UNIVERSIDAD AUTONOMA GABRIEL RENE

MORENO
FACULTAD E CIENCIAS DE LA SALUD HUMANA
CARRERA MEDICINA

NECROSIS TUSULAR
MATERIA : Patología

DOCENTE: Juan Jose Machado

AUXILIAR Juan Carlos Siñañi Siñañi

ESTUDIANTE: Willans Quispe Vaijas

REGISTRO: 219043337

GRUPO : A1

SANTA CRUZ – BOLIVIA

2022
 DEDICATORIA
Primeramente a Dios Altisimo ,Bendito Padre Celestial , Supremo Rey , merecedor de toda
Honra y Gloria , por estar conmigo en cada paso que doy , por permitirme llegar a este punto
y haberme dado salud para lograr mis objetivos , ademas por su infinita bondad y amor ,
poner a todas las personas que han sido mi soporte y compañía.
A mi familia , seres queridos y amigos (as) por habermen apoyado en todo momento , por
sus consejos , su amor , sus valores , por ser fuente de energia para salir adelante, por marcar
cada etapa de mi camino de forma profesional.
WILLANS QUISPE VAIJAS.

.
 AGRADECIMIENTOS
Le doy gracias a Dios por su amor por mi , por darme sabiduria e inteligencia , porque cada
paso y cada meta fueron guiados y ministrados por Él .Por todas sus bendiciones , sus
bondades y pruebas que me da .Porque sin Él no hubiera hecho nada , porque envió Angeles
para dirigirme y ayudarme.
A toda mi familia y esas personas especiales que se sienten mencionadas, que Dios puso
como herramienta de guia instrucción y ayuda para culminar mi carrera y este trabajo.
Al Dr. Juan Jose Machado y los auxiliares por brindarme el conocimiento en la materia e
impulsarme a hacer este trabajo que es de mucha utilidad para mi formación como médico.
WILLANS QUISPE VAIJAS.
 INDICE

DEDICATORIA…………………………......................... ….…….……………………………………...
AGRADECIMIENTO………………………................... ………...……………………………………...
INTRODUCCIÓN………………………......................... ………………………………………………1
RESUMEN………………………………………………. …..…………………………………………..2
ABSTRACT……………………………………………… ……….……………………………………...3
1.Justificación…………………………............................. ……….……………………………………...3
2.Objetivos……………………………….......................... ……….……………………………………...4
2.1 General………………………………........................ ……….……………………………………...4
2.2.Especificos……………………………….................... ……….……………………………………...4
3.Marco teorico………………………….......................... ……….……………………………………...4
3.1. Picnosis………………………………….................... ……….……………………………………...5
3.2. Cariolisis…………………………….......................... ………………………………………………8
3.3. Cariorrexis………………………………………..… …………………………………………..…12
3.4 Etiología de la necrosis tisular …………………….. ..…...………………………………………15
3.5 Aspectos morfológicos Necrosis …………………… ……………………………………………..17

3.6. Tipos de necrosis……………………………………. ..…..……..…………………………………18

3.7. Disminucion de las reservas de
……………………………………………..25
ATP: la vglicolítica……………………………………….
3.8 Alteraciones funcionales de la sodio y potasio y
movilización de calcio como mediadores de la
necrosis…………………………………………………… …...……..……………………………….…26
3.9 ROS y necrosis………………………………………. …..………………..………………………27
3.10.Activación de enzimas dependientes de calcio en
.la inducción
denecrosis…….................................................................... …..……………………..…………………27
3.11.Anecrosis y sus implicaciones en el sistema
inmune……………………...……….................................. ……………………………………………30
CONCLUSIONES……………………………................. ……………………………………………31
REFERENCIA………………………………................... ……………………………………………32
ANEXOS…………………………………………………. ……………………………………………33
 INTRODUCCIÓN

El presente trabajo tiene como finalidad abordar el tema de necrosis tisular ya que es un punto
clave en el area de medicina , puesto que la necrosis tisular tiene mucha confusion con la
apoptpsis celular.

Las células en el organismo cumplen su ciclo de vida, y no por ello hacen referencia a que
el individuo muere, si no que la muerte es un proceso en donde la célula en fase de muerte
va perdiendo algunas de sus funciones hasta que muere.

La necrosis es la muerte celular resultado de una inflamación (por falta de oxígeno, por
agentes externos como el calor,frío, etc.) en cambio, la apoptosis (descubierta no hace mucho
tiempo) es la muerte celular programada, es decir, la célula se "suicida" ya que activa una
serie de proteínas (caspasas sobretodo) que la autodestruyen.

Esta necrosis tisular como el conjunto de alteraciones morfológicas que suceden después de
la muerte celular es provocada por una agresión o noxa que afecta externamente a la célula
(frío, calor, isquemia,)de igual manera por autolisis (cuando son los lisosomas intracelulares
los que provocan la destrucción celular) o heterolisis (cuando son otras células como los
macrófagos o los polimorfonucleares los encargados de la destrucción celular).

Las reacciones inflamatorias en los tejidos circundantes y puede favorecer la diseminación

de patógenos en un hospedero susceptible. Diferentes estudios la replantean como un
fenómeno 'esencial y anunciado', muestran que ocurre durante la ontogenia y que puede ser
regulada por vías que no son tan entendibles como las de la apoptosis. Se ha descrito la
necrosis inducida por deficiencias de ATP en la isquemia y cuando hay alteraciones de las
funciones dependientes de oxígeno y del ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Las células bajo
condiciones de anoxia quedan a expensas del suministro de energía a partir de la glicólisis,
si es viable, y de la degradación de sustratos endógenos con mínimo consumo de ATP y de
oxígeno. Esto reduce la actividad de la cadena transportadora de electrones y el pH
intracelular, lo que generalmente está asociado a la acumulación de ácido láctico y a
alteraciones en las bombas de hidrogeniones, desensamble de ribosomas y cese de la síntesis
de proteínas.

1
Es por ello que la necrosis tisular es un proceso accidental que resulta en la destrucción de
células y/o tejidos después de un daño irreversible producido por isquemia, traumatismo y
otras causas. Por su naturaleza la necrosis no tiene un rol en la fisiología y desarrollo celular
normal.

RESUMEN

La necrosis tisular es el tipo más frecuente de muerte celular e implica tumefacción celular
intensa, desnaturalización y coagulación de las proteínas, rotura de los orgánulos celulares y
la rotura de la célula. Suelen afectarse muchas células en el tejido adyacente y recluta un
infiltrado inflamatorio.

Es la suma de los cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo o los
órganos, cuenta con dos procesos subyacen a los cambios morfológicos básicos:
desnaturalización de proteínas y digestión enzimática de orgánulos y otros componentes
citosólicos.

Hay varias características especiales: las células necrosadas son más fragmentan,pueden
atraer sales de calcio , los cambios nucleares son la picnosis (núcleo denso y pequeño), la
cariólisis (núcleo tenue y disuelto) y la cariorrexis (núcleo fragmentado).

Los patrones tisulares generales de necrosis son los siguientes: coagulativa, licuefactiva,
gangrenosa,caseosa ,grasa, fibrinoide

Las celulas muertas son sustituidas por celulas parenquimatosas , en este proceso se
observaen los organos con celulas con capacidad mitotica , como los riñones o el higado, en
algunos casos el tejido necrotico se impregna de sales de calcio.

En la reabsorcion de tejido necrotico en el encefalo se elimina por los macrofagos y el infarto

se transforma en un pseudoquiste lleno de liquido

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ABSTRACT

Tissue necrosis is the most common type of cell death and involves intense cell swelling,
protein denaturation and coagulation, cell organelle rupture, and cell rupture. Many cells in
adjacent tissue are often affected and recruit an inflammatory infiltrate.

It is the sum of the morphological changes that follow cell death in living tissue or organs, it
has two processes underlying the basic morphological changes: protein denaturation and
enzymatic digestion of organelles and other cytosolic components.

