Capitulo 27 Stryer
Capitulo 27 Stryer
Capitulo 27 Stryer
. Integracion
. .
del...metabolismo .~. :
. ... ·.·
~. .. ....
Tejido 1S_ · 2f
adipose @"-, . /ffi·
L-~~~~~~~lnsulina
Pancreas
metab6lica que regula Ios niveles sgngufneos de glucosa durante el ejercicio
y elreposo, La lnsulna y la leptina (segregada par los adipocitos) son dos de
las hormones que modulan las Vias metab6licas de 6rganos de todo el
cuerpo, de ta! mode que la energia adecuada este disponible para satisfacer
las demandas de la vida [(lzquierda) Copyright © Museo Metropolitano de
Arte/Art Resource, NYJ ~-4.~
CONTENID.Q,·.
=
..=.: •. - -~
794 mujer de 120 libras (54,:1- kg) cuyo peso no cambia significa.tivamente entre los 25 y
CAPITuLO 27 Jntegraci6n .de[ los 65 afios de edad, Digamos que la mujer necesita 2. 000 kcal dia -1• Durante esos
metabolisrno 40 afios, ella habci consumido
40 aficis X 365 dfu.s afio-1 X 2.000 kcal di:a-1;==2,9X107 kcal en40.afios
Para simplificar, asumamos que la dieta de esta mujer contiene predominantemen-
te acidos grasos derivados de los lipidos. La densidad energetica de los acido~ grasos
es 9 kcal g-1• Portanto, a lo largo de esos 40 afios de su vida, nuestra mujer ha inge-
rido
· 2,9· X 107 kcal/9 kcal g-1=3,2 X 106 g = 3.200 kg de comida
lo que equivale a jID3.s de 6 toneladas de comida! Sin embargo, sorprendenternente,
su peso se ha mantenido invariable sin que ella haya tenido que calibrar e igualar
precisa y ~onstantemente su ingesta energetica y su gasto energetico. Aunque la
fuerza de voluntad, el ejercicio y una bascuia de bafio a menudo juegan un papel
importante en esta homeostasis, para ayudarla con .su regulaci6n energetica deben
producirse algunas seii.ales bioquimicas. De hecho, este es d ca.so; P.ero ant~. de
.exarninar esta regulacion, vamos a ser crudes, aunque no demasiado, con nuestra
.. '.:-- :. · . ·. . ··::,. :~·:-'. •;};ll.po.~etl~: w.ujer,y:.decir~g~e;id!J!allte;es~s-~0 . afios, sJ.eiSU'.~da,: SU peso ha ~umentado
: " : . ·: .. · ..: ~;.-.. ,~-~ u:r;i~10%;,w:i:porceif.taje.zq~~ganariCia;4e!peso:qu~aceptatjii?,-'gu~osamente la mayoria
. • libras (unos 60 kg) .
· ..: .::· r-, ~,-:\d~J~s·pe!,"sonas:dei6,S·aiios,);ov.taD.t?; alos:6.S·aiios~·.cll:Lpb,arfa:132
'i
------·--------·-----------
....·
27.2. Control hormonal de la homeostasis
·: .
• ; :.~~· r-
. '
supresoras del apeti.to. La grelina,un pepti.do de 28 ~'lracidos segregado por el Sen~eS;.qtl.'e:-a;U?1eb.pta-el. itpetifo~\f..f:~;;,;-51•· . :
estomagO,' actUa en regiones dcl hipotaJ.am.oestllnulando el apeti.fo traves de SU a Grelina :, .~;;.;.-~ft.
receptor, que es un receptor acoplado a la protefn.a G. La setteci6~ de grelina Fuente: Tomado de,M'.(H.;Stipanuk,_Ed:;
Bioc:hemica!, Physio(DgicaljMolec:ular Aspects of
aumenta antes de una coµllday d.ism1nuyedespues. Human Nutrition, ~ eJ::'(S;,_unders!ElseVier,
2006), p. 627, recuadro 22-1. ,;. "'i ~
La leptina y-la insulina regulan'el:conttol a·Iargo plaza·
de la homeostasis caI6rica,_ · · ·
A ~~ :temporal deho~ 9 qI<lfl·, dos ·.in~le~as sciiar ~por:tantes .regul~ la
h9rrieo$.sis energetica: la lep_tina; ;egregada por los adip~citos,y la i;;;w_ina, 'segre-
iada por la.S celulas. 13 del pancreas.La lepfua 1nformasabre el aj;ado de los aln;i.a-
cenes.de triacilgliceroles, mi~tras que la .irisulinainform.asobTe cl. estado ·de la·
glu~sa en s<i.ngre, es deCir,de la d.isponibilidac;l.'de carbo]?chatos.·vam:os a estudiar .
prim.ereel ca.so de la leptina, · . ' · · · . . .
.. Aritiguamente, s~ ~onsideraba.~e el tejidq a<;liposo ei;a un. c:leppsito.~ert.e de_
triacilgliceroles.Sin eml:iargo, estud.icis recrentes han deill:~stradoqu·e el tejido ad.i- .
peso es Un tejido endocrmo activo qlie "s~~~olec~a'i, sefiafd~o;;.;i;;~d~ adipo_-
-·quinas, como la leptina, qu~regman,wia sen~
de procesos:f~iolaiicos. G leyi:ID.a ~ -
secretada por las celulas adiposas en cantidad directamente proporcional a Ia' canti.-
796 dad de grasa acumulada. Cuanta mas grasa haya en el cuerpo, mas leptina se segre-
CAPfTuLO27 . Integradqn de[ ga,La uniorr de la leptina a sus receptores repartidos por todo el cuerpo aumentala
rnetabolismo . · · sensibilidad a:la insulina del rmisculo y del higado, estim.ula la· J3-oxida:cion de los
acidos grasos y disminuye la sfntesis .de triacilgliceroles. . .- .- . -
.'Vea.mos las efectos de la leptina; en· el cerebra. La leptina ejerce sus efectos ·a
trav6': de su union a receptores ~e.
rnembrana en varias regiones del cerebra, ·en
particular en el micleo' arcuato cfel hipotalamo.v/xlli, un.apoblaci6n de neuronas
(A) Reducddn de la masa expresan' peptides estimuladores. del apetito ( orexigenicos), · denominados neuro-
de celulas adiposas . peptide Y (NPY) y peptide rel~cionado con agouti (AgRP, agouti-related peptide).
·+
Reducd6n de la expresion de leptina
.Laleptina inhibe las neuronas NPY I AgRP, lo que evitala liberacion de
AgRP y, 'por tanto, reprime el deseo de comer. Por otro lado, el ayuno estimula la
producci6ri de NPY y AgR,P (Figura 27 .3), debido a el descenso de los niveles de
N.PY
y
. ne~~~n~~~~:~~~~:;.
· · . ~ t · . .~ . . . . , .~- ,: l-:· ,. :·' ·.:·:;,"·~'·i:Uaq?i!'de)o.s::r:ndat.J.o~t~s-'(cel,1:1~ri:rue:.sill.;e~:m;·d·pignient~~~d~a), ·activa a.las . . ~
._., -: ~-·i·.lncremento:de la· ' ..--;:··~-~·.Reduccion~i:Je·'/·'·:-::~ ne~\?n~.,;sup;c~oras:.del;apej;J.~o:·(an~::m~~enas)_yrpqntanto;,:iiihibe el consumo de . · : .. ~
~, . ·. ,>
i-;~~·~:~~~~j~~{~i~;~p~~n ':~- ~': ~'.:~.:~;~~,n.: '·.,·:.:,~;:i:~;:::~~~~i~i~~~~~:1i:,~:~t!~J~~=-~~~~=~::;::~~~~·:~· · · ."q'
;':·un~aJ:i:ecept?.;4e ..MSHP(to.no'do:a~v:a{veas~.l~~igura~27.3/ Portanto, el :!ect~ ~
Incremento de la ingestion de alimento : ·. ·n~~o ~e.fa_ ~or: de laleptrr;~ a su rece_?tor ~ el_rmcr9 d~ una ':a detra:18ducc10n.de :•.
