Location via proxy:   [ UP ]  
[Report a bug]   [Manage cookies]                

Capitulo 27 Stryer

Descargar como pdf o txt
Descargar como pdf o txt
Está en la página 1de 21

·--··-··-·---~

. Integracion
. .
del...metabolismo .~. :

. ... ·.·

Hfgado~ · ·.·/ Intestine


Glucosa

~. .. ....

Tejido 1S_ · 2f
adipose @"-, . /ffi·
L-~~~~~~~lnsulina

La imagen de la izqulerda rnuestra un deta!le de corredores en una anfora


griega pintada en el sig!o VI aC Las hazanas de! atletismo, asf como algo
aparentemente tan simple como mantener Iosniveles de g!ucosa en sangre,

requieren una OJmPJej2 !n+_egrad6n r.:*h6ITC2... E esquernade la derecha _... •' ..
representa los organos que tienen fundones esendales en Ia integraci6n · · .,_·. f :·

Pancreas
metab6lica que regula Ios niveles sgngufneos de glucosa durante el ejercicio
y elreposo, La lnsulna y la leptina (segregada par los adipocitos) son dos de
las hormones que modulan las Vias metab6licas de 6rganos de todo el
cuerpo, de ta! mode que la energia adecuada este disponible para satisfacer
las demandas de la vida [(lzquierda) Copyright © Museo Metropolitano de
Arte/Art Resource, NYJ ~-4.~
CONTENID.Q,·.

21;'(~ la ho~·~~is calorica ~ una


forma de~ r~gular el peso corporal ·.- ·•• •.• -r,..

H emos realizado un examen individualizado de la bioquimica de las vfas metab6-


licas. Hemes visto c6mo se extrae la energfa Util de los combustibles y como se
utiliza para impulsar las reacciones biosinteticas y las vfas de transduccion de sefia-
~21~2 El cerebra tiene un papel dave en
la homeostasis ·cal6rica
21.3 La diabetes es uha enfermedad
les. En los Capftulos 28 a 30 ampliaremos nuestro estudio de las reacciones an.ab6li- metab6lica corrnm que a menudo
cas para la sintesis de protefnas y acidos nucleicos. Sin- embargo, antes de que lo es consecuenda de la obesidad
hagamos, en este capftulo daremos un paso at:cis para examinar las interacciones . 27.4 El ejercido altera de manera
bioqulmicas a gran escala que constituyen la fisiologfa de los organismos. Neis cen-. beneficiosa la bioqufmica de
traremos en un tema clave dela vida, como es elmanejo de la energia, y estudiaremos las· celulas ·
la regulacion de la energia a: nivel del organismo, lo que se reduce a una cuesti6n 27.5 La ingestion de alimento y cl
a:
aparentemente sencilla pero que realmente es bastante complejai niv~l bioquimico, a)runo pro!onga.do inducen. ·
lc6mo sabe un organismo cuando debe comer y cuando debe abstenerse de comer? carnbios rnetabolicos
-A fa capacidad de mantener las almacenes de energfa adecuados pero nci excesivos se :17.6 El etanol altera el metabolismo
le denornina homeostasis ca.l6rica. u homeostasis energetica. energetico de! hfgado

=
..=.: •. - -~

794 mujer de 120 libras (54,:1- kg) cuyo peso no cambia significa.tivamente entre los 25 y
CAPITuLO 27 Jntegraci6n .de[ los 65 afios de edad, Digamos que la mujer necesita 2. 000 kcal dia -1• Durante esos
metabolisrno 40 afios, ella habci consumido
40 aficis X 365 dfu.s afio-1 X 2.000 kcal di:a-1;==2,9X107 kcal en40.afios
Para simplificar, asumamos que la dieta de esta mujer contiene predominantemen-
te acidos grasos derivados de los lipidos. La densidad energetica de los acido~ grasos
es 9 kcal g-1• Portanto, a lo largo de esos 40 afios de su vida, nuestra mujer ha inge-
rido
· 2,9· X 107 kcal/9 kcal g-1=3,2 X 106 g = 3.200 kg de comida
lo que equivale a jID3.s de 6 toneladas de comida! Sin embargo, sorprendenternente,
su peso se ha mantenido invariable sin que ella haya tenido que calibrar e igualar
precisa y ~onstantemente su ingesta energetica y su gasto energetico. Aunque la
fuerza de voluntad, el ejercicio y una bascuia de bafio a menudo juegan un papel
importante en esta homeostasis, para ayudarla con .su regulaci6n energetica deben
producirse algunas seii.ales bioquimicas. De hecho, este es d ca.so; P.ero ant~. de
.exarninar esta regulacion, vamos a ser crudes, aunque no demasiado, con nuestra
.. '.:-- :. · . ·. . ··::,. :~·:-'. •;};ll.po.~etl~: w.ujer,y:.decir~g~e;id!J!allte;es~s-~0 . afios, sJ.eiSU'.~da,: SU peso ha ~umentado
: " : . ·: .. · ..: ~;.-.. ,~-~ u:r;i~10%;,w:i:porceif.taje.zq~~ganariCia;4e!peso:qu~aceptatjii?,-'gu~osamente la mayoria
. • libras (unos 60 kg) .
· ..: .::· r-, ~,-:\d~J~s·pe!,"sonas:dei6,S·aiios,);ov.taD.t?; alos:6.S·aiios~·.cll:Lpb,arfa:132

. • ;.. :r : ., .. .'Traducido.a):ll?S/.iqt+.~-C!-~ent?:d~.ingesta ~nergetic<!-'Cco;sillno:d~:alim~nt~s)-ten-


. · .• ·.- • : .v , :· drfa com? resultado este incremento d~ peso.de ;12 libras en AO. afios? Considerernos
·· . ·· · otra vez Un:icamente.la grasa. · '· · · ·
· 12libras = 5,4.kg =· 5,4X10
.
3 g = ganancia total de peso.
' . . ·
·.. ·
5,4x103 g(40 afios X·365 dias afio-1 r1 =.0,37 gdia-.1
Por tanto, p~ganar 12 libi-as en40 afios, nuestra rnujer solo necesita comer 0,37 g
diaries de alimento mas. de los 'que necesita para 'cubrir sus ne~esidade.5 'bioquimi-
cas. lCuanto alimento es esto? Pensemos en.· la mantequilla, que en esencia pura es
grasa; 0,38 g de mantequilla es, aproximadamente, un ·cuarto 'de porci6n. Asi, el
simple excesodel equivalente a un cuarto de porcion de mantequilla par dia le ori-
ginara una (modesta) ganancia de peso de 12 libras en 40 afios. Sin embargo, bas±a
una pequefia muestra de nuestros amigos y fainilia para ver que esta hipotetica
ganancia de peso no es aplicable a todo el mundo. El organismo de cada persona
regula deformarmiy diferente I~ mge~~ energetica: una porci6n extra de ma:ritequi-
Ila al dia puede no provocar una ruferencia a largo plazo en unas personas, mientras
que i:;n otras puede terminar con mu~ho mas que una ganancia de peso del ·10% en.
40 .afios. En igualdad de 'condiciones, ·el Problema 33 ilustra como _basticon un
pequefio exceso.de ingesta para llegar a ser obeso en uri periodo de 40 afios... . .r :
. . . ~;; . . .. - . ·. · .. ,._. ...

~,~27~2·i.El cerebra tiene un pap el clave en- la homeostasis


calorica
I
lQU:e 6; IO que hace posible este sorprendente b2 lance entre la entrada y la salida de
'l
·1 energia? Como se puede imaginar, la respuesta es. complicada, implica muchas
~efi.ales bioquimicas y tarnbien una serie defactores del comportamiento .. Nos cen-
traremos en unas pocas seii.ales bioquimicas clave, y dividiremos la cuesti6n en dos
partes:· senales a corto pJazo que son activas durante una ~oroida, y·seii.ales a largo
plaza que inform.an del estado energetico global del werpo.·Estas sefi.ales se origi-
nan en el tracto gastrointestinal, las celulas l3 del pancreas y las celul?S adiposas. La
principal diana de estas senales es el cerebra;· en particular un grupo de i:i.euronas de
ui:J.a tegi6n del hipotalanio denominada n'licleo arcuato 0 arque~do: .

____ _:__,,----,--------:----=---·l:as-sefiales-del-tracto-:-gastroimesi:inaf"ina.ucen sensaciones de saciedad


·w··senaI~-~-c~rt; ~lazo ~smit~ s~i:isacion~·desaciedad·.-desde el int~o a
vari~ raj:iones del c~ebro -y asi reducen el ansra po~
comer (Figura 27.2}. La scii2I
a _corto ·plazo mzjor estudiada ·es la .colecistoquinina (CGK;,.por choiecystokinin)_
. . -y---

....-.. -c-" ·--- --:-·::-;


__-:--:-=:=

'i
------·--------·-----------

....·
27.2. Control hormonal de la homeostasis

Figura 27;2. Seiiafes de saciedad.


la colecistoquinina (CCK) y el
peptidosimfar al glucag6n tipo l
(GLP-1) son rnoleculas.senel que
Auniento de la secreci6n de insulina
provocan sensadones de sadedad
Aumento de la biosfntesis. de insu~r:ia en el cerebro. La CCK es segregada
Aurnento de Ia proliferadon de las ce!u).as f5 par celulas espedalizadas de! intes-
.: · Aumento
de la supervlvenda de las celulas !3 tine delgado en respuesta a una
comida y adiva las vfas de la sade-
·: . f
. dad de! cerebro, El GLP-1, segregado
par las celulas L de! intestine, tam-
1. s ~ ; ~ :-
~· • .. ··: bien activa las vias de la sadedad
• ll,_
•• 7 ····.;: ,·.. . .. . •. . .
.- -r·.,:·· ,., · · · ·· Aurnerrto de Ia sadedad>
. .
. de! cerebro y potenda el mecanis-
. mo de la insuITna de! pancreas.
J.•,- ,~:: -. ·' .-;J;&'t'i "· ·; . ' Reducd6n 'de Ia ingestion de alimento [Iomado de 5. C Wood. Cell Metab •
. -J.
; :.;;· Redu~d6n de! peso corporal '. · • 9: 489-498, 2009, Fig. 1.]

·: .
• ; :.~~· r-

Realmente, la cofidmoqufrtina es. una faroilia de hormonas 'peptfdicas de varias Ion-


gitudes: (desde'.s::h~ 58 arcinoacidos de Iongitud.rdependiendo del procesado
postraduccional), segregadas a la sangre por las celulas dcl duodena y yeyuno del
intestine delgado, corno sefialde saciedad postprandial: La CCK seune al receptor · ·.
es
de CCK, que un receptor acoplado a la protefna G (p. 406) localizado en varias·
neuronas perifericas que ~ten sefial~ al cerebra: Esta tin16ninicia una via de
transducci6n de sefiales en cl cerebroque origin.ala 'sensacidn de saciedad. La CCK
tambien juega un papel ~portante enla digestion .estimulando la secrecion delos
enzimas del pancreas y de las salesbiliares de la vesicula biliar. . Tabla 27.2 Peptidesgastrointestinales
°' Otra seiial intestinal importante es el peptido simil.a:r al glw;a.gan tipo.L ( GLP-1, que regulan la ingestion de
alimento · · ·
- glueag~-like peptide 1), una hormona de uncs .30, aminoacidos de l~mgiqrd.:El
• GLP:-1 es_ segregado' por.Ias _ceJ.ulas L intestinales, .~e son celulas secretoras de Seiia!~:#~Su.i?:cifri:~e1ape~"'?-~....:';··.~.: ..-:
· hormonas localizadas a lo largode las pared es del tracto gastrointestinal. El GLP-1 Colecistoquinina. ·
. ti.en~ varies efectos, todos ellos facilitados, al pa;:ecerpor,la union al receptprde · :· Pei?.tid& s1@laf j1ffe.5g{)1:{£:Pi?'l'. ,-. · · ·
. -- GLP~~·, (iU;·~·otro ~~~ptor acopladoal,;_ pr~t-cin:rG: que Ia eek cl GLP-i" AJ.igua! ' Peptide ,.;rn;i~ al glucag6n tipo 2 - · · ..
~·.;..A·Dip]qa.4:~1?~:;;:::~~··:.~1:;:~·~:;:~.:';-r;~~:.;_~·.-:~. -~ :, - . . . ..~· .
provoca sensaciones de saciedad que inhiben el seguir comiendo, El GLP-1. tain-· ·
Somatostatina
bien potencia la secreci6n de insulina inducida por la glucosapor parte de las celn- ~~~9l'A1?.~µ1.~-:~~;~ . :~t.: :~·~~!_:"!·~~:~?~~·~:~·:~:·.: ~ :.: .
.las. f3 del pancreas, a la vez que inhibe.la secreci6n de glucagon. A pesar de que
hemos ~di.ado solo. dos sefiales a corto plazo, se cree que ~t~ muchas ;tras.
(Tabla 2J.2). Larnayoria de las sefiales a corto plaza"iientificad~ hasta la fecha so;_
,: ;·ie:xtr:-t~~~~~::.":<·:
Enterostatina , ·
r:": ":". ~
·-¢-~ .-·~

. '

supresoras del apeti.to. La grelina,un pepti.do de 28 ~'lracidos segregado por el Sen~eS;.qtl.'e:-a;U?1eb.pta-el. itpetifo~\f..f:~;;,;-51•· . :
estomagO,' actUa en regiones dcl hipotaJ.am.oestllnulando el apeti.fo traves de SU a Grelina :, .~;;.;.-~ft.
receptor, que es un receptor acoplado a la protefn.a G. La setteci6~ de grelina Fuente: Tomado de,M'.(H.;Stipanuk,_Ed:;
Bioc:hemica!, Physio(DgicaljMolec:ular Aspects of
aumenta antes de una coµllday d.ism1nuyedespues. Human Nutrition, ~ eJ::'(S;,_unders!ElseVier,
2006), p. 627, recuadro 22-1. ,;. "'i ~
La leptina y-la insulina regulan'el:conttol a·Iargo plaza·
de la homeostasis caI6rica,_ · · ·
A ~~ :temporal deho~ 9 qI<lfl·, dos ·.in~le~as sciiar ~por:tantes .regul~ la
h9rrieo$.sis energetica: la lep_tina; ;egregada por los adip~citos,y la i;;;w_ina, 'segre-
iada por la.S celulas. 13 del pancreas.La lepfua 1nformasabre el aj;ado de los aln;i.a-
cenes.de triacilgliceroles, mi~tras que la .irisulinainform.asobTe cl. estado ·de la·
glu~sa en s<i.ngre, es deCir,de la d.isponibilidac;l.'de carbo]?chatos.·vam:os a estudiar .
prim.ereel ca.so de la leptina, · . ' · · · . . .
.. Aritiguamente, s~ ~onsideraba.~e el tejidq a<;liposo ei;a un. c:leppsito.~ert.e de_
triacilgliceroles.Sin eml:iargo, estud.icis recrentes han deill:~stradoqu·e el tejido ad.i- .
peso es Un tejido endocrmo activo qlie "s~~~olec~a'i, sefiafd~o;;.;i;;~d~ adipo_-
-·quinas, como la leptina, qu~regman,wia sen~
de procesos:f~iolaiicos. G leyi:ID.a ~ -
secretada por las celulas adiposas en cantidad directamente proporcional a Ia' canti.-
796 dad de grasa acumulada. Cuanta mas grasa haya en el cuerpo, mas leptina se segre-
CAPfTuLO27 . Integradqn de[ ga,La uniorr de la leptina a sus receptores repartidos por todo el cuerpo aumentala
rnetabolismo . · · sensibilidad a:la insulina del rmisculo y del higado, estim.ula la· J3-oxida:cion de los
acidos grasos y disminuye la sfntesis .de triacilgliceroles. . .- .- . -
.'Vea.mos las efectos de la leptina; en· el cerebra. La leptina ejerce sus efectos ·a
trav6': de su union a receptores ~e.
rnembrana en varias regiones del cerebra, ·en
particular en el micleo' arcuato cfel hipotalamo.v/xlli, un.apoblaci6n de neuronas
(A) Reducddn de la masa expresan' peptides estimuladores. del apetito ( orexigenicos), · denominados neuro-
de celulas adiposas . peptide Y (NPY) y peptide rel~cionado con agouti (AgRP, agouti-related peptide).

