broadinstitute.org/), y la mayoría de ellas no tendrán tras- información sobre el pronóstico, y se ha descrito que la presencia de
cendencia clínica. El reconocimiento de esas variantes como benignas una mutación somática de MEN1 en los TNE pancreáticos esporá-
es cada vez más fácil, debido a la disponibilidad de grandes bases de dicos se asocia a una mejor supervivencia en comparación con los
datos poblacionales.145 que no tienen una mutación de MEN1.176
Fenocopias de MEN1 y mutaciones de otros genes Funciones de la proteína menina y comprensión

La fenocopia se refiere al desarrollo de manifestaciones de enfermeda- de los mecanismos de la oncogenia
des que suelen estar asociadas a un gen concreto, pero que, en cambio, La menina es una proteína de expresión ubicua que se encuentra pre-
han sido causadas por mutaciones en otro gen o por factores ambien- dominantemente en el núcleo, y se ha descrito que tiene por lo menos
tales. Se describen fenocopias en el 5 al 10% de los familiares de tres señales de localización nuclear dentro de su terminal C.143,144,183
MEN1, y pueden ocurrir en diferentes situaciones clínicas.21,22,159,166 La menina también se encuentra en el citoplasma, donde regula las vías
Por ejemplo, se han descrito fenocopias en el contexto de la MEN1 de señalización clave.184 Además, funciona como proteína de soporte e
familiar, en la cual los pacientes que manifiestan un tumor asociado interactúa con más de 20 proteínas y moléculas que facilitan su función
en la regulación transcripcional y epigenética, la estabilidad del geno- para inhibir la transcripción dependiente de la JunD, y el factor
ma, la reparación del ADN, la división celular, la señalización celular de transcripción forkhead CHES1 se asocia al complejo represor
y la motilidad celular143,144,183 (v. fig. 42.4). Se revisarán brevemente transcripcional menina-mSin3A para regular una vía de control de
las funciones de la menina en la transcripción, en la que puede actuar la fase S relacionada con el daño del ADN.143,144,183 La unión de la
como activadora y represora, y como componente de algunas vías menina a JunD bloquea la fosforilación mediada por la cinasa c-jun
de señalización convencionales, ya que estas ilustran la capacidad de N-terminal (JNK), inhibiendo así la modificación postraducción
esta proteína de comportarse como supresora de tumores y cofactor (y la consiguiente activación) de la JunD.194 Además, la menina reprime
oncógeno, según el contexto celular.183 Así pues, en la mayoría de los la expresión del gen PTN, que codifica el receptor proproliferativo de la
tejidos endocrinos, la menina actúa como supresora tumoral, mien- pleiotrofina, y esto aumenta el potenciador del gen Polycomb de
tras que, en otras neoplasias, como la leucemia, el glioma pediátrico la histona H3 lisina 27 trimetilación mediada por el homólogo
y el cáncer de próstata, hepatocelular y de mama, actúa como un zeste 2 (EZH2) (H3K27Me3), que es una marca negativa para la
oncogén.143,144,183,185,186 transcripción génica. Los estudios sobre el CHC han revelado que
La menina activa la transcripción al interactuar con los complejos los niveles elevados de menina, EZH2 y H3K27Me3 se asocian
de histona metiltransferasa y proteínas de leucemia de linaje mixto 1 y 2 a un mal pronóstico, mientras que la inhibición de H3K27Me3
(MLL1 y MLL2),187,188 que son responsables de la trimetilación del bloqueó eficazmente el fenotipo agresivo de las células de CHC. 200
residuo de histona H3 lisina 4 (H3K4Me3), que causa la modificación La menina también recluta el factor de transcripción PRMT5
de la cromatina y se asocia a la activación de la transcripción187-189 (v. fig. 42.4) al promotor del gen de la proteína 1 específica de la parada
(v. fig. 42.4). Se ha descrito que la ocupación de menina/MLL1 se del crecimiento (GAS1), que es un importante cofactor necesario para
produce en las regiones promotoras de miles de genes y que, en gene- la unión del ligando de Sonic Hedgehog (Shh) a su receptor de la
ral, se correlaciona con la transcripción activa, aunque la pérdida de superficie celular, y, por lo tanto, actúa como un regulador negativo
menina se asocia a cambios en la transcripción de solo un pequeño de la señalización Hedgehog.201 La menina también reprime la trans-
subconjunto de genes.190 El complejo menina-MLL es un activador cripción mediada por miembros de la familia NF-kB, y otras funcio-
clave de la expresión del gen Hox187 y de los inhibidores de la cinasa nes reguladoras son la modulación de la expresión génica mediante
dependientes de la ciclina p27 y p18,191,192 y la menina une físicamen- la regulación de la biosíntesis de micro-ARN,147,202 la regulación de
te la MLL con el factor de crecimiento derivado del epitelio del cris- la expresión de los genes diana de los receptores nucleares (p. ej., la
talino (LEDGF), que es una proteína asociada a la cromatina necesaria interacción directa con los REα) y la participación en la respuesta
para la transcripción dependiente de la MLL que ha sido implicada en de daño del ADN en la que la menina sufre fosforilación e influye
la transformación leucémica.193 El análisis de la estructura cristalina en la respuesta transcripcional mediante la afinidad alterada por la
de la menina en complejo con la MLL1 y el LEDGF ha demostrado ARN polimerasa II.203
los dominios clave de interacción, en los que la menina adopta una La menina modula varias vías de señalización convencionales
estructura de «mano izquierda curva», con el extremo N-terminal implicadas en la oncogenia endocrina y no endocrina,92,144 que son
parecido al pulgar (una larga horquilla de pelo β), la parte central específicas de las células y los tejidos. Por ejemplo, se ha descrito que
es la palma y el extremo C representa los dedos curvados.144,194 Un la menina actúa como regulador negativo de la vía de señalización
bolsillo profundo dentro de la región central de la «palma» forma el de la catenina Wnt/β (v. fig. 42.4) al regular la fosforilación y la
sitio de unión con MLL1, mientras que el LEDGF se une simultá- exportación de la β-catenina fuera del núcleo y hacia el citoplasma,
neamente a la menina y a la MLL1. Así pues, la menina actúa como disminuyendo así la expresión del gen diana Wnt,184 y se ha descrito
un adaptador molecular para unir esas proteínas, y la interrupción de que la pérdida de la expresión de menina en los TNE pancreáticos
esos dominios de interacción anula la actividad transcripcional dis- humanos y murinos da lugar a la activación de la vía de señalización
tal.144,194 Sin embargo, el complejo intacto de menina-MLL mejora la Wnt. Esto justifica el uso de inhibidores de molécula pequeña del
activación transcripcional de los genes (p. ej., los genes HOX o EZH2) Wnt para el tratamiento de los TNE pancreáticos asociados a la
que intervienen en la leucemogenia,187,195,196 y se han desarrollado MEN1 en ratones mutantes.204 Sin embargo, en otro estudio se
pequeños inhibidores de moléculas que se dirigen a esta función ha descrito que la menina actúa como un regulador positivo de la
prooncógena de la interacción menina-MLL y han demostrado ser señalización Wnt en las células endocrinas del páncreas, lo que pone
eficaces para el tratamiento de la leucemia dependiente de MLL en de relieve las evidentes actividades paradójicas que dependen del
modelos preclínicos in vitro e in vivo.197,198 También se ha descrito entorno celular.205 Se observa una compleja interacción similar entre
que el complejo menina-MLL actúa como coactivador oncógeno de la la menina y las vías de señalización del RAS, en la que se ha descrito
señalización de los receptores de andrógenos (RA) en el cáncer de prós- que la menina determina el resultado de la señalización del K-RAS
tata, que se inhibe eficazmente in vivo mediante el uso de inhibidores (v. fig. 42.4) de una manera específica del contexto celular dentro
de menina-MLL de moléculas pequeñas;185 la señalización ESR1 en el del páncreas.206 La activación del K-RAS normalmente aumenta
cáncer de mama, en el que recluta los potenciadores transcripcionales la proliferación celular, pero en las células endocrinas del páncreas
FOXA1 y GATA3 para apoyar la expresión de los genes pertinentes suprime la proliferación; esta actividad se debe a la activación prefe-
al cáncer,183 y la señalización del receptor A del factor de crecimiento rencial dependiente de la menina del efector RAS antiproliferativo
derivado de las plaquetas en el glioma pediátrico.186 Se ha descrito RASSF1A, con la supresión simultánea de la vía proproliferativa RAF/
que la activación transcripcional, independiente de la actividad del MAPK (v. fig. 42.4). La disminución de la menina en las células endo-
H3K4Me3, se produce por una interacción directa entre la menina y crinas del páncreas libera esta inhibición y aumenta la señalización
el oncogén MYC en las líneas celulares de fibrosarcoma y carcinoma de RAF/MAPK y la proliferación de células endocrinas.206 Otras vías
hepatocelular (CHC).199 de señalización que también se han descrito como moduladas por la
La menina regula la represión transcripcional a través de varios expresión de la menina son las vías del factor de crecimiento trans-
mecanismos directos e indirectos. Así pues, la menina interactúa formante β (TGF-β), la proteína morfógena ósea (BMP), Hedgehog,
directamente con la JunD (v. fig. 42.4), un miembro de la familia de AKT y MYC92,144,189,199 (v. fig. 42.4). La mejor comprensión de la
los factores de transcripción de la proteína activadora 1 (AP1);143,144 complejidad de la función de la menina, junto con la identificación
la JunD utiliza el mismo bolsillo de unión a la menina empleado de las principales proteínas que interactúan y las alteraciones en
por la MLL1, de manera que la JunD y la MLL1 probablemente las principales vías de señalización, ha permitido identificar varias
compitan por la unión a la menina.194 La unión de la menina a la posibles dianas terapéuticas nuevas, que se han evaluado en modelos
JunD facilita el reclutamiento del complejo de histona desacetilasa preclínicos tanto para los tumores relacionados con la MEN1 como
(HDAC) homólogo al regulador de transcripción Sin3 (mSin3A) para los que no lo están, y que incluyen inhibidores de la menina-
MLL, otros agentes modificadores de la epigenética e inhibidores de desarrollo de tumores en los ratones Men1+/– que también presentaban
la Wnt (v. fig. 42.4). supresión de un alelo del gen del retinoblastoma (Men1+/– / Rb+/–),
lo que indica que la menina y la proteína del retinoblastoma (pRB)
Modelos animales actúan en vías tumorales comunes.214 Esto se apoya en la observación
de que la ablación genética de la proteína de unión al retinoblastoma 2
La menina se conserva muy bien a lo largo de la evolución en especies (RBP2; también llamada JARID1A o KDM5A), que es una histona
de mamíferos (es decir, el 90 y el 97% del ADN y la identidad pro- desmetilasa que contribuye a la actividad supresora de tumores de
teínica, respectivamente, entre el hombre y el ratón), mientras que los pRB, disminuye la formación de tumores y prolonga la supervivencia
organismos distantes evolutivamente albergan ortólogos con grados de un modelo de ratón con genosupresión de Men1 específico de
menores de similitud (p. ej., el pez cebra [Danio rerio] y la mosca células β.215 Por el contrario, no se observó que la mutación combi-
[Drosophila melanogaster]). Aunque algunos estudios de la función de nada de Men1 y el inhibidor de las cinasas dependientes de ciclinas
la menina han empleado estos modelo de organismos más distantes (CDK) Cdkn1b (Men1+/– / Cdkn1b–/–) influyera significativamente
(p. ej., la deleción homocigótica del ortólogo Mnn1 en D. melanogaster en la expresión del tumor, mientras que la alteración de Cdkn2c (que
da lugar a una descendencia viable, pero con una mayor sensibilidad codifica la proteína p18) aceleró el desarrollo de un tumor endocrino
a los daños del ADN y otros factores de estrés ambiental [p. ej., el en los ratones Men1 (Men1+/– / Cdkn2c–/–).216
golpe de calor o la hipoxia]),207 los principales conocimientos sobre
la función in vivo de la menina han surgido de estudios de modelos Modelos condicionales de genosupresión de Men1
convencionales y condicionales de Men1 para eliminar ratones.207 en ratones
Los modelos convencionales de ratones Men1 tienen varias limita-
Modelos convencionales de genosupresión de Men1 ciones potenciales para estudiar la biología de los tumores, entre ellas
en ratones la penetrancia incompleta de la formación de tumores específicos de
Se han establecido varios modelos convencionales de genosupresión órganos y el período de latencia necesario para la oncogenia (es decir,
de Men1 mediante la deleción selectiva de diferentes regiones exóni- debido a la necesidad de un «segundo golpe» somático), de modo que
cas del gen Men1, incluida la eliminación de los exones 1-2,208 del es difícil estudiar los acontecimientos tempranos en el desarrollo de
exón 2 solamente, 209 del exón 3210 y de los exones 3-8, 211 lo que los tumores. Para subsanar esas deficiencias, se han generado varios
da lugar a la ausencia de transcripción de Men1 (es decir, mediante modelos de genosupresión condicional específicos para cada tejido,
la pérdida del sitio de inicio de la transcripción) o a la generación incluidos los que están bajo control temporal, lo que permite evaluar
de transcripciones de Men1 gravemente truncadas.207 A pesar de las consecuencias de la inactivación bialélica controlada de Men1 en
algunas diferencias sutiles en el espectro tumoral, cada uno de estos los tejidos endocrinos y no endocrinos.207 Por ejemplo, se determinó
modelos recoge las principales características del síndrome clínico que un modelo de ratón condicional específico para las paratiroi-
de MEN1; así, se observa que los ratones heterocigóticos (Men1+/–) des, que se generó utilizando una recombinasa Cre bajo el control del
desarrollan múltiples tumores que afectan a los islotes pancreáticos, la promotor de la PTH, desarrollaba hiperparatiroidismo a una mayor
adenohipófisis, la paratiroides y las glándulas suprarrenales.208-211 penetrancia que el respectivo modelo convencional Men1+/–.217 Se ha
Los ratones Men1+/– también desarrollan tumores gonadales, tiroi- descrito que los ratones Men1–/– específicos de células β pancreáticas,
deos y prostáticos que no suelen estar asociados a la MEN1 en los que se han generado explotando diferentes líneas de ratones Cre
pacientes.207,208,210,211 En varios casos, los análisis bioquímicos y/o promotores de la insulina de rata (RIP), presentan hiperplasia de los
inmunohistoquímicos han confirmado características compatibles islotes de inicio temprano, seguida de la formación de insulinomas
con los respectivos tumores humanos, incluidos los niveles elevados muy penetrantes, aunque algunos modelos también desarrollaron
de insulina en plasma y TNE pancreáticos compatibles con el insuli- prolactinomas debido a la expresión de Rip-Cre en la hipófisis.207
noma, aumento de la PTH y/o hipercalcemia e hiperplasia de la para- La eliminación selectiva de Men1 en las células pancreáticas tanto
tiroides compatible con el HPTP, TNE pancreáticos con expresión endocrinas como exocrinas, lograda mediante el uso de un promotor
plurihormonal, y expresión del receptor de la somatostatina de tipo 2 de Pdx1-Cre, dio lugar al aumento de la proliferación de células
(SSTR2) y del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) endocrinas y a la formación de TNE pancreáticos, pero no a manifes-
en los TNE pancreáticos y los tumores hipofisarios. 208,210,211 En taciones tumorales exocrinas.218 Sorprendentemente, los modelos
cada uno de los modelos Men1+/–, los diversos tumores emergieron de genosupresión de Men1 específicos de las células α del páncreas
de manera dependiente del tiempo, comenzando normalmente a los no desarrollaron un glucagonoma, sino que, en su lugar, tuvieron
9 meses, y el análisis molecular de los tumores confirmó la LOH en insulinomas, lo que sugiere la posibilidad de transdiferenciación de
el locus Men1 y la pérdida de expresión de menina, compatible con las células α a las células β o la presencia de efectos moduladores
la inactivación paralela de Men1 para el desarrollo del tumor, y su paracrinos.219,220 Se ha logrado regular temporalmente la inactiva-
papel como supresor tumoral. ción de Men1 en las células β mediante el uso de genosupresiones
En cada uno de los modelos convencionales de ratón se describe condicionales inducibles (es decir, combinando modelos establecidos
que la ablación homocigótica de Men1 (Men1–/–) da lugar a una de Rip-Cre Men1 con ratones transgénicos que albergan ER-Cre,
letalidad embrionaria entre los días embrionarios (E) 10,5 y 14,5 facilitando así la ablación de Men1 al exponerse al tamoxifeno);207,221
con defectos craneofaciales, hemorragias, edemas y defectos del tubo los estudios de estos ratones han revelado un rápido inicio de la
neural, así como anomalías del desarrollo endocrino pancreático tem- proliferación de células en los islotes tras la inactivación de Men1, y
prano.212,213 Así pues, en contraste con la situación de D. melanogaster, este ratón mutante puede proporcionar un modelo para investigar los
la menina parece esencial para el desarrollo viable de los mamíferos. primeros acontecimientos en la oncogenia y evaluar los efectos de
Sin embargo, el momento de la muerte embrionaria y los fenotipos los nuevos tratamientos en el desarrollo de los tumores.221
específicos observados dependen de la cepa de base del ratón, lo que
indica un posible papel de los modificadores genéticos.212 Además, Fenotipos no endocrinos en modelos de genosupresión
es posible que las diferencias en el fenotipo del tumor observadas en de Men1 en ratones
cada uno de los modelos Men1+/– convencionales también reflejen La inactivación específica de Men1 en las células de la cresta neural que
diferencias similares en la base genética y/o en las influencias de los expresan Pax3 o Wnt1 dio lugar a la aparición de ratones mutantes
modificadores genéticos. También se ha investigado la sinergia poten- con defectos óseos craneales, paladar hendido y muerte perinatal,222 y
cial entre la menina y otros genes supresores tumorales clave usando la inactivación de la menina en los osteoblastos maduros (utilizando
ratones Men1+/–. Por ejemplo, no se observó aceleración o aumento del osteocalcina-cre) redujo la densidad mineral ósea, el volumen óseo
trabecular y el grosor del hueso cortical,223 demostrando así el papel Ins2-Cre Men1–/– han demostrado que, en las células β endocrinas
fundamental de la menina en el desarrollo óseo. Se ha descrito que la pancreáticas, el K-RAS activa vías de crecimiento opuestas, pero las
supresión de Men1 específica de los hepatocitos da lugar a esteatosis vías antiproliferativas dominan debido a la actividad de la menina,
hepática inducida por una dieta rica en grasas mediante un mecanis- que impide que la vía de la MAPK impulse el crecimiento, mientras que
mo que implica la desacetilación de las histonas. 224 Además, se ha deja intacto la vía RASSF1A (v. fig. 42.4). Así, la pérdida de menina en
descrito que la inducción de cánceres hepáticos por un carcinógeno los TNE pancreáticos aumenta la proliferación debido a la eliminación
químico se ha reducido en ratones hembras Men1–/–, y los estudios de del bloqueo de la proliferación distal a K-RAS impulsada por MAPK,
este modelo han indicado que la menina desempeña un importante mientras que la señalización K-RAS aumenta la proliferación al dis-
papel epigenético que implica al H3K4Me3 en la promoción de la minuir la actividad del RASSF1A sin oposición.206 La importancia de
oncogenia hepática.225 la vía RAF/MEK/ERK para impulsar el crecimiento y la supervivencia
inapropiados de las células β pancreáticas con actividad menina redu-
Evaluación preclínica del tratamiento farmacológico cida quedó demostrada además por el uso de los inhibidores MEK1/2
en modelos de ratones Men1 (es decir, PD0325901 o GSK1120212) que modulan la vía KRAS, y
Se han utilizado modelos de ratones con genosupresión de Men1 para que revelaron que estos inhibidores tienen acciones antiproliferativas
estudiar varios tratamientos, incluidos la terapia génica, nuevos análo- y citotóxicas. Por lo tanto, estos pueden proporcionar nuevos enfoques
gos de la somatostatina, moduladores epigenéticos, antagonistas de la terapéuticos para los tumores con deficiencia de menina.
β-catenina e inhibidores de MEK1/2,92 que se revisarán brevemente
a continuación.
En los tumores asociados a la MEN1, se observa la inactivación para- Estudio genético, vigilancia tumoral
lela del gen MEN1, que es compatible con una propuesta de función y organización asistencial
supresora tumoral de la menina. Por lo tanto, el tratamiento de reem-
plazo del gen MEN1 es una posible estrategia terapéutica para restaurar Utilidad clínica del análisis de la mutación de MEN1
la función de la menina. Para demostrar la eficacia, se inyectó en los El análisis de la mutación de MEN1 es útil en la práctica clínica de
tumores hipofisarios de ratones hembras Men1 convencionales un vector varias maneras, como son: 1) la confirmación del diagnóstico clínico;
adenoviral incompetente para la replicación que contenía el ADNc del 2) la identificación de los miembros de la familia que albergan la mutación
ratón Men1+/– hembra bajo un promotor de citomegalovirus, con lo que de MEN1 y que requieren el cribado para la detección de tumores y
se restauró la expresión de la menina y disminuyó la proliferación de los el tratamiento temprano, y 3) la identificación de los miembros de
tumores, lo que indica la posible utilidad de ese enfoque.226 la familia que no albergan la mutación de línea germinal familiar de
La eficacia del tratamiento con los análogos de la somatostatina MEN1 y a los que, por lo tanto, se puede tranquilizar1,21 (fig. 42.5). Las
se ha evaluado en diferentes modelos de ratones. Así, se observó que directrices actuales recomiendan que se realice un análisis de mutacio-
la pasireotida, un análogo de la somatostatina de múltiples recepto- nes de MEN1 en: 1) un caso índice con dos o más tumores asociados a
res y ligandos que se une al SSTR1, SSTR3 y el SSTR5, reduce la la MEN1 (es decir, tumores paratiroideos, de los islotes pancreáticos o
proliferación y aumenta la apoptosis de los TNE pancreáticos y los de la hipófisis); 2) todos los familiares en primer grado de un portador
tumores de la hipofisaria en los ratones Men1+/– convencionales y de de mutaciones de MEN1 conocido, independientemente de que sean
los TNE pancreáticos en ratones genosuprimidos Pdx1-Cre- Men1 asintomáticos o de que manifiesten características clínicas asociadas
condicionales.227,228 También se encontró que el tratamiento sistémico (es decir, que tengan síntomas, signos o evidencias bioquímicas y/o
con pasireotida reduce la formación de TNE pancreático en los ratones radiológicas de uno o más tumores asociados a la MEN1), y 3) en
Men1+/–,92,227 lo que indica que tiene acciones quimiopreventivas. El pacientes con sospecha de MEN1 o manifestaciones atípicas, que
uso de un virus y un fago híbrido asociado a un adenovirus que muestra incluyen los que tienen un adenoma paratiroideo menores de 30 años
una octreotida biológicamente activa para la liberación selectiva de un y/o enfermedad paratiroidea multiglandular, gastrinoma o múltiples
transgén del factor de necrosis tumoral a los TNE pancreáticos en el TNE pancreáticos que se presentan a cualquier edad, o individuos
modelo Pdx1-Cre-Men1 ha demostrado que puede reducir el volumen que tienen dos o más tumores asociados a la MEN1 que no se limitan
tumoral y mejorar la supervivencia.229 exclusivamente a la tríada clásica de tumores paratiroideos, de islotes
Se ha descrito que los tumores asociados a la MEN1 presentan pancreáticos y paratiroideos (es decir, tumores paratiroideos más supra-
alteraciones de los mecanismos epigenéticos, como las modificaciones rrenal).1,21 Estas recomendaciones están respaldadas por los resultados
de las histonas y la metilación del ADN, y que la menina interactúa con de varios estudios. Así, en un estudio de 200 pacientes con tumores
varias proteínas modificadoras de las histonas, como MLL1 y PRMT5 endocrinos se describió que se produjeron mutaciones de MEN1 en
(v. fig. 42.4), y los complejos de desacetilasa (p. ej., la subunidad más del 70% de las personas con dos o más de los principales tumores
MSin3A del complejo de histona desacetilasa). El uso de moduladores endocrinos asociados a la MEN1 (es decir, paratiroideos, hipofisarios,