There are several special features: necrotic cells are more fragmented, they can attract
calcium salts, nuclear changes are pyknosis (small, dense nucleus), karyolysis (dissolved,
tenuous nucleus), and karyorrhexis (fragmented nucleus).

The general tissue patterns of necrosis are as follows: coagulative, liquefactive, gangrenous,
caseous, fatty, fibrinoid.

Dead cells are replaced by parenchymal cells, in this process is observed in organs with cells
with mitotic capacity, such as kidneys or liver, in some cases the necrotic tissue is
impregnated with calcium salts.

On resorption of necrotic tissue in the brain, it is removed by macrophages and the infarct
transforms into a fluid-filled pseudocyst.

1.JUSTIFICACIÓN

El tema abordado pretende brindar a sus lectores una mejor comprencion sobre la necrosis
tisular la diferencia que presenta frente a la apoptosis ,de igual manera sus caracteristicas en
cuanto a la evolucion , reparación , calcificación siendo un pilar necesario para comprender
este hecho que es patológico.

El contenido del escrito va a lograr la compreción a groso modo del tema en mencion y va a
ser de apoyo academico y reforzara los conocimientos ya obtenidos , de igual manera ser
una guia para los estudiantes de medicina al momento de indagar y analizar sobre la necrosis
tisular y asi lograr entender y manejar este tema .

3
2.Objetivos

2.1.General

Recopilar informar y analizar sobre la necrosis tisular y sus diferentes compromisos al

organismo.

2.1.2.Especificos

 Analizar la diferencia entre apoptosis y necrosis tisular.

 Indagar sobre los procesos subyacentes de los cambios morfologicos basicos de la
necrosis tisular
 Conocer los diferentes patrones tisulares generales de necrosis
 Clasficar los tipos de agentes que producen la necrosis.

3. MARCO TEÓRICO

Durante años la patología general ha reconocido a la necrosis como una forma de muerte
celular que ocurre en un organismo vivo, esta necrosis tiene un aspecto morfológico bien
establecido, con modificaciones nucleares y citoplasmáticas precisas. Este término es usado
frecuente y corrientemente, pero no es del todo apropiado debido a que no indica la forma o
la etiología de la muerte celular, sino que se refiere a los cambios irreversibles nucleares y
en el citoplasma, que se producen independiente de su mecanismo o etiología, ya sea por
isquemia, calor, toxinas, traumatismos y apoptosis. Necrosis es la muerte celular accidental,
local o focal, no apoptótica, producida por una enfermedad o injuria que ocurre en un
organismo vivo.

La necrosis y muerte celular son cosas diferentes ya que, por ejemplo, en los cortes
histológicos el tejido está muerto (preservado con métodos especiales para ser
examinado) pero no necrótico. La muerte celular se produce mucho antes que los cambios
de la necrosis puedan reconocerse en el microscopio de luz.

La necrosis se caracteriza por alteraciones irreversibles en el núcleo y en el citoplasma,en el

núcleo se observa :

4
3.1. Picnosis

Son los cambios visibles en el núcleo celular caracterizados por condensación de la

cromatina y contracción del núcleo (se hace más pequeño) en respuesta a una noxa o daño
celular.

En la mayoría de los casos la picnosis se presenta en la etapa de necrofanerosis de la célula

siendo el preludio de la muerte de la misma. En algunas ocasiones el único cambio nuclear
durante la muerte de la célula es la picnosis, mientras que en otros casos este es solo el primer
paso de una serie de cambios que suelen seguir la secuencia picnosis -> cariorrexis ->
cariolisis.

El examen microscópico de los núcleos picnóticos es muy característico, siendo estos más
pequeños de lo normal (en relación a las células normales del mismo tipo), y con mayor
capacidad de captar la hematoxilina, por lo que el núcleo picnótico suele teñirse de un color
azul-púrpura más intenso.

Esta se da durante la necrosis tal como sucede con la cariorrexis y la cariolisis, también puede
verse como parte del desarrollo normal de algunas células, en respuesta a la inflamación
crónica y los traumatismos (sin que exista necrosis ni muerte celular), así como en algunos
casos de apoptosis.

En este sentido resulta evidente que la picnosis puede tratarse de un proceso patológico
asociado a la muerte celular, así como un estado normal de ciertas células como respuesta a
la condensación de la cromatina.

Condensación de la cromatina

Para que la célula pueda funcionar adecuadamente el material genético se encuentra disperso
en el núcleo formando la cromatina. El término “disperso” indica que el ADN se encuentra
desenrollado formando cadenas más o menos lineales en los segmentos que deben
transcribirse.

Las hebras de ADN que se están transcribiendo representan la cromatina menos condensada,
es decir aquellas hebras de ADN menos entorchadas tanto sobre sí mismas como sobre las
histonas.

5
Los segmentos de ADN que no deben transcribirse en una célula específica o en un momento
dado se “enrollan” sobre sí mismos en un proceso que se conoce como “condensación” de la
cromatina. El objetivo de dicho proceso es ahorrar espacio y mantener el material genético
en orden.

Mientras menos necesidad de transcripción de un segmento dado de ADN exista, mayor será
el grado de compactación; así pues durante la división celular, cuando prácticamente no hay
transcripción, la cromatina se “aprieta” en su máxima expresión para tomar la configuración
de cromosoma.

La picnosis en la célula normal

Aunque parezca una contradicción, en ciertas células la picnosis es normal, por tanto
encontrar núcleos picnóticos en tales líneas celulares no es sinónimo de muerte celular.

Tal es el caso de los predecesores de los glóbulos rojos conocidos como normoblastos
ortocromáticos. Durante esta fase de la evolución del glóbulo rojo es normal que el núcleo
presente picnosis; más tarde en su evolución la célula expulsará el núcleo para convertirse en
un reticulocito.

Así pues, el hecho de que un normoblasto ortocromático presente picnosis es algo normal y
no se relaciona con la muerte celular, por el contrario es parte de su evolución hacia la
madurez.

Lo mismo podría decirse de los neutrófilos, los cuales durante una fase de su maduración
presentan núcleos picnóticos pero, lejos de morir, evolucionan hacia una etapa posterior.

En esta etapa el núcleo se fragmenta pero no se dispersa, de manera que se podría decir que
se convierte en un “núcleo lobulado”, siendo esto normal y no asociado con la muerte celular.

Algo similar ocurre con los queratinocitos (células de la piel), los cuales conforme ascienden
a lo largo del epitelio plano estratificado del cual forman parte van sufriendo picnosis de sus
núcleos, hasta que al final estos desaparecen en las capas más superficiales de la piel,
constituida fundamentalmente por células muertas.

La picnosis como parte de la necrosis

6
Durante la necrosis hay cambios en la permeabilidad de la membrana nuclear, modificación
de ciertas señales moleculares y cambios en el ADN que en última instancia inducen la
condensación de la cromatina.

A diferencia de lo que ocurre en condiciones normales, en la célula que muere durante la

necrosis no hay señalización alguna que induzca la síntesis de proteínas y en consecuencia la
transcripción de ADN. Por tanto, no hay ningún motivo para que se invierta la condensación
de la cromatina, por lo que el material genético se aprieta cada vez más y más.

Este empaquetamiento tan estrecho es lo que hace que el material genético ocupe menos
espacio de lo habitual, haciendo que los núcleos de las células se vean más pequeños (debido
a que ahora el ADN ocupa menos espacio) y a la vez más azules (existe más concentración
de material ácido que capta la hematoxilicina en un espacio más reducido).

A la postre un empaquetamiento tan apretado puede hacer que las hebras de ADN comiencen
a romperse para dar paso a la cariorrexis, aunque esto no siempre ocurre; de ser así la célula
muere con un núcleo picnótico dado que ya no es capaz de transcribir ADN.

