UNIVERSIDAD

COMPLUTENSE
DEMADRID
FACULTADDE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE MEDICINA

SISTEMAS
EXPERTOS
EN
ElDIAGNOSTICO
DIFEREN
DE
LAS
HIPERCALCEMIA

FELIPE CARRETERO DE NICOLAS

MADRID 1YY4

DIRECTOR: PROF. D. CARLOS PEREZ DE OTEYZA

 INFORME DEL DIRECTOR DE LA TESIS

DI.CARLOS PEREZ DE OTEYZA, PROFESOR TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE MEDICINA

DEL HOSPiTAL UNIVERSITARIO “GOMEZ ULLA” DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
DE MADRID
CERTIFICA: Que el presente trabajo de investigación clinica, titulado
“SISTEMAS EXPERTOS EN EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS HIPERCALCEMIAS”,~
ha sido realizado por D.FELIPE CARRETERO DE NICOLAS,en el Servicio de
Endocrinologla del Hospital Militar “Gómez Ulla”, bajo mi dirección.
Dicho trabajo cumple los requisitas cleitificos y de originalidad nece
sanos para optar al Grado de Doctor, por lo cual autorizo su presenta_
ción como Tesis Doctoral ante el Departamento de Medicina de la Univer
sidad Complutense de Madrid.
En Madrid, a 20 de Septiembre de 1994

VY BY
EL TUTOR (2) El Director de la Tesis
20 de Septiembre, 1994
CARLOS PEBEZ ji OTEYZA
PRCFESGÑ TrMJLA~ cF ¿DcNANÍ~’ 1
Fdo.. ___________________ FdO7rVér~’ de Oteyza
(fecha y firma) (fecha y firma)
UN.!.: D.NI:5 1.042.824

INFORME DEL CONSEJO DE DEPARTAMENTO

Prof. Dr. Carlos Perezagua Clamagirand, Director del

Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de la 13CM

Informa: que una vez examinado el Trabajo presentado por D.

Felipe Carretero de Nicolas, titulado: “Sistemas
expertos en el diagn6stico diferencial de las
hipercalcemias”, dirigido por el Prof. Dr. Carlos
Pérez de Oteyza, este Departamento da su conformidad
para que dicho trabajo sea leído y defendido en
pública con vistas a su aprobación como Tesis
Doctoral.

Fecha reunión
X —
fltirector del Departamento
Consejo Departamento (4>
23—9—1994 <t?; ¾)
x
(fecha y firma)
23 9—1994
 4 ~4JWd84flW5,I~h44IUI.ib

Cualquier prueba diagnóstica en la hipercalcemia no sólo debe tener un

buen rendimiento global sino que además y especialmente ,ha de poder
idenlificar a los “lobos disfrazados de cordero’.

EDITORIAL. LANOET 1985; 1: 376-377.

 A mis padres , esposa e hijos.

if1u1u~IEI
 Agra decimí en tos

Este trabajo ha sido realizado íntegramente en el Hospital Militar

Universitario “Gómez Ulla” La hipercalcemia en general y el hiperparatiroidismo
.

primario en particular tienen múltiple expresividad clínica lo que obliga a su

,

conocimiento en casi cualquier rama de la Medicina ‘ Por ello y aunque sean

.

los Servicios de Anatomía Patológica Cirugía General Endocrinologia

, ,

Laboratorio Central Medicina Nuclear Medicina Interna Nefrologla

, , ,

Oncología Radiología Reumatologla Traumatología y Urología los más

, , , ,

relacionados con el tema de este trabajo nuestro agradecimiento queremos

,

hacerlo extensivo a todo el personal de nuestro Hospital

De forma particularizada queremos agradecer su colaboración a las

siguientes personas

Al Profesor Don Carlos Pérez de Oteyza, Profesor Titular del Departa-

mento de Medicina, de la Facultad de Medicina, de la Universidad Complutense
de Madrid , Director de esta Tesis Doctoral , por haberme proporcionado la ayuda
y asesoramiento necesarios para la realización de la misma