·+
Reducd6n de la expresion de leptina
.Laleptina inhibe las neuronas NPY I AgRP, lo que evitala liberacion de
AgRP y, 'por tanto, reprime el deseo de comer. Por otro lado, el ayuno estimula la
producci6ri de NPY y AgR,P (Figura 27 .3), debido a el descenso de los niveles de
N.PY
y

·i . leptina i:esultad~ de la disminuci6n del tejido adipose. .


Reducd6n d:la acd6n de La segunda poblacion de.neuronas que contienen receptores de Ieptina-expresan ·~
. la leptina en el hipotalarno un granpolipeptido precursor, la propiom.elanocortina (POMC). En respuesta a la 'lllii
. /. '. . · . <:,,, union de Ia Ieptina a su receptor en las p.euronas.POMC, .el POMC es procesado ·". "'1

~::~:~~;r .?~~~:~;i;'·:~~ .::.:;;,!~_::;.~~~:14$~;~:~::.:::~;~~~;~~ =~::=~~~~ ::t


Activaci6n de las .. : Inhibici6n de [as proteoliticarnente originandose varias moleculas seiial, una de las cuales, Ia hoimona ""'

. ne~~~n~~~~:~~~~:;.
· · . ~ t · . .~ . . . . , .~- ,: l-:· ,. :·' ·.:·:;,"·~'·i:Uaq?i!'de)o.s::r:ndat.J.o~t~s-'(cel,1:1~ri:rue:.sill.;e~:m;·d·pignient~~~d~a), ·activa a.las . . ~
._., -: ~-·i·.lncremento:de la· ' ..--;:··~-~·.Reduccion~i:Je·'/·'·:-::~ ne~\?n~.,;sup;c~oras:.del;apej;J.~o:·(an~::m~~enas)_yrpqntanto;,:iiihibe el consumo de . · : .. ~

~, . ·. ,>
i-;~~·~:~~~~j~~{~i~;~p~~n ':~- ~': ~'.:~.:~;~~,n.: '·.,·:.:,~;:i:~;:::~~~~i~i~~~~~:1i:,~:~t!~J~~=-~~~~=~::;::~~~~·:~· · · ."q'
;':·un~aJ:i:ecept?.;4e ..MSHP(to.no'do:a~v:a{veas~.l~~igura~27.3/ Portanto, el :!ect~ ~
Incremento de la ingestion de alimento : ·. ·n~~o ~e.fa_ ~or: de laleptrr;~ a su rece_?tor ~ el_rmcr9 d~ una ':a detra:18ducc10n.de :•.
- .
sefiales compleja que, en ultimo termino, dismmuye la ingestion de alimento. . ~- "'l
Lo~ receptores de insulin.a tambifo estan presentes en el hipotalamo, aunque el
mecanismo d~ acci6n de l~ insulins en el cerebra 'esta rnenos claro que el de la Iepti-
(B) lncremento de la masa
de celulas adiposas na, Parece ser que la insulin.a inhibe las neuronas productoras ·de NPY I AgRP,

f
lncremento de Ia expresi6n de Ieptina
inhibiendo, per, tanto, el consurno de alirnento. .

t La !eptina es una de las hormonas segregadas por e1 tejido adiposo

"
lncremento de la acci6n de La leptina·fue la prim.era adipoquina que se descubri6, gracias a los. drarnaticos
la [eptina en el hipotalarno efectos de su ausencia. Los .fuvestigaaores descubrieron una cepa de ;ratones, deno-
Ji?-· . ~- ~ m.inados ratones ob/ ob, que carecen de leptina y, comb resultado, son extremada-
Inhiblcion de las Activaci6n de "las mente obesos. Estos ratones desarrollanhiperfagia (comer en exce~o), hiperlipidemia
neuronas productoras nsuronas reductoras (acurnulaci6n de triacilgliceroles en musculo e bigado), e insensibilidad ,;_ la insuli-
de NPYyAgRP de POMC n.a. Desde el descubrimiento de la leptina se han detectado otras adipoquinas. Por
y~

v ajemplo, la adiponectii!(l es otra molecula seiial·producida porlos adipocitos.,que.
acrua cJ.e una ~~a fa. l~pfua. Tan.to la leptina como l"!- adipon"ectina ejer~
Reducci6n de la Incrernento de
expresion y liberad6n
de NPYyAgRP
la expresi6n
deMSH
cen sus efectos a traves de un: enzima regulador ·clave, la protcina quinasa ?epen-

'
diente de AMP (AMPK; AMP:-d.ependent pr.otein kitza.se). Recordemos que este
/" enzima es activo cuando los niveles.de ,AM? estan elevados y lo5:de~TP disminui- ·
dos, y que esta activaci6n: produce un descens_o.del anabolismo y un aumento del
Reducci6n .de la ingestion de alimento ·
catabolismo, especialmente el incremei:i.to de la oxidaci6n de acidos grasos. En los
Figura 27.3 Efectos de Ia leptina en el ar:iim.ales obeso~ insulino resistentes, como los ratones ob/ ob, los niyeles de leptina
cerebro, la leptina es una acfipoquina segregada estan. aUm.entados mientras que los de adiponectina estan disminuidos.
· · por el tejido adipaso en reladon directa a fa
masa grass .. (,A) Cuando dismiruryen los nlveles Lo~ adipocitos tambifo producen dos hormonas, el RJ?P4 y la resistina, que·
de feptina, corno durante el ayuno, se segregan promueven la r~istencia a la illsulina. Aun.que no esta claro por que los adipocitos
las neuropeptidos NPY y AgRP, que aumentan el segregan. hormonas que facilitan la resistencia a la insulin.a, que es un estado pato-
apetito, a la vez que se inhibe la secredon de las 16gico, podemos especulai- sobre Ia respuesta. Estas moleculas senal J?odrian ayu-
sefiales que suprimen el apetito, como. fa MSH.
(B) Cuando aumenta la masa graSa, la leptina dar a a..rrrionizar las acciones· de l<\- leptina Y. la adiponectlla, · o quiza.S actuar como ; .
inhibe fa ·secreci6n de f:!PY y de AgRP, a la VeT. "frenos" sobte la acci6~de la leptina yla adiponectiri.a para evitar Ia hipogluceII?ia
que se estimula la fiberaci6n de la hormana - del "e:Stado de ayuno . .Al.gun.as evidencias mdicari. g;ye hs_a'.dip_o.citos:..di.mayo.1..----:-..::1
--MSH,.supresora-del-apetito,-[fomado·de-M:-H: tama?-o :que aparecen en los. cas'os :de obesidad podµ~ segregar· ~tidades. mas.
Stipanu~ Biochem7cal, Physiological,& Molecular
Aspects of Human Nutiffjon, 2" ed. (Saunders-- elevadiiS de hor:olonaS antagonistas de la insulina, y contribuir ,a.sh la resistencia ~
Elsevier, 2006),.Fig. 22-2.] la instilina. . . . ·

·····-······-----
. . .
Ia
La .resistenda ~ le~ti~a ~tiede ser
... .. ui1 fudor;
.
contrfuuya•~ ia.-obesd~~;.
.
que . ~ . . - : -· . . . ··-
ht y
Si leptin:a se produce ~ proporcion ah masa.grasa del oi:.g3.msmo la leptina inbilie 272 Control hormonal de Ia homeostasis
la ingestion de alito.ento, lPOr que las personas Se convierten ~ obesasi' .Los obesos, en .
lamayorfa de los cases, tienen tin.to Iepticafimcional come concentraciones sangufneas
de.Ieptina elevadas, El fallo de la respuesta a los efectos anorexigenos de la leptina se
denomina 1'~ a. Ia leptina.. lCual. es elfimdamento de lar~c:ia a laleptina?
. Como para la mayoria de.las cuestionesde 1a excitante area de la homeostasIB ener-
getica, todavfano tenemos la respuesta, pero hay evidencias recientes que sugieren que
podrian participar un. grupo de proteinas deo.ominadas suptesotas de Ia seiializaci6n: de
ciioquinas (SOCS, suppressors of citokinesignalmg)~ Estas proteinas ~con pr'ecisi6n ·
algunos sistemas hormonales par inhib~cionde la acci6n del receptor. Las protefn.as ·
SOCS inbiben la sefializacion del receptor- por varios medias (Figura 27 :4)~
Consideremos, por ejemplo, el efecto de las proteinas SOCS sabre el receptor de la. ·
. insulins; Recordemos que la insulina esfunula la auto-fosforilaci.6n de Ios residuos de
. tirosina del·~eceptor de la insulina, ·lo que inicia lavia de Sen.alizaci.6n de la iri.sUlina .: ,..

. •-~~. (veasela Figura Zv.S),-~LasprotefnasSOCS


-· . .
se1ll.enalosresidu6sdetirosinafosforilados
.
· . . . ~' del receptor' o de oti s:mierobros de la via de transduccion de sefiales, y de este modo ~, , • ! · •·•
.
:. :>:·' ·. ·

r ¥1 .. · : .§· trastoman elflujo . -, es,' alterando astlaactmdad bio~cadela celula, Enotros


r -~.17 . ca:os, la union de·~~~~otefna_s_ socs a las ~mpor:ent~ de la via de transducci6n de
· sefiales puede aum!1Il~,tarob1en la degradaoon proteolftica de estos componentes par
. parte-del proteaso4tM.Pay evidencias que apoya.p. -el papel de las protefnas SOCS en . - .·
r -~ :;:).~ '', laresisten?aal~~a:delos ratones quehan perdido selectivamentelas socs delas
. _ ·Y':· ... ·?'', '!.la neuronas que expresan POMC.· Estos ratones desarrollan · una mayor sensibilidad a
r - ' ~-; ~_~: .
0

.,;.,'!" leptina y son resistentes ala ganancia de peso aunque seari alimentados con una dieta ~
r -:1 ·~ .rica en.grasa, Falta por determinarse laraz6n por la que esti aumentada la acti.vidad de .. ,.:·
las protefnas SOC3, lo qtie incrementalaresistencia a la Ieptina..

La· dieta.se.utiliza para' combatir Ia obesidad


Puesto que actualmentenos enfrentamos auna epidemia de obesidad con sus trastor-
nos asociados, se estan dedicando inuchos esfuerzos para determinar la dieta mas.

Figura 27.4 Los supresores de seiializaci6n de las citoqcinas (SOCS) regulan la hmd6n de los
receptores,' Las proteinas SOCS alteran las lnteracdones de las componentes de la Vfa de sefializad6ri
de la insulina, 1o que la inhibe: En algunos Gisos,·fa unl6n.de una SOCS a un' componentesenal origina -:
la degradad6n proteos6mica. (Akt, una protefna quinasa; lRS-1, sustrato 1 "der receptor de lnsi.iUna;PDKl; • -~ ·.·
_protefna quinasa dependiente de PIP3; PIP3, fosfa1idirmositol3,4,5-trisfosfato;SOCS, supresor de la sena-
lizadon de citoquinas.)
798 eficaz paraperder peso. En general,dos ti.pos de dieta tratan de ayudamos a CXJDu.._.,
CAPlJuLO 27 lntegradon <lei nnestraingesta calorica: las dietasbajas en carbohidratos y las dietas bajas en grasas.
metabolisrno Normalmente, las dietas bajas en carbohidratos acentiian el consume de proteii:es.
Aunque los estudios sobre los efectosde las dietas en: los seres humanos son imnensa-
mente complejos, los dates que se estan acumulando sugieren que, para perder peso.
pueden recmas eficaces las dietas bajas en carbohidratos y altas en proi:einas..Ls
razonesexactas no estan claras, pero hay dos hipotesis comunes, La primera es que.las
protefnasparecen inducir la sensaci6nde saciedad de manerarnas efi.cazque las gI2S25
o los carbohidratos. La segunda es que las protcinas requieren mas energia pa:ra. SI!["
digeridas. que las grasas y las
carbohidratos, y este in~emento del gasto ~
contribuye ~la perdidade peso. Por ejemplo, hay estudios recientes que demr~
queuna dieta.quetenia un 30%de proteinas requiere al menos un 30% mas de~
para ser digerida que la requerida por una dieta con un 10% de proteinas. Todaviano
-"':•·
se han determinado 1os mecani=.os mediante los cuales las dietas ricas en protciilas
aumentan el gasto enegetico y fa sensaci6n de saciedad. Independientemeritedel tipo
de dieta, ,se aplica ~iempre el ad~o "Comer.menos y hacer mas ejercicio".