Picnosis y apoptosis

A diferencia de la cariorrexis y cariolisis, las cuales se presentan únicamente en las células

que mueren a causa de la necrosis, la picnosis puede verse también en células que mueren
por apoptosis o “muerte celular programada”.

La principal diferencia entre la necrosis y la apoptosis es que durante el primer proceso la

célula muere prematuramente a causa de un elemento externo (falta de oxígeno, tóxico,
radiación), mientras que en el segundo la célula alcanza su tiempo máximo de vida y muere.

Cuando durante la apoptosis se presenta picnosis, los cambios son prácticamente los mismos
que aquellos que se aprecian en la necrosis (condensación de la cromatina y contracción del
núcleo), sin embargo los cambios en el citoplasma de la célula son diferentes así como las
condiciones de la matriz extracelular.

En este sentido, durante la necrosis hay inflamación de la matriz extracelular, mientras que
en la apoptosis esto no ocurre.

Picnosis como artefacto de laboratorio

7
Es muy importante la técnica de toma de muestra y fijación del material histopatológico o
citopatológico cuando este se va a examinar. Una técnica deficiente, un proceso lento o de
mala calidad de los materiales empleados puede inducir picnosis en el tejido una vez que este
ha sido extraído del cuerpo.

Cuando esto ocurre se dice que se ha presentado un “artefacto por fijación”, es decir, los
núcleos se hicieron picnóticos durante el procesamiento de la muestra y no dentro del cuerpo
de la persona.

Si no se correlaciona adecuadamente con la clínica, el hallazgo de células con núcleo

picnótico puede llevar a diagnósticos falsos positivos. Si esto ocurre es necesario tomar y
procesar una nueva muestra en mejores condiciones a fin de confirmar si se trata de un
diagnóstico real o de un falso positivo.

3.2. Cariolisis

Es uno de los cambios que se identifican en los núcleos de las células cuando estas mueren a
consecuencia de una noxa o daño externo, como por ejemplo debido a la hipoxia (aporte
insuficiente de oxígeno) o sustancias tóxicas.

Su nombre deriva del griego karyon, que significa “núcleo” y lisis, que puede ser interpretado
como “atenuación” o disolución”; por tanto el término cariolisis significa literalmente
“borramiento del núcleo”.

Este fenómeno se presenta durante la etapa de necrofanerosis, tal como la picnosis y la

cariorrexis, pudiendo ser el único cambio nuclear o estar incluido dentro de un continuum
que comienza con la picnosis, pasa por la cariorrexis y termina en la cariolisis.

Tal como sucede en la cariorrexis, el cambio nuclear antecede a los cambios citoplasmáticos
y el proceso en conjunto se acompaña de inflamación de la matriz extracelular, algo
característico de la necrosis y que puede ser considerado una diferencia fundamental con la
apoptosis, en la cual no existe el complemento inflamatorio.

La cariolisis ocurre debido a la acción de las enzimas nucleares que en condiciones normales
ayudan a desenrollar y fragmentar el ADN a fin de que pueda transcribirse, pero que en

8
condiciones de muerte celular por noxa (necrosis) comienzan a desintegrar el núcleo en su
totalidad.

Enzimas nucleares

Las enzimas del núcleo celular son múltiples y muy específicas, siendo vitales para la
fisiología del ADN y el ARN.

Tal como se encuentran estructurados los genes y cromosomas formando la cromatina, es

virtualmente imposible que se dé la transcripción y replicación del ADN, dado que se trata
de una cadena continua, sumamente larga y con una conformación espacial tridimensional
muy compleja.

A fin de facilitar el proceso de replicación y transcripción las enzimas nucleares “cortan” el

fragmento de ADN a ser transcrito, permitiendo así que el ARN se acople a una cadena lineal
de ácido desoxiribonucleico con un inicio y un final muy claro.

También conocidas como “fosfodiesterasas”, las enzimas nucleares son capaces de escindir
los enlaces fosfodiéster, piezas clave en la estructura de los ácidos nucleícos, regulando
además los niveles intracelulares de AMP y GMP cíclicos.

Clasificación de las enzimas nucleares

Según el sitio donde ejercen su efecto las endonucleasas, se clasifican en dos grandes
categorías: nucleasas y ligasas.

Hasta ahora se han descrito grosso modo los efectos de las enzimas nucleasas, responsables
de “cortar” las piezas de ADN para permitir su replicación, sin embargo una vez que se ha
completado la transcripción de un fragmento de ADN, este debe volver a integrarse dentro
de la gran hebra de ácido desoxiribonucleico a la cual pertenece y además hacerlo en una
posición específica.

Es allí donde entran en juego las “ligasas”, enzimas capaces de “pegar” en su lugar una
cadena de ADN previamente escindida por las fosfodiesterasas.

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El delicado equilibrio entre las nucleasas y las ligasas permite mantener la integridad del
material genético, de manera que cuando la actividad de una enzima supera a la otra se
pueden predecir problemas.

Tipos de nucleasas

A fin de comprender el rol de la fosfodiesterasa en la cariolisis resulta imprescindible conocer

los distintos tipos que existen, dado que son las responsables del proceso en su totalidad.

En este sentido las ligasas prácticamente no tienen ningún papel, de hecho su actividad queda
anulada siendo imposible revertir el proceso iniciado por las nucleasas.

Así pues, según el sitio donde ejercen su acción las nucleasas se dividen en:

 Endonucleasas
 Exonucleasas
 Endonucleasas de restricción

Además de las enzimas capaces de escindir el ADN (conocidas también como ADNasas), en
el núcleo también se encuentran enzimas con la capacidad de “cortar” y modelar segmentos
de ARN, siendo estas conocidas como ribonucleasas o ARNasas.

Si bien estas enzimas son importantes en la fisiología normal de la célula, durante el proceso
de necrosis juegan un papel secundario.

Endonucleasas

Las endonucleasas son enzimas capaces de cortar cadenas de ADN lejos de su extremo libre,
es decir, son capaces de separar el ADN en cualquier punto de la cadena.

Las endonucleasas pueden cortar el ADN al azar en cualquier región sin que esta coincida
con una secuencia de nucleótidos en particular.

Endonucleasas de restricción

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Las endonucleasas de restricción son un tipo muy especial de endonucleasas capaces de
identificar una secuencia de bases específica a fin de realizar en ese punto específico el corte
de la cadena de ADN.

Se clasifican en tres grupos: Tipo I, Tipo II y Tipo III.

Las endonucleasas de restricción Tipo I requieren ATP para funcionar (por tanto consumen
energía) y son capaces de escindir hasta 1000 pares de bases a partir de la secuencia de
reconocimiento.

Por su parte, la versión más simple de las endonucleasas de restricción es la Tipo II; en un
proceso que no requiere energía estas enzimas son capaces de cortar el ADN en longitudes
variables a partir de la secuencia de restricción.

Finalmente las endonucleasas de restricción Tipo III en un proceso que también consume
energía (ATP) cortan la cadena de ADN en pequeños fragmentos que no superan los 25 pares
de bases a partir del punto de reconocimiento (restricción).

Exonucleasas

Finalmente las exonucleasas son aquellas enzimas capaces de cortar el ADN a partir de un
extremo libre de la cadena, es decir, son enzimas especializadas en cadenas de ADN lineales
previamente escindidas por las endonucleasas.

Así pues, el término ENDOnucleasa hace referencia a la capacidad de la enzima de cortar la

cadena de ADN en su interior (ENDO = adentro), mientras que EXOnucleasa indica que la
enzima solo puede cortar el ADN en el extremo libre (EXO = afuera).

La actividad sincronizada y armónica de todas estas enzimas permite los complejos procesos
de replicación y transcripción genética; sin embargo durante la necrosis este equilibrio se
pierde y el ADN comienza a fragmentarse hasta que no quedan más que sus componentes
básicos libres y desorganizados, lo cual es sinónimo de muerte celular.