A mis colegas del Servicio de Endocrinologla y Nutrición Dr. Don

Antonio de Miguel Gavira Dr. Don Luis Serrano Alonso, Dra. Doña Rosario
,

Ortega Rokiski Dra. Doña Carmen Cuesta Sacristán Dra. Doña Carmen Gil
, ,

Martínez y Dr. Don Vicente Blay Cortés por el apoyo y la ayuda recibida en el
seguimiento y tratamiento de los pacientes.

Al Dr. Don Luis Quiroga Merino del Servicio de Nefrologia , por su

apoyo personal y por la influencia decisiva que tuvo para que este trabajo cuajara
como Tesis Doctoral

Página 2

iiiiii~~ 1,
 1 ~.d,t~~aJaM¡fheal~I44LIaIiII4 111.1 1. I

Al Profesor Don Jorge García Seoane Profesor del Departamento de

,

Fisiología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de

, ,

Madrid por el estímulo recibido y el interés en facilitarnos la resolución de

,

determinados problemas de la fisiología del metabolismo fosfo-cálcico

Por la aportación de bibliografía observaciones

, , casos consejos y su
,

inestimable amistad a las siguientes personas

,

A la Srta Doña Julia Barroso del Rio (Biblioteca)

Al Sr. Don Javier Espinosa Gallo (Biblioteca)
Al Dr. Don Benigno Fanlo Abella ( Nefrologla)
Al Dr. Don Julio Ferrero Arias ( Neurología)
A la Dra. María Luisa González Casaús ( Laboratorio Central )
Al Dr. Don Jesús González Lobo ( Cirugía General)
Al Dr. Don Manuel Hernández Beloqui (Tomografía computadorizada)
Al Dr. Don Manuel López Perales ( Cirugía torácica )
Al Dr. Don Jesús Martín Jiménez ( Cardiologla)
Al Dr. Don José Ignacio Robles Sánchez ( Psicología)
Al Dr. Don Ramón Rodríguez Franco ( Reumatología)
Al Dr. Don Femando Rosales Matías ( Medicina Nuclear)
Al Dr. Don Tomás Sánchez Cañizares (Anatomía Patológica)
Al Dr. Don Gregorio Sánchez García (Ecografía)
Al Dr. Don Ignacio Secades Ariz ( Medicina Nuclear )
Al Dr. Don Francisco Tirado Estebanez ( Neurología)

A mi familia especialmente a ml esposa por el aliento recibido y por

,

saber comprender el tiempo dedicado a la elaboración de este trabajo

Página 3

1 JlE~[1liuIIIIIlLtIuI¡bi1 EEE] E.
E
 Indice

1. INTRODUCCIÓN - 12

1.1. HIPERCALCEMJA 12
1.1.1. FISIOLOGÍA DEL METABOLISMO FOSFO-CÁLCICO - 12
1.1.1.1. Vitamina D - . . 12
1.1.1.2. Hormona paratiroidea - . . 14
1.1.1.3. Calcitonina - . - 15
1.1.1.4. Calcio - 16
1.1.1.5. Fósforo - 19
1 .1 1.6. Defensas frente a la hipocalcemia
- - - - 19
1.1.2. Definición y frecuencia de hipercalcemia - - . . 21
.1 .3. Clínica de la hipercalcemia - . - 22
1. 1 .4. Causas de hipercalcemia - . . 23
1.1.4.1. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO - . 26
1.1.4.1.1. Historia - . . 26
1.1.4.1.2. Incidencia 28
1.1.4.1.3. Etiología - - . . 28
1.1.4.1.4. Anatomía patológica • . . 30
1.1.4.1.5. Fisiopatología - . . 32
1.1.4.1.6. Clínica - . . 33
1.1.4.1.7. Riesgo vascular - - . . 36
1.1.4.1.8. Diagnóstico - . . 37
1.1.4.1.9. Técnicas de localización preoperatorias 39
1.1.4.1.9.1. Gammagrafla - 39
1.1.4.1.9.2. Ecografía 41
1.1.4.1.9.3. Tomografla computadorizada 42 • .