- .
sefiales compleja que, en ultimo termino, dismmuye la ingestion de alimento. . ~- "'l
Lo~ receptores de insulin.a tambifo estan presentes en el hipotalamo, aunque el
mecanismo d~ acci6n de l~ insulins en el cerebra 'esta rnenos claro que el de la Iepti-
(B) lncremento de la masa
de celulas adiposas na, Parece ser que la insulin.a inhibe las neuronas productoras ·de NPY I AgRP,
f
lncremento de Ia expresi6n de Ieptina
inhibiendo, per, tanto, el consurno de alirnento. .
"
lncremento de la acci6n de La leptina·fue la prim.era adipoquina que se descubri6, gracias a los. drarnaticos
la [eptina en el hipotalarno efectos de su ausencia. Los .fuvestigaaores descubrieron una cepa de ;ratones, deno-
Ji?-· . ~- ~ m.inados ratones ob/ ob, que carecen de leptina y, comb resultado, son extremada-
Inhiblcion de las Activaci6n de "las mente obesos. Estos ratones desarrollanhiperfagia (comer en exce~o), hiperlipidemia
neuronas productoras nsuronas reductoras (acurnulaci6n de triacilgliceroles en musculo e bigado), e insensibilidad ,;_ la insuli-
de NPYyAgRP de POMC n.a. Desde el descubrimiento de la leptina se han detectado otras adipoquinas. Por
y~
m·
v ajemplo, la adiponectii!(l es otra molecula seiial·producida porlos adipocitos.,que.
acrua cJ.e una ~~a fa. l~pfua. Tan.to la leptina como l"!- adipon"ectina ejer~
Reducci6n de la Incrernento de
expresion y liberad6n
de NPYyAgRP
la expresi6n
deMSH
cen sus efectos a traves de un: enzima regulador ·clave, la protcina quinasa ?epen-
'
diente de AMP (AMPK; AMP:-d.ependent pr.otein kitza.se). Recordemos que este
/" enzima es activo cuando los niveles.de ,AM? estan elevados y lo5:de~TP disminui- ·
dos, y que esta activaci6n: produce un descens_o.del anabolismo y un aumento del
Reducci6n .de la ingestion de alimento ·
catabolismo, especialmente el incremei:i.to de la oxidaci6n de acidos grasos. En los
Figura 27.3 Efectos de Ia leptina en el ar:iim.ales obeso~ insulino resistentes, como los ratones ob/ ob, los niyeles de leptina
cerebro, la leptina es una acfipoquina segregada estan. aUm.entados mientras que los de adiponectina estan disminuidos.
· · por el tejido adipaso en reladon directa a fa
masa grass .. (,A) Cuando dismiruryen los nlveles Lo~ adipocitos tambifo producen dos hormonas, el RJ?P4 y la resistina, que·
de feptina, corno durante el ayuno, se segregan promueven la r~istencia a la illsulina. Aun.que no esta claro por que los adipocitos
las neuropeptidos NPY y AgRP, que aumentan el segregan. hormonas que facilitan la resistencia a la insulin.a, que es un estado pato-
apetito, a la vez que se inhibe la secredon de las 16gico, podemos especulai- sobre Ia respuesta. Estas moleculas senal J?odrian ayu-
sefiales que suprimen el apetito, como. fa MSH.
(B) Cuando aumenta la masa graSa, la leptina dar a a..rrrionizar las acciones· de l<\- leptina Y. la adiponectlla, · o quiza.S actuar como ; .
inhibe fa ·secreci6n de f:!PY y de AgRP, a la VeT. "frenos" sobte la acci6~de la leptina yla adiponectiri.a para evitar Ia hipogluceII?ia
que se estimula la fiberaci6n de la hormana - del "e:Stado de ayuno . .Al.gun.as evidencias mdicari. g;ye hs_a'.dip_o.citos:..di.mayo.1..----:-..::1
--MSH,.supresora-del-apetito,-[fomado·de-M:-H: tama?-o :que aparecen en los. cas'os :de obesidad podµ~ segregar· ~tidades. mas.
Stipanu~ Biochem7cal, Physiological,& Molecular
Aspects of Human Nutiffjon, 2" ed. (Saunders-- elevadiiS de hor:olonaS antagonistas de la insulina, y contribuir ,a.sh la resistencia ~
Elsevier, 2006),.Fig. 22-2.] la instilina. . . . ·
·····-······-----
. . .
Ia
La .resistenda ~ le~ti~a ~tiede ser
... .. ui1 fudor;
.
contrfuuya•~ ia.-obesd~~;.
.
que . ~ . . - : -· . . . ··-
ht y
Si leptin:a se produce ~ proporcion ah masa.grasa del oi:.g3.msmo la leptina inbilie 272 Control hormonal de Ia homeostasis
la ingestion de alito.ento, lPOr que las personas Se convierten ~ obesasi' .Los obesos, en .
lamayorfa de los cases, tienen tin.to Iepticafimcional come concentraciones sangufneas
de.Ieptina elevadas, El fallo de la respuesta a los efectos anorexigenos de la leptina se
denomina 1'~ a. Ia leptina.. lCual. es elfimdamento de lar~c:ia a laleptina?
. Como para la mayoria de.las cuestionesde 1a excitante area de la homeostasIB ener-
getica, todavfano tenemos la respuesta, pero hay evidencias recientes que sugieren que
podrian participar un. grupo de proteinas deo.ominadas suptesotas de Ia seiializaci6n: de
ciioquinas (SOCS, suppressors of citokinesignalmg)~ Estas proteinas ~con pr'ecisi6n ·
algunos sistemas hormonales par inhib~cionde la acci6n del receptor. Las protefn.as ·
SOCS inbiben la sefializacion del receptor- por varios medias (Figura 27 :4)~
Consideremos, por ejemplo, el efecto de las proteinas SOCS sabre el receptor de la. ·
. insulins; Recordemos que la insulina esfunula la auto-fosforilaci.6n de Ios residuos de
. tirosina del·~eceptor de la insulina, ·lo que inicia lavia de Sen.alizaci.6n de la iri.sUlina .: ,..
.,;.,'!" leptina y son resistentes ala ganancia de peso aunque seari alimentados con una dieta ~
r -:1 ·~ .rica en.grasa, Falta por determinarse laraz6n por la que esti aumentada la acti.vidad de .. ,.:·
las protefnas SOC3, lo qtie incrementalaresistencia a la Ieptina..
Figura 27.4 Los supresores de seiializaci6n de las citoqcinas (SOCS) regulan la hmd6n de los
receptores,' Las proteinas SOCS alteran las lnteracdones de las componentes de la Vfa de sefializad6ri
de la insulina, 1o que la inhibe: En algunos Gisos,·fa unl6n.de una SOCS a un' componentesenal origina -:
la degradad6n proteos6mica. (Akt, una protefna quinasa; lRS-1, sustrato 1 "der receptor de lnsi.iUna;PDKl; • -~ ·.·
_protefna quinasa dependiente de PIP3; PIP3, fosfa1idirmositol3,4,5-trisfosfato;SOCS, supresor de la sena-
lizadon de citoquinas.)