Fisiopatología de la cariolisis

Conociendo el gran número de enzimas presentes en el núcleo, así como la forma en la que
ejercen su función, no es difícil inferir la fisiopatología de la cariolisis.

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Todo inicia como una pérdida de la homeostasis entre las enzimas nucleasas y las ligasas,
siendo el efecto de estas últimas superado con creces por las primeras; es decir, se destruye
más ADN del que se puede reparar.

En primera instancia las endonucleasas cortan una cadena larga de ADN en pequeños
fragmentos, los cuales posteriormente son reducidos aún más por otras endonucleasas.

Finalmente los fragmentos más cortos son lisados desde sus extremos por las exonucleasas
hasta que no quedan vestigios de material nuclear organizado, el cual fue descompuesto
enzimáticamente.

Hallazgos a la microscopía de luz

En la microscopía de luz las células que han sufrido cariolisis se ven totalmente rosadas
(eosinófilas), siendo imposible identificar material nuclear teñido de morado.

En algunos casos puede verse una mancha evanescente o “fantasma” en el área donde alguna
vez estuvo el núcleo de la célula, pero en general el color predominante será el rosado, debido
a que ya no quedan estructuras nucleares organizadas capaces de captar la hematoxilina.

3.3. Cariorrexis

Es un fenómeno que ocurre en el núcleo de la célula durante el proceso de muerte celular no

programada, es decir, cuando la célula muere antes de tiempo debido a algún tipo de injuria,
por lo general hipoxia (falta de oxígeno), toxinas o radiación ionizante.

Durante la cariorrexis la cromatina se fragmenta en pequeños trozos, dispersándose dentro

del núcleo celular de manera desorganizada. Debido a esto se pierde la capacidad de
transcribir el ADN.

La cariorrexis aparece durante el período de la muerte celular conocido como necrofanerosis,

durante el cual se presentan los cambios microscópicos que anteceden a la muerte celular.

Para entender mejor qué es la cariorrexis es necesario recordar algunos conceptos básicos de
biología celular.

Cromatina
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La cromatina es la forma en que se organiza el material genético dentro del núcleo de la
célula cuando la misma no se está replicando.

La mayoría de las veces asociamos ADN a cromosomas y estos a su vez a la típica forma de
X con cuatro brazos más o menos alargados y un punto central redondeado.

Si bien esto es cierto para los cromosomas durante las fases activas de la mitosis y la meiosis,
es decir durante la división celular, lo cierto es que en el período conocido como interfase
esta configuración “típica” no se presenta.

Dado que en la interfase la célula no se replica sino que ejerce sus funciones fisiológicas, es
necesario que el ADN esté más o menos accesible para unirse con el ARN, y así iniciar el
proceso de síntesis de proteínas.

Fisiológica de la cromatina

Si estuviese en su configuración de X, esto sería imposible dado que las cadenas de ADN se
encontrarían muy apretadas entre sí, con muy poco o ningún espacio para el ARN.

Es por ello que durante la interfase el ADN se “desenrolla” formando un entramado de fibras
más o menos caótico conocido como cromatina.

A nivel molecular la cromatina está compuesta por dos componentes fundamentales: Las
proteínas y el ADN.

Las proteínas conocidas como histonas son una especie de carrete molecular en torno al cual
se “enrollan” las hélices de ADN, de esta manera una hebra muy larga de ADN termina
acortándose (por enrollamiento) y pareciéndose a las cuentas de un rosario.

Posteriormente cada cuenta (formada por una histona con una vuelta y media de ADN) se
entreteje con las adyacentes para apretar más aún las hebras de ADN entre sí, de manera que
estén organizadas formando un patrón coherente (cromosoma).

Mientras más apretadas están entre sí las hebras de ADN se dice que la cromatina está más
condensada, por el contrario cuando las hebras se encuentran separadas entre sí y las cadenas
de ADN están más laxas se dice que la cromatina está menos condensada.

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La cromatina más densa se conoce como heterocromatina y se trata de genes presentes pero
no activos; por otra parte la cromatina laxa se conoce como eucromatina y corresponde con
los segmentos de ADN que se transcriben para la función de una célula en particular.

Fisiopatología de la cariorrexis

A diferencia de lo que ocurre durante la apoptosis (muerte celular programada) durante la

cual una célula que llega al final de su vida se convierte en una célula senescente (vieja) y
eventualmente muere sin generar inflamación y siendo sustituida por células más jóvenes,
durante la necrosis las membranas celulares se rompen iniciando un proceso inflamatorio
más o menos severo.

Si bien la muerte celular es un proceso que afecta en simultáneo tanto al núcleo como al
citoplasma, los cambios más precoces y evidentes son a nivel nuclear, siendo la cariorrexis
uno de ellos.

En primera instancia debido a la liberación de enzimas líticas la cromatina comienza a

fragmentarse. Tomando el ejemplo en la descripción de la cromatina donde la organización
de esta se compara con las cuentas de un rosario, al hablar de cariorrexis se puede decir que
es como si el rosario se rompiera en varios segmentos.

Esta ruptura hace que la cromatina se disperse y se condense en núcleos individuales y no

estructurados, los cuales en conjunto ocupan mucho más espacio que la cromatina organizada
en la célula viable.

Este aumento del espacio necesario para contener la cromatina fragmentada hace que en
última instancia la membrana nuclear estalle, posterior a lo cual los fragmentos de cromatina
individuales mezclados con partes de la membrana nuclear forman un conglomerado amorfo
en el área donde se encontraría el núcleo de la célula.

Una vez que el núcleo “explota” ya es imposible para la célula cumplir con sus funciones
vitales, por lo que la misma muere; esto quiere decir que cuando un patólogo observa
cariorrexis en una muestra, la necrosis (muerte del tejido) es irreversible y todas las células
comprometidas morirán inexorablemente.

Células donde se presenta la cariorrexis

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Si bien la cariorrexis puede darse virtualmente en cualquier célula del organismo, es más
común en ciertas células sanguíneas de la línea blanca (leucocitos), especialmente basófilos
y eosinófilos.

Por otra parte, la cariorrexis se ve con cierta frecuencia en células del sistema nervioso
central, especialmente en ciertos tumores como el caso de los neuroblastomas.

Hallazgos a la microscopía de luz

En el examen de tejido necrótico teñido con técnica de hematoxilina-eosina y en el cual se

presenta cariorrexis como principal cambio nuclear asociado a la muerte celular, el
anatomopatólogo y/o citotecnólogo encontrará cambios característicos que llevan al
diagnóstico:

Basofilia

El material nuclear fragmentado capta mayor cantidad de hematoxilina, por tanto el núcleo
fragmentado y disperso se ve de un color púrpura más intenso.

Fragmentación del núcleo

Después de la cariorrexis, en el área donde debería encontrarse el núcleo de la célula

normalmente, se visualiza material nuclear disperso en un conglomerado amorfo que no está
circundado por ningún tipo de membrana.

Dado que la membrana nuclear se ha roto, el material nuclear se encuentra atomizado y

disperso, aún guardando cierta relación entre sí, pero de manera totalmente desorganizada y
sin capacidad funcional, “flotando” libre dentro del citoplasma.

Este hallazgo es inconfundible y sinónimo de muerte celular.

3.4 Etiología de la necrosis tisular

Los agentes que producen necrosis tisulas pueden clasificarse en cinco tipos:

 Isquemia o anoxia
 Agentes físicos
 Agentes químicos
 Agentes biológicos

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 Hipersensibilidad

Todos estos agentes pueden producir, dependiendo de la duración y/o intensidad de su

acción,alteraciones metabólicas pasajeras que no sobrepasen la capacidad de respuesta y de
adaptación celular, recobrándose la función celular, o bien pueden producir la necrosis
celular cuando la capacidad de la célula es sobrepasada.