1.1.4.1.9.4. Resonancia magnética - 43 ...

1.1.4.1.9.5. Tomografía de positrones --.44 -

1.1.4.1.9.6. Técnicas invasivas

1.1.4.1.9.7. Valoración de pruebas - - . 45

Página 4

i i ¡It .Ji1E111 IJ[~II~ [¡~E

E
 1.1.4±10.Tratamiento - 46
1.1.4.1.10.1. Quirúrgico .46
1.1.4.1.10.2. Médico - 49
1.1.4.1.10.3. Influencia en la evolución - - 51
1.1.4.1.11. Situaciones especiales • 52
1.1.4.1.111. Adenomatosis endocr. múltiple - - 52
1.1.4.1.11.2. Carcinoma paratiroideo - 53
1.1.4.1.11.3. Crisis paratiroidea - 54
1.1.4.111.4. Hiperparat. asintomático - 55
1.1.4.1,11.5. Hiperparat. normocalcémico - 56
11.4.1.11.6. Hiperparat. familiar aislado - - 56
1.1.4.1.11.7. Hiperparat. y embarazo - 57
1.1.4.1.11.8. Hiperparat. infantil • 57
1.1.4.2. HIPERCALCEMIA Y MALIGNIDAD - 58
1.1.4.2.1. Hipercalcemia humoral de la malignidad - - 59
1.1.42.1.1. Por PTH 59
1.1.4.2.1.2. Por PTHrP - 59
1.1.4.2.1.3. Por calcitriol - 61
1.1.4.2.2. Hipercalcemia osteolítica local - 62
1.1.4.2.3. Fisiopatología 63
1.1.4.2.4. Diagnóstico diferencial - - 65
1.1.4.2.5. Tratamiento - 66
1.1.4.3. Hipercalcemia hipocalcidrica familiar - 67
- 1 .4.4. Otras endocrinopatías con hipercalcemia - 68
L1.44.1. Hipertiroidismo - 68
1.1.4.4.2. Hipotiroidismo - 69
1.1.4.4.3. Feocromocitoma - 69
1.1.4.4.4. Enfermedad de Addison - - 69
1.1.4.4.5. Vipoma - 70
1.1.4.5. Enfermedades granulomatosas 70
1 .1 .4.6. Hipercalcemias medicamentosas 71
1.1.4.6.1. Síndrome de leche y alcalinos 71
1.1.4.6.2. Intoxicación por vitamina D - 72
1.1.4.6.3. Intoxicación por vitamina A - 72
1.1.4.6.4. Tiacidas 73
1.1.4.6.5. Litio 73
1.1.4.6.6. Tamoxifeno 74
1.1.4.6.7. Teofilinas 74
1.1.4.6.8. Carbetimer 75
1.1.4.6.9. Otros fluidos terapéuticos - 75

Página 5

lIFIFr~.mum~i¡EIiI FI]
 JrI*4w.t~.

