Hematologia 2022

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Editorial
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12ª Ed. Manual

CTO
de Medicina y Cirugía
NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la

experiencia clínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la
farmacoterapia. Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de
confianza, en un esfuerzo por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios
aceptados en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores
humanos o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente
implicada en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en
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que contrasten dicha información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el
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ISBN obra completa: 978-84-18866-44-9

ISBN Hematología: 978-84-18866-18-0
Depósito legal: M-20063-2021
Editorial
Coordinador
Alejandro García Álvarez
Autores
Alejandro García Álvarez
Gonzalo Obeso Fernández
Director de la obra
Fernando de Teresa Galván
Manual CTO de Medicina y Cirugía, 12.ª edición
Índice
01. Introducción: fisiología del eritrocito. 07. Anemias hemolíticas..................................................................... 18
Anemia: concepto y evaluación......................................... 1 7.1. Generalidades................................................................................................ 18
1.1. Fisiología del eritrocito............................................................................... 1 7.2. Anemias hemolíticas congénitas..................................................... 18
1.2. Concepto de anemia................................................................................... 1 7.3. Anemias hemolíticas adquiridas ..................................................... 23
7.4. Hemoglobinuria paroxística nocturna
o enfermedad de Marchiafava-Micheli....................................... 25
02. Aplasia de médula ósea................................................................ 5
2.1. Concepto.............................................................................................................. 5
08. Síndromes mielodisplásicos................................................ 27
2.2. Etiología................................................................................................................. 5
2.3. Patogenia.............................................................................................................. 6 8.1. Definición........................................................................................................... 27
2.4. Clínica..................................................................................................................... 6 8.2. Epidemiología................................................................................................. 27
2.5. Criterios de gravedad.................................................................................. 6 8.3. Etiología.............................................................................................................. 27
2.6. Tratamiento ........................................................................................................ 6 8.4. Clínica.................................................................................................................. 27
8.5. Diagnóstico...................................................................................................... 27
8.6. Clasificación.................................................................................................... 28
03. Anemia mieloptísica........................................................................... 8 8.7. Pronóstico......................................................................................................... 28
8.8. Tratamiento...................................................................................................... 28
3.1. Concepto y diagnóstico............................................................................. 8
3.2. Etiología................................................................................................................. 8
09. Eritrocitosis................................................................................................. 30
04. Anemia ferropénica............................................................................. 9 9.1. Concepto........................................................................................................... 30
9.2. Clasificación.................................................................................................... 30
4.1. Metabolismo del hierro ............................................................................ 9
9.3. Diagnóstico...................................................................................................... 31
4.2. Etiopatogenia..................................................................................................... 9
9.4. Tratamiento...................................................................................................... 31
4.3. Clínica..................................................................................................................... 9
4.4. Diagnóstico ..................................................................................................... 10
4.5. Tratamiento...................................................................................................... 10
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas............ 32
10.1. Concepto........................................................................................................... 32
05. Anemia de enfermedad crónica 10.2. Clasificación.................................................................................................... 32
o por mala utilización del hierro................................... 12 10.3. Alteraciones genéticas recurrentes............................................... 32
10.4. Policitemia vera...................................................................................... 32
5.1. Patogenia........................................................................................................... 12
10.5. Mielofibrosis primaria con metaplasia mieloide
5.2. Diagnóstico ..................................................................................................... 12
o mielofibrosis agnogénica.................................................................. 34
5.3. Tratamiento...................................................................................................... 12
10.6. Trombocitosis o trombocitemia esencial................................... 35
10.7. Leucemia mieloide crónica
(BCR/ABL1-positiva)................................................................................... 35
06. Anemias megaloblásticas....................................................... 14
6.1. Concepto y caracteres generales................................................... 14
6.2. Anemia por deficiencia de vitamina B12...................................... 15 11. Leucemia linfática crónica..................................................... 38
6.3. Anemia perniciosa...................................................................................... 15
11.1. Concepto........................................................................................................... 38
6.4. Anemia por deficiencia de folato..................................................... 16
11.2. Epidemiología................................................................................................. 38
6.5. Cómo estudiar a un paciente
11.3. Clínica.................................................................................................................. 38
con anemia macrocítica ....................................................................... 16
11.4. Diagnóstico...................................................................................................... 38
11.5. Estadificación................................................................................................. 39
11.6. Tratamiento...................................................................................................... 39
11.7. Tricoleucemia, leucemia de células peludas
o reticuloendoteliosis leucémica..................................................... 40
VI
Índice. HM
12. Leucemias agudas............................................................................. 42 18. Alteraciones de la coagulación

12.1. Etiología.............................................................................................................. 42
sanguínea...................................................................................................... 73
12.2. Incidencia.......................................................................................................... 42 18.1. Hemofilia A....................................................................................................... 73
12.3. Clasificación.................................................................................................... 42 18.2. Deficiencias de otros factores
12.4. Características citológicas e histoquímicas............................. 45 de la coagulación........................................................................................ 73
12.5. Alteraciones citogenéticas en leucemias agudas............... 45 18.3. Trastornos congénitos protrombóticos ..................................... 73
12.6. Clínica.................................................................................................................. 46 18.4. Síndromes de coagulación
12.7. Pronóstico y tratamiento....................................................................... 46 intravascular diseminada...................................................................... 74
13. Linfoma de Hodgkin........................................................................ 49 19. Terapia antitrombótica................................................................ 77

13.1. Anatomía patológica. Clasificación................................................ 49 19.1. Anticoagulantes............................................................................................ 77
13.2. Diseminación del linfoma de Hodgkin......................................... 50 19.2. Antiagregantes plaquetarios............................................................... 78
13.3. Estadificación................................................................................................. 50
13.4. Clínica.................................................................................................................. 51
13.5. Pruebas de laboratorio y técnicas de imagen....................... 51
20. Trasplante de progenitores
13.6. Tratamiento ..................................................................................................... 52 hematopoyéticos (TPH).............................................................. 80
13.7. Pronóstico......................................................................................................... 52 20.1. Tipos de trasplantes.................................................................................. 80
20.2. Selección de pacientes........................................................................... 80
20.3. Selección de donantes............................................................................ 80
14. Linfomas no Hodgkin..................................................................... 54 20.4. Preparación del paciente....................................................................... 80
14.1. Etiología.............................................................................................................. 54 20.5. Complicaciones ........................................................................................... 81
14.2. Alteraciones citogenéticas................................................................... 54 20.6. Fuentes de progenitores hematopoyéticos .......................... 81
14.3. Clasificación ................................................................................................... 54 20.7. Uso clínico de factores
14.4. Clínica.................................................................................................................. 56 de crecimiento hematopoyéticos................................................... 82
14.5. Tratamiento ..................................................................................................... 57
14.6. Linfoma de Burkitt....................................................................................... 58
14.7. Leucemia/linfoma de célula T del adulto................................... 58
21. Transfusión sanguínea................................................................. 84
21.1. Grupos sanguíneos.................................................................................... 84
21.2. Transfusiones sanguíneas..................................................................... 84
15. Mieloma múltiple 21.3. Complicaciones transfusionales...................................................... 85
y otras neoplasias
de las células plasmáticas..................................................... 60
Bibliografía.................................................................................................................... 87
15.1. Mieloma múltiple......................................................................................... 60
15.2. Gammapatía monoclonal de significado incierto................ 63
15.3. Otros trastornos de las células plasmáticas............................ 63
16. Hemostasia. Generalidades................................................. 65

16.1. Fisiología de la hemostasia.................................................................. 65
17. Alteraciones plaquetarias....................................................... 68

17.1. Trombopenia o trombocitopenia..................................................... 68
17.2. Trombocitopatías......................................................................................... 69
17.3. Otras enfermedades
de la hemostasia primaria.................................................................... 70
VII
Introducción: fisiología
01
del eritrocito. Anemia:
concepto y evaluación
Orientación MIR
la oxidación de los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina (la oxidación de los
grupos sulfhidrilos produce también metahemoglobina, que precipita en el
interior del hematíe ocasionando los cuerpos de Heinz, que ocasiona hemó-
Debes saber clasificar las anemias en función de su VCM, el número de
lisis intravascular y extravascular por lesión de la membrana del hematíe).
reticulocitos y las alteraciones del frotis.
La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.
1.1. Fisiología del eritrocito

Ésta se utiliza para:
• Vía glucolítica o de Embden-Meyerhof. Se metaboliza la glucosa
hasta lactato, produciéndose 2 moles de ATP por cada mol de glucosa.
Eritropoyesis Se metaboliza en esta vía alrededor del 80-90% de glucosa.
• Vía de la hexosa-monofosfato. Por la que se mantiene el glutatión
Los eritrocitos, al igual que el resto de las células de la sangre, proceden de reducido para proteger los grupos sulfhidrilos de la hemoglobina y la
una célula indiferenciada (célula madre o primitiva pluripotencial). El proge- membrana celular de la oxidación. El 10% de la glucosa se metaboliza
nitor eritroide más primitivo que se ha cultivado es el denominado unidad en esta vía.
formadora de colonias tempranas eritroides (UFCTe). Tras ella, se produce
otra más madura, la unidad formadora de colonias eritroides (UFCe). Ambas Eritrocateresis
son sensibles a la eritropoyetina y a otros factores de crecimiento. Luego, se
diferencian en proeritroblastos, normoblastos, reticulocitos (tras eliminar el Los hematíes tienen una vida media aproximada de 120 días. Es posible que
núcleo) y eritrocitos. Este proceso ocurre en el adulto en la médula ósea. En el su muerte fisiológica se deba a una alteración de la membrana, en concreto
feto se produce en el hígado, el bazo y la médula ósea a partir del cuarto mes. su flexibilidad, que les impide atravesar los estrechos canales de la micro-
circulación del bazo. Éste, además de eliminar los eritrocitos defectuosos,
Incorporación de la hemoglobina tiene otras funciones, entre las que cabe destacar el secuestro de parte de
los hematíes normales y de las plaquetas, la posibilidad de una hematopo-
Para cumplir su función transportadora de oxígeno, los eritrocitos necesitan yesis extramedular, la eliminación de microorganismos y la regulación de
incorporar hemoglobina (Hb) a su citoplasma. Para ello, van acumulando la circulación portal.
cadenas de globina progresivamente desde el estado de proeritroblasto.
Además, necesitan sintetizar el grupo hemo, donde está incorporado el Catabolismo de la hemoglobina
hierro (cada hemoglobina tiene cuatro grupos hemo y cuatro cadenas de
globina). En los hematíes normales del adulto, la hemoglobina A (a2-β2) Tras la eliminación del hematíe, la hemoglobina que éste contiene es fago-
constituye el 97%, casi un 3% de hemoglobina A2 (a2-δ2) y menos de un 1% citada rápidamente por los macrófagos (principalmente, del hígado, bazo y
de hemoglobina fetal o F (a2-γ2). médula ósea), que la catabolizan. Los aminoácidos son liberados por diges-
tión proteolítica, el grupo hemo es catabolizado por un sistema oxidante
Metabolismo del eritrocito microsómico y el anillo de porfirina se convierte en pigmentos biliares que
son excretados casi en su totalidad por el hígado. El hierro es incorporado
El hematíe obtiene el ATP para hacer funcionar la Na+/K+ ATPasa y mante- a la ferritina (proteína de depósito que se encuentra principalmente en
nimiento/reparación de su membrana mediante la glucólisis o vía de Emb- el hígado y en la médula ósea), y desde allí puede ser transportado a la
den-Meyerhof, no por el ciclo de Krebs, ya que carece de mitocondrias. médula por la transferrina, según las necesidades del organismo.
Además, por este ciclo, se genera NADPH, que evita la oxidación del hie-
1.2. Concepto de anemia

rro ferroso (Fe2+) de la hemoglobina (el hierro férrico de la hemoglobina
o metahemoglobina impide el transporte adecuado de oxígeno). Además,
se produce 2-3 DPG, que es una sustancia que disminuye la afinidad de la
hemoglobina por el oxígeno, con lo que el hematíe cede adecuadamente el La anemia se define por la disminución de la masa eritrocitaria. En la prác-
oxígeno a los tejidos. tica clínica, se habla de anemia cuando se produce una disminución del
volumen de hematíes medido en el hemograma mediante el número de
Mediante el ciclo de las hexosas-monofosfato, se consigue un mínimo de hematíes, el hematocrito y, mejor aún, la concentración de hemoglobina. La
energía para el metabolismo del hematíe, pero su utilidad fundamental es la OMS define la anemia como un valor de hemoglobina inferior a 13 g/dl en
generación de NADPH, cuya finalidad es reducir el glutatión, que a su vez evita hombres y 12 g/dl en mujeres.
1
En el paciente anémico, se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Reticulocitos

Esta situación, al igual que la acidosis sanguínea o el aumento de la tempe-
ratura, disminuye la afinidad de la hemoglobina por el O2 (desplazamiento Los reticulocitos son hematíes jóvenes. Su presencia en la sangre perifé-
de la curva de saturación a la derecha). rica traduce la función de la médula ósea (Figura 1.1). El porcentaje de
reticulocitos en referencia al total de hematíes en sangre periférica es
Volumen corpuscular medio (VCM) del hematíe del 1-2%. Una medida más exacta de la producción de células rojas por
la médula ósea se obtiene mediante el índice reticulocitario corregido
Según el tamaño del hematíe, las anemias se dividen en (Tabla 1.1): IC = % reticulocitos x (Hematocrito paciente/Hematocrito normal)/2,
• Anemias microcíticas (< 80 fL). Se suelen acompañar de hipocro- cuyo valor es igual a 1.
mía, ya que el tamaño del hematíe se encuentra reducido en aquellos
casos en los que disminuye la cantidad de hemoglobina (cromía). Ya Anemias en función de los reticulocitos (Tabla 1.2):
que la hemoglobina está constituida por una mezcla de hierro, cade- • Anemias regenerativas. Anemias que presentan elevación en el
nas de globina y pigmento hemo, las enfermedades en las que se número de reticulocitos. Su prototipo es la hemólisis o el sangrado
produce alteración de alguno de los componentes citados, en general, agudo.
presentan un tamaño pequeño. La causa más frecuente de microcito- • Anemias hiporregenerativas. Anemias que no elevan el número de
sis es la ferropenia, pero la anemia de enfermedad crónica, a pesar de reticulocitos en la sangre o lo presentan descendido. Su prototipo es
que habitualmente es normocítica, puede ser microcítica, al igual que la aplasia medular.
las talasemias (MIR 09-10, 104), las anemias sideroblásticas heredi-
tarias y la intoxicación por plomo (MIR 18-19, 95). Anemia
Disminución superficie Esferocitosis hereditaria

de membrana (CHCM incrementada) Hemograma
Disminución contenido Anemia ferropénica
y reticulocitos absolutos
del hematíe
Anemias Anemia de trastorno crónico
microcíticas (ocasional)
Reticulocitos absolutos Reticulocitos absolutos
(VCM < 80 fL)
Alteración del grupo hemo < 40.000 > 90.000
(sideroblásticas)
Alteraciones en la globina LDH/Bilirrubina

(talasemias) VCM/CHCM
Sangrado activo
Anemias Anemia de trastorno crónico
normocíticas
(VCM = 80-100 fL) Anemia hemolítica Hiporregenerativa Hipomadurativa
Hemorragia Hemólisis
Normocítica/ Microcítica/Macrocítica
Aumento reticulocitario Sangrado activo Normocrómica
Anemia hemolítica
Anemias
Disminución de B12 Anemia megaloblástica
macrocíticas • Infiltración • Déficit de hierro • Déficit • Traumática
y ácido fólico
(VCM > 100 fL) medular • Talasemia de ácido fólico • Defecto
Otras Aplasia, SMD • Aplasia • Anemia • Déficit de B12 metabólico
medular sideroblástica • Mielotoxicidad • Defecto
Hipotiroidismo, hepatopatía • Anemia (fármacos, RDT) de membrana
inflamatoria • Hemoglobinopatías
Tabla 1.1. Anemias en función del VCM del hematíe (CHCM: crónica • Autoinmunidad
concentración de hemoglobina corpuscular media; SMD: síndromes • Anemia
mielodisplásicos) asociada
a IRC
• Anemias normocíticas (= 80-100 fL). La causa más frecuente es la Figura 1.1. Clasificación de las anemias en función de sus características
anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro (esta fisiológicas
anemia, ocasionalmente, puede ser microcítica).
• Anemias macrocíticas (> 100 fL). La mayoría son megaloblásticas. Hemólisis
Anemias regenerativas
No debe confundirse el concepto de macrocitosis (tamaño grande del (reticulocitos elevados)
Sangrado agudo
hematíe) con el de megaloblastosis (tamaño grande de precursores
hematológicos en la médula ósea). Por supuesto, todas las anemias Aplasia medular
Anemias hiporregenerativas
megaloblásticas son macrocíticas, pero no todas las anemias macro- (reticulocitos no elevados: Déficit de Fe
cíticas son de tipo megaloblástico. Las anemias secundarias a trata- disminuidos o normales)
Déficit de B12 o ácido fólico
miento quimioterápico, la aplasia de médula ósea, el hipotiroidismo,
la hepatopatía crónica, los síndromes mielodisplásicos (SMD) y las Tabla 1.2. Anemias en función de los reticulocitos RN (1-2% o 40-90 x
anemias sideroblásticas adquiridas pueden tener un tamaño grande 103/mm3)
del hematíe. También la hemólisis o el sangrado agudo debido a la
respuesta reticulocitaria pueden simular un falso aumento del VCM, En general, un número no elevado de reticulocitos suele traducirse en una
puesto que los reticulocitos son células de mayor tamaño que el enfermedad de la propia médula ósea o bien un trastorno carencial, que
hematíe. impide que la médula ósea sea capaz de formar células sanguíneas.
2
01. Introducción: fisiología del eritrocito. Anemia: concepto y evaluación. HM
Estudio de la extensión de la sangre periférica • Poiquilocitos (variaciones en la forma del hematíe): mielodisplasia.
• Dianocitos: ictericia obstructiva y hemoglobinopatías (Figura 1.4).
Se trata del estudio de la morfología de las células sanguíneas, no sola- • Punteado basófilo prominente: intoxicación por plomo o anemias
mente de la serie roja, sino del resto de las otras series. sideroblásticas, talasemias.
• Policromatófilos: hemólisis.
Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica y su correlación • Esferocitos: esferocitosis hereditaria o inmunohemólisis.
con algunas enfermedades (Figura 1.2): • Cuerpos de Heinz (se producen por desnaturalización de la hemo-
• Rouleaux (pilas de monedas): disproteinemias (p. ej., mieloma múl- globina): hemólisis por oxidantes en deficiencia de glucosa-6-fosfato
tiple). deshidrogenasa o hemoglobinopatías y esplenectomizados.
• Acantocitos (hematíes en espuela): insuficiencia renal, hepatopatía, • Esquistocitos (hematíes fragmentados): hemólisis traumática (Figura
abetalipoproteinemia. 1.5).
• Dacriocitos (hematíes en lágrima): mieloptisis (Figura 1.3). • Cuerpos de Howell-Jolly: hipoesplenismo.
Figura 1.3. Dacriocitos o hematíes en lágrima en cuadro de mieloptisis Figura 1.4. Dianocitos
Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)
Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)
Equinocitos (en fresa) Dianocitos Punteado basófilo Cuerpos de Heinz Cuerpos de Howell-Jolly
Figura 1.2. Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica
3
Hematíes 4-5,5 x 106/mm3 (x 1012/l)

Hematocrito 35-48%
Hemoglobina 12-16 g/dl
VCM 80-100 fL
HCM 26-34 pg
CHCM 31-37 g/dl
1-2%
Reticulocitos
40-90 x 103/mm3 (x 106/l)
4,5-10,5 x 103/mm3 (x 106/l)
Fórmula:
• Neutrófilos 40-70%
Leucocitos • Eosinófilos 0-8%
• Basófilos 0-3%
• Linfocitos 20-40%
• Monocitos 4-10%
Figura 1.5. Esquistocitos o hematíes fragmentados Plaquetas 150-350 x 103/mm3 (x 106/l)
VSG 0-20 mm/h
Para concluir este primer capítulo, la Tabla 1.3 muestra los valores norma-
Tabla 1.3. Valores normales del hemograma
les del hemograma.
Preguntas MIR
➔ MIR 18-19, 95
➔ MIR 09-10, 104
Conceptos Clave
✔ La causa más frecuente de anemia microcítica es la ferropenia. ✔ La causa más habitual de macrocitosis es el alcohol.
✔ La causa más frecuente de anemia normocítica es la anemia de la en- ✔ La causa más común de anemia megaloblástica es el déficit de ácido
fermedad crónica. fólico.
✔ Anemia macrocítica no es sinónimo de anemia megaloblástica.
Casos Clínicos
En el estudio de una persona con anemia, con una hemoglobina de 2) Inmunohemólisis por lupus sistémico.
8 g/dl y VCM de 86 fL, aparecen en el frotis sanguíneo abundantes 3) Coagulación intravascular diseminada.
esquistocitos. ¿Cuál es el diagnóstico menos probable? 4) Hipertensión maligna.
1) Púrpura trombopénica trombótica. RC: 2
Recursos de la asignatura
4
Aplasia
02
de médula ósea
Orientación MIR
o mitomicina C y el tratamiento es el trasplante alogénico de precursores
hematopoyéticos.
Tema sencillo y poco preguntado. Se debe prestar especial atención a B. Disqueratosis congénita
las preguntas de años anteriores en las que el tratamiento es el aspecto
más preguntado.
Enfermedad mucho más infrecuente que la anemia de Fanconi y que tiene
una transmisión ligada al cromosoma X. También presenta alteraciones
2.1. Concepto
cutáneas asociadas (uñas distróficas, hipopigmentación) y leucoplaquia lin-
gual. Es una telomeropatía y ribosomopatía causante de apoptosis celular y
sustitución grasa o fibrótica en médula ósea, pulmón e hígado, que también
La aplasia es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por incrementa el riesgo de desarrollar leucemia aguda mieloide y neoplasias
una disminución del tejido hematopoyético, en ausencia de tumor, fibrosis sólidas. Se trata con trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos.
u otros procesos como granulomas en la médula ósea, y que se acompaña
de disminución de células sanguíneas en la sangre periférica (una, dos o las C. Aplasias selectivas congénitas
tres series). Desde el punto de vista práctico, hay que sospechar aplasia de
médula ósea ante un paciente con pancitopenia y disminución del número Se denomina aplasia selectiva a la lesión de la médula ósea que afecta a
de reticulocitos en sangre periférica. una sola serie hematopoyética:
• Aplasia selectiva o aplasia pura de células rojas. Denominada
La presencia de esplenomegalia casi siempre descarta el diagnóstico de también eritroblastopenia, es el síndrome de Diamond-Blackfan.
aplasia idiopática, y debería orientar hacia otras patologías como hepatopa- Las eritroblastopenias se caracterizan por la casi ausencia de reti-
tía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia culocitos en la sangre periférica. Se produce por mutaciones en los
vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher o síndrome de genes de proteínas ribosómicas y se trata con esteriodes y transfu-
Banti. El diagnóstico se confirma observando hipocelularidad en la médula siones y, si no hay respuesta, trasplante alogénico de precursores
ósea mediante biopsia y descartando otros procesos como síndromes mie- hematopoyéticos.
lodisplásicos y hemoglobinuria paroxística nocturna. • Agranulocitosis congénitas o aplasias puras de serie blanca:
- Síndrome de Schwachman. Se acompaña de insuficiencia
2.2. Etiología
exocrina del páncreas.
- Síndrome de Kostmann.
• Aplasia pura de los megacariocitos. Recibe el nombre de tromboci-
Se revisa seguidamente la etiología de las aplasias, distinguiendo las de topenia amegacariocítica.
carácter congénito y las adquiridas.
Aplasias adquiridas
Aplasias congénitas
Son las más frecuentes, y dentro de ellas se pueden distinguir:
A. Anemia de Fanconi (MIR 20-21, 81) • Aplasias adquiridas primarias. La mayoría (hasta el 70% de los
casos) son de causa desconocida o idiopáticas. Se trata de una enfer-
Suele ser una enfermedad que se manifiesta en la infancia entre los 5-10 medad de adultos jóvenes, con un segundo pico a partir de 60 años.
años. Se trata de un trastorno hereditario con carácter autosómico recesivo • Aplasias adquiridas secundarias (Tabla 2.1):
motivado por mutaciones en los genes implicados en las vías de reparación - Fármacos: cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiazidas,
del ADN, lo que ocasiona fallo medular, sensibilidad incrementada a fárma- antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, quinidina, anti-
cos alquilantes y predisposición a leucemia aguda mieloide y desarrollo de tiroideos, quimioterápicos (como los agentes alquilantes: ciclo-
tumores sólidos. Además de la anemia, los niños con aplasia de Fanconi fosfamida, clorambucilo, melfalán, busulfán…).
presentan varias malformaciones, fundamentalmente cutáneas (manchas - Tóxicos: benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, DDT, insec-
café con leche) y óseas (hipoplasia del pulgar y malformación del radio). ticidas, pegamentos.
Malformaciones menos frecuentes son las renales, oculares, microcefalia, - Radiaciones ionizantes.
sordera y retraso mental. El diagnóstico se realiza demostrando rupturas - Virus. Aplasias durante la infección vírica o después se han obje-
cromosómicas en linfocitos de sangre periférica expuestos a diepoxibutano tivado en las infecciones por VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes
5
(VHH-6), togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (que ocasiona turna, los síndromes mielodisplásicos o incluso las leucemias agudas. Por
crisis aplásicas en pacientes con procesos hemolíticos crónicos). eso, en el diagnóstico diferencial de las pancitopenias es fundamental el
- Enfermedades autoinmunitarias. estudio de médula ósea.
- Gestación.
2.5. Criterios de gravedad

- Timoma. El 30% de los casos de eritroblastopenia selectiva
adquirida se asocian a la presencia de un timoma (pero sólo
el 5% de los timomas presentan eritroblastopenia asociada). La
mayoría de los casos son mujeres de edad media, en la variante Anemia aplásica moderada:
del tumor denominado fusocelular. No siempre se produce la • Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%.
curación de la eritroblastopenia tras la extirpación del timoma. • Ausencia de pancitopenia grave.
- Hemoglobinuria paroxística nocturna. • Disminución de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal.
Recuerda
Anemia aplásica grave:
• Hipocelularidad de médula ósea inferior al 25% de la celularidad total
hematopoyética normal.
➔ El timoma también se ha relacionado con la miastenia gravis.
• Además, existen dos de los siguientes parámetros:
- Disminución de neutrófilos por debajo de 500/mm3.
Agente etiológico - Trombopenia inferior a 20.000/mm3.
Fármacos Cloranfenicol, sulfamidas, sales de oro, tiacidas, - Disminución de reticulocitos por debajo del 1% (corregidos por
antidiabéticos orales, hidantoínas, pirazolonas, el hematocrito).
quinidina, antitiroideos, quimioterápicos
como los agentes alquilantes: ciclofosfamida,
clorambucilo, melfalán, busulfán… Anemia aplásica muy grave:
Tóxicos Benceno, tolueno, tetracloruro de carbono, • Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave, y…
DDT, insecticidas, pegamentos • Disminución de neutrófilos por debajo de 200/mm3.
Radiaciones ionizantes
2.6. Tratamiento
Virus VHC, VHB, CMV, VEB, virus herpes (VHH-6),
togavirus, rubéola, VIH y parvovirus B-19 (MIR 12-13, 232)
Enfermedades autoinmunitarias
Gestación El tratamiento de elección de la aplasia grave es el trasplante alogénico de

progenitores hematopoyéticos de donante familiar, que consigue curacio-
Tabla 2.1. Etiologías más frecuentes de las aplasias adquiridas
secundarias nes en el 80% de los casos. Es la terapia de primera línea para pacientes
menores de 40 años con formas graves o muy graves, y se reserva como
2.3. Patogenia
segunda línea para mayores de 40 años con formas refractarias a terapia
inmunosupresora.
Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia: En los pacientes en los que se plantea la posibilidad de trasplante de
• Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea. médula ósea, es importante minimizar el número de transfusiones para
• Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido evitar la sensibilización del paciente y la generación de anticuerpos frente a
vascular y conjuntivo de soporte). antígenos eritrocitarios y anticuerpos anti-HLA plaquetarios.
• Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular) de la
hematopoyesis. La alternativa al trasplante es la administración de globulina antilinfocitaria
o antitimocítica, con ciclosporina como tratamiento inmunosupresor (pri-
La mayoría de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmuni- mera línea para pacientes mayores de 40 años) (MIR 13-14, 105).
tario por expansión oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-γ y
FNT-a y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis. Otros tratamientos son:
• Esteroides en dosis altas (en eritroblastopenia congénita).
2.4. Clínica
• Transfusiones (como tratamiento sustitutivo en todos los casos).
• Gammaglobulina intravenosa (suele ser el tratamiento del parvovirus
B-19).
Los pacientes con aplasia presentan manifestaciones clínicas derivadas de • Eltrombopag (factores de crecimiento hematopoyético).
la disminución de las células sanguíneas de las tres series hematopoyéti-
cas. Así pues, clínicamente, presentan síndrome anémico, infecciones de
repetición como consecuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrági-
cos por la trombopenia.
Preguntas MIR
➔ MIR 20-21, 81
Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuando
➔ MIR 13-14, 105
un paciente presenta pancitopenia, ésta puede ocurrir en otras enferme-
➔ MIR 12-13, 232
dades, como la anemia megaloblástica, la hemoglobinuria paroxística noc-
6
02. Aplasia de médula ósea. HM
Conceptos Clave
✔ La causa más frecuente de aplasia medular es idiopática. ✔ En la aplasia medular idiopática no hay esplenomegalia.
✔ La clínica es la derivada de las citopenias: síndrome anémico, infeccio- ✔ El diagnóstico se obtiene mediante el estudio de la médula ósea, que
nes y hemorragias. será hipocelular.
Casos Clínicos
Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimiote- 1) Prueba: biopsia de médula ósea-diagnóstico: aplasia medular.
rapia ni radioterapia previamente, con leucopenia de 1.300/mm , 3
2) Prueba: estudio citoquímico-diagnóstico: leucemia aguda.
trombopenia de 25.000/mm3 y anemia de 7 g/dl de Hb, sin blastos 3) Prueba: test de Ham-diagnóstico: aplasia medular.
en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular. 4) Prueba: estudio citogénico-diagnóstico: linfoma con invasión de médula
Señale qué prueba de confirmación está indicada y cuál es el diagnós- ósea.
tico más probable:
RC: 1
7
Anemia mieloptísica
03
3.2. Etiología
Orientación MIR
La causa habitual de la mieloptisis suelen ser las micrometástasis de carci-
Recordar el concepto, las causas más frecuentes y las manifestaciones noma en la médula ósea (Figura 3.1). Otras posibles causas son la infiltra-
que produce en el hemograma. ción neoplásica de la propia médula por procesos malignos hematológicos
como mielofibrosis primaria o secundaria, procesos inflamatorios como
vasculitis o granulomatosis, y anomalías metabólicas como enfermedades
3.1. Concepto y diagnóstico

de almacenamiento y osteopetrosis.
Se denomina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cualquier

proceso patológico que distorsiona la arquitectura normal de dicha médula.
Este trastorno produce la salida hacia la sangre periférica de células inma-
duras (normoblastos y reticulocitos entre las células rojas; cayados, mielo-
citos y metamielocitos entre las células blancas y plaquetas gigantes). La
presencia de estas células inmaduras en la sangre periférica es conocida
por el nombre de reacción leucoeritroblástica.
La mieloptisis no es la única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que

Figura 3.1. Infiltración de médula ósea por células en anillo de sello de
puede verse también en procesos como la hemorragia aguda, la hipoxemia origen en adenocarcinoma gástrico
brusca y la hemólisis crónica grave. Lo que sí es característico de la mielop-
Preguntas MIR
tisis es la asociación de reacción leucoeritroblástica y dacriocitos o células
en lágrima. También pueden verse poiquilocitos y células rojas con ocasio-
nal punteado basófilo. Además de anemia, puede haber otras citopenias
sanguíneas por fallo medular (MIR 10-11, 85). ➔ MIR 10-11, 85
Recuerda Casos Clínicos

➔ La combinación de reacción leucoeritroblástica y presencia de da-
criocitos en sangre periférica sugiere mieloptisis. Paciente de 55 años, fumador, con astenia reciente, incremento de
la tos crónica y pérdida de peso, con estos parámetros en sangre
periférica: Hb 10,5 g/dl, leucocitos 11.000/µl con 40% segmentados,
Conceptos Clave
10% cayados, 5% metamielocitos, 4% mielocitos, 1% eosinófilos y
1% basófilos. Normoblastos 5%. Plaquetas 300.000/µl. Morfología
de serie roja en sangre: aniso-poiquilocitosis y dacriocitos. En ex-
ploración se palpa una adenopatía supraclavicular derecha. ¿Qué
✔ La causa más frecuente de mieloptisis son las metástasis de carci- diagnóstico le sugieren estos datos?
nomas en médula ósea. 1) Mielofibrosis primaria.
✔ La mielofibrosis produce un síndrome mieloptísico, pero además se 2) Linfoma no Hodgkin.
3) Metástasis de cáncer de pulmón.
acompaña de importante esplenomegalia.
4) Leucemia mieloide crónica.
✔ La célula típica de la mieloptisis es el dacriocito o hematíe en
RC: 3
lágrima.
8
Anemia ferropénica
04
Orientación MIR
La pérdida diaria de hierro es de alrededor de 1 mg, como consecuencia de
la descamación de las células del epitelio gastrointestinal, genitourinario
y de la piel. En situaciones como menstruación, embarazo y lactancia, la
En este tema hay que centrarse, especialmente, en el metabolismo del
pérdida de hierro se incrementa.
hierro y en los aspectos diagnósticos de la ferropenia.
La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se

Se entiende por anemia ferropénica aquélla en la que existen pruebas evi- absorben aproximadamente 1 mg en duodeno, yeyuno proximal y yeyuno
dentes de déficit de hierro. La ferropenia es la causa más frecuente de ane- medio. La absorción de hierro se incrementa en forma hémica y por la
mia, sin embargo, no todos los pacientes con ferropenia llegan a desarrollar acción del ácido gástrico, ácido ascórbico y citrato, y disminuye por los fita-
anemia, considerándose que hasta el 20% de las mujeres y el 50% de las tos y cereales de la dieta. Una vez que es absorbido, el hierro es transpor-
embarazadas la pueden presentar. tado en la sangre a través de la transferrina en forma férrica (la absorción
se realiza en forma ferrosa o reducida).
4.1. Metabolismo del hierro (Figura 4.1) El índice de saturación de la transferrina es de aproximadamente el 33%.
Esto quiere decir que una de cada tres moléculas de transferrina transporta
El contenido total de hierro del organismo es de aproximadamente 50-55 hierro en un momento determinado. Una mínima cantidad se transporta en
mg/kg de peso en el varón, y de 35-40 mg/kg en la mujer. El hierro forma plasma por la acción de la ferritina, que presenta muy buena correlación
parte de la molécula de hemoglobina, mioglobina y otros compuestos. con los almacenes de hierro del organismo.
A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando

Depósitos (1.000 mg)
posteriormente a las mitocondrias para unirse a la protoporfirina y formar el
Hemosiderina pigmento hemo. El hierro que no se utiliza para la hematopoyesis queda en
Ingesta (10-30 mg/d) forma de depósito en los macrófagos en forma de ferritina y hemosiderina.
Ferritina 4.2. Etiopatogenia

Sangre • Disminución de aporte de hierro: dieta inadecuada.
Fe3+
Macrófagos • Disminución de absorción: aclorhidria, gastrectomía, cirugía bariá-
Transferrina trica, enfermedad celíaca y otras enfermedades malabsortivas.
• Deficiencia congénita de transferrina.
HCI
• Incremento de pérdidas de hierro: gastrointestinal con sangrado
crónico (causa más frecuente en el varón), menstruación y pérdi-
das ginecológicas (causa habitual en las mujeres [MIR 13-14, 107]),
Fe2+ hemólisis intravascular.
• Aumento de necesidades: embarazo, crecimiento.
Duodeno
Hematíes
(2.500 mg)
Médula ósea
4.3. Clínica
Absorción (hemoglobina)
(10% = 1 mg/d) • Síndrome anémico general: astenia, irritabilidad, palpitaciones,
mareos, cefalea, disnea.
• Consecuencias derivadas de la ferropenia: estomatitis angular,
Eliminación (1 mg/d) glositis, ocena (atrofia crónica de la mucosa nasal), coiloniquia o uñas
Pérdidas sanguíneas
(1 mg/d) (piel, intestino...) en cuchara, disfagia (síndrome de Plummer-Vinson, también llamado
de Patterson-Brown-Kelly, secundario a la presencia de membranas
Figura 4.1. Metabolismo del hierro hipofaríngeas y esofágicas), neuralgias, síndrome de piernas inquie-
9
tas y parestesias, ocasionalmente hipertensión intracraneal benigna,

Anemia microcítica (VCM < 80 fL)
tendencia a comer tierra (pica), hielo (pagofagia) y otras sustancias no
nutrientes, sobre todo en el caso de niños.
Ferritina sérica
Recuerda Baja Normal o elevada
➔ En las anemias megaloblásticas también se produce glositis.