La distribución de las lesiones celulares y la extensión de la necrosis producida por estos

agentes dependen de las características propias de cada agente, de la duración de su acción y
de la susceptibilidad de las células comprometidas.

La anoxia, por ejemplo, tiene acción destructora sobre las células del sistema nervioso,
mientrasque los agentes químicos producen pocos efectos en el tejido nervioso, pero grandes

alteraciones en el hígado o en los riñones.

Hipoxia e isquemia: la disminución de la cantidad de sangre, y por consiguiente de oxígeno,

produce una necrosis isquémica o infarto, a menos que se produzca una circulación colateral

suficiente e inmediata.

Agentes físicos: los traumatismos, el frío, el calor y la energía eléctrica, entre otros, son

algunos ejemplos de agentes físicos que pueden causar necrosis celular.

Estos agentes pueden actuar directamente sobre la célula, o bien indirectamente, produciendo

alteraciones en el aporte de oxígeno y de nutrientes.

La energía radiante produce necrosis por ionización de los elementos celulares, con
alteraciones del equilibrio físicoquímico del citoplasma.

La energía eléctrica produce cambio de temperatura en el sitio de entrada y de salida de la

descarga, y también alteraciones de la ionización celular.

El frío produce necrosis por disminución del riego sanguíneo y por cristalización del
citoplasma.

16
El calor produce necrosis por combustión celular, por inactivación enzimática y por
hipermetabolismo con acumulación de residuos ácidos.

El traumatismo directo destruye las membranas celulares, alterando la integridad celular.

Agentes químicos: las sustancias endógenas y exógenas pueden producir necrosis,sustancias

normalmente inocuas como la sal y la glucosa pueden producir necrosis si actúan en
concentraciones elevadas, alterando la osmolaridad celular.

Los gases usados en la guerra, como la mostaza nitrogenada, producen necrosis en el tracto

respiratorio, es decir en el sitio de entrada.

El tetracloruro de carbono produce necrosis en el hígado, luego de su absorción, y otros lo

hacen durante su eliminación o excreción, como el mercurio, a nivel de los túbulos renales.

Agentes biológicos: las bacterias, virus, protozoos, etc, producen necrosis por elaboración
de toxinas, como en el caso de las bacterias, o por lesión celular directa como en el caso de
los virus.

Hipersensibilidad: es el tipo de necrosis producido por mecanismos inmunológicos de

reacción antígeno-anticuerpo como ocurre en la sensibilidad a drogas o en enfermedades

como la enfermedad reumática, periarteritis nodosa y tiroiditis, entre otras

3.5 Aspectos morfológicos de la necrosis tisular

Estos son producidos por las alteraciones metabólicas y enzimáticas del medio celular como

consecuencia de la noxa recibida.

Mediante el microscopio de fase contrastada y la microcinematografía se ha podido estudiar

paso a paso el desarrollo de los fenómenos celulares después de la muerte celular.

Si nos imaginamos a una célula injuriada y dañada en sus funciones fisiológicas, desde un
punto de vista solamente práctico y con fines exclusivamente didácticos, que permitan
comprender medianamente la sucesión de eventos que ocurren desde las lesiones subletales

17
hasta la muerte celular, se podría, teóricamente, dividir el fin de la vida de una célula en
varios períodos:

1o. período de alteraciones subletales: en el cual las células presentan alteraciones

reversibles o compatibles con una sobrevida prolongada (tumefacción celular, degeneración
hidrópica).

2o. período de agonía: en el que el daño celular es irreversible (degeneración vesicular).

3o. período inicial de la necrosis: Este es muy difícil de determinar ya que no se reconocen

alteraciones específicas al microscopio de luz en las primeras horas.

Un criterio citológico que permite reconocer la necrosis celular es la coloración difusa del

citoplasma y del núcleo por colorantes vitales, lo cual expresa que la célula no se opone más
a la penetración de estos colorantes debido a graves alteraciones en la integridad de la
carioteca y de la membrana citoplásmática. A este período tambíen se denomina como etapa

de necrobiosis y dura entre 6 a 8 horas.

4o. período de necrosis establecida: en que se reconocen alteraciones del nucleo: picnosis,

cariorrexis y cariolisis, y del citoplasma: eosinofilia intensa y pérdida de las estructuras

normales, como por ejemplo, las estriaciones transversales de las células miocárdicas. A este
período se le denomina etapa de necrofanerosis.

3.6 Tipos de necrosis

Necrosis de coagulación:

La zona necrótica, cuando ya hay necrofanerosis, aparece tumefacta, amarillenta; en los

infartos, carece de la estructura normal. Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a
un infarto, puede haber destrucción de la trama fibrilar, como sucede en las necrosis masivas
del hígado.

18
Al microscopio, las células comprometidas presentan los signos típicos de la necrofanerosis,
en general, se reconoce la estructura del órgano por las siluetas de las células y fibras. Se
habla de una necrosis estructurada.

El proceso necrolítico se desarrolla lentamente; si la necrosis es extensa, se produce un

proceso reparativo que deja una cicatriz. Si es pequeña y afecta sólo el parénquima, se colapsa
la trama fribilar.

La necrosis de coagulación tiene dos variantes:

La necrosis de caseificación y la necrosis cérea o de Zenker.

Necrosis de caseificación.

Ella presenta una superficie de corte homogénea, blanquecino amarillenta, con un aspecto
similar al queso (mantecoso). Ocurre con mayor frecuencia en la tuberculosis, en la forma
exudativo-caseosa, en la que primero se produce un exudado, que se caseifica junto con el
tejido inflamado

En la necrosis de caseificación constantemente se necrosan las células y se destruye la trama

fribilar; las más resistentes a esta destrucción son las fibras elásticas. Al microscopio el tejido
comprometido aparece como una masa eosinófila en la que, en general, las siluetas de las
estructuras son confusas; se habla por eso de una "necrosis no estructurada". Los caracteres
particulares de la necrosis de caseificación se deben a ciertas substancias grasas, que en el
bacilo tuberculoso corresponden a lipopolisacáridos. La caseificación puede producirse
también en otras inflamaciones, como en la sífilis y en el carcinoma de células renales,
llamado también hipernefroma, que contiene substancias grasas.

Necrosis cérea.

Zenker describió esta lesión en los músculos abdominales en la fiebre tifoidea, en la que se
presenta especialmente en las porciones inferiores de los músculos rectos. El aspecto
macroscópico es similar al de la cera: focos amarillo-verdosos, opacos, homogéneos. La
lesión puede verse en la musculatura esquelética en otras enfermedades infecciosas. Al
microscopio el sarcoplasma muestra una fuerte hipereosinofilia (figura 2.23). Por extensión
se ha descrito una necrosis cérea en el miocardio, donde las fibras comprometidas presentan

19
un aspecto microscópico similar. En ocasiones las masas hipereosinófilas del sarcoplasma no
se acompañan de alteraciones del núcleo; en estos casos no se trata de una necrosis; se habla
entonces de coagulación del sarcoplasma o degeneración cérea o de Zenker.

Necrosis de licuefacción:

Se caracterizada por una lesión bastante bien circunscrita, microscópica o

macroscópicamente visible, que consiste en los restos opacos, opacos o turbios, gris-blancos
a grises amarillentos, blandos, parcialmente o completamente fluidos, de tejido que se volvió
necrótico y fue digerido por enzimas, especialmente enzimas proteolíticas liberadas de
leucocitos en desintegración; se observa clásicamente en abscesos, y con frecuencia en
infartos cerebrales

La necrosis licuefactiva se ve típicamente en el cerebro. Debido a que las neuronas tienen un

contenido lisosomal mucho más alto, la autólisis domina y conduce a la licuefacción.
Macroscópicamente, el tejido cerebral necrótico es, por lo tanto, blando y semisólido,
también se puede observar en otros órganos después de infecciones bacterianas severas
debido a un derrame masivo de enzimas de neutrófilos que destruyen el tejido, da como
resultado una transformación del tejido en una masa líquida viscosa. A menudo se asocia con
infecciones bacterianas o fúngicas focales. La célula afectada es completamente digerida por
enzimas hidrolíticas, dando como resultado una lesión suave y circunscrita que consiste en
pus y los restos de líquido de tejido necrótico. Los leucocitos muertos permanecerán como
un pus amarillo cremoso. Después de la eliminación de los restos celulares por los glóbulos
blancos, queda un espacio lleno de líquido. Generalmente se asocia con la formación de
abscesos y se encuentra comúnmente en el sistema nervioso central (SNC).