. · ..~·. ,::..;;:.,Y·?i/7~~~;:.ka'idjahetes~;esiu_i:1~:~enfermeaad~·~~t~h6lica.. c'omun -


· - · · ·~· · :.:·;·,::{,(i:qu~1a~:menu.dq~es;;consecuencia.:-de .Ia obesidad
.. ,, .· .. :.;iU.o.a;vei.~ta'. de ..in.aneia:i1obaJ.._laj~aci6ndel peso.corporal; exa.rn:fueroos 2hoo.
.· ....
a loo
. : : . : : ~ ·-!los .efectos bioquimicos de tut.fillo:e:q.1aregulacion debido a la.genetica:;· h2biam
.4 .de vida o .a, una.coinbinacicn-de ambos- factores. La. consecuencia mas fi:ecuemE de
estosfallos es la obesidad.estado del organisrno en el que el eXceSo de.energiase 2'ma-
en ~a fo~a d~ triacilgliceridos.R~ordemosque todo excesode ingesta de ali:men-
to se ~onvierte, en Ultimo termfu.o,en triacilgliceridos, Los seres humanos tienen 1E
dep6sito de gluc6geno coma para un dfa.y, una vez que estos almacenes ya est2n. 1£..
nos, el exceso de carbohidratos se convierte en grasa y, por tanto, en triacilgliceroles.
Los aminoacidos se almacenan como tales, de modo que su exceso tarnbien se cx:n-
vierte, .~·Ultimo tfrmino, en grasa. Por .tanto, sea cua1 s~ el tipo de alimento amsn-
mido, el exceso de ingesta produce el aumento de l~s almacenes de grasa,
Comencemos nuestro estudio de los efectos de las alteraciones de la homeostasis
~6rica con la dia.b~es mellittl.s, ~a enfr.rrri.edad~ompleja taracterizada por un grare
patr6ri an6malo en d empleo de combustibles: ii glucosa se p~od_uce ·en .ex,ceso -por el
Diabetes higado y se'utiliza defo;ientmt~te par r;s··~tro; ~gaws. La diabeteS:r:O.ellitus (habitual-
Uamada asf por la excesiva producd6n de men.tecitada de mari.era abreviada ~omodiabetes) af~C:ta aproxi.ri:i.ad~~te a un 5%de
orina Aretaeus, un ·medico de Capadoda fa pobfacion. De hecho, la diabetes esla .enfe:O:ri.edadm:etabolicagrave. mas frecuenre
de! siglo II aC escribia: "El eplteto diabetes en el mundo; afecta ~ cientos·de ~ones de personal>. La diabetes tipo I' se debe a tID2.
, ha sido asignado a una anomalfa que viene. .d~cci6n'.1-~une_delascelul~ ~.secreto~ de~ade~ p~:i'eas, y·norrn:I-
a ser como e! paso de agua por un slf6n".
mente se m~esta antes de los 20 anos. ·La diabetes ti.po 1 tamb1en:: se denomma
Intuitivamente caracteriz6 la diabetes come
diabcles insUlino-dependient~,lo •que: significa. que las personas tlectadas ·necesi.tm
"una desintegradon de la came y los irrtesti-
nos en la orina", <le la adroinistraci6n de inSuliri.a para sobreviv:ir. Sin ~~go, la mayoriade las per-
son.as. diabetiC:as :f:ieD.en nivele$_ sanguineos~de· ii:tsulina·riormales o incluso:elevados.
Mellitus
. pero .responden defectuosamente.a la .ho~ona; wia caracteristica"que se deno:mina
· Palabra derivada de! !atfn que s!giiifica ·
r~cUi. a la insii.lina.. Esta for:r;na de la ~nfecinedad;· conocidacome diabetes tipo 2,
"enduzado con miel". S~ refiere a la pre-
sencia de azticar en la orina de los paden- nor;malmente se.manifiesta en etapas mas taidfas de ·la:· vida qiJ.e la forri:lainsulino-
tes que sufren esta enfermedad. La pafabra . dependiente. La diabetes tipo 2 es Ja· responsable de aproxiinadam,eri,teel 9 Oo/o de los
melfitus diferencia esta enfermedad de la cases de diabet::s; y es la enfermedad.i;o;etabolica.mas frecuente ·del mundo: En los
diabetes insfpida, que es debida a una insu- Estados Unidos eS la pr.incipal'causade ceguera, fallo.renal y amputaciones. La obesi-
ficienda en la reabsorci6n renal de agua dad es un factor significativo de predisposiCi6n para el desarrollo de la. diabetes tipo 2.

La .insulina inicia·;u.na ~omplej~. vfa detransducci6n de sefjafes


- en el musculo · ..
lCuafesla ba.S~ biOqt.µrnica'<le Ia resiste~c;::ia a Ia in~a? zOSmo provoc;ala r~-
tenciaa la insUlina el f.illo ddas ~lufas 13 del pancreas que se produce en la diabetes
tipo 2? zOSnio contribuye la ob6idad a esta
progresi6n?·Para contestar a :stas pre-:-
-. - - .. -.. ··-- . ·- - ------- ~·---·-- - · · ··--··-· ···-· --·

--~ 799
·213 Diabetes

.Figura 27.5 Sefialfii\:(J~: de la i~llna. La union de l~ insulina provoca la f~sforlladon.auzada y. ·


· adivadon de! receptor:'.ae'insufiria. Los sitios fosforilados de! receptor actt'.tan como centros de union para
los sustratos de! receptorde lnsulina, como el IRS-1. La quinasa de lipidos fosfoinositido3-qtlinasa se une
a las sitios fosforilados de! IRS-1 'a traves de 'su dominio reguladory, posteriormente,convierte al P)P2 en ·
PIP:s- La. union d~ P!P3 ad:iva a la proteina quina5a dependiente de P!P31 que fosfonla y actiVa a quinasas •
. come [a Akt1.-.)-a_Akt1 ahora puede dfundirsepoi: Ia celula y cQntinuar la .vra_de transducci6n de la serial, .

guntas y comenzar a.desdmr las misterio~ delos trastornos meta06licos, examine-


. mos. el n:i.eeams;no . de ·acci6n·de· hi. insulinaen el nnisculo, (rue:es' ~I tejidp mas
. grande que regula la instilina, . . . . ' ·· .
En una celula normal, la insulina se une al receptor, que se dinieriza Y. autofosfo-
rila en S\J.S residues de tirosina, y cada subunidad del dfmero fosforila a su compafiera, .
. La foSfotilaci6n' del receptor originalossitios dcunion para Ios sustratos del receptor
de insu1ina (IRS, insulin-recqi.torsubstrates), come elIRS-1 (Figura 27.5). Lafosfori-
Iacion posterior del IRS~ 1, por parte de la actividad tirosn:ia quinasa del receptor de
insulina, participa en la vfa de seiializaci6n de la insulina, El IRS~ 1 fosforilado ~ une
·.a ,la.JoSfatidilino~ol 3-quinasa (PI3K, phosplurtidylinasitol 3-kiiuzse) y Ii activa .
. 4PI3Kcatalizala:conversi6ndelfosfatidilinositol.4,5-q,isfosfato (PIP2) enfosfatidil-
.inositol 3,4,5-tris:fosfato (PIP3), un segundo mensaj~~ PIP3 activa a Ia protefna
quinasa dependiente d~ fosfatidilinositol (PDK, phosphatidylinasitoI-dependent pro-
tein kinas,e), que a su vez activa a otras quinasas, especialmente a la protefna quinasa
B. (PKB, protein kinase B), que se conoce tambien como A.kt La proteinaquinasa Akt
·. facilita la.translocaci6n de las vesfculas que contienen GLUT-4.hasta la membrana
celular, lo que provoca una mayor absorci6n de Ia- glucosa procedente de sangre, la .. ,..
Ademas, la A1* fosforila e inhibe la gluc6geno sintasa quinasa (GSK3, ·glycogen. syn- ".·

thase: kinase). Recordemos que la GSK3 inhibe la glucogeno tsintasa (p'.· 629).
Por tanto, la insulinatambien provoca la activaci6n de la gluc6geno sintasa y airmen-
ta la sfntesis de gluc6geno. ·
· Como toda via de transducci6n de sefiales, la cascada de se:iializaci6n de la insu-
lina debe ser capaz de apagarse y finalizar. Hay tres procesos distintos que contri-
buyen a la desensibilizacion de'la.sefializacion de la .insulin~ ·Primer=o,las fosfatasas
desactivan al receptor de insulina y destruyen al segundo mensajero clave. La tiro-
. si_naJosf 'aiasa: IB elimina los grupos fosforilo del receptor, de modo que lo .inactiva. --
. El segundo ·m.~j~o PIP3 se in~cfu.a por Iafosfatasa PTEN (phosphatase and
-tensui horrwlog), que l~ desfosf~ril~ ~foi::rnfudolo.en PIP2: sf ~o ~epo~
no
tiene propiedades de segundo mensajero celclar. · .. .· · . ·
:f -
0\/
o_H orol-. ·
-: ".
0 ,)\ Ho---r-L·'~OPol-
0 O~op~2- ..
s__

Pt EN

· Fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP:;}

. . 0 0 . 2.- .
\J OH OP03

- of --
/< HO__,_r·~orol-·
0 O~H

:· ·.··:·:•.-~~ .:\ .: ~.·',...· ·..··: .. ~ ·.?.·{.. · ·. · ·.:. ..._ ·. ·.: ·.: ~.-.·-: . ·"· :..,.. . . .. : .. : : ••i_,... "•-~~~:..~; ~~:· :·:: .:.- .· .
~ r - ·• ~·. :,• I •

I.
·O
• 1 ••• _ ........

~' Fosfatidilinosital:4,s-bisfosfato '(PIP,,)

tIi .· ·S~gundo;.Ia protefu~ IRS puede IDa.ctivarse por fosforilacion de Ios residues 'de seri-
. . . ~. .. .

na mediante las quinasas Ser/1br especificas. Estas quinasas se activan per fa sobreali- ·
1~i
I' mentaci6n y otras sefiales de estres, y pueden- jugar un papel err el· desarrollo la de
,
k
,, resistencia a la insulina. Por Ultimo, las proteinas SOCS, las proteinas reguladoras men-
cionadas anteriormente, intei:act:Uan con el receptor de insulina y el IRS-1 y, alparecer,
l\ facilitan su degradacion proteolftica por parte del complejo del proteasoma, ·
·I
.i Exceso caf6rico y obesidad El sfndrorne rnetabolico a menudo precede a la
!
! t ·diabetes tipo 2 ·
· Con nnestros -conocimientos de los componentes clave -de .la
homeostasis energetics, cornencemos nuestra investigacion de
las bases bioqufrnicas de la resistencia a l~· insuliria v la diabetes -.'.
tipo 2. La obesidad es un factor que contribuye a la aparicion de
-la resistencia a la insulina, que'a su vez es cl desarrollo ternprano
del ca"mino de la diabet~ tipo 2. De hecho, amenudo se desarro-
Exceso de triadfglicerofes . . llan juntas un grupo de patologfas, entre las que se encuentrah la

t
Resistencia a la insulina de 6rganos/tejidos
~<fesistencia ~la insulina, la hiperglucemia, la dislipemia (niveles
sangufneos elevados de triacilgliceroles, colesterol y Iipoprotei- ·
.nas de baja densidad). Se cree que esta agrupacidn, denominada · ·
sindrome metab6lico, es la predecesora de la diabetes tipo 2. ·'
Una-consecuerrciarde la .• obesidad, es que la cantidad de
triacilgliceroles ingeridos exced~ la· capacidad de · alinacena ~
miento del .tejido adipose. Como resultado, otros tejidos
Pancreas Hfgado Vasos sangufneos · cornienzan a acumular grasa, sobre todo el higado y el rmisculo
(Figura 27.6). Por.razones que se expondran.mas adelante en
Sindrome metab6Iico
este 'capitulo, esta acumnlacion provoca ~esIBtencia a la insuli-
na y, en Ultimo termino, falfo pancreatico. centraremos en N~s
Figura 27.6 En Ia obesidad se puede sobrepasar la capacidad de el mUstulo yen 1~ celula:s ~- del pancreas ..
almacenamiento de! tejido adiposo. Durante el exceso cal6rico.se .
puede superarla capacidad de las adipocitos,con resu!tados deletereos, El 'exceso de acidos grasps en el. ~usciJlo rnodifica
· El exceso de grasa se acumula en otros tejidos, lo que les provoca ·un · .
I' funaionamientobioqufmico defectuoso. Cuando seven afectad0s pancreas," el rnetabolisrno, : ·
'I _r.n!lsculo,-higado-y·ceI1:1las·que'.rerubrerrlosVcl5ClS-sangume·:::os;:,:;:se=.!:pu;.:ea~e=· -H--.--:.
::!_-.- .• . c.--==: --.:~"'"b-::i-s-.-_-;-,· 1· · · d, 1· . · · · '
· originar e[ sfndrome rnetabolico, una situad6n que a menudo.precede a·. __:_~~ Visto I)).U veces a· rrnportancia . e as g:i:asas comp
la diabetes tipo 2 [fomado de 5. Frojdo, H.. Vidal, y L Pirnla. Biochim · ~ - . :. toinpustible3 .pa_:.:a_ las. celclas. la obciid~d hay mas gras'as _En
Biophys. Acta_1792: 83-92, 2009, Fig. 1.J ' .. . de las que pueden ser- procesadas por el muscuio. Atmque, eri..
8(}0

.. --.-.--.--
--.-..----.--
wr--------- -- ·-· ... - . ····-·· --------------·

Estres energetico 801


. ( Sobrealimentaci6n e inactividad) · . · 273 Diabetes

( t Aporte
'
de acidos grasos )

(t Aci!~CoA grasos )~( hriacilgliceroles )~

l
r. ,...