epigenéticos para tratar los TNE pancreáticos en ratones Men1+/– se pancreáticos) y un historial familiar de estos tumores; aproximadamen-
evaluó utilizando JQ1, un inhibidor de la familia de proteínas de bromo te el 60% de las personas con al menos uno de los principales tumores
y dominio extraterminal (BET) que se unen a los residuos de acetileno endocrinos y un familiar de primer grado con un tumor endocrino
para promover la transcripción génica. El JQ1 redujo la proliferación importante, y el 6% de los pacientes con tumores esporádicos (es decir,
y aumentó la apoptosis de las líneas celulares de TNE pancreáticos y forma no familiar) asociados a tumores endocrinos MEN1 derivados
bronquiales in vitro, y también en TNE pancreáticos in vivo, que se para su análisis, aunque las mutaciones de MEN1 solo se observaron en
desarrollaron en los ratones con genosupresión de menina específica pacientes que tenían múltiples tumores endocrinos y/o eran menores de
de las células β (RIP-Cre-Men1–/–).230 Así pues, los inhibidores que se 30 años.231 Además, en otro estudio se ha descrito que la probabilidad
dirigen a los mecanismos epigenéticos representan una nueva clase de de encontrar una mutación de MEN1 se correlaciona con la presencia
fármacos antineoplásicos en la MEN1. de características clínicas, ya que el 80% de los casos índice que se
Otros medicamentos que han sido eficaces para tratar los TNE presentan con tres tumores relacionados con la MEN1 tienen una
pancreáticos en los ratones con genosupresión de Men1 son los mutación de línea germinal de MEN1, que aumenta a más del 90% si
moduladores de señalización WNT y K-RAS (v. fig. 42.4). Así, un los antecedentes familiares revelan la presencia de familiares afectados,
antagonista de pequeña molécula de β-catenina (PKF115-584) redujo mientras que solo el 15% de los pacientes que se presentan con un
la proliferación de los TNE pancreáticos en ratones RIP-Cre-Men1–/– y solo tumor asociado a la MEN1 tienen una mutación de MEN1, y
mejoró el exceso de secreción de insulina.204 Además, los estudios de las disminuye hasta el 0% cuando los antecedentes familiares revelan la
células de los islotes pancreáticos y los TNE obtenidos de los ratones ausencia de familiares afectados.232 En un estudio de 205 pacientes
••Figura 42.5 Aproximación al estudio genético y la detección de tumores en la MEN1. A los casos índice o a las
personas con alto índice de sospecha clínica de MEN1, se les debe ofrecer asesoramiento genético y el estudio
de la mutación de MEN1. La identificación de una mutación de línea germinal de MEN1 debería motivar la entrada
en un programa periódico de detección clínica, bioquímica y radiológica. Al mismo tiempo, se debe identificar
a todos los familiares de primer grado y ofrecerles asesoramiento genético y análisis de la mutación de MEN1,
independientemente de que expresen características clínicas de MEN1 o estén asintomáticos. Las personas
que han heredado la mutación de MEN1 deben entrar en un programa de detección periódica. Los familiares
de primer grado que no han heredado la mutación de MEN1 no requieren un seguimiento adicional y no tendrán
la ansiedad asociada al desarrollo de los tumores relacionados con la MEN1. En los casos índice en los que no
se identifica ninguna mutación de MEN1 (incluida la exclusión de supresiones génicas parciales o totales [p. ej.,
mediante un análisis de amplificación con sondas dependientes de ligandos múltiples]), puede estar indicado
el estudio genético adicional en función de las características clínicas específicas. Puede incluir el estudio de
mutaciones de los genes asociados a los síndromes paratiroideos familiares, incluidos los CDC73 asociados al
síndrome de hiperparatiroidismo-tumor mandibular (HPT-TM) y el receptor detector de calcio (CASR) asociado
a hipercalcemia hipercalciúrica benigna familiar o la cinasa 1B dependiente de la ciclina (CDKN1B), así como
la proteína interactiva del receptor de hidrocarburos arilo (AIP), que rara vez se identifican en casos con MEN1
clínica. Hasta el 10% de los familiares con MEN1 clínica pueden albergar fenocopias, lo que enfatiza la importancia
de una evaluación genética precisa. Para los grupos afines a la MEN1 en los que no se ha identificado ninguna
mutación de MEN1, un enfoque pragmático consiste en ofrecer una exploración clínica, bioquímica y radiológica
a los casos con manifestaciones clínicas de la enfermedad, así como una exploración clínica y bioquímica anual a
los familiares asintomáticos de primer grado. Ca2+, calcio; CgA, cromogranina A; EE, ecografía endoscópica;
IGF-1, factor de crecimiento similar a la insulina 1; MEN1, neoplasia endocrina múltiple tipo 1; PRL, prolactina;
PTH, hormona paratiroidea; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada. (Reproducido a partir
de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1
(MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97[9]:2990–3011.)
con HPTP e historia familiar de HPTP se demostró que el 45% de a exploraciones clínicas, bioquímicas y radiológicas periódicas para
los casos tenían una mutación de MEN1, y que la enfermedad de facilitar la detección y el tratamiento tempranos de los tumores, con el
varias glándulas, el sexo masculino y la edad menor de 45 años eran fin de reducir su morbimortalidad asociada1 (tabla 42.2; v. fig. 42.5).
factores predictivos independientes de una mutación de línea germinal Aunque parece lógico que tales programas de detección sean proba-
asociada, con probabilidades de 14, 1,7 y 8, respectivamente.233 Por blemente beneficiosos, no se han establecido evidencias de alta calidad
último, un estudio de 39 pacientes con presentación atípica (es decir, que apoyen su efectividad. Sin embargo, la mayoría de los médicos
adenomas hipofisarios con feocromocitoma/paraganglioma) identificó recomiendan la aplicación de un seguimiento a intervalos, aunque
a dos pacientes con mutaciones de línea germinal de MEN1.234 Todos se debate la frecuencia y el alcance de la investigación.19,72,85 Dos
estos estudios indican que, si no se realiza el estudio genético, puede áreas particularmente controvertidas son la detección de los TNE
perderse la oportunidad de un diagnóstico temprano.1,235 pancreáticos NF y los tumores carcinoides tímicos, que representan
Tras el diagnóstico genético de la MEN1, deberían ofrecerse el las dos principales causas de muerte prematura relacionadas con la
estudio genético predictivo a todos los familiares de primer grado MEN1. En particular, la edad para empezar a hacer pruebas de detec-
(v. fig. 42.5); las directrices actuales recomiendan realizarlo lo antes ción, usar marcadores tumorales bioquímicos y comenzar el enfoque
posible.1 De hecho, se ha descrito que los retrasos en el diagnóstico radiológico óptimo también son áreas controvertidas y motivo de
genético de los familiares de primer grado de un caso índice afectado debate.19,85,98,99,237 Por ejemplo, las directrices actuales recomiendan
dan lugar a una mayor morbilidad, lo que pone de relieve la necesidad empezar a tomar imágenes del páncreas a partir de los 10 años de
de realizar pruebas proactivas en cascada dentro de los familiares afines edad, una postura respaldada por varios informes que indican una alta
a una MEN1.236 Sin embargo, hay varias cuestiones éticas que hay que penetrancia de TNE NF en la segunda década de la vida.19,97,101 Sin
considerar, y el asesoramiento previo a la prueba y la transparencia son embargo, algunos centros recomiendan que las imágenes se retrasen por
esenciales. Así pues, los pacientes pueden estar preocupados por las lo menos hasta los 16 años. De manera similar, en el caso de los tumores
consecuencias de encontrar una mutación causal en otros miembros carcinoides tímicos, las tasas de crecimiento rápido y el curso agresivo
de la familia, la futura toma de decisiones en materia de reproducción de la enfermedad favorecerían por lo menos la detección anual con
y la posibilidad de discriminación financiera o social. De hecho, una una TC torácica, pero la alta dosis acumulada de radiación ionizante
preocupación frecuente de los pacientes que se someten a estudio asociada a este programa se considera inaceptable, en particular porque
genético son las posibles repercusiones en el empleo futuro o en la dichos tumores ocurren solo en una minoría de pacientes con MEN1.
capacidad de obtener un seguro, aunque muchos países cuentan con Otro tema controvertido es el de la detección del cáncer de mama en
legislación para proteger a las personas frente a esa discriminación mujeres con MEN1, y algunos grupos abogan por la detección a partir
genética. Por ejemplo, en EE. UU., la Federal Genetic Information de los 40 años, debido a que se ha descrito un mayor riesgo relativo
Nondiscrimination Act prohíbe a las compañías de seguros de salud de esta enfermedad.139,141 Así pues, existen varias incertidumbres, y
o a los empleadores utilizar información genética para determinar la es importante individualizar estas recomendaciones actuales a cada
elegibilidad para la cobertura del seguro de salud o las decisiones en paciente y adaptarlas a la disponibilidad local de recursos y a los deseos
materia de empleo (es decir, contratación y promoción), respectiva- de la paciente, que debería participar en el proceso de toma de deci-
mente. Con el asesoramiento genético adecuado, en la mayoría de los siones. Por ejemplo, en un estudio reciente se destaca que la mayoría
pacientes se concluye que los beneficios potenciales de los estudios de los pacientes con MEN1 tienen mucho miedo de que se produzca
genéticos superan los daños potenciales. Otra consideración se refiere la enfermedad, tanto por ellos mismos como por sus familiares, lo que
a los estudios genéticos de los niños, que a menudo se realizan con puede agravarse con las pruebas de detección periódicas.238 Además,
el consentimiento de los padres. De hecho, en vista de la alta pene- se describe que esta angustia psicológica está asociada a una menor
trancia de los tumores asociados a la MEN1 de inicio temprano,19 se calidad de vida relacionada con la salud, y estos factores deben tenerse
recomienda que los niños asintomáticos en situación de riesgo (es decir, en cuenta.238
los hijos de un progenitor afectado) se sometan a un estudio genético
en el primer decenio de vida, e idealmente antes de los 5 años.21,174 MEN de tipos 2 y 3
Cuando proceda, se debe proporcionar consejo genético antes de
la concepción a las personas que corren el riesgo de transmitir el gen La MEN2, que se ha denominado MEN2A y síndrome de Sipple,
MEN1 a su futura descendencia (es decir, portadores de mutaciones es un trastorno autosómico dominante con una incidencia descrita
de MEN1 sintomáticos o asintomáticos), y los avances en los estudios de 1 de cada 80.000 a 200.000 nacidos vivos, que se caracteriza por
genéticos combinados con la fecundación in vitro ofrecen ahora a los la aparición de un carcinoma medular de tiroides (CMT) asociado a
posibles padres la oportunidad de obtener un diagnóstico genético feocromocitoma y tumores paratiroideos.3,239,240 La MEN2 también
previo a la implantación. Esto puede lograrse mediante la secuen- incluye tres variantes, que son la MEN2A con la enfermedad de Hirsch
ciación directa del ADN a partir de un pequeño número de células sprung (EH), la MEN2A con liquen cutáneo amiloide (LCA) y el
obtenidas del blastocisto inicial, con la posterior implantación de solo CMT familiar (CMTF),3 en el que el CMT es la única manifestación
los embriones identificados como no portadores de la mutación, con del síndrome. La MEN3, también denominada MEN2B, se caracteriza
lo que se reduce notablemente el riesgo de transmitir la enfermedad por la aparición de CMT y feocromocitoma, sin HPTP, pero asociada
genética al niño. a hábito marfanoide, neuromas mucosos, fibras corneales meduladas
Por último, es importante destacar que todas las pruebas genéticas y disfunción de los ganglios autónomos intestinales que da lugar a
en la MEN1 deben realizarse en laboratorios de genética acreditados, megacolon3 (fig. 42.6). La MEN2 es más frecuente que la MEN3, y
utilizando estrategias de análisis validadas que secuencien adecua- la primera representa más del 90% y la MEN3 entre el 5 y el 10% de
damente todas las regiones exónicas y de sitio de empalme del gen los pacientes, aunque el CMT de la MEN3 suele surgir en la infancia
MEN1, facilitando así la detección fiable de todas las variantes de un y tiene una evolución más agresiva.3
solo nucleótido o de pequeñas inserciones o supresiones (indels). Históricamente, la asociación entre el carcinoma tiroideo y el feo-
En ausencia de tales mutaciones, debería emplearse la amplificación con cromocitoma fue descrita por primera vez por Sipple241 en 1961; Cush
sondas dependientes de ligandos múltiples para detectar las deleciones man y Rochester describieron una familia con herencia autosómica
génicas parciales o totales. dominante de feocromocitomas, CMT y adenoma paratiroideo,242 y
Steiner et al.243 propusieron en 1968 el término MEN2 para describir
Vigilancia de las personas «con riesgo» una familia con CMT, feocromocitoma, HPTP y síndrome de Cu
Las directrices actuales recomiendan que todas las personas con alto shing. La asociación de neuromas múltiples, feocromocitoma y CMT
riesgo de MEN1 (es decir, portadores de genes mutantes) se sometan fue descrita por Williams y Pollock244 en 1966 y Schimke et al.245
TABLA 42.2 Directrices propuestas para el cribado de personas con riesgo de MEN1
Tumor asociado Edad hasta el inicio Estudio de cribado bioquímico Estudio de cribado radiológico
a la MEN1 del cribado (años) (anualmente) (intervalo de tiempo)
Paratiroideo 8 Calcio, PTH Ninguno
Pancreático
Gastrinoma 20 Gastrina en ayunas Ninguno
Insulinoma 5 Glucosa en ayunas (± insulina) Ninguno
Otro TNE pancreático 10 Cromogranina A, perfil de hormonas RM abdominal, EE (anualmente)
(p. ej., no funcionante) gastrointestinalesa (p. ej., glucagón, polipéptido
pancreático y péptido intestinal vasoactivo)
Hipofisario
Prolactinoma 5 Prolactina Ninguno
Somatotropinoma 5 Factor de crecimiento similar a la insulina 1 Ninguno
Otro adenoma hipofisario 10b Ninguno, a menos que haya signos o síntomas RM hipofisario (cada 3 años)
(p. ej., un TNE de un tumor funcionante (p. ej., adenoma
no funcionante) corticótropo)
De la corteza suprarrenal < 10 Ninguno, a menos que haya signos o síntomas del RM abdominal (anualmente)
tumor funcionante o tumor > 1 cm en las imágenes
Carcinoide tímico/bronquial 15 Ninguno TC o RM de tórax (cada 1-2 años)
aAunque las concentraciones de cromogranina A, polipéptido pancreático y glucagón pueden elevarse con TNEP no funcionantes, tienen una sensibilidad y especificidad bajas, de modo que su valor es
discutible.
bAunque los tumores hipofisarios se notifican en pacientes con MEN1 de tan solo 5 años, en ausencia de síntomas, signos o pruebas bioquímicas de un adenoma hipofisario, la obtención de imágenes
de la hipófisis puede retrasarse hasta después de los 10 años para que coincida con la obtención de imágenes del páncreas.
EE, ecografía endoscópica; MEN1, neoplasia endocrina múltiple de tipo 1; PTH, hormona paratiroidea; RM, resonancia magnética; TC, tomografía computarizada; TNE, tumor neuroendocrino.
Modificado de Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):2990–3011.
en 1968, y Chong et al.246 usaron el término MEN2B en 1975 para CMT persistente o recurrente 7 años después de la cirugía. 250 Para
describir este trastorno. Curiosamente, las primeras descripciones de facilitar el tratamiento del CMT en pacientes con MEN2 y MEN3,
MEN2A y feocromocitoma, en 1886, fueron en una mujer de 18 la American Thyroid Association (ATA) ha definido tres categorías
años que tenía tumores suprarrenales bilaterales, y cuyos familiares, para las mutaciones de línea germinal en RET que se basan en sus
en la Selva Negra de Alemania, se describieron posteriormente con correlaciones entre el genotipo y el fenotipo (p. ej., agresividad del
feocromocitoma y CMT debido a una mutación en RET (reordenado CMT), el riesgo más alto (mutación Met918Thr asociada a la MEN3),
durante la transfección), Cys634Trp, lo que indica que esta paciente y el riesgo alto (mutaciones Cys634 y Ala883Phe asociadas a la MEN2
su familia tenían MEN2A.247 Las primeras descripciones de pacientes y la MEN3, respectivamente) y el riesgo moderado (todas las demás
con probable MEN3 fueron en 1922 y 1923 por Wagenmann248 y mutaciones de RET de MEN2)3 (tabla 42.4; v. tabla 42.3). En el
Froboese,249 respectivamente. caso de las personas asintomáticas identificadas como portadoras de
Los estudios genéticos de las familias con MEN2 y MEN3 a lo mutaciones de RET, las recomendaciones actuales para la vigilancia
largo de los años ochenta y noventa llevaron a demostrar que las y el tratamiento de los tumores se basan en estas categorías de ries-
mutaciones del protooncogén RET, que se encuentra en el cromosoma go, con el objetivo de identificar las mutaciones de RET a una edad
10q11.21 y codifica un RTK, causaban los síndromes de MEN2 y suficientemente temprana (es decir, a menudo en los primeros meses
MEN3. Aproximadamente, el 95% de las mutaciones de RET en la o años de vida) para ofrecer la oportunidad de realizar una tiroidec-
MEN2 implican el dominio extracelular rico en cisteína (DEC), con tomía «profiláctica». Además, la identificación de una mutación de
mutaciones de Cys634 que representan el 85% de todas las mutaciones RET asociada a la MEN2 en un paciente afectado debería permitir el
de MEN2, mientras que el 95% de las mutaciones de RET en examen de todos los familiares de primer grado, y la posibilidad de
la MEN3 son Met918, que se encuentra en el dominio tirosina cinasa MEN2 o MEN3 debería considerarse en todos los pacientes que se
(TK) intracelular (tabla 42.3 y fig. 42.7; v. tabla 42.1). Además, presentan con CMT o feocromocitoma, y se debería realizar el estudio
la identificación de esas mutaciones de RET, que predicen de manera genético del gen RET de línea germinal. Sin embargo, es importante
fiable el riesgo de CMT en lo que respecta a su expresión clínica y la señalar que las mutaciones de RET de novo se observan en el 5-10%
edad de aparición, ha transformado el tratamiento de los pacientes, y aproximadamente en el 75% de las personas con MEN2 y MEN3,
ya que ha ayudado a determinar el momento de la cirugía profilác- respectivamente. Estos avances en nuestra comprensión de los RET y
tica de la tiroides, que es muy eficaz para evitar la morbimortalidad RTK también han dado lugar al uso de inhibidores de los RTK para
asociada al CMT. De hecho, la tiroidectomía profiláctica, con reem- el tratamiento del CMT avanzado y metastásico. El tratamiento de
plazo de tiroxina de por vida, ha mejorado de manera espectacular los pacientes que presentan una o más de las manifestaciones clínicas
los resultados en los pacientes con MEN2 y MEN3, de tal manera de la MEN2 y la MEN3 requiere un enfoque multidisciplinario en el
que el 90% de los pacientes jóvenes con mutaciones de RET que se que participen cirujanos, oncólogos, endocrinólogos y genetistas para
sometieron a una tiroidectomía profiláctica no tenían evidencia de garantizar el enfoque terapéutico óptimo.
••Figura 42.6 Características clínicas de un paciente con neoplasia endocrina múltiple de tipo 3. A. El paciente
tiene signos de un nódulo en el lado izquierdo del cuello que representa metástasis de un carcinoma medular
de tiroides (flecha superior). Obsérvese la cicatriz de la tiroidectomía (flecha inferior). B. Los neuromas mucosos
son evidentes en la lengua y los labios. C. Radiografía de tórax que demuestra metástasis pulmonares bilaterales
de un carcinoma medular de tiroides. D. Radiografía con bario posprandial y de seguimiento que demuestra
varios divertículos intestinales, que son secundarios a la disfunción de los ganglios autónomos. El paciente tenía
antecedentes de diarrea y malabsorción. (Modificado de Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia. Medicine.
2013;41[10];562–565.)
TABLA 42.3 Relaciones clínicas y nivel de riesgo de CMT asociados a las mutaciones frecuentes de RET en la MEN2
y la MEN3
Nivel de riesgo Penetrancia del Penetrancia Otras asociaciones
Exón Codón afectado/mutación de CMT de la ATA feocromocitoma del HPTP descritas
8 Gly533Cys Moderado c. 10% c. 10% —
10 Cys609Phe/Gly/Arg/Ser/Tyr Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys611Phe/Gly/Ser/Tyr/Trp Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys618Phe/Arg/Ser Moderado c. 10-20% c. 10% EH
10 Cys620Phe/Arg/Ser Moderado c. 10-20% c. 10% EH
11 Asp631Tyr Moderado c. 50% — —
11 Cys634 Phe/Gly/Arg/Ser/Trp/Tyr Alto c. 50% c. 20-30% LCA
11 Lys666Glu Moderado c. 10% — —
13 Glu768Asp Moderado — — —
13 Leu790Phe Moderado c. 10% — —
14 Val804Leu Moderado c. 10% c. 10% —
14 Val804Met Moderado c. 10% c. 10% LCA
15 Ala883Phe Alto c. 50% — Características clínicas
de MEN3
15 Ser891Ala Moderado c. 10% c. 10% —
16 Arg912Pro Moderado — — —
16 Met918Thr El más alto c. 50% — Características clínicas
de MEN3
—, no se observa o asocia habitualmente; ATA, American Thyroid Association; CMT, carcinoma medular de tiroides; EH, enfermedad de Hirschsprung; HPTP, hiperparatiroidismo primario; LCA, liquen
cutáneo amiloide; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3.
Modificado Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567–610.
••Figura 42.7 A. Estructura de los receptores RET, en la que se destacan los principales dominios funcionantes y
las ubicaciones de las mutaciones de RET asociadas a la neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (MEN2) común.
Las mutaciones asociadas a la MEN2 surgen con mayor frecuencia en la región rica en cisteína del dominio
extracelular (EC), o en el dominio intracelular (IC) de la tirosina cinasa, que están unidos por el dominio trans-
membrana (TM). Las mutaciones mostradas representan las observadas con mayor frecuencia en la MEN2 y
la MEN de tipo 3 (MEN3), aunque se han descrito mutaciones de RET adicionales en un número pequeño de
familiares. También se indica la categoría de riesgo de la American Thyroid Association de la mutación de RET:
riesgo «más alto» en rojo; riesgo «alto» en azul, y riesgo «moderado» en verde. Las mutaciones asociadas a la
••Figura 42.7 (Cont.) MEN3 se indican entre paréntesis. Todas las demás mutaciones están asociadas a la MEN2. La
activación de los receptores RET se produce tras la unión de los miembros de la familia de ligandos (GFL) del factor
neurótropo derivado de la línea celular glial (GDNF), que comprende el GDNF (se muestra), la neurturina, la persefina
y la artemina (B). Sin embargo, la unión está mediada por un correceptor, representado por miembros de la familia
de receptores del grupo de proteínas GDNFα (se muestra el GFRα1). Así pues, una vez formado, el complejo
GFL-GFRα se implica con RET, facilitando la dimerización de los receptores y la activación de estos, lo
cual da lugar a la autofosforilación de residuos específicos de tirosina dentro del dominio de la tirosina cinasa,
y los subsiguientes reclutamiento y activación de los complejos de señalización descendentes. Las mutaciones
asociadas a la MEN2 se vinculan a la activación de los receptores independientes de los ligandos, pero lo logran
por diferentes mecanismos (C). Las mutaciones de la MEN2 en el dominio extracelular (EC) rico en cisteína dan
lugar a la dimerización de los receptores independientes de los enlaces, mediada por la formación de enlaces
disulfuro (S) entre los residuos de cisteína no pareados, lo que da lugar a la activación de receptores constitutivos.
Por el contrario, las mutaciones asociadas a la MEN2 que afectan al dominio tirosina cinasa intracelular (IC) dan
lugar a la activación de los receptores en forma monomérica. La mutación de MEN3 Met918Thr también da lugar
a la activación de receptores independientes del ligando monomérico, pero puede aumentar aún más por la
presencia del ligando RET, facilitando así la dimerización de los receptores y niveles aún más altos de señalización
de estos. Sin embargo, el papel in vivo de esa actividad potenciada por el ligando, junto con la muta-
ción Met918Thr, sigue siendo incierto (representado por los dobles signos de interrogación [¿?]). (A, modificado de
Newey PJ. Multiple endocrine neoplasia. Medicine. 2017;45[9]:538–542.)
TABLA 42.4 Recomendaciones para el cribado y el tratamiento quirúrgico en la MEN2 y la MEN3
EDAD RECOMENDADA (AÑOS) PARA LAS PRUEBAS DE CRIBADO E INTERVENCIÓN
Categoría Análisis de Primera calcitonina