798 eficaz paraperder peso. En general,dos ti.pos de dieta tratan de ayudamos a CXJDu.._.,
CAPlJuLO 27 lntegradon <lei nnestraingesta calorica: las dietasbajas en carbohidratos y las dietas bajas en grasas.
metabolisrno Normalmente, las dietas bajas en carbohidratos acentiian el consume de proteii:es.
Aunque los estudios sobre los efectosde las dietas en: los seres humanos son imnensa-
mente complejos, los dates que se estan acumulando sugieren que, para perder peso.
pueden recmas eficaces las dietas bajas en carbohidratos y altas en proi:einas..Ls
razonesexactas no estan claras, pero hay dos hipotesis comunes, La primera es que.las
protefnasparecen inducir la sensaci6nde saciedad de manerarnas efi.cazque las gI2S25
o los carbohidratos. La segunda es que las protcinas requieren mas energia pa:ra. SI!["
digeridas. que las grasas y las
carbohidratos, y este in~emento del gasto ~
contribuye ~la perdidade peso. Por ejemplo, hay estudios recientes que demr~
queuna dieta.quetenia un 30%de proteinas requiere al menos un 30% mas de~
para ser digerida que la requerida por una dieta con un 10% de proteinas. Todaviano
-"':•·
se han determinado 1os mecani=.os mediante los cuales las dietas ricas en protciilas
aumentan el gasto enegetico y fa sensaci6n de saciedad. Independientemeritedel tipo
de dieta, ,se aplica ~iempre el ad~o "Comer.menos y hacer mas ejercicio".
--~ 799
·213 Diabetes
thase: kinase). Recordemos que la GSK3 inhibe la glucogeno tsintasa (p'.· 629).
Por tanto, la insulinatambien provoca la activaci6n de la gluc6geno sintasa y airmen-
ta la sfntesis de gluc6geno. ·
· Como toda via de transducci6n de sefiales, la cascada de se:iializaci6n de la insu-
lina debe ser capaz de apagarse y finalizar. Hay tres procesos distintos que contri-
buyen a la desensibilizacion de'la.sefializacion de la .insulin~ ·Primer=o,las fosfatasas
desactivan al receptor de insulina y destruyen al segundo mensajero clave. La tiro-
. si_naJosf 'aiasa: IB elimina los grupos fosforilo del receptor, de modo que lo .inactiva. --
. El segundo ·m.~j~o PIP3 se in~cfu.a por Iafosfatasa PTEN (phosphatase and
-tensui horrwlog), que l~ desfosf~ril~ ~foi::rnfudolo.en PIP2: sf ~o ~epo~
no
tiene propiedades de segundo mensajero celclar. · .. .· · . ·
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tIi .· ·S~gundo;.Ia protefu~ IRS puede IDa.ctivarse por fosforilacion de Ios residues 'de seri-
. . . ~. .. .
na mediante las quinasas Ser/1br especificas. Estas quinasas se activan per fa sobreali- ·
1~i
I' mentaci6n y otras sefiales de estres, y pueden- jugar un papel err el· desarrollo la de
,
k
,, resistencia a la insulina. Por Ultimo, las proteinas SOCS, las proteinas reguladoras men-
cionadas anteriormente, intei:act:Uan con el receptor de insulina y el IRS-1 y, alparecer,
l\ facilitan su degradacion proteolftica por parte del complejo del proteasoma, ·
·I
.i Exceso caf6rico y obesidad El sfndrorne rnetabolico a menudo precede a la
!
! t ·diabetes tipo 2 ·
· Con nnestros -conocimientos de los componentes clave -de .la
homeostasis energetics, cornencemos nuestra investigacion de
las bases bioqufrnicas de la resistencia a l~· insuliria v la diabetes -.'.
tipo 2. La obesidad es un factor que contribuye a la aparicion de
-la resistencia a la insulina, que'a su vez es cl desarrollo ternprano
del ca"mino de la diabet~ tipo 2. De hecho, amenudo se desarro-
Exceso de triadfglicerofes . . llan juntas un grupo de patologfas, entre las que se encuentrah la
t
Resistencia a la insulina de 6rganos/tejidos
~<fesistencia ~la insulina, la hiperglucemia, la dislipemia (niveles
sangufneos elevados de triacilgliceroles, colesterol y Iipoprotei- ·
.nas de baja densidad). Se cree que esta agrupacidn, denominada · ·
sindrome metab6lico, es la predecesora de la diabetes tipo 2. ·'
Una-consecuerrciarde la .• obesidad, es que la cantidad de
triacilgliceroles ingeridos exced~ la· capacidad de · alinacena ~
miento del .tejido adipose. Como resultado, otros tejidos
Pancreas Hfgado Vasos sangufneos · cornienzan a acumular grasa, sobre todo el higado y el rmisculo
(Figura 27.6). Por.razones que se expondran.mas adelante en
Sindrome metab6Iico
este 'capitulo, esta acumnlacion provoca ~esIBtencia a la insuli-
na y, en Ultimo termino, falfo pancreatico. centraremos en N~s
Figura 27.6 En Ia obesidad se puede sobrepasar la capacidad de el mUstulo yen 1~ celula:s ~- del pancreas ..
almacenamiento de! tejido adiposo. Durante el exceso cal6rico.se .
puede superarla capacidad de las adipocitos,con resu!tados deletereos, El 'exceso de acidos grasps en el. ~usciJlo rnodifica
· El exceso de grasa se acumula en otros tejidos, lo que les provoca ·un · .
I' funaionamientobioqufmico defectuoso. Cuando seven afectad0s pancreas," el rnetabolisrno, : ·
'I _r.n!lsculo,-higado-y·ceI1:1las·que'.rerubrerrlosVcl5ClS-sangume·:::os;:,:;:se=.!:pu;.:ea~e=· -H--.--:.
::!_-.- .• . c.--==: --.:~"'"b-::i-s-.-_-;-,· 1· · · d, 1· . · · · '
· originar e[ sfndrome rnetabolico, una situad6n que a menudo.precede a·. __:_~~ Visto I)).U veces a· rrnportancia . e as g:i:asas comp
la diabetes tipo 2 [fomado de 5. Frojdo, H.. Vidal, y L Pirnla. Biochim · ~ - . :. toinpustible3 .pa_:.:a_ las. celclas. la obciid~d hay mas gras'as _En
Biophys. Acta_1792: 83-92, 2009, Fig. 1.J ' .. . de las que pueden ser- procesadas por el muscuio. Atmque, eri..
8(}0
.. --.-.--.--
--.-..----.--
wr--------- -- ·-· ... - . ····-·· --------------·
( t Aporte
'
de acidos grasos )
l
r. ,...
Serina quinasas
induao[es par estres
. porla dieta(Figura27.7)_ · . · · · ·:
.• ...
La resistencia a Ia insulina en el rmisculo facilita'el fallopancreatico ··
lCual es el efecto de la ~obr~entaci6;; ~obre.el pfucrea°s? ~ cuestion es im~~-.
tante porque una funcion. primordial d~l pancrea.S es responder a la: presencia de
glucosa en la sangre mediante la secreciori.de insulins, ID?- proceso denominado
sectecioti de insulina. estimulada. p·or gfocosa (GSIS, gI-µcose-stimulated insri.lin secre-
tion): De hecho, Ia celul~ j3 es unifabrica virtual de insulina. .EI m.RNA de la proin-,
sulina constituye el 20% del total de ·m.RNA del pancreas, y el· 50% del total de
proteina sintetizada en el pancreas es proinsulina; el precursor de I.a insulina.