1.1.4.7. Otras causas de hipercalcemia 75

1.1.4.7.1. Inmovilización prolongada 75
1.1.43.2. Enfermedad de Paget 76
1.1.4.7.3. SIDA - 76
1.1.4.7.4. Síndrome de Williams Beuren 76
1.1.4.7.5. Hepatopatía avanzada 77
1.1.4.7.6. Hipercalcemia en insuf. renal 77
1.1.5. PRUEBAS DE UTILIDAD EN EL DIAGN. DIFERENCIAL 80
1.1.5.1. Calcio sérico 80
1.1.5.2. Calcio iónico - . - - 81
1.1.5.3. Cloro sérico e índices del cloro - - . - 82
1.1.5.4. Indices de fosfatuna • . . - 83
1.1.5.4.1. Aclaramiento de fosfato - . . - 83
1.1.5.4.2. Excreción fraccional de fosfato - . . . 83
1.L54.3. Índice de excreción de fosfato- 84
1.1.5.4.4. Reabsorción tubular de fosfato 84
1.1.5.4.5. TmP/GFR 85
1.1.5.5. AMPc urinario total y nefrogénico 86
1.1.5.6. Hormona paratiroidea - - 88
1.1.5.7. Proteína relacionada con la PTH
1.1.5.8. Metabolitos de la vitamina D 90
1.1.5.9. Marcadores de formación y resorción ósea . . - - - - - 91
1.1 .5.10. Discriminantes matemáticos 92
1.1.5.10.1. Discriminante de Wong y Freier - 92
1.1.5.10.2. Discriminante de Fraser-Watson - - - 93
1.1.5.10.3. Discriminante de Boyd y Ladenson - - . 94
1 .1 .5.10.4. Discriminante de Lo Cascio eta] . - - - - 94
1.1.5.10.5. Discriminante de Transbol et al 95
1.1.5.10.6. Discriminantes de Lafferty 95
1.1.5.10.7. Discriminante de Benson et al - 96
1.l.5.10.8. Discriminante de Fisken et al - 96
1.1.110.9. Discriminante de Gibb et al 97
1.L5.1010. Discriminante de Shirata et al 97
1,1.5.1011. Discriminante de Lacher et al 97
1.1.5.10.12. Discriminante de Frolich et al 98
1.1.5.10.13. Discriminante de Muñoz y Diaz - - . . . 98
1.1.5.11. Pruebas funcionales - . . - 98
1.1.5.11.1. Supresión con corticoides • . . - 98
1.1.5.11.2. Sobrecarga oral de calcio - 99
1.1.6. DIAGN. DIFERENCIAL DE LAS HIPERCALCEMIAS - - - 99
1.1.7. Tratamiento genérico de la hipercalcemia - 104

Página 6

.1 .11 ~FII¡~hIM~Il
liii E FIl] L FE.
 44 41¡Wbl&1S443 ~Ih INI1k .1 II

1
1.2. INTELIGENCIA ARTIFiCIAL. SISTEMAS EXPERTOS ---- 108
1.2.1. Inteligencia artificial 108
1.2.2. Sistemas expertos 108
1.2.3. Ejemplos de aplicaciones de inteligencia artificial 109
1.24. Tipos de sistemas expertos 111
1.2.5. Lenguajes de inteligencia artificial 113
1.2.6. Utilidad de los sistemas expertos - . - - 114

1.3. RESUMEN DE LA INTRODUCCIÓN .... 116

1.3.1. Hipercalcemia 116
1.3.2. Inteligencia artificial Sistemas expertos
. 117

2. OBJETIVOS 118

3. PACIENTES Y MÉTODOS - . . - 119

3. 1. Selección de pacientes con hipercalcemia 119
3.2. Determinaciones de laboratorio 120
3.3. Criterios de inclusión en grupos diagnósticos - - . - 123
3.4. Estudios de localización en el hiperparatiroidismo primario 124
3.5. Estudio estadístico 125
3.6. Programa informático “FOSCAL” - . . - 125
3.7. Otros métodos - . . . 141

4. RESULTADOS 142

4.1. DESCRIPCIÓN CLÍNICA DE LA CASUÍSTICA 145

4.1.1. Edad 146
4.1.2. Sexo - . - - 147
4.1.3. Tiempo de evolución de la hipercalcemia 149
4.1.4. Motivo de consulta y asociaciones 150
41.4.1 Hiperparatiroidismo primario confirmado
- 150
4.1.4.2. Hiperparatiroidisnio primario sin confirmar - . - 151
41 .4.3 Hipercalcemia humoral de la malignidad
- 151
4.1 .4.4. Hipercalcemia ostelitica local - . - 151
4.1.4.5. Hipercalcemia por diuréticos 152
4.1.4.6. Intoxicación por vitamina D 152
4.L4.7. Hipercalcemia por hipertiroidismo 152
4.1.5. Litiasis renal 153