de riesgo Mutaciones mutaciones sérica y ECO Tiroidectomía Cribado Cribado
de la ATAa de RET relevantes de RET de cuello profiláctica de FEOf de HPTP
Moderado Mutaciones patógenas < 3-5 5 > 5c 16 16
validadas, excluidas
las categorías alta
y más altab
Alto Cys634Phe/Gly/Arg/Ser/ <3 3 5 o anteriore 11 11
Trp/Tyr
Ala883Phed
El más alto Met918Thrd ASAP y < 1 ASAP y < 0,5-1 ASAP y < 1 11 —
aCategoría de riesgo de la ATA según se define en las directrices revisadas de la American Thyroid Association para el tratamiento del carcinoma medular de tiroides. Thyroid. 2015;25(6):567-561.
bMutaciones de RET descritas en ClinVar, base de datos ARUP (arup.utah.edu/database/MEN2/MEN2_welcome.php).
cElmomento de la cirugía se basará en la elevación de la calcitonina sérica y/o en la evaluación conjunta del pediatra, el cirujano y los padres o familiares. Por ejemplo, puede ser apropiada una cirugía
posterior si la calcitonina sérica y la ecografía del cuello son normales.
dMutación de RET asociada a la MEN3.
eAntes de 5 años basado en la elevación de la calcitonina sérica. El cirujano y el pediatra, en consulta con los padres del niño, deben decidir el momento óptimo de la cirugía.
fSe debe excluir el feocromocitoma en las personas con CMT antes de una intervención quirúrgica, así como en todas las mujeres de riesgo que estén planeando un embarazo o que estén embarazadas.
—, no se requiere, ya que no forma parte de la MEN3; ASAP, en cuanto sea posible; ATA, American Thyroid Association; CMT, carcinoma medular de tiroides; ECO, ecografía; FEO, feocromocitoma; HPTP, hiper
paratiroidismo primario; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; MEN3, MEN de tipo 3.
Datos tomados de American Thyroid Association Guidelines Taskforce, Kloos RT, Eng C, et al. Medullary thyroid cancer: management guidelines of the American Thyroid Association. Thyroid. 2009;19(6):565-
612 y de Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al. Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2015;25(6):567–610.
Características clínicas y tratamiento familiares de primer grado «de riesgo» ha dado lugar a un cambio en
la presentación clínica de quienes acuden con una masa en el cuello y
Carcinoma medular de tiroides enfermedad avanzada en portadores de la mutación de RET, que, por lo
Características clínicas demás, son asintomáticos, a los que se les recomienda una tiroidectomía
El CMT es la manifestación más frecuente, y a menudo la primera, profiláctica que reduce sustancialmente su probabilidad de desarrollar
de la MEN2 y la MEN3, y ocurre en casi todas las personas afectadas un CMT avanzado.250,251 Además, la amplia disponibilidad de un
(fig. 42.8; v. fig. 42.6). El CMT, que también representa la principal estudio genético de RET que identifica a las personas presintomáticas
causa de morbimortalidad prematura, se presenta con frecuencia en los que luego se someten a una tiroidectomía profiláctica ha dado lugar a
niños. Así pues, la detección y el tratamiento tempranos del CMT son una disminución significativa de la proporción de casos de MEN2 que
importantes, y la aplicación generalizada de las pruebas de la mutación se presentan como casos índice con CMT.252 Sin embargo, en ausencia
de RET ha transformado el tratamiento de los pacientes de las familias de una historia familiar pertinente (y/o conocimiento previo del estado
con MEN2 y MEN3 en los que se conoce la mutación de RET cau- genético de RET), el CMT se presenta con una masa palpable en el cue-
sante. De hecho, la identificación de RET como el gen causante de la llo, que puede ser asintomática o estar asociada a síntomas de presión
MEN2 y la consiguiente capacidad de realizar un estudio genético de o disfagia en más del 15% de los pacientes, aunque cabe señalar que
puede haber diferencias específicas de cada especie.255 En las especies