Ferropenia Sideremia + Transferrina
4.4. Diagnóstico Disminuidas

S: N o ↑
T: N
(MIR 11-12, 93) (Tabla 4.1) y (Figura 4.2)
Anemia
HbA2 y HbF
La anemia ferropénica es una anemia característicamente microcítica (dis- de trastornos crónicos
minución del VCM) e hipocroma (disminución de hemoglobina corpuscular
media [HCM], concentración de HCM [CHCM]) (MIR 15-16, 15). Entre las alte- N Aumentadas
raciones de laboratorio se objetivan disminución de sideremia, incremento
de la concentración de transferrina del suero (también denominada capaci- MO Talasemia β
dad ligadora de hierro) y de los niveles séricos de receptor soluble de transfe-
rrina, y disminución de la saturación de transferrina, además de disminución Sideroblastos Normal
de la ferritina sérica. El descenso de la ferritina sérica es la primera alteración Estudio ADN
analítica que aparece y el mejor parámetro para detectar ferropenia, después
Anemia Rasgo
de la biopsia de médula ósea, que en raras ocasiones es necesaria para el
sideroblástica talasémico α
diagnóstico. Puede haber descenso del número de leucocitos e incremento
de plaquetas (la ferropenia es una causa habitual de trombocitosis). Figura 4.2. Algoritmo diagnóstico de las anemias microcíticas
4.5. Tratamiento
Otros parámetros que también se alteran en la ferropenia son la protoporfi-
rina libre del hematíe (que se encuentra incrementada como consecuencia
de un exceso relativo de protoporfirina al descender el hierro) y la anchura
de distribución eritrocitaria (ADE, incrementado, a diferencia de la talase- Se fundamenta en la administración de hierro oral (100-200 mg/día en
mia, donde su valor es normal). Aunque en la ferropenia no es habitual la forma de sal ferrosa) y en ayunas para facilitar su absorción. El tratamiento
necesidad de realizar estudio de médula ósea, en caso de realizarse, se debe mantenerse hasta la normalización de los depósitos de hierro (ferri-
encontraría disminución o ausencia de los depósitos de hierro. tina sérica entre 20-200 μg/ml), que ocurre de 4-6 semanas a varios meses
después de corregir la anemia. El tratamiento con algunos suplementos
Además del diagnóstico de ferropenia, es necesaria la realización del diag- de hierro oral puede producir intolerancia gástrica. En caso de realizarse
nóstico etiológico, que, como ya se ha comentado, suele ser la pérdida una colonoscopia para completar el diagnóstico etiológico, los suplemen-
crónica de sangre en aparato genital femenino o tubo digestivo (completar tos de hierro oral deben suspenderse aproximadamente 10 días antes de
con panendoscopia oral y colonoscopia). la prueba.
Ferropenia Anemia trastornos crónicos Anemia sideroblástica Rasgo talasemia β Rasgo talasemia α
Hematíes (4,15-4,9 x 10 /mm )

6 3 ↓ ↓ ↓ No↑ No↑
Hemoglobina (H: 13-18 g/dl) (M: 12-16 g/dl) ↓ ↓ ↓ ↓ ↓
Hierro sérico (50-150 µg/dl) ↓ ↓ ↑ N N
Ferritina (20-200 µg/l) ↓ No↑ ↑ N N
Hierro en médula ósea ↓ ↑ ↑ ↑ ↑
Transferrina (TIBC) (250-370 µg/dl) ↑ No↓ N N N
Saturación transferrina (30-50%) ↓ No↓ ↑ N N
Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 µg/dl) ↑ ↑ N N N
Hemoglobina A2 (2%) ↓ N ↓ ↑ N
ADE ↑ N ↑ N N
CHCM (33 ± 3%) ↓ No↓ No↓ No↓ No↓

HCM (32 ± 2 pg) ↓ No↓ No↓ ↓ ↓
VCM (80-100 fL) Microcitosis ↓ No↓ No↑o↓ Microcitosis ↓ Microcitosis ↓
Tabla 4.1. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas
10
04. Anemia ferropénica. HM
El primer signo de respuesta al hierro suele ser un incremento del por- hierro en estas situaciones, da lugar a una respuesta eritropoyética más
centaje de reticulocitos, con una máxima respuesta a los 8-10 días de tra- rápida que la vía oral.
tamiento. La normalización de la hemoglobina suele aparecer hacia los 2
meses.
Preguntas MIR
Existen diferentes situaciones en las que está indicada la administración de
hierro intravenoso. Algunas de estas situaciones son: fracaso o intolerancia ➔ MIR 15-16, 15
a terapia oral, sangrado en cuantía que supera la absorción oral de hierro y ➔ MIR 13-14, 107
la anemia asociada a enfermedad renal crónica e insufiencia cardíaca con ➔ MIR 11-12, 93
niveles de ferritina inferiores a 100 μg/ml. La administración intravenosa de
Conceptos Clave
✔ La causa más frecuente de ferropenia en el varón es el sangrado diges- ✔ La prueba más fiable para diagnosticar ferropenia es el estudio directo
tivo; en la mujer, las pérdidas menstruales. de la médula ósea.
✔ La primera manifestación analítica es el descenso de la ferritina. ✔ El hemograma característico incluye microcitosis e hipocromía.
✔ El mejor parámetro bioquímico para detectar ferropenia es el descenso ✔ Otras alteraciones: ↓ ferritina, ↑ concentración de transferrina, ↓ sidere-
de la ferritina. mia, ↓ saturación de transferrina.
Casos Clínicos
Mujer de 40 años que refiere astenia progresiva de meses de evolu- 1) Anemia sideroblástica.
ción, acompañada ocasionalmente de mareos y palpitaciones. En la 2) Talasemia intermedia.
exploración física, presenta palidez como único hallazgo patológico. 3) Anemia ferropénica.
En el hemograma aparece hemoglobina de 7 g/dl. La sideremia es de 4) Anemia de enfermedad crónica.
20 µg/dl, concentración de transferrina 480 µg/dl, saturación de trans-
ferrina 6%. ¿Cuál es el diagnóstico? RC: 3
11
Anemia de enfermedad
05
crónica o por mala
utilización del hierro
¿Cómo estudiar a un paciente

Orientación MIR con anemia microcítica hipocrómica?
Es muy importante saber distinguir este tipo de anemia de la
Hay que tener en cuenta que las causas más frecuentes de dicho tipo de
ferropénica. Debes comprender la patogenia y el papel de la hepcidina.
anemia son, en primer lugar, la ferropenia; y, en segundo lugar, la anemia
de enfermedad crónica. Se deberían solicitar pruebas de laboratorio, tales
La anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro repre- como sideremia, transferrina y ferritina. La disminución de hierro sérico
senta, en orden de frecuencia, la segunda causa de anemia, tras la ferro- no sirve, como se acaba de ver, para diferenciar ambos procesos. Una
penia. Generalmente, es una anemia normocítica y normocrómica, pero en transferrina elevada y una ferritina disminuida sugieren ferropenia. Una
ocasiones puede ser microcítica e hipocroma, estableciéndose entonces la transferrina no aumentada y una ferritina sérica incrementada sugieren
necesidad del diagnóstico diferencial con la anemia ferropénica anemia de enfermedad crónica (Tabla 5.1). En último caso, el estudio de
la médula ósea serviría para diferenciar ambos procesos (hierro de depó-
5.1. Patogenia
sito incrementado en la anemia de enfermedad crónica y disminuido en
la ferropenia).
Uno de los mecanismos por los que se produce anemia en las enfermeda- Ferropenia Enfermedad crónica
des crónicas consiste en una disminución de la utilización del hierro de los
VCM ↓ No↓
macrófagos de depósito, que no pasa al plasma ni a los precursores de la
serie roja, ocasionándose, como consecuencia, disminución del hierro plas- Sideremia ↓ ↓
mático (hiposideremia) y falta de utilización del hierro por los precursores
Concentración transferrina ↑ No↓
eritroides. Este efecto es mediado, fundamentalmente, por la hepcidina.
Saturación ↓ ↓ (puede ser N)
La hepcidina es un péptido de síntesis hepática que participa en la regula-
Ferritina sérica ↓ No↑
ción de la sideremia. En condiciones normales, aumenta su síntesis cuando
los depósitos de hierro son óptimos disminuyendo así la absorción intesti- Tabla 5.1. Ferropenia y enfermedad de trastornos crónicos
nal de hierro (MIR 17-18, 50). En la anemia de trastornos crónicos, la sínte-
sis de hepcidina aumenta independientemente de los niveles de sideremia,
como un reactante de fase aguda. Recuerda
Otros mecanismos complementarios a la anemia en dichas enfermedades ➔ ↓ Sideremia y saturación de transferrina (igual que ferropenia).
serían una disminución de la vida media del hematíe y una inadecuada ➔ ↓ Concentración de transferrina (a diferencia de ferropenia).
respuesta de la médula ósea, como consecuencia de una disminución de ➔ ↑ Ferritina sérica (a diferencia de ferropenia).
la eritropoyesis por la acción de sustancias producidas en situaciones de
enfermedades crónicas, tales como el interferón y el factor de necrosis
5.3. Tratamiento
tumoral, y también, ocasionalmente, inadecuada producción de eritropo-
yetina.
5.2. Diagnóstico
El tratamiento debe ser el de la enfermedad asociada (procesos inflama-
(MIR 15-16, 91) torios, infecciones crónicas, procesos tumorales). Ocasionalmente, se han
empleado hierro intravenoso y promotores de eritropoyesis.
Al igual que en la ferropenia, en la anemia de enfermedad crónica existe
hiposideremia. A diferencia de la situación de ferropenia, existe disminu-
ción de la concentración de transferrina y una saturación de transferrina Preguntas MIR
que puede ser normal o disminuida. Si se hiciera un estudio de médula
ósea, se encontraría un incremento del hierro de depósito. Esto también ➔ MIR 17-18, 50
puede ponerse de manifiesto mediante la determinación de ferritina sérica, ➔ MIR 15-16, 91
que se encuentra incrementada o normal, a diferencia de la ferropenia.
12
05. Anemia de enfermedad crónica o por mala utilización del hierro. HM
Conceptos Clave
✔ Hiposideremia no es sinónimo de ferropenia. También aparece en la ✔ El estudio de médula ósea mediante microscopia óptica y tinción de
anemia de trastornos crónicos. Perls es más exacto que la ferritina para evaluar los depósitos de hierro;
sin embargo, se trata de una prueba diagnóstica cruenta, por lo que su
✔ El parámetro bioquímico de más ayuda para distinguir estas dos ane- uso se restringe a casos de difícil diagnóstico.
mias es la ferritina. Estará baja en la ferropénica y elevada o normal en
la de trastorno crónico.
Casos Clínicos
Mujer de 28 años, diagnosticada de artritis reumatoide, consulta 1) Anemia ferropénica.
por los siguientes hallazgos analíticos: hemoglobina 8,5 g/dl, VCM 2) Anemia inflamatoria (de proceso crónico).
85 fL, bilirrubina normal, hierro sérico 10 μg/dl, capacidad de fija- 3) Anemia hemolítica autoinmunitaria.
ción total de hierro 200 μg/dl, índice de saturación de transferrina 4) Rasgo talasémico.
15% y ferritina 150 μg/dl. ¿Qué tipo de anemia pensaría que tiene
la paciente? RC: 2
13
Anemias
06
megaloblásticas
Orientación MIR
cursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre peri-
férica. Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en
la médula ósea. De ahí que la celularidad medular esté aumentada, pero la
Se debe conocer especialmente bien este tipo de anemias, sobre producción de eritrocitos se encuentre disminuida; este trastorno se deno-
todo por déficit de B12, que puede preguntarse en relación con otras
asignaturas (por ejemplo, por sus manifestaciones neurológicas). mina eritropoyesis ineficaz. Como el trastorno afecta también a otras series
hematológicas, es frecuente la pancitopenia. Hay que tener en cuenta que,
además de la anemia megaloblástica, otros trastornos, como los síndromes
6.1. Concepto y caracteres generales

mielodisplásicos (MIR 09-10, 109), la aplasia o el hipotiroidismo, pueden
ocasionar anemia macrocítica.
Las anemias megaloblásticas, causadas por deficiencia de folato o vitamina Hallazgos en sangre periférica y médula ósea
B12, tienen en común una alteración en la síntesis del ADN, ya que tanto
el folato como la vitamina B12 participan en una reacción necesaria para A. Sangre periférica
la síntesis de ADN, la formación de timidilato a partir de uridilato (Figura
6.1). Como se deduce de la figura, tanto la deficiencia de folato como la de En la extensión de sangre periférica se visualizan hematíes de gran tamaño
cobalamina ocasionan aumento de homocisteína. Por otra parte, la coba- (macroovalocitos, con un aumento del VCM y también de la HCM) y neu-
lamina es coenzima también de la metilmalonil-CoA mutasa, implicada en trófilos hipersegmentados (Figura 6.2). Los reticulocitos no se encuentran
la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, por lo que su carencia, además, aumentados en el momento del diagnóstico (MIR 10-11, 86), pero sí tras
incrementa el metilmalónico, sustrato de la reacción. instaurar tratamiento en la fase de recuperación. En la bioquímica sérica,
se observa elevación de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, y ligera eleva-
ción de bilirrubina indirecta, al igual que en las hemólisis, como consecuen-
Timidilato Timidilato
Desoxiuridilato cia de la destrucción de las células hematopoyéticas en la médula ósea
sintetasa (componente de ADN)
(eritropoyesis ineficaz).
5-10- metilén Dihidrofolato (DHF)

THF
Serina hidroximetil DHF reductasa

transferasa
Tetrahidrofolato (THF)
Metionina
Célula Metionina sintetasa B12

Homocisteína
Plasma 5-metil-THF
Figura 6.1. Metabolismo de la cobalamina y del ácido fólico Figura 6.2. Anemia megaloblástica: macroovalocitos (flecha simple) y
neutrófilos hipersegmentados (dos flechas)
Etiopatogenia
B. Médula ósea
A causa de la disminución de velocidad de síntesis de ADN, se produce una
multiplicación celular lenta, persistiendo un desarrollo citoplasmático nor- Además de un crecimiento en el tamaño de los precursores hematopoyé-
mal, y esta alteración provoca los cambios morfológicos característicos de ticos (maduración megaloblástica), se produce un aumento de la población
las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los pre- hematopoyética, a consecuencia del retardo en la división celular.
14
06. Anemias megaloblásticas. HM
6.2. Anemia por deficiencia guda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones
de vitamina B12 laterales y posteriores de la médula espinal, manifestadas por altera-

ción de la sensibilidad vibratoria y propioceptiva (MIR 16-17, 16). En
fases avanzadas, se puede ocasionar demencia (descartar siempre la
Metabolismo de la vitamina B12 deficiencia de cobalamina en personas con demencia, ya que, trata-
das precozmente, pueden mejorar, al igual que en la demencia pro-
La vitamina B12, también denominada cobalamina por presentar cobalto en vocada por hipotiroidismo). Cuando hay deficiencia de cobalamina, la
su molécula, aparece en alimentos de origen animal. Los almacenes de médula ósea y el sistema nervioso compiten entre sí para aprovechar
vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan la escasa vitamina. Por ello, característicamente, las alteraciones neu-
elevado que la deficiencia tarda años en producirse. Mediante la acción del rológicas no siempre se presentan con alteraciones hematológicas,
ácido clorhídrico y la pepsina, se produce una liberación de la cobalamina e incluso los trastornos neurológicos más graves se suelen ver en
de las proteínas alimenticias que se une a la haptocorrina, de la que se pacientes con anemias poco importantes.
separa por el jugo pancreático. A continuación, la vitamina B12 se une al
factor intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que trans- Diagnóstico (Tabla 6.1)
porta la vitamina B12 a lo largo de todo el intestino delgado hasta el íleon
terminal, donde, a partir de receptores específicos (receptores cubilina), La forma más sencilla consiste en determinar la concentración sérica de
se produce la absorción de la vitamina B12 hacia el plasma (MIR 14-15, vitamina B12, (aunque no siempre está disminuida). Se puede observar tam-
212; MIR 10-11, 78). En la sangre, el 80% de la vitamina B12 está unida a la bién un incremento en la eliminación urinaria de ácido metilmalónico (que
haptocorrina (transcobalamina I) y el 20% a transcobalamina II, que aporta no se objetiva en la deficiencia de folato), al igual que incremento de los
la vitamina a las células. niveles séricos de homocisteína y ácido metilmalónico.
Etiología Ácido metilmalónico Homocisteína total

Diagnóstico
(RN: 70-270 nmol/l) (RN: 5-14 μmol/l)
Incrementado Incrementada Se confirma el déficit de B12, el

• Disminución de la ingesta. Dietas vegetarianas estrictas.
de ácido fólico es aún posible
• Disminución de la absorción:
Normal Incrementada Probable déficit de ácido fólico
- Deficiencia de factor intrínseco: gastrectomía, cirugía bariátrica, < 5% puede tener déficit de B12
anemia perniciosa (causa más frecuente de malabsorción de
Normal Normal Se excluye el déficit de B12
vitamina B12 de la que se hablará posteriormente).
- Alteración intestinal, sobre todo del íleon terminal: esprue tropi- Tabla 6.1. Test de metabolitos
cal, enfermedad celíaca, enteritis regional, resección intestinal,
neoplasias y procesos granulomatosos, enfermedad de Whipple Tratamiento
(infección por Tropheryma whipplei).
- Bacterias y parásitos que consumen cobalamina (síndrome • Tratamiento de la causa subyacente.
del “asa ciega”: sobrecrecimiento bacteriano, infestación por • Administración de vitamina B12 (intramuscular u oral a dosis altas). Se
Diphyllobothrium latum [cestodo que se encuentra en el pes- produce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día
cado]). con normalización de los parámetros en 1-1,5 meses. Es aconsejable
- Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (sín- la administración de ácido fólico, ya que la deficiencia de cobalamina
drome de Imerslund-Gräsbeck). ocasiona, a su vez, un déficit intracelular de folato.
- Insuficiencia pancreática exocrina. Déficit o inactivación de pro- • Se debe recordar que en caso de que exista déficit de B12, la adminis-
teasas pancreáticas. tración única de ácido fólico puede desembocar en empeoramiento
- Fármacos (biguanidas, anti-H2, colchicina, neomicina, ácido de la clínica neurológica del paciente.
p-aminosalicílico, anticonceptivos, alcohol, colestiramina, iso-
6.3. Anemia perniciosa

niacida, inhibidores de la bomba de protones [IBP]).
• Alteración en la utilización. Inactivación de la vitamina B12 de alma-
cén mediante el óxido nitroso de la anestesia.
La anemia perniciosa (o enfermedad de Addison-Biermer) es la causa más
Clínica frecuente de malabsorción de vitamina B12. El defecto fundamental es una
atrofia crónica de la mucosa gástrica oxíntica (células parietales), de ori-
Además de las citadas alteraciones hematológicas, que afectan no sólo a la gen autoinmunitario que conduce a una ausencia de secreción de factor
serie roja, sino también al resto de las series hematopoyéticas, se objetivan intrínseco (FI) y ácido clorhídrico. Puesto que la cobalamina sólo se absorbe
los siguientes trastornos: unida al FI en el íleon, se produce una malabsorción de vitamina B12 dando
• Alteraciones digestivas (glositis atrófica de Hunter y malabsorción lugar al déficit de B12.
por afectación de la mucosa intestinal).
• Alteraciones neurológicas motivadas por alteración en la mieliniza- Distribución
ción, ya que la vitamina B12 participa en la formación de una sustancia
imprescindible para la formación de mielina (la s-adenosilmetionina). Suele aparecer en mayores de 60 años, aunque existe una variante entre
Las alteraciones neurológicas más frecuentes son las polineuropatías. los 10-20 años (anemia perniciosa juvenil). Se observa en razas del norte de
La alteración más característica es la degeneración combinada suba- Europa y afroamericanos. Presenta agrupación familiar.
15
Etiopatogenia • Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (ácido acetilsa-

licílico [AAS], anovulatorios, fenitoína, fenobarbital, quinina y deriva-
Se trata de una destrucción autoinmunitaria de las células parietales gás- dos, artemeter, sulfadoxina-pirimetamina).
tricas, objetivándose en el suero del 90% de los pacientes anticuerpos • Aumento de consumo: embarazo, infancia, hematopoyesis hiperac-
IgG contra células parietales y Ac contra el FI (más específicos) en un tiva, hipertiroidismo.
60%. Por ello, se asocia a otros trastornos autoinmunitarios, sobre todo, • Activación bloqueada de folatos: antagonistas inhibidores de la
tiroideos. La anemia perniciosa es un proceso premaligno, por lo que folato reductasa (metotrexato, trimetoprim, triamtereno, pirimeta-
es necesario el seguimiento del paciente para el diagnóstico precoz de mina).
cáncer gástrico. • Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis.
Clínica Clínica
Su clínica es superponible a la descrita en la del déficit de B12. La anemia La misma que la deficiencia de cobalamina, sin trastornos neurológicos, ya
tiene un comienzo insidioso que empeora lentamente. Como consecuencia que el ácido fólico no es necesario para la síntesis de mielina (MIR 12-13, 92).
de la aclorhidria, puede producirse una disminución de la absorción del
hierro de los alimentos (MIR 17-18, 106). Diagnóstico
Diagnóstico • Disminución de folato sérico (< 4 ng/ml).

• Disminución de folato intraeritrocitario (< 100 ng/ml).
• El mismo que para la deficiencia de cobalamina (descrito en el apar-
tado anterior). Las concentraciones séricas de folato pueden reflejar alteraciones recien-
• Determinación de anticuerpos anti-célula parietal gástrica y anti-fac- tes en el aporte; sin embargo, la concentración de folato en los eritrocitos
tor intrínseco. Estas pruebas han sustituido al test de Schilling. no está sometida a esas fluctuaciones y es un índice más fidedigno de los
depósitos de folato que el folato sérico.
Tratamiento
Tratamiento
Administración de vitamina B12 parenteral u oral a dosis altas, que debe
mantenerse de por vida. Estos pacientes están predispuestos a presentar Administración de ácido fólico por vía oral. Si se trata de una anemia por
pólipos gástricos con una incidencia de adenocarcinoma gástrico de casi el alteración en las folato reductasas, debe administrarse ácido folínico (que
doble de un sujeto sano, por lo que es necesario el seguimiento endoscó- es la forma activa) por vía oral o parenteral (1 mg/24 h). Se aconseja admi-
pico para un diagnóstico precoz. nistrar ácido fólico a los pacientes con procesos hemolíticos crónicos, ya
que el incremento de la hematopoyesis ocasiona hiperconsumo de ácido
6.4. Anemia por deficiencia de folato

fólico y puede ocasionarse deficiencia (crisis megaloblástica).
La anemia por deficiencia de folato representa la causa más frecuente de 6.5. Cómo estudiar a un paciente
anemia megaloblástica.
con anemia macrocítica (Figura 6.3)
Metabolismo del folato
En primer lugar, hay que tener en cuenta que, además de la anemia mega-
El ácido fólico, también denominado pteroil monoglutámico, es una forma loblástica, otros trastornos, como los síndromes mielodisplásicos, la aplasia
inactiva que precisa activarse por la acción de las folato reductasas del o el hipotiroidismo, pueden ocasionar anemia macrocítica. Es esencial el
organismo, para transformarse en la forma activa, también denominada estudio de la extensión de sangre periférica, en busca de hallazgos suges-
ácido tetrahidrofólico o ácido folínico. El ácido fólico aparece no solamente tivos de anemia megaloblástica, como la hipersegmentación de los neutró-
en productos cárnicos, sino también en verduras, legumbres, levaduras y filos o los macroovalocitos.
frutos secos. Se absorbe fundamentalmente en el yeyuno y se almacena
en el hígado (las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para Deben solicitarse niveles séricos de vitamina B12, ácido fólico, ácido metil-
3-4 meses, a diferencia de las de vitamina B12, que pueden tardar hasta 3-6 malónico y homocisteína. En última instancia, si no existe respuesta en 10
años en agotarse). días tras iniciar tratamiento adecuado, se puede realizar un aspirado de
médula ósea con el fin de obtener el diagnóstico definitivo.
Recuerda
➔ La vitamina B12 se absorbe en el íleon. Preguntas MIR
➔ MIR 17-18, 106 ➔ MIR 12-13, 92
Etiología ➔ MIR 16-17, 16 ➔ MIR 10-11, 78, MIR 10-11, 86
➔ MIR 14-15, 212
• Disminución de aporte: desnutrición, etilismo.
16
06. Anemias megaloblásticas. HM
Anemia macrocítica
VCM > 100 fL
Vitamina B12, ácido fólico, metabolitos

Frotis de sangre periférica si procede (Tabla 6.1),
hormonas tiroideas
Rasgos displásicos Hipersegmentación B12 ↓ Test de metabolitos + TSH ↑, T3 ↓

de neutrófilos Ácido fólico ↓ (si se precisa) T4 ↓
> 5 segmentos
Mielodisplasia Anemia megaloblástica Hipotiroidismo
Figura 6.3. Procedimiento general para el estudio de la anemia macrocítica
Conceptos Clave
✔ La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el ✔ Hemograma: aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.
alcoholismo. ✔ Tanto el déficit de B12 como el de ácido fólico aumentan la homocisteína
✔ El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina B12. en plasma; en cambio, sólo el déficit de B12 aumenta el ácido metilma-
✔ Una gastrectomía dificulta la absorción de B12, por la falta de factor in- lónico.
trínseco, pero también la de hierro, por la ausencia de ácido clorhídrico. ✔ Al tratar una anemia por déficit de B12, es aconsejable añadir ácido fó-
✔ Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (descenso de los lico al tratamiento.
reticulocitos). ✔ Ante una anemia con sospecha de megaloblástica pero con reticuloci-
tos incrementados, hay que descartar que se haya iniciado tratamiento.
Casos Clínicos
Niño de 4 años, con antecedentes de leucemia aguda linfoblástica B 1) Recaída leucémica - alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
hace un año. En su última revisión, estaba en remisión completa y sigue 2) Anemia megaloblástica por déficit de folato - ácido folínico oral.
trata-miento de mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina. 3) Anemia megaloblástica por déficit de cobalamina - vitamina B12.
Actualmente, presenta intensa astenia y palidez cutaneomucosa. En la 4) Síndrome mielodisplásico secundario a quimioterapia - alotrasplante de
bioquímica, destaca LDH 2.730 Ul/l y bilirrubina 1,7 mg/dl. En el hemo- progenitores hematopoyéticos.
grama, muestra 2,9 x 109 leucocitos/l con recuento diferencial normal,
hemoglobina 7,5 g/dl, hematocrito 22%, VCM 135 fL y 100 x 109 plaque- RC: 2
tas/l. El recuento de reticulocitos es 1% y en el frotis de sangre periféri-
ca se observan abundantes neutrófilos hipersegmentados. ¿Cuál sería
su juicio diagnóstico más probable y su actitud terapéutica inicial?
17
Anemias hemolíticas
07
Orientación MIR Por tal motivo, la presencia de hemoglobinuria o hemosiderinuria implica

una hemólisis de predominio intravascular y, además, de características
El grupo de anemias más preguntado es el de las hemolíticas. Es graves. Lo que no se encuentra en la orina es bilirrubina indirecta, ya que
conveniente estudiar muy bien las preguntas de años anteriores y ésta no puede filtrarse en el riñón. Como compensación a la destrucción de
comprender el porqué de cada respuesta. Es muy importante conocer hematíes, se produce una respuesta medular, que se traduce en un incre-
las características bioquímicas de estas anemias.
mento de la cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica.
7.1. Generalidades
Desde el punto de vista clínico, las anemias hemolíticas se suelen carac-
terizar por la tríada anemia, ictericia y, frecuentemente, esplenomegalia
(MIR 09-10, 103).
Se denomina hemólisis a la destrucción patológica de hematíes. Si la des-
7.2. Anemias hemolíticas congénitas

trucción de hematíes es superior a la velocidad de regeneración medular,
sobreviene la anemia.
Clasificación Se reconocen tres tipos:

• Defectos de membrana del hematíe.
Según la causa de la anemia hemolítica corresponda a un defecto propio • Enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
del hematíe o a una acción externa al mismo, las anemias se clasifican • Defectos de la hemoglobina.
en anemias hemolíticas de causa intracorpuscular o extracorpuscular.
Las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracor- Defectos de membrana del hematíe
pusculares, excepto la hemoglobinuria paroxística nocturna. En virtud del
lugar donde ocurre fundamentalmente la hemólisis, se denomina hemólisis La membrana del hematíe presenta una capa de lípidos externa que tiene
intravascular a aquélla donde la destrucción de hematíes ocurre funda- como finalidad el aislamiento del hematíe e impedir la permeabilidad exce-
mentalmente en el aparato circulatorio y hemólisis extravascular a la que siva al agua. Por dentro de la capa lipídica se encuentra un citoesqueleto de
tiene lugar predominantemente en el bazo. proteínas, cuya finalidad es mantener los lípidos en la membrana del hema-
tíe y facilitar la adaptación de la morfología del hematíe en las diferentes
Recuerda
zonas de la microcirculación (Figura 7.1).
➔ Anemia hemolítica hereditaria: intracorpuscular. Rh Banda 3 Glicoforina-A Glicoforina-C α

Anemia hemolítica adquirida: extracorpuscular. β
Adusina
Características del síndrome

hemolítico (MIR 11-12, 92)
Como consecuencia de la destrucción de hematíes, se Banda 4-2

produce un incremento de LDH sérica y de bilirrubina indi- Banda 4-1 Tropomiosina
recta en el suero. A causa del componente hemolítico, la
liberación de hemoglobina al plasma provoca su unión a la
haptoglobina y una disminución de la haptoglobina libre. El Cadena α
Profilamento
pigmento hemo de la hemoglobina puede unirse también Cadena β
Ankirina de actina
a otra proteína transportadora denominada hemopexina. Espectrina
Sitios
de autoasociación Tropomodulina
Si la hemólisis intravascular es grave, se produce un
agotamiento de la haptoglobina libre, con lo que queda
hemoglobina libre en el plasma, que al llegar al glomérulo
renal puede filtrarse en el mismo y aparecer en la orina. Figura 7.1. Esquema de la membrana del hematíe
18
07. Anemias hemolíticas. HM
A. Esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski- • Diagnóstico. Además de las características generales citadas en las
Chauffard (MIR 20-21, 172; MIR 18-19, 96; MIR 12-13, 93) generalidades de anemias hemolíticas (elevación de LDH sérica y bili-
rrubina indirecta, incremento de reticulocitos y policromatófilos en
Es la anemia hemolítica congénita más frecuente en personas de ascen- sangre periférica), en esta anemia se objetivan esferocitos (Figura
dencia europea, de transmisión autosómica dominante, habitualmente. 7.3). Los esferocitos no son patognomónicos de esta enfermedad, ya
• Etiopatogenia. Se trata de un trastorno en las proteínas de mem- que también pueden objetivarse en las anemias inmunohemolíticas.
brana (ankirina en el 50% de los pacientes, banda 3 en el 25% y Sí es característico de esta enfermedad que los esferocitos presenten
espectrina en el 25% restante) que ocasiona un anclaje defectuoso un aumento de la CHCM, ya que la pérdida de membrana del hema-
de los fosfolípidos. Al no encontrarse bien anclada la bicapa lipídica, tíe ocasiona una disminución de la superficie del mismo, y dado que
se pierden fosfolípidos de membrana y se produce un aumento de no existe trastorno en la formación de hemoglobina, la concentración
la permeabilidad de la membrana al sodio y al agua. Esto ocasiona de hemoglobina de cada hematíe se encuentra incrementada (ésta es
una deformación del hematíe que adquiere una forma hiperesférica. una anemia donde característicamente, a pesar de que puede haber
Estos esferocitos son células que carecen de capacidad de adap- microcitosis eritrocitaria, la CHCM se encuentra incrementada). El
tación a la microcirculación, con lo que, al llegar a los sinusoides VCM del hematíe es normal o disminuido (microesferocitos). Un estu-
esplénicos, no pueden atravesarlos, quedan atrapados y son destrui- dio diagnóstico clásico es la prueba de hemólisis osmótica, que con-
dos (Figura 7.2). siste en colocar los hematíes del paciente en un medio hipoosmolar, y
observar cómo se produce la hemólisis por la alteración de la permea-
bilidad citada de la membrana del hematíe. Esta hemólisis osmótica se
Cráneo “en cepillo”
Hiperplasia malar
Esplenomegalia previene administrando glucosa al medio, a diferencia de las hemólisis
(facies asiática) mediadas por enzimopatías o trastornos del metabolismo del hematíe.
• Tratamiento. En casos en los que exista hemólisis significativa o
Hematíes
(con el defecto, pero funcionantes) anemia importante, se debe realizar esplenectomía, que se aconseja
retrasar hasta los 5-6 años, y siempre realizando previamente vacuna-
Hiperplasia ósea
ción antineumocócica, antimeningocócica y contra H. influenzae. La
esplenectomía no cura la enfermedad, pero sí disminuye la hemólisis
y puede hacer desaparecer la anemia (MIR 14-15, 77). Además, como
En condiciones desfavorables en todas las anemias hemolíticas, es preciso administrar ácido fólico
se manifiesta la hemólisis para prevenir las crisis megaloblásticas.
Eritropoyetina
Ictericia
Anemia
Crisis hemolíticas
Figura 7.2. Patogenia de la esferocitosis
Figura 7.3. Microesferocitosis

• Clínica. La enfermedad cursa con manifestaciones variables, desde
formas asintomáticas hasta otras con grave anemia hemolítica
congénita. Como en gran parte de las anemias hemolíticas, suele
haber ictericia y esplenomegalia. En situaciones especiales, se
Recuerda
puede producir un agravamiento de la hemólisis, las crisis hemolí- ➔ En los pacientes con anemias hemolíticas, es frecuente el déficit
ticas, generalmente desencadenadas por procesos infecciosos que por agotamiento de ácido fólico, por lo que se recomienda aportarlo
producen una estimulación del sistema mononuclear fagocítico. Los de forma crónica.
pacientes con procesos hemolíticos crónicos pueden tener tam-
bién un agravamiento de la anemia como consecuencia de crisis
aplásicas, producidas por infección por el parvovirus B-19, y tam- B. Eliptocitosis hereditaria
bién crisis megaloblásticas, que consisten en una carencia de ácido
fólico por consumo como consecuencia de la regeneración medular. Trastorno autosómico dominante, más frecuente como rasgo que la esfero-
Otras complicaciones de la esferocitosis hereditaria son la colelitia- citosis hereditaria en algunas zonas del mundo, pero que habitualmente no
sis (cualquier paciente con litiasis biliar y edad joven debe sugerir produce manifestaciones clínicas. Consiste en un defecto de la espectrina,
hemólisis crónica), mielopatía espinal similar a la esclerosis múltiple, que ocasiona una forma elíptica anormal del hematíe, pero no se acompaña
miocardiopatía y úlceras maleolares. de fragilidad osmótica.
19
La piropoiquilocitosis hereditaria es una entidad rara que tiene relación con • Tratamiento. Evitar las conductas que predisponen a la crisis hemolí-
la eliptocitosis hereditaria y que se caracteriza por hematíes microcíticos tica y administrar ácido fólico. La esplenectomía no es curativa y está
de morfología irregular que se rompen a 45º. Produce hemólisis intensa indicada en pacientes con hemólisis crónica. Rara vez está indicado
desde la niñez y responde parcialmente a la esplenectomía. transfundir hematíes.
C. Estomatocitosis hereditaria B. Trastornos de la vía glucolítica o de Embden-Meyerhof
Se trata de un trastorno parecido a la esferocitosis hereditaria, pero mucho La deficiencia de piruvato-cinasa constituye la causa más frecuente de
más raro, en el que existe también un trastorno en la espectrina y en la per- trastornos enzimáticos de la vía glucolítica (90% de los casos de hemólisis
meabilidad en la membrana, con lo que los hematíes se destruyen también de dicho grupo). Su frecuencia es, aproximadamente, la décima parte de
en el bazo. la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, y es un trastorno que
• Hidrocitosis. En algunos pacientes con estomatocitosis, los hematíes se transmite de forma autosómica recesiva. No tiene peculiaridades espe-
están turgentes, con exceso de iones y agua por lo que disminuye la cíficas.
HCM.
• Rh cero. Los hematíes que no expresan proteínas del sistema Rh (Rh C. Trastornos del metabolismo de los nucleótidos
cero) tienen forma de estomatocito y su vida media está acortada.
• Deficiencia de pirimidina-5’-nucleotidasa. La ausencia de esta
D. Xerocitosis enzima evita la destrucción del ARN degenerado, lo que ocasiona una
precipitación del mismo que da lugar a un punteado basófilo similar
Consiste en una forma de hemólisis en donde existe una deshidratación del al del saturnismo.
hematíe como consecuencia de la pérdida de potasio y agua. La hemólisis • Exceso de la enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina. Oca-
suele ocurrir como consecuencia de traumatismos repetidos (como, por siona una disminución de la formación de ATP del hematíe.
ejemplo, la natación).
Defectos de la hemoglobina
Enzimopatías o trastornos del metabolismo
del hematíe La hemoglobina normal está constituida por cuatro cadenas de globina y
cuatro núcleos de hemo. En el hematíe adulto, el 97% de la hemoglobina
Es conveniente revisar el metabolismo del hematíe (véase el apartado Fisio- está constituida por la hemoglobina A, formada por dos cadenas a y dos
logía del eritrocito del Capítulo 01). cadenas b (a2-b2), un 2% está formada por la hemoglobina A2 (a2-d2) y un
1% de hemoglobina fetal F (a2-g2). Los genes de la cadena a se encuentran
A. Trastornos de la vía hexosa-monofosfato en el cromosoma 16 (dos por cromosoma), y los del resto, en el cromosoma
11 (uno por cromosoma).
La deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa es la causa más fre-
cuente de anemia hemolítica enzimopática y se transmite mediante heren- Existen tres tipos de trastornos de la hemoglobina:
cia ligada al cromosoma X. • Defecto cuantitativo de síntesis de cadenas de globina (talasemias).
• Etiopatogenia. La utilidad fundamental del ciclo de las hexo- • Formación de cadenas de globina anormales (hemoglobinopatías pro-
sas-monofosfato es la generación de NADPH, cuya finalidad es piamente dichas).
reducir el glutatión, que a su vez evita la oxidación de los grupos • Defecto mixto.
sulfhidrilos de la hemoglobina. La oxidación de los grupos sulfhi-
drilos produce metahemoglobina, que precipita en el interior del A. Defectos de la síntesis de globina o talasemias
hematíe ocasionando los denominados cuerpos de Heinz, que
causa hemólisis intravascular y extravascular por lesión de la mem- La disminución de síntesis de cadenas b (b-talasemias) es más frecuente
brana del hematíe. en el área mediterránea (y, por tanto, en nuestro medio), Oriente Próximo y
• Clínica. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, es muy varia- África, mientras que la disminución de síntesis de cadenas a (a-talasemias)
ble, desde casos asintomáticos o con hemólisis compensada, hasta es más frecuente en Asia y área mediterránea.
procesos hemolíticos neonatales graves. En situaciones especiales,
se puede producir un incremento de la hemólisis (crisis hemolítica), En las talasemias, el defecto hemolítico es provocado por el exceso de
generalmente secundario a infecciones. Otros factores producto- cadena de globina que se sintetiza normalmente, que al no poder unirse
res de crisis hemolíticas son situaciones de acidosis, fiebre, favismo a la cadena de globina que se sintetiza defectuosamente, precipita en el
(ingestión o inhalación del polen de habas, guisantes o alcachofas) o interior del hematíe, ocasionando lesión del mismo y hemólisis, además de
fármacos como primaquina, dapsona, glibenclamida, nitrofurantoína, eritropoyesis ineficaz.
ácido nalidíxico, sulfamidas, analgésicos o vitamina K.
• Diagnóstico. Aparte de todas las alteraciones generales de los pro- La herencia es autosómica recesiva.
cesos hemolíticos, debe realizarse una dosificación enzimática en el • β-talasemias. Según la gravedad clínica y la forma genética, se reco-
hematíe, objetivándose deficiencia de la enzima. Dicha dosificación nocen:
no debe realizarse en sangre muy rica en reticulocitos (durante las cri- - Talasemia major (mayor), o anemia de Cooley, o talasemia
sis hemolíticas), ya que los reticulocitos son hematíes que presentan homocigota (β0). La gran disminución de síntesis de cadena b
mayor cantidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. ocasiona un descenso importante de síntesis de hemoglobina
20
A1, con un consiguiente aumento de la formación de hemog- charse un rasgo talasémico en un paciente que presenta microcitosis
lobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un incre- importante con un número normal o ligeramente incrementado de
mento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hematíes (los índices corpusculares, sobre todo el VCM, son el mejor
hiperplasia de médula ósea, que origina malformaciones óseas método de cribado en estos pacientes). En el frotis sanguíneo, pueden
en el niño, tales como pseudoquistes en manos y pies, y deformi- aparecer células en diana y punteado basófilo eritrocitario. También
dad de cráneo, como cráneo “en cepillo” (Figura 7.4), alteración se detecta en la electroforesis un aumento ligero de hemoglobina A2
de la neumatización de los senos y mala colocación dentaria. (MIR 09-10, 104).
También aumenta la absorción intestinal de hierro por la eri- • a-talasemias. Son formas clínicas mucho más raras en nuestro
tropoyesis ineficaz, generándose hemosiderosis. Además de la medio. Su gravedad clínica también es variable, al igual que las b-tala-
anemia hemolítica, los pacientes presentan organomegalias por semias, variando desde formas congénitas graves hasta rasgos asin-
hematopoyesis extramedular (hepatoesplenomegalia). Como tomáticos. Según el número de deleciones genéticas:
consecuencia de la hemosiderosis secundaria, se producen ano- - Portador silencioso o rasgo alfa+: (alfa alfa/alfa -).
malías en el funcionamiento del hígado, glándulas endocrinas y, - Rasgo talasémico alfa0: (alfa alfa/- -) o (alfa -/alfa -).
sobre todo, del corazón, causante fundamental del mal pronós- - Enfermedad de hemoglobina H (b4): (alfa -/ - -).
tico de la enfermedad y la mortalidad de los niños. El diagnós- - Hemoglobina de Bart (g4) o hidropesía fetal: (- -/ - -).
tico debe sospecharse en un paciente con hemólisis congénita
grave, microcitosis e hipocromía. Se confirma mediante elec- La disminución de síntesis de cadena a en formas graves produce una for-
troforesis de hemoglobina, que objetiva descenso de hemoglo- mación de tetrámeros de cadena g (hemoglobina de Bart) y tetrámeros de
bina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. Otro cadena b (hemoglobina H). En el rasgo a, a diferencia del rasgo b, no hay
detalle a tener en cuenta es que las alteraciones clínicas de las incremento de hemoglobina A2 ni hemoglobina F (Tabla 7.1).
b-talasemias no aparecen en el recién nacido, sino hasta los 6-8
meses de vida. Es entonces cuando la hemoglobina F debe ser α-talasemia β-talasemia
suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el déficit de cade-
b4(H) ↓ A1
nas b impide su sustitución. El tratamiento de elección, siempre
g4 (Bart) ↑ A2 y F
que sea posible, debe ser el trasplante alogénico de precurso-
res hematopoyéticos, ya que se trata de una enfermedad gené- Tabla 7.1. Hemoglobina en las talasemias α y β
tica. En casos en los que no se pueda realizar un trasplante,
la esplenectomía mejora la sintomatología de la enfermedad. B. Defectos estructurales de la hemoglobina
Dada la gravedad de la anemia, se aconseja realizar transfusio- o hemoglobinopatías
nes sanguíneas. Las transfusiones evitan las malformaciones
óseas, al disminuir el estímulo de la hiperplasia medular por la Son trastornos genéticos en los que, por mutación, se ocasiona una forma-
eritropoyetina. Deben administrarse con un quelante del hierro ción de cadenas anormales de globina, que tiene una función defectuosa
(como desferroxamina o deferasirox), para evitar la sobrecarga de transporte de oxígeno y, habitualmente, precipitan en el interior del
de hierro. No existen fármacos que incrementen la formación hematíe, ocasionando su destrucción.
de cadena b, pero se ha observado que los hematíes en los que • Hemoglobinopatía S, anemia de células falciformes o drepanoci-
existe mayor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida tosis. Consiste en una sustitución en la cadena b de ácido glutámico
media más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que incre- en la posición 6 por una molécula de valina. La gravedad clínica es
mentan la síntesis de cadenas g (y, por tanto, hemoglobina fetal) variable, desde formas asintomáticas (rasgo falciforme) hasta for-
son butirato, 5-azacitidina e hidroxiurea. mas homocigotas graves (genotipos HbSS, HbSC, HbS/ b-talasemia).
Cuando la hemoglobina S pierde oxígeno, o bien el hematíe se deshi-
drata, se ocasiona una polimerización de la hemoglobina y una precipi-
tación en el interior del hematíe, que adopta él mismo una morfología
de hoz (célula falciforme). Estos hematíes colapsan la microcircula-
ción sanguínea, ocasionando las denominadas crisis vasooclusivas,
que producen isquemia de órganos múltiples y, en situaciones pro-
longadas, infartos. Además, la alteración de la deformabilidad del
hematíe ocasiona la destrucción del mismo y, por tanto, su hemólisis
intravascular. Los infartos subclínicos suelen ser más frecuentes, fun-
damentalmente en la médula renal, ya que por ser un medio hiper-
tónico, se produce extracción de agua del hematíe e infartos en la
papila. Estos microinfartos medulares renales se reconocen mediante
la aparición de isostenuria. Otros órganos en los que con frecuencia
aparecen infartos son huesos, cerebro, pulmón, riñón, piel (úlceras
Figura 7.4. Talasemia: cráneo “en cepillo” maleolares) (MIR 16-17, 17) y el propio bazo, que como consecuencia
de los infartos de repetición, va perdiendo su función, ocasionándose
• Talasemia minor o rasgo talasémico (β+) (heterocigotos simples). un hipoesplenismo, también denominado “autoesplenectomía”, que
Estas personas no presentan prácticamente anemia ni sintomatolo- favorece las infecciones por gérmenes encapsulados. De hecho, la
gía, y corresponden a la variante clínica más frecuente. Debe sospe- sepsis neumocócica ha sido la causa más frecuente de mortalidad en
21
estos niños. Los infartos óseos (Figura 7.5) pueden sobreinfectarse, y El diagnóstico se basa en la sospecha clínica, y se confirma por la
es típica la infección por Salmonella. También forma parte de la clínica electroforesis de hemoglobinas. En el tratamiento, durante las crisis
de los pacientes la insuficiencia respiratoria aguda (síndrome torácico vasooclusivas, es fundamental realizar analgesia (incluyendo opiá-
agudo). ceos si es preciso) e hidratación (los hematíes, al perder agua, facilitan
la falciformación).
Debe hacerse vacunación contra gérmenes encapsulados, y a diferen-
Enfermedad
cerebrovascular Retinopatía cia de otras formas de hemólisis congénitas, la esplenectomía tiene
escasa utilidad en la mayoría de los pacientes (de hecho, hay hipo-
función esplénica). Se ha observado que el incremento de la cantidad
Hipertrofia de hemoglobina fetal en los hematíes impide la polimerización de
ventriculo izquierdo - hemoglobina S. En este sentido, hidroxiurea y el uso de transfusiones
Hepatopatía Hipertensión pulmonar
periódicas producen una disminución de la hemólisis y de las crisis
Colelitiasis
vasooclusivas. El trasplante de precursores hematopoyéticos se rea-
liza en algunos casos graves a edades precoces.
Necrosis Nefropatía - • Otras hemoglobinopatías. Hay multitud de procesos donde, por muta-
avascular Glomerulonefritris
femoral ción de aminoácidos de las cadenas de globina, se produce una hemo-
globina inestable que precipita en el interior del hematíe, ocasionando
los cuerpos de Heinz, que causan hemólisis que suele empeorar con
Osteomielitis Priapismo fármacos oxidantes. Hay un subgrupo de hemoglobinopatías que con-
sisten en hemoglobinas con un exceso de afinidad por el oxígeno, lo
que ocasiona una disminución de la cesión de oxígeno a los tejidos con
la consiguiente hipoxia tisular crónica, que da lugar a un incremento
de eritropoyetina, y esto, a su vez, una poliglobulia secundaria. Curiosa-
Úlceras cutáneas mente, estas hemoglobinopatías no se caracterizan por anemia, sino por
poliglobulia (véase el apartado Eritrocitosis absolutas del Capítulo 09).
En la Tabla 7.2 se presenta un esquema de todos los tipos de anemias