Página 7

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 4 A4IWWS.415*Mfl4I [MI III .1 Ii

1
4.1.6. Osteopatía . 155
4.1.7. Gastropatía 157
4.1.8. Depresión psíquica 159
41.9. Insuficiencia renal 160
4.1.10. Hipertensión arterial 161
4. 1 11. Crisis hipercalcémica
- 163
4.1.12. Asociación a patología nodular tiroidea - 163
4.113. Hipercolesterolemia 165
4.1.14. Antecedente de patología pancreático-biliar 167
4.1.15. Diabetes mellitus 168
4.116. Calcio sérico 170
4.1.17. Fósforo sérico 171
4.1.18. Paratbormona sérica 173
4.1.19. Relación Ca/PTH 175
4. 1 .20. Aclaramiento de creatinina 176
4.1.21. Cloro sérico 177
4.1.22. Albúmina sérica 179
4.1.23. ph sérico 182
4.1.24. Bicarbonato sérico 183
4.1.25. Magnesio sérico 186
4.1 .26. Fosfatasa alcalina sérica 186
4.1.27. Velocidad de sedimentación 188
4.1.28. Hematócrito 190
4.1.29. Calcio iónico sérico 191
4.1.30. Indice ClIP 193
4.1.31. AMPc urinario total 194
4.1.32. AMPc nefrogénico 196
4.1.33. Reabsorción tubular de fosfato 198
4.1.34. TmP/GFR 199
4.1.35. Indice de excreción de calcio 201
4.1.36. Producto calcio x fósforo 203
4.1 .37. Discriminante 1 de Lafferty 204
4.1.38. Discriminante II de Lafferty 206
4.1.39. Discriminante III de Lafferty 207
4.1.40. Discriminante de Wong 209
4.1.41. Discriminante de Lo Cascio 214
4.1.42. Discriminante de Fraser-Watson 215
4.1.43. Discriminante HMC “GÓMEZ ULLA” 217

Página 8

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F
E
 4.2. TÉCNICAS DE IMAGEN Y HALLAZGOS QUIRÚRGICOS
EN EL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO 220
4.2.1. Gammagrafla con Tc-TI 220
4.2.2. Ecografla cervical - . 221
4.2.2.1. Ecografia y año de la exploración - 221
4.2.2.2, Ecografía y peso de la lesión - - 222
4.2.2.3. Ecografía en glándulas superiores versus inferiores - 222
4.2.2.4. Ecografla en glándulas izquierdas versus derechas - 223
4.2.3. Tomografla computadorizada - 224
4.2.3.1, TC y peso de la lesión - - 224
4.2.3.2. TC en glándulas superiores versus inferiores - - 225
4.2.3.3. TC en glándulas izquierdas versus derechas - - - - 225
4.2.3.4. Localizaciones por TC versus ecografla - 226
4.2.4. Hallazgos quirúrgicos 228
4.2.4.1. Anatomía patológica - . 228
4.2.4.2. Relación entre peso del adenoma y calcemia - 230
4.2.4.3. Relación entre peso del adenoma y calcio iónico . - 230
4.2.4.4. Relación entre peso del adenoma y AMPc N 231
4.2.4.5. Relación entre peso y litiasis o osteopatía - 232
4.2.5. Evolución postquirúrgica 237

4.3. VALORACIÓN DE LOS SISTEMAS EXPERTOS EN EL DIAG

DIFERENCIAL DE LAS HIPERCALCEMIAS • 238
4.31. Análisis del número y porcentaje de aciertos 238 - . -