de mamíferos, se describe que las células C derivan de una subpo-
blación de células de la cresta neural derivadas del ectodermo que
migran al arco faríngeo más inferior (es decir, el cuarto arco), por lo
que se fusionan con un par de cuerpos ultimobranquiales derivados del
endodermo y pasan a formar parte de la glándula tiroidea en desarro-
llo.255 Las células C secretan varias aminas y péptidos biógenos, incluida
la calcitonina, una hormona evolutiva conservada que participa en la
homeostasis del calcio. Sin embargo, se desconoce la función fisiológica
de la calcitonina en las especies de mamíferos, ya que la ausencia de
la hormona, ya sea por genosupresión del gen de la calcitonina en los
ratones o por disgenesia tiroidea en los seres humanos, no afecta a la
viabilidad o al desarrollo óseo y, de hecho, se asocia a un desarrollo y
fenotipo normales.255 La transformación de las células C en CMT se
produce siguiendo una vía de varios pasos que inicialmente implica la
hiperplasia de células C (HCC), seguida del CMT microscópico no
invasivo (es decir, < 1 cm), que evoluciona a carcinoma invasivo con
metástasis en ganglios linfáticos y a distancia.239 La base molecular de
cada uno de estos estadios sigue mal definida, aunque la señalización
aberrante de RET representa, casi con toda seguridad, el acontecimiento
iniciador clave de la formación de un tumor. En el contexto de la
MEN2, el CMT es multifocal y bilateral y se presenta en los dos tercios
superiores de la tiroides correspondientes a la mayor concentración de
células C, y es probable que la HCC observada al principio del curso
de la enfermedad represente una proliferación monoclonal de células
progenitoras transformadas y no a una hiperplasia propiamente dicha.3
La capacidad secretora de calcitonina se suele retener en cada etapa del
desarrollo del tumor, lo que proporciona un valioso marcador tumoral,
con utilidad clínica tanto para el diagnóstico del CMT como para la
••Figura 42.8 Exploración con 18FDG-PET que muestra el CMT con metás- posterior vigilancia del tumor (es decir, la detección de la enfermedad
tasis hepáticas y óseas y captación ávida de FDG del feocromocitoma residual, recurrente o progresiva).3 Así, el diagnóstico del CMT se basa
suprarrenal izquierdo en un paciente con MEN2 debido a una mutación en la demostración de concentraciones altas de calcitonina sérica basal
Cys634Arg de RET. CMT, carcinoma medular de tiroides; FDG, fluorodeso- junto con pruebas citológicas/histopatológicas de apoyo.3
xiglucosa; MEN2, neoplasia endocrina múltiple de tipo 2; PET, tomografía La ecografía de cuello con aspiración de aguja fina (PAAF) es la
por emisión de positrones. (Tomado de Naziat A, Karavitaki N, Thakker R, investigación inicial de elección en las personas que presentan un
et al. Confusing genes: a patient with MEN2A and Cushing’s disease. Clin nódulo tiroideo solitario, mientras que las exploraciones de la tiroides
Endocrinol. 2013;78[6]:966–968.) con radionúclidos pueden mostrar los tumores de CMT como nódulos
«fríos». El CMT puede mostrar apariencias citológicas variables y, en
solo una pequeña minoría (0,3-1,4%) de la población que se presenta ocasiones, puede ser mal diagnosticado como otro tipo de tumor. 3
con nódulos tiroideos alberga un CMT subyacente.3 Para esos casos Las apariencias citológicas típicas incluyen la presencia de células dis-
índice que se presentan con CMT (es decir, con un bulto en el cuello), cohesivas o débilmente cohesivas, que pueden tener forma de huso
las metástasis regionales y/o a distancia son evidentes a menudo en el o apariencias plasmocitoide o epitelioide.3 Los criterios citológicos
momento del diagnóstico, y rara vez se logra la curación quirúrgica. El importantes del CMT consisten en un patrón disperso de células
CMT y el feocromocitoma pueden estar presentes de forma sincroniza- poligonales o triangulares, gránulos citoplásmicos azurófilos, núcleos
da, y esta posibilidad debe considerarse antes de cualquier intervención extremadamente excéntricos con cromatina granular gruesa y amiloi-
quirúrgica de la tiroides, en particular si no se dispone de los resultados de.3 Algunos estudios han descrito una alta precisión diagnóstica de la
del estudio genético de RET. Otros síntomas adicionales asociados al PAAF en el CMT (es decir, > 80%), pero, en un metaanálisis de 15
CMT son diarrea, que se describe en el 30% de los pacientes, y/o sofo- estudios y 641 casos de CMT, se describió una tasa de detección del
cos, cada uno de los cuales refleja altas concentraciones circulantes de 55%, y varias muestras que inicialmente se clasificaron como indeter-
calcitonina u otras hormonas secretadas por el tumor (p. ej., serotonina minadas o benignas se determinaron posteriormente como CMT; sin
o prostaglandinas). La diarrea se produce con mayor frecuencia en la embargo, muchas que no se identificaron como CMT eran malignas,
enfermedad avanzada y más a menudo en presencia de metástasis en lo que indica la necesidad de cirugía.3,256 Cuando los resultados de
el hígado.3 La producción ectópica de ACTH u hormona liberadora aspirados son sospechosos de CMT o indeterminados, la precisión
de corticotropina desde el CMT da lugar a un síndrome de Cushing, y del diagnóstico puede mejorarse midiendo los niveles de calcitonina
entre el 1 y el 3% de todos los casos de síndrome de Cushing ectópico en el líquido de lavado de la PAAF y/o realizando una evaluación
se deben a un CMT.253 En los que se presentan con una masa en el inmunohistoquímica adicional de los marcadores neuroendocrinos,
cuello, los ganglios linfáticos y las metástasis a distancia están presentes incluidos la calcitonina, la cromogranina y el antígeno carcinoem-
a menudo en el momento del diagnóstico, y el grado de afectación de brionario (CEA).3,257
los ganglios linfáticos proporciona información importante para el Una vez que se sospeche el CMT, se debe realizar la medición de
pronóstico.3,254 Los ganglios cervicales y mediastínicos son los sitios los niveles de calcitonina sérica basal. Los ensayos inmunoquímicos
más frecuentes de metástasis locales, mientras que la diseminación a comerciales modernos son muy sensibles y específicos para la cal-
distancia suele afectar a los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. citonina monomérica y no suelen mostrar reactividad cruzada con
El CMT se presenta después de la transformación maligna de las procalcitonina u otros péptidos relacionados con la calcitonina. Sin
células C parafoliculares, que se concentran en las regiones media y embargo, pueden observarse concentraciones elevadas de calcitoni-
superior de la glándula tiroidea. Se considera que el origen embrio- na sérica en otras afecciones, como la insuficiencia renal crónica, la
lógico de las células C parafoliculares es neuroectodérmico, aunque enfermedad de las paratiroides, la tiroiditis, los cánceres de pulmón
y próstata, y otros TNE, disminuyendo así la especificidad de los significativo en las pruebas), la presencia de feocromocitoma y HPTP
niveles de calcitonina basal para el diagnóstico del CMT.3 Los niveles debe excluirse antes de la cirugía.3
elevados (o inadecuadamente bajos en ocasiones) de calcitonina tam- El CMT es altamente penetrante en la MEN2, y el 70-100% de
bién pueden ocurrir en presencia de anticuerpos heterófilos, mientras las personas afectadas desarrollan la enfermedad a los 70 años. Existe
que ocasionalmente pueden observarse niveles de calcitonina falsos una fuerte correlación genotipo-fenotipo, de manera que el momento
negativos o inadecuadamente bajos debido al «efecto gancho», en el en que se predice el CMT (al menos en parte) por la mutación de
que niveles muy altos de calcitonina sérica saturan la capacidad de RET específica y las actuales clasificaciones de riesgo de la ATA de
unión del anticuerpo en el inmunoanálisis, aunque la probabilidad las mutaciones de línea germinal en RET se basan en la potencial
se reduce con los modernos ensayos inmunoquimioluminométricos. «agresividad» del CMT, que a su vez se basa en la edad de inicio más
Las concentraciones séricas de calcitonina inadecuadamente bajas (es que en el comportamiento del tumor3,263 (v. tabla 42.4). Así pues, la
decir, en relación con el estadio de la enfermedad) también pueden categoría de mayor riesgo de la ATA, representada por la mutación
ocurrir raramente en el entorno del CMT avanzado, en la que la Met918Thr asociada a la MEN3, está invariablemente asociada al
desdiferenciación del tumor reduce la secreción de calcitonina.3 Por inicio del CMT durante los primeros años de vida, y la enfermedad
último, se han descrito casos ocasionales de CMT con calcitonina macroscópica puede ocurrir antes del año de edad. De hecho, el primer
negativa que se presentan con un nódulo tiroideo solitario.258 Los caso descrito CMT en MEN3 es un paciente de 9 semanas de edad,
intervalos de referencia de los niveles de calcitonina sérica basal son y se han identificado metástasis en los ganglios linfáticos en el primer
específicos de cada ensayo, que también deben tener en cuenta factores año de vida.264,265 Sin embargo, la alta frecuencia de mutaciones
relacionados con la edad y dependientes del sexo. Por ejemplo, las de novo en los pacientes con MEN3 retrasa el diagnóstico del CMT
concentraciones de calcitonina sérica son normalmente más altas en asociado hasta la segunda década de vida (es decir, la edad media de
los hombres que en las mujeres, lo que refleja una mayor masa total diagnóstico ∼14 años), momento en el cual la propagación más allá
de células C. Además, los niveles de calcitonina sérica están elevados de la tiroides está invariablemente presente y se pierde la oportunidad
en lactantes y niños pequeños, y se requieren intervalos de referencia de un tratamiento curativo.264-266 De hecho, el CMT es la principal
específicos para cada edad hasta los 2 o 3 años, después de lo cual las causa de muerte en la MEN3 y se asocia a un curso de enfermedad
concentraciones de calcitonina sérica son indistinguibles de las de los evidentemente agresivo, de tal manera que tiene una supervivencia
adultos.3,259 Establecer una concentración de calcitonina sérica por de 10 años peor que el CMT que ocurre en la MEN2, aunque esto
debajo de la cual se pueda excluir con confianza el diagnóstico de puede, en parte, reflejar la edad más temprana de inicio y la típica
CMT en un paciente que presente un nódulo tiroideo sigue siendo etapa posterior del diagnóstico.265
difícil, ya que, con frecuencia, se producen falsos positivos.260 Así pues, El CMT se produce en pacientes con MEN2 y MEN3 con muta-
la medición rutinaria de las concentraciones séricas de calcitonina ciones de RET de alto riesgo de la ATA (es decir, mutaciones del codón
basal en todos los pacientes que se presentan con nódulos tiroideos Cys634 y la mutación Ala883Phe, respectivamente), con una edad
y antes de la PAAF es controvertida. Los defensores de la medición media en el diagnóstico de 20 a 25 años, aunque se ha descrito en los
de la calcitonina antes de la PAAF citan la necesidad de un diagnós- menores de 5 años.263,267 Sin embargo, en estos portadores de mutacio-
tico temprano, dadas las bajas tasas de curación que se observan una nes de RET de alto riesgo, las metástasis en los ganglios linfáticos son
vez que el CMT se extiende más allá de la tiroides. Sin embargo, la inusuales en los menores de 10 años,3,268 y las diferentes mutaciones del
frecuencia global muy baja de CMT en este entorno (es decir, < 1%) codón 634 pueden estar asociadas a sutiles diferencias en la expresión
plantea dudas sobre la rentabilidad, mientras que no se ha evaluado del CMT. Por ejemplo, se ha descrito que la penetrancia del CMT
el potencial de morbilidad yatrógena en pacientes con calcitonina es mayor en los portadores de la mutación Cys634Arg cuando se
sérica basal elevada, pero sin CMT, en el futuro.261 Por lo tanto, las compara con otras sustituciones del codón 634.269,270 La edad media
directrices actuales reconocen las diferencias en la práctica clínica y de inicio del CMT es más tardía en los pacientes con MEN2 con
no hacen ninguna recomendación clara.3 Anteriormente, se utilizaban mutaciones de RET de riesgo moderado de la ATA (es decir, todas
pruebas de provocación con secretagogos potentes como el calcio y las demás mutaciones de RET, excluidas Met918Thr, las de Cys634
la pentagastrina para mejorar el valor diagnóstico de las mediciones y Ala883Phe) que en los portadores de mutaciones de mayor riesgo,
de calcitonina sérica, pero ahora se emplean con menos frecuencia.3 pero existe una gran variabilidad. Por ejemplo, en una serie de 127 pa
Además de la calcitonina, otros biomarcadores que pueden estar aso- cientes con mutaciones de RET de riesgo moderado, la edad media
ciados al CMT son el CEA, que, aunque no es específico del CMT y en el diagnóstico del CMT fue de 42 años, con un intervalo de 6 a 86
tiene poca función en el establecimiento del diagnóstico, puede ser útil años.263 Además, a pesar de la edad más tardía del diagnóstico del CMT
para vigilar la progresión de la enfermedad,3 y otros como el antígeno en portadores de mutaciones de riesgo moderado en comparación con
de carbohidratos séricos 19.9, que puede estar asociado al CMT, pero los de alto riesgo, no se observó ninguna diferencia en el curso clínico,
no se emplea habitualmente para el diagnóstico.262 lo que sugiere que las mutaciones de RET influyen predominantemente
Una vez establecido el diagnóstico de CMT mediante PAAF de en la edad de inicio más que en la agresividad de la enfermedad
un nódulo tiroideo y la demostración de una concentración eleva- per se.263 Además, estudios recientes indican que tal vez sea posible subdi
da de calcitonina sérica basal, se requieren nuevas investigaciones vidir aún más la categoría de riesgo moderado de la ATA para incluir
para determinar la probable extensión de la enfermedad. Así pues, es grupos de riesgo moderado-alto, como las mutaciones que afectan a
obligatorio realizar una estadificación preoperatoria con ecografía del los codones Cys611, Cys618 y Cys620, y grupos de riesgo moderado-
cuello, mientras que debe realizarse una TC o una RM en quienes bajo, como las mutaciones que afectan a los codones Leu790, Val804
se sospeche una enfermedad metastásica, que suele basarse en una y Ser891, según la progresión del CMT relacionada con la edad.267
enfermedad extensa del cuello y/o en niveles muy altos de calcitonina También es probable que la penetrancia del CMT asociada a ciertas
sérica (p. ej., > 500 pg/ml). La TC se utiliza mucho para detectar la mutaciones de RET de riesgo moderado (p. ej., Val804Met) se reduzca
afectación de los pulmones y los ganglios linfáticos mediastínicos, significativamente, como lo indica una frecuencia más alta de lo previs-
mientras que las modalidades adicionales complementarias (p. ej., la to de individuos que albergan la variante en la población general.145,271
RM o la gammagrafía ósea) se emplean para detectar metástasis en otros Así pues, el riesgo y la penetrancia relacionada con la edad del CMT
lugares. La FDG-PET/TC o la F-DOPA-PET/TC, que puede ser útil están fuertemente determinados por las mutaciones de RET específicas
(v. fig. 42.8), no está disponible en muchos centros. Por último, para de los codones, aunque es probable que otros factores modificadores
la investigación del CMT es importante realizar el estudio genético genéticos y/o ambientales influyan en la expresión de la enfermedad.
del gen RET de la línea germinal en todos los pacientes, y en los que Por ejemplo, el riesgo de CMT (y otras características clínicas de la
tienen una mutación (o en los que es probable que haya un retraso MEN2) en las personas con una mutación de RET específica también
puede verse influido por variantes adicionales de codificación de RET se ha descrito que el número de ganglios linfáticos afectados propor-
y/o el haplotipo RET de fondo.272,273 ciona información pronóstica sobre la probabilidad de desarrollar
metástasis a distancia.254,280 Además, en los pacientes sometidos a
Tratamiento tiroidectomía y linfoadenectomía por CMT, un mayor número de
La cirugía, que comprende la tiroidectomía total con disección de los ganglios linfáticos obtenidos en la cirugía (es decir, el rendimiento
compartimentos de los ganglios linfáticos cervicales, es el tratamiento de los ganglios linfáticos) –un sustituto para una estadificación ade-
recomendado para el CMT esporádico y hereditario, ya que ofrece la cuada– y la proporción de ganglios linfáticos metastásicos (es decir, el
mejor oportunidad de lograr la curación. En cuanto al CMT recurrente rendimiento entre número de ganglios linfáticos metastásicos/todos
o metastásico, se dispone de varias estrategias de tratamiento (p. ej., los ganglios linfáticos) se correlacionaron con una menor superviven-
la cirugía citorreductora locorregional, la radioterapia de haz externo, la cia.280 El sistema de estadificación de tumores, ganglios y metástasis
ablación por radiofrecuencia, la quimioembolización y los tratamientos del American Joint Committee for Cancer también proporciona
selectivos sistémicos, como los inhibidores de los RTK). utilidad pronóstica, y se describen tasas de recurrencia mayores del
La mayoría de los pacientes que se presentan con CMT en el con- tumor primario que se extiende más allá de la cápsula tiroidea para
texto de un nódulo tiroideo tendrán evidencias de metástasis en los invadir estructuras locales (es decir, tumores pT4).3 Sin embargo,
ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico, y el alcance de la el sistema del American Joint Committee for Cancer no incorpora
cirugía sigue siendo controvertido. Además, los casos índice con MEN2 la edad, los niveles de calcitonina sérica pre- y postoperatorios ni
pueden tener una enfermedad multifocal y/o bilateral, y el grado de la cuantificación del número de ganglios linfáticos afectados, que
afectación de los ganglios linfáticos cervicales y/o la presencia de metás- también proporcionan información adicional sobre el pronóstico.
tasis a distancia influirán en el alcance de la cirugía. Se ha descrito La tiroidectomía, junto con la limpieza de los ganglios linfáticos, se
que las concentraciones de calcitonina sérica basal preoperatorias se aso- asocia a varias complicaciones postoperatorias, como la fuga linfática,
cian al grado de afectación de los ganglios linfáticos cervicales y se el hipoparatiroidismo transitorio (y, ocasionalmente, permanente) y
utilizan en algunos centros para tomar decisiones sobre el alcance el daño transitorio o a largo plazo de los nervios laríngeo recurrente
de la resección de los ganglios linfáticos. Por ejemplo, en un estudio de y/o accesorio espinal. Después de la cirugía, deben determinarse los
300 pacientes con CMT que no habían recibido tratamiento se describió niveles de calcitonina basal o estimulada para evaluar el estado de la
que la presencia de metástasis en los ganglios linfáticos en la zona cen- enfermedad, aunque normalmente se retrasa unos 3 meses para dar
tral y lateral del cuello homolateral, zona central contralateral, zona tiempo suficiente a que los niveles lleguen a un nadir.3,281 Después de la
lateral contralateral y mediastino superior se asociaba a concentraciones tiroidectomía total, se requiere el reemplazo de la hormona tiroidea
de calcitonina sérica basal superiores a 20, 50, 200 y 500 pg/ml, res- de por vida en todos los pacientes, que también requerirán la vigilancia de
pectivamente,274 y que la cirugía bilateral de cuello orientada a los las concentraciones de calcio en el plasma con el tratamiento adecuado,
compartimentos podía lograr la curación bioquímica en más del 50% cuando sea necesario. En los pacientes con enfermedad avanzada cono-
de los pacientes con niveles de calcitonina pretratamiento de 1.000 pg/ cida (es decir, enfermedad regional extensiva o metastásica), puede ser
ml o superiores, mientras que esos resultados no se alcanzaban en los apropiada una cirugía menos agresiva, porque no se logrará la curación
pacientes con niveles de calcitonina preoperatorios de 10.000 pg/ml y los objetivos en estos pacientes serán mantener la voz y la deglución,
o superiores.274 La remisión o curación bioquímica postoperatoria preservar la calidad de vida y evitar las complicaciones locales.3
es importante, ya que se asocia a tasas bajas de recurrencia y a tasas
excelentes de supervivencia a largo plazo del 98% a los 10 años.275,276 Tiroidectomía profiláctica en la MEN2
También se han descrito la información pronóstica sobre la afectación La capacidad de identificar a las personas que corren un alto riesgo
de los ganglios linfáticos y las tasas de curación quirúrgica para el de desarrollar una CMT hereditaria mediante pruebas de mutación
CEA.277 Por ejemplo, se ha descrito que las concentraciones séricas de de línea germinal de RET ofrece una oportunidad de realizar una
CEA en el preoperatorio superiores a 30 ng/ml indican metástasis en cirugía preventiva o curativa en personas que de otro modo serían
los ganglios linfáticos laterales centrales y homolaterales, mientras que asintomáticas.3,239,268 De hecho, la tiroidectomía «profiláctica» se
las concentraciones séricas de CEA superiores a 100 ng/ml indican la ha convertido en el pilar del tratamiento de los niños con riesgo de
afectación de los ganglios linfáticos laterales contralaterales o metástasis CMT hereditario y, cuando se realiza en una etapa suficientemente
a distancia.277 Sin embargo, no se ha llegado a un consenso sobre el temprana, puede evitar la morbimortalidad asociada al desarrollo de
enfoque quirúrgico óptimo para el CMT con respecto al alcance de la CMT.3,239,250-252,268,282,283 Por ejemplo, en 2005, un estudio describió
resección de los ganglios linfáticos, y las directrices actuales sugieren que la tiroidectomía profiláctica en 50 pacientes menores de 19 años
la tiroidectomía total y la eliminación de los ganglios linfáticos del con mutaciones de RET asociadas a la MEN2 no dio lugar a pruebas
compartimiento central en los pacientes con CMT y sin evidencias de de enfermedad residual o recurrente en el 90% de los casos en
metástasis en los ganglios linfáticos cervicales en la ecografía, mientras un período de seguimiento medio de 7 años. Más recientemente, en un
que la eliminación de los ganglios linfáticos de los compartimientos estudio en el que se describían los resultados de la tiroidectomía pro-
laterales puede valorarse en función de los niveles de calcitonina.3 Si filáctica en 167 niños con mutaciones de RET asociadas a la MEN2
hay afectación de los ganglios linfáticos cervicales, se recomienda la y la MEN3, no se describió ningún caso de enfermedad recurrente
disección de los compartimientos central y lateral afectados, aunque o residual después de un promedio de 7 años en ninguno de los 149
las decisiones sobre la extirpación de los ganglios linfáticos en esta pacientes de los que se disponía de datos de seguimiento. Además,
zona pueden basarse en los niveles de calcitonina si se observa que se observó la normalización de la calcitonina sérica postoperatoria
el compartimiento lateral del lado opuesto al del CMT está libre de en el 99% de los pacientes que tenían niveles de calcitonina elevados en
enfermedad.3 el preoperatorio. 251 Sin embargo, es importante señalar que el
En los pacientes con afectación de los ganglios linfáticos regio- objetivo de esa cirugía preventiva no es necesariamente extirpar la
nales, la tiroidectomía total y la disección bilateral de los ganglios tiroides antes de que se desarrolle cualquier anomalía, sino hacerlo
linfáticos a menudo no logran la curación bioquímica. Por ejemplo, antes de que haya un riesgo significativo de enfermedad metastásica.
en los casos con afectación de 1 a 10 ganglios linfáticos cervicales, A este respecto, la aparición de métodos de determinación de la
la normalización postoperatoria inmediata de la calcitonina sérica se calcitonina sérica altamente sensibles proporciona ahora información
logra solo en el 31 al 57% de los pacientes, mientras que la remisión adicional que puede ayudar a fundamentar las decisiones quirúrgicas,
bioquímica es del 0 al 4% cuando hay afectación de más de 10 gan- aunque cabe señalar que las concentraciones de calcitonina sérica
glios cervicales. 278,279 Así pues, la presencia de metástasis en los en los niños pequeños, y especialmente en los primeros meses de
ganglios linfáticos es un factor de pronóstico desfavorable, y también vida, suelen estar elevadas y no reflejan con exactitud el estado de
la enfermedad. Así pues, aunque las recomendaciones anteriores Evaluación postoperatoria y tratamiento de pacientes
sobre el momento de la tiroidectomía profiláctica se basaban en la con CMT
categoría de riesgo de la mutación de RET solamente,2 directrices más Después de la cirugía, la normalización de los niveles de calcitonina
recientes sugieren que, en algunos casos, es razonable tener en cuenta sérica se asocia a resultados muy favorables a largo plazo, aunque
los niveles de calcitonina sérica basal o estimulada, que proporcionan la enfermedad puede ser recurrente en una pequeña proporción de
un indicador fiable del estado del CMT y el riesgo de enfermedad.3 estos pacientes. Por ejemplo, se ha descrito que los pacientes con
Esto representa un cambio importante y reconoce que sigue habiendo concentraciones séricas de calcitonina basal postoperatoria inferiores
una considerable heterogeneidad en la edad de inicio del CMT en a 10 pg/ml tienen una supervivencia sin recaídas a 3 y 5 años del 95
los portadores de la misma mutación de RET, que pueden ser incluso y el 90%, respectivamente,276 y que solo el 4% de los pacientes con
del mismo tipo. Además, sugiere que, aunque la categoría de riesgo enfermedad recurrente han tenido niveles normales de calcitonina
de la mutación de RET es el principal determinante de la edad de sérica en el postoperatorio.286 Por lo tanto, la normalización post
inicio de la HCC y la subsiguiente transformación en CMT, hay otros operatoria de los niveles de calcitonina sérica no puede considerarse
factores genéticos y/o ambientales que influyen en la expresión de la curativa en todos los pacientes y pone de relieve la necesidad de un
enfermedad. seguimiento clínico y bioquímico a largo plazo. Los pacientes que
La tiroidectomía en la primera infancia se asocia a una tasa de tienen niveles de calcitonina sérica basal postoperatoria por encima
complicaciones más alta que la observada en niños mayores o adultos. del intervalo de referencia requerirán un estudio más detallado, que
Dicha cirugía solo debe realizarse en un centro con la experiencia dependerá de la gravedad de la hipercalcitoninemia. Así pues, los
adecuada. Entre las complicaciones asociadas a la cirugía se incluye la niveles de calcitonina sérica superiores a 10 pg/ml, pero inferiores a
mayor probabilidad de desarrollar hipoparatiroidismo, ya que, con fre- 150 pg/ml, indican una enfermedad residual localizada dentro del
cuencia, las glándulas paratiroideas son difíciles de identificar en niños cuello que debe evaluarse por ecografía, mientras que las concen-
muy pequeños. Las complicaciones en la primera infancia también traciones de calcitonina sérica superiores a 150 pg/ml indican la
aumentan si se realiza una disección de los ganglios linfáticos centrales, posibilidad de una enfermedad más extensa que requerirá imágenes
y esto incluye los mayores riesgos de hipoparatiroidismo transitorio y adicionales (p. ej., TC, RM o gammagrafía ósea). El alcance y la
permanente, así como la probabilidad de parálisis transitoria y recu- ubicación de la enfermedad residual o recurrente, cuya tasa de pro-
rrente del nervio laríngeo.268,284 Por consiguiente, el momento de la gresión tumoral se establece tanto por la imagen como por el tiempo
cirugía profiláctica tiene por objeto lograr un importante equilibrio de duplicación de la calcitonina y/o el CEA, determinará cuál de las
entre los riesgos asociados a la cirugía temprana y los asociados a diferentes opciones de tratamiento local o sistémico (v. más adelante)
procedimientos quirúrgicos más extensos, que pueden ser necesarios debe seguirse. El tiempo de duplicación de la calcitonina es una
cuando se retrasa la intervención. Las directrices actuales tratan de importante guía pronóstica,281 y en un estudio se ha descrito que los
abordar este equilibrio, ofreciendo cierta flexibilidad en el momento de tiempos de duplicación de la calcitonina de menos de 6 meses y de 6
la tiroidectomía profiláctica en niños con mutaciones de línea germinal a 24 meses se asocian a supervivencias a 10 años de aproximadamente