Figura 7.5. Afectación sistémica de la Drepanocitosis hemolíticas congénitas que se han visto.
Defectos de la membrana
Patología Aspectos esenciales Tratamiento
Esferocitosis hereditaria Alteración de ankirina y otras Esplenectomía
↓ VCM con CHCM elevado Ácido fólico
Hemólisis osmóticas
Complicaciones: crisis aplásicas, hemolíticas, megaloblásticas
Enzimopatías
Déficit de glucosa- 6-fosfato deshidrogenasa Ligada a X, vía hexosas-monofosfato Evitar desencadenantes
Crisis hemolíticas por agentes oxidativos Ácido fólico
Hemólisis intravascular (favismo) No esplenectomía
Déficit de piruvato-cinasa Herencia autosómica recesiva, vía glucolítica
Defectos de la hemoglobina
Talasemias
Talasemia major (anemia de Cooley) ↓↓ Cadenas β: ↓ HbA1 + ↑ HbA2/↑ HbF Trasplante alogénico de médula ósea
Hiperplasia de médula ósea, malformaciones óseas Soporte transfusional
↑ Absorción de hierro: hemosiderosis secundaria Hidroxiurea (↑ HbF)
Eritropoyesis extramedular: hepatoesplenomegalia, masas paravertebrales
Talasemia minor (rasgo talasémico) ↓ VCM: diagnóstico diferencial con ferropenia
Estudio del hierro normal, asintomática (rasgo talasémico)
Alteración del % de Hb: (↑ HbA2 ↓ HbA1)
α-talasemia Rara Según gravedad
Hb de Bart y HbH
Hemoglobinopatías
Drepanocitosis Presencia de HbS Crisis: hidratación y analgesia
Células falciformes Hidroxiurea (↑ HbF)
Crisis vasooclusivas dolorosas Profilaxis del esplenectomizado
Autoesplenectomía (infecciones por microorganismos encapsulados)
Infartos óseos (sobreinfección por Salmonella)
Tabla 7.2. Anemias hemolíticas congénitas
22
7.3. Anemias hemolíticas adquiridas Como la mayor parte de los hematíes se encuentran en la circulación san-
(MIR 11-12, 229) guínea, la hemólisis mediada por complemento suele ser predominante-
mente intravascular (Figura 7.6).
Hiperesplenismo
Anemia inmunohemolítica por complemento
Suele asociarse a otras citopenias, como consecuencia de la destrucción
de células hematológicas en el bazo o secuestro esplénico.
Hemólisis química Complejo de ataque

a la membrana
Arsénico, cobre (también en la enfermedad de Wilson), anfotericina B, vene-

nos de arañas, serpientes y toxina de clostridios producen lesión directa de
membrana del hematíe con la consiguiente hemólisis.
Alteraciones metabólicas
Hiperlipoproteinemias y hepatopatías que alteran los lípidos plasmáticos.
Por alteración de las lipoproteínas plasmáticas, se produce un aumento de

depósito de lípidos en la membrana del hematíe, que ocasiona alteraciones Anemia inmunohemolítica en macrófago esplénico
en la deformabilidad del mismo y hemólisis. Una de estas variantes es el
Esferocito
síndrome de Zieve, que aparece en pacientes con hepatopatías alcohólicas.
Fragmento
Parasitosis de hematíe
Malaria, babesiosis, bartonelosis.
Trauma eritrocitario
Existen varias formas clínicas, todas ellas caracterizadas por la presencia

en la sangre de hematíes fragmentados o esquistocitos:
• Hemoglobinuria de marcha. Se produce hemólisis intravascular
como consecuencia de traumatismos repetidos al caminar (carreras,
marcha).
• Patología cardiovascular. Estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, Formación de esferocitos Fagocitosis
prótesis valvulares.
• Alteración de la microcirculación (anemia microangiopática). Coa- Figura 7.6. Mecanismos de la anemia hemolítica
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso gigante
(síndrome de Kassabach-Merrit), rechazo de injerto renal, hiperten-
sión maligna, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, sín- Recuerda
drome hemolítico urémico, púrpura trombopénica trombótica (MIR
17-18, 10). ➔ IgG es la única inmunoglobulina capaz de atravesar la placenta.
Anemias inmunohemolíticas
La hemólisis que no es mediada por complemento, sino sólo por inmu-
Se denomina inmunohemólisis a la hemólisis mediada por inmunoglo- noglobulinas (habitualmente, IgG), tiene su lugar fundamentalmente en el
bulinas y/o complemento. Las inmunoglobulinas pueden ir dirigidas con- bazo, ya que los macrófagos esplénicos presentan receptores en su mem-
tra aloantígenos, como ocurre en las reacciones postransfusionales o la brana para la fracción constante de la IgG. La captación del hematíe por el
enfermedad hemolítica del recién nacido, o bien ser autoanticuerpos que macrófago da lugar a su destrucción completa o bien parcial, produciendo
reaccionan con antígenos eritrocitarios propios, como consecuencia de la una disminución de la membrana del hematíe por la fagocitosis, lo que oca-
acción directa de agentes externos que modifican los antígenos del hema- siona la aparición de esferocitos en sangre periférica (hay que recordar
tíe, por reacciones cruzadas con similitud antigénica con agentes externos, que los esferocitos no son patognomónicos de la esferocitosis hereditaria).
o bien por disfunción inmunológica.
La prueba típica de laboratorio para el diagnóstico de la anemia inmunohe-
En referencia a la patogenia de la inmunohemólisis, si se produce activación molítica es la prueba de Coombs (MIR 20-21, 173; MIR 14-15, 78). Dicha
del complemento (habitualmente por IgM y a veces por IgG), se produce prueba puede detectar inmunoglobulinas o complemento sobre la mem-
una destrucción inmediata de la membrana del hematíe, ya que las últi- brana del hematíe (Coombs directo) o anticuerpos en el plasma (Coombs
mas fracciones del complemento (C5-C9) tienen acción lítica de membrana. indirecto) (Figura 7.7) y (Figura 7.8).
23
enfermedades, como infecciones, procesos linfoproliferativos (fundamen-

Sangre del paciente Suero de Coombs
talmente leucemia linfática crónica), colagenosis (sobre todo, lupus erite-
Ac. anti-FC de IgG matoso diseminado) o fármacos (las anemias por fármacos se estudiarán
posteriormente). Los pacientes pueden presentar una clínica de hemólisis
crónica o en forma de crisis hemolíticas, ocasionalmente con trombopenia
autoinmunitaria asociada (síndrome de Evans). El mecanismo de la hemóli-
sis es por IgG habitualmente, por lo que la mayoría de las hemólisis ocurre,
Ac. anti-Ag de hematíe
conforme antes se ha explicado, en el bazo. Dicha IgG suele reaccionar con
antígenos del sistema Rh. El tratamiento debe ser el de la enfermedad de
base, asociado a esteroides. Si no existe respuesta al tratamiento esteroi-
deo, debe realizarse esplenectomía. Como tercer paso, se utilizarían fár-
macos inmunosupresores como la azatioprina o ciclofosfamida. En el caso
de que la hemólisis sea grave y sea preciso administrar transfusiones, hay
que tener en cuenta que dichas transfusiones serán menos rentables como
consecuencia de la acción de los anticuerpos. El rituximab puede ser una
opción terapéutica en estos pacientes.
B. Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos fríos
Figura 7.7. Prueba de Coombs directo Se trata de anticuerpos que se fijan al hematíe a bajas temperaturas y
ocasionan hemólisis clínica a temperaturas inferiores a las fisiológicas.
Constituyen aproximadamente el 20% de las anemias inmunohemolíticas
Separación de anticuerpos Identificación de anticuerpos y presentan dos cuadros clínicos diferentes:
Ac. del paciente • Enfermedad de las aglutininas frías. Casi siempre está mediada
Ac. en el paciente
por IgM, por lo que habitualmente se activa complemento y, por
tanto, la hemólisis es predominantemente intravascular. Existe
una proporción importante de casos no asociados a otros proce-
sos (enfermedad de las crioaglutininas idiopática, frecuentemente
en personas de edad avanzada y ocasionalmente con IgM de tipo
monoclonal). Como otros procesos asociados, se pueden encon-
Hematíes conocidos trar infecciones (mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, Myco-
plasma, sífilis, endocarditis), síndromes linfoproliferativos o sarcoma
de Kaposi. La IgM de las crioaglutininas está dirigida habitualmente
a antígenos de la membrana del hematíe, denominados I/i. Además
1 de la clínica hemolítica, los pacientes con enfermedad de crioaglu-
3
tininas presentan acrocianosis por exposición al frío. Para su trata-
2
miento, es fundamental evitar el frío, ya que es cuando se produce la
hemólisis. A diferencia de la enfermedad por anticuerpos calientes,
Suero de Coombs existe mala respuesta a esteroides y a esplenectomía. Sin embargo,
el tratamiento de elección consiste en esteroides asociados a ritu-
Figura 7.8. Prueba de Coombs indirecto ximab. En ocasiones, es útil el tratamiento con clorambucil u otros
quimioterápicos, fundamentalmente en la forma idiopática. Si son
Seguidamente, se repasan los principales tipos de anemias inmunohemo- imprescindibles las transfusiones, deben realizarse a temperatura
líticas (Tabla 7.3). fisiológica (37 ºC) para evitar la unión del anticuerpo a la membrana
del hematíe. Los hematíes se pueden lavar para disminuir la canti-
Anticuerpos calientes Anticuerpos fríos dad de antígenos.
IgG anti-Rh Crioaglutininas • Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Dona-
Extravascular • IgM + C anti-I/i th-Landsteiner). Enfermedad muy infrecuente, que se veía asociada
• Intravascular
Criohemoglobinuria paroxística a la sífilis terciaria y a algunos virus. Se caracteriza por ser un anti-
• IgG + C anti-P cuerpo frío, pero de tipo IgG, que activa complemento (hemólisis
• Intravascular
intravascular y, por tanto, hemoglobinuria), con especificidad contra
Tabla 7.3. Anemias inmunohemolíticas adquiridas (C: complemento) antígeno P del hematíe. Respecto al tratamiento, debe evitarse el frío
y, en algunos casos, existe respuesta a esteroides o ciclofosfamida.
A. Anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes
C. Anemias inmunohemolíticas por fármacos
Las anemias inmunohemolíticas por anticuerpos calientes (MIR 11-12,
94) constituyen el 70-75% del total de las inmunohemólisis, y son más fre- Constituyen el 10-20% de los casos de anemias hemolíticas inmunitarias.
cuentes en mujeres. Habitualmente, son secundarias a otros procesos o Existen tres mecanismos de hemólisis:
24
• Unión del fármaco a la membrana del hematíe o hemólisis tipo hematíes, sino también de los leucocitos y las plaquetas. Dado que se trata
hapteno. El prototipo es la penicilina, que se fija a la membrana del de una hemólisis mediada por el complemento, si esta hemólisis es grave,
hematíe, dando lugar a anticuerpos antipenicilina que reaccionan se acompaña de hemoglobinuria. Su nombre se debe a que la crisis suele
contra la membrana del hematíe. Son de tipo IgG y no activan com- tener preferencia nocturna, pues por la noche existe una tendencia a la
plemento. La hemólisis, por tanto, tiene lugar preferentemente en el acidosis que facilita la activación del complemento. La enfermedad puede
bazo, y la prueba de Coombs directo es positiva para IgG, pero no para asociarse con otros trastornos de la célula madre de la médula ósea, como
complemento. Habitualmente, como único tratamiento, se requiere la la aplasia y la leucemia aguda.
suspensión de la penicilina; ocasionalmente, deben asociarse este-
roides. Clínica
• Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmuno-
complejos. Mecanismo habitual de la mayoría de los medicamentos Además de los procesos hemolíticos, es característica de esta enfermedad
(sulfamidas, fenotiazinas, quinidina…). Los anticuerpos reaccionan la presencia de trombosis venosas de repetición y, con menor frecuencia,
con el fármaco unido a proteínas plasmáticas, constituyendo inmu- arteriales, que aparecen en extremidades, cerebro, venas suprahepáticas
nocomplejos (de tipo IgG o IgM). Se produce activación del com- (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis se ocasiona
plemento, que se fija a la membrana del hematíe, ocasionando su por activación plaquetaria y depleción de óxido nítrico por la hemoglobina
hemólisis. Por tanto, se trata de una hemólisis intravascular, que se libre en plasma.
caracteriza porque la prueba de Coombs es positiva sólo a comple-
mento, ya que sobre la membrana del hematíe no existe inmuno- Diagnóstico
globulina (la inmunoglobulina está circulando en el plasma unida al
medicamento). Respecto al tratamiento, suele precisarse únicamente La citometría de flujo sanguínea, que demuestra la deficiencia de proteínas
la suspensión del fármaco. CD55 y CD59 en al menos dos líneas hematológicas, es la técnica de elec-
• Formación de autoanticuerpos. El prototipo es la a-metildopa. Se ción y ha sustituido a la prueba de Ham clásica. Debe sospecharse HPN
trata, en esta ocasión, de verdaderos autoanticuerpos, es decir, inmu- en pacientes con hemólisis de causa poco clara, procesos que cursan con
noglobulinas que reaccionan contra antígenos de la membrana del pancitopenia o trombosis de repetición.
hematíe, y no contra el fármaco directamente. Suelen ser de tipo IgG
y no activan complemento, por lo que la hemólisis ocurre fundamen- Tratamiento
talmente en el bazo. Tras la suspensión de la a-metildopa, desaparece
la hemólisis en un periodo de 1-3 semanas. Dado que se trata de una enfermedad clonal de la célula precursora hema-
topoyética, la única curación posible, como en el resto de panmielopa-
7.4. Hemoglobinuria paroxística

tías clonales, la ofrece el alotrasplante de progenitores hematopoyéticos,
reservado para formas con fallo medular grave. El fármaco de elección es
nocturna o enfermedad de eculizumab, anticuerpo monoclonal anti-C5, y es precisa la vacunación anti-

meningocócica previa a su uso (MIR 16-17, 229).
Marchiafava-Micheli
Tratamientos complementarios
Aunque cursa con anemia hemolítica, la hemoglobinuria paroxística noc-
turna (HPN) constituye un proceso mucho más complejo, ya que es un Lo constituye la hemoterapia en las crisis hemolíticas. Ocasionalmente,
trastorno de la célula madre pluripotencial de la médula ósea (procesos hay respuesta con esteroides o andrógenos. Tratamiento de trombosis
denominados panmielopatías clonales). Las células derivadas de esta célula y de ferropenia por pérdidas urinarias, si se precisa, y administración de
madre anormal tienen como característica un exceso de sensibilidad al folato.
complemento.
Etiopatogenia Preguntas MIR

La HPN es el resultado de la mutación del gen PIG-A ligado a X, lo que oca- ➔ MIR 20-21, 172, MIR 20-21, 173
siona un bloqueo en la síntesis de glicosilfosfatidil inositol (GPI), encargado ➔ MIR 18-19, 96
➔ MIR 17-18, 10
de ligar proteínas a la membrana celular, con la consiguiente deficiencia
➔ MIR 16-17, 17, MIR 16-17, 229
parcial (tipo II) o completa (tipo III) de proteínas ligadas a GPI (CD55 y CD59).
➔ MIR 14-15, 77, MIR 14-15, 78
La hemólisis intravascular es consecuencia de la deficiencia de CD59, que
➔ MIR 12-13, 93
bloquea la acción del complejo de ataque de membrana del complemento.
➔ MIR 11-12, 92, MIR 11-12, 94, MIR 11-12, 229
Al faltar dicha sustancia, pequeñas activaciones del complemento, aun
➔ MIR 09-10, 103, MIR 09-10, 104
fisiológicas, pueden ocasionar destrucción de la membrana, no sólo de los
25
Conceptos Clave
✔ La hemólisis acorta la vida media del hematíe. La respuesta medular es ✔ En nuestro medio, es mucho más frecuente la β-talasemia que la a.
un aumento de la producción de estas células (anemias regenerativas,
con aumento de los reticulocitos). ✔ Los anticuerpos fríos suelen ser IgM; los calientes, IgG.
✔ Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas, con aumento de la ✔ La hemoglobinuria paroxística nocturna produce hemólisis, pancitope-
LDH y de la bilirrubina indirecta. nia y trombosis. Se diagnostica con citometría de flujo (déficit de CD55
y CD59).
✔ La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemoside-
rinuria.
Casos Clínicos
Mujer de 25 años, previamente diagnosticada de pericarditis aguda. RC: 2
Actualmente en estudio ambulatorio por artralgias, lesiones cutáneas
y ligero deterioro de la función renal. Acude por presentar astenia, de- ¿Qué prueba solicitaría a una paciente de 40 años que presenta ane-
bilidad en los días previos y disnea de moderados esfuerzos. La ex- mia crónica desde hace varios años, con episodios hemolíticos agu-
ploración demuestra ictericia conjuntival y esplenomegalia a 4 cm del dos en infecciones, ferropenia crónica y que actualmente presenta
reborde costal. En analítica destaca: valor hematocrito 24%, hemoglobi- un episodio de trombosis venosa profunda, con hemograma que
na 8 g/dl, reticulocitos, así como el índice de producción reticulocitario, demuestra una hemoglobina de 9,3 g/dl, reticulocitos = 18 x 109/l,
aumentados, y en el frotis se observa policromatofilia, anisopoiquiloci- leucocitos = 2,8 x 109/l, neutrófilos = 0,75 x 109/l y haptoglobina =
tosis y esferocitosis. Elevación de la bilirrubina de predominio indirecto indetectable?
y haptoglobina muy disminuida. ¿Qué prueba analítica solicitaría para
orientar y completar el diagnóstico de la anemia de esta paciente? 1) Mutaciones JAK2.
2) Mutación de factor V de coagulación.
1) Punción y biopsia de médula ósea. 3) Niveles de antitrombina.
2) Test indirecto con suero de antiglobulina humana (prueba de Coombs). 4) Citometría de flujo sanguínea.
3) Test de autohemólisis.
4) Dosificación de vitamina B12 y ácido fólico en suero. RC: 4
26
Síndromes
08
mielodisplásicos
Orientación MIR Recuerda

En este tema, lo más importante es saber reconocer los síndromes en ➔ Las antraciclinas, como la adriamicina, producen importante
forma de caso clínico. También es conveniente conocer las diferencias cardiotoxicidad.
entre los distintos tipos de síndrome mielodisplásico.
8.4. Clínica
8.1. Definición
Generalmente, son enfermedades que comienzan con un curso clínico
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son un grupo de enfermedades indolente y progresivo. Típicamente, aparece en personas de edad avan-
clonales de la célula madre hematopoyética, caracterizada por citope- zada. Aparece VCM normal o aumentado, y una anemia progresiva, aunque
nia(s), displasia (o anomalía morfológica) en una o más líneas celulares, puede presentarse como otra citopenia. En fases avanzadas, además de
hematopoyesis ineficaz y riesgo elevado de desarrollar leucemia mie- la anemia, existen síntomas relacionados con las otras citopenias (menos
loide aguda. frecuentes), como infecciones derivadas de la leucopenia y trastornos de
la hemostasia por la trombopenia. Las visceromegalias son infrecuentes.
8.2. Epidemiología
Puede haber también sintomatología relacionada con acúmulo excesivo de
hierro (hemosiderosis). Hasta en un tercio de los casos, la clínica final es
de leucemia aguda (metamorfosis blástica lenta), que habitualmente es del
Se trata de procesos más frecuentes en varones y en edades avanzadas tipo leucemia aguda mieloblástica.
(mediana 70 años).
8.5. Diagnóstico
8.3. Etiología
Debe sospecharse SMD en aquellos casos de anemias u otras citopenias
Primarios (o de novo) inexplicadas. También debe considerarse el diagnóstico de SMD del tipo
anemia sideroblástica en los casos en los que la anemia se acompaña de
En el 80% de los casos no existen factores etiológicos conocidos, siendo exceso de hierro en sangre y aumento de la saturación de transferrina.
por tanto idiopáticos.
Sangre periférica
Se considera que el acúmulo de daño genético relacionado con la edad,
con mutaciones en varias vías celulares, sobre todo la regulación epigené- Como datos característicos, se encuentran:
tica (TET2, IDH1 y 2, DNMT3, ASXL1, EZH2) y también en la maquinaria de • Respecto a la serie roja, anemia normocítica o macrocítica, con reti-
splicing de ARN (SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2), respuesta al daño de ADN culocitos disminuidos o al menos no elevados, junto con alteraciones
(TP53) y señalización de tirosina-cinasa (JAK2, RUNX1, KRAS, NRAS, BRAF, funcionales de dichos eritrocitos (trastornos enzimáticos del tipo de
FLT3), conducen a la transformación maligna. deficiencia de acetilcolinesterasa). En un tercio de los pacientes sólo
hay anemia.
Secundarios (de mal pronóstico) • Respecto a la serie blanca, leucopenia, alteraciones en la morfolo-
gía de los leucocitos (granulocitos hiposegmentados o anomalía pseu-
En un 15-20% de los casos, existen factores asociados: dopelger e hipogranulares (Figura 8.1), déficits enzimáticos, como
• Adquiridos. Alquilantes e inhibidores de topoisomerasa II (antracicli- deficiencia de fosfatasa alcalina leucocitaria, y otras).
nas, mitoxantrona, etopósido), radiaciones o tóxicos como el benzol. • En la serie plaquetaria, habitualmente hay trombopenia con anoma-
• Hereditarios. Algunos trastornos hematológicos hereditarios (anemia lías morfológicas y funcionales de las mismas. Existe una variante de
de Fanconi, disqueratosis congénita, síndrome de Shwachman-Dia- SMD asociado a un trastorno citogenético, que es la deleción parcial
mond y síndrome de Diamond-Blackfan) se asocian también con un del brazo largo del cromosoma 5, donde existe habitualmente trom-
riesgo elevado de SMD. bocitosis y que tiene buen pronóstico.
27
Recuerda
Se definen cinco categorías de riesgo, en función de la citogenética:
• Muy buen pronóstico. -Y, del(11q).
• Buen pronóstico. Cariotipo normal, del(5q), del(20q), del(12p).
➔ En las anemias megaloblásticas, los leucocitos suelen ser hiperseg-
• Pronóstico intermedio. Trisomía 8, del(7q).
mentados (al revés que en los SMD).
• Mal pronóstico. -7, inv3, cariotipo complejo con tres anomalías.
• Muy mal pronóstico. Cariotipo complejo con más de tres anomalías.
Además, se ha demostrado una disminución de la supervivencia con muta-

ciones TP53, TET2, DNMT3A y EZH2.
8.8. Tratamiento
SMD de bajo riesgo
Los pacientes con SMD de bajo riesgo son aquellos con IPSS-R igual o infe-
rior a 3.5 puntos. El objetivo del tratamiento en estos pacientes es dismi-
nuir la sintomatología (principalmente secundaria a la anemia) y mejorar
Figura 8.1. Neutrófilo hiposegmentado: anomalía pseudopelger su calidad de vida. Para ello, los principales tratamientos utilizados son los
factores estimulantes de la eritropoyesis, las transfusiones de hematíes
Médula ósea y plaquetas según las necesidades del paciente y los quelantes del hie-
rro para evitar la sobrecarga férrica. En algunos pacientes seleccionados
Se puede encontrar: refractarios a lo previo puede utilizarse azacitidina.
• Médula normocelular, hipercelular o hipocelular (relación con las apla-
sias), aunque habitualmente es hipercelular. Dentro de este grupo se encuentra el SMD asociado a del(5q), en los que
• Displasia en una o múltiples líneas; es típico el hallazgo de microme- está indicado el tratamiento con lenalidomida.
gacariocitos. En del(5q) se observan megacariocitos hipolobulados.
• En la anemia refractaria sideroblástica, se producen trastornos en Luspatercept es una molécula que actúa impidiendo la activación de la
la biosíntesis del hemo y las porfirinas, lo que ocasiona incremento vía TGF-beta y que ha sido recientemente aprobado para pacientes con
en la captación celular de hierro y
da lugar a precursores eritroides Enfermedad Hallazgos en sangre Hallazgos en médula osea
anormales en médula ósea, como SMD con displasia unilineal Unicitopenia o bicitopenia Displasia unilineal: ≥ 10% de las células mieloides
los sideroblastos en anillo, que se No blastos o < 1% < 5% blastos
< 15% sideroblastos anillados
pueden observar con la tinción de
Perls. SMD con sideroblastos Anemia > 15% sideroblastos en anillo o ≥ 5% sideroblastos en anillo en
en anillo No blastos presencia de SF3B1 mutado
• Hasta en el 50% de los casos, apa- Displasia solo eritroide
recen alteraciones citogenéticas, < 5% blastos
siendo la más frecuente del(5q), SMD con sideroblastos Citopenia (s) > 15% sideroblastos en anillo o ≥ 5% sideroblastos en anillo en
en anillo y displasia No blastos o < 1% presencia de SF3B1 mutado
seguida de trisomía 8, -Y, del(20q)
multilienal No bastones de Auer Displasia ≥ 10% células de 2 ó más líneas mieloides
y monosomía 7. Monocitos < 10^9/L < 5% de blastos
No bastones de Auer
8.6. Clasificación
SMD con displasia Citopenia(s) Displasia ≥ 10% de las células de ≥ 2 líneas mieloides
multilineal No blastos o < 1% < 5% blastos
No bastones de Auer No bastones de Auer
Monocitos < 109/l > 5% pero inferior a 15% de sideroblastos en anillo
Clasificación de la OMS SMD con exceso de Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
2017 blastos-1 (AREB-1) Blastos < 5%
No bastones de Auer
5-9% blastos
No bastones de Auer
Monocitos < 109/l
En la Tabla 8.1 se exponen las caracte- SMD con exceso de Citopenia(s) Displasia unilineal o multilineal
rísticas generales de la clasificación de blastos-2 (AREB-2) Blastos 5-19% 10-19% blastos
Bastones de Auer± Bastones de Auer±
los SMD de la OMS.
Monocitos < 109/l
SMD inclasificable Citopenias Displasia < 10% de las células de ≥ 1 líneas mieloides
8.7. Pronóstico ≤ 1% blastos Anomalía citogenética representativa para diagnóstico de SMD

< 5% blastos
SMD asociado a del(5q) Anemia acompañada o no de Megacariocitos hipolobulados normales o incrementados

Existen varios sistemas de evaluación otras citopenias < 5% blastos
Recuento de plaquetas del(5q) aislada o acompañada de tan solo una anomalía
del pronóstico. El International Prognos- normal o incrementado citogenética a excepción de la monosomía del 7 o la del(7q)
tic Scoring System (IPSS) revisado se No blastos o < 1% No bastones de Auer
expone en la Tabla 8.2 (MIR 16-17, 97). Tabla 8.1. Hallazgos en sangre y en médula osea de los síndromes mielodisplásicos (clasificación de la OMS, 2017)
28
08. Síndromes mielodisplásicos. HM
SMD de bajo riesgo que cursen con anemia y necesidad de transfusiones, primera línea. Para el resto de pacientes, se deben usar los agentes hipo-
especialmente en aquellos con sideroblastos en anillo o presencia de la metilantes (azacitidina, decitabina) así como medidas de soporte (transfu-
mutación SF3B1. siones de hematíes y plaquetas, quelantes del hierro, etc).
SMD de alto riesgo

Preguntas MIR
El objetivo del tratamiento en este grupo de pacientes es modificar la histo-
➔ MIR 16-17, 97 ➔ MIR 09-10, 109
ria natural de la enfermedad aumentando la supervivencia y disminuyendo
➔ MIR 15-16, 94
la evolución a leucemia mieloide aguda. Para aquellos pacientes candidatos
➔ MIR 11-12, 95
(< 70 años sin comorbilidad importante) debe realizarse TPH alogénico en
Variable 0 0,5 1 1,5 2 3 4

Citogenética Muy bueno - Bueno - Intermedio Malo Muy malo
% Blastos médula ósea ≤2 - >2-<5 - 5-10 > 10 -
Hb (g/dl) ≥ 10 - 8 - < 10 <8 - - -
Plaquetas (x 103/µl) ≥ 100 50 - < 100 < 50 - - - -
Neutrófilos (x 103/µl) ≥ 0,8 < 0,8 - - - - -
Riesgo Puntos Riesgo 25% LAM (en años) Supervivencia mediana (años)
Muy bajo ≤ 1,5 No alcanzado 8,8
Bajo > 1,5 - 3 10,8 5,3
Intermedio > 3 - 4,5 3,2 3
Alto > 4,5 - 6 1,4 1,6
Muy alto >6 0,73 0,8
Tabla 8.2. IPSS revisado para síndromes mielodisplásicos
Conceptos Clave
✔ Hay que sospechar SMD ante un anciano con anemia y VCM normal o ✔ Las anemias que producen son hiporregenerativas (reticulopenia).
elevado. La mayoría son idiopáticos. El resto suele estar en relación con ✔ La médula ósea es hipercelular.
quimioterapia o radioterapia.
✔ El trasplante de médula ósea no es posible en la mayoría de los casos.
✔ Clínicamente, producen citopenias (anemia, infección, hemorragia), pu-
diendo evolucionar hacia leucemia aguda en las formas con exceso de
blastos.
Casos Clínicos
Un paciente de 72 años, con antecedentes de hipotiroidismo y diabe- Una paciente de 25 años, diagnosticada y tratada de linfoma de Ho-
tes mellitus, es ingresado por cuadro compatible con accidente cere- dgkin hace 5 años, consulta por debilidad progresiva en los últimos
brovascular agudo. La analítica hematológica muestra: VCM 103 fL, meses. El hemograma presenta Hb 9 g/dl, VCM 106 fL, reticulocitos
Hb 10 g/dl, leucocitos 2.100/µl, plaquetas 50.000/mm3. En el frotis de 0,2%, leucocitos 2.500/µl, plaquetas 45.000/µl. ¿Cuál es el diagnóstico
sangre, se aprecian neutrófilos de núcleo bilobulado ¿Qué diagnóstico más probable?
sospecharía en primer lugar?
1) Aplasia secundaria al tratamiento oncológico.
1) Anemia perniciosa. 2) Recaída del linfoma.
2) Anemia aplásica. 3) Anemia perniciosa.
3) Hemoglobinuria paroxística nocturna. 4) Síndrome mielodisplásico secundario.
4) Síndrome mielodisplásico.
RC: 4
RC: 4
29
Eritrocitosis
09
Eritrocitosis absolutas
Orientación MIR
A. Eritrocitosis primarias
Hay que saber distinguir la policitemia vera (véase Capítulo 10) de otras
poliglobulias. Se deben a una mutación congénita o adquirida que conduce a anoma-
lías de los progenitores eritroides no dependiente de eritropoyetina (EPO).
Incluye la policitemia vera y otras variantes familiares poco frecuentes
9.1. Concepto
(mutaciones activadoras del receptor de EPO, policitemia de Chuvash,
metahemoglobinemia, policitemia idiopática familiar, ausencia o disminu-
ción de la 3-2 DPG mutasa).
El término poliglobulia se refiere a un incremento de masa eritrocitaria,
que habitualmente en clínica se puede estimar con gran precisión con B. Eritrocitosis secundarias
el incremento del hematocrito. La poliglobulia se sospecha en pacientes
con resultado anormalmente elevado en uno de los siguientes paráme- Pueden ser congénitas o adquiridas. En ambas situaciones, el incremento
tros: de EPO sérica representa una respuesta a la hipoxia.
• Hematocrito (Hct). Se sospecha poliglobulia cuando: • Fisiológicas. Como ocurre en situaciones de hipoxemia arterial (satu-
- Hct > 48%, en mujeres. ración de oxihemoglobina inferior al 92%), tales como EPOC, shunt
- Hct > 52%, en varones. cardíaco derecha-izquierda, SAOS, obesidad mórbida (síndrome de
• Concentración de hemoglobina (Hb). Se sospecha poliglobulia Pickwick), altitud, intoxicación crónica por CO, incluido el tabaco
cuando: (que produce un aumento de la concentración de carboxihemoglo-
- Hb > 16,5 g/dl, en mujeres. bina, que no es útil para el transporte de oxígeno, lo que ocasiona un
- Hb > 18,5 g/dl, en varones. aumento de la formación de EPO), o hemoglobinopatías con exceso
• Recuento de células rojas (RBCc). Es el parámetro menos usado de afinidad de hemoglobina por el oxígeno, lo que produce, a su vez,
para sugerir policitemia, puesto que, por ejemplo, en pacientes con también hipoxia tisular y aumento secundario de la EPO.
talasemia minor puede existir un RBCc aumentado con Hct o Hb nor- • Patológicas. Por aumento inapropiado de la EPO:
males o bajos debido a la presencia de hematíes microcíticos e hipo- - Neoplasias. Especialmente hipernefroma o carcinoma de célula
crómicos. renal, hepatocarcinoma y hemangioblastoma cerebeloso.
Mioma uterino, carcinoma de ovario, feocromocitoma, carci-
Puesto que los tres parámetros anteriores (Hct, Hb y RBCc) son concentra- noma adrenal o prostático son otras neoplasias relacionadas.
ciones, dependen de: - Enfermedades renales. Poliquistosis, hidronefrosis, trasplante
• Volumen plasmático. renal, estenosis de arteria renal.
• Masa eritrocitaria. • Miscelánea:
- Andrógenos o esteroides anabolizantes.
9.2. Clasificación
- Inyección de EPO sintética.
C. Eritrocitosis combinadas
Eritrocitosis relativas
Los pacientes pueden tener un aumento de la masa eritrocitaria, así como
Un descenso aislado del volumen plasmático puede elevar la Hb, el Hct y un volumen plasmático reducido, combinación frecuentemente observada
el RBCc. Una situación crónica de volumen plasmático disminuido con Hb en fumadores.
o Hct elevados se puede ver en el seno de la hipertensión arterial, ya que
el aumento de presión hidrostática intravascular ocasiona una salida de D. Policitemia inaparente
plasma al espacio intersticial. Esta situación se agrava en aquellos pacien-
tes con hipertensión que se tratan con diuréticos, y recibe el nombre de sín- Si la masa eritrocitaria y volumen plasmático están igualmente incremen-
drome de Gaisböck, policitemia espuria, eritrocitosis de estrés, policitemia tados, la Hb y el Hct permanecen normales y sólo se puede evidenciar por
aparente y pseudopolicitemia. estudios de masa eritrocitaria.
30
09. Eritrocitosis. HM
9.3. Diagnóstico globulias secundarias, lo fundamental son las sangrías, cuando el Hct
se encuentra por encima del 55% en las mujeres, o del 60% en los varo-
Se deben descartar antecedentes familiares y personales que se relacio- nes. Las sangrías son necesarias para disminuir la hiperviscosidad sérica
nen con eritrocitosis. La evaluación de la poliglobulia queda reflejada en la motivada por el aumento de células rojas, lo que ocasiona trastornos
Figura 9.1. circulatorios.
9.4. Tratamiento Preguntas MIR

El tratamiento de la policitemia vera se estudiará en el Capítulo 10, ➔ No hay preguntas MIR representativas
Neoplasias mieloproliferativas crónicas. En el tratamiento de las poli-
Evaluación inicial
Estudio de la masa eritrocitaria
Falsa eritrocitosis: típica del uso de diuréticos

Elevado Normal
Síndrome Gaisböck
< 92% Enfermedad cardiopulmonar
EPO
Pulsioximetría/ Hemoglobinas
SatO2 si < 92% Baja de alta afinidad
Alta > 92% Fumador No P50O2
Normal
Normal
Sí
Baja Eritrocitosis Buscar neoplasia productora de EPO
secundaria
Orientar hacia COHb
Descartar policitemia vera
policitemia Es necesario
repetir nueva Suspendida la exposición a CO,
vera > 5% > 5%
determinación debe normalizarse en 2-3 meses
Figura 9.1. Actitud diagnóstica en la eritrocitosis
Conceptos Clave
✔ Una verdadera poliglobulia se caracteriza por el aumento de la masa ✔ La eritropoyetina se eleva en las poliglobulias secundarias, a diferencia
eritrocitaria. de lo que ocurre en la policitemia vera.
✔ La poliglobulia espuria produce un aumento del hematocrito por hemo- ✔ Las neoplasias que producen poliglobulia con más frecuencia son el
concentración, pero no es una verdadera poliglobulia. hipernefroma, aunque también puede ocasionar anemia, como otros
muchos tumores, y el hemangioblastoma cerebeloso.
Casos Clínicos
Un paciente no fumador de 60 años consulta por cefaleas y mareos 1) Carboxihemoglobinemia.
ocasionales. En su estudio se obtienen los siguientes resultados: con- 2) Policitemia vera.
centración de hemoglobina 19 g/dl, valor hematocrito 55%. La masa 3) Policitemia espuria.
eritrocitaria medida por dilución de hematíes marcados con Cr51 y los 4) Carcinoma renal.
niveles de eritropoyetina sérica están elevados. La saturación arterial
de oxígeno es del 95%. ¿Cuál, entre los siguientes, es el diagnóstico RC: 4
más probable?
31
Neoplasias
10
mieloproliferativas
crónicas
Orientación MIR celular hematopoyética e inhibe la apoptosis, con formación espontá-

nea de colonias eritroides (espontánea se refiere a que se produce en
Tema importante, fundamentalmente la leucemia mieloide crónica ausencia de EPO). También se ha descrito esta mutación en el 50% de
y la policitemia vera, y el diagnóstico diferencial con poliglobulias los casos de Budd-Chiari idiopáticos (probablemente, formas de NMPC
secundarias y, menos, trombocitemia esencial. ocultas), y rara vez en LAM (aunque provengan de una NMPC). En la TE,
la existencia de la mutación aumenta el riesgo de trombosis arterial.
10.1. Concepto
• Gen de fusión BCR-ABL1 resultado de la t(9;22) Cr Philadelphia.
Presente en el 90-95% de los casos de LMC. El cromosoma Philadelphia
consiste en una traslocación del material genético entre los cromoso-
Se denomina así a aquellas panmielopatías clonales en las que la mutación mas 9 y 22. Dicha traslocación cromosómica da lugar a la unión del
de la célula germinal pluripotencial tiene como característica la prolifera- oncogén ABL del cromosoma 9 con el oncogén BCR del cromosoma 22,
ción excesiva, dando lugar a un incremento de las series hematopoyéticas, originando un híbrido anormal BCR/ABL, causante de la enfermedad, a
tanto en sangre periférica como en médula ósea, pero habitualmente con través de la tirosina-cinasa P-210, que facilita la proliferación e inhibe
el predominio de una de ellas sobre las otras. la apoptosis celular. Este cromosoma Philadelphia aparece no sólo en
las células precursoras de la serie blanca, sino también en precursores
10.2. Clasificación
eritroides y megacariocitos, y hasta en el 20% de los casos en linfocitos,
fundamentalmente de la serie B. Durante la fase acelerada o blástica
(que se tratará más adelante), se conserva el cromosoma Philadelphia,
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC) se clasifican en: pero aparecen otros trastornos cromosómicos con frecuencia.
• Neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas: • Mutaciones del receptor de trombopoyetina (MPL). En menos del
- Policitemia vera (PV). Neoplasia mieloproliferativa crónica en 10% de pacientes con mielofibrosis y trombocitemia esencial con la
la que predomina la serie roja. mutación JAK2V617F-negativa se ha observado mutación de MPL. La
- Leucemia mieloide o granulocítica crónica (LMC). Neoplasia mutación MPL, presente en precursores hematopoyéticos y precurso-
mieloproliferativa crónica en la que predomina la serie blanca. res megacariocíticos, induce el crecimiento celular independiente de
- Trombocitemia esencial (TE). Neoplasia mieloproliferativa cró- citocinas e hipersensibilidad a la trombopoyetina.
nica en la que predomina la serie megacariocítica-plaquetaria. • Mutación en la proteína del retículo endoplásmico CALR. En el
- Mielofibrosis con metaplasia mieloide o mielofibrosis agno- 20-25% de los casos de TE y MF. Produce activación del receptor MPL.
génica (MF). Neoplasia mieloproliferativa crónica, con predomi-
10.4. Policitemia vera

nio de proceso formador de tejido fibroso colagénico.
• Neoplasias mieloproliferativas crónicas no clásicas:
- Leucemia neutrofílica crónica. Predominan los granulocitos
maduros. Concepto
- Leucemia eosinofílica crónica (sin otra indicación). Predomi-
nan los eosinófilos. La policitemia vera es una neoplasia mieloproliferativa crónica caracteri-
- Mastocitosis sistémica. Predomina la infiltración por mastocitos. zada por un aumento de la producción de las células rojas independiente-
- Síndromes mieloproliferativos crónicos inclasificables. mente de los mecanismos que regulan la eritropoyesis normal. Casi todos
los pacientes son portadores de la mutación JAK2V617F u otra mutación
10.3. Alteraciones genéticas

de JAK2 que favorezca la proliferación de granulocitos, megacariocitos y
eritrocitos, dando lugar a una situación de “panmielosis” (MIR 11-12, 96).
recurrentes La diferencia fundamental con el resto de situaciones en las que se incre-

mentan los glóbulos rojos (poliglobulia secundaria) es que en estas últimas
entidades existe un exceso sanguíneo de eritropoyetina (MIR 12-13, 96).
Hay que referir las siguientes:
• Mutación (JAK2V617F) de la tirosina-cinasa JAK2. En más del 95% Es un proceso trifásico, con una primera fase en la que predomina una
de los casos de PV y en el 50-60% de TE y MF, se ha descrito una muta- eritrocitosis moderada o borderline; una segunda, en la que existe una mar-
ción del gen en el cromosoma de la tirosina-cinasa JAK2 en el cromo- cada policitemia asociada a un aumento marcado de la masa eritrocitaria;
soma 9p que permite un incremento de la proliferación y diferenciación y una fase gastada, o pospolicitémica, en la que las citopenias se asocian
32
10. Neoplasias mieloproliferativas crónicas. HM
a hematopoyesis ineficaz, fibrosis medular, hematopoyesis extramedular e • En la serie blanca, incremento de leucocitos, fundamentalmente neu-
hiperesplenismo. La historia natural de la enfermedad incluye evolución (en trófilos, que, a diferencia de la LMC, presentan un aumento de la fos-
porcentajes bajos) a una fase mielodisplásica preleucémica o a LAM, que fatasa alcalina leucocitaria.
puede incrementarse con el tratamiento citostático. • Disminución de la eritropoyetina sérica y aumento de la vitamina B12
sérica (por el aumento de las transcobalaminas I y III derivadas de los
Epidemiología neutrófilos).
• Trombocitosis con alteración del funcionamiento plaquetario.
Habitualmente, aparece en varones de edad media y de causa descono- • En la médula ósea, se encontrará hiperplasia de las tres series, predo-
cida, con una incidencia anual de 1-3 casos/100.000. minantemente de la serie roja.
• Detección de JAK2V617F u otras mutaciones funcionalmente simila-
Clínica res (JAK2 Exon 12).
Recuerda
Se desarrollan, seguidamente, las fases clínicas de la policitemia vera.
A. Fase prodrómica o prepolicitémica ➔ A diferencia de la PV, la HPN y la LMC, presentan cifras disminuidas
de fosfatasa alcalina leucocitaria.
Los pacientes pueden estar asintomáticos o presentar síntomas clínicos
de policitemia con niveles de hemoglobina o volumen de células rojas no
suficientemente elevado para establecer el diagnóstico. C. Fase gastada o de fibrosis pospolicitémica
B. Fase policitémica Se produce una disminución progresiva de proliferación clonal, lo que