La glucosa entra en las celulas j3 del pancreas a traves del transportador de glu-
cosa GLUT2. Recordemos que
el GLUTZ permite el transpqrte de glucosa tinica- », _
roente cuando hay abundancia di glucosa en sangre, Ioque Jeiura. que la ln.sulina .
se segregue solo cuan:do la •glucosa- es abundante, como despues de una cornida.
La celula 13 metaboliza la glucosa a C02 y H20 en el proceso de la respiraci6n celu-
Glucosa lar,generan,doATP(Capfutlos 16, 17y18).Elincremenio
.resultante de Ia relaci6nATPI ADP cierra un canal de K~-
~ .. . sensible al ATP que, cuando esta abierto, pennite que el
potasio salga de la celula (Figura 27 .. 8) .. La alteraci6n ori.gi-
. nada en el entomo ionico celular abre UD. canal de ea2+.
Glic6lisis y
.t
respirad6n ce!ular El flujo de Ca2:1" hacia el interior provoca que las vesfcnlas
secretoras que contienen insulina ·se fundan con la mem-
br~a de la celula y liberen insulina a la sangre. De este
®
~.
mode, el incrernento de la carga energetica suscitado por el
Vesfcula
/. rnetabolismo de la glucosa se ha traducido, por unas pro-
@ IC"!(+
eaz+ ea2+
Ca 2+ ea2+
ca2+
Q .. .
lnsulina
. .
.• \· ..
- ..
teinas de membrana, en una respuesta fisiol6gica: la secre-
96D. de. insulina y la subsiguiente retirada de gluc6sa de la
. sangre,
zQue aspecto de la funci6n de las celulas [?, falla en Ulti-
Liberaci6n
de insulina mo termino corno resultado de la sobrealimentacion, pro-
. vocando la transici6ndesde la resistencia a la insulina hasta
.: . . .la diabetes tipo 2 en tod~ regla? Recordemos que, en cir-
. ea2+ , . ·. '· . . cunstancias normales, fas celulas 13 delpancreas sintetizan
· '; .. .; ceiula;J> pancreatica.. ; ..;.: ... : : : ..;· : .. : :,. ~:; ,:.· ,:~~;-;;-~-;gr.;:i,µdes:·ca.I.itidades;q~ proinsulina.Tia'proinsulina s~pliega
:i'·;,. ;;;;~~·~t·~l~~'~t:tid.~
: >, "Figura 27.s: La ,;~~r~ci6n: i:!e:insulina· .. e5f~· · · · .: ·"°.. ; \, ::.:. ;. ::;: 0••• :; culo.;;<;ll~op1:!"nilc;o:,r~~·,,l~,P~~~~a-. insulinl ·:_a_!,=-~
. ,·,.:,; ), .. reguladapor ATP; El.metabolisrno·de , -· .'· ~ :.•:-:··~ ~p.~qu~ta;. ~pu~1ep.;v.~1L:U!-as·. ~:secr.ec10nc:.r::uesto~que, a,.r~IStenc1aa a .J.µ.::ill.ll!J..a
:., ',,;:.:;!a ·glucosa·. enJa~glicor!Sis.y,respiradon cekrlar -, : : ·, ~ ;: . ", ,, . se d~~arroUa-en ~I rmisculo ;:las c~lµlas J3 responden, en-un intento futil .de consegmr
.:. ·... ·, · · aurnente.la concentradon de :A1"?;!o que. oiigina. ·.... ·,)a -acoion 'de la insulina, sintetizando todavfa mas insulina: La capacidad del retfcu- .
. . '.- ..~·.que se ~erre·un canal de potasiosensible a[ ., -. - 16 endoplasmico para.convertir.toda la proinsulina.en insulina cornienza a: estar
, : "': .· ATP. El aerre de, este canal altera la carga a tra- · . id · · · ·di·.. · , · id , del , I · · d · ·I ' · • (RE}
: ;.-·ves de [a membrane ('±') y provocaque se abra · · ·: . mrnprome~ a; una con_ ci;:m conoci .a coi;no·estres . ·reticu o en. op p.smico •
un canal de ca[cio. El flujo de ca!do hace que y Se acumulanproteinas de:SplegadasQ mal plegadas.'El estres del RE inicia una vfu.
los granules que contien:::i irisulin~ se fun?an sefial cimomillada respuesta a prcteinas deSplegadas (UPR, unfo[ded pro'tein respon-
co1. n Ia1membrana plasrnatica, liberandose msu- · se), que es una·vfa que ti.enepor objetivo salvar a la ceiul~ La UPR c~msta.de varias
maaasangre. ..... ·. ~ -, . ,· ..
etapas. Primero,' se inhibe la sintesis general de proteinas, de rnodo,que se evrta que
entren mas protcinas en el RE. Segundo, se. estimula la sfu.tesis de cliaperones..
Recordemos cfuelas chaperones son protcinas que ayudan al plegamiento-de otras
protefnas. Tercero, se eliminan del RE la5 protein.as mal plegad~ y se ·entr~o-an.
despu& k.l protea.So~;,_ para su d~trucci6n.. P~r ui.timo,·si la resp~esta descrita no
consigue. aliviar ~1 e~es · del ·RE, se. ID.duce la ;a.p~pt~sis que,. en Ultimo terrnino,
pri:lvocala ¢u~rte celular y la diabetes ti.po 2 en toda ;egl~. · · ·
· ~CuaI es eltraturuentci para la:<l.iabetestip~ 2.? (a mayorla so~ proc~~..i~t0s
natura.Ies. Al~ personas diabeticas se l~ aconseja que cuent~ las e<tl.orias, s~ ase-
gul:~ de que la ing~ ene;getict no ~xceda al gasto e:riergetico, cons~an.una
·dieta r.ica eD. v~duras, fruta.S y cereales, y fugan mucho ejercieio aer6bi~o. Obser-
vese que· estas p~utas sonlas niism:as q1:1e las de la vida,sana, aunque ~o son ~uficien-.
tes para li ~l'!S ti.po 2: Los tratarniento ~ecificos ·para la (!iabetet tipo 2
incluyeri·ei: control 'de los ni:veles sangufneos de glucosa; de inanera que. estos per-
m:anez~ d~tro de\~ i:a.Ilg~faana Cl'? normal es entre 3,6 .y 6;1 mM)."Aquellas
peisonas · que.' sea.Ii· incapaces. de mantener.niveles ·de glucosa· apropiados con los
comportarnientos·aqufdescritosnecesitantratarnientos:farmacol6gicos.Si hay fallo
pancreatico puede ser necesari~ la administci~ionde insulin.a, y puede ser eficaz el
. tratamiento coii inetfoimina.'(Glucophage):gue activa ala AMPK.. .
. ··-~
. 1
. . _:. ··-·--1
- J
. - . . - - . ·-.---- ~--------- ·----··-· -
.··
Fructosa· 6-fosfato. .· · furctosa l ,6-bisfosfuto 803
27.4 Efectos de! ejercido
I
Fosfofrodoq~ Frndasa 1,6-bisfosfatasa .
Ac!fyada por F-2,5-BP A~da por citrato
Adivada par AMP· .fnh!'bida por AMP.
I~ -·
\ .
ADP lnhi'blda por "IP y citrate l~hiblda par F-2,6-BP.