en el gen RET asociadas a una edad más tardía de aparición del CMT, el 10 y el 40%, respectivamente, mientras que todos los pacientes
al tiempo que recomienda la cirugía temprana en los que se considera con un tiempo de duplicación superior a 24 meses estaban vivos
que tienen un mayor riesgo (v. tabla 42.4). Así pues, se recomienda que al final del estudio.287 En otro estudio, tanto la calcitonina como
los niños identificados como portadores de las mutaciones de RET el tiempo de duplicación del CEA también estaban fuertemente
de mayor riesgo de la ATA (es decir, Met918Thr) se sometan a una relacionados con la progresión de la enfermedad, ya que se observó
tiroidectomía total en el primer año de vida, y se considera aceptable la que el 95% de los pacientes con tiempos de duplicación de 2 años
mayor tasa potencial de complicaciones del hipoparatiroidismo en este o menos tenían una enfermedad progresiva, mientras que el 85%
grupo de edad, dada la posibilidad de que se produzca una enfermedad de los que tenían tiempos de duplicación superiores a 2 años tenían
metastásica al retrasar el tratamiento. En los niños con mutaciones enfermedad estable.288
de alto riesgo de la ATA (es decir, mutaciones del codón Cys634 y
Ala883Phe), se suele recomendar la tiroidectomía profiláctica antes de
los 5 años, y el momento exacto se basa en la exploración clínica anual, Tratamiento de la enfermedad avanzada
la ecografía del cuello y los niveles de calcitonina sérica a partir de los El tratamiento del CMT avanzado en pacientes con MEN2 o MEN3
3 años. En el caso de los niños con mutaciones del gen RET de riesgo no difiere del tratamiento de los que tienen un CMT esporádico.3 En
moderado de la ATA, el momento de la tiroidectomía profiláctica los pacientes con MEN2 y MEN3 con elevaciones significativas de la
debe basarse en los resultados de la exploración clínica, la ecografía calcitonina sérica preoperatoria (p. ej., > 500 pg/ml), postoperatoria
del cuello y las concentraciones de calcitonina sérica a partir de los 5 (p. ej., > 150 pg/ml) o durante el seguimiento posterior, se debe inves-
años.3 La tiroidectomía está indicada una vez que las concentraciones tigar la posibilidad de enfermedad localmente avanzada y/o metastásica,
de calcitonina sérica están elevadas, aunque también es apropiada en ya que esto influirá en la elección del enfoque terapéutico futuro.3
niños con niveles normales de calcitonina en los que no es posible o En los pacientes con enfermedad residual o recurrente que se limi-
deseable esa vigilancia a largo plazo. No se ha definido con precisión ta al cuello, puede ser apropiado volver a operar con una disección
el margen de concentraciones séricas de calcitonina «seguras» en el compartimentada de las regiones central y/o lateral basada en la inves-
que es factible la cirugía curativa, aunque una vez que los niveles de tigación preoperatoria (es decir, en la obtención de imágenes y/o en la
calcitonina sérica basal superen el límite superior del intervalo normal biopsia), con el fin de normalizar o reducir los niveles de calcitonina
(p. ej., ∼10 pg/ml), puede anunciar las primeras etapas del desarrollo sérica, aunque estos posibles beneficios deben equilibrarse con la mayor
del CMT y el momento adecuado para la intervención quirúrgica. Las morbilidad que se asocia a la nueva cirugía del cuello. No se reco-
concentraciones séricas de calcitonina entre 10 y 30 pg/ml representan mienda utilizar yodo radiactivo en el postoperatorio de pacientes con
una ventana óptima para la intervención, ya que no se observaron CMT, a menos que haya evidencia de que el CMT recurrente contiene
metástasis ganglionares en niños con mutaciones de RET que tuvieran elementos de cáncer de tiroides papilar o folicular. La radioterapia
concentraciones de calcitonina sérica de 30 pg/ml o menos.268,283 Una de haz externo (EBRT) sobre el cuello ha sido muy utilizada para el
vez que los niveles de calcitonina son superiores a 30 pg/ml, aumenta control de enfermedades locorregionales, aunque hay pocas pruebas de
la probabilidad de que se produzcan metástasis ganglionares, que a beneficio de supervivencia cuando se tienen en cuenta otros factores
menudo requerirán la disección ganglionar central y se asocian a una de pronóstico.289 Las directrices actuales sugieren que se considere la
mayor morbilidad operativa y a una menor duración de la remisión posibilidad de aplicar la EBRT a pacientes con alto riesgo de recu-
a largo plazo.268,285 rrencia de la enfermedad local o que corren el riesgo de obstrucción
de las vías respiratorias. Sin embargo, la decisión de utilizar EBRT en la SSP en comparación con placebo (mediana de la SSP de 30,5 frente
estas situaciones debe tener en cuenta las posibles toxicidades agudas a 19,5 meses, respectivamente), mientras que aproximadamente el 45%
y crónicas asociadas al tratamiento.3 de los pacientes del grupo de tratamiento demostraron una respuesta
Una vez que se han desarrollado metástasis a distancia, los trata- parcial del tumor.291 El tratamiento con vandetanib en 28 pacientes
mientos tienen como objetivo controlar la enfermedad y/o lograr el con mutaciones de línea germinal en RET reveló que el 45% tuvieron
beneficio sintomático, ya que no se dispone de tratamientos curati- una respuesta tumoral objetiva,291 y los tumores que albergaban una
vos. La determinación del tratamiento óptimo dependerá de varios mutación somática Met918Thr de RET también tuvieron una res-
factores, entre ellos el lugar o lugares y la extensión de las metástasis, puesta mejorada.291 En un estudio posterior de vandetanib en niños y
la tasa de progresión tumoral, la situación funcional del paciente, las adolescentes con MEN3 y CMT localmente avanzado o metastásico
modalidades de tratamiento disponibles y los deseos del paciente. El se describió una tasa de respuesta parcial objetiva del 47%, mientras
CMT metastatiza más comúnmente en el hígado y el esqueleto axial que los 15 pacientes con MEN3 que albergaban la mutación de línea
(v. fig. 42.8) y, en menor medida, en los pulmones (v. fig. 42.6), el cerebro germinal Met918Thr experimentaron alguna reducción en el tamaño
y la piel, y en estos entornos pueden emplearse varios enfoques de del tumor.296
tratamiento para lograr el control de los síntomas y/o la enfermedad.3 El cabozantinib, en un ensayo clínico en fase III, dio lugar a una res-
Los tratamientos de la enfermedad metastásica se clasifican en general puesta tumoral parcial en el 28% de los pacientes con CMT localmente
como tratamientos locales y sistémicos. Los tratamientos locales, que avanzado o metastásico, en comparación con el 0% en el grupo de
se utilizan normalmente para el control de enfermedades o síntomas placebo, mientras que la SSP se incrementó en los que recibieron el
en sitios específicos relacionados con la propagación del tumor, son la tratamiento en comparación con el placebo (11,2 frente a 4 meses,
resección quirúrgica, la reducción tumoral, la quimioembolización, la respectivamente).297 Sin embargo, no se demostró ningún beneficio
ablación por radiofrecuencia y la EBRT.3 Los síntomas relacionados con de supervivencia general entre los grupos de tratamiento y placebo.297
la secreción hormonal aberrante también pueden requerir tratamiento. En el análisis posterior de este ensayo se describió un aumento de la
Por ejemplo, los fármacos antimotilidad (como la loperamida) y/o mediana de la SSP en los pacientes con una mutación de RET o RAS
los análogos de la somatostatina mejoran la diarrea de quienes tienen que recibieron cabozantinib en comparación con el placebo (13,8
metástasis hepáticas hormonales activas y pueden utilizarse antes de la frente a 4,6 meses, y 10,8 frente a 1,8 meses, respectivamente). Por el
citorreducción quirúrgica y/o la quimioembolización arterial selectiva.3 contrario, no se observó tal beneficio en los pacientes sin mutaciones de
De manera similar, puede ser necesario lograr el control bioquímico RET o RAS (mediana de SSP en los grupos de tratamiento y placebo
del síndrome de Cushing (es decir, debido a la producción ectópica de 5,6 frente a 5,3 meses, respectivamente).298 Además, se encontró que
de la hormona liberadora de corticotropina o ACTH) para minimizar los pacientes con tumores que albergaban la mutación Met918Thr de
la morbilidad asociada (p. ej., hiperglucemia, osteoporosis, hiperten- RET también obtenían el mayor beneficio en la mediana de la SSP con
sión, hipopotasemia o gastritis), y esto puede lograrse mediante varios el tratamiento con cabozantinib (14,1 meses) y, lo que es importante,
enfoques, como tratamientos médicos (p. ej., ketoconazol, metirapona estos pacientes fueron el único grupo que tuvo una mayor supervivencia
o mitotano), suprarrenalectomía bilateral o citorreducción de las metás- global.298-300 Además, se observaron tasas de respuesta objetiva del 32
tasis hepáticas. También se ha observado la remisión del síndrome de y el 22% en pacientes con y sin mutaciones de RET, respectivamente,
Cushing ectópico debido al CMT en informes de casos que reciben el lo que indica cierta actividad antitumoral en pacientes sin mutaciones
inhibidor de los RTK vandetanib (v. más adelante).290 en ese gen.298,299
Los tratamientos antitumorales sistémicos se reservan para pacientes Estos estudios revelan que el tratamiento con inhibidores de los
con CMT metastásico en los que hay evidencias de una carga de enfer- RTK de pacientes con CMT avanzado logró respuestas objetivas del
medad significativa y/o de progresión de la enfermedad. La llegada del tumor en más del 50% de los pacientes. Además, la mayoría de los
tratamiento dirigido con inhibidores de los RTK ha supuesto un avance pacientes desarrollaron resistencia a los fármacos, lo que dio lugar a
significativo en este campo, y estos fármacos representan ahora el mejoras solo a corto y medio plazo en el control de la enfermedad, y
tratamiento de primera línea para la mayoría de los pacientes con enfer- no se demostró la remisión de la enfermedad a largo plazo ni grandes
medad progresiva avanzada (v. más adelante). En cambio, las pautas de beneficios en la supervivencia.266,299,300 Además, los efectos adversos
quimioterapia citotóxica convencionales, ya sea con fármacos aislados asociados a estos fármacos, que incluían diarrea, erupción cutánea, can-
o en combinación, se han asociado a tasas de respuesta bajas y no se sancio, hipertensión, dolor abdominal, fotosensibilidad, intervalo QT
recomiendan habitualmente. En los ensayos clínicos en fases iniciales, prolongado y fístulas gastrointestinales, dieron lugar a la interrupción
también se han empleado otros tratamientos sistémicos, incluidos del fármaco o a la necesidad de reducir la dosis en un 12-16% y un
los radionúclidos (p. ej., [90Y-DOTA]-TOC), pero se requiere una 35-79%, respectivamente.3 También hubo una marcada heterogeneidad
evaluación más detallada que apoye su uso clínico más generalizado.3 en la respuesta a los fármacos incluso entre individuos que albergaban
mutaciones de RET similares, y se requiere una mejor comprensión
Tratamientos dirigidos para el CMT asociado a la MEN2 molecular de estos fármacos para establecer su uso óptimo.266,296 Por
Actualmente, hay dos inhibidores de los RTK aprobados para su uso ejemplo, sería importante determinar las actividades clínicas en pre-
en el CMT progresivo avanzado: el vandetanib, que se dirige al RET, sencia de diferentes mutaciones de RET y establecer la contribución
al receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR) y a las cinasas relativa de sus diferentes actividades anti-TK, como el anti-VEGFR,
del EGFR vascular (VEGFR), y el cabozantinib, que se dirige a las especialmente porque se demostró que el cabozantinib, mediante el uso
cinasas RET, c-Met y VEGFR.3,266,291-293 Se considera que la actividad de modelos tumorales in vitro e in vivo, era activo contra varias formas
anti-RET de estos fármacos es el factor determinante de su eficacia mutadas de RET, como Met918Thr y Tyr791Phe, mientras que otras
clínica en el CMT, pero es importante señalar que el objetivo de las formas mutadas de RET, incluidas las que albergaban sustituciones en
TK alternativas, incluido el VEGFR, por estos fármacos también con- Val804, parecían ser resistentes a ciertos inhibidores de los RTK, entre
tribuye sustancialmente a su actividad antitumoral. ellos el vandetanib.301,302
La seguridad y eficacia del vandetanib en el CMT avanzado se También se han evaluado otros inhibidores de multi-TK y RET en
evaluó inicialmente en ensayos clínicos de pacientes con MEN2 y ensayos clínicos de fase temprana en el CMT avanzado, entre ellos el
MEN3, que demostraron tasas de respuesta parcial del 15 al 20% y sorafenib, que demostró respuestas parciales en el 6-25% de los pacien-
enfermedad estable que persiste durante 24 semanas o más en otro 50% tes;303,304 el lenvatinib, que demostró respuestas tumorales objetivas en
adicional de los pacientes.294,295 En un ensayo posterior en fase III de el 35% de los pacientes del CMT,305 y el sunitinib, que demostró una
pacientes con CMT avanzado debido a casos esporádicos en el marco tasa de respuesta objetiva del 38%.306 Sin embargo, el uso de estos y
de la enfermedad hereditaria, el vandetanib demostró un aumento de otros inhibidores de la TK no está aprobado actualmente y se requieren
estudios más amplios para determinar la efectividad de estos tratamien- los que predominan la noradrenalina u otros metabolitos. Los estudios
tos en pacientes con CMT en la MEN2 y la MEN3. En estudios pre- preoperatorios de localización de tumores son esenciales, porque hay
clínicos se han evaluado otros inhibidores de RTK y RET con actividad una alta probabilidad de enfermedad bilateral, y las imágenes deben
contra mutaciones específicas de los receptores TK. Por ejemplo, el evaluar ambas glándulas suprarrenales. Se recomiendan las imágenes
alectinib y el ponatinib demostraron una importante actividad anti- transversales con TC o RM, y algunos centros preferirán la TC, porque
RET, incluida la selección eficaz de mutaciones en genes «guardianes proporciona una mayor resolución; el feocromocitoma aparece como
de la puerta» del Val804 (p. ej., Val804Met y Val804Leu),292,299,307 y una masa densa e hipervascular.312,323 Varias modalidades funcionantes
se están desarrollando varios inhibidores específicos de RET.292 de diagnóstico por imágenes (p. ej., 123I-metayodobencilguanidina
Por último, es probable que se requiera un tratamiento sistémico [123I-MIBG], 18F-FDOPA PET/TC o 18F-FDG-PET y 68Ga-DOTA)
secuencial o en combinación para lograr respuestas al tratamiento a también se asocian a una alta sensibilidad y especificidad para localizar
más largo plazo, y se están realizando estudios en la fase inicial.292 la enfermedad y detectar la enfermedad metastásica y extrasuprarrenal,
Además, se requiere una mejor comprensión de los mecanismos de aunque pueden no ser muy útiles en la MEN2 y la MEN3, conside-
resistencia adquirida para determinar el uso óptimo de los fármacos rando que la mayoría de los pacientes tienen enfermedades benignas
que van apareciendo. limitadas a la médula suprarrenal.324,325
La aparición de feocromocitomas en pacientes con MEN2 y MEN3
Feocromocitoma depende del genotipo.239,268,270,312,314,322 Así, la mayor prevalencia
Características clínicas de feocromocitoma se observa en quienes tienen mutaciones de RET
Los feocromocitomas son las segundas neoplasias más frecuentes en de riesgo alto (codón Cys634 y Ala883Phe) y la de más alto riesgo
la MEN2 y la MEN3, con una penetrancia global del 40 al 50%. El (Met918Thr) de la ATA, mientras que se observa una menor frecuen-
feocromocitoma puede ser la primera manifestación en una minoría cia de enfermedad en quienes tienen mutaciones de RET de riesgo
(< 10%) de casos y también puede verse al mismo tiempo que el moderado (v. tabla 42.3 y fig. 42.7). Hasta la fecha, la mayoría de las
CMT en el 35% de los casos308-310 (v. fig. 42.8). Las presentaciones estimaciones de la penetrancia del feocromocitoma están relacionadas
infantiles de un feocromocitoma son poco frecuentes en la MEN2, con la edad, y se desconoce el riesgo absoluto a lo largo de la vida de
aunque las edades más tempranas de aparición relacionadas con las varias mutaciones de RET. Por ejemplo, el 30 y el 100% de los pacientes
mutaciones del codón Cys634 y Met918Thr son 8 y 12 años, res- con mutación Met918Thr desarrollaron feocromocitoma a los 27 y 56
pectivamente.3,311 Una característica fundamental del feocromocitoma años, respectivamente; el 25, el 30-60, el 52 y el 88% de los portadores
asociado a la MEN2 es que en el 50% de los pacientes se presenta como de la mutación del codón Cys634 de RET desarrollaron la enfermedad
una enfermedad bilateral, que puede ocurrir de forma síncrona o meta- a los 30, 35, 50 y 77 años, respectivamente, y menos del 20% de los
crónica.308,312-315 La frecuencia de esa enfermedad bilateral es mayor en pacientes portadores de mutaciones del exón 10 de riesgo moderado
personas de genotipos específicos, incluida la mutación Cys634Arg de (p. ej., las que afectan a los codones 609-620) tenían feocromocitomas
RET.269,270,315 La mayoría (> 95%) de los feocromocitomas asociados a a los 35 años.268,270,309,312,314,322 Se han descrito diferentes mutaciones
la MEN2 y la MEN3 se originan dentro de la glándula suprarrenal y se que afectan al mismo residuo de Cys634 y que dan lugar a diferentes
producen sobre la base de la hiperplasia medular suprarrenal.239,316 Sin penetrancias tumorales, y la mutación Cys634Arg se asocia a la mayor
embargo, estudios más recientes indican que las regiones de hiperplasia incidencia de feocromocitoma en pacientes con MEN2.269,270,310
medular suprarrenal comparten características moleculares con el feo- Además, estudios recientes también indican la presencia de posibles
cromocitoma y deberían considerarse más correctamente microfeocro- modificadores de enfermedades genéticas o ambientales, y se describe
mocitomas.317 La inmensa mayoría (> 95%) de los feocromocitomas una historia natural diferente del feocromocitoma en la MEN2 en
asociados a la MEN2 y la MEN3 son benignos, y solo entre el 0 y el 4% individuos con las mismas mutaciones de RET de diferentes regiones
progresan hacia la malignidad en grandes series, aunque los informes geográficas. Así, los pacientes con MEN2 de América del Sur con muta-
de casos individuales destacan casos ocasionales de propagación metas- ciones del exón 11 (p. ej., que afectan al codón Cys634) parecen tener
tásica.308,315,318-320 El feocromocitoma/paraganglioma extrasuprarrenal una menor penetrancia de la enfermedad y/o una edad de aparición
es extremadamente raro en la MEN2 y la MEN3.321 más tardía que los de Europa (es decir, Europa Meridional, Central
Los signos y síntomas clínicos del feocromocitoma en la MEN2 y la y Occidental).326 La observación de que la penetrancia y la expresión
MEN3 no difieren de los que se presentan en pacientes con feocromo- del feocromocitoma varían incluso dentro de un mismo grupo de
citomas no sindrómicos y no familiares. Así, los pacientes con MEN2 familiares corrobora la influencia de los modificadores genéticos. Entre
y MEN3 con feocromocitoma presentan características asociadas al las posibles influencias modificadoras figura la observación de que
exceso de secreción de catecolaminas, entre las que se incluyen cefaleas ciertos haplotipos que contienen mutaciones de RET junto con otras
episódicas, sudoración, palpitaciones, ansiedad e hipertensión. Sin variantes raras de RET (p. ej., Tyr791Phe) o polimorfismos (p. ej.,
embargo, entre el 30 y el 50% de los pacientes con MEN2 y MEN3 Leu769Leu, Ser836Ser y Gly691Ser/Ser904Ser) dan lugar a un mayor
son asintomáticos, y el feocromocitoma se diagnostica durante un riesgo de feocromocitoma relacionado con la edad.273,327
programa de detección.315,322 Por lo tanto, debe considerarse la posi-
bilidad de un feocromocitoma debido a MEN2 en todos los pacientes Tratamiento
diagnosticados de CMT antes de la cirugía (independientemente de La extirpación quirúrgica de los feocromocitomas es el tratamiento de
los signos o síntomas), ya que la falta de diagnóstico y tratamiento de elección. Sin embargo, se debe instituir un bloqueo α y β en el pre- y
un feocromocitoma concurrente puede tener resultados catastróficos el perioperatorio, y en los pacientes sometidos a suprarrenalectomía
debido a una crisis adrenérgica intraoperatoria.3 Además, es importante bilateral, que corren el riesgo de sufrir una deficiencia postoperatoria
excluir el feocromocitoma en todos los pacientes con MEN2 y MEN3 de esteroides y mineralocorticoides, se deben administrar esteroides
«de riesgo» antes del embarazo.3 perioperatorios. En el caso de la suprarrenalectomía uni- o bilateral,
El diagnóstico de feocromocitoma se confirma demostrando los enfoques abiertos (es decir, por vía retroperitoneal) y laparoscópicos
concentraciones elevadas de metanefrinas fraccionadas libres en el son apropiados, y se ha descrito que se asocian a resultados similares.3
plasma y/o la orina. Los feocromocitomas asociados a la MEN2 son Sin embargo, en la planificación de la estrategia quirúrgica deben
normalmente adrenérgicos y secretan cantidades desproporcionadas de considerarse varios factores adicionales específicamente en los pacientes
adrenalina.239,315 Las concentraciones elevadas de adrenalina (y de la con MEN2 y MEN3 en comparación con los pacientes con feocromo-
metanefrina asociada) ayudan a distinguir la MEN2 de otros síndromes citomas no sindrómicos y no familiares. Por ejemplo, en los pacientes
hereditarios de feocromocitoma/paraganglioma, como la enfermedad con feocromocitomas bilaterales síncronos, la extirpación simultánea
de von Hippel-Lindau y los síndromes de paraganglioma familiar, en de ambas glándulas suprarrenales da lugar a una insuficiencia supra-
rrenal postoperatoria, por lo que todos los pacientes requieren un codón Cys634, se ha descrito que el HPTP se presenta ya a los 2
tratamiento sustitutivo de glucocorticoides y mineralocorticoides de años.3,333,334 En los pacientes con MEN2 con HPTP, pueden verse
por vida.268,322 Por esta razón, no se recomienda la suprarrenalectomía afectadas varias paratiroides con formación de hiperplasia y/o adenoma,
bilateral en caso de enfermedad unilateral a pesar de la posibilidad de con frecuencia asíncronos, de modo que a menudo se observa un tumor
que se desarrolle un tumor en la glándula contralateral.3 Para reducir paratiroideo dominante de una sola glándula.312
el riesgo de insuficiencia suprarrenal en pacientes que requieren supra- El diagnóstico de HPTP en la MEN2 no difiere del de los pacientes
rrenalectomía bilateral, algunos centros han recomendado la cirugía con presentaciones no sindrómicas y no familiares, y depende de la
conservadora de las suprarrenales (es decir, la suprarrenalectomía demostración de hipercalcemia con concentraciones de PTH en plas-
subtotal) a pesar del riesgo potencial de recurrencia de tumores en el ma elevadas o inadecuadamente normales. Sin embargo, los pacientes
tejido remanente.268,312,322,328 La cirugía conservadora de la glándula con MEN2 con HPTP suelen ser asintomáticos y solo tienen una
suprarrenal consiste en la extirpación del feocromocitoma con objeto hipercalcemia leve,3,268 de tal manera que el diagnóstico se hace a
de dejar entre el 10 y el 30% de tejido cortical suprarrenal residual menudo después de las pruebas bioquímicas de rutina o durante la
para proporcionar una reserva suprarrenal suficiente para la función detección de otras manifestaciones de MEN2. Las imágenes pre
glucocorticoide y mineralocorticoide. Los partidarios de este enfoque operatorias que utilizan gammagrafía con sestamibi, ecografía y TC
citan el bajo riesgo de malignidad, una tasa relativamente baja de recu- en cuatro dimensiones para localizar las paratiroides son útiles solo
rrencia del tumor con intervalos sustanciales de ausencia de enfermedad en pacientes que han tenido una cirugía previa del cuello (es decir,
y una baja frecuencia de insuficiencia suprarrenal asociada a la cirugía tiroidectomía y/o disección de los ganglios centrales del cuello) para el
de preservación de las glándulas suprarrenales. En varias series retros- CMT, ya que ayuda a guiar el enfoque quirúrgico. Sin embargo, en los
pectivas se han comparado los resultados clínicos entre la suprarrena- pacientes en los que el diagnóstico de HPTP se hace simultáneamente
lectomía convencional y la suprarrenal. Por ejemplo, en una serie de con el de CMT, la ecografía del cuello o la RM para la estadificación
552 pacientes con MEN2 sometidos a cirugía por feocromocitoma, el de CMT ayudan a identificar las glándulas paratiroideas agrandadas,
20% recibieron una cirugía conservadora de las glándulas suprarrenales, pero la obtención de más imágenes de las paratiroides ofrece poco valor
y se demostró que el 60% de los que se sometieron a resecciones tumo- añadido, porque la exploración quirúrgica permitirá evaluar las cuatro
rales bilaterales conservaron la producción de glucocorticoides.322,328 glándulas paratiroideas.
Además, tras una cirugía conservadora suprarrenal uni- o bilateral, se
observó una tasa baja de recurrencia del tumor del 3% en la glándula Tratamiento
operada remanente después de 10 años de seguimiento.312,322 Aunque Las recomendaciones actuales de tratamiento del HPTP en la MEN2
en otras series se describen tasas de recidiva más elevadas, y es probable favorecen la extirpación solo de las glándulas paratiroideas agrandadas
que aumenten con la duración cada vez mayor del seguimiento, las o enfermedades en lugar de las operaciones más importantes que se
directrices actuales sugieren la cirugía conservadora de la glándula recomiendan para la MEN1.3,268 Sin embargo, el enfoque quirúrgico
suprarrenal como alternativa a la suprarrenalectomía, aunque este dependerá del momento del diagnóstico en relación con el CMT. Así
enfoque puede no ser técnicamente factible en los pacientes con MEN2 pues, en los pacientes que tienen CMT y HPTP síncronos y se someten
y MEN3 con enfermedad multifocal.3,268,312,314,328-330 Por último, a una tiroidectomía para el CMT, la recomendación es eliminar solo las
en los pacientes que tienen feocromocitoma concurrente con CMT, glándulas paratiroideas agrandadas, y el éxito de la paratiroidectomía
la práctica habitual es extirpar el o los tumores suprarrenales antes se supervisa mediante la determinación de PTH intraoperatoria.268
de la tiroidectomía.3 Las decisiones relativas a la estrategia quirúrgi- Sin embargo, en los pacientes con afectación de las cuatro glándulas
ca deben buscar el equilibrio entre los riesgos y beneficios relativos se recomienda una paratiroidectomía subtotal que deje un remanente
del enfoque programado, además de tener en cuenta los deseos del in situ en un pedículo vascular o una paratiroidectomía total con
paciente. Además, es importante señalar que las mejoras en los pro- autotrasplante.3 En los pacientes que presenten HPTP después de
gramas de detección y los enfoques de tratamiento han reducido la la tiroidectomía, los objetivos de la cirugía de paratiroides deberían
morbimortalidad debida al feocromocitoma asociado a la MEN2 y la adaptarse a la eliminación solo de las glándulas paratiroideas agran-
MEN3, que tienen una frecuencia muy baja de enfermedad maligna; dadas, que pueden haber sido identificadas por estudios de imagen
por lo tanto, los resultados actuales suelen ser muy favorables.312,322 preoperatorios,3 y la determinación de PTH intraoperatoria utilizada
Después de la cirugía, se requiere un seguimiento de por vida de todos para supervisar la eliminación satisfactoria de las glándulas agrandadas,
los pacientes para asegurar el cumplimiento y la vigilancia apropiados dejando las glándulas paratiroideas normales in situ. Por último, en los
del tratamiento sustitutivo con glucocorticoides y mineralocorticoides pacientes sometidos a una tiroidectomía para CMT con calcio y PTH
en los que tienen insuficiencia suprarrenal, y para vigilar el desarrollo de normales, se recomendó que no se realizara una paratiroidectomía
un feocromocitoma adicional en la glándula suprarrenal contralateral profiláctica, sino que se dejaran in situ las glándulas paratiroideas de
después de resecciones unilaterales, o en el tejido suprarrenal remanen- apariencia normal y viable.331
te después de una cirugía conservadora de las glándulas suprarrenales, de
modo que se pueda planificar y proporcionar la cirugía apropiada (es Características clínicas adicionales asociadas
decir, una suprarrenalectomía). a los trastornos variantes de la MEN2A