se traduce en una reducción progresiva del hematocrito, hasta incluso
Se caracteriza por signos y síntomas tales como rubicundez cutánea o ocasionarse anemia, y una tendencia progresiva a la fibrosis medular. La
mucosa, cefalea, acúfenos, mareos, parestesias, trastornos neurológicos transformación puede ocurrir de varios meses a varios años después del
derivados de la dificultad de la circulación sanguínea en el cerebro, hiper- diagnóstico de policitemia vera.
viscosidad, trombosis, hemorragias (por alteración de la función plaquetaria
por hiperviscosidad), síntomas de hipermetabolismo tales como disminu- Diagnóstico
ción de peso y sudoración nocturna, hipersensibilidad ósea, prurito (MIR
14-15, 84) (por incremento de la secreción de histamina, al incrementarse La Tabla 10.1 recoge los criterios diagnósticos de policitemia vera propues-
la cantidad de basófilos) e hipertensión arterial por el aumento de la visco- tos por la OMS en 2016.
sidad de la sangre.
Pronóstico
Como características propias de todos los síndromes mieloproliferativos,
la policitemia vera suele cursar con esplenomegalia (75% de los casos) y Se trata de una enfermedad incurable, salvo que se realice un trasplante
hepatomegalia (hasta en la tercera parte). de precursores hematopoyéticos, tratamiento por otra parte infrecuente.
La causa más frecuente de muerte en la policitemia vera son las trombosis
Entre las anomalías de laboratorio, se encontrará: (hasta un tercio de los casos de muerte son provocados por trombosis)
• Incremento del número de hematíes, disminución del VCM (por dismi- sobre todo arteriales. La mediana de supervivencia es de 14 años (24 años
nución del hierro en cada hematíe). en menores de 60 años).
Criterios Policitemia vera Trombocitemia esencial Mielofibrosis primaria
Criterios mayores 1. Hb > 16,5 g/dl (H) > 16 g/dl (M); o Hb > 1. Recuento plaquetario mantenido 1. Proliferación de megacariocitos y atipia
percentil 99 para edad, sexo o altitud ≥ 450 x 103/dl acompañando a fibrosis reticulínica o
de residencia; o Hb 17 g/dl (H) o > 15 g/dl (M) 2. Médula ósea con proliferación de colágena en médula ósea; o en ausencia
si está asociado con incremento basal de 2 g/ megacariocitos: aumentados en número, de fibrosis reticulínica, los cambios
dl no atribuible a corrección de ferropenia; o grandes y maduros. Aumento de otras series megacariocíticos deben estar acompañados
elevación de la masa eritrocitaria > 25% sobre no significativo por aumento de celularidad medular,
valor de la media o Hct > 49% (H) > 48% (M) 3. No cumple criterios de la OMS para PV, MFP, proliferación granulocítica y descenso
2. Médula ósea hipercelular y panmielosis LMC, SMD u otra neoplasia mieloide de eritropoyesis
3. Presencia de mutación JAK2V617F o similar 4. Presencia de JAK2V617F, mutación CALR o 2. No cumple criterios de la OMS para LMC, PV,
MPL SMD u otra neoplasia mieloide
3. Presencia de JAK2V617F u otro marcador
clonal o no evidencia de fibrosis reactiva
Criterios menores 1. EPO sérica baja 1. Presencia de otro marcador clonal o ausencia 1. Leucoeritroblastosis
de evidencia de trombocitosis reactiva 2. Aumento de la LDH sérica
3. Anemia
4. Esplenomegalia palpable
5. Leucocitosis > 11 x 109/l
Combinaciones Los 3 criterios mayores Los 4 criterios mayores o los 3 primeros criterios Los 3 criterios mayores + 1 menor
para el diagnóstico mayores + criterio menor
Los 2 primeros criterios mayores + criterio menor
Tabla 10.1. Criterios diagnósticos de la OMS 2016, para las neoplasias mieloproliferativas crónicas clásicas
33
Tratamiento Etiopatogenia
Al referirse al tratamiento de la policitemia vera (Tabla 10.2) y (Tabla 10.3), Esta enfermedad se encuadra dentro de las neoplasias mieloproliferati-
hay que distinguir entre: vas crónicas, ya que el evento inicial en la enfermedad consiste en una
• Pacientes con PV de bajo riesgo. La base del tratamiento es la flebo- proliferación de megacariocitos en la médula ósea. La disregulación de
tomía (sangrías), cuyo fin es alcanzar un hematocrito menor del 45% células dendríticas medulares con producción de citocinas causa infla-
en hombres y menor del 42% en mujeres. mación y fibrosis. Cuando la fibrosis medular es extensa, se produce la
• Pacientes con PV de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mielo- emigración de las células germinales pluripotenciales de la médula ósea
supresor, en ocasiones asociado con flebotomía. La hidroxiurea es el a otros órganos que albergaron tejido hematopoyético en el desarrollo
tratamiento de elección actual entre los citostáticos. ontogénico, como hígado y bazo, donde se establecen formando colonias
hematopoyéticas.
Otros fármacos empleados en el tratamiento de la policitemia vera son:
• Ácido acetilsalicílico. A dosis bajas, se usa en ambos grupos de Es la neoplasia mieloproliferativa crónica más infrecuente y, como el resto
riesgo, ya que protege frente a eventos cardiovasculares asociados de procesos, suele tener una causa idiopática y aparecer en personas de
a la PV. edad media. En ciertas ocasiones, tiene una transformación leucémica.
• Interferón α. Agente no citotóxico preferible en pacientes meno-
res de 50 años, mujeres en edad fértil y, puesto que no atraviesa Clínica
la barrera placentaria, en situaciones que precisen citorreducción
durante el embarazo. La enfermedad cursa con síntomas progresivos de anemia e hipermetabo-
• Anagrelida. Se utiliza en el control del recuento plaquetario en lismo, visceromegalias progresivas (esplenomegalia casi siempre y hepato-
pacientes refractarios o que toleran mal la hidroxiurea y la medica- megalia hasta en el 50% de los casos), y lesiones óseas osteocondensantes
ción antitrombótica. por la fibrosis medular hasta en el 25-50% de los casos. Como consecuen-
• Busulfán. cia de la hepatomegalia, se suele producir hipertensión portal, lo que oca-
• Ruxolitinib. Está indicado en pacientes resistentes o intolerantes a siona, a su vez, mayor esplenomegalia e hiperesplenismo.
la hidroxiurea.
Diagnóstico
Categoría Edad > 60 años Factores de riesgo
de riesgo o historia de trombosis cardiovascular
Dado que la enfermedad se caracteriza por una fibrosis medular y mielop-
Bajo No No
tisis (ocupación de la médula normal), en sangre periférica es caracterís-
Intermedio No Sí tica la presencia de reacción leucoeritroblástica (formas jóvenes de todas
Alto Sí Irrelevante las series hematopoyéticas) y dacriocitos o hematíes en forma de lágrima.
Tabla 10.2. Estratificación del riesgo en PV y TE El diagnóstico (Tabla 10.1) se confirma mediante el estudio de la médula
ósea: presenta un aspirado seco, en virtud de la fibrosis medular y una
Categoría Factores biopsia (Figura 10.1) que pone de manifiesto la fibrosis tanto reticulínica
PV TE
de riesgo de riesgo como colagénica. Hasta en la mitad de los pacientes existen alteraciones
Bajo Edad < 60 y no eventos Flebotomías Nada si ausencia citogenéticas, fundamentalmente de cromosomas 7, 8 y 9.
cardiovasculares + AAS a dosis de mutación JAK2,
previos bajas o AAS a dosis
bajas
Medio Factores de riesgo AAS a dosis bajas

cardiovascular
Alto Edad > 60 y eventos Mielosupresión Mielosupresión

cardiovasculares y flebotomías (p. e. hidroxiurea)
previos o hemorragias
o plaquetas superiores AAS a dosis bajas AAS a dosis bajas
a 1.500.000/µl
Tabla 10.3. Tratamiento en función del riesgo para policitemia vera (PV)
y trombocitemia esencial (TE)
10.5. Mielofibrosis primaria

con metaplasia mieloide
o mielofibrosis agnogénica Figura 10.1. Mielofibrosis agnogénica: biopsia de médula ósea donde
se observa el aumento de fibras colágenas
Concepto
Diagnóstico diferencial con otras mielofibrosis
Se trata de una panmielopatía clonal y, por tanto, de una mutación clonal
en la célula germinal pluripotencial de la médula ósea, que se acompaña de Otros procesos, aparte de esta entidad, cursan con fibrosis medular impor-
mielofibrosis reactiva. tante. Entre los más frecuentes cabe destacar la leucemia aguda mega-
34
carioblástica (LAM-M7), la tricoleucemia o leucemia de células peludas, 10.7. Leucemia mieloide crónica
síndromes mieloproliferativos y linfoproliferativos (fundamentalmente la
(BCR/ABL1-positiva)
enfermedad de Hodgkin), metástasis medulares, tuberculosis, Paget óseo
y mastocitosis.
Concepto
Tratamiento
Se trata de una neoplasia mieloproliferativa crónica en la que predomina la
No existe ningún tratamiento curativo, excepto el trasplante alogénico de proliferación de la serie mieloide.
precursores hematopoyéticos en personas jóvenes. La mediana de supervi-
vencia es de 6 años. En fase proliferativa, se emplea hidroxiurea; y, en fase Epidemiología
fibrótica, el inhibidor de JAK1 y JAK2 ruxolitinib reduce la esplenomegalia y
mejora los síntomas constitucionales. Danazol y talidomida o lenalidomida Aparece en personas de 50-60 años de media, con ligera predominancia en
con esteroides pueden mejorar la anemia. el género masculino.
Etiopatogenia
10.6. Trombocitosis o
trombocitemia esencial La LMC está claramente relacionada con un marcador citogenético, el cro-
mosoma Philadelphia, t(9;22), que aparece hasta en el 95% de los casos.
Concepto Clínica
Se trata de la neoplasia mieloproliferativa crónica más frecuente, en la que Entre un 20-40% de pacientes están asintomáticos en el momento del diag-
predomina la proliferación megacariocítica-plaquetaria. Es una enfermedad nóstico y se observa un aumento del recuento de leucocitos en un análisis
muy similar clínicamente a la policitemia vera. de rutina.
Clínica La sintomatología típica comporta:

• Hipermetabolismo. Se presenta como astenia, pérdida de peso y
Más de la mitad de los pacientes están asintomáticos y la trombocitosis sudoración nocturna.
se descubre de manera ocasional. En el resto de pacientes, se manifiesta • Hepatoesplenomegalia. Debido a la infiltración por granulocitos en
fundamentalmente por fenómenos hemorrágicos y/o trombóticos (la mani- distintos estadios de maduración.
festación más frecuente de oclusión microvascular es un dolor urente en • Síndrome anémico progresivo.
manos, pies y dedos, denominado eritromelalgia [MIR 13-14, 31]).
Diagnóstico
Puede presentarse esplenomegalia, pero ésta es menos frecuente que en
otros síndromes mieloproliferativos crónicos, como consecuencia de infar- • Sangre periférica (Figura 10.2):
tos esplénicos de repetición por la trombocitosis. Excepcionalmente, evo- - Hemograma. Se encuentra con incremento de los glóbulos blancos
luciona hacia leucemia aguda, y un 10% de los casos a mielofibrosis a los en todas sus etapas madurativas (promielocitos, mielocitos y meta-
10 años. mielocitos, predominantemente neutrófilos, pero también eosinó-
filos, basófilos, algunos blastos e incluso monocitos). Respecto a la
Diagnóstico serie roja, suele existir anemia normocítica normocrómica con un
número no elevado de reticulocitos. La serie plaquetaria puede pre-
Existen unos criterios diagnósticos de trombocitemia esencial propuestos sentar desde trombopenia hasta trombocitosis (MIR 10-11, 81).
por la OMS en 2016 (Tabla 10.1) (MIR 13-14, 32). - Bioquímica. Es característica la disminución de algunas enzimas
de los neutrófilos, como la fosfatasa alcalina leucocitaria y la
Tratamiento mieloperoxidasa o lactoferrina.
• Médula ósea. Citomorfología característicamente hipercelular, con
En el tratamiento de la TE (Tabla 10.2 y (Tabla 10.3), hay que distinguir: incremento de la relación mieloide/eritroide.
• Pacientes con TE de bajo riesgo. Los pacientes de bajo riesgo, sin • Citogenética. Al diagnóstico, el 95% de los casos de LMC presentan
factores de riesgo vascular y menores de 60 años, no precisan trata- la traslocación característica (9;22), que puede ser diagnosticada por
miento. AAS a dosis baja si existe mutación JAK2. hibridación in situ por fluorescencia (FISH) que detecta la t(9;22), técni-
• Pacientes con TE de alto riesgo. Deben recibir tratamiento mie- cas de PCR que detectan el gen de fusión (BCR/ABL1) (MIR 18-19, 101).
losupresor hasta alcanzar un recuento plaquetario entre 400.000-
Recuerda
450.000/dl. La hidroxiurea es el tratamiento de elección actual entre
los citostáticos. AAS a dosis baja (excepto en trombocitosis extremas,
ya que puede incrementar la tendencia al sangrado). Las indicaciones
➔ Pueden existir algunos blastos en sangre en leucemias agudas mie-
de interferón a, anagrelida y busulfán son las mismas que en la PV. loide y linfoide, LMC y SMD con exceso de blastos (AREB) y leucemia
La mediana de supervivencia es de 20 años (33 años en menores de mielomonocítica crónica.
60 años).
35
remisiones citogenéticas a los 5 años de terapia continuada, con una super-

vivencia global del 89%). El mecanismo de resistencia al imatinib suele ser
la mutación en la cinasa ABL. En estos casos, se utilizan inhibidores de
segunda generación más potentes, como nilotinib, dasatinib o bosutinib;
o de tercera generación, como ponatinib, que vence algunas resistencias
a todos los anteriores (como la mutación T315I de ABL). Cuando se pro-
duce resistencia a inhibidores tirosisna-cinasa en fase crónica o cuando
hay progresión a fase acelerada o blástica bajo tratamiento está indicado el
trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos (el único tratamiento
curativo).
Pronóstico
Son factores de peor pronóstico: edad avanzada, recuento muy elevado de

Figura 10.2. Leucocitosis a expensas de neutrófilos y desviación a la
izquierda con presencia de formas inmaduras (bandas, promielocitos, células blancas en sangre periférica, anemia grave, esplenomegalia gigante,
blastos, etc.) en sangre periférica en paciente con leucemia mieloide alto porcentaje de blastos en médula y sangre, trombocitosis grave y apari-
crónica ción de nuevas alteraciones citogenéticas.
Fases La Tabla 10.4 resume los aspectos más relevantes de las neoplasias mie-
loproliferativas crónicas.
Se trata de una enfermedad bifásica o trifásica, con una fase inicial cró-
nica indolente, seguida por una fase acelerada y una fase blástica, o ambas PV MF TE LMC
simultáneamente:
Hematíes ↑↑ ↓ N No↓
1. Fase crónica. Muestra un aumento progresivo de la proliferación de
Leucocitos ↑ ↑o↓ N o elevado ↑↑↑
serie blanca, acompañada de desdiferenciación, o aparición de célu-
las inmaduras en sangre periférica. Todo ello se acompaña de anemia Plaquetas ↑ ↑o↓ ↑↑↑ ↑o↓
progresiva y hepatoesplenomegalia. Fosfatasa alcalina
↑↑ ↑oN ↑oN ↓
2. Fase acelerada. Existe un incremento llamativo de la hepatoespleno- leucocitaria
megalia, al mismo tiempo que infiltración de órganos por las células Fibrosis
± +++ ± ±
de médula ósea
leucémicas y aumenta el porcentaje de células blásticas, tanto en la
médula ósea como en la sangre periférica. Esplenomegalia + +++ + +++
3. Fase blástica o fase de transformación a leucemia aguda. Defi- Cromosoma ph - - - +
nida cuando el porcentaje de blastos en médula ósea o sangre perifé-
Mutación JAK2 + + + -
rica es superior al 20%. Durante la fase de transformación, que ocurre
en el 80% de los pacientes, predomina la leucemia aguda de tipo no Tabla 10.4. Neoplasias mieloproliferativas crónicas
linfoide o mieloblástica. En un 25% de los casos, esta transformación
Preguntas MIR
puede ser en leucemia aguda linfoblástica. Presenta peor pronóstico
que las leucemias agudas de novo. Aunque la fase blástica o trans-
formación en leucemia aguda ocurre casi siempre en la médula ósea,
excepcionalmente puede ser extramedular, originándose tumores ➔ MIR 18-19, 101
que reciben el nombre de sarcomas granulocíticos o cloromas. ➔ MIR 16-17, 96
➔ MIR 14-15, 84
Tratamiento ➔ MIR 13-14, 31, MIR 13-14, 32
➔ MIR 12-13, 96
Imatinib es el tratamiento inicial más empleado (MIR 16-17, 96). El mesilato ➔ MIR 11-12, 96
de imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-cinasa que produce un ➔ MIR 10-11, 81
elevado porcentaje de respuestas hematológicas y citogenéticas (87% de
36
Conceptos Clave
✔ Los síndromes mieloproliferativos son neoplasias mieloides clonales ✔ El marcador más característico de la leucemia mieloide crónica es el
por mutación de la célula pluripotencial. En función de la célula predo- reordenamiento del gen BCR/ABL, en un 95% de casos patente a través
minante, existe policitemia vera (eritrocitos), leucemia mieloide crónica de la t(9;22).
(leucocitos), trombocitosis esencial (plaquetas) o mielofibrosis agnogé-
nica (fibrosis medular con mieloptisis). ✔ El hemograma de la leucemia mieloide crónica muestra incremento de
células blancas en todas sus formas, alguna forma inmadura y blastos,
✔ Hay que pensar en ellos ante un aumento de células sanguíneas madu- con trombocitosis y anemia.
ras (como cualquier trastorno “crónico”) y esplenomegalia.
✔ En la fase acelerada, aumenta la proliferación y las células inmaduras
✔ Se deben a la mutación de tirosina-cinasas (JAK2 en policitemia vera, y blastos en sangre, siendo fase blástica cuando cumple criterios de
trombocitosis esencial y mielofibrosis agnogénica; P-210 dependiente leucemia aguda (≥ 20% blastos).
del gen BCR/ABL en la leucemia mieloide crónica), que permiten proli-
feración y diferenciación clonal e impiden apoptosis. ✔ El tratamiento curativo es el alo-TPH, aunque en fase crónica se em-
plean inhibidores de tirosina-cinasa.
✔ La policitemia vera cursa con aumento de las tres series sanguíneas
y esplenomegalia, SIN aumento de EPO, lo que permite distinguirla de ✔ El diagnóstico de trombocitosis esencial se realiza por exclusión.
cualquier poliglobulia secundaria.
✔ La mielofibrosis con metaplasia mieloide cursa con fibrosis de la mé-
✔ El tratamiento de elección de la policitemia vera son las sangrías. Se dula ósea, provocando un patrón mieloptísico con emigración de las
darán fármacos citorreductores, sobre todo hidroxiurea, ante casos células hematopoyéticas a hígado y bazo.
mal controlados con sangrías o riesgo de trombosis, que es la principal
causa de muerte.
Casos Clínicos
Un hombre de 55 años, asintomático, realiza su revisión rutinaria por Mujer de 70 años, previamente bien, que acude al médico por episodio
diabetes mellitus. En la exploración física se detecta esplenomegalia. breve y autolimitado del alteración del lenguaje. En la exploración físi-
El hemograma muestra 45 x 109 leucocitos/l con neutrofilia, basofilia, ca se detecta esplenomegalia, siendo el resto normal. Antecedentes
eosinofilia y presencia de formas inmaduras mieloides, hemoglobina personales y familiares sin interés. Hemograma: Hct 40%, leucocitos
14 g/dl y 480 x 10 plaquetas/l. ¿Cuál sería el estudio adecuado y el
9
13.000/µl con fórmula normal; plaquetas 725.000/µl. ¿Qué diagnósti-
tratamiento si se confirma el resultado? co, de los siguientes, le parece más probable?
1) Reordenamiento BCR/ABL y vigilancia periódica. 1) Leucemia mieloide crónica.

2) Reordenamiento BCR/ABL y alotrasplante de progenitores hematopo- 2) Policitemia vera.
yéticos. 3) Leucemia linfática crónica.
3) Reordenamiento BCR/ABL e imatinib. 4) Trombocitemia esencial.
4) Mutaciones JAK2 e hidroxiurea.
RC: 4
RC: 3
37
Leucemia linfática
11
crónica
Orientación MIR
Ocasionalmente, se pueden encontrar anemias inmunohemolíticas o trom-
bopenias autoinmunitarias, dado que la LLC es un trastorno en el que apa-
recen con frecuencia fenómenos inmunológicos (MIR 16-17, 98).
Especial importancia para el caso clínico, el estadiaje y el tratamiento
de la LLC. De la tricoleucemia hay que saber reconocer los aspectos
más característicos. Manifestación de la inmunodeficiencia humoral es la hipogammaglobu-
linemia progresiva que presentan los pacientes (MIR 10-11, 82). Casi
nunca aparecerá una gammapatía monoclonal en la sangre, ya que la
11.1. Concepto
célula de la que deriva la LLC es incapaz de secretar inmunoglobulinas
al plasma.
La leucemia linfática crónica (LLC) es una neoplasia monoclonal de linfoci- A diferencia de la LMC, donde la fase de transformación es la regla, la
tos B, funcionalmente incompetentes, con la vida media alargada, que se transformación en la LLC es poco habitual. La mayoría de los pacientes
van acumulando progresivamente. Presentan una menor concentración de fallecen por el propio tumor y por la situación de inmunodeficiencia humo-
inmunoglobulinas de superficie de lo normal y casi nunca secretan inmuno- ral. En algunos casos, sin embargo, existe transformación de la LLC en
globulina a la sangre, por lo que, a pesar de que el paciente presenta una otra entidad, como linfoma difuso de célula grande (situación que recibe el
gran cantidad de linfocitos B, clínicamente se caracteriza por inmunodefi- nombre de síndrome de Richter). Otras transformaciones son a leucemia
ciencia humoral. Su etiología es desconocida. prolinfocítica (la más frecuente), leucemia aguda linfoblástica y mieloma
múltiple, estas dos últimas muy infrecuentes. La leucemia prolinfocítica
La transformación maligna ocurre a nivel de la célula progenitora por alte- primaria suele ser más frecuente en personas ancianas, cursa con gran
raciones genómicas que aumentan la resistencia a la apoptosis. Por otra esplenomegalia, con linfocitos de gran tamaño en sangre periférica y tiene
parte, la supervivencia y proliferación de la célula neoplásica dependen peor pronóstico.
de estímulos realizados sobre el receptor de la célula B (BCR) por células
Recuerda
del microambiente tisular (macrófagos, linfocitos T, células dendríticas). La
vía de señalización BCR actúa a través de diferentes cinasas (de Bruton o
BTK, esplénica o SYK, ZAP70, cinasas de la familia SrC y PI3K), que facilitan
➔ Aunque en otros procesos leucémicos crónicos pueden existir blas-
supervivencia y proliferación celular. tos en sangre (LMC y leucemia mielomonocítica crónica), la LLC JAMÁS
tiene blastos en sangre (sólo linfocitos maduros).
11.2. Epidemiología
Constituye en torno al 25% de todas las leucemias, y es la forma más fre- 11.4. Diagnóstico
cuente de leucemia crónica en los países occidentales y de leucemia en
ancianos. Suele manifestarse en personas con una mediana de edad al Se presenta como una leucocitosis con linfocitosis absoluta de pequeño
diagnóstico de 70 años, y es más frecuente en hombres (1,7:1). tamaño y morfología normal. Una característica del frotis de sangre peri-
férica es la presencia de las manchas de Gümprecht o sombras nucleares,
11.3. Clínica
generadas por la ruptura de las frágiles células leucémicas con la técnica
(MIR 13-14, 19).
1. Inicialmente, los pacientes están asintomáticos y puede hacerse el Criterios diagnósticos

diagnóstico por un hallazgo casual de linfocitosis en sangre periférica.
2. Conforme progresa la enfermedad, se producen síndrome ané- Linfocitosis de linfocitos pequeños maduros igual o superior a 5.000/µl
mico (por infiltración de la médula ósea), síntomas B (fiebre sin infec- con expresión CD19, CD5, CD23, débil CD20 y CD79b y monoclonalidad de
ción, pérdida de peso, sudoración nocturna), hepatoesplenomegalia e cadena ligera. No se requiere estudio de médula ósea para el diagnóstico.
infiltración de órganos, fundamentalmente adenopatías. La existencia de citopenias sanguíneas por infiltración de médula ósea es
3. En enfermedad avanzada, los pacientes desarrollan trombopenia e diagnóstica independientemente de la cifra de linfocitos sanguíneos. Una
infecciones de repetición como consecuencia de la inmunodeficien- cifra aislada de linfocitos menor de 5.000/µl se denomina linfocitosis B
cia humoral. monoclonal.
38
11. Leucemia linfática crónica. HM
Inmunofenotipo (MIR 18-19, 99) Clasificación de Rai
Las células B de la LLC expresan habitualmente: • Estadio 0 (bajo riesgo). Linfocitosis absoluta en sangre periférica y/o
• CD5. Marcador “pan-T” expresado de manera aberrante en los linfoci- médula ósea.
tos B de la LLC. (Linfocitos T CD5+ también se observan en el linfoma • Estadio I (riesgo intermedio). Linfocitosis con adenopatías.
del manto). • Estadio II (riesgo intermedio). Linfocitosis más esplenomegalia y/o
• CD19. Marcador “pan-B”, puesto que se trata de células B. hepatomegalia (con o sin adenopatías).
• CD20. Marcador de célula madura B de manera débil. • Estadio III (alto riesgo). Linfocitosis más anemia inferior a 11 g/dl de
• CD23. Marcador de activación. hemoglobina en varones y 10 g/dl en mujeres.
• Expresión débil de inmunoglobulinas de superficie. Habitual- • Estadio IV (alto riesgo). Linfocitosis más trombopenia inferior a
mente, IgM o IgM + IgD que son de carácter monoclonal. 100.000/mm3.
• ZAP-70. Parte del receptor de célula T expresado aberrantemente en
los linfocitos B de la LLC. Predice mal pronóstico. Estadificación de Binet o Internacional
• CD38. Se relaciona con la ausencia de mutación en la región variable
de la cadena pesada de Ig (Ig VH) lo que indica mal pronóstico. • Estadio A. Leucemia sin anemia ni trombopenia, y con menos de tres
áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media superior a 10 años.
Citogenética • Estadio B. Leucemia sin anemia ni trombopenia, pero con tres o más
áreas afectadas. Indica un pronóstico de vida media de unos 7 años.
Mediante estudio por FISH, se han descrito aberraciones genéticas en el • Estadio C. Leucemia con anemia y/o trombopenia. Indica un pronós-
80% de los casos. Las más frecuentes son: tico de vida media de unos 2 años.
• Deleción del brazo largo del cromosoma 13 del(13q). La más fre-
cuente (55%). Indica buen pronóstico. Las áreas de estadificación son cinco: tres adenopáticas (cervical, axilar e
• Deleción del brazo largo del cromosoma 11 del(11q). Presente en inguinal, sea la afectación unilateral o bilateral), bazo e hígado.
el 25% de los casos. Indica mal pronóstico.
11.6. Tratamiento
• Deleción del brazo pequeño del cromosoma 17 del(17p), donde
se localiza el gen de p53. Presente en el 5-8% de los casos. Predice
refractariedad a los regímenes de poliquimioterapia estándar.
• Trisomía 12 y cariotipo normal. Presente en el 10-12%. Definen un En una mayoría de pacientes, en fase inicial se prefiere vigilancia sin tra-
pronóstico intermedio. tamiento, ya que la inmunoquimioterapia no es curativa (MIR 19-20, 105;
MIR 13-14, 20).
11.5. Estadificación Para iniciar tratamiento debe existir enfermedad activa, cumpliéndose, al
menos, uno de los siguientes criterios:
Se utilizan formas de estadificación específicas para esta enfermedad. Exis- • Evidencia de enfermedad medular progresiva (anemia o trombopenia
ten fundamentalmente dos, basadas en la evolución natural de la enfer- no autoinmunitarias).
medad, la clasificación de Rai y la estadificación de Binet o Internacional • Esplenomegalia, progresiva o sintomática.
(Tabla 11.1). • Adenopatías masivas, progresivas o sintomáticas.
• Linfocitosis progresiva con aumento de más del 50% en 2 meses o
Clasificación de Rai duplicación del número de linfocitos en menos de 6 meses.
Sistema Características clínicas
Mediana • Anemia autoinmunitaria y/o trombopenia que responde pobremente
de supervivencia en años
a corticoides.
0 (bajo riesgo) Linfocitosis en sangre > 10 • Sintomatología constitucional.
Linfocitosis en médula ósea
I y II Linfadenopatías 7
(riesgo Esplenomegalia
Una vez activa la enfermedad, los regímenes que existen en la actualidad son:
intermedio) ± Hepatomegalia • Regímenes de inmuno-poliquimioterapia. El régimen de elección
III y IV Anemia 0,75-4 en pacientes menores 65 años sin factores de mal pronóstico es el
(alto riesgo) Trombopenia esquema FCR (fludarabina, ciclofosfamida y rituximab).
Estadificación de Binet • Inhibidores de la tirosin-quinasa de Bruton. Actualmente dispone-
Mediana mos de Ibrutinib. Debe ser utilizados en primera línea de tratamiento
Sistema Características clínicas
de supervivencia en años en aquellos pacientes que presenten uno de los siguientes datos de
A Menos de 3 áreas 12 mal pronóstico:
No anemia
- Del (17p) y/o mut TP53.
No trombopenia
- IG VH (fracción variable de la cadena pesada de las inmunoglo-
B Más de 3 áreas 7
No anemia bulinas) no mutada.
No trombopenia - Del (11q).
C Hemoglobina < 10 g/dl 2-4 • Regímenes de inmuno-monoquimioterapia. Se utilizan en la actua-
Plaquetas < 100.000/µl
lidad en pacientes ancianos, con comorbilidades y sin factores mole-
Tabla 11.1. Clasificación de Rai y estadificación de Binet culares/citogenéticos de mal pronóstico. El esquema de elección es
39
LLC ACTIVA PRIMERA LÍNEA
No del(17p) y/o mut TP53 del(17) y/o mut TP53
Ibrutinib
IGVH mutada/No del(11q) IGVH No mutada/del(11q)
Venetoclax
Rituximab-idealisib
FIT UNFIT FIT UNFIT
< 65 años: FCR/Ibrutinib Ibrutinib / Ibrutinib Ibrutinib

> 65 años: Rituxumab- Obinutuzumab- FCR < 65 años Obinutuzumab-
Bendamustina/Ibrutinib Clorambucilo BR > 65 años Clorambucilo
Figura 11.1. Tratamiento de primera línea de la LLC
clorambucilo (por su bajo precio y baja toxicidad) asociado a obinu- El diagnóstico se basa en el estudio de la sangre periférica y de la médula
tuzumab (anticuerpo monoclonal anti-CD20). Bendamustina o fludara- ósea, teniendo en cuenta que el aspirado medular es seco, como conse-
bina a dosis bajas, asociados a rituximab, son regímenes alternativos. cuencia de la intensa fibrosis medular acompañante al tumor. Por este
motivo, es imprescindible la realización de biopsia. Como características
Puede asociarse a corticoides si desarrollan procesos autoinmunes, como clínicas especiales, hay que recordar que hasta el 30% de los casos de
anemia o trombocitopenia. tricoleucemia se asocian a una vasculitis, generalmente de tipo panarteritis
nudosa, y que como complicación infecciosa frecuente aparece la neumo-
Pacientes con enfermedad refractaria deben ser considerados para ensa- nía por Legionella.
yos clínicos y proponer trasplante alogénico de progenitores hematopoyé-
Recuerda
ticos siempre que sea posible.
El la Figura 11.1 se hace un resumen de los tratamientos de elección y las

➔ Ante esplenomegalias masivas con fibrosis medular, recordar la
alternativas disponibles en primera línea. metaplasia agnogénica y tricoleucemia; la primera con reacción leu-
coeritroblástica, la segunda con pancitopenia.
11.7. Tricoleucemia, leucemia de

células peludas o reticuloendoteliosis En la Tabla 11.2 aparecen las diferencias y similitudes que se pueden ver
entre la tricoleucemia y la leucemia prolinfocítica.
leucémica
Tricoleucemia Leucemia prolinfocítica
Se trata de una forma especial de leucemia B que presenta muchas carac- Similitudes Pocas adenopatías
terísticas especiales. Desde el punto de vista morfológico, las células Esplenomegalia masiva
presentan unas proyecciones citoplásmicas en forma de pelos, que dan Diferencias Pancitopenia Hiperleucocitosis
nombre a la entidad (célula peluda o tricoleucocito). CD25+, FATR+ Mal pronóstico
Asocia PAN y Legionella Pocas manchas de Gumprecht
Desde el punto de vista citoquímico, inmunológico y molecular, las células Tabla 11.2. Diferencias y similitudes entre la tricoleucemia y la leucemia
prolinfocítica
presentan como característica la tinción para fosfatasa ácida resistente al
tartrato y marcadores “pan-B” (CD19, CD20, CD22) y antígenos poco frecuen-
tes en linfocitos B como CD11c, CD25, CD103, CD123, y presentan mutación Tratamiento
BRAF. Desde el punto de vista clínico, se trata de personas de edad media
que cursan con pancitopenia (a diferencia de la mayoría de las leucemias, La cladribina (2-clorodesoxiadenosina) es el fármaco de primera elección
que cursan con incremento de células sanguíneas), y esplenomegalia progre- actualmente, con más del 70% de remisiones completas mantenidas. Otros
siva hasta hacerse masiva con escasas adenopatías (MIR 15-16, 95). fármacos empleados son pentostatina, fludarabina, rituximab y vemurafenib.
Recuerda Preguntas MIR

➔ La tricoleucemia y el mieloma múltiple no presentan adenopatías, ➔ MIR 19-20, 105 ➔ MIR 15-16, 95
a diferencia de la LLC y enfermedad de Hodgkin (típico en su presen- ➔ MIR 18-19, 99 ➔ MIR 13-14, 19, MIR 13-14, 20
tación). ➔ MIR 16-17, 98, MIR 16-17, 100 ➔ MIR 10-11, 82, MIR 10-11, 83
40
11. Leucemia linfática crónica. HM
Conceptos Clave
✔ Hallazgo casual de linfocitosis sanguínea: hay que pensar en leucemia ✔ En el curso de la enfermedad, la primera fase es asintomática con linfo-
linfática crónica (LLC). citosis sanguínea. Posteriormente aparecen adenopatías, hepatoesple-
nomegalia, anemia y trombopenia, por ocupación medular.
✔ La LLC es la leucemia crónica más frecuente en nuestro medio. Es una
neoplasia de células B maduras inmunológicamente defectuosas. ✔ No precisa tratamiento en estadio asintomático.
✔ Típicamente, la LLC presenta manchas de Gumprecht y marcadores ✔ La tricoleucemia es una leucemia B con linfocitos “peludos”. Su tinción
CD5 (de célula T), CD19 y CD20 positivos (marcadores célula B). típica es la fosfatasa ácida resistente al tartrato y marcador CD25.
✔ La disregulación inmunitaria conlleva inmunodeficiencia humoral y fenó-

menos autoinmunitarios (anemia hemolítica por anticuerpos calientes).
Casos Clínicos
Paciente de 62 años, que acude al hospital remitido por hallazgo en gre periférica era inmunoglobulinas débilmente + (cadenas µ y λ),
una revisión rutinaria de un hemograma con leucocitos: 45.000/µl, CD19+, CD20+, CD5+, FMC7-, CD2-. El cariotipo no mostró anomalías
con 10% segmentados y 90% linfocitos de pequeño tamaño, núcleo citogenéticas en las metafases estudiadas. ¿Cuál es el diagnóstico?
redondeado y cromatina grumosa, sin nucléolos. Hb 12 g/dl, plaquetas
190.000/µl, reticulocitos 1,5%. El paciente no relataba sintomatología 1) Leucemia prolinfocítica fenotipo B.
alguna, salvo migrañas habituales. La exploración física no reveló ano- 2) Tricoleucemia.
malías. Las pruebas bioquímicas básicas (incluyendo LDH) se encon- 3) Leucemia linfoide crónica.
traban en límites normales. Una radiografía de tórax y una ecografía 4) Linfoma centrofolicular leucemizado.
abdominal no mostraban alteraciones significativas. En la citometría
de flujo sanguínea, el fenotipo inmunológico de los linfocitos de san- RC: 3
41
Leucemias agudas
12
Orientación MIR
• Leucemia aguda mieloblástica (LAM). Es, en cambio, una enferme-
dad de adultos, con una edad media al diagnóstico alrededor de 60
años, y cuya frecuencia aumenta con la edad. También es la leucemia
Tema complejo en el que lo más rentable es el tratamiento de la
más frecuente en neonatos.
leucemia promielocítica, así como clínica y factores pronósticos.
Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células 12.3. Clasificación
hematopoyéticas de la médula ósea caracterizadas por la presencia de blastos,
que sustituyen progresivamente el tejido hematopoyético normal, por lo que Desde el punto de vista etiológico, las leucemias agudas se clasifican en:
ocasionan un descenso progresivo de las células normales de las tres series • Leucemias de novo.
hematopoyéticas (serie roja, leucocitaria y plaquetaria). Esta panmielopatía • Leucemias secundarias (tratamiento quimioterápico/radioterápico
se caracteriza por la aparición de una alteración clonal de los progenitores previo o evolución clonal de otra enfermedad hematológica).
hematopoyéticos que les confiere, por un lado, ventaja proliferativa o de super-
vivencia por distintos mecanismos; y, por otro, incapacidad para la diferen- Según la línea hematopoyética de origen, las leucemias se subdividen en:
ciación hematopoyética normal, con la consiguiente persistencia de estadios • Leucemias agudas mieloblásticas o no linfoides (serie roja o eri-
inmaduros en forma de blastos. Se considera diagnóstico de leucemia aguda troide, serie leucocitaria o granulomonocítica y serie plaquetaria). La
la presencia de, al menos, 20% de blastos en médula ósea o sangre periférica. presencia de mieloperoxidasa (MPO) positiva o bastones de Auer en
las células son diagnósticos de estirpe mieloide, aunque no todas las
12.1. Etiología
leucemias agudas mieloblásticas tengan esta característica.
• Leucemias agudas linfoblásticas (línea linfoide B o T).
Recuerda
Al considerar la etiología de las leucemias agudas, hay que tener en cuenta:
• Radiación ionizante. Tratamientos previos con radioterapia.
• Factores genéticos:
➔ Dentro de las leucemias linfoblásticas, más del 80-85% son de
- Gemelos univitelinos (20% de posibilidad en otro gemelo). estirpe B.
- Inestabilidad cromosómica: anemia de Fanconi, ataxia-telan-
giectasia, neurofibromatosis.
- Síndrome de Down. Incrementa el riesgo de leucemias agudas En la Tabla 12.1 se pueden consultar los principales marcadores inmunofe-
entre 10-20 veces respecto a la población normal. notípicos de cada línea.
- Síndrome de Li-Fraumeni.
• Factores químicos: Clasificación de las leucemias agudas
- Sustancias químicas: benceno, humo de tabaco. mieloblásticas
- Tratamientos previos con quimioterapia: agentes alquilantes
(ciclofosfamida, melfalán, busulfán, clorambucilo…), inhibidores A. Clasificación FAB/según criterios morfológicos
de topoisomerasa (antraciclinas). histoquímicos
• Evolución clonal de enfermedades hematológicas previas, tales
como síndromes mielodisplásicos, neoplasias mieloproliferativas cró- La clasificación FAB, según criterios morfológicos histoquímicos (Tabla 12.2),
nicas, síndromes mixtos mielodisplásicos/mieloproliferativos, anemia distingue los siguientes tipos de LAM:
aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna. • M0. LAM mínimamente diferenciada.
• M1. LAM con escasa maduración.
12.2. Incidencia
• M2. LAM con maduración.
• M3. LAM promielocítica.
• M4. LAM mielomonocítica. Variante con eosinofilia M4Eo.
Las leucemias agudas constituyen el 3% de las neoplasias y el 50% de todas • M5. LAM monoblástica. M5a sin diferenciación y M5b con diferencia-
las leucemias: ción monocítica.
• Leucemia aguda linfoblástica (LAL). Es la leucemia más frecuente en • M6. Eritroleucemia.
la población pediátrica, con un pico de incidencia entre los 2-5 años. • M7. LAM megacarioblástica.
42
12. Leucemias agudas. HM
Marcadores de línea (diagnóstico inicial de línea en leucemias)
MPO (mieloperoxidasa) Línea mieloide
CD3 citoplasmático Línea linfoide T
CD19, CD22 citoplasmático Línea linfoide B
Marcadores inmaduros (diagnóstico de leucemia aguda)
TdT+ LAL-B y LAL-T
CD34+ LAL-B y LAL-T/LAM
Marcadores linfoides T/linfoproliferativos T
CD2, CD3, CD5, CD7 Células linfoides T/linfomas T ocasionalmente pierden la expresión de alguno de ellos
Hay que recordar que CD5 se expresa de forma aberrante en dos procesos B: leucemia linfática crónica y linfoma del manto
CD4 T cooperador
CD8 T supresor
Marcadores linfoides B/linfoproliferativos B
CD19, CD20, CD22 Células linfoides B/síndromes linfoproliferativos B

CD20 implica linfocito B maduro
CD23 Leucemia linfática crónica
CD103/CD11c/CD25 Tricoleucemia
FMC-7; CD79b Síndromes linfoproliferativos B; hay que recordar que son negativos en LLC-B
CD10 LAL-B común o CALLA+ y linfoma folicular
CD30 Linfoma de Hodgkin (también CD15+) y linfoma anaplásico ALK+
Marcadores natural killer/citotóxicos
CD16/CD56/CD57 Células normales y procesos linfoproliferativos

NK/citotóxicos
Marcadores mieloides
CD117+ Marcador inmaduro. LAM-M0, M1, M2, M3
CD13,CD33 Todas las variantes de LAM
CD15 Marcador mieloide granulomonocítico maduro LAM-M2, M4, M5
CD11b, CD14 Marcador monocítico maduro LAM-M4, M5
Glicoforina Marcador eritroide LAM-M6
CD41, CD42a, CD61 Marcador megacariocítico LAM-M7
Marcadores de célula plasmática
CD38+, CD138+ Mieloma múltiple y linfoma linfoplasmocitoide
LAL: leucemia aguda linfoide; LAM: leucemia aguda mieloide
Tabla 12.1. Marcadores en los síndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos
Los cuerpos o bastones de Auer son especialmente frecuentes en las B. Clasificación OMS/añade criterios citogenéticos y
variantes M2 y M3 (Figura 12.1), y menos en la M1. clínicos con significación pronóstica
La clasificación OMS, que añade criterios citogenéticos y clínicos con signi-

ficación pronóstica, distingue:
• LAM con alteraciones genéticas recurrentes:
- LAM con traslocaciones/inversiones balanceadas.
› Las más importantes:
· LAM con t(8;21) (proteína AML/ETO o RUNX1/
RUNX1T1).
· LAM con inv(16) o t(16;16) (proteína CBFB-MYH11).
· Leucemia promielocítica aguda con t(15;17) (proteína
PML-RARA).
› Otras:
· LAM con t(9;11).
· LAM con t(6;9).
· LAM con inv(3) o t(3;3).
Figura 12.1. Promielocitos de la leucemia aguda promielocítica. · LAM megacarioblástica con t(1;22).
Se aprecian bastones de Auer citoplasmáticos colocados en empalizada - LAM con mutaciones génicas NPM/CEBPA.
43
Alteraciones
Bastones Características
Subtipo LA (%) MPO Esterasas PAS Citometría de flujo citogenéticas
de Auer clínicas
más frecuentes
MO 3-5% CD34+, CD117+, CD13+, CD33+

LAM mínimamente
diferenciada
M1 15-20% + + CD34+, CD117+, CD13+, CD33+

LAM con escasa
maduración
M2 25-30% ++ ++ CD34+/-, CD117+, CD13+, t(8;21) AML1/ETO

LAM con CD33+, CD15+
maduración
M3 10-15% +++ +++ CD34-, HLA-DR-, CD117+, CD13+, t(15;17) PML/RAR CID
LAM promielocítica CD33++
LAM
M4 20-30% + + +++ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, Inv(16), t(16;16) Infiltración piel, encías y SNC
LAM CD11b+
mielomonocítica
M5 2-9% +++ CD13+, CD33+, CD15+, CD14+, Reordenamiento • Infiltración piel, encías y SNC
LAM monoblástica CD11b+ MLL(11q23) • CID
M6 3-5% +++ Glicoforina+ Cariotipo complejo