I
clave en la regulad6n de la glic6li.sis,.mien1ras que la fructosa 1,6-bisfosfatasa es el principal enzima que
-: controla fa velocidad de la gluconeogenesis,Observese la relaci6n iedptoca que existe entre las vfas y las
liilt molecules seiial ·. . : . · . · · •
1· · .
M_ y cetogenico. El estado .. gluconeogenico se ca.racteriza por una producci6n excesiva ..
U: . :;.~ · .
l'Y.:: · ~:.
de g~ucosa._E.-1,.~c~o d~ nivel de glucag6n co:i respecto al de la insulinacon~uce av .
unareducciqJJ.:9' ~ · . :b:daddefruC-i.0sa2,6-b1sfosfato(F-2,6-BP),queenel.higado··
~ :·<·<·~.: estimula la gli
le ,.
faib.ihelaglueoneogenesis. Por tanto.Ia glic6lisis esta inhibida
I .Y. laglucqne~~. .;ctiva~adebi~o a~os
efectos opu~_:.m dela.F-2,6-BP sobrel.a
•r-¥-l .· . ·
t?1 . : . . .
iiii!·· '·· .. ·
fosfofructoqum~ .:5< ;;::la :fructosa 1.,6-brsfosfatasa.(Seccion 16.4, Figura 27.9). 'En·
es~ci~," la r~i,~~~~: las celulas a~: ausencia _de ~~a aum.ent: la ca,Ilti.dad_ ~e
glucosa en san.gre_.;La elevada relacion glucagon/msulina de la diabetes tambien
•:i;~~~;t:: _indu:el~d:~d6? del ~u~geno. Portanto, en el hfgado se p-ro4~ce can:idad . una
-~~-'::~~ -, =r= ~u;:se hbera a lq. sa.~re. G~an~o la :0.ncentracion d~. glucosa en
lit:. · de ¥lu~osa.
sangre supera Ia capacrdad dereabsorcion de los tubules renales, la glucosa se excre-
-~ . . ta en la orina (de ahf e:J. no~re de me~litus). El agua acompafia a Ia glucosa excreta-
lia_ . da, de mo~o cri:ie el diabetic? n~ tratado en la fase agµda de la .enfc;rmed~d pa~ece
la: hambre y sed. . . .· . · . · . · . .
~: La defi.oente utilizaci6n de los carbohidratos en ausencia de in.Sufuta origina
iii. . m:-
IA'., · :ma lisis incontrola~?:·~e lip~dos. y protefnas, provocan~o _esta~o cetogenico. Se
producen grandes cantidades de acetil-CoA por la [3-oxidacion. Sm embargo, gran-,
it' ·
~ ·
iiiiil. ·
· parte del a~til-CciA no ~uede entrar en el cido del acido citrico porque escasea el·
oxalacetato para la etapa de.condensa:cion. Reco:r;d~os que las mamiferos pueden
. sintetizar oxalacetato a partir de piruvato, un producto deIa glic6lisis, pero no a
·~ ·· . parfir de ;i.eetil:.CSA;· envez de ello~ cl acei:il-'CoA se transformaen cnerpos-cetcai- ·
cos. Una. carc:icter!sti~ llamdtivci de la. diabetes.es el cambio eii
la. utiliza.cWn de cam-
~ibles, .de los C~Tbohidra.tos a las grasas. La. glucose, mas
abun&inte que nunca., se
rechai~. A concentraciones elevadas, los cuerpos cet6nicos desbordanla capacidad
_iei:i.al para mantener el equilibrio ·acido.~l;iase. Un paciente .diabetico no tratado : ··.
.puede entrar en co;;_a por descenso del pH_ sangufneo y deshidratacion, Curio-· '·
: .samente, la cetosis diabetica raramente es un probl~la diabetestipo 2 porque
~ en ella la iri.sulina esta lo suficientemente activa como para evitar la lipolisis excesi-
.. va en el higado ~y el tejido adipose, : .
. · lCmil es el p:atamiento para la diabetes tipo 1? Muchos habitos de vida ap1ica-
'dos a la diabetes tipo 2 se aplican a la. tipo 1: observar las calorias, ejercicio y comer
una dieta ?ana. Igualmente, se deben monitorizar los niveles de glucosa en sangre.
Para la supervivencia se requiere el trata:aliento con insulina..
. t · . -: :- .. :
. ·. <:·:grasos.j•:Ias-;mitO~onlli:UrS'.ciajcioM.~:perm"iten·u;; metab"olmno .ejicaz de las ·a.cidos ·
• :<· ., .::-grqsos~ Puestc.que.rcorno'ya/hemos visto, el exceso' de acidos grasos provoca.resis-
. c,. tencia aIa insulina.sel-metabolismo eficaz de acidos grasos origina Un incremenio
· ! de ta sensibilidad. a. la. insillina.:·De hecho,. los mtisculos de las atletas bien entrena-
dos pueden con ten er el~vadas concentraciones de tnacilgliceroles. y aun asi man -
tener una alta scnsibilidad a la {nsulina. . ·
Traducd6n Transaipd6n
Figura 21.IO El ejercicio provoca biogenesis mitocondrial-y aumento de! metabolisrno Ilpfdico,
Un potendal de acci6n origina la liberad6n de ea2+ de! retirulo sarcoplasmico (SR), que en la ceJula
.. muscular es el equivalerrte al reticule endoplasmico. El ea2+, edemas de provocar 1~ contracdon muscular; ·
aqiva lo'! factores de 1ransaipci6n nucl¬ aare5que adivan los genes gu~unto con los genes m[to_cp.!!L,_., ._ .C-.---
--''--------------------•ahales,son responsables detil:oiogenesis mitocondriaL Los acidos grasos activan unconjunto diferente ·
de genes que aurnentan la c:apacidad·mitocondriai·parci·1a· oxidad6n de addos grasos, [Tornado de ·
D. A Hood.LAppL PhysioL 90: 1137-1157,2001, Fig. 2} .
. . .
La se!ecci6n "d~ combustibles durante ei ejercicio esta determin·~d°a · aos
porIa intensidad y la duraci6n de la actividad · · 27.4 Efectosdel.ejerdc
Siguiendo connuestro analisi~ sabre e:l empleo de'energia ba]o dif~~tes c9~diciones
. fisiolcgicas, examinaremos ah~ra que combustibles se utilizan en los difci:-~tes tip~s
d~ ejercicio. Los combustibles que se usandurante Io's ej~cicios ~aer:6bicos (por
. ejemplo; una carrera de velocidad) son diferentes a los que se uti1izaii en los ejercitj0s
aer6bicos (coma una carrera delarga: distancia). La selecci6n de combustibles duran- ·
te la practic;;_ de diferent~ fo~as de· ejercicio iluStra algunas fa~etas importantes .de
. la transducci6n de energfa y de laintegraci6n del metabolismo. ElATP proporciona
.energfa directa a larniosina, la protefna responsable~ediata de convertir la energia .
· .quimica·en movimiento (Capftulo 35). Sm embargo, la cantidad deATJ' delrmiscu- ·
lo es pequefia, P9r tanto, -la producci6n de energfa y, 'a su vez, velocidad de la la
· carrera,: depende ·dt:l · ritrno de obtencion d~ ATP a partir de otros combustibles.
Como se muestra en la Tabla 27 .3, la cteaiiruifesf~to (fosfocreatina) puede transferir . ·
WuPO un fosforilo .de.cle~do potencial al ADP ~'generarATP. Pero t:imbifu la.:·' · '
.,'f' cantidad de ~eaciria,fosfato, corno sucede con ct prnpio ATP, es limitada, De hecho, · , ...