4.3.2. Análisis de sensibilidad y especificidad 240 - . . -

4.3.2.]. Sistema basado en regias 241

4.3.2.2. Sistema bayesiano 242 -

4.3.2.3. Sistema heurístico 243 -

4.3.3. Aprendizaje y comportamiento del sistema heurístico 246 - - -

5. DISCUSIÓN - 254

6. CONCLUSIONES - - 275

7. BIBLIOGRAFíA - . - 278

APÉNDICES - 307
1. Listado del programa FOSCAL - . . 307
II. Listado del generador de diagnósticos aleatorio simple - - - 338
III. Listado del generador de diagnósticos, primado por frecuencias - . - 339

Página 9

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1
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Abreviaciones

Se incluyen ordenados por orden alfabético abreviaturas siglas y

, ,

acrónimos La primera lista corresponde a las abreviaciones empleadas en el texto

-

y la segunda corresponde a las utilizadas en gráficos y tablas del capítulo de

,

resultados

1. Abreviaciones del texto

AMPc Adenosin-monofosfato cíclico.

AMPc N AMPc nefrogénico.
AMPc UT AMPc urinario total.
BUN Nitrógeno ureico en sangre.
D.S. Desviación standard.
EFP Excreción fraccional de fósforo.
ES. Error standard.
FAL Fosfatasa alcalina.
HHF Hipercalcemia hipocalciúrica familiar.
HHM Hipercalcemia humoral de la malignidad.
HOL Hipercalcemia osteolítica local.
HPP Hiperparatiroidismo primario.
lA Inteligencia artificial.
IEP Índice de excreción de fosfatos.
MEN Neoplasia endocrina múltiple.
OAF Factor activador de osteoc lastos.
OR. Razón de predominio (Odds ratio).
p Probabilidad.
PAAF Punción-aspiración con aguja tina.
PC Computador personal (Compatible IBM).
PET Tomografla de emisión de positrones.
PTH Hormona paratiroidea.
PTH-c Fragmento carboxiterminal de la PTH.
PTH-i Hormona paratiroidea intacta.

Página 10
 PTH-mm Fragmento media molécula de la PTH.
PTH-n Fragmento aminoterminal de la PTH.
PTHrP Proteína relacionada con la PTR.
RIA Radioinmunoantlisis.
RM Resonancia magnética.
RTP Reabsorción tubular de fosfatos.
SE Sistema experto.
TC Tomografía computadorizada.
TGF Factor transformador del crecimiento.
TmP/GFR Umbral renal de fosfato.
TNF Factor de necrosis tumoral.
VSG Velocidad de sedimentación.

2. Abreviaciones de gráficos y tablas del capitulo de resultados

<0.01 Significación menor de 0.01.

<0.05 Significación menor de 0.05.
Diagn Diagnóstico.
DIUR Hipercalcemia por diuréticos.
D.S. Desviación standard.
ES. Error standard.
HTA Hipertensión arterial.
HHMC Hipercalcemia humoral de la malignidad.
HPPD Hiperparatiroidismo primario sin confirmar.
HPPS Hiperparatiroidismo primario confirmado.
INTD Intoxicación por vitamina D.
MD Media aritmética.
Max Valor máximo de la muestra.
META Hipercalcemia por metástasis óseas.
Mm Valor mínimo de la muestra.
NOFL Hipercalcemia no filiada.
OR. Razón de predominio (OJOs ratio).
p Probabilidad.
TIRT Hipercalcemia por tirotoxicosis.
Tm Tamaño de la muestra.