CMT familiar solo
Hiperparatiroidismo primario El CMTF se caracteriza por ser la única manifestación de la MEN2. Sin
Características clínicas embargo, la distinción entre el CMTF y la MEN2A es difícil, debido
El HPTP, que se presenta en el 30% de los pacientes con MEN2, a la baja penetrancia del feocromocitoma en algunos pacientes, y el
aparece en la tercera o la cuarta décadas de vida.3,268,270,312,314,331 El CMTF debe considerarse solo si hay al menos cuatro miembros de la
riesgo de HPTP está relacionado con el genotipo RET, y los pacientes familia mayores de 50 años que estén afectados por CMT, pero no por
con la mutación de RET Met918Thr no desarrollan HPTP, mientras feocromocitomas o HPTP.3,335,336 Cuando se aplican estrictos criterios
que entre el 10 y el 20% de los pacientes con mutaciones del codón de diagnóstico, el CMTF es muy raro.
Cys634 desarrollarán HPTP entre los 35 y los 40 años;268,269,314 entre
ellos, los portadores de la mutación Cys634Arg de RET tienen el mayor MEN2 con LCA
riesgo de tener HPTP.269,270 Los pacientes con otras mutaciones de Se ha descrito que el LCA se presenta hasta en el 35% de los pacientes
RET (p. ej., del exón 10 que involucra a los codones Cys609, Cys611, con MEN2 que albergan mutaciones del codón Cys634337 (fig. 42.9),
Cys618 y Cys620) tienen un riesgo menor del 5% de tener HPTP.3,332 pero se observa muy raramente en los pacientes con MEN2 con otras
Sin embargo, en algunos pacientes con MEN2 con mutaciones del mutaciones de RET. El LCA se presenta con un prurito intenso y
erupción en la zona interescapular de la región de los dermatomas Manifestaciones clínicas adicionales asociadas a la MEN3
T2-63 (v. fig. 42.9). Las lesiones mejoran con la luz del sol y empeoran Las características extraendocrinas se dan en prácticamente todos los
en momentos de estrés. El LCA puede ser anterior a las otras manifes- pacientes con MEN3, que tienen las manifestaciones endocrinas del
taciones clínicas de la MEN2. El tratamiento incluye el uso de cremas CMT agresivo de inicio temprano junto al feocromocitoma.265 Sin
tópicas, como corticoesteroides, antihistamínicos sistémicos y/o foto- embargo, la penetrancia y/o la gravedad de estos rasgos extraendocrinos
terapia, que proporcionan un alivio parcial de los síntomas.3 pueden ser variables, aunque algunos pueden ser evidentes en edades
muy tempranas; cuando se reconocen, pueden facilitar el diagnóstico
MEN2 con EH temprano. Sin embargo, con frecuencia se pasan por alto esas caracterís-
Aproximadamente el 7% de los pacientes con MEN2 manifiestan ticas, lo que da lugar a retrasos en el tratamiento.342 Estas características
características de EH y suelen presentarse poco después del nacimiento extraendocrinas (o no) incluyen un fenotipo óseo que da lugar a un
con incapacidad de evacuar las heces y desarrollo de megacolon, como hábito marfanoide con estatura alta, extremidades largas, cara estrecha y
resultado de la ausencia de ganglios entéricos a lo largo de una longitud alargada, paladar alto y arqueado, anomalías en la pared torácica (p. ej.,
variable del intestino. El fenotipo solo se observa en pacientes con tórax excavatum o pie cavo), escoliosis, aracnodactilia y un mayor ries-
MEN2 que albergan mutaciones de RET activadas en el exón 10 que go de deslizamiento de la epífisis de la cabeza femoral;3,265 neuromas
afectan a los residuos de cisteína en las posiciones 609, 611, 618 y 620. mucosos múltiples, que suelen presentarse como pápulas blandas en
Se observan mutaciones heterocigóticas con pérdida de función de RET la cavidad oral y alrededor de ella (p. ej., que afectan a la lengua y los
en el 50% de los pacientes con EH esporádica, por lo que la coexis- labios), así como en la mucosa nasal y laríngea (v. fig. 42.6); manifes-
tencia de la MEN2 con la EH parece paradójica (es decir, que la EH taciones oculares, como alacrimia, ptosis leve, neuromas conjuntivos
se produzca en el contexto de mutaciones de RET tanto de activa- y fibras nerviosas corneales prominentes;265 síntomas digestivos altos,
ción como de pérdida de función).338,339 Conocer la estructura y función como disfagia y vómitos, probablemente debidos a anomalías esofági-
de los receptores (v. más adelante) ha permitido comprender la base cas; síntomas digestivos inferiores, como alteración del hábito intestinal
molecular de estas observaciones paradójicas, con la hipótesis de que (lo más frecuente es el estreñimiento) e intolerancia alimentaria precoz
estas mutaciones específicas del exón 10 dan lugar a una activación debida a la ganglioneuromatosis intestinal difusa (v. fig. 42.6), así como
constitutiva de los receptores suficiente para la señalización oncógena alteración de la motilidad colónica que da lugar a megacolon; 265,343
(es decir, que da lugar al fenotipo MEN2), pero que disminuye la malposición dental, e hiperneuria dérmica.
expresión de los receptores de la superficie celular (p. ej., mediante
la reducción de la estabilidad), lo que da lugar a una señalización de RET
dependiente de ligandos que es inadecuada durante el desarrollo del Genética molecular
sistema nervioso entérico.340
Muy ocasionalmente, se han descrito características dermatológicas Protooncogén RET
más típicas de la MEN3 en pacientes con MEN2, incluida la hiper- El protooncogén RET humano, que codifica un receptor transmem-
neuria dérmica (es decir, fibras nerviosas hipertróficas mielinizadas y brana de paso único de la familia TK, está situado en la región pericen-
no mielinizadas en la piel). Además, se han descrito múltiples fibromas tromérica del cromosoma 10q11.2 y comprende 21 exones codificantes
escleróticos, que recuerdan más los cambios observados en el síndrome que abarcan 55 kb de ADN genómico.293,307,344-348 El receptor RET, que
de tumor hamartomatoso PTEN.341 es un RTK, consiste en un DEC que contiene cuatro repeticiones
similares a la cadherina y una región rica en cisteína, un dominio
transmembrana y un dominio intracelular (ICD), que comprende el
dominio de TK y un terminal C específico de la isoforma (v. fig. 42.7).
La transcripción de RET está regulada por varios factores de unión
al ADN que actúan sobre los elementos promotores y potenciadores
proximales, y los niveles de transcripción están controlados, además,
por elementos reguladores dentro de las regiones intrónicas y 3’ no tra-
ducidas.307 El empalme alternativo de RET da lugar a varias isoformas
de proteínas muy conservadas, y las dos isoformas predominantes son
RET9 («corta») y RET51 («larga»), que difieren solo en los aminoácidos
C-terminales 9 y 51, respectivamente, de sus regiones C-terminales
extremas307 (v. fig. 42.7).
Mutaciones de línea germinal de RET