Serina quinasas
induao[es par estres

t f3 oxidaci6n, flujo al ddo


.de!TCA · ··
t Acilcamitinas.
tRos
h:~tres mitocondrial
tCoA iibr~ .
Defensa
'arrtioxidante

Figura27.7 EI exceso degrasa en Iostejidos perifericos puede provccar iesistenda a Ia'····;· ·


Insulina, La _actirnulad6n .de! exceso de grasa en las tejidos perifericoS, espedalrnente en el rnnsculo, · • ·
puede alterar algunas vfas de. transducci6n de seiiales y adivar inadecuadamente otras. En particular, las r-, • ,.
la
diac:ilgliceridos y cerarnida activanJas vfas indudbles par estri3. que interfieren con la·sei'ializad6n de • ·.. ·. . .
la ihsufma, provocando resistenda a ·Ia rnsrna, (Abreviaturas: DAG, diacilglicero!; ROS, espedes .de! oxfgeno .
readivas; CA 1, <;amitina.C1a1transferasa 1; GLUT4, transportador de: g[ueasa; TCA, aqdo trica'rbcixffico;.EfC,
cadena de transporte de electrones.) · ~ ·' ·

respuesta a la cle~da c:On~traci6n de~ se ~umen~la vciocidad dela !3-oxidaci6n,


las rnitocondrias no son capaces de procesar todos los acidos· grasos por {3-oxi.da-
.ci6n; los acicios.grasos se'acumulan en la mifoc6ri.dria ya final se d~bordan hacia cl
citoplasma.. De hecho, la incapacidad de procesar to dos IOs acidos grasos provoca SU .
raincorporacion-a ttiglicer.idos y la acurnulacitin .. degrasii:erceh:i:toplasma. "En el
citoplasma.tarnbien aumentan los nivelesdediacilglicerol y ceramida (un compo-
nente de los esfingolfpidos), El diacilglicerol es unsegundo 'rriensaj~o que activa a
la proteina quinasa C (PKC, protein kinase C) (p .. 409). Cuando..estan activas, la PKG y
otras protefnas quinasas Ser/Tur son capaces' de fosforilar al IRS reducir la capaci-· y '.
dad.del IRS.depropagar lasefial dela insUiina.. Ll. ~ .. F
metabofuos inhiben
la ca:ptaci6n de glucosa y la sfntesis de gluccgeno, al parecer mediante la IDhibici6n '""'.::. ,:·~<-:.

.fl~~: , _
de la: PDK de-la: P.KB (p. 799); El resultado es una resistencia a: la insuiina inducida • # :~~~ :·::~~

. porla dieta(Figura27.7)_ · . · · · ·:
.• ...
La resistencia a Ia insulina en el rmisculo facilita'el fallopancreatico ··
lCual es el efecto de la ~obr~entaci6;; ~obre.el pfucrea°s? ~ cuestion es im~~-.
tante porque una funcion. primordial d~l pancrea.S es responder a la: presencia de
glucosa en la sangre mediante la secreciori.de insulins, ID?- proceso denominado
sectecioti de insulina. estimulada. p·or gfocosa (GSIS, gI-µcose-stimulated insri.lin secre-
tion): De hecho, Ia celul~ j3 es unifabrica virtual de insulina. .EI m.RNA de la proin-,
sulina constituye el 20% del total de ·m.RNA del pancreas, y el· 50% del total de
proteina sintetizada en el pancreas es proinsulina; el precursor de I.a insulina.
La glucosa entra en las celulas j3 del pancreas a traves del transportador de glu-
cosa GLUT2. Recordemos que
el GLUTZ permite el transpqrte de glucosa tinica- », _

roente cuando hay abundancia di glucosa en sangre, Ioque Jeiura. que la ln.sulina .
se segregue solo cuan:do la •glucosa- es abundante, como despues de una cornida.
La celula 13 metaboliza la glucosa a C02 y H20 en el proceso de la respiraci6n celu-
Glucosa lar,generan,doATP(Capfutlos 16, 17y18).Elincremenio
.resultante de Ia relaci6nATPI ADP cierra un canal de K~-
~ .. . sensible al ATP que, cuando esta abierto, pennite que el
potasio salga de la celula (Figura 27 .. 8) .. La alteraci6n ori.gi-
. nada en el entomo ionico celular abre UD. canal de ea2+.
Glic6lisis y

.t
respirad6n ce!ular El flujo de Ca2:1" hacia el interior provoca que las vesfcnlas
secretoras que contienen insulina ·se fundan con la mem-
br~a de la celula y liberen insulina a la sangre. De este
®
~.
mode, el incrernento de la carga energetica suscitado por el
Vesfcula
/. rnetabolismo de la glucosa se ha traducido, por unas pro-
@ IC"!(+
eaz+ ea2+

Ca 2+ ea2+

ca2+
Q .. .
lnsulina
. .
.• \· ..
- ..
teinas de membrana, en una respuesta fisiol6gica: la secre-
96D. de. insulina y la subsiguiente retirada de gluc6sa de la
. sangre,
zQue aspecto de la funci6n de las celulas [?, falla en Ulti-
Liberaci6n
de insulina mo termino corno resultado de la sobrealimentacion, pro-
. vocando la transici6ndesde la resistencia a la insulina hasta
.: . . .la diabetes tipo 2 en tod~ regla? Recordemos que, en cir-
. ea2+ , . ·. '· . . cunstancias normales, fas celulas 13 delpancreas sintetizan
· '; .. .; ceiula;J> pancreatica.. ; ..;.: ... : : : ..;· : .. : :,. ~:; ,:.· ,:~~;-;;-~-;gr.;:i,µdes:·ca.I.itidades;q~ proinsulina.Tia'proinsulina s~pliega
:i'·;,. ;;;;~~·~t·~l~~'~t:tid.~
: >, "Figura 27.s: La ,;~~r~ci6n: i:!e:insulina· .. e5f~· · · · .: ·"°.. ; \, ::.:. ;. ::;: 0••• :; culo.;;<;ll~op1:!"nilc;o:,r~~·,,l~,P~~~~a-. insulinl ·:_a_!,=-~
. ,·,.:,; ), .. reguladapor ATP; El.metabolisrno·de , -· .'· ~ :.•:-:··~ ~p.~qu~ta;. ~pu~1ep.;v.~1L:U!-as·. ~:secr.ec10nc:.r::uesto~que, a,.r~IStenc1aa a .J.µ.::ill.ll!J..a

:., ',,;:.:;!a ·glucosa·. enJa~glicor!Sis.y,respiradon cekrlar -, : : ·, ~ ;: . ", ,, . se d~~arroUa-en ~I rmisculo ;:las c~lµlas J3 responden, en-un intento futil .de consegmr
.:. ·... ·, · · aurnente.la concentradon de :A1"?;!o que. oiigina. ·.... ·,)a -acoion 'de la insulina, sintetizando todavfa mas insulina: La capacidad del retfcu- .
. . '.- ..~·.que se ~erre·un canal de potasiosensible a[ ., -. - 16 endoplasmico para.convertir.toda la proinsulina.en insulina cornienza a: estar
, : "': .· ATP. El aerre de, este canal altera la carga a tra- · . id · · · ·di·.. · , · id , del , I · · d · ·I ' · • (RE}
: ;.-·ves de [a membrane ('±') y provocaque se abra · · ·: . mrnprome~ a; una con_ ci;:m conoci .a coi;no·estres . ·reticu o en. op p.smico •
un canal de ca[cio. El flujo de ca!do hace que y Se acumulanproteinas de:SplegadasQ mal plegadas.'El estres del RE inicia una vfu.
los granules que contien:::i irisulin~ se fun?an sefial cimomillada respuesta a prcteinas deSplegadas (UPR, unfo[ded pro'tein respon-
co1. n Ia1membrana plasrnatica, liberandose msu- · se), que es una·vfa que ti.enepor objetivo salvar a la ceiul~ La UPR c~msta.de varias
maaasangre. ..... ·. ~ -, . ,· ..
etapas. Primero,' se inhibe la sintesis general de proteinas, de rnodo,que se evrta que
entren mas protcinas en el RE. Segundo, se. estimula la sfu.tesis de cliaperones..
Recordemos cfuelas chaperones son protcinas que ayudan al plegamiento-de otras
protefnas. Tercero, se eliminan del RE la5 protein.as mal plegad~ y se ·entr~o-an.
despu& k.l protea.So~;,_ para su d~trucci6n.. P~r ui.timo,·si la resp~esta descrita no
consigue. aliviar ~1 e~es · del ·RE, se. ID.duce la ;a.p~pt~sis que,. en Ultimo terrnino,
pri:lvocala ¢u~rte celular y la diabetes ti.po 2 en toda ;egl~. · · ·
· ~CuaI es eltraturuentci para la:<l.iabetestip~ 2.? (a mayorla so~ proc~~..i~t0s
natura.Ies. Al~ personas diabeticas se l~ aconseja que cuent~ las e<tl.orias, s~ ase-
gul:~ de que la ing~ ene;getict no ~xceda al gasto e:riergetico, cons~an.una
·dieta r.ica eD. v~duras, fruta.S y cereales, y fugan mucho ejercieio aer6bi~o. Obser-
vese que· estas p~utas sonlas niism:as q1:1e las de la vida,sana, aunque ~o son ~uficien-.
tes para li ~l'!S ti.po 2: Los tratarniento ~ecificos ·para la (!iabetet tipo 2
incluyeri·ei: control 'de los ni:veles sangufneos de glucosa; de inanera que. estos per-
m:anez~ d~tro de\~ i:a.Ilg~faana Cl'? normal es entre 3,6 .y 6;1 mM)."Aquellas
peisonas · que.' sea.Ii· incapaces. de mantener.niveles ·de glucosa· apropiados con los
comportarnientos·aqufdescritosnecesitantratarnientos:farmacol6gicos.Si hay fallo
pancreatico puede ser necesari~ la administci~ionde insulin.a, y puede ser eficaz el
. tratamiento coii inetfoimina.'(Glucophage):gue activa ala AMPK.. .

Los desajustes metab6licos de la diabetes tipo 1 derivan


de Ia def.iciencia de insufina y el exceso de glucag6n_
. .
Volvamos a)a mas sencilla diabetes tipo L E:n I<>; diabet~ tipo.1, la producci6n de
insulina es insuficiente por i::ausade la d~cci6n autoinmune de las celulas 13 del
.. pancreas ..~n.~onsecuencia, la relaci6n glucag6n/ins~lina esta en niveles superiores
a los normales.. En esenci<i, la persona diabetica,,_i!_p.s;.s~_dda..eleY.adaconcentraci6,J..l.--
sanglliiea de glucosa,.perinane~e en un es~do d~ ayupo bioqufniico. Debido a la
defici~cia de .in:sUliria s~ deteri0'a fa e:ritra.da, d.e glucosa a. ?as celulas del rnU.sculD y
. del te.iido ddiposo.~EI hlgado adopta.pen;:n~~tem:ente,un estado gluconeogenico
802

. ··-~
. 1
. . _:. ··-·--1
- J
. - . . - - . ·-.---- ~--------- ·----··-· -

.··
Fructosa· 6-fosfato. .· · furctosa l ,6-bisfosfuto 803
27.4 Efectos de! ejercido

I
Fosfofrodoq~ Frndasa 1,6-bisfosfatasa .
Ac!fyada por F-2,5-BP A~da por citrato
Adivada par AMP· .fnh!'bida por AMP.

I~ -·
\ .
ADP lnhi'blda por "IP y citrate l~hiblda par F-2,6-BP.

Fructosa .1 ,6-bisfosfato · .. Fructosa 6-fosfuto ·

.... Figura 27~~ R~1ad6n de la glic6llsis y fa gluccneogenesis, )..a fosfofructoquinasa es el enzima

I
clave en la regulad6n de la glic6li.sis,.mien1ras que la fructosa 1,6-bisfosfatasa es el principal enzima que
-: controla fa velocidad de la gluconeogenesis,Observese la relaci6n iedptoca que existe entre las vfas y las
liilt molecules seiial ·. . : . · . · · •

1· · .
M_ y cetogenico. El estado .. gluconeogenico se ca.racteriza por una producci6n excesiva ..
U: . :;.~ · .
l'Y.:: · ~:.
de g~ucosa._E.-1,.~c~o d~ nivel de glucag6n co:i respecto al de la insulinacon~uce av .
unareducciqJJ.:9' ~ · . :b:daddefruC-i.0sa2,6-b1sfosfato(F-2,6-BP),queenel.higado··
~ :·<·<·~.: estimula la gli
le ,.
faib.ihelaglueoneogenesis. Por tanto.Ia glic6lisis esta inhibida
I .Y. laglucqne~~. .;ctiva~adebi~o a~os
efectos opu~_:.m dela.F-2,6-BP sobrel.a
•r-¥-l .· . ·
t?1 . : . . .
iiii!·· '·· .. ·
fosfofructoqum~ .:5< ;;::la :fructosa 1.,6-brsfosfatasa.(Seccion 16.4, Figura 27.9). 'En·
es~ci~," la r~i,~~~~: las celulas a~: ausencia _de ~~a aum.ent: la ca,Ilti.dad_ ~e
glucosa en san.gre_.;La elevada relacion glucagon/msulina de la diabetes tambien
•:i;~~~;t:: _indu:el~d:~d6? del ~u~geno. Portanto, en el hfgado se p-ro4~ce can:idad . una
-~~-'::~~ -, =r= ~u;:se hbera a lq. sa.~re. G~an~o la :0.ncentracion d~. glucosa en
lit:. · de ¥lu~osa.
sangre supera Ia capacrdad dereabsorcion de los tubules renales, la glucosa se excre-
-~ . . ta en la orina (de ahf e:J. no~re de me~litus). El agua acompafia a Ia glucosa excreta-
lia_ . da, de mo~o cri:ie el diabetic? n~ tratado en la fase agµda de la .enfc;rmed~d pa~ece
la: hambre y sed. . . .· . · . · . · . .
~: La defi.oente utilizaci6n de los carbohidratos en ausencia de in.Sufuta origina
iii. . m:-
IA'., · :ma lisis incontrola~?:·~e lip~dos. y protefnas, provocan~o _esta~o cetogenico. Se
producen grandes cantidades de acetil-CoA por la [3-oxidacion. Sm embargo, gran-,

it' ·
~ ·

iiiiil. ·
· parte del a~til-CciA no ~uede entrar en el cido del acido citrico porque escasea el·
oxalacetato para la etapa de.condensa:cion. Reco:r;d~os que las mamiferos pueden
. sintetizar oxalacetato a partir de piruvato, un producto deIa glic6lisis, pero no a
·~ ·· . parfir de ;i.eetil:.CSA;· envez de ello~ cl acei:il-'CoA se transformaen cnerpos-cetcai- ·
cos. Una. carc:icter!sti~ llamdtivci de la. diabetes.es el cambio eii
la. utiliza.cWn de cam-
~ibles, .de los C~Tbohidra.tos a las grasas. La. glucose, mas
abun&inte que nunca., se
rechai~. A concentraciones elevadas, los cuerpos cet6nicos desbordanla capacidad
_iei:i.al para mantener el equilibrio ·acido.~l;iase. Un paciente .diabetico no tratado : ··.
.puede entrar en co;;_a por descenso del pH_ sangufneo y deshidratacion, Curio-· '·
: .samente, la cetosis diabetica raramente es un probl~la diabetestipo 2 porque
~ en ella la iri.sulina esta lo suficientemente activa como para evitar la lipolisis excesi-
.. va en el higado ~y el tejido adipose, : .
. · lCmil es el p:atamiento para la diabetes tipo 1? Muchos habitos de vida ap1ica-
'dos a la diabetes tipo 2 se aplican a la. tipo 1: observar las calorias, ejercicio y comer
una dieta ?ana. Igualmente, se deben monitorizar los niveles de glucosa en sangre.
Para la supervivencia se requiere el trata:aliento con insulina..