Eritroleucemia
M7 3-5% ++ CD41+, CD42a+, CD61+ t(1;22) Fibrosis médula ósea

LAM
megacarioblástica
L1 75% +++ LAL pro-B, común, pre-B t(9;22)BCR/ABL

LAL de blastos
pequeños
• Adenopatías,
L2 20% +++ LAL pro-B, común, pre-B t(9;22)BCR/ABL hepatoesplenomegalia
LAL
LAL de blastos • Infiltración SNC y testicular

grandes • Masa mediastínica (LAL-T)
L3 5% LAL madura t(8;14)

LAL tipo Burkitt
Tabla 12.2. Clasificación FAB. Características de las leucemias agudas
• LAM con displasia multilineal, bien secundaria a síndromes mielo- • L1. LAL de blastos pequeños.
displásicos (SMD) o mixtos mieloproliferativos/mielodisplásicos (SMP/ • L2. LAL blastos grandes.
SMD), o bien sin antecedentes. • L3. LAL tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado (Figura 12.2) y típica
• LAM y SMD o SMP/SMD secundarios a tratamiento. Incluye cual- imagen histológica “en cielo estrellado”.
quier neoplasia mieloide secundaria a tratamiento quimioterápico o
radioterápico.
• LAM no incluida en otras categorías. Incluye las variantes descritas
en la clasificación FAB que no entran en otras categorías:
- LAM mínimamente diferenciada.
- LAM sin maduración.
- LAM con maduración.
- LAM mielomonocítica.
- LAM monoblástica y leucemia monocítica.
- Leucemia aguda eritroide.
- Leucemia aguda megacarioblástica.
- Leucemia aguda basofílica.
- Panmielosis aguda con mielofibrosis.
• Sarcoma granulocítico.
• Proliferaciones mieloides asociadas a síndrome de Down.
• Leucemia de células dendríticas plasmacitoides. Figura 12.2. Leucemia aguda linfoblástica tipo Burkitt (vacuolas)
Clasificación de las leucemias agudas Clasificación inmunológica (Tabla 12.3)

linfoblásticas
Según la existencia de determinados marcadores inmunológicos que defi-
A. Clasificación morfológica nen la línea linfoide o, dicho de otra forma, el estadio madurativo de origen,
las leucemias agudas linfoblásticas se subdividen en los siguientes grupos:
Atendiendo a un criterio morfológico (Tabla 12.2), las leucemias agudas • Inmunofenotipo B/leucemia linfoblástica B (definido por los mar-
linfoblásticas se clasifican en: cadores CD79a citoplasmático, CD22 citoplasmático, CD19 positivos):
44
CD22 cito* CD79a cito* CD19 CD45 TdT CD34 CD10 CD20 Cµ
µ1 Sig2
B1; pro-B + ± + ± + + - - - -
B2; común + + + ± + ± ++ ± - -
B3; pre-B + + + + + - + + + -
B4; B madura; Burkitt + ± + + - - ± + - +
* Marcador citoplasmático
1 Cadena pesada de las inmunoglobulinas citoplasmáticas
2
Inmunoglobulinas de superficie o cadenas ligeras de las inmunoglobulinas
Tabla 12.3. Clasificación inmunológica de las LAL
12.5. Alteraciones citogenéticas

- LAL-B1, pre-B o pro-B. Leucemia aguda linfoblástica de precur-
sor B precoz. Se caracteriza por la positividad de marcadores
inmaduros (TdT+ y CD34+) y negatividad de marcadores madu-
en leucemias agudas
ros (CD20-). Es CD10 negativa.
- LAL-B2. Leucemia aguda linfoblástica B común. Se caracteriza
por tener, además, positividad para el marcador CALLA o CD10. Hasta en el 80% de los casos se pueden objetivar alteraciones cromosómi-
- LAL-B3. Leucemia aguda linfoblástica pre-B. Sus células presen- cas en las leucemias agudas, y lo más frecuente son las traslocaciones que
tan, por su estadio algo mayor de maduración, cadenas pesadas provocan activación de protooncogenes y formación de proteínas quiméri-
de las inmunoglobulinas intracitoplasmáticas, que son negativas cas con desregulación de proliferación, diferenciación o apoptosis.
en los estadios anteriores.
- LALB4 o leucemia aguda linfoblástica B madura o tipo Bur- Leucemia aguda mieloblástica
kitt. El rasgo distintivo es que los blastos tienen, debido a su
madurez, inmunoglobulinas de superficie positivas. Además, son Las traslocaciones más características de las LAM son: t(8;21), propia de
negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de inmu- la leucemia aguda mieloblástica M2; t(15;17), propia de la leucemia aguda
nofenotipo B. Son positivas también para los marcadores más promielocítica M3 (MIR 11-12, 97), y que afecta a los genes PML y RAR; y
maduros (por ejemplo, CD20+). la inv(16) o t(16;16), de la LAM-M4 con eosinofilia. Todas ellas son de buen
LAL-B1, LAL-B2 y LAL-B3 según, la clasificación inmunológica, pueden pronóstico.
corresponder a variantes morfológicas L1 o L2 , mientras que la LAL-
B4 o madura o tipo Burkitt se corresponde siempre con la variedad Otro tipo de alteraciones genéticas presentes en las LAM, y que han
morfológica L3. cobrado importancia en los últimos años, son las mutaciones génicas. Las
• Inmunofenotipo T/leucemia linfoblástica T (definido por el marca- más importantes son la mutación con duplicación interna en tándem del
dor CD3 citoplasmático+). Son TdT positivas y se corresponden con gen de la tirosina-cinasa FLT3 (FLT3-ITD), la mutación de la nucleofosmina
las formas L1 y L2. También presenta cuatro variantes: LAL-T1 o pro-T, o NPM, y la mutación CEBPA. Siempre en aquellos pacientes con cariotipo
LAL-T2 o pre-T, LAL-T3 o cortical y LAL-T4 o madura. normal, la mutación FLT3 confiere mal pronóstico, la mutación NPM buen
pronóstico en aquellos pacientes con el FLT3 no mutado, y la mutación
Dentro de las leucemias agudas mieloblásticas, las más habituales son M1, CEBPA buen pronóstico.
M2, M3, M4 y M5. Dentro de las leucemias linfoblásticas, las más frecuentes
son la L1 en niños y la L2 en adultos, y la menos frecuente es la L3. El cariotipo complejo (tres o más alteraciones cromosómicas) se asocia con
pronóstico adverso y muy alto riesgo de recaída, igual que los cariotipos
12.4. Características citológicas

monosómicos.
e histoquímicas Leucemia aguda linfoblástica B
En cuanto a alteraciones citogenéticas numéricas en LAL, la hiperploidía (más

Respecto a las características citológicas, hay que recordar que los blastos de 50 cromosomas) es la más frecuente, con pronóstico favorable y típica de
mieloides, en general, se caracterizan por tener granulación y bastones de la infancia. La hipoploidía, sin embargo, se asocia con mal pronóstico.
Auer en las variedades M1, M2, M3 y M4 (MIR 20-21, 5). Los blastos linfoi-
des, por el contrario, no tienen granulación y según su tamaño y vacuoliza- Las traslocaciones más significativas son:
ción dividen las leucemias linfoblásticas en L1 (blasto pequeño), L2 (blasto • t(9;22) o cromosoma Philadelphia. Produce la proteína de fusión
intermedio o grande) y L3 (blasto con abundante vacuolización e imagen BCR-ABL. Esta traslocación, típica de la leucemia mieloide crónica,
histológica “en cielo estrellado”). es la alteración genética que confiere peor pronóstico en la LAL y es
típica de adultos y muy infrecuente en niños.
Cada variante de leucemia tiene unas características citoquímicas propias, • t(12;21). Origina el gen de fusión TEL/AML-1 (ETV6-RUNX1). Es fre-
útiles para el diagnóstico diferencial. Por ejemplo, las tinciones de mielo- cuente en la LAL infantil y confiere buen pronóstico.
peroxidasa y Sudán negro son propias de las variantes M1, M2 y M3; las • t(4;11). Típicamente infantil, se corresponde con la LAL-B1 o pro-B
esterasas inespecíficas, de las variantes con componente monocítico M4 (reordenamiento del gen MLL), y es de mal pronóstico.
y M5; la tinción de PAS es más característica de las leucemias agudas lin- • t(1;19). También más frecuente en niños y de mal pronóstico.
foblásticas y la eritroleucemia; y la fosfatasa ácida, de la M5 y la LAL-T. Las • t(8;14). Reordenamiento C-MYC. Es diagnóstica de la variedad LAL-B4
vacuolas de la L3 o Burkitt son Oil Red positivas. o tipo Burkitt o L3.
45
12.6. Clínica rición de signos y síntomas de enfermedad, presencia de porcentaje de

blastos en médula ósea normal (< 5%) y recuperación de la hematopoyesis
Las manifestaciones clínicas de las leucemias agudas se deben, por una normal sin blastos circulantes, con neutrófilos > 1.500/mm3 y plaquetas
parte, al desplazamiento progresivo de la hematopoyesis normal por los > 100.000/mm3. Actualmente, se incorporan técnicas genéticas (si hay
blastos en la médula ósea; y, por otra, a la infiltración blástica de otros alteraciones al diagnóstico) e inmunofenotípicas para detectar la presen-
tejidos u órganos. El fracaso de la hematopoyesis produce citopenias peri- cia de enfermedad mínima residual, que ha demostrado tener importancia
féricas, lo que conlleva síndrome anémico, neutropenia progresiva con pronóstica y conlleva decisiones en cuanto a una intensificación del trata-
infecciones de repetición y trombopenia con hemorragias. En la variante miento.
M3, o promielocítica, además, es característica la aparición de coagulación
intravascular diseminada (CID), que puede ser grave y conlleva un impor- Factores pronósticos desfavorables en la LAM (MIR 09-10, 108) son edad
tante riesgo de hemorragia cerebral. La CID responde de forma rápida al avanzada (> 60 años), mal estado general, leucocitosis al diagnóstico >
inicio del tratamiento con ácido transretinoico específico de esta variante 20.000/mm3, alteraciones citogenéticas de mal pronóstico, LAM secunda-
leucémica (MIR 11-12, 97). Aunque de forma menos frecuente, la variante rias y no alcanzar la remisión completa con el primer ciclo de inducción.
M5 también puede asociarse con CID. La infiltración blástica de otros órga-
nos produce la aparición Por ser las alteraciones genéticas y génicas los principales factores pro-
de hepatoesplenomegalia, nósticos en LAM, varios grupos han diseñado clasificaciones de riesgo a
adenopatías, dolor óseo, partir de ellas (Medical Research Council, European Leukemia Net, National
infiltración del SNC (funda- Comprehensive Cancer Network).
mentalmente, en las leuce-
mias agudas linfoblásticas Simplificadamente, las conclusiones más significativas son las siguientes:
y las variantes M4 y M5), • Pronóstico favorable: t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16); cariotipo
masa mediastínica por cre- normal con mutación FLT3 negativa y mutación NPM positiva; cario-
cimiento del timo (sobre tipo normal con mutación CEBPA positiva. Con las terapias actuales,
todo, en la LAL-T), infiltra- la supervivencia a los 5 años de los pacientes con LAM promielocí-
ción de piel y encías (Figura tica es del 90%, y del 80% para los casos del resto de alteraciones
12.3) (básicamente en las citadas.
variantes M4 y M5) e infiltra- Figura 12.3. Leucemia aguda: infiltración • Pronóstico desfavorable: inv(3) o t(3;3), t(6;9), t(v;11) o reordena-
ción testicular en las LAL. gingival miento del gen MLL diferente a la t(9;11), alteraciones de displasia (-5,
5q-, -7, 17p-, t(9;22)), y sobre todo el cariotipo complejo.
Datos de laboratorio • Pronóstico intermedio: para el resto de alteraciones.
Normalmente, se objetivan citopenias (anemia, trombopenia, neutrope- En cuanto a las LAL, de acuerdo con los factores pronósticos (Tabla 12.4)
nia) y presencia de blastos en sangre periférica, aunque hay que tener en se establecen dos grupos de riesgo, estándar y alto riesgo. La respuesta al
cuenta que, inicialmente, hasta el 10% de las leucemias pueden presen- tratamiento es la variable pronóstica más importante. Son de alto riesgo las
tar un hemograma sólo con leves alteraciones y sin presencia de blastos LAL en los siguientes supuestos:
(leucemia aleucémica). El recuento leucocitario puede ser alto, bajo o
normal. Factor Favorable Desfavorable
Edad Niños 1-9 años Niños < 1 año; > 9 años
Recuerda
Adultos 15-30 años Adultos > 30 años
Leucocitos < 50.000/mm3 > 50.000/mm3
Infiltración SNC No Sí
➔ Mientras que en las leucemias crónicas siempre hay leucocitosis,
en las leucemias agudas el número de leucocitos es variable Citogenética Hiperploidía > 50 t(12;21) Hipoploidía, t(9;22),
del 9p cariotipo complejo,
t(4;11), MLL, t(1;19), -7/+8
El diagnóstico se basa en la punción medular, en la que se objetiva infiltra- Respuesta al tratamiento Rápida (blastos < 5%) Lenta (blastos > 5%)
en día +14 inducción
ción por blastos superior al 20% de la celularidad medular.
Enfermedad residual Negativa después Positiva tras inducción
mínima de inducción y o en cualquier punto
Como otros parámetros de laboratorio, se puede encontrar un incremento consolidación posterior
de lisozima o muramidasa en sangre y orina en las variantes M4 y M5, y de Tabla 12.4. Criterios pronósticos de la LAL
LDH y ácido úrico en suero en todas las leucemias agudas.
• Niños menores de 1 año o mayores de 9 años.
12.7. Pronóstico y tratamiento

• Adultos mayores de 30 años.
• Leucocitosis superior a 50.000/mm3.
• Alteraciones genéticas t(9;22), hipoploidía, t(4;11) u otras con reor-
Pronóstico denamiento del MLL(11q23), t(1;19), cariotipo complejo, alteraciones
IKZF1.
El tratamiento de las leucemias agudas tiene como finalidad la remisión • Respuesta lenta en el día +14 y al final de la inducción.
completa de la enfermedad. Se considera remisión completa la desapa- • Enfermedad residual positiva tras el tratamiento.
46
Tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica 4. Otros aspectos:

- Siempre, junto con cada ciclo de quimioterapia, se debe hacer
El tratamiento de la leucemia aguda mieloblástica contempla: neuroprofilaxis, ya que sin ella se produce recidiva meníngea
1. Inducción. Con antraciclina y Ara-C (arabinósido de citosina) (régi- hasta en el 50% de los casos, al persistir las células leucémi-
men “3+7” clásico) o fludarabina, citarabina a dosis altas e idarrubi- cas dentro del sistema nervioso por la dificultad de la quimio-
cina (FLAG-Ida), con sorafenib si hay mutación FLT3-ITD. terapia para atravesar la barrera hematoencefálica. Realizando
2. Consolidación. Igual a la inducción o con Ara-C a altas dosis. neuroprofilaxis, el porcentaje de recidivas meníngeas baja hasta
3. Intensificación: el 3%. La neuroprofilaxis se realiza con quimioterapia intratecal
- LAM de buen pronóstico t(8;21) e inv(16) sin factores de mal con metotrexato, Ara-C y esteroides.
pronóstico: Ara-C en altas dosis. - En la LAL Philadelphia positiva [t(9;22)+], se debe asociar al trata-
- LAM en grupo de riesgo citogenético de pronóstico desfavora- miento el imatinib u otros inhibidores de tirosina-cinasa, ya que
ble: trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos. mejoran la respuesta y la supervivencia de estos pacientes. En los
casos de alto riesgo [especialmente en la LAL cromosoma Phila-
En la LAM-M3, el tratamiento se basa en la combinación de ácido trans- delphia o t(9;22) positiva] en los que se pueda realizar, está indi-
retinoico (ATRA) y trióxido de arsénico (MIR 19-20, 106). En casos de alto cado el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
riesgo (> 10.000 leucocitos/μl), hay beneficio en la asociación a idarrubicina - Otros fármacos para el tratamiento de las leucemias agudas
o gemtuzumab ozogamicina (AcMo anti-CD33). Debe hacerse monitoriza- son AcMo anti-CD20 (rituximab), anti-CD22 (epratuzumab),
ción molecular de enfermedad mínima residual con PCR de PML/RAR y, anti-CD52 (alemtuzumab) en LAL, anti-CD33 (gemtuzumab),
si hay persistencia o recidiva, se puede emplear trasplante autólogo de hipometilantes (azacitidina, decitabina), inhibidores de alteracio-
progenitores hematopoyéticos. nes FLT3-ITD (sorafenib, quizartinib), y activadores de apoptosis
(venetoclax) en LAM mieloides.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica
Se puede conseguir la curación en el 80-90% de niños y en el 35-45% de
El tratamiento de la leucemia aguda linfoblástica contempla: adultos.
1. Inducción. Se inicia con lo que se denomina quimioterapia de induc-
ción a la remisión, consistente en la asociación de vincristina, predni- En la Figura 12.4 se resume toda la información sobre los tipos de leuce-
sona, L-asparaginasa y antraciclinas. mia que se han tratado en este capítulo.
2. Consolidación. Tras alcanzar la remisión completa, se realiza conso-
Preguntas MIR
lidación con metotrexato, Ara-C y otros fármacos.
3. Mantenimiento. Posteriormente, se precisa un tratamiento de man-
tenimiento, que consiste en la asociación de 6-mercaptopurina y
➔ MIR 20-21, 5 ➔ MIR 11-12, 97
metotrexato, y, ocasionalmente, vincristina y prednisona durante un
➔ MIR 19-20, 106 ➔ MIR 09-10, 108
total de 2 años.
LLC Células tumorales: linfocitos Células tumorales: granulocitos LMC
· Típica de ancianos · Hallazgos típicos: cromosoma Ph´t(9, 22), FA

· Asintomática (a veces da clínica de ID humoral) Leucemias crónicas · 80% se transforma en leucemia aguda (LA sobre todo)
· Relación con autoinmunidad (síndrome de Evans: · Tratamiento: TMO, imatinib
Ac. calientes que destruyen hematíes y plaquetas)
· A veces se transforma en linfoma inmunoblástico Leucocitosis a expensas
(síndrome de Richter) de células maduras (también en MO)
· Tratar sólo si da síntomas · Típica de adultos a partir de 60 años
· Pronóstico: principal factor citogenética
· Proliferación clonal de células blancas en MO · t(8;21), t(15;17), inv(16), t(16;16) buen
· Típica de niños · Leucocitosis en sangre periférica* pronóstico
· t(9;22) CR. Philadelphia mal pronóstico · Síndrome anémico · Mutación FLT3 mal pronóstico/cariotipo
· Tratamiento: · Trombopenia complejo mal pronóstico
- Inducción - vincristina, prednisona, · Infecciones (porque los leucocitos ↑ · Tratamiento:
antraciclinas, L-asparaginasa pero no son funcionales) - Inducción con arabinósido de citosina
- Consolidación: metotrexato, Ara-C (ARA-C) + antraciclinas (daunorrubicina
- Necesario mantenimiento hasta 2 años idarrubicina)
- TMO alogénico si LAL de alto riesgo Leucocitosis a expensas de células blásticas - Consolidación con ARA-C
- Imatinib en t(9;22)+ y > 20% de blastos en MO - TMO si citogenética de alto riesgo
- Neuroprofilaxis - LAM-M3: ácido transretinoico (ATRA)
más trióxido de arsénico
Leucemias agudas
Células tumorales: Células tumorales:

LAL linfoblastos mieloblastos LAM
* Hay que recordar que las leucemias agudas pueden tener un hemograma con cifra de leucocitos normal o baja
Figura 12.4. Leucemias agudas y crónicas (LAL: leucemia aguda linfoblástica; LAM: leucemia aguda mieloblástica; LLC: leucemia linfática crónica;
LMC: leucemia mieloide crónica)
47
Conceptos Clave
✔ Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hemato- ✔ La clínica viene dada por las citopenias (anemia, infecciones, hemorra-
poyética de la médula ósea, incapaz de madurar. Por ello, se definen por gias) y por la infiltración tisular de los blastos (organomegalias, disfun-
una proporción de blastos en médula al menos del 20%. ción orgánica).
✔ Según la célula de origen, se dividen en mieloides (LAM), generalmente ✔ El tratamiento es trasplante alogénico de progenitores hematopoyé-
de peor pronóstico, y linfoides (LAL). ticos en formas de mal pronóstico (efecto antileucémico del injerto) y
quimioterapia en el resto. El principal factor pronóstico es la respuesta
✔ Su etiología es idiopática; un 10% de LAM son secundarias a quimio- al mismo.
terapia y radiación. Hay que recordar que algunos síndromes como el
Down, Fanconi, implican riesgo superior. ✔ Otros factores pronósticos son edad, citogenética, masa tumoral y for-
mas secundarias.
✔ El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosó-
mica con activación de protooncogenes asociados. ✔ No se puede olvidar la leucemia promielocítica M3, t(15,17) gen PML/
RAR y su tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), mejor que el
✔ En el hemograma se observa la presencia de citopenias de células ma- trasplante (leucemia de buen pronóstico). Es conveniente recordar su
duras (anemia, neutropenia, trombopenia). asociación con CID.
✔ ¡CUIDADO! Los recuentos de leucocitos pueden ser variables, desde ✔ Las leucemias monocíticas M4, M5 y linfoides son muy invasivas. M4
leucocitosis a leucopenia (10% leucemias aleucémicas). y M5 infiltran piel y encías. Las linfoides: bazo, hígado, timo (LAL-T) y
testículos y SNC.
✔ En el hemograma, puede observarse un porcentaje variable de blastos,
siendo diagnóstico ≥ 20% blastos (indica que en la médula es igual o
mayor).
Casos Clínicos
Un paciente de 42 años consulta por cansancio, gingivorragias y pe- Un niño de 5 años ingresa por astenia reciente, cefaleas, vómitos y
tequias. Se realiza analítica en la que destaca: hemoglobina de 7 g/dl, alteración de visión en los últimos días. En la exploración física está
plaquetas de 5.000/µl y Ieucocitos de 1.500/µl con neutropenia abso- afebril, con tendencia al sueño, pálido y no hay organomegalias. El he-
luta. Se remite para estudio hematológico urgente, realizándose un mograma presenta leucocitos 2.500/μl, hemoglobina 8 g/dl, plaquetas
aspirado de médula ósea en el que se observa una infiltración masiva 60.000/ μl. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
por elementos inmaduros con núcleo hendido y numerosas astillas y
bastones de Auer en el citoplasma. La citogenética muestra t(15/17). 1) Leucemia aguda monoblástica.
¿Cuál es el diagnóstico de este paciente? 2) Leucemia aguda promielocítica.
3) Leucemia prolinfocítica.
1) Leucemia mieloide crónica. 4) Leucemia aguda linfoblástica.
2) Leucemia aguda promielocítica.
3) Leucemia aguda linfoblástica. RC: 4
4) Leucemia linfoide crónica.
RC: 2
48
Linfoma de Hodgkin
13
Orientación MIR
se considera que es un linfocito B activado del centro germinal. Presenta
como marcadores característicos el CD15 y el CD30 o Ki-1. Morfológica-
mente, son células grandes, con abundante citoplasma y núcleo bilobu-
La anatomía patológica, el estadiaje de Ann-Arbor y el tratamiento son
lado con grandes nucléolos que se tiñen intensamente de azul con Giemsa
los aspectos más rentables de este tema.
(Figura 13.1) (MIR 16-17, 5; MIR 09-10, 212).
El linfoma de Hodgkin (LH), es una neoplasia linfoide monoclonal de origen B, Como variante de la célula de Reed-Sternberg, se encuentran la célula de
en donde la célula neoplásica característica es la célula de Reed-Sternberg. Hodgkin, variante mononuclear de la anterior, y la célula lacunar, variante
Constituye el 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. en la enfermedad de tipo esclerosis nodular. Además de estas células, en
Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia la biopsia de la enfermedad de Hodgkin se encuentra un fondo inflamato-
entre la segunda y la tercera décadas y un segundo pico hacia los 60 años. rio no neoplásico compuesto por linfocitos pequeños reactivos, histiocitos,
La variedad histológica de esclerosis nodular se presenta muy preferente- células plasmáticas, leucocitos neutrófilos y eosinófilos.
mente en el primer pico de incidencia y es más frecuente en mujeres.
Clasificación de la OMS del linfoma de Hodgkin
La etiología es desconocida. En la forma clásica de linfoma de Hodgkin,
el virus de Epstein-Barr (VEB) parece tener algún papel etiopatogénico, ya A. Linfoma de Hodgkin
que con frecuencia (aproximadamente la mitad de los casos) se demuestra variedad predominio linfocítico nodular
infección por VEB de las células neoplásicas mediante la tinción inmunohis-
toquímica de proteínas del virus (LMP1 y EBNA). Neoplasia linfoide B que se caracteriza por crecimiento nodular y cuya
célula tumoral característica es la célula L-H o “en palomita de maíz”. Esta
13.1. Anatomía patológica.

célula presenta fenotipo B (CD45, CD20) y carece de marcadores CD15 y
CD30, situación inversa a la célula de Reed-Sternberg de las formas clási-
Clasificación cas. Se presenta, sobre todo, en varones entre 30-50 años y habitualmente
en estadios localizados I y II. No tiene relación con el VEB. Es de crecimiento
lento y frecuentemente tiene recidiva local.
Célula de Reed-Sternberg
B. Linfoma de Hodgkin clásico
El linfoma de Hodgkin se define por la presencia de células de Reed-Ster-
nberg en biopsia, si bien hay que tener en cuenta que la morfología celu- En la forma clásica, se reconocen cuatro variantes histológicas (Figura
lar no es patognomónica de la enfermedad. La célula de Reed-Sternberg 13.2):
A B
Figura 13.1. Célula de Reed-Sternberg (A) y célula lacunar (B)
49
1. Predominio linfocítico 2. Esclerosis nodular

Infiltrado linfocítico difuso Nódulos linfáticos con bandas
de colágeno
Célula
de Reed-Sternberg
Célula lacunar
3. Celularidad mixta 4. Depleción linfocítica

Más histiocitos, eosinófilos, Disminución de todos
células de Reed-Sternberg los elementos celulares
y menos linfocitos
Figura 13.2. Clasificación histológica en la enfermedad de Hodgkin
1. Predominio linfocítico (5-15% de los casos). Es el de mejor pronós- contigüidad es característico de la enfermedad de Hodgkin, y lo diferencia
tico y generalmente afecta a personas de edad media. Histológica- del resto de linfomas. Además, la enfermedad también puede diseminarse
mente, se caracteriza por células tumorales de Reed-Sternberg y de por contigüidad a órganos o estructuras vecinas y, más raramente, por vía
Hodgkin salpicadas sobre un fondo compuesto por linfocitos peque- hematógena (por ejemplo, afectación de la médula ósea, nódulos pulmo-
ños reactivos. No se suele acompañar de síntomas B y se presenta en nares múltiples).
estadios localizados.
13.3. Estadificación
2. Esclerosis nodular (40-75% de los casos; la variedad histológica más
frecuente) (MIR 09-10, 231). Es la segunda variedad en mejor pronós-
tico, tras la de predominio linfocítico. Se caracteriza por la presencia
de bandas de fibrosis rodeando nódulos tumorales. Son típicas de esta Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
variedad histológica las células lacunares. Es propio de mujeres jóve-
nes, con frecuencia afecta al mediastino y se acompaña de prurito. En la Figura 13.3 y Tabla 13.1 se detalla la clasificación de Ann-Arbor-
3. Celularidad mixta (20-40% de los casos). Como su nombre indica, Cotswolds del linfoma de Hodgkin.
existen proporciones similares de células reactivas inflamatorias
(neutrófilos, eosinófilos, etc.) y células neoplásicas de Reed-Sternberg I
o de Hodgkin. Es de pronóstico intermedio. Aparece sobre todo en E
personas de edad media, frecuentemente con síntomas sistémicos y
II
con enfermedad extendida.
4. Depleción linfocítica (5-15% de los casos). Es la variedad de peor
pronóstico. Se caracteriza por presencia de abundantes células neo-
plásicas de Reed-Sternberg y de Hodgkin, y escasos linfocitos peque-
ños reactivos acompañantes. Se suele acompañar de síntomas B,
S III
diseminación y edad avanzada.
A1
Las variantes 1 y 2 reciben el nombre de histologías favorables, por su buen IV
A2
pronóstico; las variantes 3 y 4, histologías desfavorables, por su mal pro-
nóstico.
13.2. Diseminación del linfoma

de Hodgkin Figura 13.3. Linfoma de Hodgkin. Clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
Además del estadio, se añade la letra A o B, según haya, respectiva-

La forma habitual de diseminación es por vía linfática, de forma que se mente, ausencia o presencia de síntomas B (presencia de fiebre tumoral,
extiende desde el origen (normalmente cervical) hacia zonas linfáticas veci- sudoración nocturna y pérdida de peso inexplicada > 10% del peso pre-
nas, y de ahí a las siguientes en vecindad. Este patrón de diseminación por vio en los últimos 6 meses; el prurito, que con frecuencia acompaña a
50
13. Linfoma de Hodgkin. HM
los síntomas B, por sí solo no se considera síntoma B). El sufijo X implica en pacientes tratados como no tratados. Puede haber síndromes para-
enfermedad voluminosa o Bulky (masa > 10 cm o masa mediastínica neoplásicos, como colangitis esclerosante, síndrome nefrótico, citopenias
que ocupe más de un tercio del diámetro intratorácico). Se consideran autoinmunitarias, alteraciones neurológicas o hipercalcemia inducida por
áreas linfáticas: anillo de Waldeyer, cervical-supraclavicular-occipital y calcitriol.
preauricular, infraclavicular, axilar y pectoral, hiliar, mediastínica, epi-
troclear, paraaórtica, mesentérica, ilíaca, inguinal y femoral, poplítea, y,
finalmente, el bazo.
Estadio Áreas afectadas
I Una sola área ganglionar
IE Una localización extralinfática (afectación localizada)
II Dos o más áreas ganglionares en el mismo lado del diafragma
IIE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),

más una o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma
III Áreas ganglionares a ambos lados del diafragma

III1 Limitado a abdomen superior (ganglios portales, celíacos,
esplénicos y bazo)
III2 Afectación de ganglios abdominales inferiores (paraaórticos,
ilíacos, inguinales, mesentéricos), con o sin afectación de
abdomen superior
IIIE Un órgano o localización extralinfática (afectación localizada),

Figura 13.4. Linfoma de Hodgkin. Ensanchamiento mediastínico
más afectación de áreas ganglionares a ambos lados del
diafragma
Recuerda
IIIS Afectación esplénica, más afectación de áreas ganglionares a
ambos lados del diafragma
IIISE Un órgano o localización extralinfática (localizada) y afectación

esplénica, más afectación de áreas ganglionares a ambos lados ➔ Inmunodeficiencias:
del diafragma • Celular: LH, tricoleucemia.
• Humoral: LLC, MM.
IV Afección difusa o diseminada de uno o más órganos
extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar, p. ej., hígado,
médula ósea u otros sitios extranodales no contiguos a los
13.5. Pruebas de laboratorio

ganglios
A o B: según ausencia o presencia de síntomas B

E: en general, es afectación de una única zona extranodal de forma localizada y
que es contigua o proximal a la zona ganglionar afectada
y técnicas de imagen
X: masa Bulky
Tabla 13.1. Estadificación de Ann-Arbor-Cotswolds Según progresa la enfermedad, suele aparecer anemia de trastornos
crónicos. Otros hallazgos en el hemograma pueden ser leucocitosis con
13.4. Clínica
eosinofilia o neutrofilia y, en fases avanzadas, linfopenia. La velocidad de
sedimentación globular se encuentra incrementada y es un parámetro útil
para la valoración de recidivas.
La mayoría de los pacientes se presentan con la aparición de adeno-
Recuerda
patías periféricas, fundamentalmente cervicales y, en segundo lugar,
mediastínicas (Figura 13.4), no dolorosas, a veces incluso con fluctua-
ción espontánea. La afectación mediastínica es típica de la variedad ➔ El LH no se expresa en el hemograma. No leucemiza. Cuanto más
esclerosis nodular mientras que las afectaciones esplénica y abdomi- avanzado, mayor linfopenia (merman los linfocitos sanos). A diferen-
nal son más frecuentes en el subtipo de celularidad mixta. Es típico en cia del LNH (sobre todo bajo grado): cuanto más avanzado, mayor
el linfoma de Hodgkin que las adenopatías se vuelvan dolorosas por la linfocitosis.
ingesta de alcohol.
Pueden existir síntomas B hasta en el 40% de los pacientes (fiebre tumo- El diagnóstico se basa en la anatomía patológica del ganglio. Para el estudio
ral, sudoración nocturna y pérdida de peso superior al 10%). El prurito es de extensión se utilizan distintas técnicas complementarias: TC y PET (MIR
otro síntoma típico de esta enfermedad (MIR 14-15, 84). Existe afectación 19-20, 8). La TC presenta el inconveniente de que los ganglios que no han
esplénica en el 30% de los casos y hepática en el 5%, siempre con afecta- aumentado de tamaño, pero que se encuentran infiltrados, no son detecta-
ción esplénica previa. dos, mientras que la PET detecta actividad tumoral, por lo que además es
útil en la valoración de masas residuales y de la respuesta al tratamiento.
Los pacientes con linfoma de Hodgkin tienen una leve inmunodeficien- Si el PET-TC muestra captación en médula ósea no es necesaria realizar la
cia celular, pero sólo raramente presentan enfermedades oportunistas biopsia de médula ósea para confirmar la infiltración tumoral. La laparoto-
(hongos, Pneumocystis, Toxoplasma) antes de iniciar tratamiento. Es una mía de estadificación se realizaba antiguamente con gran frecuencia, pero
excepción el herpes zóster, que sí aparece con mucha frecuencia tanto en la actualidad no está indicada.
51
13.6. Tratamiento (Tabla 13.2) ticos podemos considerar el uso de brentuximab-vedotina (un anticuerpo
anti-CD30 conjugado con un quimioterápico que altera la función de los
Tratamiento de estadios limitados (IA y IIA) microtúbulos) o inmunoterapia con anticuerpos anti-PD1 como nivolumab
o pembrolizuamb.
En la actualidad, el estándar es el tratamiento combinado con 2-4 ciclos de
quimioterapia con esquema tipo ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblas- Complicaciones del tratamiento
tina, dacarbacina) más radioterapia de campo afectado en una dosis total
de 20-30 Gy o sólo 4-6 ciclos ABVD (MIR 13-14, 108). Clásicamente, se La radioterapia en mediastino puede producir hipotiroidismo, lesión pulmo-
realizaban tratamientos con radioterapia sola en campos ampliados que nar y cardíaca, y aparición de segundas neoplasias. La quimioterapia puede
irradiaban todas las estructuras linfáticas afectadas, pero esta práctica se ocasionar esterilidad, fibrosis pulmonar (bleomicina), lesión cardíaca (adria-
ha abandonado por su gran toxicidad. micina) y también aparición de segundos tumores. En general, existe un 1%
de posibilidades de desarrollar leucemia aguda mieloblástica o síndromes
Para la enfermedad limitada de predominio linfocitario nodular, hay varias mielodisplásicos (MIR 09-10, 109) tras una media de 5 años después de
opciones terapéuticas: resección ganglionar y vigilancia, radioterapia, qui- radioterapia o quimioterapia. Otros tumores que pueden aparecer son dis-
mioterapia o rituximab. tintos linfomas y tumores de mama tras radioterapia.
13.7. Pronóstico
Otro esquema de quimioterapia que ha sido utilizado en el tratamiento del
linfoma de Hodgkin es el MOPP (mostaza, vincristina, procarbacina y pred-
nisona), pero produce con gran frecuencia esterilidad (azoospermia en el
100% de los varones) y segundas neoplasias, por lo que se tiende a no Según el Índice Pronóstico Internacional (IPI) para estadios avanzados, son
emplearlo, en favor del ABVD, que es el tratamiento de elección. factores pronósticos adversos:
• Sexo masculino.
Estadios limitados IA y IIA ABVD x 4 + RT campo afectado • Edad > 45 años.
(sin síntomas B
ni masa Bulky) • Estadio IV.
• Hemoglobina < 10,5 g/dl.
ABVD x 6-8
Estadios avanzados III y IV; RT campo afectado sobre masa Bulky • Leucocitos > 15.000/mm3.
I y II con síntomas B BEACOPP segunda opción, sobre todo • Linfocitos < 600/mm3.
o masa Bulky en pacientes de mal pronóstico (IPS > 4)
(régimen con > toxicidad) • Albúmina sérica < 4 g/dl.
Recidivas PoliQT intensiva + autotrasplante de médula ósea

El IPI divide a los pacientes con estadio avanzado en tres grupos de riesgo
Tabla 13.2. Tratamiento del linfoma de Hodgkin según su supervivencia esperada:
• Bajo riesgo. Puntuación 0-1.
Tratamiento de estadios avanzados • Riesgo intermedio. Puntuación 2-3.
(III y IV, o síntomas B, o masa Bulky) • Alto riesgo. Puntuación ≥ 4 (4-7).
El tratamiento estándar para conseguir la remisión completa mantenida Factores de mal pronóstico en enfermedad limitada son: masa volumi-
es de 6-8 ciclos de ABVD. Otro esquema utilizado con buenos resultados nosa, elevación de VSG, afectación extraganglionar o de tres o más loca-
es la quimioterapia tipo BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, lizaciones ganglionares. Otros factores desfavorables generales son:
ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona). Es más tóxico que el histologías de celularidad mixta y depleción linfocitaria, síntomas B y pru-
esquema ABVD, por lo que, en general, se reserva para los pacientes con rito pertinaz.
peor pronóstico (véase Apartado 13.7).
La PET realizada al final del tratamiento parece tener implicación pronós-
Se denomina gran masa tumoral, o enfermedad voluminosa, o masa Bulky, tica. Predice remisión prolongada si es negativa. Mucho más discutido es el
a la presencia de una masa de más de 10 cm de diámetro, o la aparición valor de la PET realizada a la mitad del tratamiento.
en la radiografía de tórax de una masa que ocupe más de un tercio del diá-
Preguntas MIR
metro de la radiografía. En este caso, se debe completar el tratamiento con
radioterapia de campo afectado sobre la masa.
El tratamiento de la enfermedad avanzada de predominio linfocitario nodu- ➔ MIR 19-20, 8

lar es quimioterapia ABVD, CVP (ciclofosfamida, vincristina, prednisona) o ➔ MIR 16-17, 5
CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), todos ellos ➔ MIR 14-15, 84
con rituximab. ➔ MIR 13-14, 108
➔ MIR 09-10, 109, MIR 09-10, 212, MIR 09-10, 231
Tratamiento de recidivas
Las recidivas se tratan con quimioterapia intensiva y autotrasplante de

progenitores hematopoyéticos de sangre periférica. En pacientes refrac-
tarios o no candidatos a un autotrasplante de progenitores hematopoyé-
52
13. Linfoma de Hodgkin. HM
Conceptos Clave
✔ Neoplasia de linfocitos B activados del centro germinal linfoide (células ✔ Esclerosis nodular: la más frecuente. Es la segunda de mejor pronósti-
Reed-Sternberg y sus variantes: lacunar y Hodgkin). co. La única más frecuente en mujer. Presentación de masa mediastíni-
ca. “Esclerosis nodular = célula lacunar”.
✔ Presentan marcadores CD15 y CD30 o Ki-1.
✔ Predominio linfocítico: mejor pronóstico. Depleción linfocitaria: peor
✔ Clínica inicial: adenopatías (generalmente supradiafragmáticas) en per- pronóstico.
sonas jóvenes. Ocasionalmente esplenomegalia y síntomas B (pérdida
de peso, sudoración profusa, fiebre tumoral). ✔ Celularidad mixta: proporción similar de células neoplásicas y reactivas.
Estadios avanzados al diagnóstico.
✔ Característico Hodgkin: diseminación linfática por contigüidad (a dife-
rencia de LNH). ✔ Es conveniente aprenderse la clasificación de Ann-Arbor-Cotswolds
(Tabla 13.1) con la Figura 13.3.
✔ El diagnóstico del linfoma se define por biopsia ganglionar para ver la
arquitectura y definir tipo. ✔ Tratamiento: QT con o sin RT. Trasplante autólogo (a diferencia de leuce-
mias) si no hay buena respuesta o en recidivas.
Casos Clínicos
En el estudio de una adolescente de 16 años, asintomática, con ade- Enfermo de 32 años en estudio por fiebre prolongada y astenia. En la
nopatías cervicales izquierdas, se realiza una biopsia ganglionar que exploración física se detectan adenopatías cervicales bilaterales. La
demuestra presencia de células mononucleadas y binucleadas con biopsia ganglionar muestra alteración de la arquitectura ganglionar
nucléolo evidente, que son CD15+ y CD30+. Entre ellas, se disponen por presencia de una fibrosis birrefringente con luz polarizada, que
numerosos linfocitos CD3+, así como numerosos eosinófilos, histio- forma nódulos y con células que presentan un espacio claro circun-
citos y células plasmáticas. El estudio de extensión demuestra sólo dante con núcleos grandes, junto a algunas células grandes de núcleo
adenopatías cervicales izquierdas. ¿Cuál es la actitud terapéutica bilobulado y nucléolos eosinófilos en espejo. El resto corresponde a
adecuada? una población linfoide reactiva con eosinófilos. En el estudio de ex-
tensión se objetivan adenopatías mediastínicas, paraaórticas e ilíacas
1) Poliquimioterapia CHOP y rituximab. y esplenomegalia. ¿Cuál es el estadio de la enfermedad del paciente?
2) Poliquimioterapia ABVD y rituximab.
3) Vigilancia periódica. 1) IVBS.
4) Poliquimioterapia ABVD y radioterapia cervical. 2) IIIBS.
3) IIIAS.
RC: 4 4) IVBS.
RC: 2
53
Linfomas no Hodgkin
14
Orientación MIR
• t(14;18). Característica del linfoma folicular, afecta al oncogén BCL-2.
• t(2;5). Proteína ALK, propia del linfoma T anaplásico de células gran-
des CD30+ o ALK positivo.
Es importante diferenciar las características y los aspectos generales
del tratamiento de los linfomas indolentes y agresivos. Conocer las
principales traslocaciones te permitirá reconocer los linfomas en un caso
clínico con mayor facilidad. El linfoma folicular es el más preguntado. 14.3. Clasificación (Figura 14.1)
En la actualidad la clasificación más usada es la de la OMS.