7'.. . la creatina f~sfatq ,..~- '-0.TP pueden proporcionar energfa para una contra~ci6n mus- ·
: ,_ . :·'·' ~,. - ·. cular intensa d S 6. 6 segundos solam:ente. En un sprint, per tanfo, la vel~cidad
.:•,·· · · '.maximasolose .... :·· anteneresos 5 6 6 s~dos (Figura 15.7).Enconsecuencia,
. •-r,;;r>· ' . . . . . . . ,.
el ganador deun~(¥'tcra de 100 metros sera el, corredor que logre la mayor velocidad
yinicial que pos!tji6froente la reduzca m~D.Os. . . . . . .
D~te ~:fol~s 's~dos que dura esta prueba, ·el nivel de ATP muscclar des-
ciend~ de 5,2 a 3}'.drM y el decreatinafosfato de 9,1a2,6 ~·Li.glic6lisis anae-
robia proporciona energia para reponer ia.Spetdi.das de ATP y de:creatinafosfato. E~
una. can-era· d~ ·1 oo ·~ros la. energia ra proporcldna.n ~l .ATP y Ui.·'~eaiiM. fosfato .
. almacenados y la. giicOlf.sis anaeiooia del glu~g~ mmccla:r. La conversion del glucO- .
geno muscular en lactato puede generar mucho mas ATP que la transferencia de ..
fosforilos de la creatina fosfato al ADP, pero lo hace :mfu; lentamente. Debido a la
glic6lisis anaerobia, el nivel de lactate sanguineo aumenta de 1, 6 a 8,3 roM. La 1ibe-
raci6n de H+ desde el rmisculo en adividad intensa hace descender el pH sangufneo
de 7,42 a 7,24. Esteritill.o ~ sepuedemantener·d~teunacarrerade 1.000 metros
(~ 132 s) per dos razones .. Primero; porque la creatina fosfai:O se consume en unos
pocos segu:hdos.·S~do,:·porqlie' el lactate producido provocarfa acidosis: Per
tan.to. es.evidente quese necesitan otras fuen~ de FQrppu:ajble.aJterp(!:~- -·,·---· . . ..
La oxidacion ccmpleta ?el glucogeno muscular a C02 mediante respiracion
aer6bica incrementa de fonna sustancial la produccion de energia, pero este proceso
aer6bico es mucho mas lento que la glic6lisis anaerobia, Sin embargo, a'medida que
aumenta la distancia de una carrera, la respiraci6n aer6bi.ca; o lei que es lo mismo, la
fosforilaci6noxidativa, 'adquiere una importancia creciente, -, Por.ejemplo, en una.
carrera.· de 1 :ooo rzi?i;ros pa.rte ~l .f._TP que se·cdnsume deblI.y:roceder·de la.fosforila.ci6n
oxida.tiva: PµeSto (rue elATP se produce mas lentam~"or"fosforilaci6n oxidativa
que por glic6lisis (vease la Tabla 27.3), el ritmo delcorredor es necesarianiente mas
t·
>
· como almacen de energfa movilizable. Aun asi, los depositos
6 totales de gluc6geno en el organismo (coma mucho 1 OJ moles
de ATP) son insuficientes para proporcionar los 150 moles de
5'-----'-------'------'---~--'-~
1 10 100 1.000 '10.000 ATP que se necesitan para este duro evento de unas Z'horas.
Durad6n de la carrera (s) _ . · Pueden obtenerse cantidades mucho rnayores de ATP
mediante la oxidaci6n de ·lo::; acidos grasos derivados de la
Figura 27.11 Dependencia de la velocidad
de la carrera respecto a Ia duraclon de la· ruptura de la gtasa. del tejido adiposo. En este caso, la generaci6n de ATP es mas
.· prueba. losvalores que se muestran son record lenta quepor Ia oxidacion del gluc6geno yunas 10 veces mas lenta que con la crea-
mundiales. [Datos de trackanfie!dnews.com.J tina fosfato. Por tan to, el ATP ~e .genera mucho mas
leniamenie a partir de las alma-
·:: . .. · . , -..cenes ; de. gran-.i;_apa,cidad .. que::cie.;Jos de;~capacidad ~li1!1itada~ '· y a esto' se' debe: la
;; .::~;~~~~~:~~
''., .••• · : .• • : •• ••• : - :- 7-' • ~-;..;;,,. •• ~co:$s.1,UD.ejapid.amente.'eri:acti_vidadci,,fales come ·.fas- carrerasde larga distancia, · 10
. . ..· ...... ';''. _;. ·~' q~e.i.:ex:Pli~ p;:;f.gue':~i, ejercicio.aerobico prolongado es ben'eficioso para Ios indivi-
, . , .. ~' ·..·. ~.d.ucis .que padezcan resistencia,a la insulina .. Sirr embargo; para un corredor de 'rn.ai-a-
·. ,.-: .,,, ·.:ton.d~'elite,)a grasa no puede ser su iinica fuente de combustible, Los estudios han
demostrado que, cuando se ha agotado el glucogenomuscular, la potencia de salida
.del mtisculo cae hasta aproximadamente el.50% del maxima. La -potencia di salida
disminuye a pesar del hecho d~ que esten disponibles grandes cantidades de grasa,
lo que sugiere quela grasa puede suministrar solo alrededor del 50_% del esfuerzo
aer6bico maximo. El marat6n durarfa unas seis horas si todo el ATP procediese de
la oxidacion de los acidos grasos porque esta es m:ucho mas Ienta que la oxidaci6n
del gluc6geno. L~s corredores de elite, durante un marat6n, consumen glucogeno
y ,acidos grasos en partes iguales para alcanzar una velocidad media de 5 ,5 ~in s'"'\
mas o menos la mitad de la velocidad de una carrera de 100 metros.' zC6mo·se con-
sigue una mezcla optima de .estos combustibles? Un bajo· nivel de glucosa en sangre
eleva la-relacuin glucagonl insuliua, 'lo que produce la mouilizaciori de acid.as grasos de1
Los'
. tejidO adiposo. ~d.dos.graso~ entran con facilidad en ~l ~ii.sculo, donde se ci~~~
dan por la f3-oxidaci6n a acetil-Cozvy luegoa C02• El elevado·nivel de acetil-CoA
desciende la actividad del cornplejo piruvato deshidrogenasa, lo que bloquea I~
conversion del piruvato en acetil-CoA De este modo, la oxidaci6n de acidos.grasos
redu°ce ~ ~o~,gsti6n_ de glucosa por. ~· ciclo del acido cftrico y la fosforilaci6n ox.1-
s~
dativa. .ah~gluccisa I?~ _que pq:manezca. el nivel miillmo necesario para el
final cl.el marat6p... El empleo. simultaneo de ambos .combustibles· va a permitir una
velocidad media,mayor que la que se alcanzaria si el gluc¢jg~no se hubiera ccinsumi-
I do por completo:•antes de •quecomenz~a la oxidaci6n de los acidos grasos.. .
s~ tras agotarse:el-gluc6gerro se.:ingierenalim:entos··ricos en carbohidratos, los
almaeene:S de gluc6geno se recuperan rapidamente. Ademas, la s.fn.tesis degluc6.ge-
no. contjnua. durante el consumo de alimentos rices en carbohidratos, lo que incre-
menta elalmacen de glw::6geno por encima de 1o normal.·A este·fen6meno se le
denomip.a"super~ompen::;aci6n" o, mas c;mUmn.ente, carga de carbohidrato.s.