'11A El ejercicio altera de manern benefidosa


la bioqufmi~ de· Ia? cefulas .•
. ..
El ejercicio, acoplado a una_dieta Sana, es uno de los tratamientos mas eficaces para . .
. la diabetes, as[ como para.mul_titud de otras c;:ondiciones patql6gicas como fa enfer-
medad coron~a, fa.hipert~i6i:i1 la depresi6n yvarios ti.pas de cancer. Co~ resp~~
.to a la diabetes, el ejercicio aumenta la sensibilidad ala insulina en las personas qti.e
· - padecen resistencia a la insulin?- o diabetes tipo 2. lEn que se bas a este efecto bene-
ficioso? ·
804 La actividad
. muscular
.
estimu!a
. - .la biogenesis
. . .
mitocondriaf
. ..
CAPITUL0-27- lntegrad6n de! . Cuando el rmisculo es esfullulado para que se contraiga durante el ejercicio,
rnetabollsrno
mediaiite impulses nerviosos de las neuronas motoras, se Iibera'calcio del-reticulo
sarcoplasrnico. Como veremos en el Capftulo 35, el calcio induce la ~ontracci6n
muscular. Recordemos que el.calcio tambien es un potente segundo mensajero y,
con frecuencia, actUa en asociaci6n con la calmodulina, que es una proteina que
une calcio (p:"410). Como segundo mensajero, el calcio activa varies en.zimas
calcio-dependientes, ccmo. la proteina quinasa dependiente de. calmodulina.
·A continuaci6n, los epzimas · calcio-dependientes, asi como la Al\1PK, activan
complejos. de factores de transcripci6n particulares; Como veremos · err" los
Capitulos 29 y 31, losfactores de transcripci6n son protefnas que controlan la
expresion degenes. E; concrete, hay dos patrones ·d~ la expresi6n genicaque
cai:nbian en respuesta al ejercicio regular ·(Figli,:a: 27.iO). El ejercicio regular
aumenta la produccion de las proteinas necesarias para el metabolism.a de los
acidos grasos, como son los enzimas de la 13:.0.xidacion. Curiosamente, los acidos
grasos funcionan par simismos coma ·mol~culas serial para activar la transcrip-
cion de enzimas 'del.metabolismo de acidos grasos. Ademas, otro grupo de facto-
_. ••' :··. • .;~, ~-{ s-, -;.,;; res.de. transcripcidrr .. activados.por -l~~cµ;c;aqa__ de sejiaies~.di::l)::al~io comienzan la

~~:· · i~.:::~t'.";;.~;~t~~::~~~tl~:i~~~~~~iif~~:~t~~~-¥-~:~t~;~ :~~:::


• r ' ••••• ·.;

. t · . -: :- .. :
. ·. <:·:grasos.j•:Ias-;mitO~onlli:UrS'.ciajcioM.~:perm"iten·u;; metab"olmno .ejicaz de las ·a.cidos ·
• :<· ., .::-grqsos~ Puestc.que.rcorno'ya/hemos visto, el exceso' de acidos grasos provoca.resis-
. c,. tencia aIa insulina.sel-metabolismo eficaz de acidos grasos origina Un incremenio
· ! de ta sensibilidad. a. la. insillina.:·De hecho,. los mtisculos de las atletas bien entrena-
dos pueden con ten er el~vadas concentraciones de tnacilgliceroles. y aun asi man -
tener una alta scnsibilidad a la {nsulina. . ·

Traducd6n Transaipd6n

Figura 21.IO El ejercicio provoca biogenesis mitocondrial-y aumento de! metabolisrno Ilpfdico,
Un potendal de acci6n origina la liberad6n de ea2+ de! retirulo sarcoplasmico (SR), que en la ceJula
.. muscular es el equivalerrte al reticule endoplasmico. El ea2+, edemas de provocar 1~ contracdon muscular; ·
aqiva lo'! factores de 1ransaipci6n nucl¬ aare5que adivan los genes gu~unto con los genes m[to_cp.!!L,_., ._ .C-.---
--''--------------------•ahales,son responsables detil:oiogenesis mitocondriaL Los acidos grasos activan unconjunto diferente ·
de genes que aurnentan la c:apacidad·mitocondriai·parci·1a· oxidad6n de addos grasos, [Tornado de ·
D. A Hood.LAppL PhysioL 90: 1137-1157,2001, Fig. 2} .
. . .
La se!ecci6n "d~ combustibles durante ei ejercicio esta determin·~d°a · aos
porIa intensidad y la duraci6n de la actividad · · 27.4 Efectosdel.ejerdc
Siguiendo connuestro analisi~ sabre e:l empleo de'energia ba]o dif~~tes c9~diciones
. fisiolcgicas, examinaremos ah~ra que combustibles se utilizan en los difci:-~tes tip~s
d~ ejercicio. Los combustibles que se usandurante Io's ej~cicios ~aer:6bicos (por
. ejemplo; una carrera de velocidad) son diferentes a los que se uti1izaii en los ejercitj0s
aer6bicos (coma una carrera delarga: distancia). La selecci6n de combustibles duran- ·
te la practic;;_ de diferent~ fo~as de· ejercicio iluStra algunas fa~etas importantes .de
. la transducci6n de energfa y de laintegraci6n del metabolismo. ElATP proporciona
.energfa directa a larniosina, la protefna responsable~ediata de convertir la energia .
· .quimica·en movimiento (Capftulo 35). Sm embargo, la cantidad deATJ' delrmiscu- ·
lo es pequefia, P9r tanto, -la producci6n de energfa y, 'a su vez, velocidad de la la
· carrera,: depende ·dt:l · ritrno de obtencion d~ ATP a partir de otros combustibles.
Como se muestra en la Tabla 27 .3, la cteaiiruifesf~to (fosfocreatina) puede transferir . ·
WuPO un fosforilo .de.cle~do potencial al ADP ~'generarATP. Pero t:imbifu la.:·' · '
.,'f' cantidad de ~eaciria,fosfato, corno sucede con ct prnpio ATP, es limitada, De hecho, · , ...
7'.. . la creatina f~sfatq ,..~- '-0.TP pueden proporcionar energfa para una contra~ci6n mus- ·
: ,_ . :·'·' ~,. - ·. cular intensa d S 6. 6 segundos solam:ente. En un sprint, per tanfo, la vel~cidad
.:•,·· · · '.maximasolose .... :·· anteneresos 5 6 6 s~dos (Figura 15.7).Enconsecuencia,
. •-r,;;r>· ' . . . . . . . ,.
el ganador deun~(¥'tcra de 100 metros sera el, corredor que logre la mayor velocidad
yinicial que pos!tji6froente la reduzca m~D.Os. . . . . . .
D~te ~:fol~s 's~dos que dura esta prueba, ·el nivel de ATP muscclar des-
ciend~ de 5,2 a 3}'.drM y el decreatinafosfato de 9,1a2,6 ~·Li.glic6lisis anae-
robia proporciona energia para reponer ia.Spetdi.das de ATP y de:creatinafosfato. E~
una. can-era· d~ ·1 oo ·~ros la. energia ra proporcldna.n ~l .ATP y Ui.·'~eaiiM. fosfato .
. almacenados y la. giicOlf.sis anaeiooia del glu~g~ mmccla:r. La conversion del glucO- .
geno muscular en lactato puede generar mucho mas ATP que la transferencia de ..
fosforilos de la creatina fosfato al ADP, pero lo hace :mfu; lentamente. Debido a la
glic6lisis anaerobia, el nivel de lactate sanguineo aumenta de 1, 6 a 8,3 roM. La 1ibe-
raci6n de H+ desde el rmisculo en adividad intensa hace descender el pH sangufneo
de 7,42 a 7,24. Esteritill.o ~ sepuedemantener·d~teunacarrerade 1.000 metros
(~ 132 s) per dos razones .. Primero; porque la creatina fosfai:O se consume en unos
pocos segu:hdos.·S~do,:·porqlie' el lactate producido provocarfa acidosis: Per
tan.to. es.evidente quese necesitan otras fuen~ de FQrppu:ajble.aJterp(!:~- -·,·---· . . ..
La oxidacion ccmpleta ?el glucogeno muscular a C02 mediante respiracion
aer6bica incrementa de fonna sustancial la produccion de energia, pero este proceso
aer6bico es mucho mas lento que la glic6lisis anaerobia, Sin embargo, a'medida que
aumenta la distancia de una carrera, la respiraci6n aer6bi.ca; o lei que es lo mismo, la
fosforilaci6noxidativa, 'adquiere una importancia creciente, -, Por.ejemplo, en una.
carrera.· de 1 :ooo rzi?i;ros pa.rte ~l .f._TP que se·cdnsume deblI.y:roceder·de la.fosforila.ci6n
oxida.tiva: PµeSto (rue elATP se produce mas lentam~"or"fosforilaci6n oxidativa
que por glic6lisis (vease la Tabla 27.3), el ritmo delcorredor es necesarianiente mas

Tabla 27.3 Fuentes de combustible p~ra la contracci6n muscular .


Velocidad maxiID.a de · Total disponible
producci6nde ATP de-P
Fuentedecombustible· (=o~s-1) (=ol)
ATP muscular 223
Creatinafosfato 73,3 44(\
Conversi6n'delgluc6genomuscularenlactato . 39,1 . 6.700
Conversion <l.cl glut6geno b:i~sculaim .CD2 ' - .i._.::.... ..; ; _ · , .. ,. 16,1' · ~ •· · .,· ;: ;_i:--:: -c-·84.6bo :::._
. Ccin'.,,;ersi6n dcl gluc6g~o hepatico en C~ . 6,2 . . : .19 .ooo
Conve!si.6ndelosaci4osgrasos_deltejidoadiposoen.C02 . '6,? ... · .: t. • 4.ooo,09q ,
Nata: E1 aombustiblealmacenadosehacal~adop= unapro;qnade70kgaonunamasa=scularde28kg. • ·
Fuente: E. Htiltmany RC. HaIDs. En Principles ofExerciseB~, edibdo p{,rJ. R. POOr!nmis (Karger,'
2004), PP- 78-119. • . . . . - - ' . .. .·. .
.. 11 ;,ca rrei:a de 1 oo metros lento queen una carrera de 100 metros. En un campeonato, la
. velocidad en
Una prueba de 1.000 metros es de unos 7, 6 ms-\
JC • . 9,58 s
mientras queen una de 100 metros es de unos 10,4 i;:n _s-1
(Figura 27.11). . .
Carrera de (ocio metros ·
131,96 5 -La carrera de maraton (4 2.200 metros) necesita. una selec-
"O
~
u
0
8.
I Marat6n
(42.000 metros)
. cion de combustibles diferente y se caracteriza por la coopera-
. ci6n entre el rmisculo, el higado y el tejido adiposo. El
a:; 7 . 2 h 3. min 59 s - gluc6gen.o hepatico complementa al gluc6geno muscular


>
· como almacen de energfa movilizable. Aun asi, los depositos
6 totales de gluc6geno en el organismo (coma mucho 1 OJ moles
de ATP) son insuficientes para proporcionar los 150 moles de
5'-----'-------'------'---~--'-~
1 10 100 1.000 '10.000 ATP que se necesitan para este duro evento de unas Z'horas.
Durad6n de la carrera (s) _ . · Pueden obtenerse cantidades mucho rnayores de ATP
mediante la oxidaci6n de ·lo::; acidos grasos derivados de la
Figura 27.11 Dependencia de la velocidad
de la carrera respecto a Ia duraclon de la· ruptura de la gtasa. del tejido adiposo. En este caso, la generaci6n de ATP es mas
.· prueba. losvalores que se muestran son record lenta quepor Ia oxidacion del gluc6geno yunas 10 veces mas lenta que con la crea-
mundiales. [Datos de trackanfie!dnews.com.J tina fosfato. Por tan to, el ATP ~e .genera mucho mas
leniamenie a partir de las alma-
·:: . .. · . , -..cenes ; de. gran-.i;_apa,cidad .. que::cie.;Jos de;~capacidad ~li1!1itada~ '· y a esto' se' debe: la