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son neoplasias de origen linfoide B, T y NK.
Las más frecuentes derivan de linfocitos B, mientras que los linfomas T son Clasificación de la OMS (versión 2016)
menos habituales, excepto en la infancia, en la que es al revés. Constituyen
el 2-3% de todas las neoplasias, y son cuatro veces más frecuentes que la Se detalla, seguidamente, la clasificación de la OMS (en su versión del año
enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad media. El subtipo 2016) de los LNH.
histológico más frecuente es el difuso de células B grandes (MIR 11-12,
98), seguido del folicular (MIR 19-20, 108). A. Neoplasias de células B
14.1. Etiología
Las neoplasias de células B pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
risco**: indolente):
a) De células precursoras:
Al considerar la etiología de los LNH, hay que tener en cuenta: - Leucemia/linfoma linfoblástico*.
• Disfunción inmunológica previa. Inmunodeficiencia combinada b) De células maduras:
grave, ataxia-telangiectasia, síndrome de Wiskott-Aldrich, inmunode- - Predominantemente diseminadas y/o leucémicas**:
ficiencia variable común, trasplantes, SIDA, síndrome de Li-Fraumeni, › Leucemia linfática crónica/linfoma linfocítico de célula
síndrome de Bloom. pequeña.
• Radioterapia o quimioterapia previas. › Linfocitosis B monoclonal.
• Virus: › Leucemia prolinfocítica*.
- VEB. Relacionado con linfoma de Burkitt, linfomas en inmunode- › Tricoleucemia y variante.
ficiencia, linfomas NK y enfermedad de Hodgkin. › Linfoma linfoplasmocítico (macroglobulinemia de Wal-
- HTLV-I. Relacionado con leucemia/linfoma de célula T del adulto. denström).
- Virus de la hepatitis C (VHC). Relacionado con linfoma marginal › Enfermedades de cadenas pesadas.
esplénico o de células vellosas. › Neoplasias de célula plasmática:
- Virus herpes humano 8 (VHH-8). Relacionado con linfoma de · Gammapatía monoclonal de significado incierto.
cavidades. · Mieloma múltiple.
• Bacterias: · Plasmocitoma.
- Helicobacter pylori. En linfoma marginal gástrico asociado a · Enfermedades por depósito de inmunoglobulina
mucosas (MALT). monoclonal.
- Chlamydia psittaci. En linfoma de glándula lagrimal. - Procesos primarios extraganglionares**:
- Borrelia burgdorferi. En linfoma B cutáneo. › Linfoma de la zona marginal extraganglionar, de tejido lin-
- Campylobacter jejuni. En enfermedad inmunoproliferativa de foide asociado a mucosas (MALT).
intestino delgado. › Linfoma de la zona marginal esplénica.
› Leucemia/linfoma B esplénico inclasificable y de pulpa
14.2. Alteraciones citogenéticas

roja.
- Predominantemente ganglionares:
› Linfoma de células del manto* y variante in situ.
Existen alteraciones citogenéticas características de algunos LNH: › Linfoma folicular** (Figura 14.2) y variantes in situ, duo-
• t(8;14). Afecta al oncogén C-MYC, característica del linfoma de Burkitt. denal y pediátrico.
• t(11;14). Propia del linfoma del manto. › Linfoma de la zona marginal ganglionar**.
54
14. Linfomas no Hodgkin. HM
Médula ósea Ganglio linfático
Precursores B Células linfoides B maduras

Zona interfolicular
Progenitor linfoide B Neoplasias linfoides B Médula Tejido linfoide periférico
maduras de origen Timo
ósea ganglio, bazo, mucosa, piel...
Célula B Naive precentrogerminal:
Célula pre-B linfoma del manto Leucemia/linfoma linfoblástico T Leucemias y linfomas T y NK maduros
AG
Célula del manto folicular
Células NK
Célula B inmadura Zona folicular Timocito
Neoplasias linfoides B
maduras de origen Progenitor linfoide T;
Neoplasias de precursores B Linfocito T γ−δ
centrogerminal: Protimocito
Leucemia/linfoma linfoblástico B Centroblasto linfoma folicular CD4+ CD8+
linfoma/leucemia αβ
AG de Burkitt Memoria
Linfoma B difuso Naive CD8+ CD8+
de célula grande
Linfoma de Hodgkin CD8+
Efector
Centrocito CD8+
Zona perifolicular AG
Neoplasias linfoides B Memoria
maduras de origen CD4+
poscentrogerminal: CD4+
linfoma de zona Efector
Naive CD4+ CD4+
marginal y MALT
Linfoma
Célula plasmática Célula B
linfoplasmocitoide
de memoria/
LLC-B
de zona
A Plasmocitoma B
marginal
Linfoma B difuso
de célula grande
Figura 14.1. (A) Estadios madurativos linfoides B; relación con síndromes linfoproliferativos. (B) Estadios madurativos linfoides T; relación con síndromes
linfoproliferativos
› Linfoma difuso de células grandes*. Variantes más comu-

nes:
· ALK+.
· Subtipo rico en células T.
· Subtipo primario del SNC.
· Primario mediastínico.
· Subtipo intravascular.
· Linfoma plasmablástico (típico VIH).
· Asociado a Castleman multicéntrico (típico VIH, VHH-
8+).
· Primario de cavidades (típico VIH).
· Cutáneo primario. Figura 14.3. Linfoma de Burkitt: imagen “en cielo estrellado”
· Asociado a VEB.
· Con reordenamiento IRF4. B. Neoplasias de células T
› Linfoma de Burkitt* (Figura 14.3).
› Linfomas de célula B inclasificables intermedios entre lin- Las neoplasias de células T pueden ser (un asterisco*: agresivo; doble aste-
foma B difuso de célula grande y linfoma de Burkitt*. risco**: indolente):
a) De células precursoras:
- Leucemia/linfoma linfoblástico*.
b) De células T/NK maduras:
- Predominantemente diseminadas, leucémicas:
› Leucemia prolinfocítica T*.
› Leucemia linfocítica de células T grandes granulares**.
› Linfoproliferativo crónico de células NK**.
› Leucemia NK agresiva (VEB positivo)*.
› Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I positivo)*.
- Procesos primarios extraganglionares*:
› Linfoma T/NK nasal (VEB positivo)*.
Figura 14.2. Linfoma folicular › Linfoma asociado a enteropatía*.
55
› Linfoma hepatoesplénico γ-δ*. tres grados citológicos según la OMS: grado I (0-5 centroblas-
› Linfoma subcutáneo tipo pseudopaniculítico. tos por campo de gran aumento o linfoma folicular de célula
› Micosis fungoides/síndrome de Sézary** (Figura 14.4). pequeña hendida), grado II (6-15 o linfoma mixto), grado III (> 15
› Linfoma anaplásico de células grandes CD30+ primario o linfoma folicular de célula grande, con peor pronóstico).
cutáneo*. - Linfoma linfoplasmocitoide o macroglobulinemia de Waldens-
› Linfoma anaplásico asociado a implante mamario. tröm.
› Linfoma γ-δ cutáneo. • Linfomas T:
- Predominantemente ganglionares*: - Expansiones crónicas de linfocitos granulares o citotóxicos:
› Linfomas T periféricos*. › Leucemia linfocítica de células T grandes granulares.
› Linfoma angioinmunoblástico (VEB positivo)*. › Linfoproliferativo crónico de células NK.
› Linfoma T anaplásico de células grandes CD30+ o ALK posi- › Micosis fungoide (linfoma cutáneo).
tivo*. Agresivo pero buen pronóstico. Alteración citogené-
tica típica t(2;5) (proteína ALK) (Figura 14.5). Las neoplasias agresivas más importantes son:
› Linfoma T infantil EBV+. • Linfomas B:
- Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras B).
- Linfoma del manto. Células pequeñas de núcleo hendido CD20,
CD5, CD43, BCL-1, ciclina D1.
- Linfoma B difuso de célula grande. Subtipo de origen centroger-
minal: CD20, CD10, BCL-6 (mejor pronóstico). Subtipo activado:
CD20, CD138, MUM1 (peor pronóstico).
- Linfoma de Burkitt.
- Linfomas inclasificables, intermedios entre linfoma B difuso
de célula grande y linfoma de Burkitt. Coexpresión C-MYC con
BCL-2 o BCL-6 o ambos (muy mal pronóstico).
• Linfomas T:
- Leucemia/linfoma linfoblástico (células precursoras T).
- En general, todos los linfoproliferativos T de células maduras,
excepto la micosis fungoides.
14.4. Clínica
Figura 14.4. Linfoma T cutáneo Es muy similar a la de la enfermedad de Hodgkin, con pequeñas diferencias
en cuanto a la frecuencia de manifestaciones clínicas (Tabla 14.1):
• Más frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin:
enfermedad extralinfática, adenopatías mesentéricas, infiltración
hepática sin afección esplénica, infiltración de médula ósea, expre-
sión leucémica (células malignas en sangre periférica), presencia de
paraproteína (de todos los linfomas no hodgkinianos, el que pre-
senta paraproteína con mayor frecuencia es el linfoma linfoplasmo-
citoide o inmunocitoma, que presenta de tipo IgM en el 30% de los
casos).
• Menos frecuente en los LNH que en la enfermedad de Hodgkin: sín-
tomas B, enfermedad localizada, participación del mediastino.
Recuerda
➔ La Masas mediastínicas en hematología:
Figura 14.5. Linfoma anaplásico de célula grande: positividad CD30 • Timoma (asociado a eritroblastopenia).
• EH esclerosis nodular (poco agresiva).
En resumen, las neoplasias indolentes más importantes son: • Leucemia/linfoma linfoblástico T (muy agresivo).
• Linfoma esclerosante mediastínico (muy agresivo: célula grande
• Linfomas B:
B).
- Linfomas de origen marginal (esplénico, ganglionar y MALT).
Células de núcleo hendido en el MALT gástrico y con linfocitos
vellosos en el esplénico, positivas para CD20 y antígenos de Aunque hay algunas características clínicas especiales en algunos subtipos
zona marginal CD21 y CD35. histológicos determinados de linfomas (que luego se desarrollarán), la clí-
- Linfoma folicular. Células pequeñas de núcleo hendido (centro- nica de subtipos histológicos de la misma agresividad es bastante parecida
citos) y células grandes (centroblastos) CD20, CD10, BCL-2. Hay entre sí.
56
LH LNH Hay que recordar como afectaciones extraganglionares típicas en los linfo-
Enfermedad localizada • mas B agresivos:
Síntomas B • • Linfoma del manto. Frecuente afectación intestinal (poliposis linfo-
Mediastino • matoide), gástrica, de glándula lagrimal, anillo de Waldeyer.
• Linfoma B difuso de célula grande con afectación primaria del SNC
Retroperitoneo-mesenterio •
y mediastínica (Figura 14.7).
Médula ósea •
• Linfoma primario de cavidades con derrames serosos pleuroperi-
Enfermedad extralinfática •
cárdicos.
Leucemia •
Paraproteína •
Tabla 14.1. Características del linfoma de Hodgkin (LH) y de los

linfomas no Hodgkin (LNH) Figura 14.6
Clínica general de los linfomas

de baja agresividad o indolentes
Las células de estos tumores tienen un comportamiento bastante parecido

al de las células benignas de las que derivan. Por dicha razón, las célu-
las recirculan entre diferentes órganos del sistema linfático y la médula
ósea; de ahí que el linfoma suele estar diseminado (adenopatías periféricas,
expresión leucémica, esplenomegalia) en el momento del diagnóstico. Ya
que se trata de linfomas de lenta reduplicación (baja agresividad), el tumor
tiene un crecimiento lento e historia clínica prolongada con escasez de
síntomas iniciales. Los síntomas B (sudoración profusa, pérdida de peso y
fiebre) son infrecuentes y deben hacer pensar en una transformación a for- Figura 14.7. Infiltración del SNC por linfoma: RM craneal sagital con
mas agresivas. Paradójicamente, por la escasez de mitosis, el tumor tiene contraste. Se observa realce difuso de las superficies meníngeas
un pronóstico de vida media prolongada, pero al mismo tiempo es menos
sensible a la quimioterapia, por lo que es difícil conseguir la curación. Pue- En los linfomas T agresivos existen algunas manifestaciones clínicas típicas:
den progresar a formas agresivas. • Linfoma/leucemia T del adulto: hipercalcemia, lesiones óseas y
eosinofilia.
Es conveniente recordar que en el linfoma de la zona marginal extraganglio- • Linfoma NK/T tipo nasal: afectación nasofaríngea.
nar, de MALT, su presentación más frecuente es la afectación gástrica (MIR • Linfoma T hepatoesplénico: hepatoesplenomegalia masiva.
12-13, 97). La micosis fungoides es un linfoma T de localización cutánea; • Linfoma T angioinmunoblástico: hipergammaglobulinemia policlo-
con el tiempo evoluciona a su forma leucémica, que se denomina síndrome nal, rash cutáneo, autoinmunidad y adenopatías.
de Sézary.
Por tener rápido crecimiento, el pronóstico es malo si no se realiza tra-
tamiento, pero con el tratamiento, en general, se consiguen remisiones
completas hasta en el 80% de los casos. Sin embargo, algunos de ellos tie-
nen mal pronóstico a largo plazo por la alta frecuencia de recaída: linfoma
del manto, leucemia/linfoma T del adulto, linfomas T periféricos, linfoma T
angioinmunoblástico, linfoma T hepatoesplénico.
14.5. Tratamiento
Tratamiento de los linfomas indolentes
o de baja agresividad
Figura 14.6. Centrocito con núcleo hendido (flecha) en sangre periférica
en paciente con linfoma folicular leucemizado En pacientes asintomáticos y en estadios no avanzados, una opción es la
actitud conservadora sin tratamiento hasta que aparezcan síntomas (MIR
Clínica general de los linfomas de alta agresividad 18-19; 100; MIR 15-16, 176). En estadios localizados, puede plantearse
radioterapia local, con o sin quimioterapia. Cuando, en estadios avanzados,
Dado que son tumores de rápida proliferación, los pacientes presentan his- se decide iniciar tratamiento, éste suele ser de quimioterapia, en mono-
torias de corta evolución y gran sintomatología general (síntomas B). Se terapia o combinaciones. En la actualidad, se realizan tratamientos con
pueden presentar con síntomas dolorosos u obstructivos (p. ej., síndrome poliquimioterapia, siempre asociados en los procesos de estirpe B con el
de vena cava superior por afectación mediastínica masiva). Asimismo, el anticuerpo monoclonal anti-CD20 o rituximab, que ha mejorado las res-
crecimiento de las adenopatías y las megalias es muy rápido. Además, es puestas frente a la quimioterapia sola en todos los subtipos de linfoma. Los
bastante frecuente la diseminación extralinfática. protocolos de quimioterapia más usados son CHOP, COP o CVP, y aquéllos
57
basados en fludarabina (FC, FCM). Los linfomas gástricos tipo MALT esta- • Variedad no endémica u occidental. Tiene menos relación con
dio IE, asociados a infección por H. pylori, responden a la erradicación del el VEB, con escasa frecuencia tiene participación mandibular y, sin
germen. embargo, es habitual la afectación de vísceras abdominales.
• Variedad epidémica asociada al SIDA. Es similar a la variante no
Tratamiento de los linfomas agresivos endémica u occidental.
El tratamiento se basa en ciclos de poliquimioterapia agresiva como, El linfoma de Burkitt es la forma más agresiva de linfoma, tiene un tiempo
por ejemplo, CHOP, EPOCH, MACOP-B siempre asociada a rituximab o de duplicación tumoral in vivo de 12-24 h. Por este motivo, la respuesta a la
anti-CD20 en linfomas B, con o sin autotrasplante de progenitores hema- quimioterapia suele producir gran destrucción celular, con el consiguiente
topoyéticos. Factores desfavorables en el Índice Pronóstico Internacional síndrome de lisis tumoral. Para evitar dicha situación, se aconseja hidrata-
(IPI) (MIR 09-10, 110) para linfomas agresivos son: edad mayor de 60 años, ción importante previa a la quimioterapia y administración de alopurinol, para
estadios III y IV, mala situación general (performance status ECOG ≥ 2 o evitar la nefropatía por ácido úrico o mejor rasburicasa, urato oxidasa recom-
equivalente*), dos o más localizaciones extralinfáticas y elevación de LDH binante que convierte ácido úrico en alantoína, más fácilmente eliminable
sérica (riesgo bajo 0-1, intermedio 2-3 y alto 4-5). En pacientes menores de por riñón. Se trata con regímenes de quimioterapia intensiva como Hyper-
60 años ha demostrado ser más útil el IPI ajustado a edad, que sólo con- CVAD en combinación con anti-CD20 (rituximab) y quimioterapia intratecal,
templa las variables de estado general o performance status ≥ 2, estadio III con muy buena respuesta y supervivencias de hasta el 80% (MIR 14-15, 22).
o IV, y elevación de la LDH (riesgo bajo 0, intermedio-bajo 1, intermedio-alto
14.7. Leucemia/linfoma de célula T

2, alto 3).
* ECOG = 2, tienen los pacientes con cama/sillón < 50% de las horas des-
del adulto
pierto, capacidad para deambulación y autocuidado pero incapacidad para
cualquier trabajo.
Se trata de un tipo de linfoma asociado al retrovirus HTLV-I, endémico en
14.6. Linfoma de Burkitt

Japón, Caribe e Hispanoamérica, con células CD4 y CD25 de núcleo polilo-
bulado, en ocasiones en forma de flor. Hay que recordar que es el linfoma
más agresivo, tras el linfoma de Burkitt, y que presenta con frecuencia
Se trata de una variante de linfoma centrogerminal B que constituye el hipercalcemia y lesiones óseas (de forma similar al mieloma múltiple). En el
30-50% de los LNH pediátricos. Citológicamente, se observan células de tratamiento, se ha empleado zidovudina con interferón y poliquimioterapia
tamaño intermedio-grande con citoplasma muy basófilo y vacuolado que tipo CHOP.
expresan CD19, CD20, CD10 y BCL-6. En su histología, es bastante carac-
Preguntas MIR
terística la denominada imagen de cielo estrellado (no patognomónica de
este linfoma, pues se observa también en otros linfomas de alta agresivi-
dad). Se caracteriza por reordenamiento C-MYC y t(8;14), t(2;8) o t(8;22)
(MIR 14-15, 21; MIR 11-12, 99). ➔ MIR 19-20, 108
➔ MIR 18-19, 100
Existen tres formas clinicoepidemiológicas: ➔ MIR 15-16, 176
• Variedad africana o endémica. Con gran relación con el VEB, con ➔ MIR 14-15, 21, MIR 14-15, 22
frecuencia tumores extraganglionares, frecuentemente en la mandí- ➔ MIR 12-13, 97
bula y también en vísceras abdominales (sobre todo, riñón, ovarios y ➔ MIR 11-12, 98, MIR 11-12, 99
retroperitoneo) y meninges. ➔ MIR 09-10, 110
Conceptos Clave
✔ Neoplasias de origen linfoide extramedular. evolución. Mala respuesta a tratamiento por baja duplicación, con po-
cas respuestas completas y tendencia a recaídas, pero pronóstico de
✔ Generalmente de estirpe B, salvo en la infancia, en la que son más fre- supervivencia largo.
cuentes los linfomas T.
✔ Linfomas linfoblásticos B y T, y linfomas B difusos de célula grande, son
✔ Recordar: t(8;14) linfoma de Burkitt; t(11;14) (oncogén BCL-1) linfoma de agresivos.
células del manto; t(14;18) (oncogén BCL-2) linfoma folicular.
✔ Son también agresivos el linfoma del manto y prácticamente todos los
✔ En general, los linfomas de célula pequeña son indolentes. El más fre- linfomas T, excepto la micosis fungoides y las proliferaciones crónicas
cuente es el linfoma folicular. Otros indolentes son los linfomas de ori- de linfocitos grandes granulares y NK (leucemia linfocítica de células T
gen marginal y el linfoma linfoplasmocitoide. Clínica larvada de larga grandes granulares, y linfoproliferativo crónico de células NK).
58
✔ Los linfomas agresivos presentan crecimiento tumoral rápido por su ✔ Recordar el linfoma Burkitt como forma más agresiva de linfoma. Por su
gran replicación, mal pronóstico sin tratamiento por su agresividad alta duplicación, tiene aspecto “en cielo estrellado” (no patognomóni-
pero buena respuesta a la quimioterapia con respuestas completas. El co) y riesgo de síndrome de lisis tumoral en su tratamiento (tratamien-
pronóstico a largo plazo es variable según la frecuencia de recaídas. to: hidratar, alopurinol). Relación con VEB.
✔ Es frecuente la transformación de linfomas indolentes a agresivos. ✔ Leucemia/linfoma T del adulto: asociación con HTLV-I. Segundo en agre-
sividad. Como el mieloma, tiene hipercalcemia y lesiones óseas.
✔ Clínicamente, se diferencia del linfoma de Hodgkin por su frecuente
participación infradiafragmática, extralinfática, leucémica y ocasional
presencia de paraproteína (Tabla 14.1).
Casos Clínicos
Paciente de 55 años que ingresa por deterioro reciente del estado Un paciente de 25 años, inmigrante de la región del Caribe, ingresa
general, acompañado de distensión y molestias abdominales inespe- por deterioro general acompañado de la aparición reciente de lesio-
cíficas. En la exploración física, se objetivan múltiples adenopatías y nes cutáneas y dolores óseos. En la exploración se aprecian además
abdomen distendido y con molestia difusa a la palpación, con dudosa múltiples adenopatías y esplenomegalia. En el hemograma: leucoci-
ascitis. El hemograma es el siguiente: leucocitos 16.000/μl, hemoglo- tos 35.000/μl, hemoglobina 8 g/dl, plaquetas 80.000/μl, con frotis con
bina 8 g/dl, plaquetas 250.000/μl, VSG 100 mm/h. La LDH sérica es de células de núcleo polilobulado. LDH sérica 850 UI/l, calcemia 12,5 mg/
1.500 UI/l. La biopsia ganglio-nar muestra una proliferación difusa de dl. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?
células de mediano tamaño no hendidas, con un citoplasma intensa-
mente basófilo con vacuolas, CD19 y CD20 positivas, y reordenamien- 1) Leucemia/linfoma T del adulto.
to del protooncogén C-MYC. De entre las siguientes entidades, ¿cuál 2) Mieloma múltiple.
es el diagnóstico más probable? 3) Linfoma de Hodgkin.
4) Linfoma de Burkitt.
1) Linfoma folicular.
2) Linfoma MALT gástrico. RC: 1
3) Linfoma de Burkitt.
4) Linfoma de células del manto.
RC: 3
59
Mieloma múltiple y
15
otras neoplasias de
las células plasmáticas
Orientación MIR
sión radicular o medular por aplastamientos vertebrales. En oca-
siones, puede existir lesión ósea esclerótica, fundamentalmente en
una variedad de mieloma que forma parte del síndrome POEMS
Tema muy importante, en especial la clínica, los hallazgos de laboratorio
(polineuropatía, organomegalias, endocrinopatía, pico monoclonal
y el diagnóstico diferencial con la gammapatía monoclonal de significado
incierto (GMSI). sérico, alteraciones cutáneas).
• Infecciones. Como consecuencia de la alteración de la inmunidad
humoral, de la disminución de la concentración de inmunoglobulinas
15.1. Mieloma múltiple

normales y del tratamiento con corticoides y agentes quimioterápi-
cos, aumenta el riesgo de padecer infecciones, generalmente por
gérmenes encapsulados, sobre todo neumonía y pielonefritis, siendo
Concepto los patógenos habituales Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus
aureus y Klebsiella pneumoniae, en los pulmones; y Escherichia coli y
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células plasmáticas que deri- otros gramnegativos, en el riñón.
van de un mismo clon.
Epidemiología
La incidencia del MM aumenta con la edad, siendo la mediana, en el

momento del diagnóstico, 68 años. Afecta más a varones que a mujeres
y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa
el 1% de todos los cánceres y el 13% de las neoplasias hematológicas. Su
etiología es desconocida.
Patogenia y clínica
Entre el 20-30% de las personas con mieloma están asintomáticas y su

diagnóstico es casual, al encontrarse una VSG elevada, anemia leve o pre-
sencia de una paraproteína en la sangre. En algunos casos, el mieloma no
progresa con el paso del tiempo, y se denomina, entonces, mieloma indo-
lente o quiescente.
• Enfermedad ósea. Se debe a la aparición de lesiones osteolíticas.
La osteólisis se produce como consecuencia de la proliferación de Figura 15.1. Mieloma múltiple. Radiografía lateral de cráneo: lesiones
células tumorales y de la destrucción del hueso por parte de los osteolíticas en cráneo (MIR 12-13, 31, 32)
osteoclastos activados por la acción de factores estimulantes de
los osteoclastos segregados por las propias células tumorales. El • Afectación renal. El grado de insuficiencia renal depende fundamen-
dolor óseo, que aparece en el 70% de los pacientes, es el síntoma talmente de:
más frecuente del MM. Se manifiesta como dolores de espalda - Hipercalcemia. Produce hipercalciuria y diuresis osmótica que
y costillas que empeoran con los movimientos (a diferencia de conduce a depleción de volumen y a fallo renal prerrenal. Tam-
los dolores de las metástasis de tumor sólido, que duelen por la bién puede producir depósitos de calcio y conducir a una nefritis
noche). Ante un dolor localizado y persistente en un paciente con intersticial.
mieloma, hay que sospechar una fractura patológica. Las lesiones - Excreción de cadenas ligeras (causa más frecuente de insu-
osteolíticas del mieloma predominan en huesos hematopoyéticos, ficiencia renal en MM). Proteinuria de Bence-Jones, su meca-
como cráneo (Figura 15.1), costillas, vértebras, pelvis y epífisis nismo de nefrotoxicidad es desconocido.
de huesos largos. Ocasionalmente, no existen lesiones osteolíti- - Otras causas que aceleran la insuficiencia renal: hiperurice-
cas, sino osteoporosis difusa, por lo que el MM debe estar en el mia, amiloidosis, pielonefritis de repetición, síndrome de hiper-
diagnóstico diferencial de las osteoporosis de causa desconocida. viscosidad, consumo de AINE e infiltración del riñón por células
Como consecuencia de las lesiones óseas, puede haber compre- plasmáticas.
60
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM
Hasta en el 50% de los casos de mieloma, existe insuficiencia renal, que

constituye la segunda causa de muerte después de las infecciones. La
característica histológica del mieloma en el riñón recibe el nombre de riñón
de mieloma, que presenta cilindros eosinófilos en los túbulos contorneados
distales y colectores. Estos cilindros están compuestos por cadenas ligeras
monoclonales rodeadas por células gigantes. La manifestación más precoz
de la lesión tubular es el síndrome de Fanconi del adulto (acidosis tubular
proximal renal tipo II).
• Insuficiencia de médula ósea. Se produce anemia como conse-
cuencia del proceso mieloptísico de ocupación de la médula ósea por
las células plasmáticas.
- Hipercalcemia. Hasta en el 30% de los mielomas, siempre con
gran masa tumoral. La hipercalcemia produce síntomas tales
como astenia, anorexia, náuseas, vómitos, poliuria, polidipsia, Figura 15.2. Presencia de células plasmáticas en un aspirado de
estreñimiento y confusión. médula ósea
- Hiperviscosidad. Menos frecuente que en la macroglobuline-
mia. Aparece especialmente en mielomas IgM (que son excep- D. Estudio del componente monoclonal
cionales), en mielomas de tipo IgG 3 y, con menor frecuencia,
en mieloma IgA. El síndrome de hiperviscosidad se caracteriza Presente en suero u orina en un 97% de los pacientes:
por la presencia de alteraciones neurológicas, visuales (fondo de • Estudios en sangre:
ojo con venas tortuosas y dilatadas), alteraciones hemorrágicas, - Electroforesis de proteínas séricas. Se obtiene un proteino-
insuficiencia cardíaca y circulatoria. grama donde se objetiva una banda densa que corresponde a la
- Plasmocitomas extramedulares. Masas tumorales que apare- paraproteína (pico monoclonal) o componente M.
cen fuera de la médula ósea y son especialmente frecuentes en - Inmunofijación. Caracteriza el tipo de componente monoclonal.
el tejido linfoide ORL. Hay que destacar que en el mieloma no En orden de frecuencia, en sangre, se objetiva IgG, en el 50%
suele haber adenopatías ni otras organomegalias. de los casos; IgA, en el 20%; cadenas ligeras, en el 20%; IgD (el
mieloma IgD puede manifestarse como un mieloma de cadenas
Recuerda
ligeras), IgE, IgM y biclonales en menos del 10%. Alrededor del
3% de los mielomas no son secretores de paraproteína.
- Cuantificación de las inmunoglobulinas. La nefelometría es el
➔ Hay dos formas de hiperviscosidad sanguínea:
método más utilizado; es útil para cuantificar IgG, IgA e IgM, pero
• Sérica. ↑ paraproteína (enfermedad de Waldeström): diátesis
no es exacta en la cuantificación del componente M.
hemorrágica. Tratamiento: plasmaféresis.
- Cuantificación de cadenas ligeras y componente monoclonal libres
• Celular. Eritrocitos (policitemia vera): diátesis trombótica.
Tratamiento: antiagregantes. en plasma. Permite obtener valores cuantitativos de los picos
monoclonales. Es una de las mayores aportaciones en el campo del
diagnóstico y respuesta al tratamiento del MM en los últimos años.
Pruebas complementarias (MIR 13-14, 106) • Estudios en orina:
- Detección del componente monoclonal mediante electroforesis
A. Hemograma y frotis de sangre periférica en orina de 24 h.
- Detección de cadenas ligeras (lo que recibe el nombre de protei-
Desde el punto de vista hematológico, es característica la anemia normo- nuria de Bence-Jones). Se realiza mediante electroforesis.
cítica normocrómica, con una gran elevación de la VSG (hay que recordar - Cuantificación de cadenas ligeras libres en orina.
que, en personas ancianas, anemia y VSG elevada también pueden signifi-
car arteritis de células gigantes). En fases avanzadas, como consecuencia E. Bioquímica sérica
de la mieloptisis, se producen leucopenia y trombopenia, y además apare-
cen células plasmáticas en la sangre periférica (leucemia de células plas- Puede existir, asimismo, hipercalcemia, hiperuricemia y elevación de la
máticas). viscosidad sérica. Un parámetro fundamental es la elevación de la b2-mi-
croglobulina, cuya concentración refleja directamente la masa tumoral de
B. Estudio de la hemostasia mieloma (dicha proteína no es patognomónica del MM, apareciendo tam-
bién en otras neoplasias del sistema linfático, como linfomas e, incluso, en
Pueden existir alteraciones de la coagulación, tales como prolongación del procesos linfoides no neoplásicos, como ocurre en el SIDA).
tiempo de hemorragia por alteración plaquetaria por la paraproteína (enfer-
medad de von Willebrand adquirida), y también un efecto antitrombina. F. Estudio radiológico
C. Aspirado/biopsia de médula ósea Clásicamente se ha utilizado la serie ósea para la identificación de las lesio-
nes líticas y la afectación global del mieloma múltiple. Sin embargo, en la
La médula ósea presenta un porcentaje de células plasmáticas clonales de, actualidad esta prueba ha quedado reemplazada por otras como el TC o el
al menos, el 10% (Figura 15.2). PET/TC, siendo preferible este último.
61
La RM tiene papel en esta enfermedad en el estudio de compre- Debe cumplir los 3 puntos:
1. Componente M sérico < 3 g/dl
sión medular o de raíces nerviosas en aquellos pacientes con GMSI
2. Plasmocitosis clonal médula ósea < 10%
clínica neurológica. 3. Ausencia de daño orgánico atribuible al proceso
Debe cumplir los 2 puntos:

Diagnóstico Mieloma 1. Componente sérico > 3 g/dl o urinario ≥ 500 mg/24 h y/o plasmocitosis clonal
quiescente médula ósea 10-60%
2. Ausencia de eventos definitorios de mieloma o amiloidosis
En la Tabla 15.1, se pueden consultar los criterios diagnósticos
de MM del International Myeloma Working Group (IMWG). Debe cumplir los 2 puntos:
1. Plasmocitosis clonal médula ósea ≥ 10% o biopsia con plasmocitoma
2. Cualquiera de los eventos definitorios de mieloma:
Tratamiento - Evidencia de daño orgánico por el proceso:
ʯ Hipercalcemia > 11 mg/dl o 1 mg/dl por encima del límite normal
ʯ Insuficiencia renal: CCr < 40 ml/min o Cr sérica > 2 mg/dl
MM ʯ Anemia: Hb < 10 g/dl o 2 g/dl por debajo del límite normal
No requiere tratamiento el mieloma quiescente.
ʯ Lesiones óseas: una o más en Rx, TC o PET-TC
- Plasmocitosis clonal médula ósea ≥ 60%
Recuerda
- Relación cadenas ligeras implicadas/no implicadas ≥ 100 (implicadas debe
ser ≥ 100 mg/l)
- Más de una lesión focal de al menos 5 mm en RM
➔ En hematología, de las enfermedades que no se tratan
Tabla 15.1. Criterios diagnósticos del IMWG, 2014
en estadios asintomáticos, se ha visto el MM y la LLC. Otros
ejemplos en el MIR son hiperuricemia, sarcoidosis, Paget…
• Mieloma Smoldering (quiescente o indolente). Forma poco fre-
cuente de mieloma, asintomático, de muy lenta evolución y larguí-
En el tratamiento del MM, hay que considerar los siguientes puntos (MIR sima supervivencia, que no requiere tratamiento, comportándose en
16-17, 101): este sentido de forma parecida a la GMSI.
• Terapia de inducción. Hay varias opciones, y los regímenes con • Mieloma no secretor. Representa aproximadamente el 3% de los
bortezomib y dexametasona con talidomida o lenalidomida son los mielomas. En ellos existe ausencia de proteína M.
preferibles para la mayoría de pacientes, con consolidación con auto- • Leucemia de células plasmáticas. Representa entre un 2-5% de los
trasplante de progenitores hematopoyéticos en pacientes meno- casos de mieloma. Se caracteriza por la presencia de más de un 20%
res de 70 años. Las reacciones adversas de estos fármacos pueden de células plasmáticas (del total de leucocitos) en la sangre periférica.
condicionar el esquema de tratamiento, siendo las más conocidas: Puede ser primaria o aparecer en la evolución de un mieloma (gene-
talidomida produce trombosis y neuropatía periférica; lenalidomida, ralmente IgD o IgE). Se trata de una enfermedad agresiva con corta
trombosis y citopenias; las complicaciones más frecuentes asociadas supervivencia.
al bortezomib son la neuropatía periférica y la diarrea. Es necesario
instaurar tratamiento profilático con AAS o HBPM debido al riesgo Pronóstico
trombótico inducido por talidomida y lenalidomida.
• Tratamiento de mantenimiento. Se realiza en todos los pacientes El pronóstico está ligado fundamentalmente al estadio del Revised Interna-
con lenalidomida; y, en casos de riesgo intermedio y alto, con borte- tional Staging System (RISS) del IMWG (2015) (Tabla 15.2) y (Tabla 15.3).
zomib.
• Prevención y manejo de la enfermedad ósea. Se han demostrado Categoría de riesgo Mediana de supervivencia (meses)
útiles los bisfosfonatos, como el zolendronato.
Alto: t(4;14), del(17p), ganancia (1q21) 60
• Clínica derivada de compresión medular aguda por plasmoci-
toma vertebral. Es indicación de radioterapia urgente (MIR 14-15, Intermedio: trisomías 77
82). Estándar: otras alteraciones 86

• Otros fármacos: melfalán, ciclofosfamida y, más recientes, general-
Bajo: sin alteraciones en FISH 112
mente reservados para mieloma refractario o en recaída, pomalido-
mida, carfilzomib, panobinostat (inhibidor de deacetilasa), elotuzumab. Tabla 15.2. Clasificación citogenética del mieloma múltiple
Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38 que en los últimos Estadio Supervivencia a 5 años
años ha demostrado mejorar notablemente la respuesta en paciente con
mieloma múltiple. I Todos los siguientes: 82%
• Albúmina sérica ≥ 3,5 g/dl
• β2 microglobulina sérica < 3,5 mg/l
Se considera remisión completa la ausencia de paraproteína en suero y • No citogenética de alto riesgo
orina, determinada por inmunofijación y mantenida un mínimo de 6 sema- • LDH sérica normal
nas, desaparición de plasmocitomas, existencia de menos del 5% de célu-
II Ni I ni III 62%
las plasmáticas en médula ósea y estabilización del número y tamaño de
lesiones osteolíticas. III Los dos siguientes: 40%
• β2 microglobulina sérica > 5,5 mg/l
Variantes clínicas del mieloma múltiple • Citogenética de alto riesgo
Tabla 15.3. Estadificación del mieloma múltiple (Revised International

Otras variantes clínicas del MM son las siguientes: Staging System [RISS] del IMWIG, 2015)
62
15. Mieloma múltiple y otras neoplasias de las células plasmáticas. HM
15.2. Gammapatía monoclonal • Extraóseo (o extramedular). La mayoría aparece en el tracto res-
de significado incierto piratorio superior. Otros lugares son tracto digestivo, ganglios lin-
fáticos, vejiga, SNC, mama, tiroides, testículos y piel. Dan clínica
relacionada con la ocupación de espacio. Menos de la mitad expre-
La gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI; monoclonal san proteína M. Diagnóstico diferencial con linfoma (MALT) de la
gammopathy of undetermined significance [MGUS]) afecta al 1% de la zona marginal.
población mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. A diferen-
cia del resto de enfermedades por paraproteínas, la persona se encuentra Enfermedades por depósito
asintomática y no hay signos de enfermedad (anemia, insuficiencia renal, de inmunoglobulinas monoclonales
lesiones osteolíticas, hipercalcemia). El componente monoclonal en suero
es escaso (< 3 g/dl), la proteinuria de Bence-Jones es mínima o nega- • Amiloidosis primaria. Depósito de amiloide tipo AL, constituido por
tiva, y la plasmocitosis medular es inferior al 10%. Hay que recordar que cadenas ligeras, que se tiñen con la tinción de rojo Congo.
hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a Existe infiltración de hígado, bazo, piel, sistema nervioso, lengua, riñón
paraproteínas, como MM, macroglobulinemia o amiloidosis. No requiere con síndrome nefrótico, corazón y alteraciones de la coagulación por
tratamiento. La Tabla 15.4 sintetiza las principales diferencias entre MM alteración del factor X (MIR 17-18, 110).
y GMSI. El tratamiento es el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
• Enfermedad de las cadenas pesadas:
MM GMSI - Enfermedad de las cadenas pesadas γ (o enfermedad de
Frecuencia + ++++ Franklin). Se trata de un linfoma agresivo con frecuente partici-
pación del anillo linfático de Waldeyer.
Síntomas, signos Dolor óseo, lesiones óseas, Asintomático por
y complicaciones compresión radicular o definición. No hay anemia, - Enfermedad de las cadenas pesadas a (o enfermedad
medular, polineuropatía, insuficiencia renal,
de Seligman). Denominado también linfoma mediterráneo,
infecciones, insuficiencia renal, hipercalcemia ni lesión
insuficiencia de la médula ósea, ósea es dos veces más frecuente que la enfermedad de Franklin,
hipercalcemia, hiperviscosidad también de curso agresivo. Ocasiona malabsorción con fre-
(alteraciones neurológicas,
visuales, hemorrágicas, ICC) cuencia y no suele presentar un pico monoclonal llamativo
en sangre, ya que la paraproteína queda fundamentalmente
Proteinuria ++ Menos frecuente
de Bence-Jones e intensa localizada en la pared intestinal, con lo que el diagnóstico
Celularidad > 10% < 10% suele ser difícil.
plasmática - Enfermedad de las cadenas pesadas µ. Se trata de casos
en médula ósea
excepcionales de leucemia linfática crónica B. Presenta cadenas
Epidemiología Más frecuente en edad media o 1% de la población ligeras en orina, a diferencia de los procesos anteriores.
avanzada > 50 años
10% de la población • Mieloma osteosclerótico (síndrome POEMS o síndrome de Crow-
> 75 años Fukase) (Tabla 15.5).
Componente M Pico monoclonal sérico Pico monoclonal sérico • Enfermedad de Waldenström (MIR 12-13, 99). Se trata de un
de al menos 3 g/dl, < 3 g/dl tumor linfoplasmocitario secretor de IgM con infiltración de médula
o proteinuria de cadenas ligeras Proteinuria de
de al menos 500 mg/día Bence-Jones en orina ósea de al menos 10% de células linfoplasmáticas clonales. Pre-
generalmente negativa senta síndrome de hiperviscosidad con más frecuencia que el MM,
Pronóstico Malo Bueno así como adenopatías y esplenomegalia, rasgos que no presenta el
Tratamiento Asintomático y sin daño No requiere tratamiento
mieloma (MIR 13-14, 231). También puede existir anemia inmuno-
orgánico, no requiere; resto de 25% evolucionan a hemolítica por crioaglutininas. Respecto al tratamiento, se realiza
casos, sí mieloma
plasmaféresis si existe hiperviscosidad y quimioinmunoterapia
Tabla 15.4. Diferencias entre MM y GMSI (ciclofosfamida más dexametasona más rituximab) o análogos de
purinas como fludarabina o cladribina. Los casos asintomáticos no
15.3. Otros trastornos

precisan tratamiento.
de las células plasmáticas Criterios mayores Criterios menores
Polineuropatía (obligado) Organomegalia (esplenomegalia,

Proliferación monoclonal de células hepatomegalia, adenopatías)
Plasmocitomas plasmáticas (obligado) Edema periférico, ascitis o derrame
Lesiones osteoescleróticas pleural
Enfermedad de Castleman Endocrinopatía (con exclusión
Representan el 3-5% de las neoplasias de células plasmáticas. Más frecuen- Elevación plasmática de factor de diabetes mellitus y tiroidea)
de crecimiento endotelial vascular Alteraciones cutáneas
tes en varones de mediana edad (55 años), se suelen tratar, al menos inicial-
(VEGT) (hiperpigmentación, hipertricosis,
mente, con radioterapia local. hemangiomas, acrocianosis, plétora,
• Solitario del hueso. Se localiza en huesos con actividad hematopo- rubor, uñas blancas)
Edema de papila
yética (por frecuencia, vértebras [dorsales], costillas, cráneo, pelvis, Trombocitosis o poliglobulia
fémur, clavícula y escápula). Se presenta como dolor localizado en
Diagnóstico: criterios obligados y, al menos, otro mayor y uno menor
el lugar de la lesión o secundario a fractura patológica. La mayoría
presentan proteína M. Tabla 15.5. Criterios diagnósticos del síndrome POEMS
63
Preguntas MIR
➔ MIR 17-18, 110
➔ MIR 16-17, 101
➔ MIR 14-15, 82
➔ MIR 13-14, 106, MIR 13-14, 231
➔ MIR 12-13, 31, MIR 12-13, 32, MIR 12-13, 99
Conceptos Clave
✔ Neoplasia medular de células plasmáticas (infiltración ≥ 10%). ✔ La primera causa de muerte es infecciosa, consecuencia de la altera-
✔ Hay que pensar en mieloma ante una analítica de varón de edad avan- ción de la inmunidad humoral (= LLC). La segunda causa de muerte es
zada con anemia, ↑ VSG (diagnóstico diferencial: arteritis de células por insuficiencia renal. Recordar proteinuria de Bence-Jones, riñón del
gigantes), fenómeno de rouleaux, hipercalcemia, pico monoclonal o mieloma, síndrome de Fanconi.
hipergammaglobulinemia. ✔ El mieloma quiescente no se trata. El tratamiento ideal es el trasplante
✔ No obstante, ante un paciente con paraproteína o pico monoclonal autólogo.
aislado, lo más frecuente es GMSI (plasmocitosis < 10%), que no se ✔ Principal factor pronóstico: respuesta al tratamiento. Recordar la b2-mi-
trata. croglobulina como indicador de la masa tumoral.
✔ En el mieloma, a nivel clínico, el síntoma más frecuente es el dolor óseo ✔ Hay que pensar en enfermedad de Waldenström ante un tumor linfo-
(osteólisis en huesos hematopoyéticos, recordar las 3 “C”: cráneo, cos- plasmocitario con infiltración medular ≥ 10%, secretor de IgM (pen-
tillas, columna). ¡¡No sirve la gammagrafía para localizar el mieloma!! tamérica = hiperviscosidad), y que, a diferencia del mieloma, causa
Hay que hacer radiografía. adenopatías y esplenomegalia.
Casos Clínicos
Un paciente de 75 años, sin antecedentes significativos excepto hi- En la revisión anual de una mujer de 67 años que padece hipotiroi-
pertensión arterial en tratamiento, consulta por un cuadro de males- dismo y diabetes mellitus, se objetiva un componente monoclonal
tar general, astenia y dolores óseos generalizados. El cuadro se ha IgG-lambda de 2 g/dl. El hemograma es normal, así como la bioquími-
desarrollado de forma gradual en los últimos 2 meses. La exploración ca sanguínea, que incluye calcio y creatinina. El estudio óseo radioló-
física no aporta datos significativos. Hemograma: leucocitos 7.500 gico no muestra lesiones y la médula ósea presenta infiltración por
(69% neutrófilos, 1% cayados, 22% linfocitos, 5% monocitos, 2% eo- células plasmáticas clonales del 6%. ¿Cuál es la actitud terapéutica
sinófilos, 1% basófilos), hemoglobina 7,5 g/dl, VCM 92 fL, plaquetas más correcta?
125.000, VSG 140. En el autoanalizador, destaca una urea de 150 mg/
dl (normal < 60), creatinina 2,8 mg/dl (normal < 1,5), proteínas totales 1) Tratamiento con bortezomib, lenalidomida y dexametasona.
8,5 g/dl (normal: 5,5-8), y albúmina 2,3 g/dl (normal: 3,5-5,5). Las prue- 2) Autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
bas de función hepática son normales. El ionograma muestra Na 135 3) Vigilancia sin tratamiento.
mEq/l, K 5,3 mEq/l, CI 101 mEq/l, Ca 10,8 mg/dl. En la orina elemental, 4) Alotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
se observa proteinuria de 4,0 g/l. ¿Cuál de los siguientes es el estudio
inicial menos adecuado para este paciente? RC: 3
1) TC toracoabdominal y pélvica.
2) Inmunofijación en suero.
3) Inmunofijación en orina.
4) Serie ósea radiológica.
RC: 1
64
Hemostasia.
16
Generalidades
Orientación MIR
- Liberación y oxidación del ácido araquidónico a través de la
enzima ciclooxigenasa, para formar finalmente tromboxano A2
(TxA2), que a su vez induce a vasoconstricción y agregación pla-
Interesa entender la fisiología básica y las principales pruebas de
quetaria.
laboratorio.
- Reordenamiento de fosfolipoproteínas de membrana, con capa-
cidad de ligar el factor X y activar la coagulación sanguínea.
16.1. Fisiología de la hemostasia