Página 11

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•
1. Introducción

Este trabajo es una obra integrada en la que se aplica un procedimiento

informático a un problema médico Con objeto de aumentar la claridad
, -

expositiva en determinadas partes del texto, se ha separado la parte médica de la

propiamente informática -

1.1. HIPERCALCEMIA.

1.1.1. FISIOLOGÍA DEL METABOLISMO FOSFO-CÁLCICO -

En la homeostasis del calcio y del fósforo intervienen básicamente tres

,

órganos y tres hormonas Los primeros son el intestino el riñón y el hueso y las
- ,

tres hormonas principales son la hormona paratiroidea la calcitonina y la ,

vitamina D Otras hormonas tienen también influencia por su efecto sobre el

- ,

metabolismo óseo, como la hormona de crecimiento, las hormonas tiroideas y las

hormonas gonadales y adrenales Muchas de estas sustancias tienen efecto directo
-

sobre las células óseas o sus precursoras pudiendo también actuar mediante
,

modulación de la producción local de citocinas y factores de crecimiento 2

1.1.11. VITAMINA D.

El conocimiento de sus funciones fisiológicas ha variado con el tiempo

de forma que primeramente se la consideró como un factor nutricional a lo que ,

debe el nombre de vitamina Después se la consideró como una prohormona en

- ,

la regulación del metabolismo fosfo-cálcico que es la faceta relacionada con este

,

trabajo y actualmente se la reconocen acciones como factor de la diferenciación

,

celular y como mmunoregulador -

Página 12

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INTRODUCCIÓN.

Existen dos fuentes naturales de vitamina D

a) Endógena Por fotolización por luz ultravioleta en el estrato ,

epidérmico de la piel el 7-dehidrocolesterol se convierte en colecalciferol o

,

vitamina D3 El aporte de vitamina D por este mecanismo fue más importante en

.

años pasados debido a los hábitos sociales y culturales El envejecimiento

, .

reduce a su vez la eficacia de este mecanismo hasta el 50 96 por lo cuál para ,

cubrir los requerimientos de esta vitamina se considera necesaria la aportación

,

de la segunda fuente natural

b) Exógena Por absorción en el intestino delgado de la vitamina D

contenida en los alimentos fundamentalmente ergocalciferol o vitamina D2
,

Dado el carácter de liposolubilidad de la sustancia se requiere la integridad de

,

los mecanismos digestivos y absortivos de las grasas en el intestino para que el ,

aporte sea eficaz -

Los metabolitos de la vitamina D ya sean D2 o D3 son transportados

, ,

en la sangre por una globulina fijadora de vitamina D que los conduce hasta el
,

hígado donde sufren una primera bidroxilación en posición 25 obteniéndose 25

, ,

hidroxivitamina D ( 25(OH)D): 25 hidroxicolecalciferol 025 bidroxiergocalcife-

rol según su fuente de origen sea D3 o D2 respectivamente
, ,

La molécula de 25(OH)D o calcidiol es vehiculada en sangre por la

proteína fijadora de vitamina D siendo la más cuantiosa forma circulante de
,

vitamina D En concentraciones fisiológicas es inactiva por lo que no existe

. ,

ningún mecanismo importante para limitar su concentración de forma que sus ,

niveles séricos reflejan el grado de absorción intestinal o de producción cutánea.

En el riñón el calcidiol sufre por mediación de una alfa hidroxilasa una

, ,

segunda hidroxilación en posición 1 obteniéndose calcitriol 6 1,25 (011)2 D

, -

Esta sustancia es la forma activa de la vitamina D y que cumpliendo criterios de

acción hormonal recibe el nombre de hormona D Las acciones del calcitriol
, -

son en el intestino favorecer la absorción de calcio y de fósforo y en el hueso

,

tiene acción sinérgica con la PTH favoreciendo la resorción ósea

, -

Página 13

Hl EFIFIIUMUII UE f 111111 IFE i F~ E

•
1 •~
 ,fl 4iJ4Ihf4ISLW’~MUI, II I~.