;; .::~;~~~~~:~~
''., .••• · : .• • : •• ••• : - :- 7-' • ~-;..;;,,. •• ~co:$s.1,UD.ejapid.amente.'eri:acti_vidadci,,fales come ·.fas- carrerasde larga distancia, · 10
. . ..· ...... ';''. _;. ·~' q~e.i.:ex:Pli~ p;:;f.gue':~i, ejercicio.aerobico prolongado es ben'eficioso para Ios indivi-
, . , .. ~' ·..·. ~.d.ucis .que padezcan resistencia,a la insulina .. Sirr embargo; para un corredor de 'rn.ai-a-
·. ,.-: .,,, ·.:ton.d~'elite,)a grasa no puede ser su iinica fuente de combustible, Los estudios han
demostrado que, cuando se ha agotado el glucogenomuscular, la potencia de salida
.del mtisculo cae hasta aproximadamente el.50% del maxima. La -potencia di salida
disminuye a pesar del hecho d~ que esten disponibles grandes cantidades de grasa,
lo que sugiere quela grasa puede suministrar solo alrededor del 50_% del esfuerzo
aer6bico maximo. El marat6n durarfa unas seis horas si todo el ATP procediese de
la oxidacion de los acidos grasos porque esta es m:ucho mas Ienta que la oxidaci6n
del gluc6geno. L~s corredores de elite, durante un marat6n, consumen glucogeno
y ,acidos grasos en partes iguales para alcanzar una velocidad media de 5 ,5 ~in s'"'\
mas o menos la mitad de la velocidad de una carrera de 100 metros.' zC6mo·se con-
sigue una mezcla optima de .estos combustibles? Un bajo· nivel de glucosa en sangre
eleva la-relacuin glucagonl insuliua, 'lo que produce la mouilizaciori de acid.as grasos de1
Los'
. tejidO adiposo. ~d.dos.graso~ entran con facilidad en ~l ~ii.sculo, donde se ci~~~
dan por la f3-oxidaci6n a acetil-Cozvy luegoa C02• El elevado·nivel de acetil-CoA
desciende la actividad del cornplejo piruvato deshidrogenasa, lo que bloquea I~
conversion del piruvato en acetil-CoA De este modo, la oxidaci6n de acidos.grasos
redu°ce ~ ~o~,gsti6n_ de glucosa por. ~· ciclo del acido cftrico y la fosforilaci6n ox.1-
s~
dativa. .ah~gluccisa I?~ _que pq:manezca. el nivel miillmo necesario para el
final cl.el marat6p... El empleo. simultaneo de ambos .combustibles· va a permitir una
velocidad media,mayor que la que se alcanzaria si el gluc¢jg~no se hubiera ccinsumi-
I do por completo:•antes de •quecomenz~a la oxidaci6n de los acidos grasos.. .
s~ tras agotarse:el-gluc6gerro se.:ingierenalim:entos··ricos en carbohidratos, los
almaeene:S de gluc6geno se recuperan rapidamente. Ademas, la s.fn.tesis degluc6.ge-
no. contjnua. durante el consumo de alimentos rices en carbohidratos, lo que incre-
menta elalmacen de glw::6geno por encima de 1o normal.·A este·fen6meno se le
denomip.a"super~ompen::;aci6n" o, mas c;mUmn.ente, carga de carbohidrato.s.

-:-~1.;s> La ingesti6n~de alimento y·~l ·ayuno.-pro[ongado.


: . _inducen cambios metab6Iicos·, ... · · > .. . ·. - .
_____ :___ -'-------H-astiab.6rah~0s~co11sideYado-'ilmetwolisnio en el .cont~deun consumo exce-: ·
sivo de ~caloria::;, conio en la obe8idad, 0 de Un.a necesid~d extrema de calorfas, como
en efej~rcici~. Considereroos'ahora la situaci6n fisiol6~ca opu~la ausencia de
calorfas. . ·
806
EI ciclo .ayuno-allmerrtadon es Ia· respuesta fisiol6gica a la falta ·. 807
de alimento ., . . . ·. . . . . - . 275 lngeSti6nde a]imento y
ayuno ~rolongado
Comencemos con un. estado fisiol6gico denominado ciclo a.yuno-a.limenta.06n,
que todos experimentamos en las horas que transcurren entre la cena y el desayurio .
. Este cido ayurio noctumo-alimentacidn tiene tres fases: el estado postprandial que
sucede a la cena, el ayuno durante la noche y el estado de realimentaci6n:tras el
· desayun.o. Uno delos principales fines de las muchas alteraciones bioquf.micas que
. tienen Ingar en este periodo es mantener la homeostasis de giucosa., es decir, la cons-
. tancia del nivel sangufu.eo de glucosa, El inantenimiento de' esta homeostasis es
. especialmente importante porque la glucose, normalmente, es la iinica fuente de
combtistible del cerebra. Como veremos mas adelante, el principal -defecto de la :'
.
"diabetes es la incapacidad de llevar a cabo esta: mision vital La insulina y el gluca-
_g6n son las dos sefiales principales que r~a:n .el cido ayuno-alimentacion..

1~ Estado de buena a.limenta.ci6n o postprandial. Tras la ingestion y digeStion de la .' · ·


cena, la glucosa y Iosaminoacidos se transportan delintestino ala sangre.Los lfpi-: :
~~ · dos de la dieta set~i;:i.paquetan eri los quilomicrones y se transportan a la: sangre a:
traves del sistems .atico. Esta condicionde buena alinientaciorrprovoca 1.i:secre.:
· ci6n de insulina., . .. : to con el giucag6n rnantiene la homeostasis de la glucosa. En
esencia, 'la insUJid~~ciiala el estado alimentado y, por diversas vias, estimnla el
·. almacenamiento.deicombustibles y la sintesis de proteinas, Lainsulina promneve la
. sfntesis de glucogenotanto en higado como en miisculo, e inhibe la" gluconeogenesis
hepatica. La'insulinatambien activa la glic6lisis hepatica, lo cual, a su vez; aumen-
- fa,la sfntesis de acidos grasos, .
: Elbigadoayudaafu:Di:tarlacantidaddeglucosaenlasangreenpei:fodosdeabun:.. , .
~cia al alo:iacenarla como glucogeao, al tiempo que es capaz deliberada en periodcs
: . de escasez, [C6mo se elim.ina el exceso de glucosa sangufnea obtenido tras uni comi-
da?·El higado.es capaz de captar grandee cantidades de glucosa porque posee un iso-
zm:ia de.la hexcquinasa, Ilamado glucoquinasa.: que corivierte la glucosa englucosa
6-fosfato, la. cual no puede safu de la ~lula.· Recordemos que- la glucoquinasa tiene
unaKM de valor elevado, por lo que esta activa solo cuando Ios niveles'sangufneos de
. glucosa son altos: Adem§.s, la glucoquinasa; a diferencia de la hexoquinasa;' no 'se
:inhibe por la glucosa 6-fosfutq. Poi tanto, la. ra.pidez con Ia. qy:e el hfga.do fomia. glucosa.
6-fosf aio: aumenta. a. med.id.a. ·que lo hace lo: glucemia. El increm~o de glucosa. 6'-fosfa.to,
junta con: la a.ccWti de ~lei "fu.Sulina., ··Corid.i.iceii l:r.I ~aumento'dif g'&i.cogiriOdJ.TrUu;eriiido. Los
· efectos hormonales sabre lasintesis y el almacenamiento de gluc6genq se refuerzan
por la acci6n directa de lapropia glucosa. La. Josforilasa. a es un sensor degT:ucosa. ade-
mas de set: .ei-enziina que .degrada. el glucageno. Cuando el nivel de glucosa es alto, la
a
fosforilasa a. se une al aziicar, lo que hace al enzirna mas sensible la acci6n de una
·.:r:.- -:. .

. fosfstasaque Io convierte enfosforilasa b, una: forma ~a noque degradiglu~


_ c6geiio con facilidad (Secci6n 21.2). Par tanto> Ia. gbicosa. rombia. a.lostiritamente el
niodo de ·opemr del si.stema. .del g[uc6gerz.o, qy:e pasa. de degradativo a. biosintetico. ·
.. El elevado nivel de insulina en el estado de buena alimentacr6n tambien pro-
mueve. la. entra.da de giucosa al mUsCulo y a.l tejido ad-iposo. "La insulin.a estim.ula la
sfu:tes_xs de.gluc6geno tanto ~n el musculo como en el higado. La ~trada de glu00sa
al tejido adiposo suministraglicerol 3-fosfato para la sfntesis de tciacilgliceroles. La
acci~n de la insulin.a, tambien alcanza al metabolismo de aminoacidos y. p;otefuas. ·
Proi:npevela captaci6n de aminoacidos ramificados (valina, leucina·e isoleucina)
por parte del mlisculo. De hecho, la insulina ejerce un efecto estimulante general
sabre la sfu.tesis de protefnas que favorece la sfntesis de protefna muscular. Ademas,
inhibe la degradaci6n intracelular de protefnas: ·

2. Ayuno de corta. dura.cWn o estadO posta.bsorcio.,;_ Algunas horas despues de la


cena, el nivel sangufneo de-glucosa comienza a descender, lo que provoca que se,
red~ca la secr~6n de~ y ~umente la secreci6n de giucag6n. Et glui:ag6~ es_
secretado por las celulas c_L dcl paiicreas ell :i:epuesfu: ai bajo nivel de. ghu;osa el en.
_a.Y!1~- Del mismo modo 'queiainsulina es rm mar~dor del ~do de bu"enailiroen-·.
taci6n, el glucag6n sefiala el estado :le ayuno. El glucag6n sirve para movilizar el
. .
808 almacen de gluc6geno ante la carencia de ingestion de glucosa. El principal organo
CAPfnJLb ·21. lntegrad6fi. de! diana. del glucag6n es 'el hfgado. El glucag6n estim.ula la degradaci6n del glucogeno e
metabo!ismo· inhibe su sfntesis al desencadenar una cascada de fosforilaciones mediada por AM:P
~::Jico, queconduce a la activaci6nde lafosforilasa'y la: inactivacionde la glucogeno
sintasa (Secci6n 21.5). Elglucag6n tambiea inhibe la sfntesis de acidos grasos redu-
ciendo la producci6n de piruvato "y la actividad de la acetil-COA carboxilasa al
roantenerla fosforilada. Ademas, el glucag6n estimula la gluconeogenesis bepatica
y frena la glic6lisis porque hace descender elnivel de F-2, 6- ~I? (vease la Figura 2 7. 9).
T odas las acciones conocidas del glucag6n estan mediadas por protefnas quina -
sas activacl.as -por AMP- ciclico. La attivaci6n de la cascada del cA1vfP conduce a
una activaci6n. de la fosforilasa a y a una inhibici6n de la gluc6geno sintasa a::
El efecto del glucag6n sabre esta cascada se ve reforzado por la baja concentraci6n
sanguinea de glucosa, La disminuci6n de la union de glucosa a la fosforilasa a hace
que cl enzima sea menos sensible a la acci6n hidrolitica de la fosfatasa. Por el con-
trario, la fosfatasa perrnanece unida a la fosforilasa a, con lo que la sintasa sigue
fosforilada: y, por tanto, inactiva. En consecuencia,' se produce una rapida m.ovili-
zacion del glucogeno. . . . ·
· ·. . . . : .. . , . ,:La: gran cantidad.de glucosaprocedente de.lahidrolisis dela glucosa. 6-fosfato
... • -, . . .:: ", ~. ·{-.":-~:~:~s~.~:Vd~riy.adaid~J:-.-g~uc?gerio;£1u;:YeJ.~cl.f1=£g~do~a,·!a~!33."i;i.gie.JGoI?;oiel .nivel d~ insulina. es·
. , . . . .;" : .·. . . .' :· ::.;. ,:.::,<.;·:::fii::. baj9;~.c4s~i.rye:la:~tia~a:dej~lu~osa:afrriuscUlo:y-fej~d6~adi°poso. Esta bajautiliza-
,,. . ': ... : .." . : : ~· . _,.:: · ···:··. ':. ·. · .. ,:..'.:~.;:; "-'.~i<?ii~deigluccisa>p6:&ebnusc::UI.g.iy:~ejido··adiposo·taillbieri~contribuye al manteni-
. . . . : : ·,~ . -r. ~·. : -~ .miento; dd~ gltrceciia:'.·· Ebe.5Ultado 'neto' de .todas · estas. acciones del' gf ucagcn es
· · · , ·-·~.: .:.,.,:esti~iiI;,r,fuertementi la:,libe.iaciorr:de glucosa p·or el·htgado>Tanto·~l-:rµU.sculo·corno
. ·, .. ·:·;:·::,el ~do son capaces de utilizer,-2.cidos grasos·como combustible cuando desciende
la glucemia, ahorrarido glucosa para: quela empleen el cerebra y los globules rojos.
A.sf. pues, el nivel de glucosa en sangre se maniiene por encima. de Li coticeniracum:
4, 4 'W.M (80 ·mg/ dl) por efecto de esios tresf actoies principales: (1) la movilizaciOn de
gluc6geno Y. liberaci6n de glucosa par el higado, (2) la· liberacion de ticidos grasos par el
tejido adiposo y (3) el cambio de combustibleutilizado par ei-miisculoe htgado, que
sustiiuyen. a· G. glucosa par las dcidos grasos. · ·
zQue consecuencias tiene el agotamiento .del almacen de gluc6geno en el higa-
do? Continua la gluconeogenesis a partir de lactate y alanina, pero este proceso
tinicarnente reemplaza la glucosa que se ha convertido en Iactat~ y alanina en tejidos
como el miisculo y los gl6bulos rojos. Adeffias, el cerebr~ oxida por complete la
glucosa a C02 y HzO. Portanto, para que se produzca una sfn.tesis neta de glucosa
es· necesaria ..otra fnente de carbono. Algimos de los carbonosprovienerr del·gl.itci:ol ·
liberado. en la lipolisis del tejido adiposo y el resto proceden de la hidrolisis de las
protefnas musculares, .

3. · Estado de realimentaci6n. zQue respuestas bioqufmicas. se obs~rvan ;tras un


desayuno co~~La grasa se, ptocesa exactamente igual a ~orno se.hace en el esta-'
do bien a1imentad'o normal; Pero no sucede lo misroocon la glutosa. Inicialm.ente,: .
el hlgado no absorbela glucosa sangufnea, sino que fa:reserva P<l:0 lo~ t~jidos peri- · ..
fei:icos. Es mas, el hlgado permanec;e.en un estado ghi.coneogenico ... sin·-embargo;Ja .
glucosa denuevaformacion ahora:es utilizada f)ararellenar el-almacen de gluc6geno ·
del hlgado. A medida: que continua aumentando el ~vel sangufneo de glucosa, el
rugado termiria de relienar SU alroacfu de gluc6geno y COroienza a procesar. el exce-
dente de glucosa para co:D..vertirlo en acidos "grasos. . .