- Secreción de gránulos plaquetarios (ADP, PDGF, serotonina, cal-
cio, etc.), con capacidad de reclutar más plaquetas, aumentar la
actividad plaquetaria y reclutar células inflamatorias y fibroblas-
Hemostasia primaria (Figura 16.1) y (Figura 16.2) tos para el proceso de reparación.
• Agregación plaquetaria. Cuando las plaquetas son expuestas a
Se trata de la respuesta inicial a la ruptura vascular, como consecuencia alguno de los agonistas que inician la activación (ADP, TxA2, trom-
de la acción del propio vaso sanguíneo y de las plaquetas. Comprende los bina, colágeno), comienzan a expresar glucoproteína (GP) IIb/IIIa en su
siguientes fenómenos: superficie, que reconoce dos secuencias presentes en el fibrinógeno
• Contracción vascular. Depende fundamentalmente de un reflejo y permite formar puentes entre plaquetas activadas.
nervioso iniciado por el dolor y el traumatismo (contracción miógena
de la pared vascular por lesión directa).
Abciximab
• Adhesión plaquetaria. Al colágeno subendotelial expuesto tras el
Integrilina
traumatismo, a través de la glucoproteína de membrana plaqueta- Trifusal, dipiridamol ADP Anti-IIb/IIIa Lamifibán
ria Ib, y mediado por el factor von Willebrand (vW) sintetizado en el Tirofibán
Clopidogrel Eptifibatida
endotelio.
ticlopidina
prasugrel,
PFA 100 ticagrelor AMPc ADP GP IIb/Illa Fibrinógeno
(COL-EPI/COL-ADP)
ADP
↑Ca++
Fibrinógeno
TxA2
Ac. araquidónico TxA2 TxA2
Trombina
GP Ib
GP IIb/IIIa Ciclooxigenasa
GP Ib
FvW
AAS, trifusal
Colágeno
Factor Endotelio Figura 16.2. Adhesión y activación plaquetarias

von Willebrand Test de la ristocetina
Figura 16.1. Hemostasia primaria: pruebas de laboratorio Hemostasia secundaria (Figura 16.3)
• Activación plaquetaria. A medida que las plaquetas se adhieren al Llamada también plasmática, coagulación propiamente dicha. Su finalidad
endotelio, se activan (también lo hacen por la trombina), ocurriendo es la formación de un coágulo estable de fibrina. Los factores de la coagu-
una serie de hechos trascendentales: lación se pueden subdividir en los siguientes grupos:
- Cambio de forma. Pasan de discos aplanados a esferas que emi- • Factores dependientes de la vitamina K. Tienen síntesis hepática,
ten múltiples pseudópodos y, al mismo tiempo, reorganizan el actuando como coenzima la vitamina K, que es necesaria para la car-
citoesqueleto celular. boxilación del ácido glutámico, imprescindible para reaccionar con
65
Vía intrínseca Vía extrínseca
Factor tisular (III)
XIIa, PC, KAPM
XIa
TP (Quick)
T. coagulación
IXa
X
TTPA Calcio VIIa + Calcio
T. cefalina VII
Anticoagulantes
AT III Proct. C + Proct. S Xa Anticoag. lúpico
HEPARINA orales
+
Va+FP3+Calcio
PROTROMBINA TROMBINA (IIa)
FIBRINA
FIBRINÓGENO monómero (Ia)
T. trombina
Polímero fibrina
Solubilidad del coágulo
con urea 5M
XIIIa
t-PA, PC, XII
UK, SK Estabiliza con enlaces cruzados
Ác. aminocaproico
(EACA) Trombastenina (plaquetas)
Retracción coágulo
PLASMINÓGENO PLASMINA
PDF
α2-antiplasmina
α2-macroglobulina
PAI-1 Test de lisis
de las euglobulinas Inhibidores
Figura 16.3. Hemostasia secundaria
el calcio y con los fosfolípidos plaquetarios y tisulares. Son factores Tras la convergencia de ambas vías en los factores X y V, se produce pos-
dependientes de la vitamina K la protrombina o factor II, VII, IX, X, y teriormente la activación de la protrombina o factor II en trombina, que a
las proteínas C y S. su vez dará lugar a:
• Factores sensibles a la trombina. Fibrinógeno o factor I, y los facto- • Formación de fibrina a partir de fibrinógeno o factor I.
res V, VIII, XI y XIII. Además, activa la proteína C. • Agregación plaquetaria y secreción de gránulos plaquetarios (es decir,
• Factores del sistema de contacto (cuando la sangre contacta con la trombina produce una nueva reactivación de la hemostasia prima-
una superficie eléctricamente negativa). Constituyen los primeros ria).
pasos de la coagulación y son los factores XII, XI, cininógeno de alto • Activación de los factores V, VIII, XI y XIII.
peso molecular y precalicreína. • Activación de la proteína C.
• Activación del inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina (TAFI).
Además de estos factores de coagulación, que son proteínas plasmáticas,
son necesarios fosfolípidos de las plaquetas y los tejidos, y calcio, que actúa Sistema de la fibrinólisis
como puente entre ambos grupos.
Tiene como finalidad la destrucción de la fibrina, dando lugar a los llamados
Existen dos vías de la coagulación: productos de degradación de la fibrina. Esta acción se realiza por medio del
• Vía intrínseca de la coagulación. Constituida por la activación plasminógeno activado a plasmina. La activación del plasminógeno tiene
secuencial de los factores XII, XI, IX, VIII, X y V. lugar fundamentalmente por los llamados activadores tisulares del plasmi-
• Vía extrínseca de la coagulación. Activación secuencial de trombo- nógeno (t-PA, de origen endotelial), y también por otros factores, como el
plastina o factor tisular o factor III, VII, X y V. factor XII activado, el sistema de las cininas y la calicreína.
66
16. Hemostasia. Generalidades. HM
A. Inhibidores fisiológicos de la coagulación y fibrinólisis EPI/COL-ADP). El PFA 100 COL-EPI puede estar prolongado con el uso
de AAS, por lo que es necesaria una correcta anamnesis. La trom-
El más importante es la antitrombina III (AT-III), que produce inhibición de bopenia es la causa más frecuente de prolongación del tiempo de
la trombina, actividad que se acelera por la acción de la heparina o de sus- hemorragia. Si no existe trombopenia, hay que considerar la enferme-
tancias heparinoides de las células endoteliales. Otros factores inhibidores dad de von Willebrand.
de la coagulación son la proteína C, la proteína S y el inhibidor de la vía del • Tiempo de protrombina (TP) (una de sus variantes es el índice de
factor tisular. La proteína C se une a la proteína S y produce inactivación del Quick). Mide la actividad en la coagulación extrínseca y sirve para el
factor V y del factor VIII, y además aumenta la liberación del t-PA. control de la anticoagulación oral, ya que el primer factor que dismi-
nuye al actuar los anticoagulantes orales es el factor VII. El INR es la
B. Estudio de la función hemostásica relación entre el TP del paciente y el TP control elevado al Índice de
Sensibilidad Internacional (ISI), que indica la sensibilidad de la trombo-
Entre las diferentes pruebas de laboratorio para el estudio de la función plastina empleada como reactivo.
hemostásica, destacan las siguientes: • Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) (tiempo de
• Número de plaquetas. Debe tenerse en cuenta que la trombopenia cefalina-kaolin). Mide la actividad de la coagulación intrínseca y sirve
es la causa más frecuente de trastorno hemorrágico. para monitorizar el tratamiento con heparina no fraccionada.
• Tiempo de hemorragia (una de sus variantes es el denominado • Tiempo de trombina (TT). Mide la actividad del fibrinógeno.
tiempo de Ivy). Mide la actividad de la hemostasia primaria y, por
Preguntas MIR
tanto, se altera en enfermedades del vaso sanguíneo, trombopenias y
enfermedades de la función plaquetaria.
• Test de funcionalismo plaquetario PFA 100. Sustituye al tiempo
de hemorragia y valora el tiempo de obturación (en segundos) de una ➔ No hay preguntas MIR representativas
ventana en presencia de colágeno-epinefrina y colágeno-ADP (COL-
Conceptos Clave
✔ Hemostasia primaria: interacción vaso lesionado y plaquetas. Prueba: ✔ Vía común: X, V, II y I. Pruebas: TTPA, TP y TT.
tiempo de hemorragia, Ivy. Su alteración: sangrado en piel y mucosas.
✔ Factores vitamina K-dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S.
✔ Hemostasia secundaria: coagulación. Su alteración: hemorragia tejidos
blandos (hematoma psoas, hemartros…). ✔ Fibrinólisis: plasminógeno activado por t-PA fundamentalmente. Da
PDF.
✔ Vía intrínseca: factores XII, XI, IX y VIII. Prueba: TTPA, cefalina (incide la
heparina). ✔ Inhibidores de la coagulación: antitrombina III, el más importante. Tam-
bién proteínas C y S.
✔ Vía extrínseca: VII. Prueba: TP o Quick (inciden anticoagulantes orales
como warfarina).
Casos Clínicos
En el estudio de hemostasia de un paciente, con motivo de una in- 1) Factor VIII.
tervención quirúrgica, el tiempo de tromboplastina parcial (TTPA) es 2) Factor VII.
normal. En virtud de este resultado, se pueden excluir alteraciones 3) Factor X.
significativas de los siguientes factores de coagulación excepto: 4) Fibrinógeno.
RC: 2
67
Alteraciones
17
plaquetarias
Orientación MIR
Trombopenia central Trombopenia periférica
No aumentan los megacariocitos Sí aumentan los megacariocitos

en médula ósea Presencia de esquistocitos si es
Es el tema más importante de la hematología MIR. En este tema, la
por consumo
púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) y la púrpura trombopénica
trombótica (PTT) son enfermedades muy importantes y de estudio Tabla 17.1. Tipos de trombopenia
rentable.
Trombopenia Causa más frecuente de trastorno hemorrágico
17.1. Trombopenia ↓ Producción de plaquetas ↓ N.º megacariocitos

Trombopoyesis ineficaz
o trombocitopenia Central
Etanol. Fármacos: tiacidas,
estrógenos, QT
↑ Destrucción: fármacos,
Se considera trombopenia a la disminución del número de plaquetas por
VIH, autoinmunitaria,
debajo de aproximadamente 100.000 plaquetas/mm . Disminuciones inferio-
3
Periférica esplenomegalia
↑ Consumo: CID, PTT, SHU
res a 50.000 plaquetas/mm3 facilitan el sangrado postraumático, y por debajo
Secuestro: esplenomegalia
de 20.000 plaquetas/mm3, se facilita la aparición de sangrado espontáneo.
Tabla 17.2. Etiología de las trombopenias
Debe descartarse, por medio del frotis sanguíneo, que la trombocitopenia
sea falsa por formación de microagregados plaquetarios (MIR 17-18, 112; Púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) (MIR 12-13, 98)
MIR 14-15, 83).
Como su nombre indica, se trata de una trombopenia de origen inmuno-
Etiopatogenia de la trombopenia (Tabla 17.1) y (Tabla 17.2) lógico.
A. Hipoproducción de plaquetas (trombopenias centrales) A. Formas clínicas
• Disminución en el número de megacariocitos. Infiltración de la • PTI aguda. Suele ser una enfermedad infantil, que afecta a ambos
médula ósea, aplasia, enfermedad de Fanconi, síndrome TAR (trom- sexos y habitualmente aparece después de procesos víricos de vía
bopenia y ausencia de radio), trombopenia cíclica, rubéola congénita. respiratoria alta (hasta en el 80% de los casos, tal es el antecedente).
• Trombopoyesis ineficaz. Enfermedad de Wiskott-Aldrich, anemias La mayor parte de los casos tienen una recuperación espontánea y
megaloblásticas, síndromes mielodisplásicos. existe escasa recurrencia y mortalidad. Suele asociarse a eosinofilia y
linfocitosis sanguínea. Generalmente no precisan tratamiento.
B. Disminución de supervivencia plaquetaria • PTI crónica o enfermedad de Werlhof. Es típica de adultos jóve-
(trombopenias periféricas) nes, generalmente mujeres. Hasta el 90% de los casos no presentan
recuperación espontánea y suelen existir recidivas de la enfermedad.
• Destrucción incrementada de plaquetas (la vida media plaquetaria Siempre hay que descartar otras enfermedades asociadas, tales como
normal es de alrededor de 10 días). Fármacos, púrpura trombopénica el lupus eritematoso sistémico o los linfomas o infecciones por VIH,
idiopática, púrpura postransfusional, púrpura inmunológica secun- virus de las hepatitis B y C o Helicobacter pylori. Sólo en el caso de
daria (sobre todo en el lupus eritematoso sistémico y los linfomas), no encontrarse una causa aparente, una trombopenia inmunológica
infección por VIH. debe recibir el nombre de idiopática (MIR 15-16, 96).
Se produce una destrucción periférica de plaquetas, que ocasiona un
incremento en la formación de las mismas mediante un aumento del B. Patogenia
número de megacariocitos.
• Hiperconsumo plaquetario. Púrpura trombopénica trombótica, coa- Se trata de la aparición de anticuerpos de tipo IgG sobre la membrana pla-
gulación intravascular diseminada, hemangioma cavernoso, síndrome quetaria, ya que van dirigidos a antígenos de dicha membrana, tales como
hemolítico urémico (SHU), infecciones agudas. las glucoproteínas Ib y IIb/IIIa. La destrucción de las plaquetas ocurre en los
• Secuestro plaquetario. macrófagos esplénicos, como consecuencia de la presencia de receptores
• Hiperesplenismo. para la fracción constante de IgG en la membrana de dichos macrófagos
68
17. Alteraciones plaquetarias. HM
esplénicos. La acción de los anticuerpos sobre los megacariocitos provoca 2. Anemia hemolítica microangiopática (presencia de esquistocitos en la
disminución de producción plaquetaria. sangre periférica) (MIR 16-17, 99).
3. Fiebre.
C. Diagnóstico 4. Afección neurológica transitoria y fluctuante.
5. Disfunción renal.
Se basa en la demostración de trombocitopenia tras descartar otras causas
posibles. No se requiere la detección de anticuerpos antiplaquetarios por La enfermedad suele tener un comienzo brusco. Es más frecuente en muje-
su escasa especificidad (MIR 19-20, 107). res de edad media.
D. Tratamiento La etiología es desconocida, y debe diferenciarse de otras microangiopatías

trombóticas relacionadas con el embarazo (síndrome HELLP, consistente en
Se inicia cuando existe sangrado activo independientemente del número hemólisis, alteración de enzimas hepáticas, trombopenia y preeclampsia),
de plaquetas, plaquetas < 20.000/mm³ sin sangrado (MIR 10-11, 84). enfermedades autoinmunitarias (lupus eritematoso sistémico, esclerosis
Entre 20.000-50.000 plaquetas/mm³, se valorará en función de la edad del sistémica, síndrome antifosfolípido), fármacos (quinina, gemcitabina, ciclos-
paciente, preferencias, ocupación laboral y comorbilidades asociadas. Otra porina, tacrolimus, quimioterápicos, clopidogrel, ticlopidina), hipertensión
indicación de tratamiento es si > 30.000 plaquetas/mm³ sin sangrado y el maligna, neoplasias o trasplantes de progenitores hematopoyéticos u
paciente necesita terapia anticoagulante o antiagregación. órgano sólido y el SHU.
El tratamiento de primera línea consiste en la administración de esteroi- La patogenia está en relación con la existencia de anticuerpos contra la meta-
des. Suelen administrarse a razón de 1 mg/kg de peso y día de prednisona loproteasa que degrada multímeros trombogénicos de alto peso molecular
(MIR 13-14, 109), con lo que se produce una disminución de la fagocitosis del factor vW (proteína ADAMTS-13) y hay también una forma congénita por
por los macrófagos y una disminución de la síntesis de autoanticuerpos. mutación genética (enfermedad de Upshaw-Schulman) (MIR 13-14, 104).
A pesar de que se produce respuesta entre el 70-90% de los casos, un
porcentaje importante de personas presentan recidiva de la trombopenia A. Anatomía patológica
cuando se disminuye progresivamente la dosis de esteroides.
Se demuestran trombos hialinos en arteriolas y capilares de cualquier
Si no existe respuesta a esteroides o el tratamiento esteroideo debe admi- tejido, sin reacción inflamatoria asociada (no se trata de una vasculitis).
nistrarse en dosis elevadas y por tiempos prolongados, con la consiguiente
aparición de efectos secundarios, está justificada la realización de esple- B. Tratamiento
nectomía como segunda línea terapéutica. Por la esplenectomía se produce
eliminación del principal lugar de destrucción plaquetaria y de síntesis de Sin tratamiento, esta enfermedad es mortal hasta en el 80-90% de las
anticuerpos. Hasta el 80% de los pacientes esplenectomizados tienen una ocasiones. El tratamiento de elección es el recambio plasmático, que, por
mejoría de la trombopenia. En pacientes que rechacen la esplenectomía o una parte, elimina los grandes multímeros del factor vW, liberados por las
esté contraindicada por alto riesgo quirúrgico y en aquéllos que recaen tras células endoteliales y los anticuerpos; y, por otra parte, aporta ADAMTS-13.
la esplenectomía, pueden emplearse como terapia de segunda línea ago- Suele asociarse a esteroides (MIR 14-15, 79).
nistas del receptor de trombopoyetina como romiplostim o eltrombopag.
Caplacizumab es un nanoanticuerpo bivalente que actua sobre el factor
Como tercera línea, en formas refractarias a las dos primeras, se pueden de von Willebrand e inhibe su interacción con las plaquetas. En el contexto
administrar fármacos inmunosupresores como la ciclofosfamida, aza- de la PTT impediría la adhesión de las plaquetas a los multímeros de factor
tioprina, vincristina, ciclosporina, micofenolato, rituximab o bien danazol; de von Willebrand. Disponemos de evidencia reciente que su empleo junto
es preferible rituximab. con el recambio plasmático disminuyó el tiempo hasta la recuperación pla-
quetaria y la proporción de complicaciones (exacerbaciones, tromboembo-
En casos de sangrado grave está indicada gammaglobulina intravenosa en lismo y/o mortalidad) respecto al recambio plasmático solamente.
dosis elevadas (MIR 11-12, 217). Realiza un bloqueo de los receptores de
la fracción constante de IgG en los macrófagos esplénicos, con lo que la pla- Otros tratamientos alternativos que se han utilizado son la esplenectomía,
queta no puede unirse al receptor macrofágico y no es destruida. Puesto que antiagregantes plaquetarios (clopidogrel y ticlopidina están contraindica-
la gammaglobulina tiene una vida media corta, este tipo de tratamiento no es dos porque pueden ser causa de microangiopatía), vincristina, rituximab.
duradero, por lo que se asocia habitualmente a esteroides. Sin embargo, es el
fármaco que consigue un aumento plaquetario más rápidamente. La transfusión de plaquetas se reserva para sangrados de especial gravedad.
17.2. Trombocitopatías
La transfusión de plaquetas se realiza en sangrados de especial gravedad.
Púrpura trombopénica trombótica (PTT)

o síndrome de Moschcowitz Debe sospecharse una alteración de la función plaquetaria cuando el
tiempo de hemorragia se encuentra prolongado y el número de plaquetas
Se trata de una trombopenia de causa desconocida y de diagnóstico esen- es normal. Las trombocitopatías congénitas son trastornos infrecuentes,
cialmente clínico, que cursa con una característica péntada (MIR 09-10, 105): y dentro de los trastornos adquiridos de la función plaquetaria, hay que
1. Trombopenia con sangrado ocasional. recordar la uremia.
69
Enfermedad de Bernard-Soulier - Tipo 2. Defecto cualitativo (se sintetiza un factor vW que fun-
ciona de forma anormal). Suele ser un trastorno autosómico
También se denomina enfermedad de las plaquetas gigantes, y es un tras- dominante.
torno autosómico recesivo. Consiste en una alteración de las plaquetas - Tipo 3. Se trata de un trastorno de deficiencia severa, autosó-
para adherirse al endotelio vascular, por ausencia de la glucoproteína Ib, mico recesivo, a diferencia de los anteriores. Es la forma más
que es el receptor de la membrana de la plaqueta para el factor vW. grave.
• Adquiridas. Anticuerpos contra el factor vW en lupus eritematoso
Como prueba de laboratorio, existe una ausencia de adhesión plaquetaria sistémico, gammapatías monoclonales, procesos linfoproliferativos o
con ristocetina, que a diferencia de la enfermedad de von Willebrand, no hipernefroma.
se corrige tras administrar plasma normal (pues el problema está en la
plaqueta y no en el plasma). La expresión clínica más frecuente de esta enfermedad es el sangrado
otorrinolaringológico y las equimosis. En el tipo 3, por deficiencia severa
Trombastenia o enfermedad de Glanzmann de factor VIII, hay sangrado articular y hematomas musculares como en la
hemofilia.
Es un trastorno también autosómico recesivo con morfología plaquetaria
normal, a diferencia de la enfermedad anterior. Se trata de un fracaso de la B. Tratamiento
agregación de una plaqueta con otra, por ausencia del complejo de mem-
brana GP IIb/GP IIIa, que es el receptor para el fibrinógeno. Existe adhesión Crioprecipitados y en la forma 1, acetato de desmopresina (DDAVP), que
plaquetaria con ristocetina, pero no agregación con ADP, adrenalina o trom- aumenta la liberación de factor vW.
boxano (MIR 17-18, 111).
Telangiectasia hemorrágica hereditaria
Tiempo hemorragia prolongado (enfermedad de Rendu-Osler-Weber)
con nº de plaquetas normales
Se trata de un trastorno autosómico dominante, que consiste en una mal-
Adhesión plaquetaria con ritoscetina formación vascular congénita, con vasos reducidos a un simple endotelio,
sin soporte anatómico ni capacidad contráctil.
No Sí
Corrige al añadir Ausencia de agregación
Como consecuencia, se pro-
plasma normal con ADP
adrenalina o tromboxano ducen dilataciones vasculares,
No Sí
telangiectasias y fístulas arte-
E. de Bernard-Soulier E. de Von Willebrand E. de Glanzmann riovenosas, que sangran espon-
táneamente o tras traumatismo
Figura 17.1. Algoritmo del diagnóstico diferencial de trombocitopatías mínimo (MIR 10-11, 19).
17.3. Otras enfermedades

Aparecen lesiones en la mucosa
nasal, labios, encías, lengua, boca
de la hemostasia primaria (a veces no visibles hasta la edad

adulta) (Figura 17.2), tracto gas-
trointestinal, genitourinario, tra- Figura 17.2. Enfermedad de
Enfermedad de von Willebrand queobronquial (MIR 10-11, 20). rendu-Osle-Weber
Es la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente. Se debe a anomalías La enfermedad se caracteriza por sangrados múltiples de repetición de
cuantitativas y/o cualitativas del factor vW (sintetizado en el endotelio y los todas estas diferentes localizaciones, que pueden manifestarse como ane-
megacariocitos, es una glucoproteína que circula en plasma ligada al factor mia ferropénica si el sangrado no es aparente.
VIII coagulante). En el laboratorio existe alteración de la adhesión plaqueta-
ria con ristocetina, pero que se corrige al administrar plasma normal.
A. Formas clínicas
Preguntas MIR
➔ MIR 19-20, 107
En los casos leves, la hemorragia solamente aparece tras cirugía o trau- ➔ MIR 17-18, 111, MIR 17-18, 112
matismos, siendo característico un tiempo de sangría prolongado con pla- ➔ MIR 16-17, 99
quetas normales, disminución de la concentración de factor vW y actividad ➔ MIR 15-16, 96
reducida del factor VIII. Por descenso secundario del factor VIII se puede ➔ MIR 14-15, 79, MIR 14-15, 81, MIR 14-15, 83
prolongar el TTPA (MIR 14-15, 81; MIR 10-11, 96). ➔ MIR 13-14, 104, MIR 13-14, 109
• Congénitas: ➔ MIR 12-13, 98
- Tipo 1. Autosómica dominante. Es un defecto cuantitativo (dis- ➔ MIR 11-12, 217
➔ MIR 10-11, 19, MIR 10-11, 20, MIR 10-11, 84, MIR 10-11, 96
minución de la cantidad de factor vW), que se suele asociar a
➔ MIR 09-10, 105
disminución del factor VIII. Constituye el 70% de los casos.
70
17. Alteraciones plaquetarias. HM
Conceptos Clave
✔ La causa más frecuente de prolongación del tiempo de hemorragia ✔ Cursa con trombopenia por trombosis, anemia microangiopática (es-
es la trombopenia (< 100.000 plaquetas; sangrado postraumatismo < quistocitos), fiebre y afectación neurológica y renal (compromiso de la
50.000; espontáneo < 20.000). red capilar).
✔ Puede ser central o periférica. ✔ Si predomina HTA y afectación renal: SHU.
✔ Hay que recordar los fármacos, como la heparina y el alcohol. ✔ Tratamiento: recambio plasmático.
✔ La púrpura trombopénica inmunitaria (PTI) se define como una trom- ✔ Si está aumentado el tiempo de hemorragia y el número de plaquetas
bopenia autoinmunitaria periférica mediada por anticuerpos IgG contra es normal, hay que pensar en la enfermedad de von Willebrand, diátesis
receptores Ib y IIb/IIIa con destrucción en bazo. Alteración de la hemos- hemorrágica hereditaria más frecuente.
tasia primaria (hemorragia en piel y mucosas).
✔ Cursa como casos leves de hemorragia ante intervenciones quirúrgi-
✔ Existen dos tipos: aguda (niños tras infección viral, autolimitada, buen cas, traumatismos. Alteración en la agregación plaquetaria con risto-
pronóstico) y crónica (mujeres de edad media con recidivas). Hay que cetina que corrige al administrar plasma. Tratamiento: crioprecipitados
descartar procesos autoinmunitarios como LES, linfomas y VIH. (DDAVP en forma I).
✔ La esplenomegalia es un dato en contra de la PTI idiopática. ✔ Enfermedad de Bernard-Soulier (plaquetas gigantes): defecto glucopro-
teína Ib. No agrega con ristocetina, sin corregir al añadir plasma.
✔ Tratamiento de PTI (hemorragias o plaquetas < 20.000): corticoides →
esplenectomía → inmunosupresores. Para un aumento agudo de pla- ✔ Enfermedad de Glanzmann (tromboastenia): defecto recesivo en gluco-
quetas (rápido y transitorio), se usa gammaglobulina (casos graves y proteínas IIb/IIIa. No agregación con ADP, adrenalina o TxA2.
urgentes).
✔ Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: telangiectasia hemorrágica
✔ Síndrome de Moschcowitz o púrpura trombopénica trombótica (PTT): hereditaria. Malformación vascular congénita: vasos sin capacidad
no degradación de multímeros trombogénicos del factor vW por altera- contráctil. Hemorragia en región perioral, tractos respiratorio y di-
ción de ADAMTS-13. gestivo.
71
Casos Clínicos
Una mujer de 32 años consulta porque tiene menstruaciones muy 1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
abundantes, de duración normal, y porque las heridas le sangran más 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
de lo habitual. Como antecedente refiere que, 2 años antes, tuvo una 3) Recambio plasmático y transfusión de plaquetas.
hemorragia posparto copiosa que retrasó el alta hospitalaria. Como 4) Recambio plasmático y esteroides.
antecedente familiar, destaca que su abuela materna también tuvo
hemorragias posparto inusuales. El hemograma fue completamente RC: 4
normal y el tiempo de hemorragia se prolongó hasta 10 minutos, es-
tando también ligeramente prolongado el tiempo de tromboplastina Una mujer de 35 años, diagnosticada hace 3 de púrpura tromboci-
(TTPA) ¿Cuál es el trastorno de coagulación que padece? topénica inmunitaria primaria, actualmente sin tratamiento, consulta
por aparición reciente de sangrado gingival al cepillarse los dientes
1) Disfibrinogenemia. y petequias distales en extremidades inferiores. El hemograma es el
2) Enfermedad de von Willebrand tipo I. siguiente: leucocitos 6.500/µl con fórmula normal, hemoglobina 13,5
3) Enfermedad de von Willebrand tipo III. g/dl, plaquetas 10.000/µl. ¿Cuál es el tratamiento más adecuado?
4) Hemofilia A.
1) Esteroides y gammaglobulina intravenosa.
RC: 2 2) Esteroides, gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
3) Gammaglobulina intravenosa y transfusión de plaquetas.
Una mujer de 42 años, sin antecedentes patológicos significativos, 4) Esteroides.
acude a Urgencias con cuadro de cefaleas y disminución del nivel de
consciencia, asociado a un cuadro de petequias y equimosis. En el RC: 4
hemograma se objetiva una Hb de 8 g/dl y plaquetas de 30.000/mm , 3
reticulocitos 200.000/µl, con abundantes esquistocitos en el frotis,

junto con datos de insuficiencia renal. ¿Cuál sería el tratamiento más
adecuado con la sospecha diagnóstica?
72
Alteraciones
18
de la coagulación
sanguínea
Tratamiento
Orientación MIR
Consiste en la administración del factor deficitario en forma de concen-
Los estados protrombóticos son un tema muy importante y rentable. trado liofilizado, del factor VIII, o factor VIII recombinante, preferiblemente.
Durante el tratamiento crónico pueden aparecer anticuerpos anti-factor
18.1. Hemofilia A
VIII, que, como consecuencia, disminuyen la actividad de dicho factor y dis-
minuyen la rentabilidad del tratamiento. En dicho caso se aconseja factor
VII recombinante activado. En situaciones de emergencia, si no se dispone
Concepto del factor VIII, se puede administrar concentrado de complejo de protrom-
bina, o preferiblemente, factor VII recombinante activado.
Se trata de la diátesis hemorrágica hereditaria más frecuente dentro de las
carencias de los factores de coagulación. El acetato de desmopresina incrementa ligeramente la síntesis del factor
VIII.
Es un trastorno ligado al cromosoma X, ya que el cromosoma X contiene
los genes para la síntesis del factor VIII (la hemofilia B, deficiencia de fac- En situaciones de emergencia se puede utilizar también ácido e-aminoca-
tor IX o enfermedad de Christmas, también está ligada al cromosoma X, a proico o tranexámico, que son antifibrinolíticos.
diferencia de la deficiencia del resto de factores, que suelen ser trastornos
autosómicos recesivos). En general, no se aconseja la punción de los hemartros ni la administración
de AAS (lo mismo que en el resto de trastornos de la coagulación sanguínea).
La gravedad clínica de la enfermedad es variable según familias, pero cons-
18.2. Deficiencias de otros factores

tante en una familia dada. Se considera hemofilia leve cuando la actividad
en el factor VIII se encuentra en una concentración del 5-25% de lo normal,
hemofilia moderada cuando se encuentra una concentración del 1-5% y
de la coagulación
grave cuando la actividad es inferior al 1% (menor de 0,01 UI/ml).
Dado que las mujeres portadoras (al tener 2 cromosomas X, uno de ellos No existe ninguna peculiaridad concreta de ninguno de ellos y son muy poco
afectado) presentan una actividad del factor VIII de alrededor del 50%, no frecuentes excepto la deficiencia del factor XI y la del VII (MIR 15-16, 92).
presentan sintomatología (hace falta un descenso al 25% para presentar
síntomas). También hay deficiencia de factores de coagulación mediadas por autoan-
ticuerpos contra protrombina y factor V, fundamentalmente relacionados
Clínica (MIR 12-13, 94; MIR 09-10, 106) con betalactámicos, enfermedades autoinmunitarias, tumores sólidos y
gammapatías monoclonales.
La clínica predominante son hematomas de tejidos blandos, hemartros,
18.3. Trastornos congénitos

hemorragias internas de otros tipos, sangrado tras cirugía.
Diagnóstico protrombóticos (MIR 11-12, 101)

En el laboratorio, se caracteriza por presentar un tiempo de tromboplastina
parcial activada (TTPA) prolongado, con un tiempo de protrombina normal. Casi todos ellos son autosómicos dominantes. Pueden ocasionarse pro-
El diagnóstico se verifica con la dosificación del factor VIII. cesos protrombóticos primarios en las disfibrinogenemias, deficiencia de
proteína C y S, deficiencia de antitrombina III (AT-III), factor V Leiden, hiper-
Hay formas de hemofilia A adquirida en relación con autoanticuerpos anti- homocisteinemia, exceso de factores de coagulación e inhibidores de fibri-
VIII de origen idiopático o secundario a fármacos (sulfamidas, penicilinas), nólisis y la alteración genética protrombina 20210. En la deficiencia grave
enfermedades autoinmunitarias, periodo posparto o neoplasias. A diferen- de AT-III hay que tener en cuenta que la heparina no fraccionada realiza su
cia de la forma congénita, el TTPA no corrige con plasma normal en una acción a través de la AT-III, en cuyo caso habría que asociar concentrado de
mezcla 1:1. AT-III a la heparina (MIR 18-19, 97).
73
El factor V Leiden consiste en una mutación del factor V que lo hace resis- Etiología
tente a la acción de la proteína C y puede justificar hasta un 25% de casos
de trombosis de repetición (MIR 16-17, 94). • Infecciones, sobre todo, sepsis por gramnegativos.
• Problemas obstétricos:
Estos estados protrombóticos con frecuencia precisan un factor desencade- - Abruptio.
nante adquirido (embarazo, puerperio, anovulatorios) para que se produzca - Retención de feto muerto.
el evento tromboembólico que, generalmente, tiene lugar en territorios veno- - Embolismo de líquido amniótico.
sos similares a los de la población general, aunque es típica su aparición en - Aborto séptico.
localizaciones peculiares como, por ejemplo, las venas mesentéricas. - Toxemia del embarazo.
• Neoplasias: fundamentalmente las leucemias agudas promielocíticas.
Recuerda
Hay que recordar la variedad de CID crónica en el resto de neoplasias.
• Fenómenos autoinmunitarios.
• Traumatismos masivos.
➔ Trombosis en sitios inusuales: trombofilias hereditarias, hemoglo-
binuria paroxística nocturna y neoplasias mieloproliferativas crónicas.
Clínica
Habría que sospechar un estado de trombofilia congénita en pacientes Como consecuencia del consumo progresivo de factores de coagulación y
jóvenes con trombosis, y más si existen antecedentes familiares o recu- plaquetas tras la activación, en las fases finales de la enfermedad se pro-
rrencia trombótica. duce el fenómeno opuesto, consistente en hemorragias generalizadas. En
ocasiones se observan trombos en vasos de gran calibre.
El tratamiento del episodio agudo tromboembólico es similar al de la pobla-
ción general; se mantiene anticoagulación indefinida en casos de trombosis Diagnóstico
grave, recurrente o procesos con elevado riesgo de recurrencia.
• Extensión de sangre periférica. Como consecuencia de la forma-
El manejo de la situación de trombofilia en el embarazo se puede resumir ción de coágulos en la microcirculación, se produce una hemólisis
en las siguientes guías (MIR 17-18, 107): microangiopática (presencia de esquistocitos en sangre periférica).
1. Con TEV previo: profilaxis posparto de 6 semanas. También se objetiva trombopenia.
- Si existe riesgo moderado-alto de recurrencia de TEV (episodio no • Desde el punto de vista del laboratorio, se pueden encontrar las
provocado, relacionado con embarazo o estrógenos o múltiple): siguientes alteraciones (MIR 18-19, 102; MIR 14-15, 175):
profilaxis durante embarazo (HBPM desde el primer trimestre). - Trombopenia.
- Si existe riesgo bajo (único asociado con factor de riesgo tran- - Prolongación de los tiempos de hemorragia, protrombina, trom-
sitorio no relacionado con embarazo o estrógenos): vigilancia. boplastina parcial y trombina.
2. Sin TEV previo: - Descenso del fibrinógeno y de los factores de la coagulación.
- Con historia familiar de TEV: - Disminución de la AT-III (que se consume en un intento de frenar
› Homocigotos V Leiden o mutación II: profilaxis embarazo el exceso de coagulación).
y posparto. - Incremento de PDF (productos de degradación de la fibrina) y
› Resto: profilaxis posparto. dímero D.
- Sin historia familiar de TEV:
› Homocigotos V Leiden o mutación II: profilaxis posparto. La CID suele ser un proceso agudo, aunque hay que recordar que, sobre
› Resto: vigilancia. todo en neoplasias, las manifestaciones clínicas pueden ser crónicas.
Recuerda
Tratamiento
➔ Algunos casos típicos de trombofilias: Puede administrarse HBPM para disminuir la coagulación sanguínea exacer-
• Paciente que no responde a heparina: déficit de AT-III. bada en la forma de CID crónica y no en la aguda, por el riesgo de hemo-
• Paciente con necrosis cutánea tras toma de anticoagulante oral: rragia. Ya que se están consumiendo plaquetas y factores de coagulación,
déficit de proteína C o S.
se aconseja administración de plasma o plaquetas cuando se produce un
descenso llamativo o hay hemorragias. Una medida imprescindible es el tra-
18.4. Síndromes de coagulación

tamiento etiológico. Puede consultarse en la Figura 18.1, un algoritmo que
esquematiza el diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación.
intravascular diseminada
Preguntas MIR
Concepto
➔ MIR 18-19, 97, MIR 18-19, 102 ➔ MIR 14-15, 175
➔ MIR 17-18, 107 ➔ MIR 12-13, 94
Consiste en trastornos en los que se produce una activación excesiva de
➔ MIR 16-17, 94 ➔ MIR 11-12, 101
la coagulación sanguínea que ocasiona trombosis, consumo de plaquetas
➔ MIR 15-16, 92 ➔ MIR 09-10, 106
y de factores de la coagulación, favoreciendo la aparición de hemorragias.
74
18. Alteraciones de la coagulación sanguínea. HM
Hemorragia
1º. Historia clínica Defecto hemostasia primaria:

(antecedentes personales · Hemorragias piel y mucosas
y familiares, manipulaciones · Hemorragia en el momento del traumatismo o intervención quirúrgica
medicoquirúrgicas) · Fácil control con medidas locales
Exploración física
Defecto hemostasia secundaria:

2º. Pruebas analíticas · Hematomas en tejidos blandos, hemartros, hematoma retroperitoneal
· Hemorragia horas-días después de la agresión
· No hay respuesta al tratamiento local
Tiempo de hemorragia
(tiempo de Ivy) o PFA 100
Prolongado:
tiempo de hemorragia > 10 s
o (PFA 100 > 155 s)
Número de plaquetas
Normal
Normal (150-400 x 103/mm3) Disminuido (< 150.000/mm3) Tiempo de protrombina

Enfermedad de INR
Trombopenia
von Willebrand
· Tipo I: defecto cuantitativo · ↓ Producción en médula ósea:
(↓ FvW y ↓ FVII) aplasia, fibrosis, infiltración
· Tipo II: defecto cualitativo · Secuestro: esplenomegalia por Normal Prolongado
HTP o tumoral (hepatopatía)
· ↑ Destrucción o consumo:
- CID
- Fcos. heparina TTPA TTPA
- Sepsis Tiempo de cefalina Tiempo de cefalina
- Prótesis valvulares
- Autinmunitaria
Prolongado Normal
Prolongado
Valorar ingesta
¿Administración de heparina? de dicumarínicos
Otros efectos secundarios:

Cuantificación · Necrosis cutánea (sobre
Sí No de FVIII todo en pacientes con
déficit de proteínas C y S)
Otros efectos secundarios Cuantificar · Malformaciones fetales
de la heparina: Disminución Normal · A dosis altas se prolonga
· Trombopenia inmunitaria Factores de coagulación grave el TTPA
leve (15-20% casos)
· Osteoporosis ↓ FVIII Hemofilia A
· Trombosis paradójica
· Hipoaldosteronismo ↓ F IX Hemofilia B
Hepatopatía
· Puede prolongarse el CID grave
tiempo de protrombina
Además: Además:
· ↓ Todos los factores de la coagulación · ↓ Factores K dependientes II,
· ↓ AT-III VII, IX, X, proteínas C y S,
· ↓ Fibrinógeno y ↑ PDF y también de otros factores (V, XI)
· Antecedentes de: · Puede haber trombopenia
- Traumatismos obstétricos (desprendimiento por esplenomegalia secundaria
prematuro de placenta, aborto diferido...) HTP
- Metástasis tumoral
- Leucemia promielocítica (M3)
- Síndrome de Kassabach-Merrit
Figura 18.1. Diagnóstico diferencial de los trastornos de la coagulación
75
Conceptos Clave
✔ Como prototipo de alteración de la coagulación, hay que recordar la ✔ Se sospechará ante historia familiar, trombosis en sitios usuales e in-
hemofilia A (déficit de factor VIII) y la B (déficit de factor IX), ambas de usuales, recurrencias.
herencia recesiva ligada al X.
✔ Hay que pensar en CID ante trombopenia, anemia microangiopática,
✔ Hemorragia en tejidos blandos (psoas, hemartros; ¡no puncionar!). Gra- prolongación de todos los tiempos, descenso de fibrinógeno y todos los
vedad variable, pero constante dentro de la misma familia. factores de la coagulación y aumento de PDF y dímero D.
✔ Laboratorio: aumento TTPA con TP normal. Descenso de concentración ✔ Múltiples causas (sepsis GN, leucemia M3, abruptio…). Las neoplasias
del factor. dan CID crónica. Tratamiento etiológico (el más importante) y de so-
porte.
✔ Tratamiento con factores recombinantes. No administrar AAS. Emer-
gencias complejo de protrombina, ácido ε-aminocaproico, tranexámico. ✔ Hay que recordar que, en la hepatopatía grave, la concentración de fac-
tor VIII es normal (es de síntesis endotelial) a diferencia de la CID (donde
✔ En las trombofilias, pensar en el factor V Leiden (resistencia a proteína se consume).
C activada) como trastorno más frecuente.
Casos Clínicos
Considerando los resultados que se exponen a continuación, ¿cuál 1) Púrpura trombocitopénica trombótica.
cree que es el diagnóstico más probable? Hemograma: leucocitos 2) Tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa.
2.500/µl, hemoglobina 11 g/dl, plaquetas 70.000/µl. Estudio de coagu- 3) Terapia con dicumarínicos.
lación: prolongación de tiempo de protrombina (TP), de tromboplasti- 4) Coagulación intravascular diseminada aguda.
na (TTPA) y de trombina (TT).
RC: 4
76
Terapia
19
antitrombótica
B. Efectos secundarios de la heparina