Se desarrolla cuando la digestión enzimática es el patrón dominante,se debe a los efectos

estructivos de las enzimas líticas generadas por neutrófilos y macrófagos en los tejidos
infectados. El resultado final de la digestión proteolítica es la licuefacción del tejido
necrótico. Un absceso bacteriano lleno de colecciones de pus líquido es un ejemplo de
necrosis licuefactiva.

La infección bacteriana es la principal causa de necrosis licuefactiva, pero no la única. Por

razones oscuras, la lesión isquémica dentro del sistema nervioso central después de la

20
oclusión arterial evoca la necrosis licuefactiva. El tejido cerebral muerto se ablanda y se
convierte en una masa líquida viscosa. A medida que pasa el tiempo, se desarrolla un espacio
quístico lleno de líquido transparente, cuyas paredes están definidas por tejido no necrótico.

Síntomas

1. Cambios en el estado mental

 Confusión.
 Disminución de la capacidad de respuesta.
 Somnolencia.
 Coma eventual.
 Inatención.
 Irritabilidad.
 Procesos de pensamiento lento.

2. Movimiento disminuido.

3. Disminución de la sensación.

4. Disminución del habla (afasia).

5. Fiebre y escalofríos.

6. Dolor de cabeza.

7. Dificultades de lenguaje.

8. Pérdida de coordinación.

9. Pérdida de la función muscular.

10. Convulsiones.

11. Rigidez en el cuello.

12. Cambios de visión.

21
Señales:

El área afectada es blanda con un centro licuado que contiene restos necróticos. Más tarde,
se forma una pared de quistes. Microscópicamente, el espacio quístico contiene restos de
células necróticas y macrófagos llenos de material fagocitado. La pared del quiste está
formada por capilares proliferantes, células inflamatorias y gliosis (células gliales en
proliferación) en el caso de los fibroblastos cerebrales y proliferantes en el caso de la cavidad
del absceso.

Diagnóstico:

Un examen del cerebro y del sistema nervioso (neurológico) generalmente mostrará una
mayor presión intracraneal y problemas con la función cerebral.

Las pruebas para diagnosticar una necrosis licuefactiva pueden incluir:

 Tomografía axial computerizada.

 Electroencefalograma (EEG).
 Resonancia magnética de la cabeza.
 Cultivos de sangre.
 Hemograma completo (CBC).
 Prueba de la presencia de anticuerpos contra organismos como Toxoplasma gondii y
Taenia solium.

Por lo general, se realiza una biopsia con aguja para identificar la causa de la infección.

Tratamiento:

El tratamiento de la necrosis licuefactiva generalmente implica dos procesos distintos.

Usualmente, la causa subyacente de la necrosis debe ser tratada antes de que el tejido muerto
pueda ser tratado. Incluso después de que se haya detenido la causa inicial de la necrosis, el
tejido necrótico permanecerá en el cuerpo. La muerte celular necrótica no desencadena la
respuesta inmune del cuerpo a la apoptosis, la descomposición y el reciclaje automáticos del
material celular.

22
Se prescribirán antibióticos. Los antibióticos que funcionan contra varias bacterias diferentes
(antibióticos de amplio espectro) son los más comúnmente utilizados. Se le pueden recetar
varios tipos diferentes de antibióticos para asegurarse de que el tratamiento funcione.

También se pueden recetar medicamentos antimicóticos si la infección es probablemente

causada por un hongo.

La terapia estándar de la necrosis licuefactiva es la extirpación quirúrgica del tejido necrótico.

Dependiendo de la gravedad de la necrosis, esto puede ir desde la eliminación de pequeños
parches de piel hasta la amputación total de las extremidades u órganos afectados. La
eliminación química, a través de un agente enzimático desbridante.

Esteatonecrosis o necrosis grasa

Es una forma de necrosis caracterizada por la acción de enzimas digestivos sobre la grasa, en
la necrosis grasa el enzima lipasa libera ácidos grasos de triglicéridos. Entonces, los ácidos
grasos se combinan con calcio para formar jabones. Estos jabones aparecen como depósitos
calcáreos blancos.

Normalmente está asociado con trauma del páncreas o pancreatitis aguda,también puede
ocurrir las mamas, las glándulas salivales y en neonatos después de un parto traumático.

Afecta específicamente al tejido adiposo, comunmente por pancreatitis o traumatismo.

Las características de este tipo de necrosis están determinadas por la presencia de triglicéridos
en el tejido adiposo. El proceso comienza cuando enzimas digestivas, normalmente
encontradas solo en los conductos pancreáticos y en el intestino, son liberadas desde las
células acinares pancreáticas dañadas hacia el espacio extracelular. Fosfolipasas y proteasas
atacan la membrana citoplasmática de los adipocitos liberando los triglicéridos almacenados
en estas células. La lipasa pancreática hidroliza a los triglicéridos produciendo ácidos grasos
libres, los que precipitan como sales de calcio, en el proceso llamado saponificación.
Macroscópicamente la necrosis grasa se observa como áreas blanquecino amarillentas.

Microscópicamente se ve como depósitos basófilos amorfos en la periferie de los focos de

adipocitos necróticos

23
En el caso del traumatismo directo del tejido adiposo se supone que triglicéridos y lipasas
son liberados desde los adipocitos alterados.

Necrosis fibrinoidea

Se produce especialmente en la pared de los vasos arteriales dañados, en los cuales la

insudación y acumulación de proteínas plasmáticas produce una intensa eosinofilia del área

alterada. Este tipo de necrosis es característico de enfermedades tales como la poliarteritis

nodosa, lupus eritematoso diseminado y enfermedad reumática.

Gangrena

La gangrena es una forma particular de necrosis, condicionada por microorganismos que

actúan sobre algunas proteínas, especialmente la hemoglobina, lo que le da el color
característico a los tejidos. Se reconoce una gangrena isquémica y una gangrena infecciosa.

La gangrena isquémica afecta la piel y tejidos blandos de las extremidades inferiores debido
a necrosis isquémica, especialmente por obstrucción arterial por ateroesclerosis y trombosis.

En la gangrena seca no hay sobreinfección bacteriana y se produce desecación de la piel

comprometida, la cual tiene un aspecto momificado, seco, acartonado y negruzco en un área
bien delimitada que señala el nivel de la arteria afectada.

Gangrena húmeda

Sí se produce sobreinfección bacteriana, hay edema de los tejidos y humedad de la piel, los
gérmenes pueden penetrar a los tejidos adyacentes al área necrótica. El área afectada no es
bien delimitada y tiene coloración verde violácea y aspecto húmedo por la acción de
licuefacción de las bacterias e inflamación supurativa difusa

Gangrena infecciosa

Es altamente tóxica y es producida por microorganismos anaeróbicos que sobreinfectan a

órganos que han sufrido una inflamación necrotizante, como el apéndice cecal, vesícula biliar
e intestino.