Se han descrito más de 50 mutaciones de línea germinal de RET hete-
rocigóticas diferentes que dan lugar a la activación de los receptores,
asociadas a la MEN2 y a la MEN3.240,340 La mayoría de las mutaciones
de RET asociadas a la MEN2 implican sustituciones de aminoáci-
dos heterocigóticos no sinónimos de residuos de cisteína dentro del
DEC rica en cisteína del receptor, o de residuos no cisteínicos dentro
del dominio TK intracelular (v. fig. 42.7). Sin embargo, se han des-
crito varias mutaciones de RET adicionales asociadas a la MEN2, la
mayoría de las cuales afectan a un número relativamente pequeño de
codones e incluyen sustituciones de aminoácidos no sinónimos fuera
de esas regiones o pequeñas duplicaciones, inserciones y deleciones
(v. tabla 42.3). Así pues, la MEN2 se asocia más frecuentemente con
••Figura 42.9 Liquen cutáneo amiloide en un paciente con neoplasia endo- sustituciones de aminoácidos del codón Cys634 en el DEC rico en
crina múltiple de tipo 2 que alberga una mutación del codón Cys634. cisteína (v. fig. 42.7), con mutaciones de residuos de cisteína en los
(Tomado de Birla S, Singla R, Sharma A, Tandon N. Rare manifestation of codones 609, 611, 618 o 620 en este dominio, que también repre-
multiple endocrine neoplasia type 2A & cutaneous lichen amyloidosis in a sentan una proporción significativa de las restantes mutaciones de la
family with RET gene mutation. Indian J Med Res. 2014;139[5];779–781.) MEN2.240,270,340 Las mutaciones de la MEN2 también se producen en
el dominio intracelular de TK e implican sustituciones de leucina 790 200 mutaciones de RET heterocigóticas diferentes. Se prevé que den
(es decir, Leu790Phe), valina 804 (es decir, Val804Met o Val804Leu) lugar a la disminución de la señalización de los receptores RET, y se
y serina 891 (es decir, Ser891Ala). También se han descrito variantes ha descrito la incapacidad de transmitir las señales clave de desarro-
adicionales en los dominios ricos en cisteína y en los dominios TK en llo necesarias para el desarrollo del sistema nervioso entérico en los
algunos pacientes. Sin embargo, algunas variantes que anteriormente se pacientes con EH.
habían descrito como patógenas (es decir, mutaciones) pueden haberse
clasificado erróneamente debido a la comprobación y/o a los sesgos de Mutaciones y reordenamientos somáticos de RET
notificación, y es probable que representen variantes benignas (p. ej., Las mutaciones somáticas de RET son la mutación recurrente más
Ser649Leu, Tyr791Phe e Ile852Met).267,340,349 Aproximadamente frecuente en el CMT esporádico.357 En general, se informa que entre
el 95% de las mutaciones de la MEN3 implican una sustitución de el 40 y el 50% de los CMT esporádicos albergan mutaciones de RET
metionina por treonina en el codón 918 (Met918Thr) del dominio de somáticas, aunque esta frecuencia varía según el tamaño del tumor y
TK intracelular, y menos del 5% están representadas por la mutación la etapa de la enfermedad.340,357,358 Por lo tanto, la frecuencia de las
Ala883Phe, que se asocia normalmente a una evolución menos agresiva mutaciones de RET aumenta en los tumores de más de 2 cm y puede
de la enfermedad.350 superar el 80% en los que tienen presentaciones avanzadas o metas-
Una característica paradigmática de la MEN2 y la MEN3, que ha tásicas.358,359 Las mutaciones de RET somáticas que se producen en
transformado el tratamiento clínico de los pacientes, es la importante el CMT esporádico afectan normalmente a los mismos residuos que
correlación genotipo-fenotipo que predice el posible espectro de enfer- los que se interrumpen en la MEN2 y la MEN3, y entre el 60 y el
medades y la edad de aparición del CMT asociada a una mutación 80% están representados por la sustitución de Met918Thr asociada a
de RET específica. Sin embargo, el fenotipo de la enfermedad y su la MEN3.358,359 En el CMT sin mutaciones de RET, las mutaciones
gravedad varían entre individuos que albergan la misma mutación, somáticas de RAS (predominantemente de HRAS y KRAS) representan
e incluso dentro del mismo grupo familiar, lo que implica la parti- la segunda anomalía genética más frecuente y se presentan en un 10 a
cipación de modificadores genéticos, como la ocurrencia simultánea un 30% de los CMT esporádicos, apoyando así el papel de la activa-
de variantes de la región codificadora de RET que actúan en cis junto ción de la vía de la cinasa RET-RAS-MAPK como una característica
a las mutaciones patógenas.307,340 Por ejemplo, se han descrito varias central del desarrollo del CMT.357 El estudio de las mutaciones de
variantes de RET (p. ej., Glu805Lys, Tyr806Cys y Ser904Phe) en RET somáticas puede aplicarse al uso clínico en el futuro, ya que en un
individuos que albergan la mutación Val804Met, que se asocian a una reciente metaanálisis se ha descrito que los pacientes con mutaciones
mejor señalización de los receptores, lo que da lugar a un fenotipo de de RET somáticas tienen un mayor riesgo de metástasis en los gan-
enfermedad más grave que se asemeja a la MEN3.351,352 Además, se ha glios linfáticos, metástasis a distancia, recurrencia de tumores y mayor
descrito que varios polimorfismos de RET no codificantes y sinónimos, mortalidad,360 y en otro estudio se ha descrito que los CMT avanzados
identificados por análisis de haplotipos, modifican la expresión de la que albergan mutaciones de RET somáticas dobles se asociaban a
enfermedad y su curso clínico.272 resultados desfavorables.359
Se ha calculado que la prevalencia general de las mutaciones de línea Se han descrito reordenamientos somáticos del locus de RET que
germinal de RET asociadas a la MEN2 en las poblaciones europeas dan lugar a proteínas de fusión quimérica con actividad de TK cons-
es de 1 de cada 80.000-100.000 sujetos,240 aunque una evaluación titutiva en el 20-40% de los carcinomas papilares de tiroides (PTC)
reciente de la cohorte del Exome Aggregation Consortium reveló una esporádicos, y estos socios de fusión de RET diferentes se denominan
frecuencia mucho más alta, de 1 de cada 2.000.145 En particular, se colectivamente reordenamientos RET/PTC. Cada reordenamiento
observó una frecuencia elevada de la variante de riesgo moderado de RET/PTC se caracteriza por la colocación del locus genético del domi-
la ATA Val804Met de RET, lo que indica que es probable que esta nio TK de RET adyacente a un gen donante de expresión ubicua que
mutación se asocie a una penetrancia menor de la enfermedad de contiene un dominio de dimerización en espiral que facilita la función de
la que se había descrito previamente.145 Esta observación está res- los receptores constitutivos y la activación de las vías de señalización
paldada por otro estudio bioinformático en el que se estimó que el oncógena distales.340 Por ejemplo, los reordenamientos RET/CPT1 y
Val804Met tenía una penetrancia de la enfermedad para el CMT de RET/CPT3, que se observan con mayor frecuencia, son el resultado de
menos del 5%.271 En conjunto, estos estudios destacan la necesidad de inversiones intracromosómicas en el brazo largo del cromosoma 10 que
realizar más estudios no sesgados basados en la población para refinar hacen que el dominio TK de RET sea adyacente al dominio de bobina
las estimaciones actuales de prevalencia de la enfermedad en portadores en espiral que contiene seis (CCDC6) o cuatro genes del coactivador del
de variantes de RET, como se ha hecho con otros genes de tumores endo- receptor nuclear (NCOA4), respectivamente. Las proteínas quiméricas
crinos hereditarios.353 Sin embargo, también es importante señalar RET/PTC tienen una mayor prevalencia en el PTC inducido por
que la incidencia y el espectro de las mutaciones de RET varían según radiación, lo que indica que la radiación ionizante es, probablemente,
la zona geográfica, lo que refleja factores específicos de la población y un factor de riesgo para su aparición, aunque también pueden aparecer
la presencia de mutaciones fundadoras. Por ejemplo, en un estudio de sin exposición a la radiación y se observan a menudo en niños con
500 familias con MEN2 en Alemania, Italia y Francia se demostró que PTC.345 Además, se han descrito fusiones de RET/PTC en nódulos
aproximadamente el 34% de las familias albergaban mutaciones del tiroideos benignos y en pacientes con tiroiditis de Hashimoto. 340
codón Cys634 de RET, y que el 17, el 10 y el 7,6% tenían mutaciones También se han descrito reordenamientos somáticos de RET que
del codón Val804, Met918 y Leu790, respectivamente.240 En contraste, dan lugar a proteínas quiméricas en el 1% de los adenocarcinomas de
en otro estudio de Dinamarca se describió que las mutaciones del codón pulmón (p. ej., que implican predominantemente fusiones con KIF5B),
Cys611 de RET eran las más frecuentes, lo que probablemente reflejaba así como informes de casos de neoplasias hematopoyéticas, incluida la
una mutación fundadora (p. ej., Cys611Tyr) en esta población.354 leucemia mielomonocítica crónica.345
Más del 50% de los pacientes con CMTF tienen mutaciones de
RET de Cys618, y Cys618Arg es la más frecuente. Sin embargo, un Polimorfismos de RET
pequeño número de familias con CMTF no tienen mutaciones de Es necesario distinguir los polimorfismos frecuentes y las variantes de
RET, y recientemente se describió una mutación de línea germinal secuencias raras no patógenas del gen RET de las mutaciones patógenas
de ESR2 que se cosegregó con el CMTF en una familia,355 lo que de este gen. Los polimorfismos frecuentes (MAF global > 0,5%) dentro
indica la heterogeneidad genética y las funciones de otros genes en la de la región de codificación incluyen dos variantes de sentido erróneo
etiología del CMTF. (p.Gly691Ser, p.Arg982Cys) y seis variantes sinónimas. Sin embar-
Las mutaciones de línea germinal de RET con pérdida de función go, con una MAF ≥ 0,5% se observan muchas variantes de sentido
son la causa más frecuente del EH aislado,356 y se han descrito más de erróneo adicionales en grupos étnicos específicos (p. ej., p.Leu56Met
en población europea; p.Tyr791Phe en las poblaciones finlandesas modula los procesos celulares que incluyen la diferenciación, la pro-
europeas y judía askenazí; p.Asp489Asn, pThr278Asn, p.Arg67His liferación, la migración y la producción de citocinas.348 Es probable
o p.Arg114His en poblaciones de Asia Oriental, y p.Gly446Arg en que la capacidad de los RET de dirigir efectos celulares específicos se
poblaciones africanas), aunque muchas de ellas también se observan logre mediante varios mecanismos. Por ejemplo, la unión de diferentes
con menor frecuencia en otros grupos étnicos. Se observan por lo ligandos de RET (es decir, las GFL) da lugar a diferencias en la acti-
menos 15 variantes no codificantes frecuentes en las regiones no tra- vación de los receptores,348 mientras que la expresión de diferentes
ducidas de RET, mientras que las grandes regiones intrónicas de este isoformas de RET (p. ej., RET9 y RET51) da lugar a un despliegue
gen albergan más de 300 polimorfismos frecuentes no codificantes diferencial de las distintas vías de señalización intracelular.362 Además,
adicionales (http://phase3browser.1000genomes.org/ y http://gnomad. la disponibilidad de cada uno de los diversos complejos de socios de
broadinstitute.org/). Así pues, es importante reconocer la aparición de señalización intracelular en diferentes células también contribuye a la
estos polimorfismos, y es preciso actuar con cautela cuando se identifi- especificidad de la señalización RET.
can variantes de secuencias de RET durante el estudio genético. Esto es En condiciones fisiológicas, la proteína RET se expresa en sus nive-
particularmente importante en el caso de las nuevas variantes de sentido les más altos durante el desarrollo embrionario, donde desempeña un
erróneo que se producen en la proximidad de dominios de RET funcio- papel esencial en el desarrollo de muchos tejidos. Por ejemplo, los
nantes conocidos, en los que la atribución de patogenicidad puede no RET son esenciales para el desarrollo normal de los riñones y el tracto
ser posible hasta que no haya pruebas claras de segregación de variantes urogenital, donde desempeñan un papel fundamental en la modulación
con el fenotipo de la enfermedad y/o se hayan establecido anomalías del patrón de los conductos de Wolff y la morfogenia ramificada de la
en la función celular. El desafío que plantea la interpretación de estas yema ureteral.307,363,364 Además, los RET se expresan predominante-
variantes se pone de relieve al comprobar que se han descrito en torno mente en linajes celulares derivados de la cresta neural, incluidos los
a 600 variantes raras (MAF < 0,5%) de sentido erróneo de RET en la linajes neuroendocrinos y neuronales, por lo que no es sorprendente
base de datos GnomAD (http://gnomad.broadinstitute.org/), mientras que varios de ellos se relacionen con las enfermedades observadas en
que, en un estudio reciente en el que se evaluó la cohorte del Exome pacientes con mutaciones de RET. Así, los RET se expresan en las
Aggregation Consortium, se estimó que 1 de cada 35 personas de la células parafoliculares de la tiroides, las células cromafines suprarrenales
población general será portadora de una variante rara (MAF < 0,5%) y las neuronas, donde desempeñan un papel esencial en la migración
de RET no análoga.145 En cada contexto, la mayoría de las variantes y el establecimiento del sistema nervioso entérico.293,365 La expresión
de codificación de RET individuales no tendrán importancia clínica. de RET también se observa en poblaciones neuronales periféricas y
centrales derivadas de la cresta neural, donde regula el crecimiento
Estructura y función de RET axónico y la supervivencia celular.307 Por ejemplo, se expresan en las
El receptor RET comprende varias regiones específicas: un gran DEC, neuronas motoras de la médula espinal durante el desarrollo temprano,
que contiene cuatro repeticiones similares a la cadherina, y una región donde median en potentes actividades de supervivencia, y se han
rica en cisteína, un dominio transmembrana hidrófobo de paso único, descrito efectos protectores similares en las neuronas dopaminérgicas
un segmento de yuxtamembrana, un dominio TK intracelular y una ventrales del mesencéfalo de los adultos.347 Por último, los RET se
cola terminal C específica de la isoforma2,307,344-346,348 (v. fig. 42.7). expresan en niveles bajos en los precursores de células hematopoyéticas
La señalización RET se activa por la unión de miembros de la familia e inmunitarias, y se ha descrito que son necesarios para la formación
de ligandos (GFL) del factor neurótropo derivado de la línea celular del tejido linfoide asociado al intestino y las placas de Peyer.366
glial (GDNF), que comprende el GDNF, la neurturina, la persefina
y la artemina344 (v. fig. 42.7). Sin embargo, para la participación de Mutaciones y funciones del receptor RET
los receptores, cada uno de estos ligandos requiere la presencia de un Los estudios de las mutaciones o translocaciones del receptor RET
correceptor de unión a ligandos, que comprende miembros del grupo asociadas a enfermedades que dan lugar a anomalías en la señalización
de proteínas α (GFRα) de la familia de receptores del GDNF.307,344,347 del receptor han proporcionado conocimientos moleculares mecanicis-
Se describen cuatro correceptores diferentes del GDFα (GFRα1-4), tas sobre la función del receptor RET. Así pues, los estudios de las
con selectividad preferencial evidente para cada una de las cuatro GFL. mutaciones heterocigóticas de RET, que causan pérdida de función y
Aunque se debate la secuencia precisa de eventos que conducen a la están asociadas a EH o a ganancia de función (es decir, mejora de la
activación de los receptores, la formación del complejo GFL-GFRα señalización de los receptores y asociación a las MEN2 y MEN3), han
permite el reclutamiento de RET y la formación de heterodímeros aumentado nuestra comprensión de las relaciones estructura-función
en los que el complejo RET-GFL-GFRα tiene una estequiometría de este RTK. Por ejemplo, las mutaciones de la MEN2 que implican
2:2:2.344 La formación de este complejo ternario da lugar a la activación sustituciones de residuos de cisteína en el DEC (p. ej., Cys609, Cys611,
del dominio de TK y a la autofosforilación de múltiples residuos de Cys18, Cys620, Cys630 y Cys634) dan lugar a un residuo de cisteína
tirosina intracelular, que, a su vez, forman sitios de acoplamiento para no pareado que puede formar un enlace disulfuro con un residuo no
las proteínas de señalización, como las que tienen homología 2 de apareado similar en un receptor RET mutante vecino, lo que da lugar
SRC (SH2) o dominios de unión a la fosfotirosina, que, en última a una dimerización independiente del ligando y a la activación del
instancia, facilitan la transmisión descendente de señales dentro de la receptor constitutivo (v. fig. 42.7). Curiosamente, algunas de estas
célula a través de un gran número de vías efectoras.293,344 Se ha des- mutaciones (p. ej., las que afectan a Cys611, Cys18 o Cys620) dan
cubierto que varios residuos conservados tienen funciones clave en la lugar a receptores RET con una evidente actividad paradójica de
activación catalítica y la subsiguiente transducción de señales.293,344 Por ganancia y pérdida de función. Ello se debe a que la maduración de
ejemplo, los residuos de tirosina autofosforilados en Tyr1062 y Tyr1096 los receptores RET mutantes es deficiente, de manera que, aunque
en la isoforma RET51 parecen formar núcleos de señalización clave tienen actividad constitutiva, dan lugar a una menor expresión en la
que facilitan la activación de múltiples vías de señalización distintas superficie celular con efectos perjudiciales en el desarrollo de los tejidos
(p. ej., RAS-MAPK y PI3K-AKT),307,346 y se ha demostrado que la dependientes de las GFL. Así, los receptores RET mutantes, aunque
autofosforilación del residuo de yuxtamembrana Tyr687 aumenta la estén activados, serán menos numerosos, lo que explica la coexistencia
actividad catalítica de los RET. También se describe que la función de la MEN2, dada la mejora de la señalización RET, con el EH, que
del receptor depende de un residuo de fosfoserina (Ser909) dentro del se asocia con la haploinsuficiencia de RET y con mutaciones con
bucle de activación, lo que indica que RET actúa como una cinasa pérdida de función.293,307,338 Las mutaciones del receptor RET del
dual específica.361 DEC también pueden alterar la señalización distal de los receptores.
La activación de múltiples vías descendentes (p. ej., Ras/MAPK, Por ejemplo, la dimerización independiente del ligando asociada
PI3K/Akt, fosfolipasa C-γ, JNK, JAK-STAT, FAK y β-catenina/Wnt) a las mutaciones del dominio rico en cisteína puede estar asociada a
diferentes localizaciones celulares, altera el acceso a los complejos de CMT manifiesto ni feocromocitoma. Sin embargo, se observó que los
señalización distales y activa preferentemente vías individuales, como ratones homocigóticos (Ret620R/620R) morían el primer día posnatal
la vía PI3K/AKT,307,348 o altera la función del ICD de otro modo que con agenesia renal y aganglionosis intestinal, lo que concuerda con el
da lugar a diferentes patrones de autofosforilación de los receptores y fenotipo observado en los ratones convencionales con genosupresión
de reclutamiento de proteínas adaptadoras. Estos diferentes efectos de Ret. Estas observaciones demuestran, además, la evidente activi-
en la señalización RET pueden, a su vez, contribuir a las diferencias dad paradójica de ciertas mutaciones de RET que exhiben una actividad
observadas en los fenotipos de los pacientes. tanto de pérdida como de ganancia de función.372
Las mutaciones de RET asociadas a la MEN2 del ICD (p. ej., que En cuanto a la MEN3, se han generado modelos de ratones trans-
afectan a Leu790, Tyr791, Val804, Ser891) dan lugar a receptores génicos y genosuprimidos. La expresión transgénica de la mutación
mutantes que son activos como monómeros en ausencia de ligando, Met918Thr asociada a la MEN3 con el promotor de calcitonina
y esta señalización autónoma no se potencia más en presencia del humana en un modelo de ratón dio como resultado el desarrollo de
ligando. Esto contrasta con la mutación de RET asociada a la MEN3, HCC nodular a partir de los 8 meses de edad y la progresión a CMT
Met918Thr, que también reside en el dominio TK del ICD, pero que en el 13% de los ratones después de 11 meses.373 La expresión trans-
da lugar a un cambio en la conformación del receptor que aumenta génica de la misma mutación en otro modelo de ratón utilizando el
la afinidad por el trifosfato de adenosina y la actividad de la cinasa promotor de la dopamina β-hidroxilasa, que facilitó la expresión en el
independiente del ligando, tanto en la forma monomérica como en sistema nervioso simpático, el sistema nervioso entérico y la médula
la dimérica, que se ve potenciada aún más por la presencia del ligan- suprarrenal en desarrollo, dio lugar a tumores neurogliales, que eran
do.293,344 Esta función mejorada es más pronunciada para la isoforma histológicamente indistintos de los ganglioneuromas humanos, en
RET9 en comparación con RET51, y esta mayor actividad de señaliza- las glándulas suprarrenales y el sistema nervioso simpático.374 Se ha
ción contribuye al fenotipo clínico agresivo observado en los pacientes generado un modelo de ratón de imitación que alberga el equivalente
con MEN3. Además, se ha descrito que las mutaciones en el ICD de murino de la mutación Met918Thr (es decir, Met919Thr) en el que
RET dan lugar a la fosforilación de sustratos asociados en particular los ratones heterocigóticos (Ret+/MEN3) y homocigóticos (RetMEN3/MEN3)
a la TK citoplásmica (p. ej., SRC y FAK), lo que también contribuye desarrollan HCC e hiperplasia de células cromafines suprarrena-
a una mayor actividad oncógena y a manifestaciones tumorales más les.375 La progresión a feocromocitoma y un fenotipo tiroideo más
agresivas en los pacientes.344 grave se observaron solo en ratones homocigóticos, lo que indica un
posible efecto de la dosis de la mutación activadora en la expresión
de la enfermedad. Sin embargo, ninguno de los modelos de ratón
Modelos animales desarrolló neuromas de mucosa o ganglioneuromas gastrointestinales,
El gen RET es altamente evolutivo y se conserva en especies de mamí- que se encuentran en pacientes con MEN3.367,368,375
feros y vertebrados, y todos los organismos superiores tienen una única
copia de un ortólogo de RET. Además, se ha observado que todos los
vertebrados albergan ligandos de la familia GDNF y las respectivas Estudio genético, vigilancia tumoral
proteínas GFRα. Los ortólogos de RET también se observan en orga- y organización asistencial
nismos evolutivos más distantes, como D. melanogaster y Amphioxus.347
Aunque se conoce mejor la función de los RET a partir del estudio de Utilidad clínica del estudio genético para la MEN2
modelos no mamíferos, incluidos el pez cebra (D. rerio) y Drosophila, y la MEN3
el modelo predominante para evaluar las mutaciones de RET que son La aplicación generalizada del estudio genético de RET ha transfor-
relevantes para la MEN2 y la MEN3 ha sido el ratón. Se han creado mado el tratamiento de los pacientes con MEN2 y MEN3, ya que
varios modelos de ratones mediante la expresión transgénica de las permite identificar a las personas que corren un mayor riesgo de desa-
proteínas RET mutantes o por métodos de imitación en los que se han rrollar la enfermedad, y muy a menudo esto ocurre ahora en la primera
introducido mutaciones específicas en el gen Ret.367,368 Los ratones que infancia y antes de que comiencen las características clínicas (es decir,
son homocigóticos para una mutación inactivadora de Ret mueren poco el diagnóstico presintomático), por lo que se puede aplicar la vigilancia
después de nacer y tienen agenesia renal y falta de neuronas entéricas y el tratamiento temprano adecuados. De hecho, la eficacia del estudio
en el tubo digestivo.340,363 genético de RET en la MEN2 ha quedado demostrada en estudios de
En la MEN2, se han establecido dos modelos transgénicos en los Alemania, que revelan una disminución del porcentaje de casos índice
que la mutación humana Cys634Arg se expresa de forma restringida en la población debido a la mayor detección de personas en situación de
en determinados tejidos. En un modelo, se describió que la expresión riesgo mediante el estudio genético en cascada, junto con una marcada
de la isoforma humana mutante RET9 bajo el control del péptido disminución de la incidencia de CMT en los portadores de mutaciones
relacionado con el gen de la calcitonina/promotor de la calcitonina en la de RET no índice, debido a la tiroidectomía profiláctica.252 La situación
rata daba lugar a una HCC manifiesta seguida de un CMT bilateral con de la MEN3 es más difícil debido al alto porcentaje (∼75%) de casos
características morfológicas similares a las del CMT humano.369 En el que presentan mutaciones de novo, por lo que a menudo se pierden
otro modelo, la expresión de la isoforma mutante humana RET51 bajo oportunidades de detección temprana y tratamiento profiláctico.342
el control del promotor de la calcitonina humana dio lugar a ratones El potencial de mejora de los resultados clínicos dentro de los gru-
con HCC de inicio temprano y posterior CMT bilateral, y una línea pos familiares después de un diagnóstico genético de la MEN2 pone de
fundadora también desarrolló tumores parecidos al cáncer papilar de relieve la necesidad de identificar los posibles casos índice que albergan
tiroides, cistoadenomas pancreáticos y cistoadenocarcinomas.368,370 mutaciones de línea germinal de RET. Así pues, debe considerarse el
Además, un ratón transgénico que expresaba el gen RET humano con estudio genético en varios entornos para maximizar la probabilidad de
la mutación Cys634Arg en múltiples tejidos (p. ej., tiroides, corazón, establecer con éxito el diagnóstico de un caso índice. Por lo tanto, en
hígado, colon o cerebro) desarrolló HCC y/o CMT que se acompañaba la actualidad, el estudio genético de RET está indicado en todos los
de altas concentraciones de calcitonina sérica, y los tumores, pero pacientes que se presentan con un diagnóstico clínico de MEN2 (p. ej.,
no los tejidos normales, de estos ratones mostraban dimerización CMT y feocromocitoma), así como en los que tienen características
de RET y formación de complejos con proteínas adaptadoras Shc clínicas de un síndrome de MEN2 asociado (p. ej., CMTF, LCA o
y Grb2.371 También se ha establecido un modelo de ratón genomo- EH) o manifestaciones fenotípicas de MEN3. Del mismo modo, es
dificado con la mutación Cys620Arg para la MEN2, y se descubrió necesario realizar estudios en los que presentan características clínicas
que los ratones heterocigóticos (Ret+/620R) de edad avanzada desarro- asociadas a la MEN2 o historia familiar relevante. Además, todos los
llaron HCC e hiperplasia suprarrenal, aunque no desarrollaron ningún pacientes que se presentan con CMT evidentemente esporádico, o
con feocromocitoma suprarrenal uni- o bilateral, deben someterse a (v. tabla 42.4). En los pacientes adultos que son portadores conocidos de
un análisis de mutación de RET.3,340 En el caso de los pacientes en mutaciones de RET asociadas a la MEN2 por un estudio genético en
los que se desconoce el estado de la mutación de RET, se debe realizar cascada, se deben determinar inmediatamente las concentraciones de
un enfoque de secuenciación del ADN prioritario del gen RET que calcitonina sérica y las metanefrinas fraccionadas libres en el plasma y
incorpore los exones afectados de forma recurrente (p. ej., los exones la orina. Se comenzará la vigilancia anual de la calcitonina sérica y las
10, 11, 13-16) o la secuenciación de toda la región de codificación de metanefrinas plasmáticas/urinarias en las personas con concentraciones
RET. En los pacientes cuyo fenotipo clínico es muy sugerente de un normales de calcitonina sérica o metanefrinas normales. Esta situación
genotipo específico (p. ej., las características extraendocrinas típicas de se observa con mayor frecuencia en el caso de las mutaciones de RET
la MEN3 con mutaciones Met918Thr), podría ser apropiado realizar de riesgo moderado que dan lugar a una enfermedad de inicio tardío o
un estudio más limitado de la secuencia del gen RET. Sin embargo, a una menor penetrancia del tumor. En los casos en que se identifiquen
si el análisis de RET se limita a exones específicos, es posible que se concentraciones elevadas de calcitonina sérica o metanefrinas elevadas
pasen por alto variantes de secuencia adicionales, y esto puede tener en el plasma o en la orina, se deben realizar evaluaciones completas para
implicaciones clínicas para el paciente.3 El equipo de genética clínica determinar los estadios del CMT y/o del feocromocitoma antes de
debe analizar minuciosamente las variantes de la secuencia de RET que definir el tratamiento adecuado. Además, es imperativo excluir las
no han sido descritas previamente en pacientes con MEN2 y MEN3, patologías coexistentes como el feocromocitoma antes de cualquier
para establecer la probable patogenicidad de la variante, y las decisiones intervención en todos los pacientes con una mutación de RET o que
sobre el papel del estudio genético en cascada de los miembros de la tengan CMT, MEN2 o MEN3.
familia tendrán que tomarse basándose en el cuadro clínico.
Una vez que se ha identificado una mutación patógena de RET MEN de tipo 4
establecida en un caso índice, se debe ofrecer asesoramiento genético y
estudio genético apropiados para cada variante de secuencia específica La MEN4, un trastorno autosómico dominante debido a la mutación
a todos los familiares de primer grado en riesgo. Se requerirá la coo- del gen CDKN1B localizado en el cromosoma 12p13, se ha descrito
peración del paciente para ponerse en contacto con los familiares, y en menos de 20 casos índice,172,376,377 y los pacientes tenían caracterís-
ocasionalmente pueden surgir cuestiones éticas complejas (p. ej., si el ticas clínicas similares a las de los pacientes con MEN1. De hecho, de
paciente se muestra reacio a revelar su estado de salud a los familiares). entre el 5 y el 10% de los pacientes con diagnóstico clínico de MEN1
En el tratamiento de los niños, pueden surgir problemas éticos similares que no tienen mutaciones del gen MEN1, el 3% tendrán mutaciones
si un progenitor afectado se niega a permitir la investigación y las del gen CDKN1B.
pruebas adecuadas de un niño en situación de riesgo. Sin embargo,
estas situaciones son poco frecuentes. Las pruebas genéticas de RET
en las personas de riesgo deben realizarse en un momento temprano, y Características clínicas y tratamiento
deben hacerse en los primeros meses o años de vida, respectivamente, Los pacientes con MEN4 tienen predominantemente tumores para-
en los niños que pueden albergar las categorías de mutaciones de RET tiroideos, hipofisarios y pancreáticos asociados a otros tumores, como
de riesgo mayor y máximo de la ATA debido a la aparición temprana TNE gastrointestinales, bronquiales y cervicales, tumores suprarrenales
de la enfermedad en estos grupos. También está indicado el estudio NF, PTC, lipoma y cáncer de mama.5,172,376-379 Se han descrito tumores
del gen RET en los familiares de primer grado de un presunto caso paratiroideos asociados a HPTP en el 80% de los casos de MEN4,
índice afectado cuyo estado de mutación se desconoce o no está dis- aunque el HPTP se presenta a una edad más tardía que en la MEN1.
ponible. El asesoramiento genético previo a la concepción, cuando esté Los tumores hipofisarios (incluidos el somatotropinoma, el cortico-
indicado, debe proporcionarse a todas las personas con riesgo de trans- tropinoma, el prolactinoma y el adenoma NF) se presentan en el 40%
mitir mutaciones de RET a su futura descendencia. El estudio genético de los casos,172 y los TNE pancreatoduodenales, en el 35%. La inves-
prenatal mediante enfoques invasivos (p. ej., la amniocentesis) o no tigación y los tratamientos de estos tumores asociados a la MEN4 son
invasivos (p. ej., evaluando el ADN fetal libre en las células sanguíneas similares a los de los tumores con o sin MEN1.
maternas) informa a los futuros padres sobre el estado de la enfermedad
del feto en desarrollo. Los recientes avances en el estudio genético,
combinados con la fertilización in vitro, también ofrecen a los futuros
Genética molecular y modelos animales
padres la oportunidad de obtener un diagnóstico genético previo a la El gen responsable de la MEN4 se identificó a partir de las observa-
implantación. ciones de un modelo de rata de neoplasia endocrina (denominada
MENX),380 en el que el locus de la enfermedad se cartografió en la parte
Detección e intervención en portadores de mutaciones distal del cromosoma 4,381 una región que contenía el gen Cdkn1b.
de RET Este gen Cdkn1b codifica el CDKI p27kip1, también conocido como
La capacidad de hacer un diagnóstico genético de la MEN2 o la MEN3 p27.171,172,377,379 En las ratas MENX se identificó una inserción homo-
en personas de riesgo, a menudo en la primera infancia y antes del cigótica de 8 pb en el gen Cdkn1b en el codón 179, que dio lugar a la
inicio de las características clínicas, permite vigilar y tratar adecua- sustitución de un péptido y la terminación en el codón 218, y a una
damente a las personas asintomáticas. Las recomendaciones para el proteína p27kip1 mutante altamente inestable.171,172 En estudios pos-
respectivo programa de vigilancia de los tumores y el momento de la teriores de un paciente con fenotipo MEN1 (enfermedad hipofisaria
posible tiroidectomía profiláctica están determinadas por la categoría y paratiroidea), pero sin la mutación de MEN1, se identificó una
de riesgo de la mutación de RET de la ATA (v. tabla 42.4). Así pues, en mutación terminadora de CDKN1B.171 Después se identificaron otros
las personas con categorías de riesgo más alto y mayor de mutaciones pacientes que albergaban mutaciones de CDKN1B, y la MENX fue
de RET, se recomienda la tiroidectomía profiláctica a partir de los 1 y renombrada como MEN4.172,382,383 Hasta la fecha, se han descrito
5 años, respectivamente (y antes en algunos casos, en función de las menos de 20 casos índice de MEN4 con mutaciones de CDKN1B,
características clínicas, bioquímicas y/o radiológicas). El momento y la mayoría de estas mutaciones están asociadas a niveles reducidos
de la cirugía profiláctica en caso de mutaciones de RET de riesgo de p27Kip1 o a alteraciones de la proteína, compatibles con un papel
moderado se basa ahora en la medición seriada de la calcitonina sérica supresor tumoral. Las mutaciones descritas incluyen mutaciones sin
basal en combinación con estudios de imágenes del cuello.3 También sentido, con desplazamiento de marco de lectura, del sitio de empal-
se recomienda el cribado anual apropiado para el feocromocitoma y el me y de sentido erróneo.171,172,376,377,382-385 También se han descrito
HPTP, basado en las correlaciones genotipo-fenotipo, que debe comen- mutaciones de línea germinal de CDKN1B en pacientes con HPTP
zar a una edad acorde con el perfil de riesgo de la mutación de RET aparentemente esporádico (es decir, no familiar), aunque se necesitan
más estudios para confirmar la importancia clínica de las variantes y si del estudio genético de MEN1, RET y CDKN1B ha facilitado la
esos individuos desarrollan otros tumores asociados a la MEN.386,387 identificación de personas con riesgo de desarrollar MEN1, MEN2
Es notable que se observan algunas raras variantes de sentido erróneo y MEN3, y MEN4, respectivamente. Este enfoque ha facilitado la
de CDKN1B y otros genes inhibidores de la CDK con una frecuencia selección periódica de portadores de mutaciones, permitiendo así la
relativamente alta en la población general,145 lo que sugiere que algunas detección temprana y/o presintomática de los tumores, y ha dado
variantes de CDKN1B que son polimorfismos benignos pueden haberse lugar a tratamientos que tienen por objeto reducir la morbimortalidad
clasificado erróneamente como mutaciones. asociada a la enfermedad. Por ejemplo, la aplicación de la tiroidectomía
La p27kip1 participa en la regulación del ciclo celular a través de «profiláctica» en la MEN2 ha dado lugar a mejoras significativas de los
su interacción con varias ciclinas y sus respectivas CDK. Estas incluyen resultados clínicos. Además, la mejor comprensión de la historia natural
interacciones con la ciclina E/cdk2, ciclina A/cdk2 y ciclina D/cdk4.388-390 de los síndromes de MEN ha llevado a formular directrices clínicas, que
La función principal de la proteína p27kip1 parece ser el control de suelen basarse en un consenso entre los expertos más que en las eviden-
la fase G1 a la fase S durante la replicación celular, donde la unión de cias de los ensayos clínicos, que son necesarias para abordar cuestiones
la p27kip1 a la ciclina E/cdk2 detiene la progresión del ciclo celular.388 fundamentales, como el tratamiento óptimo de la MEN1 asociada a
Los niveles celulares de p27kip1 están estrechamente regulados a nivel los TNE pancreáticos y a tumores paratiroideos. También se necesitan
transcripcional, translacional y postranslacional, y la transcripción de biomarcadores fiables y herramientas diagnósticas que predigan con
CDKN1B está regulada por la menina a través de su interacción con precisión el comportamiento de los TNE pancreáticos asociados a la
el MLL.191,192 Sin embargo, la regulación postranslacional facilita los MEN1 y los carcinoides tímicos, así como evaluar los nuevos enfoques
cambios rápidos en la expresión de p27kip1. Por ejemplo, al recibir terapéuticos derivados del conocimiento de la biología de la menina,
una señal mitógena, se activan al menos dos vías en el citoplasma y que han demostrado ser eficaces en los modelos preclínicos. Además,
el núcleo, lo que da lugar a la fosforilación de residuos específicos en aún no han sido dilucidados los factores genéticos y ambientales que
p27kip1, lo que provoca la degradación mediada por proteosomas y influyen en la expresión y penetrancia de la enfermedad en la MEN2,
una desrepresión de la progresión del ciclo celular.388,391,392 Además, y se necesitan mejores programas de detección de mutaciones de novo
se observa la inhibición de p27kip1 en muchos cánceres, como los de asociadas a la MEN3 para reducir el número de niños que presentan
colon, mama, estómago y próstata.388 Los mecanismos descritos que CMT avanzado. También se requieren tratamientos más eficaces y
explican la reducción de los niveles de proteína p27kip1 comprenden específicos para el CMT avanzado, así como establecer un uso óptimo
la disminución de la transcripción o la traducción, el aumento de la de los tratamientos existentes, incluidos los inhibidores de los RTK.
degradación de la proteína, la reducción de la unión a los socios Es probable que esto se vea favorecido por la mejor comprensión
interactivos clave o la localización celular errónea.376,382-384,388 mecanicista de la estructura y la función de los receptores RET y el
desarrollo de tratamientos personalizados dirigidos a cada una de las
mutaciones de RET. Por último, la historia natural de la MEN4 y su
Estudio genético, vigilancia tumoral expresión clínica debe definirse mediante la identificación continua y
y organización asistencial la evaluación clínica minuciosa de las personas y grupos de familiares
con mutaciones de CDKN1B.
El análisis genético de las mutaciones de CDKN1B está indicado en
individuos que tienen evidencia clínica de MEN1 típica o atípica,
pero sin mutaciones de MEN1 o en los que son familiares de primer Agradecimientos
grado de pacientes con una mutación de CDKN1B conocida.1,172,376
El escaso número de pacientes con MEN4 hace difícil proporcionar P. J. N. recibió financiación de la Chief Scientist Office (Beca
directrices específicas para el tratamiento de esta entidad, y actualmente SCAF/15/01). R.V.T. recibió financiación del Wellcome Trust Inves-
parece razonable seguir un protocolo de vigilancia similar al de la tigator Award (106995/2/15/2), del Oxford Biomedical Research
MEN1.1,172,376,377 Centre Programme National Institute for Health Research (NIHR) y
del Senior Investigator Award del NIHR (NF-SI-0514-1091).
Orientaciones futuras y conclusiones
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Neoplasia endocrina múltiple