· ....
necesita en un periodo de; 24 horas, dependiendo del grado de actividad, oscila entre
6. 700 kJ (1.600 kcal) y 25.000 kJ (6.000 kcal). Por tanto, los combustibles almacena-
dos serian suficientes para ~rir las necesidades cal6ricas durante un ayuno de uno .,
meses·.
a tres Sin enili?:[go;las reservas de carbobimatos se.agotan en un solo dia,. . _ .~ ..
~'.. . . Incluso en condi,qp?:es de ayuno prolongado, el nivel sangufneo' de gluco~-debe··.. ·.
:'!;4f .mantenersepor en.>,%• ~~de2,2 mM (4ffmg/dl.). La Primera
priorida.d delmeta.bolis- . 6
. mo en ~o cl? ayuno, . ~ngado es sU.ministrarsuficienie cantidad de glucosa al cerebra ~ 5 Cuerpos
ya. oitos tejUios (pqr.¥£i$iplo, 'Ios glo1ni!os rojos) que son t~tcilmente dependienies de este 5 cet6nicos .
.: c01fl.bustibie. Sin.em&i{1.ii?, los precursores de la glucosa i:i.o son muy ~u.D.dantes. La ~ 4
r~: . . . .,
""-'/·
-:rr:-ayor parte de :Ia er;i;~wa ~ almacen~da en los acidos grasos de los :W:cilglicer~-.,
•. - .'!'::$ les. No obstante, recordemos que los _iicrdos grasos no pueden convertirse en gluco-
-[ 3
~ 2
7-----Glucosa
I ~i:·: . '.ti· sa 'porque el acetil-CoA. resultante de _Su. catabolismo no puede transformarse en· . ~ ~----·Acidos
1 grasos
rit"i . ·- piruvato (p."_656) .. El glicerol delos triacilgliceroles sf puede convertirse en glucosa, .. · .· z
ra:·
pero disponibilidaddc este compuesto es limitada. Por ·tanto, tinica fuen~ez· · ·· la 0 2 .. 4 6 8
potencial "de 'glncosa s,on, las cadenas carbonadas de los aminoacidos derivados de la' · · Dias de ayuno
degradacion de las protefnas. Sin embargo, las protefnas no se alniacenan, por lo -que •
su degradacion llevaria: implicita una perdida de funciones, Asi 'pues, la ·segU.]J.da Figura 27.12 Eleccion de combustible
p1ioridad del metab_ol.isny.o en el a~ prolongado es
preservar las protemas'. Esta se
durante el ayuno prolongado. Los niveles
plasmaticos de acidos grasos y ruerpos cet6-
consigue cambiando a qombustible u:tilizado, de glucosa a &idos giasos cuerpos cet6- y
nicos aumentan en el ayi.mo pro!ongado,
nicos (F®.rra.27_~12). · . . . .. . . . mientras que Jos niveles de g{ucosa cflSTTlinuyen.
· Loscambios metab6lico~ durante cl primer dia
de ayuno son similares a Ios que
se prcducen despues del ayuno nocturne .. El bajo nivel de aziicar en sangre hace
· _ uecr-cea-
.l ·•
ia
1 · ~-·
~cteavn:. r · e sncrementa
Ue msu.nna
;i· • - - t. - .-·r_-0s:proc~sos
~ ~ec.~!l-- de-g· 1ucagon, · _
.metahalicos d~inantes ·s~ la mmn1izaci6n di'triaiilgliceroles del tejido pdiposo y la
gluconeogfucis "i:ze( hfgado. El higado. obtiem-la ~rgfa pdrii sus jiropias ri.ecesida.dci
mediante la oxidaci6n ·de los 5.cidos grasos libeTados par el tejido adiposo. En corise-
~ei;icia, aum.~tan las concentraciones de acetil.-CoA y citrato, lo que desconecta la
- glic6iisis. La captaci6n de glucosa por el musct.ilo desciendenotablemente debido·al .
. 'bajo .m;el cj:~.insulina, roientras quelos acidos grasos a~ al musotlo libremen~ ....t
,..·;...··:.*;'-.
ie. Eu consecuencia, el. m:Usculo cambui. de combustible y oxida excl.civamente a.cidos ;.::~.
grasos. en lug~r cf.e glucosa. La l?>-oxidaci6n de acidos gtasos en el mlisculo detiene la
conver~on de p.iruVato en a~til-CoA porque el acetil-CoA estimulala {osforilacion
· del ~omplejo piruvato deshidrogenasa, que se vuelve inactivo (Seccion 17.3)-Asi
pues, eJ. ~crado im.porta piruvato, Jada.to y alanina para SU conversion en glucosa.
·:~~ :
-~;~~:£,~·.
~- • .:-1.
.:-·.,---- ..
3-Hid~md-3-metilglutan1-CoA • . :. . . •. ~C6mo se restringe la ~dida de proteina ni~cular? Tras unos i;res dias de
. (HMG-CoA) . . . . . . . ' d £~1- . d . "d d d .· : ., ... _; . . hidroi ib .
. ·: :.~· _ .. <·:····"".::.~· ::"L-~ef,,_-..:-;ay;up.?;:en:.e~·,wga, 9,~~·_aµ:q~~. es.cantida es e:~i;;et~s:~tato.yD-:'.l.~ c_uo:x;- .~-
. . : .: . . :· . ,_.: o.~J·~i
.. , -: • Acetil:.CoA
,:_<::i.;:.:.i"71;9r~t<?.;(\'.'y.erpQ!?;c~f6jiiceis;:;F;Igµij:21:~·J3)f.Su'sirit?sis.~:p'a.J.i:i.I:-;'i:le·acetil-Co.f;. aumenta
. :..1-·1 . . .., .. 1 . - 1··'d 1 ·-· .d - . . . . ·,.· ·.cf-·:~• ·.d . das· 1as um·a a- .
. ." . . • . ,:·• . :. ;.·.. ·-::;i '; . .
1.,:.t.~ :Q.bt=, emerrte.porque el 'cic O, ? -aci (!.. citricc.es mcapazde oxi ar to
. :· .::~
' t:
. , .: :·. ~ ::.: ,.:.: ,YH3. . . · .:'.« ,~;;-;:_,.,1 . . :.d~. de acetilo generadas' por-la'degradaciorrde las acidas grasos. Lagluconeogeriesis
. , ·;>~s>o.~ ·· , .;:... :.,.; :.;:~edu~~ drasticarnente el-nivel deoxalacetatovmoleculaque es.eserrcialpara-la'entra-
· ·· o . · .. , . >.-.-:·da:: de :aceti.J.:CoA• al, ciclo-del: acido cftrico.; En· consecuencia,. eLhigado produce
.. Acetacetato - ·.• ; . -:. . : :- grandes can ti.dad es' de cuerpos cetonicos .que se Iiberan' a la .sang±~: En ese mo men- .
~~+H+.W to, e( cerebra empieza a consumir mntidades apreciables de acetacetaio en 1-rigar de
glucosa: Despues de tres dias de ayuno, aproximadarnente un cuarto _de las necesi-
l~NAD dades energeticas Clel cerebra se sati.sfacen mediante los cuerpos 'cet6:r:iicos (Ta-
bl~ 27.5). El corazon tambien utilizacuerpos cetonicos coma cornbustible., .