24
3.7. Disminución de las reservas de ATP: la vía glicolítica

En varios modelos se ha descrito la importancia del ATP en la inducción de muerte celular:

la línea celular linfocítica humana Jurkat y las células B de ratón sufren necrosis en ausencia
de ATP al ser tratadas con anti– CD9547 o con TNF–α, lo que se explica por el incremento
de la ceramida. Esta sustancia induce la movilización de calcio en respuesta a factores de
crecimiento, proliferación, senescencia y receptores apicales de muerte, entre otros.En
presencia de bajas concentraciones de ATP puede inhibir el complejo III de la cadena
respiratoria y favorecer la producción de ROS y consecuentemente la necrosis. En la hipoxia
y la anoxia, la generación de ATP por la vía glicolítica no solo resulta insuficiente para las
demandas celulares, sino que causa acidificación, que afecta la síntesis de proteínas y el
transporte de moléculas en contra del gradiente. La pérdida de ATP y la acumulación de
ácido láctico favorecen la aparición de necrosis en un modelo murino de isquemia del
miocardio. Se considera que el pH bajo favorece la protonación proteica y que altera las
interacciones con otras proteínas y el plegamiento de las recién sintetizadas, induce
acumulación en el retículo endoplásmico y activa vías dependientes de la caspasa.

Las ROS que no alcanzan a ser amortiguadas dañan los lípidos de las membranas
mitocondriales, alterando la concentración de solutos en la mitocondria y la diferencia de
potencial entre la matriz y el exterior (evento comúnmente denominado transición de
permeabilidad), disminuyen el ATP y llevan a la necrosis.Aunque esto se considera el
preludio de la activación de la caspasa , y luego, de la cascada de las caspasas efectoras, se
argumenta que las mismas ROS pueden inactivar oxidativamente las caspasas y las lipasas o
afectar la oxidación de la cardiolipina y que podrían forzar la extrusión, o sea la salida
forzada, del citocromo C, incluso del que está fuertemente anclado a la mitocondria. En
algunos casos, incluso, la caspasa , se ha asociado con la necrosis, pero su bloqueo no tiene
efectos sobre la muerte necrótica inducida por M. tuberculosis.

Los órganos comprometidos están reblandecidos, friables y crepitantes por el gas producido
por los gérmenes

25
3.8 Alteraciones funcionales de la bomba sodio y potasio y movilización de calcio como
mediadores de la necrosis

Para restaurar el pH intracelular alterado por la baja de ATP durante la hipoxia, se favorece
una bomba contrasentido de Na+/H+, que aumenta la concentración neta de Na+ intracelular.
Este aumento no se puede regular adecuadamente mediante la activación de la bomba ATP–
asa Na+/K+, porque el ATP está disminuido, por lo que intervienen otros sistemas de
transporte. Pará regular la cantidad de iones de sodio, se inician su salida y la entrada de
calcio a través del sistema de transporte contracorriente Na+/Ca2+, lo que lleva a un aumento
del calcio intracelular, que tampoco puede ser regulado eficientemente por las mismas
razones que se mantienen inactivas las bombas Na+/K+. La presencia de calcio con bajas
concentraciones de ATP o las altas condiciones oxidantes observadas durante la reperfusión,
pueden desencadenar apoptosis y necrosis.El exceso de calcio induce alteraciones rápidas en
la actividad de varios sistemas por ejemplo: contracción muscular, exocitosis de vesículas
secretoras (ejemplo: de neurotransmisores), metabolismo del glucógeno, polimerización de
actina, captación de glucosa, carga eléctrica de la membrana mitocondrial, regulación de
calmodulina, PI3K.Un aumento moderado de su concentración puede activar la apoptosis
dependiente de la vía mitocondrial, mientras que un aumento continuo de la misma puede
inducir necrosis por activación de proteasas, lipasas y endonucleasas dependientes de él.

Diferentes estudios relacionan el incremento del calcio con la inducción de necrosis. En

células neuronales de Caenorhabditis elegans se induce necrosis a través del canal activado
por la liberación de calcio desde el retículo endoplásmico. El aumento del calcio favorece la
apertura del poro de la membrana mitocondrial, lo que permite la salida del citocromo C el
cual activa la apoptosis vía apoptosoma y caspasas o la necrosis, como se mencionó
anteriormente, mediante enzimas de las que es cofactor. Sin embargo, según su
concentración, el calcio puede ser efector.

El calcio puede desencadenar varios mecanismos concomitantes. En un estudio realizado en

células tubulares renales tratadas con bradiquinina, vasodilatador que aumenta la
acumulación de calcio libre en el citoplasma y la mitocondria, con disminución del ATP,
favorece la permeabilidad a las ROS y, por lo tanto, la peroxidación de lípidos propia de la
necrosis.

26
3.9 ROS y necrosis

Además de la reperfusión, se pueden generar ROS por los siguientes mecanismos: absorción
de energía radiante, metabolismo enzimático de xenobióticos, reacciones metabólicas
normales de reducción/ oxidación, oxígeno en presencia de hierro y cobre que catalizan la
formación de radicales libres mediante las reacciones tipo Fenton; además, se favorece la
producción de óxido nítrico (NO) que puede actuar como radical libre o convertirse en
peroxinitrito, que es altamente reactivo.Hay un amplio rango de efectos sobre la célula de
estas especies reactivas de oxígeno: a bajas concentraciones pueden inhibir la muerte celular
cuando se altera la función de los efectores de la misma; o, a altas concentraciones,
promoverla cuando son los mediadores del daño.

Las ROS pueden iniciar el daño de proteínas, ácidos nucleicos y lípidos. Rompen puentes
disulfuro y hacen modificaciones cis–trans que promueven proteólisis ulteriores y modifican
la estructura y función de proteínas. Favorecen la oxidación de las cadenas laterales de los
residuos de aminoácidos, formando enlaces cruzados entre proteínas, la oxidación del
citoesqueleto proteico, la fragmentación de proteínas y la necrosis de coagulación. Las ROS
promueven la apertura del poro de transición mitocondrial por medio de la oxidación del
grupo tiol del ANT (por la sigla en inglés de adenine nucleotide traslocator) y modifican los
canales de calcio asociados al retículo endoplásmico y los de la membrana plasmática,
aumentando así la concentración intracelular de calcio. Se las ha relacionado con ruptura de
la cadena de ADN. Todos estos efectos hacen que tengan una participación clave en la muerte
celular

3.10 .ACTIVACIÓN DE ENZIMAS DEPENDIENTES DE CALCIO EN LA

INDUCCIÓN DE NECROSIS

Fosfolipasas A–2 (PLA2)

Las PLA2 hidrolizan los fosfolípidos en la posición sn–, liberando el grupo alquílico.Tienen
como sustratos específicos fosfolípidos que poseen un grupo iónico unido a un fosfato, como:
fosfatidil colina (FC), fosfatidil etanolamina (FE), fosfatidil glicerol (FG) y fosfatidil serina
(FS). Los productos son un lisofosfolípido y un ácido graso. Uno de los principales ácidos
grasos que se obtienen de la activación de las PLA2 es el araquidónico (AA), precursor de

27
los eicosanoides y sustrato de enzimas como las ciclooxigenasas (COX) 1 y 2 y la 5–
lipooxigenasa (5–LOX). Entre los eicosanoides, las prostaglandinas, los tromboxanos y los
leucotrienos actúan como segundos mensajeros y mediadores en la inflamación.

Existen diversas formas de clasificar las isoenzimas de las PLA2. Se agrupan principalmente
según su centro catalítico, la dependencia de calcio, los sustratos, la localización celular y los
puentes disulfuro.Las PLA2 secretadas (sPLA2) poseen en el sitio catalítico los aminoácidos
histidina y ácido aspártico. Las PLA2 citosólicas (cPLA2) y las independientes de calcio
(iPLA2) tienen como centro catalítico una serina nucleofílica. La sPLA2 es una fosfolipasa
secretada de bajo peso molecular (~18 κDa), con regulación alostérica y dependiente de
calcio en concentraciones milimolares. Sus principales actividades son la reparación de la
capa externa de la membrana celular y la liberación de ácido araquidónico (AA). No obstante,
dado que no está restringida a un solo tipo de fosfolípidos, permite la generación de ácidos
grasos diferentes.Se ha involucrado a la cPLA2 en los recambios de fosfolípidos en las caras
internas de la membrana durante su remodelación.