Orientación MIR
Muy importante el manejo práctico de la terapia anti-vitamina K Hay que señalar los siguientes:
y con heparinas. En los últimos años han cobrado importancia los • El más frecuente es el sangrado por exceso de dosis. Una localiza-
anticoagulantes de acción directa. ción peculiar de la hemorragia es el retroperitoneo. Ésta posee un
cuadro clínico característico con dolor lumbar, sudoración, signos de
19.1. Anticoagulantes
mala perfusión periférica, disminución de la presión arterial, palidez,
taquicardia y anemia que se corrige con transfusiones.
• Trombopenia inducida por heparina (TIH) (MIR 16-17, 38). Es un
Heparina no fraccionada trastorno inmunitario producido por el desarrollo de anticuerpos IgG
y heparinas de bajo peso molecular contra el complejo heparina-factor4 plaquetario que se presenta entre
el 1-5% de los pacientes tratados con heparina (porcentajes menores
La heparina no fraccionada (HNF) presenta un efecto anticoagulante en con HBPM). La trombopenia suele ser moderada con una mediana de
relación con la AT-III. Se administra por vía intravenosa y tiene vida media 50-60 x 103/dl en el nadir, aunque se han descrito casos de tromboci-
corta, por lo que se administra en bombas de infusión continua. Su activi- topenia grave. En estos casos los niveles de anticuerpos son altos y se
dad se debe controlar mediante el TTPA (MIR 09-10, 112), que debe man- han observado complicaciones graves trombóticas venosas y arteria-
tenerse entre 1,5-2,5 veces el control. les. El momento en el que se produce la trombopenia en relación con
la heparina es de especial interés, pues el recuento plaquetario suele
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) tienen características empezar a caer a partir de los 5-10 días desde el inicio de la heparina.
similares a la HNF, pero con un menor riesgo hemorrágico al no presentar Se puede observar una caída más rápida en el recuento de plaquetas
acción antitrombina, sino sólo anti-X activado. No pueden emplearse en la en pacientes que han estado expuestos recientemente a la heparina
trombopenia inducida por heparina ya que presentan reactividad cruzada. (en los 3 meses anteriores), debido a la presencia de anticuerpos
También tienen menos efectos secundarios, excepto la frecuencia de hipoal- anti-heparina/FP4 o incluso caída de los recuentos días o semanas
dosteronismo. Se administran por vía subcutánea, tienen una vida media después de haber finalizado el tratamiento con heparina (MIR 11-12,
más prolongada que las HNF y no necesitan control de tiempo de coagula- 100). La TIH se caracteriza por un aumento de complicaciones trom-
ción, aunque su actividad puede ser controlada mediante la determinación boembólicas (sobre todo venosas). Aparecen entre el 20-50% de los
de actividad anti-factor Xa en aquellos pacientes con el volumen de distribu- casos. La unión del inmunocomplejo IgG-heparina-factor4 al receptor
ción alterado, en embarazadas y en pacientes que presentan eventos trom- de trombina plaquetario activa las plaquetas, que liberan factor tisular
bóticos a pesar del tratamiento con HBPM. Se pueden utilizar en gestantes. y activan la coagulación. Se trata retirando la heparina (o productos
que la contengan), y administrando danaparoide, un análogo de hepa-
Recuerda
rina o inhibidores de trombina (argatrobán o fondaparinux).
• Osteoporosis.
• Hipersensibilidad.
➔ La HBPM no necesita control, excepto en pesos extremos y en in-
suficiencia renal avanzada. La prueba a realizar en estos casos es la • Necrosis cutánea.
inhibición del factor Xa (anti-Xa). • Alopecia.
• Hipoaldosteronismo por disminución de síntesis suprarrenal de
aldosterona.
A. Contraindicaciones absolutas
para el tratamiento con heparina El antídoto de la heparina es el sulfato de protamina, administrado a razón
de 1 mg por cada 100 unidades de heparina recibidas en la última hora.
Son las siguientes:
• Hipertensión arterial maligna. Fondaparinux
• Sangrado activo.
• Hemorragia cerebral o subaracnoidea. Es un análogo sintético de una única secuencia de pentasacáridos que “imita”
• Cirugía ocular, cerebral o de médula espinal reciente. interacción heparina-antitrombina. Una vez que el complejo pentasacárido-an-
• Alergia al fármaco. titrombina se une al factor Xa, el pentasacárido se disocia del complejo anti-
• Trombocitopenia inducida por heparina con trombosis. trombina-Xa y puede ser reutilizado. Se administra por vía subcutánea (MIR
77
09-10, 112) y puede ser usado en caso de TIH como alternativa. No tiene antí- • Malformaciones fetales. Óseas, microcefalia, ceguera, retraso men-
doto, por lo que, si existe sangrado en el contexto de tratamiento con fondapa- tal (denominada embriopatía por warfarina).
rinux, hay que emplear concentrados de factor VII recombinante. El factor VII
activa la coagulación mediante activación plaquetaria y de factores tisulares. El antídoto es la administración de vitamina K. Puesto que tarda tiempo en
revertir el efecto de los anti-vitamina K (12-24 h), en situaciones de extrema
Anti-vitamina K urgencia se administra complejo protrombínico, plasma o factor VII recom-
binante (revierte el efecto en minutos) (MIR 16-17, 95).
Inhiben las reductasas de vitamina K, que reducen la vitamina oxidada tras
la gammacarboxilación de los residuos de ácido glutámico en los factores Anticoagulantes de acción directa
II, VII, IX, X, PC y PS (la carboxilación requiere vitamina K reducida como
coenzima) (MIR 13-14, 46). Son anticoagulantes de acción directa:
• Apixabán, rivaroxabán y edoxabán. Son inhibidores directos del
La disminución de residuos gammacarboxiglutamato altera la actividad de factor Xa.
los factores, que son incapaces de fijar calcio y experimentar cambios con- • Dabigatrán exilato. Profármaco del dabigatrán, inhibidor de la trom-
formacionales necesarios para su función. bina (libre y unida al coágulo) (MIR 14-15, 210).
En el caso del acenocumarol, el efecto anticoagulante se demora entre 36 No requieren valoración de laboratorio para control y carecen de antídoto,
y 96 horas desde el inicio de su administración. y ante sangrado se aconseja administrar complejo protrombínico o factor
VII recombinante.
El control de la medicación anticoagulante se realiza por el tiempo de pro-
trombina. El INR es una medida de normalización del tiempo de protrom- No deben emplearse en embarazo, lactancia, prótesis valvulares cardíacas
bina internacional, y debe mantenerse entre 2-3 (MIR 11-12, 199). (MIR 20-21, 57) e insuficiencia renal avanzada (CCr menor de 30 ml/min
para dabigatrán y 15 ml/min el resto).
El INR debe ser mayor en caso de válvulas protésicas mecánicas y embolias
de repetición en el seno de tratamiento anticoagulante oral previo (2,5-3,5). Como antídotos, se encuentran en proceso de aplicación idarucizumab,
anticuerpo monoclonal anti-dabigatrán, y andexanet alfa, factor Xa modifi-
A. Efectos secundarios de los anti-vitamina K (Tabla 19.1) cado sin efecto coagulante, con alta afinidad con los inhibidores del factor
(MIR 19-20, 13) Xa (MIR 18-19, 98).
19.2. Antiagregantes plaquetarios

• El más frecuente es el sangrado por exceso de actividad.
• Necrosis cutánea. Tiene lugar entre el tercer y octavo día de trata-
miento, como consecuencia de una trombosis extensa de vénulas y
capilares en el tejido celular subcutáneo. Es más frecuente en perso- • AAS. Inhibe de manera irreversible la ciclooxigenasa plaquetaria,
nas con deficiencia de proteína C y S, pero también aparece sin estos acción que persiste durante toda la vida de la plaqueta (10 días). De
defectos (MIR 15-16, 93). esta forma se produce una disminución de la síntesis de tromboxano
A2, que es un agregante plaquetario.
Fármacos • Dipiridamol. Inhibe la fosfodiesterasa, con lo que se produce una dis-
Potencian S/ACC Inhiben S/ACC
recomendados
minución de la conversión del AMP cíclico plaquetario en ADP (que es
Cimetidina Espironolactona Almagato
un agregante plaquetario).
Omeprazol Tiazidas Ranitidina
Amiodarona Colestiramina Famotidina • Ticlopidina y clopidogrel. Inhiben la agregación plaquetaria depen-
Quinidina Barbitúricos Pantoprazol diente de ADP.
Mayoría diuréticos Carbamacepina Verapamilo
Dipiridamol Haloperidol Diltiazem • Inhibidores de la GP IIb/IIIa. Abciximab, tirofibán, eptifibatida: su uso
Ticlopidina Fenitoína Nitroglicerina clínico se circunscribe sobre todo al contexto de los síndromes coro-
Fibratos Primidona Furosemida
Estatinas Rifampicina Digoxina narios agudos o intolerancia al AAS.
IMAO Antiserotonínicos Captopril
Esteroides Anticonceptivos orales Propranolol
Tiroxina Antidepresivos tricíclicos Atenolol La suspensión de la medicación antitrombótica ante procedimientos inva-
Antidiabéticos orales Antihistamínicos Losartán sivos, con riesgo significativo de sangrado, debe hacerse 5 días antes en
Cefalosporinas Vitamina K Diazepam
Aminoglucósidos Xantinas Imipramina el caso de anti-vitamina K, 6 horas para la HNF intravenosa, 24 horas para
Eritromicina Levodopa HBPM, 2 días para anticoagulantes de acción directa y 7-10 días, en gene-
Isoniacida Amoxicilina
Fluconazol Cloxacilina
ral, para medicación antiagregante plaquetaria. En situación de alto riesgo
Ampicilina Miconazol trombótico, se realiza terapia puente con HNF desde la suspensión del
Sulfamidas Paracetamol
resto de anticoagulantes.
Tetraciclinas Codeína
Cloranfenicol Diclofenaco
Quinolonas Ibuprofeno
Metronidazol Difenhidramida
Salicilatos
AINE (la mayoría)
Alcohol
Tabla 19.1. Interacciones medicamentosas de los anti-vitamina K
78
19. Terapia antitrombótica. HM
Preguntas MIR
➔ MIR 20-21, 57
➔ MIR 19-20, 13
➔ MIR 18-19, 40, MIR 18-19, 98
➔ MIR17-18, 108
➔ MIR 16-17, 38, MIR 16-17, 95
➔ MIR 15-16, 93
➔ MIR 14-15, 210
➔ MIR 13-14, 46
➔ MIR 11-12, 100, MIR 11-12, 199
➔ MIR 09-10, 112
Conceptos Clave
✔ Heparina no fraccionada (intravenosas): acción a través de AT-III. Con- ✔ Demora en alcanzar efecto y desaparición del mismo tras suspensión
trol: TTPA (entre 1,5-2,5). Vida media: aproximadamente 6 horas. (72-96 h). Por ello, ante trombosis agudas, se administra heparina y lue-
go anticoagulantes orales.
✔ Efecto secundario más frecuente: hemorragia (peculiar: retroperitoneal),
trombopenia que a veces implica trombosis (cuyo tratamiento es aná- ✔ Múltiples interacciones medicamentosas: rifampicina inductor de su
logos de heparina, inhibidores de trombina: fondaparinux, argatrobán). metabolismo, ↓ concentración.
✔ Antídoto: sulfato de protamina. ✔ Efecto secundario más frecuente: hemorragia, necrosis cutánea, mal-
formaciones fetales.
✔ Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (subcutánea): sólo an-
ti-factor Xa. Menor hemorragia y efectos secundarios. No precisa con- ✔ Antídoto: vitamina K y plasma.
troles generalmente.
✔ AAS: inhibe la ciclooxigenasa plaquetaria irreversible durante el tiempo
✔ Los anti-vitamina K inhiben el efecto de la vitamina K a nivel hepático de vida plaquetario (10 días).
(factores K dependientes: II, VII, IX, X, proteína C y S). Control TP/INR (2-3).
Casos Clínicos
Un paciente de 70 años, portador de prótesis valvular aórtica metá- Una paciente de 60 años, en tratamiento con heparina no fraccionada
lica, en tratamiento crónico con acenocumarol, precisa ser sometido en perfusión intravenosa por tromboembolismo pulmonar múltiple,
a cirugía programada por un problema abdominal. Ante el riesgo de con buena evolución hemodinámica y respiratoria, presenta al octa-
sangrado durante la intervención, lo más adecuado es: vo día de tratamiento una disminución de la cifra de plaquetas. Se
confirma además la presencia de anticuerpos IgG contra el complejo
1) Disminuir la dosis de anticoagulante oral desde 1 día antes de la ope- heparina-factor4 plaquetario. ¿Cuál es el tratamiento más adecuado?
ración.
2) Suspender el anticoagulante oral 6 horas antes de la operación. 1) Cambiar a heparina de bajo peso molecular.
3) Poner transfusión de plasma fresco inmediatamente antes de operar. 2) Cambiar a dicumarínicos.
4) Suspender el acenocumarol 5 días antes y administrar heparina hasta el 3) Cambiar a dabigatrán.
día previo a la intervención. 4) Cambiar a fondaparinux.
RC: 4 RC: 4
79
Trasplante de
20
progenitores
hematopoyéticos (TPH)
20.3. Selección de donantes

Orientación MIR
Personas histocompatibles con el paciente según el sistema HLA; no es
Tema del que interesa entender los aspectos básicos y conocer las
necesaria la compatibilidad eritrocitaria.
principales complicaciones; especialmente la enfermedad de injerto
contra huésped (EICH).
Dentro de una familia, pueden existir 4 haplotipos (conjunto de genes del
cromosoma 6 que codifican antígenos del sistema HLA), 2 procedentes del
20.1. Tipos de trasplantes

padre y 2 de la madre, por lo que, para un paciente dado, cada hermano
tiene 1 posibilidad entre 4 de ser HLA idéntico.
• Singénico. El donante y el receptor son genéticamente idénticos La tipificación se realiza a nivel molecular para 6 Ag en cada haplotipo, los
(gemelos idénticos). 3 de clase I (A, B y C) y los más polimórficos de la clase II (DR, DQ y DP), de
• Alogénico. El donante y el receptor son genéticamente diferentes, forma que para que un donante sea idéntico, debe compartir los 12 alelos.
aunque HLA compatibles (donantes familiares o no emparentados).
• Autólogo. Del propio paciente. Se pueden aceptar donantes no idénticos si las diferencias se limitan a 1 o
2 loci, aunque estas diferencias aumentan el riesgo de enfermedad injerto
20.2. Selección de pacientes

contra huésped.
El trasplante haploidéntico utiliza la alorreactividad NK entre donante y

En general, no se realizan alotrasplantes por encima de los 60 años, por receptor para inducir efecto anti-leucemia del injerto y la depleción de lin-
presentar mayor incidencia de complicaciones. focitos T disminuye la enfermedad injerto contra huesped (EICH).
20.4. Preparación del paciente

La edad se puede ampliar hasta 75 años, en casos seleccionados de tras-
plante autólogo de progenitores hematopoyéticos de sangre periférica,
con acondicionamiento no mieloablativo, en pacientes sin comorbilidades
importantes y enfermedades de alto riesgo. Excepto en algunos casos de inmunodeficiencia congénita grave, es preciso
realizar un tratamiento de acondicionamiento inmunosupresor para evitar
Tipos de enfermedades el rechazo del alotrasplante por parte del sistema inmunitario del receptor.
• Genéticas: Estos regímenes de acondicionamiento pueden ser:

- Inmunodeficiencias congénitas, granulomatosis crónica, sín- • Mieloablativos. Eliminan las células hematopoyéticas del paciente y
drome de Chediak-Higashi. crean un espacio medular para los nuevos progenitores hematopoyé-
- Enfermedades del hematíe: talasemia major, drepanocitosis. ticos. Son más intensos y tóxicos.
- Insuficiencias medulares congénitas: anemia aplásica congénita • No mieloablativos o de intensidad reducida. Se administran inmu-
o anemia de Fanconi, síndrome de Blackfan-Diamond o eritro- nosupresores potentes y se produce una sustitución progresiva de las
blastopenia congénita, síndrome de Kostmann o agranulocitosis células del receptor por las del donante. Se utilizan por su menor toxi-
congénita. cidad en pacientes por encima de los 50 años o con comorbilidades.
- Enfermedades metabólicas de depósito.
El trasplante en estos casos debe ser alogénico. En los tratamientos de acondicionamiento mieloablativos se utilizan fár-
• Anemia aplásica adquirida. Debe hacerse alotrasplante. macos como el busulfán, la ciclofosfamida y el melfalán en mielomas, y la
• Enfermedades malignas. Leucemias mieloides y linfoides, linfomas irradiación corporal total.
no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, síndro-
mes mielodisplásicos y algunos síndromes mieloproliferativos como Los regímenes no mieloablativos se basan, entre otros fármacos, en el uso
mielofibrosis. El trasplante puede ser alogénico o autólogo. de fludarabina.
• Tumores sólidos de la edad pediátrica y adolescencia, como
tumores germinales, neuroblastoma, meduloblastoma, sarcoma de Tras el acondicionamiento inmunosupresor, se realiza la infusión intrave-
Ewing y tumor de Wilms. En estos casos se realiza trasplante autólogo. nosa de los progenitores hematopoyéticos del donante, necesitándose
80
20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). HM
entre 2-4 semanas para que éstos comiencen a funcionar adecuadamente; Infecciones (Tabla 20.1)
este tiempo puede reducirse con el uso de factores de crecimiento granu-
locitario. Véase la Sección de Enfermedades infecciosas.
Asimismo, se aconseja irradiar las transfusiones sanguíneas que el recep- Hay que recordar que, en términos generales, en el autotrasplante la
tor recibe para evitar el riesgo de EICH postransfusional por prendimiento reconstitución inmunitaria es muy rápida por la no necesidad de inmunosu-
de los linfocitos incluidos en la transfusión en el paciente inmunodepri- presores, y su principal factor de riesgo infeccioso es el periodo de neutro-
mido. Se debe irradiar la sangre y concentrados plaquetarios desde antes penia precoz hasta el prendimiento.
del trasplante (normalmente el último mes) y posteriormente durante un
periodo prolongado. En trasplante autólogo puede ser de 6 meses a 1 año. En el trasplante alogénico, por el contrario, es necesario mantener un tra-
En trasplante alogénico se debe mantener mientras exista tratamiento tamiento inmunosupresor y la reconstitución inmunitaria es mucho más
inmunosupresor; después, no hay consenso y, en ocasiones, se mantiene lenta, por lo que los pacientes están sometidos además a un alto riesgo
indefinidamente. infeccioso derivado de una inmunosupresión celular grave prolongada.
Otras circunstancias como la incidencia de la EICH producen aumento del
Se deben realizar transfusiones de plaquetas para mantener una cifra supe- riesgo, fundamentalmente de infecciones fúngicas.
rior a 20.000/mm3 y de hematíes para mantener el hematocrito por encima
del 25%. Las transfusiones de granulocitos están en desuso actualmente En general, se realiza quimioprofilaxis:
por su elevada complicación. Se podrían utilizar potencialmente sólo en • Antibacteriana. Con antibióticos absorbibles, fundamentalmente
casos de infecciones refractarias a tratamiento antibiótico en pacientes quinolonas, durante todo el periodo de neutropenia.
neutropénicos graves. • Antifúngica. Frente a Candida y Aspergillus, fundamentalmente con
azoles, fluconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol. Se debe
20.5. Complicaciones
realizar durante todo el periodo de neutropenia y al menos 2 meses
(Figura 20.1) postrasplante en alo-TPH. Se debe prolongar en el tiempo en aque-
llos casos de alo-TPH con alto riesgo de EICH y en todos mientras
esta complicación esté activa, pues aumenta gravemente el riesgo de
Síndrome EICH crónica infección fúngica por Aspergillus y otros filamentosos.
de hemorragia · Ojo seco
alveolar difusa • Antiviral con aciclovir. Frente a reactivaciones de virus herpes. Al
· Insuficiencia hepática
(tóxica) · Exantema/cambios menos 1 mes postrasplante.
esclerodermiformes • Cotrimoxazol o pentamidina. Frente a Pneumocystis. Se realiza de
· Afectación pulmonar
forma muy prolongada en alo-TPH, y nunca se debe suspender mien-
Neumonía
tras exista tratamiento inmunosupresor o EICH activa.
por CMV
Otros datos a tener en cuenta es que la reactivación de CMV se sigue de

Enfermedad manera estrecha, para ello se realizan determinaciones de antigenemia
venooclusiva para tratar las positividades de forma precoz con ganciclovir o foscarnet.
hepática Hay que recordar que el VEB produce síndromes linfoproliferativos postras-
plante.
Recidiva
tumoral Enfermedad venooclusiva hepática
Rechazo
trasplante
Se trata de una de las complicaciones más importantes del TPH alogénico.
Se trata de una endoteliopatía en la cual por una lesión de los sinusoides
hepáticas debido a las terapias utilizadas en el acondicionamiento se pro-
duce una rotura de la barrera sinusoidal con el paso de células sanguí-
EICH aguda neas al espacio de Disse. Esto conlleva una disminución del calibre de los
· Alteración de sinusoides y a la aparición de hipertensión portal. Suele aparecer en las
función hepática
· Diarrea
primeras 3 semanas post-TPH y se caracteriza por la aparición de hepato-
· Exantema megalia dolorosa, aumento del perímetro abdominal, ascitis, aumento de
peso, hiperbilirrubinemia > 2 mg/dL y trombocitopenia.
Figura 20.1. Complicaciones del trasplante de médula ósea
Los principales factores de riesgo son los regímenes de quimioterapia mie-
Fallo o rechazo del injerto loablativos basados en citotóxicos alquilantes (busulfán, ciclofosfamida) así
como la radioterapia corporal total, el TPH de donante no emparentado,
Se produce fundamentalmente en la aplasia e insuficiencias medulares hepatopatía previa, edad avanzada y aquellos pacientes que se someten a
congénitas, probablemente por alteraciones del microambiente medular. un segundo trasplante.
Otras posibles causas son defectos o escasez de células pluripotenciales Es una complicación con frecuencia grave con elevada mortalidad en sus
infundidas, infiltración medular por la enfermedad de base, entre otras. formas severas. En su tratamiento se utiliza defibrotide (MIR 18-19, 104).
81
Periodo postrasplante
Gérmenes más frecuentes
Causas de inmunodeficiencia
Infecciones Periodo precoz. Relacionado con neutropenia grave, Grampositivos S. aureus, incluido coagulasa negativo
bacterianas alteración de las barreras por mucositis y catéteres St. viridans
Enterococo
Gramnegativos E. coli
P. aeruginosa
Klebsiella
Periodo tardío. Primeros 2 años. Hipoesplenia, déficit Encapsulados Neumococo

humoral leve H. influenzae
Infecciones Periodo precoz. Riesgo relacionado con neutropenia Levaduras Candida

fúngicas prolongada y uso de antibióticos
Periodo tardío. Riesgo por inmunosupresión celular y Hongos filamentosos Aspergillus (el más frecuente)
humoral, enfermedad injerto contra huésped Otros: Fusarium, Scedosporium, Mucor
Infecciones Inmunosupresión celular grave Virus herpes CMV, HS, VVZ, VHH-6
virales VEB (implicado en síndromes linfoproliferativos postrasplante)
Virus respiratorios Virus respiratorio sincitial, Influenza y Parainfluenza
Otros Relacionados con inmunosupresión celular + humoral Pneumocystis jirovecii, tuberculosis, toxoplasmosis, Nocardia, Listeria,
Legionella
Tabla 20.1. Gérmenes más frecuentemente implicados según el periodo postrasplante
Enfermedad injerto contra huésped aguda 20.6. Fuentes de progenitores

hematopoyéticos (MIR 17-18, 113)
Se produce por acción de linfocitos T del injerto contra tejidos del receptor
en el trasplante alogénico. Se manifiesta inicialmente por afección cutánea
(rash) y luego intestinal (diarrea) y hepática, y sucede casi siempre antes del Médula ósea
día +100 postrasplante (MIR 17-18, 109).
La extracción de médula ósea del donante se realiza, bajo anestesia gene-
Los medicamentos utilizados frente a esta complicación deben ser inmuno- ral, mediante múltiples aspirados de médula de cresta ilíaca, hasta una can-
supresores y, entre ellos, destacan: tidad de 0,5-1 litro.
• Profilaxis de EICH. Los más utilizados son metotrexato y ciclospo-
rina. Otras opciones son gammaglobulina antitimocítica y tacrolimus. Sangre periférica
• Tratamiento de la EICH aguda. Se basa fundamentalmente en el
uso de esteroides. Otras opciones en refractariedad son el micofeno- Tiene una mayor velocidad de prendimiento del injerto y mayor frecuen-
lato, la gammaglobulina antitimocítica y tratamientos en investigación cia de EICH crónica. Con la utilización de quimioterapia y/o factores de
como los anticuerpos monoclonales, anti-TNF, la fotoféresis extracor- crecimiento se consigue movilizar precursores hematopoyéticos (células
pórea y las células mesenquimales. CD34) de la médula ósea a la sangre periférica, que pueden criopreservarse
durante años tras su extracción. Es la modalidad de trasplante de progeni-
Esta complicación se observa aproximadamente en la mitad de los casos. tores hematopoyéticos que se realiza con más frecuencia.
La depleción de linfocitos T del injerto disminuye la frecuencia y gravedad
de la EICH, sin embargo, aumenta el riesgo de recaída (por la falta del efecto Cordón umbilical
injerto contra leucemia) y de fallo de injerto y produce un empeoramiento
de la reconstitución inmunitaria postrasplante (MIR 15-16, 99). Su principal aplicación es para pacientes que precisan trasplante alogénico
y no tienen donantes familiares. Presenta menor incidencia de EICH.
Enfermedad injerto contra huésped crónica
Aparece en el 30-80% de los pacientes y afecta a la piel, ojos, boca, esó- 20.7. Uso clínico de factores
fago, intestino, hígado, pulmón, aparato locomotor, derrames de serosas,
de crecimiento hematopoyéticos
corazón, con alteraciones histológicas similares a las conectivopatías. En
su tratamiento se utilizan en primera línea esteroides y ciclosporina. Otras
opciones son micofenolato, sirolimus, talidomida, tacrolimus. G-CSF (factores de crecimiento granulocitario)
Recurrencia de la leucemia • Movilización de células madre de médula ósea a sangre periférica

para uso en trasplante de progenitores hematopoyéticos.
Es más frecuente en pacientes que no sufren manifestaciones de EICH, • Neutropenia posquimioterapia y otras (neutropenia cíclica, síndrome
lo que habla a favor de un efecto antileucémico del injerto en trasplante de Kostmann, SMD).
alogénico. • SIDA.
82
20. Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). HM
Eritropoyetina
Preguntas MIR
• Anemia de la insuficiencia renal.
• Anemia del cáncer. ➔ MIR 18-19, 104
• Anemia por quimioterapia. ➔ MIR 17-18, 109, MIR 17-18, 113
• SMD. ➔ MIR 15-16, 99
• Para disminuir la necesidad transfusional (cirugía, pacientes en UCI,
enfermedades crónicas…).
Factores trombopoyéticos
Actualmente está iniciándose su uso en la práctica clínica. Sólo están apro-

bados en purpura trombocitopénica idiopática. De forma experimental se
utilizan en síndromes mielodisplásicos, recuperación de trombopenias pos-
quimioterapia o en trasplantes.
Conceptos Clave
✔ Se realiza trasplante alogénico en aplasia y enfermedades genéticas ✔ Existen otras fuentes de precursores hematopoyéticos al margen de la
hereditarias (talasemia major, drepanocitosis grave…). médula ósea, como células de cordón umbilical, y aisladas de sangre
periférica.
✔ Preferiblemente alogénico en leucemias por efecto injerto contra leu-
cemia. ✔ Hay que recordar el uso clínico de factores de crecimiento hematopo-
yético: G-CSF (uso en neutropenias), EPO (anemia secundaria a insufi-
✔ Preferiblemente autólogo en linfomas y mieloma por menores compli- ciencia renal, quimioterapia, cáncer…).
caciones.
✔ La principal complicación del TPH alogénico es la EICH (afectación de

piel, mucosas, intestino, hígado y pulmón).
Casos Clínicos
Mujer de 32 años, diagnosticada de leucemia mieloblástica aguda, 1) Enfermedad injerto contra huésped aguda.
sometida a trasplante alogénico de una hermana HLA idéntica, tras 2) Enfermedad venooclusiva hepática.
acondicionamiento con ciclofosfamida e irradiación corporal total. 3) Enfermedad por citomegalovirus.
El día +20 postrasplante comienza con diarreas acuosas frecuentes 4) Enfermedad injerto contra huésped crónica.
acompañadas de dolor abdominal, presenta un eritema en palmas,
antebrazos y tórax, y en la analítica se detecta un aumento de transa- RC: 1
minasas discreto, con elevación importante de la bilirrubina. ¿Cuál es
el diagnóstico más probable?
83
Transfusión
21
sanguínea
Orientación MIR Ac (MIR 15-16, 98). Para asegurar la compatibilidad, se realizan pruebas
cruzadas pretransfusionales, que mezclan in vitro hematíes del donante
Las complicaciones post-transfusionales son el aspecto más rentable de con suero del receptor. Las personas de grupo 0, al carecer de Ag A y B, son
este capítulo; en especial, la reacción hemolítica aguda y el enfermedad donantes “universales”, y los de grupo AB, receptores “universales”.
de injerto contra huésped (EICH) post-transfusional.
Sangre completa
21.1. Grupos sanguíneos Una unidad contiene 450 ml de sangre. Se utiliza poco en la actualidad;
puede estar indicada en exanguinotransfusiones y en la anemia hemorrá-
Aunque se conocen más de 400 Ag eritrocitarios, los más importantes gica aguda grave, aunque habitualmente en este contexto se usan concen-
corresponden a los sistemas AB0 y Rh. trados de hematíes y expansores de volemia.
Sistema AB0 Concentrados de hematíes
Los Ag del sistema AB0 se encuentran no sólo en la membrana de los hema- Dado que la adaptación de los pacientes a la anemia varía en función de
tíes, sino también de leucocitos y plaquetas, aunque en menor cantidad, y en la edad, la rapidez de la aparición de la anemia y la coexistencia de otras
células epiteliales y endoteliales. Los genes A, B y 0 se encuentran en el cro- patologías, es preferible valorar la transfusión en función de la clínica más
mosoma 9. Los dos primeros producen enzimas que añaden azúcares a una que del valor de la hemoglobina.
sustancia presente en la membrana de todos los hematíes (sustancia H), que
así se transforma en el Ag A o B. El gen 0 no ocasiona ninguna enzima, por lo En general, el nivel de hemoglobina por debajo del que se considera necesario
que en personas de grupo 0 permanece el Ag H como tal en la membrana. transfundir es 7 g/dl, o siempre que haya clínica anémica grave como insuficien-
cia respiratoria, insuficiencia cardíaca, disminución del nivel de consciencia...
Las personas con el llamado fenotipo Bombay carecen de sustancia H en
los hematíes y, por tanto, tienen Ac naturales anti-A, anti-B y anti-H, que Algunos pacientes especiales, como aquéllos con cardiopatía de base o
reaccionan contra los hematíes de personas tanto de grupo A, B como 0, insuficiencia respiratoria crónica, pueden precisar transfusión para mante-
todas aquéllas que no tengan también fenotipo Bombay. ner la hemoglobina en 10 g/dl.
En España, las frecuencias aproximadas de los grupos sanguíneos son: A y Situaciones especiales en las que la transfusión no está indicada, salvo que
0 alrededor del 40% cada uno de ellos, B (≈ 9%) y AB (≈ 3%). aparezcan niveles extremos de hemoglobina o clínica anémica muy grave,
son la anemia megaloblástica y la anemia hemolítica. Cada concentrado de
Sistema Rh hematíes incrementa la hemoglobina en 1 g/dl y el hematocrito en un 3%.
Es el segundo en importancia y, aunque se han descrito más de 40 Ag asocia- Leucocitos

dos al sistema, el más importante es el D, que es positivo en el 85% de las per-
sonas (Rh+), y negativo en el 15% (Rh -). Los genes del sistema se encuentran Rara vez se emplean transfusiones de granulocitos en pacientes neutropé-
en el cromosoma 1. Los Ac anti-Rh son Ac inmunitarios (no son naturales, sino nicos graves con infecciones graves sin respuesta a antimicrobianos.
que se forman tras estímulo antigénico, como un embarazo o transfusión).
La infusión de linfocitos del donante (ILD) se emplea en pacientes leucémi-
Suelen ser IgG, no activan complemento y producen, por tanto, hemólisis cos con recaída tras trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
extravascular. Cruzan la barrera placentaria y pueden producir enfermedad por su efecto injerto contra leucemia. También se han empleado linfocitos
hemolítica neonatal. NK sensibilizados para neoplasias sólidas como el melanoma y el carci-
noma renal como inmunoterapia.
21.2. Transfusiones sanguíneas Plaquetas
Se deben transfundir hematíes del mismo grupo AB0 del receptor y, si esto Se utilizan con finalidad terapéutica en hemorragias graves por tromboci-
no es posible, hematíes contra los que el plasma del receptor no tenga topenias o trombocitopatías, y con intención profiláctica en trombocitope-
84
21. Transfusión sanguínea. HM
nias centrales graves (por debajo de 10 x 109 plaquetas/l). En general no C. Reacción alérgica
está indicada la transfusión profiláctica de plaquetas en trombocitopenias
periféricas de origen inmunitario (PTI y PTT). La dosis habitual es de 1 U por En forma de prurito, urticaria, broncoespasmo o incluso reacción anafilác-
cada 10 kg peso del receptor. tica. Se produce por alergia a proteínas del plasma. Ocurre fundamental-
mente en pacientes con deficiencia de IgA y Ac-anti-IgA.
Plasma
D. Lesión pulmonar
Fundamentalmente se utiliza para tratamiento o profilaxis de hemorragias
en situaciones como la CID, exceso de anticoagulación oral o hepatopatías Es la causa más frecuente de mortalidad secundaria a transfusión y está
graves, y como reposición en recambios plasmáticos en la PTT. motivada por Ac, generalmente del donante, antigranulocitarios que oca-
sionan acúmulo leucocitario con degranulación y liberación de citocinas en
Concentrados de factores de coagulación la circulación pulmonar, que produce aumento de permeabilidad vascular y
edema pulmonar. El tratamiento es de mantenimiento.
Procedentes del plasma o recombinantes, los hay de fibrinógeno, factor
VII, VIII, IX, XI, antitrombina, proteína C, plasminógeno. Para el tratamiento E. Infecciones agudas por bacteriemia por
de las hemofilias se emplean sobre todo concentrados de factor VIII o IX sobrecrecimiento bacteriano en las unidades sanguíneas
recombinante y, si hay inhibidor plasmático de ellos, factor VII recombi-
nante. Para este tipo de complicaciones agudas es necesario remitirse a la Sec-
ción de Enfermedades infecciosas.
Inmunoglobulinas inespecíficas
Complicaciones retardadas
Se emplean como acción sustitutiva en inmunodeficiencias humorales con-
génitas o adquiridas. Como acción inmunomoduladora en enfermedades A. Reacción hemolítica retardada
autoinmunitarias como la púrpura trombopénica inmunitaria. El mecanismo
de acción no es completamente conocido, pero incluye efectos como el Por incompatibilidad Rh o de otros antígenos eritrocitarios menores,
bloqueo de receptores Fc de los macrófagos, la disminución de síntesis de como el Kell en pacientes inmunizados que desarrollan respuesta inmu-
Ac, incremento de linfocitos T supresores y acción de Ac anti-idiotipo. nitaria secundaria tras la transfusión. La hemólisis suele ser extravascular
y leve.
21.3. Complicaciones B. Enfermedad injerto contra huésped postransfusional

(MIR 18-19, 103; MIR 09-10, 107)
transfusionales
Por transfusión en las unidades de linfocitos T del donante que pueden
La causa más frecuente de complicaciones es el error transfusional. Siem- prender en pacientes inmunodeprimidos. No tiene tratamiento eficaz y,
pre que haya una reacción transfusional, debe detenerse la transfusión de para su prevención, se realiza irradiación gamma de las unidades trans-
forma inmediata, mantener la vía para expandir la volemia y revisar si hay fundidas.
errores en la sangre administrada.
Está indicada la irradiación de los componentes sanguíneos celulares en los
Se debe enviar al laboratorio sangre del paciente para realizar la prueba de pacientes con inmunosupresión celular T extrema:
Coombs y recomprobación del grupo sanguíneo del paciente y muestra. • Trasplante autólogo y alogénico de progenitores hematopoyéticos.
• Neonatos pretérmino o con bajo peso. Exanguinotransfusiones y
Complicaciones agudas transfusiones intraútero.
• Pacientes sometidos a tratamientos con alto efecto inmunosupresor
A. Reacción hemolítica aguda T como fludarabina (tratamiento LLC), gammaglobulina antitimocítica,
etc. Esta última indicación es más discutida.
La más grave es la incompatibilidad AB0. Cursa con fiebre, escalofríos, lum- • Pacientes con linfoma de Hodgkin.
balgia, hemólisis intravascular con hemoglobinuria, hipotensión, fracaso
renal agudo y CID (MIR 15-16, 97). Se trata con hidratación, aumento de C. Enfermedades infecciosas
volemia, alcalinización urinaria para evitar la precipitación de la hemoglo-
bina en los túbulos renales y, en su caso, medicamentos presores y manejo Por bacterias, rickettsias, espiroquetas, protozoos (paludismo, babesiosis,
de la CID. enfermedad de Chagas y sífilis se pueden transmitir por vía transfusional),
virus (hepatitis B y C, retrovirus como VIH, parvovirus, CMV, VEB) y priones.
B. Reacción febril no hemolítica
D. Hemosiderosis
Cursa con fiebre y escalofríos, y es la complicación transfusional más fre-
cuente. Está motivada por la sensibilización del paciente a antígenos leuco- Por acúmulo de hierro en pacientes con transfusiones múltiples de forma
citarios o plaquetarios, o existencia de citocinas en la muestra transfundida. crónica. Se trata con quelantes del hierro como desferroxiamina (subcutá-
El tratamiento es sintomático. nea) o deferasirox (oral).
85
Preguntas MIR
➔ MIR 18-19, 103
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Conceptos Clave
✔ Se debe transfundir aquel producto que precise el paciente (hematíes, ✔ La reacción hemolítica aguda postransfusional grave es motivada por
plaquetas, plasma o sus componentes), casi nunca sangre completa. incompatibilidad AB0.
✔ La necesidad transfusional depende, en las anemias, más de la situa- ✔ La fiebre es la complicación postransfusional más frecuente.
ción clínica que del valor de hemoglobina del hemograma.
✔ La lesión pulmonar es la causa más habitual de mortalidad secundaria
✔ En transfusiones de hematíes hay que utilizar hematíes del mismo a transfusión.
grupo sanguíneo del receptor, o al menos, que el receptor no tenga
anticuerpos contra los hematíes transfundidos (los del grupo AB0 son
naturales, los de Rh precisan contacto previo con el antígeno).
Casos Clínicos
Un paciente cirrótico de 42 años ingresa por hematemesis masiva, 1) Reacción hemolítica por incompatibilidad Rh.
por la que precisa transfusión de concentrados de hematíes. Durante 2) Reacción hemolítica por incompatibilidad AB0.
la administración de la transfusión comienza con fiebre, escalofríos, 3) Reacción febril no hemolítica.
lumbalgia e hipotensión arterial y la orina es oscura. ¿Cuál es la expli- 4) Reacción alérgica.
cación más probable?
RC: 2
86
Bibliografía. HM
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ISBN obra completa: 978-84-18866-44-9

12. Leucemias agudas............................................................................. 42 18. Alteraciones de la coagulación

13. Linfoma de Hodgkin........................................................................ 49 19. Terapia antitrombótica................................................................ 77

16. Hemostasia. Generalidades................................................. 65

17. Alteraciones plaquetarias....................................................... 68

La glucosa es prácticamente el único combustible usado por el hematíe.

1.1. Fisiología del eritrocito

1.2. Concepto de anemia

En el paciente anémico, se produce un aumento del 2-3 DPG eritrocitario. Reticulocitos

Disminución superficie Esferocitosis hereditaria

Alteraciones en la globina LDH/Bilirrubina

Hematíes normales Dacriocitos Falciformes Acantocitos (espinocitos)

Esquistocitos Esferocitos, eliptocitos Estomatocitos, anisocitos Pilas de monedas (rouleaux)

Figura 1.2. Ejemplos de hallazgos en la extensión de sangre periférica

Hematíes 4-5,5 x 106/mm3 (x 1012/l)

✔ Anemia macrocítica no es sinónimo de anemia megaloblástica.

1) Púrpura trombopénica trombótica. RC: 2

2.5. Criterios de gravedad

Gestación El tratamiento de elección de la aplasia grave es el trasplante alogénico de

3.1. Concepto y diagnóstico

Se denomina mieloptisis a la ocupación de la médula ósea por cualquier

La mieloptisis no es la única causa de reacción leucoeritroblástica, ya que

Recuerda Casos Clínicos

La ingesta diaria de hierro en el alimento es de 10-30 mg, de los que se

A través de la sangre, el hierro llega a los precursores eritroides, pasando

Ferritina 4.2. Etiopatogenia

tas y parestesias, ocasionalmente hipertensión intracraneal benigna,

Recuerda Baja Normal o elevada

➔ En las anemias megaloblásticas también se produce glositis.

4.4. Diagnóstico Disminuidas

Hematíes (4,15-4,9 x 10 /mm )

Hemoglobina (H: 13-18 g/dl) (M: 12-16 g/dl) ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

Hierro sérico (50-150 µg/dl) ↓ ↓ ↑ N N

Ferritina (20-200 µg/l) ↓ No↑ ↑ N N

Hierro en médula ósea ↓ ↑ ↑ ↑ ↑

Transferrina (TIBC) (250-370 µg/dl) ↑ No↓ N N N

Saturación transferrina (30-50%) ↓ No↓ ↑ N N

Protoporfirina libre eritrocitaria (30-50 µg/dl) ↑ ↑ N N N

CHCM (33 ± 3%) ↓ No↓ No↓ No↓ No↓

Tabla 4.1. Diagnóstico diferencial de las anemias microcíticas

¿Cómo estudiar a un paciente

6.1. Concepto y caracteres generales

5-10- metilén Dihidrofolato (DHF)

Serina hidroximetil DHF reductasa

Célula Metionina sintetasa B12

de vitamina B12 laterales y posteriores de la médula espinal, manifestadas por altera-

Etiología Ácido metilmalónico Homocisteína total

Incrementado Incrementada Se confirma el déficit de B12, el

6.3. Anemia perniciosa

Etiopatogenia • Disminución de absorción: enteropatías y fármacos (ácido acetilsa-

Diagnóstico • Disminución de folato sérico (< 4 ng/ml).

6.4. Anemia por deficiencia de folato

VCM > 100 fL

Vitamina B12, ácido fólico, metabolitos