La herencia autosómica dominante del síndrome de MEN1 está bien establecida.

MEN de tipo 1 autopsia de un paciente con un tumor hipofisario anterior y glándulas

morbilidad relacionada con la cirugía.90 Los enfoques mínimamente TNE pancreáticos NF

Características clínicas cas de poblaciones étnicas concretas (p. ej., en poblaciones europeas,

de riesgo para el aumento de la mortalidad de todos los tumores Carcinoides gástricos

ratón y la rata). Se observan ortólogos de menina en especies evolutivas

Mutaciones de línea germinal de MEN1

Fenocopias de MEN1 y mutaciones de otros genes Funciones de la proteína menina y comprensión

TABLA 42.4 Recomendaciones para el cribado y el tratamiento quirúrgico en la MEN2 y la MEN3

EDAD RECOMENDADA (AÑOS) PARA LAS PRUEBAS DE CRIBADO E INTERVENCIÓN

Categoría Análisis de Primera calcitonina

puede haber diferencias específicas de cada especie.255 En las especies

decir, una suprarrenalectomía). a los trastornos variantes de la MEN2A

Mutaciones de línea germinal de RET

Bibliografía 23. Trump D, Farren B, Wooding C, et al. Clinical studies of multiple

mun. 2014;5:3518. suppressor protein is phosphorylated in response to DNA damage.

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La herencia autosómica dominante del síndrome de MEN1 está bien establecida.

MEN de tipo 1 autopsia de un paciente con un tumor hipofisario anterior y glándulas

morbilidad relacionada con la cirugía.90 Los enfoques mínimamente TNE pancreáticos NF

Características clínicas cas de poblaciones étnicas concretas (p. ej., en poblaciones europeas,

de riesgo para el aumento de la mortalidad de todos los tumores Carcinoides gástricos

ratón y la rata). Se observan ortólogos de menina en especies evolutivas

Mutaciones de línea germinal de MEN1

Fenocopias de MEN1 y mutaciones de otros genes Funciones de la proteína menina y comprensión

TABLA 42.4 Recomendaciones para el cribado y el tratamiento quirúrgico en la MEN2 y la MEN3

EDAD RECOMENDADA (AÑOS) PARA LAS PRUEBAS DE CRIBADO E INTERVENCIÓN

Categoría Análisis de Primera calcitonina

puede haber diferencias específicas de cada especie.255 En las especies

decir, una suprarrenalectomía). a los trastornos variantes de la MEN2A

Mutaciones de línea germinal de RET

Bibliografía 23. Trump D, Farren B, Wooding C, et al. Clinical studies of multiple

mun. 2014;5:3518. suppressor protein is phosphorylated in response to DNA damage.

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