La activación de las PLA2 dependientes de calcio ocurre por dos vías, una denominada
apical, mediada por receptores que reconocen mitógenos y receptores de 'patrones
moleculares asociados a microorganismos'.La otra vía de activación es la asociada con la
isquemia, la reperfusión y, en general, el estrés oxidativo que induce el calcio requerido para
la activación de la sPLA2. Estas PLA2, además de la movilización de calcio, requieren la
activación concomitante de las MAPK (por la sigla en inglés de mitogen activated protein
kinases) para mediar la liberación de AA.Más adelante, cuando las bombas iónicas dejan de
funcionar y aumenta la concentración intracelular de calcio, se favorece la activación de
cPLA2 que, junto con sPLA2, puede ser directamente responsable de los daños en la
membrana celular.

Si además hay aumento de ROS y estrés oxidativo, los fosfolípidos con cadenas carbonadas
poliinsaturadas son blancos de la peroxidación,se inducen cambios conformacionales y se
pierde la actividad intrínseca de la cPLA2 para reparar la membrana. En presencia de calcio
la cPLA2 media la hidrólisis del fosfolípido dañado produciendo la liberación de un ácido
graso peroxidado y un lisofosfolípido, el cual se queda en la membrana formando un espacio

28
entre los fosfolípidos, para ser posteriormente reparado por otras enzimas responsables de su
realquilación. Cuando hay liberación de ácidos grasos peroxidados, estos actúan como
agentes oxidantes que aumentan la cantidad de reacciones entre los fosfolípidos y los
oxidantes preexistentes, con la consecuencia de incrementar el daño de la membrana
celular.Por ello se plantea que estas enzimas podrían ser mediadoras y propagadoras del daño
de las membranas favoreciendo su ruptura independientemente de la presencia del ATP.

Proteasas

Las calpaínas son proteasas de cisteína dependientes de calcio, que se pueden dividir en dos
subfamilias de acuerdo con las concentraciones de este ion necesarias para su activación:
micromolares para las µ–calpaínas y milimolares para las m–calpaínas. Juegan un papel
importante en la propagación, migración y muerte celular programada, y en la progresión del
ciclo celular. Mediante la escisión de sus zimógenos pueden activar factores de transcripción,
proteínas del citoesqueleto, quinasas y proteínas proapoptóticas.

En el modelo de la isquemia, en el que no hay una regulación evidente del calcio, las
calpaínas que se localizan en la membrana lisosomal pueden alterar su integridad y favorecer
la liberación de catepsinas del lisosoma al citosol, que a su vez hidrolizan diferentes proteínas
celulares, desencadenando necrosisLa participación de las calpaínas y las catepsinas en la
inducción de muerte celular se ha evaluado en diferentes modelos. La degeneración neuronal
por necrosis en C. elegans requiere proteasas reguladas por calcio, las calpain–proteasas
(designadas como Calpain 1–10; CAPN 1–10) y las aspartil proteasas que son una familia
más heterogénea; esto demuestra que en este modelo hay dos clases de proteasas involucradas
en la necrosis, que son homólogas de las calpaínas y catepsinas en humanos, en los que
pueden mediar la necrosis.

El aumento de calcio por la pérdida del control de las bombas puede alterar la función de
enzimas como las ATPasas, que al estar activadas sin limitar su cofactor contribuyen a la
supresión o agotamiento brusco del ATP; además, favorece la actividad de fosfolipasas y
media la activación de proteasas y de endonucleasas responsables de la fragmentación de la
cromatina y del ADN.

29
3.11.ANECROSIS Y SUS IMPLICACIONES EN EL SISTEMA INMUNE

Las células del sistema mononuclear fagocítico reconocen y fagocitan las células muertas,
que son procesadas por enzimas hidrolíticas en el fagolisosoma, y sirven para el proceso de
presentación antigénica. Mientras el reconocimiento de los cuerpos apoptóticos induce la
activación alternativa de los fagocitos, o sea, para producir mediadores que inhiben la
inflamación, en la necrosis, además de ser un mecanismo de reconocimiento menos eficiente,
da lugar a una respuesta inflamatoria localizada o sistémica. El reconocimiento de los
productos de la necrosis ocurre después de la pérdida de la integridad de la membrana, lo
cual indica que ya todos los componentes intracitoplasmáticos se encuentran en el medio
extracelular y pueden inducir diversas respuestas en el tejido afectado; es así como las células
necróticas pueden liberar ácido úrico que induce IL–1β y proteínas de choque térmico como
Hsp70 y Hsp90 (por la sigla en inglés de heat shock proteins). Hay señales por receptores de
tipo Toll que reconocen lípidos y ácidos nucleicos modificados. Las células necróticas
también pueden activar el factor nuclear κB (NF–κB, por la sigla en inglés de nuclear factor)
en fagocitos mononucleares, neutrófilos y células dendríticas y estimular la producción de
IL–6, IL8 y TNF–α. Las proteínas de choque térmico pueden inducir tanto la expresión de
genes involucrados en la inflamación como la de genes reparadores de tejido como el Factor
de crecimiento endotelial vascular.Como se ha mencionado, la necrosis se asocia con la
patogénesis de enfermedades como EPOC, LES, degeneración neuronal, renal, hepática y
pancreática, debidas a muchos agentes etiológicos, en las que es común encontrar
alteraciones en la utilización de nutrientes y de oxígeno. También en enfermedades
infecciosas como la tuberculosis cuyas lesiones necróticas pueden fusionarse y dar lugar a
diseminación cuando se rompen los tabiques de fibrina.

30
 CONCLUSIONES

Se concluye que la necrosis tisular es un evento cuyas vías de señalización no parecen

depender del esquema de mensajeros en respuesta a un ligando, sino que pueden ir desde la
regulación alostérica sobre enzimas efectoras hasta modificaciones estructurales que afecten
su función y su especificidad de sustratos La oxidación, independiente del ATP, puede ser
responsable de las modificaciones que llevan a coagulación y desnaturalización de proteínas,
las cuales deben ser favorecidas por la disminución del pH que ocurre durante la glicólisis.
Independientemente del ATP, la convergencia de señales antiapoptóticas y proapoptóticas
inicia la necrosis durante infecciones como la inducida por M. tuberculosis.

Contrariamente a la idea primigenia esencial de la caída del ATP para activar la muerte, y la
actividad enzimática observada post mórtem para generar las características secundarias de
la necrosis sin inversión de ATP, esta puede iniciarse desde antes de la muerte celular como
efecto de la acumulación de eventos deletéreos. La activación de una u otra vía efectora
dependerá de la función celular intrínseca in vivo. Así la especialidad funcional de una célula
in vivo puede hacer, metafóricamente hablando, parte de las dagas requeridas para la
ejecución de la muerte.

Por lo tanto, es necesario replantear la idea de que la necrosis solo se puede identificar por
los cambios morfológicos y por la reacción inflamatoria localizada en el tejido. Ahora se
conocen varios mediadores que pueden estar favoreciendo su aparición lo que propicia el
estudio y la exploración más detallados para la comprensión de este fenómeno celular y
tisular que favorece la aparición de enfermedades degenerativas y la propagación de
infecciones. En general, todos los tipos de muerte celular participan en procesos tanto
fisiológicos como patológicos; todo depende del escenario biológico en el que tengan lugar
o de las alteraciones que se den en la secuencia de eventos. Pueden, en un mismo ambiente
coexistir, pues, concentraciones locales de diferentes mediadores generando las zonas de
riesgo isquémico.

31
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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morfologicas.Med.2015;125(64):605-12.

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32
ANEXOS

33