Las·adaptaciones metab6licas al ayuno prolongado red~cen al mfnimo


la degradaci6n de protefnas · ·
Anteriorm.ente h~os considerado las consecuencias metabolica5"de la sobreali-
roentacion, c:ircunstancia· derriasiado frecuente en las naciones pr6speras. Veai:o.os
aji.~0
cl·~em:o ~puesto. ?_Cua.ks son las ad~ptaCion'.ei si el. ~o se prolong.:i_ hasta.
--------'--~---·-------.la-mani06n,un-d:rama-fi.ue-.afe$.-a-easi..:J.-=000-m.illones-de-'11erso:;ias-·~-todo-el
.Un iridividuo tipico & 70 moodo? kg,
bien nutrido,.tiene una rese-i:va total d~ c;m-
bustible8 de ~OS 670.000 kJ (161'.ooo kcal, vfuse la Tabl~ 27.4). La energfa q~e se
·"-' .• - ... ·------- ----·-· ----

Tabla 27.4 . Reservas ·de:combustibles de un indfviduo normal de 70 kg . ·t·.

Energia disponible en kJ (kcal)


27.5 liigestl6n de alimento" y
... ayuno prolongado
· Glucosa o gluciigeno Triaclglicer~li;s Protclnas movilizablei
Sangre . 250 (60)· 20 .· .. (45)_ . . ..: ... o , (0) .
Higadd. .1.700. {400): 2.000 : . .: {"'.1-?0)~ .. -:::i.~-.:: .1:700 .•• (4.00):.
Cerebra 30 . (8) . . 0 . . (0) ·. . . ' Q (0) . :
M-ilscu).o'· ,,_ -.::., · ... · · 5:ooq (1.200}.: .. :.. ·· ·.... 2,000: :. "{450) .:·.<.: .· . roo.ooo (24.ooo)~
Tejido adipose . 330 (80) . 560.000 (135.000) - . 170 (40)
Fuente: G. !· Cahill,Jr. Clin.. EndocrinoL Metab.5:397-415, 1976.

· ....
necesita en un periodo de; 24 horas, dependiendo del grado de actividad, oscila entre
6. 700 kJ (1.600 kcal) y 25.000 kJ (6.000 kcal). Por tanto, los combustibles almacena-
dos serian suficientes para ~rir las necesidades cal6ricas durante un ayuno de uno .,
meses·.
a tres Sin enili?:[go;las reservas de carbobimatos se.agotan en un solo dia,. . _ .~ ..
~'.. . . Incluso en condi,qp?:es de ayuno prolongado, el nivel sangufneo' de gluco~-debe··.. ·.
:'!;4f .mantenersepor en.>,%• ~~de2,2 mM (4ffmg/dl.). La Primera
priorida.d delmeta.bolis- . 6
. mo en ~o cl? ayuno, . ~ngado es sU.ministrarsuficienie cantidad de glucosa al cerebra ~ 5 Cuerpos
ya. oitos tejUios (pqr.¥£i$iplo, 'Ios glo1ni!os rojos) que son t~tcilmente dependienies de este 5 cet6nicos .
.: c01fl.bustibie. Sin.em&i{1.ii?, los precursores de la glucosa i:i.o son muy ~u.D.dantes. La ~ 4
r~: . . . .,
""-'/·
-:rr:-ayor parte de :Ia er;i;~wa ~ almacen~da en los acidos grasos de los :W:cilglicer~-.,
•. - .'!'::$ les. No obstante, recordemos que los _iicrdos grasos no pueden convertirse en gluco-
-[ 3
~ 2
7-----Glucosa

I ~i:·: . '.ti· sa 'porque el acetil-CoA. resultante de _Su. catabolismo no puede transformarse en· . ~ ~----·Acidos
1 grasos
rit"i . ·- piruvato (p."_656) .. El glicerol delos triacilgliceroles sf puede convertirse en glucosa, .. · .· z
ra:·
pero disponibilidaddc este compuesto es limitada. Por ·tanto, tinica fuen~ez· · ·· la 0 2 .. 4 6 8
potencial "de 'glncosa s,on, las cadenas carbonadas de los aminoacidos derivados de la' · · Dias de ayuno
degradacion de las protefnas. Sin embargo, las protefnas no se alniacenan, por lo -que •
su degradacion llevaria: implicita una perdida de funciones, Asi 'pues, la ·segU.]J.da Figura 27.12 Eleccion de combustible
p1ioridad del metab_ol.isny.o en el a~ prolongado es
preservar las protemas'. Esta se
durante el ayuno prolongado. Los niveles
plasmaticos de acidos grasos y ruerpos cet6-
consigue cambiando a qombustible u:tilizado, de glucosa a &idos giasos cuerpos cet6- y
nicos aumentan en el ayi.mo pro!ongado,
nicos (F®.rra.27_~12). · . . . .. . . . mientras que Jos niveles de g{ucosa cflSTTlinuyen.
· Loscambios metab6lico~ durante cl primer dia
de ayuno son similares a Ios que
se prcducen despues del ayuno nocturne .. El bajo nivel de aziicar en sangre hace
· _ uecr-cea-
.l ·•
ia
1 · ~-·
~cteavn:. r · e sncrementa
Ue msu.nna
;i· • - - t. - .-·r_-0s:proc~sos
~ ~ec.~!l-- de-g· 1ucagon, · _
.metahalicos d~inantes ·s~ la mmn1izaci6n di'triaiilgliceroles del tejido pdiposo y la
gluconeogfucis "i:ze( hfgado. El higado. obtiem-la ~rgfa pdrii sus jiropias ri.ecesida.dci
mediante la oxidaci6n ·de los 5.cidos grasos libeTados par el tejido adiposo. En corise-
~ei;icia, aum.~tan las concentraciones de acetil.-CoA y citrato, lo que desconecta la
- glic6iisis. La captaci6n de glucosa por el musct.ilo desciendenotablemente debido·al .
. 'bajo .m;el cj:~.insulina, roientras quelos acidos grasos a~ al musotlo libremen~ ....t
,..·;...··:.*;'-.
ie. Eu consecuencia, el. m:Usculo cambui. de combustible y oxida excl.civamente a.cidos ;.::~.
grasos. en lug~r cf.e glucosa. La l?>-oxidaci6n de acidos gtasos en el mlisculo detiene la
conver~on de p.iruVato en a~til-CoA porque el acetil-CoA estimulala {osforilacion
· del ~omplejo piruvato deshidrogenasa, que se vuelve inactivo (Seccion 17.3)-Asi
pues, eJ. ~crado im.porta piruvato, Jada.to y alanina para SU conversion en glucosa.
·:~~ :
-~;~~:£,~·.

~- • .:-1.

El glicerol procedente de la degradaci.6n de triacilgliceroles es otra materia·prima.


para la sfn.tesis hepati.ca de glucosa.
La proteolisis tambien suministra.esqueletos carbonados para la gluconeogene-
sis. DurantelaID.anici6n, las protefn~ que se degradan no sereponen y ~~coma,
fue.ntes de carbono para la sfntesis de glucosa. Las fuentes proteicas iniciale's son. las
protefnas que tienen uil. iecamhio"rapid~, poi ejemplo, las protefn.as del epitelio
intestiri.al y de las secreciones pancrciticas. La proteolisis de las protefnas muscula-
res proporciona algunos pre=sores tricarbonados de· glucosa. Sin embargo, la
supervivencia para la mayoria de las
a.n.itllales dependide que puedan.m~vers_e con
rapidez, Io que requiere una grari masa muscular. Ppr tanto, Ia p&dida de masa
muscular debe reducirse al .Diiil.imo. · ·
-·· -- - ·-- - --------
.

.:-·.,---- ..

Tabla 27.5 Metabolismo de combustibles en el caso de aY:ino prolongado

Cantidad formada o consumida


Aceftl-CoA en 2~ horas (gramos)

Intercambios' y consumo de.combustibles Dfu.3 Dfa40


U so de combustible por el cerebra
i . .-Gliieos,a~;Ft ~~?:··;'/.;;:.:::~,.:.;,'. ..;,~::::;.~, . .;.": )' ::.· •. :~: .. -, · .. , -; : .·. _,:1.00 . < ··.:... ;... •· ••...... ·.:.~·.:. :.o..,: 40. :
Cuerpos cet6nicos · · 50 ' 100
·. Todoslos.dernasusos d!!glticpsa\ ·'~ :'.·v.:;.;f:{·,· :·· ,;.. :· .. ·." .. so_..::::,:~~· ..... ·::·:· .; :::-:.:.:'\':·! :.'.W ;,
Acetaceti!-CoA
Movilizaci6n ·d.e combustible
: ·Lipolisis·eD. cl-tejido adipaso·.-'.·.·::: .. ~. z: ·.; ••• z: .>, ;:. ..... :·: -, ·.. ···:'< · ~ ····':· .. , . iSO
Degradacidn de protcina m~.. . . 20

Salida d~ comb~le del~do , .. . .


Ql?c?~::... . :~r.:._._~:..~.;:: .r:_·-·:·. :·y..;,:~.:~~::. .... -: :;· .... ::.. ::· . : ~-··· .. 1.SQ.
Cuerpos cet6nicos 150

3-Hid~md-3-metilglutan1-CoA • . :. . . •. ~C6mo se restringe la ~dida de proteina ni~cular? Tras unos i;res dias de
. (HMG-CoA) . . . . . . . ' d £~1- . d . "d d d .· : ., ... _; . . hidroi ib .
. ·: :.~· _ .. <·:····"".::.~· ::"L-~ef,,_-..:-;ay;up.?;:en:.e~·,wga, 9,~~·_aµ:q~~. es.cantida es e:~i;;et~s:~tato.yD-:'.l.~ c_uo:x;- .~-
. . : .: . . :· . ,_.: o.~J·~i
.. , -: • Acetil:.CoA
,:_<::i.;:.:.i"71;9r~t<?.;(\'.'y.erpQ!?;c~f6jiiceis;:;F;Igµij:21:~·J3)f.Su'sirit?sis.~:p'a.J.i:i.I:-;'i:le·acetil-Co.f;. aumenta
. :..1-·1 . . .., .. 1 . - 1··'d 1 ·-· .d - . . . . ·,.· ·.cf-·:~• ·.d . das· 1as um·a a- .
. ." . . • . ,:·• . :. ;.·.. ·-::;i '; . .
1.,:.t.~ :Q.bt=, emerrte.porque el 'cic O, ? -aci (!.. citricc.es mcapazde oxi ar to

. :· .::~
' t:
. , .: :·. ~ ::.: ,.:.: ,YH3. . . · .:'.« ,~;;-;:_,.,1 . . :.d~. de acetilo generadas' por-la'degradaciorrde las acidas grasos. Lagluconeogeriesis
. , ·;>~s>o.~ ·· , .;:... :.,.; :.;:~edu~~ drasticarnente el-nivel deoxalacetatovmoleculaque es.eserrcialpara-la'entra-
· ·· o . · .. , . >.-.-:·da:: de :aceti.J.:CoA• al, ciclo-del: acido cftrico.; En· consecuencia,. eLhigado produce
.. Acetacetato - ·.• ; . -:. . : :- grandes can ti.dad es' de cuerpos cetonicos .que se Iiberan' a la .sang±~: En ese mo men- .
~~+H+.W to, e( cerebra empieza a consumir mntidades apreciables de acetacetaio en 1-rigar de
glucosa: Despues de tres dias de ayuno, aproximadarnente un cuarto _de las necesi-

l~NAD dades energeticas Clel cerebra se sati.sfacen mediante los cuerpos 'cet6:r:iicos (Ta-
bl~ 27.5). El corazon tambien utilizacuerpos cetonicos coma cornbustible., .
Al cabo de varias sema.nas de ayu.no, · las cuetpos cetonicosse convierten en el principal
combystible para el cerebra. El acetacetato es .activado por la transferencia del CoA
desde el succinil-CoA para formar acetaceti.l-CoA (Figura'27.14). Suescision'por la
o-3-Hidroxibutirato
tiolasa genera dos molecules de aceti.l-CoA, que entran al ciclo d.el acido citnc:O." En
Figura 27.13 Sfrrfesisde arerpas cetonicos esencia, los cuerpos ceionicos son equivalentes a Ios. acidos gtasos corrio [uente de coWbus-
en el hfga1fo_ t;iple accesible para el cerebra. El cerebra ~olo n.ecesita40 g de glucosa.por dia, a dife-
r<?nci~ deb: .120 g que nccesitaba el prill.ler dla Jt: ayuno. Li eji.caz trcinsforinadio;, d1i ·
·acid.as grasps en cuerpos cet6nico; iealiza.da. par eL h{gddo y su empleo po/ .el cerebra dis-
minuye oilinsibiemente el requerimiento de glucosa." Asf pues; se Ciegra.da meri.os tejido
muscular que en los primeros ~ de ayu.no. La desi:rucci6n diaria de 20 g d": musculo
en lug-ar de los. 7 5 ;g que
se destruyen en las primeros dias de· ayuno e3 fundamental
Acetacetato pal3. la supe~~a: La supervi.vencia de una'.persona en ayuno·prolongado·-0ene

K
determinada principalmente por :el -tarr..aii.o de sus dep6sitos de triacilgliceroles. ·
sucdnil-C.oA
Co A {Que sucede cuando se acaba;er almacen de triacilglicerole8? I:,i Ubica fuente de ·
transferasa combustJ.ble:de que se ·ciispone·son··las·.protefuas··reman:entes:· La··degradaci6n .·
· Sucdnato . de protefnas se ·acelern,'.in:evitablemerite;.elindividuo IIi.uere deLido a la pcrdida de
la funcionalidad del coraz6n, hi,,o-ado o rifi.6n-.

::z1-g': El etanoI'aitera el met~b;lismo,energetico ·def h.fgado


"Acetacetil-CoA
El etanol ha for:ffi~do part~ de k dieta humaria d-cirante siglos. Sm embargo, sU: c.on-
l!CoA sumo exce3ivo pu~de produCir problem.as de salud muy variados; principaimen:te
1iolasaJ :
daiio hepati.co zCuaI es la base bioqlif:r;nica'de estoiproblemas? .
0 . .. . • . .. • . ... . ..