Al cabo de varias sema.nas de ayu.no, · las cuetpos cetonicosse convierten en el principal
combystible para el cerebra. El acetacetato es .activado por la transferencia del CoA
desde el succinil-CoA para formar acetaceti.l-CoA (Figura'27.14). Suescision'por la
o-3-Hidroxibutirato
tiolasa genera dos molecules de aceti.l-CoA, que entran al ciclo d.el acido citnc:O." En
Figura 27.13 Sfrrfesisde arerpas cetonicos esencia, los cuerpos ceionicos son equivalentes a Ios. acidos gtasos corrio [uente de coWbus-
en el hfga1fo_ t;iple accesible para el cerebra. El cerebra ~olo n.ecesita40 g de glucosa.por dia, a dife-
r<?nci~ deb: .120 g que nccesitaba el prill.ler dla Jt: ayuno. Li eji.caz trcinsforinadio;, d1i ·
·acid.as grasps en cuerpos cet6nico; iealiza.da. par eL h{gddo y su empleo po/ .el cerebra dis-
minuye oilinsibiemente el requerimiento de glucosa." Asf pues; se Ciegra.da meri.os tejido
muscular que en los primeros ~ de ayu.no. La desi:rucci6n diaria de 20 g d": musculo
en lug-ar de los. 7 5 ;g que
se destruyen en las primeros dias de· ayuno e3 fundamental
Acetacetato pal3. la supe~~a: La supervi.vencia de una'.persona en ayuno·prolongado·-0ene
K
determinada principalmente por :el -tarr..aii.o de sus dep6sitos de triacilgliceroles. ·
sucdnil-C.oA
Co A {Que sucede cuando se acaba;er almacen de triacilglicerole8? I:,i Ubica fuente de ·
transferasa combustJ.ble:de que se ·ciispone·son··las·.protefuas··reman:entes:· La··degradaci6n .·
· Sucdnato . de protefnas se ·acelern,'.in:evitablemerite;.elindividuo IIi.uere deLido a la pcrdida de
la funcionalidad del coraz6n, hi,,o-ado o rifi.6n-.
810
···---·· -------------------=
· ....
.-. - . ; · AlcohoL: · -v, 811
de'shidrog=Sa
CH3CH;oH +NAD+ CH3CHO + NADH+ H+ 27.6 Etanol
Etan a I Acetaldehido
' -.
Observese que el consumo de etanol conduce a una acumulacion de·NADH. Esta
elevada concentracion de NADH inhibe la gluconeogenesis.al impedir Ia oxidaci6n
del lactate a piruvato. De hecho, Ia elevada concentracr6n de NADH provoca que
la reaccion dominante sea la inversa, por lo que se acumula lactate. Las consecu~-; ,.
cias pueden ser hipogliicernia y acidosis lactica. ·
El exceso de NAJ=!H tambien inhibe la oxidacion de las acidos grasos, El obje-, ,. • .
1_
tivo metabolico de la oxidacion de aciclos grasos es obtener NADH para que. este: ...
:<: proporcione ATP ~!>~ante la fosforilaci6n oxidative, ·pero er).~ consumidozde. - • ·--· ·
·-;,,· alcohol.las necesid de NADH se satisfacen almetabolizar etanoi. De hecho, el
exceso de NADH a .. ; :-~omo serial de que las condicionei celulares son las adecua -
das para sintetizar ~~Slos·grasos, De este modo se acumitlan triacilgliceroles en el · ·
bigado, originandos~'iilla-situaci6n que se conoce como "higado graso", que es
. agravada en las persdfi'as obesas. Los efectos bioquimicos del consume de etanol son
~-J .; /~'1·: bastante rapidos. Por\;jemplo;la grasa se acumula en "el higado con unos pocos dias
·~ · ;~L de consume moderado de alcohol. Esta acumulaci6n revierte cuando dismin.uye la
ingestion de alcohol, · . :. . · . . ,
se
Li. segunda Vp. para'metabolizar etanol conoce coma ".siStema. de. oxida.ciOn de( ..
etanolmicrosomico" (:MEOS, microsomal ethanol-oxidizing system),~ es inducible
poi: el etanol. Esta via, dependiente del citocromo P450 (Secci6n 26.4); genera ace-
taldehfdo y luego acetate, al tiempo que el NADPH, el poder reductor dereacciones
de biosfntesis, se oxida a NADP+. Como adernas utiliza oxfgeno, enesta vfa se
generan radicales libies que dafian Ios tejido~. El estres oxidative se agrava aiin mas
porque al consumirse NADPH en esta via, el antioxidante g1utati6ri.no puede ser
regenerado (Secci6n 20.5). · . ·
lQue _efectos.prnducen los otros metabolitcis del etanol? La mitocondria hepati-
ca es eapaz de· ~dl1Sf0rJ.Uar t::l acetate en-acetil-Co/iatraves.deuna rcaccicn qu.c
consume ATP y que estj. catalizada per la tioquinasa, ·el .enzima que normalmente
activa a los acidos grasos de cadena corta. .
. Acetat6
. + coenzima A +ATP ----7 acetil-Corv
. + Alv1P + PPi ·
PPi --+2Pi ,,.. · ·1·'.··
·. ~~ .-r..:..- ..~
Sin embargo, el posterior procesamiento del acetil-CoA por-el cido del acido citrico :. '
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... :..t:"··~
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~N~ Pro!ilni<lroxrlasa
(- ) ·+asccirbato
}( /r----0
rl H
·cf. -
Residuo de prolina ·
·)::(. OK ~=f:f.:~OH
HO ·u· . :sj3
\ 1•·
. o .C-Gl20H . o ....C~OH . Resurnen
HO OH HO o- 0 . 0
Addo asc6rbico . '. Ascorbato • Acido deshidroasc6rl>ico .
Figura 27.16 Formas de! acido asc6rbico (vitamina q. 8 ascorbato es la forrna ionizada de la ·
-.fuimina c y el addo deshidroasc6rbico es la forma oxidada de! ascorbato. . . .
. -
Para formar este aminoacido nada corriente, deben hidroxilarse,los residuos de
prolina de las .cadenas nacientes de colageno situados.en el lado amino de-los resi-
dues de glicina. Vri atomo de o:xigeno dcl 02 seune al C-4 de la prolina mientras el .
otro atomo de oxfgeno es captado poi el cc-cetoglutarato, que se convierte )':D. succi-
nato (Figura 27 .15),, ~ reacci6n esta catalizada por la prolilhidroxilasa, una dioxi- · · ·
- · gerrasa que requiei;¢i,;;..i6n Fe2+ para activar al Oi. El enziina tambien convierte el: ' ·
~ . e-cetoglutarato .e~ccinato sin hidroxilar la prolina, Eriesta reaccion-parcial,
seforma un ccimp~Jde hierro oxidado que inactiva al enzima, zC6mo.se regenera
el enzima active] E;~4scorbato (vitamina C) aparece pararescatar el enzima inactiva-
do reduciendo el i~frffu:ico. En el proceso de recuperacidn, el ascorbato se oxida a·
acido deshidroasC6l:biC:o (Fig. 27.16). Por consiguiente, el ascorbato acttia aqui
·~.-~~ coma un:antioxid6.~teespecifico. lPorque la hidroxilad.6n disminuida tiene co_nse-
. -~-· : cuencias tan.devastadoras? El couigeno sintctizado eaauseacia de ascotbaio es menos
estahle qUEi la pioteina: normal. La hidroxipralina estabiliza la triple helice dcl cola-
0
Resumen ·
27.1 la homeostasis calorica es una forrna de 'regular el peso corporal
· Muchas person.as son capaces de mantener su peso corporal casi constante a lo
Iarg 0 de su'Vida adulta.: Esta caoacidad
~ . es ima deillostracia~· de 1a liOm.eosbi.Sii- ... • .-~· ~··.. • ''• • < • • • ••
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