2 H3~/oA_ :: =~lbn:l~=~e:~:l~::c:~:~:;~:::::~~::::~~e--su~epe;~rinc,. .;;,-~--


.:._ ......-'.--=...-,,.·--".,.-.-:---'".
. . . .. . . . .' . . .• . • . • • ' . . • .. •• ' . • '
-------Acetil"coA palm:ente eri el higado . .El etanol sem~~oiif:a.por dos yias. µ prim,era via c;ompren-
Figura 27.14 Entrada de arerpos c:etOni= 9e dcis etapas. k priineni"e?-pa, cataliiada el ~ri..~:i.. aICohol d.eshf4.rog~q, . par
-en eI cido del acido citriro. tiene lugar en cl citoplasma:. ·

810

.. -··--:··-.- .. ..,..----. -=-=--:-::::-:-

···---·· -------------------=
· ....
.-. - . ; · AlcohoL: · -v, 811
de'shidrog=Sa
CH3CH;oH +NAD+ CH3CHO + NADH+ H+ 27.6 Etanol
Etan a I Acetaldehido

La segunda etapa es mitocondrial y esta ca.taliza<h par la aldehfdo deshidrogena,;~;


. '
Aldehfdo
deshidrogenasa
CH3CHO + NAD+ + H20 CH3Coo- +NA.DH+ H+:-.
Acetaldehido Acetate

' -.
Observese que el consumo de etanol conduce a una acumulacion de·NADH. Esta
elevada concentracion de NADH inhibe la gluconeogenesis.al impedir Ia oxidaci6n
del lactate a piruvato. De hecho, Ia elevada concentracr6n de NADH provoca que
la reaccion dominante sea la inversa, por lo que se acumula lactate. Las consecu~-; ,.
cias pueden ser hipogliicernia y acidosis lactica. ·
El exceso de NAJ=!H tambien inhibe la oxidacion de las acidos grasos, El obje-, ,. • .
1_
tivo metabolico de la oxidacion de aciclos grasos es obtener NADH para que. este: ...
:<: proporcione ATP ~!>~ante la fosforilaci6n oxidative, ·pero er).~ consumidozde. - • ·--· ·
·-;,,· alcohol.las necesid de NADH se satisfacen almetabolizar etanoi. De hecho, el
exceso de NADH a .. ; :-~omo serial de que las condicionei celulares son las adecua -
das para sintetizar ~~Slos·grasos, De este modo se acumitlan triacilgliceroles en el · ·
bigado, originandos~'iilla-situaci6n que se conoce como "higado graso", que es
. agravada en las persdfi'as obesas. Los efectos bioquimicos del consume de etanol son
~-J .; /~'1·: bastante rapidos. Por\;jemplo;la grasa se acumula en "el higado con unos pocos dias
·~ · ;~L de consume moderado de alcohol. Esta acumulaci6n revierte cuando dismin.uye la
ingestion de alcohol, · . :. . · . . ,
se
Li. segunda Vp. para'metabolizar etanol conoce coma ".siStema. de. oxida.ciOn de( ..
etanolmicrosomico" (:MEOS, microsomal ethanol-oxidizing system),~ es inducible
poi: el etanol. Esta via, dependiente del citocromo P450 (Secci6n 26.4); genera ace-
taldehfdo y luego acetate, al tiempo que el NADPH, el poder reductor dereacciones
de biosfntesis, se oxida a NADP+. Como adernas utiliza oxfgeno, enesta vfa se
generan radicales libies que dafian Ios tejido~. El estres oxidative se agrava aiin mas
porque al consumirse NADPH en esta via, el antioxidante g1utati6ri.no puede ser
regenerado (Secci6n 20.5). · . ·
lQue _efectos.prnducen los otros metabolitcis del etanol? La mitocondria hepati-
ca es eapaz de· ~dl1Sf0rJ.Uar t::l acetate en-acetil-Co/iatraves.deuna rcaccicn qu.c
consume ATP y que estj. catalizada per la tioquinasa, ·el .enzima que normalmente
activa a los acidos grasos de cadena corta. .

. Acetat6
. + coenzima A +ATP ----7 acetil-Corv
. + Alv1P + PPi ·
PPi --+2Pi ,,.. · ·1·'.··
·. ~~ .-r..:..- ..~
Sin embargo, el posterior procesamiento del acetil-CoA por-el cido del acido citrico :. '

j
... :..t:"··~

se.bloquea, ya que elNADH inbibe dos importantes enzimas reguladores de este


ciclo: la isocitrato deshidrogenasa y la a-cetoglutarato deshidrogenasa. La acumu-
laci6n de acetil-CoA tiene varias consecuencias. Por un lade, se formaran cuerpos 1.'=•·.·
cetonicos, que se Iiberaran a lasangre, agravando con ello la acidosis producida par
la elevada concentraci6n de lactate. Por otro lado, como el procesamiento del aceta-
to en el hfgado resulta insuficiente, se eleva la co~centraci6n de acetaldehido. Este
compuesto es muy reactive y establece enlaces covalentes con varios grupos funcio- .
nales importantes de las proteinas, alterando la.funci6n de muchas de ellas. Si
durante periodos prolongados hay un consumo excesivo de etanol, el acetaldehfdo
puede llegar a. daiiar de manera importante el higado, produciendo muerte celular.
El daiio hepatico debido al consume excesivo de etanol sucede en tres fases. En
la prim.era se desarrolla el Jllgado graso, ya mencionado. En la segunda fase -la
hepatitis alcoh6lica- se produce la muerte de grupos de cel.Ulas y la in:flarnB.ci6n de' ~
este 6rgano. Esta fase, en sf misma:, puede resultar letal. En la tercera fase -,-la cirro~
_ sis- aparecen estructuras fib:rosas y tejido necrosado alrededor de.las cHulas muer-
tas. La cirrosis altera muchas de las funciones bioquimicas del blgado. El hfgado
8'12 cirr6tico es incapaz de transformar el amonfaco en urea, por lo que aumenta el nivel
cAPITuLO 27 Integrad6n de! sanguineo de amonfaco. El amoniaco es un compuesto t6xicopara el sistema nervio-
rnetabolismo so y puede conducir al coma ya la mnerte, La cirrosis hepatica afecta a un 25% de los
individuos alcoh6licosy aproximadamenteun 75% del total de casos de cirrosis deri-
van del alcoholismo. La hepatitis virica es otra causa, no alcoholica, que genera
tambien cirrosis'hepatica, .

El consumo·excesivo·de etanol interfiere con el metabolismo


de las vitarninas
Los efectos adverses del etanol no se limitan al metabolismo del propio etanol. La
vitamina A (retinal) se convierte en acido retinoico, que es una rnolecula sefial
importante para el crecimiento y desarrollo de los vertebrados, ·mecliantelas mismas
deshidrogenasas que metabolizan el etanoL En consecuencia, en presenciade eta-
nol, esta actiVa.ci6nno tiene lugar porque el etanol acttia como un inhibidor compe-
titivo. Ademas, .el sistema :MEOS, inducido por el etanol, inactiva el acido retincico.
Esta interferencia con la. vfa. de seiializacion, del acido retinoico · se cree 'que es la
responsaJ:Ie,~ meno~ ~n parte, del sfudiome febl alcoh6lico,a"si como del d~arro-
. . .- -c; •: · llo devarios trpos de cancer. · . ;·· : .' ::: . . . . . . : ·· -, .
. , · · . , . -·.·. <:~::,.·:-·,:)1c,;iELti:aitbhi:o::ael.·;n:J.eta:&ilisci8~dfi1a:~vifamm~i'Afes:,.fm.::r~Uitado: ~ecto. de ios
'. · . ;.·: .,·· .... .; ..:.:.;J;·.;::1 dm.bioS;b~ci'i:i~~rrii~cas·~alict90i.P.·?~z~r~q~:is\iii:la·~x~~if~{C\~"eB;or.·.9tcis·
alt~racio- · .
·:.· ... -'·'".<r nes'fdel·inetibolismo-sori corisecuencia de otra .. Cai-idei:isfitacorntin de Ios alcoholi-
:fr~~D.tem:~n.te
• • ;· •• "0

. · :. · :·-,:,.·:.~< .co's~.li.i:riain~tilci6U::L9s:ai~oh9l,ic~s _beb~-'.~.vez de.corner., Una


- ·. . . : , .... enfer:riiedad·:netiro}q~~~~e~. ~onoCid~c~~o .. siii_d~o~ de, Wemicke-K~rsakotf,. se .
. . .: , · produce per la'ingestionfinsuficiente de lavitaminatiamina, Los-~futomas incluyen
confusion mental, locomoci6n insegura y carencia de destreza motriz, Los sintomas .
del sfndrome de Wernicke- Korsakoff son semejantes al beriberi (Seccion 17.4) por-
que ambas situaciones son el. resultado de carencia . de tiam.Ina. Esta vitamins se
transforma en el coenzima tiamina pirofosfato, que es un componente clave del
complejo de la piruvato deshidrogenasa. Recordemos que este cornplejo conecta la
glic6lisiscon el ciclo del acido cftrico.Las alteraciones del complejo piruvato quina-
sa se manifiesta:riprincipalmente como enferrnedades neurologicas porque el cere-
b.to n~hnilin~Iit~ depende de la glucosa para la generacion de energfa. -
El escorbuto se observa ocasionalmente en los alcoh6licos debido ·a una defi-
ciente ingestion de vitamina C. La vitam.inaC se requiere parala formacion de las
fib~ de colageno estables. Los sintomas del escorbuto incluyen Iesiones cutaneas
y fragilidad de Ios vases sanguineos. Los mas
notables son las encias sangrantes, la
perdida de dientesy las infecciones periodontales.. Las encias son especialrnente
sensibles a Ia falta de vitamina c porque el colageno de las encias se renueva rapida-
mente, (Cual es la base bioquimica del escorbuto? La vitamina Ces necesaria para
la continua ac:Jiwdad de la prolilhidroxilasa. Este enzima sintetiza -l-liidroxiprolina, · · ·
un aminoacicfcr'tfi&difieado nccesario para la·formaci6n de las fibras de colageno. ·.

0 ·.
\" -
. '-~----o

~N~ Pro!ilni<lroxrlasa
(- ) ·+asccirbato

}( /r----0
rl H
·cf. -
Residuo de prolina ·

···--··- _,., -····-·-·:-=:::::::::::::-::--- ..•. ----·-- :- ---- ..-.- -·---·-·-·---. ··-··--···-··-·


--·-=-·--· ----·· --
~ Ht\i . . . . H\.4~ ·: ..

·)::(. OK ~=f:f.:~OH
HO ·u· . :sj3
\ 1•·
. o .C-Gl20H . o ....C~OH . Resurnen

HO OH HO o- 0 . 0
Addo asc6rbico . '. Ascorbato • Acido deshidroasc6rl>ico .

Figura 27.16 Formas de! acido asc6rbico (vitamina q. 8 ascorbato es la forrna ionizada de la ·
-.fuimina c y el addo deshidroasc6rbico es la forma oxidada de! ascorbato. . . .

. -
Para formar este aminoacido nada corriente, deben hidroxilarse,los residuos de
prolina de las .cadenas nacientes de colageno situados.en el lado amino de-los resi-
dues de glicina. Vri atomo de o:xigeno dcl 02 seune al C-4 de la prolina mientras el .
otro atomo de oxfgeno es captado poi el cc-cetoglutarato, que se convierte )':D. succi-
nato (Figura 27 .15),, ~ reacci6n esta catalizada por la prolilhidroxilasa, una dioxi- · · ·
- · gerrasa que requiei;¢i,;;..i6n Fe2+ para activar al Oi. El enziina tambien convierte el: ' ·
~ . e-cetoglutarato .e~ccinato sin hidroxilar la prolina, Eriesta reaccion-parcial,
seforma un ccimp~Jde hierro oxidado que inactiva al enzima, zC6mo.se regenera
el enzima active] E;~4scorbato (vitamina C) aparece pararescatar el enzima inactiva-
do reduciendo el i~frffu:ico. En el proceso de recuperacidn, el ascorbato se oxida a·
acido deshidroasC6l:biC:o (Fig. 27.16). Por consiguiente, el ascorbato acttia aqui
·~.-~~ coma un:antioxid6.~teespecifico. lPorque la hidroxilad.6n disminuida tiene co_nse-
. -~-· : cuencias tan.devastadoras? El couigeno sintctizado eaauseacia de ascotbaio es menos
estahle qUEi la pioteina: normal. La hidroxipralina estabiliza la triple helice dcl cola-
0

geno al formar puent~ :de hidr6geno .irrtercarenarios. Las -fibras anormales de ·


colageno for.o:iadas por hidroxilaci.6n insuficiente son las responsables de las sinto- .
·· mas del escorbuto.

Resumen ·
27.1 la homeostasis calorica es una forrna de 'regular el peso corporal
· Muchas person.as son capaces de mantener su peso corporal casi constante a lo
Iarg 0 de su'Vida adulta.: Esta caoacidad
~ . es ima deillostracia~· de 1a liOm.eosbi.Sii- ... • .-~· ~··.. • ''• • < • • • ••

calorica, 'un estado fisiologico en el que las necesidades de energia coinciden


con la ingesta energetica, Cuando la ingesta energetica es mayor que las nece-
. sidades energeticas.. se produce una ganancia de peso. En el i::nundo desarro- :;-,;1~

· · ·. llado, la obesidad tiene ptoporciones epidemicas y se le considera como mi - ~..:· ..


'factor que contribuye a multitud de situacion~J6gicas. . ..:.RC,!-. ~.
~.. . .

:l
-

27.2 El cerebra tiene un papel clave en la homeostasis calorics


Para controlar el apetito, sabre el cerebra actt'.ian varias rnoleculas sefial. Las
sefiales a corto plaza, coma la CCK y el GLP-1, transmiten sefiales de sacie-
'\!: ...:"
dad al cerebra mientras la ingestion de alimentos esta en marcha. Las sefiales
a largo plazo incluyen a la leptina y la insulina. La Ieptina, segregada por el
tejido adipose en praporci6n directa a la masa adiposa,· es un indicador de las
reservas de grasa. La leptina inhibe la ingestion de alimentos, La insulins
tambie~ actt'.ia sobre el cerebra; senal~do disponibilidad de carbohidratos.
· · La leptina actiia uniendose a un receptor de las neurones del cerebra, lo
) que inicia las vfas de transducci6n de sefiales que reducen el apetito. La. obe-
sidad puede desarrollars~ en individuos que ti.enen cantidades normal.es de
leptina y de receptor de leptina; Io que s.ugiere que estos u;_dividuos son resis-
: tentes a la leptina. Los ~presores de la seiializaci6n de citoquinas pueden
inhibir la sefializacion de la Ieptina, lo que origina resistencia a. la leptina y.
obesidad.

También podría gustarte