1
INTRODUCCIÓN.

En las situaciones en las que no se requiere forma activa de vitamina D,

el mismo riflón parece capaz de convertir la moldcula de 25(OH)D en 24,25
(011)2 D forma inacúva o casi inactiva de la vitamina D La eliminación de
,

ambas moldculas bihidroxiladas tanto la forma activa como la inactiva seda por
, ,

una tercera hidroxilación hasta 1,24,25 (OH)3 D forma inactiva o de muy escasa
,

actividad biológica

1.1.1.2. HORMONA PARATIROIDEA.

La biosintesis y secreción de la hormona paratiroidea ( PTH ) son

mecanismos complejos En el retículo endoplásmico se forma inicialmente un
,

péptido de 115 aminoacidos que se conoce como pre-pro-PTH Este pdptido se

excinde en un fragmento dc 25 aminoacidos y otro de 90 aminoacidos llamado ,

pro-PTH En el aparato de Golgi la pro-PTH pierde un hexapéptido y la

- ,

molécula queda constituida como un péptido de 84 aminoacidos que es la PTH

intacta ( PTH-i).

En la circulación sanguínea e incluso en la propia glándula paratiroides

,

antes de su secreción la PTN intacta de 9500 daltons se fracciona por

, ,

proteolisis en dos fragmentos un fragmento aminoterminal (PTH-n) de 2500

daltons constituido por los aminoacidos 1-34 con alta actividad funcional y
, ,

rápida desaparición de la sangre por depuración hepática y otro fragmento

carboxiterrninal (PTH-c) de 7000 daltons con los aminoacidos 35-84 con baja
, ,

actividad funcional y lenta depuración siendo metabolizado en hígado y

,

eliminado por rifién La vida media de la PTH-i es de unos 5 minutos o menos,

mientras que la del fragmento carboxiterminal es de 5 a 15 veces mayor

El aumento de calcio extracelular constituye la señal fisiológica primaria

para inhibir la liberación de PTH El receptor paratiroideo para las niveles de
calcio, ha sido caracterizado como una glicoprotefna de peso molecular elevado
y que tiene también expresión en riñón y placenta La secreción de PTH como
respuesta a los niveles de calcio, es un mecanismo muy rápido a diferencia de ,

los cambios en la biosintesis que ocurren muy lentamente.

Página 14

ilLUUIhIi1~’l~ II I I :1
1
1
 •W~Éflk4kU]

INTRODUCCIÓN.

La parathormona interviene en el mantenimiento de la concentración de

calcio sérico por tres mecanismos:
,

1. Movilización del calcio óseo.

2. Reducción de la depuración renal de calcio
3. Aumento de la absorción intestinal de calcio a traves del aumento de
,

producción de 1,25 (OH)2 D.

La PTH actda a traves de su unión a receptores específicos de la membrana

plasmática activando el sistema adenilciclasa transformando ATP en AMPc, lo
, ,

que condiciona aumento del AMPc excretado por el túbulo renal En un momento
posterior inhibe el transporte de fosfato sodio-dependiente
, primer efecto
,

fisiológico que se conoció de la PTH Ambos efectos sobre el fosfato y el

, ,

AMPc urinaijo han sido utilizados en clínica durante mucho tiempo como
, ,

forma indirecta de medir la actividad de la PTH

Se conoce un ritmo circadiano fisiológico de secreción de PTH y

secundariamente de AMPc urinario con amplia subida nocturna de ambos’
,

Desde el descubrimiento del radioinmunoensayo (RIA) se buscó un método

para determinar PTH La dinámica de secreción y degradación de esta hormona,
dificulté su medida surgiendo diversos métodos para determinación de los
,

fragmentos caTboxiterminal (PTH-c) aminoteTminal (PTH-n) y medio molecular

,

(PTH-mm) Solo en los diUrnos tos, se han desarrollado métodos que midiendo
das puntos de la molécula permiten determinar PTH intacta (PTH-i)
,

1.1.1.3. CALCITONINAL.

Se trata de un p¿ptido de 32 aminoacidos secretado por las células C o

,

parafoliculares del tiroides que a dosis farmacológicas produce descenso de la

,

calcemia por disminución de la actividad osteoclástica y por aumento de la

,

depuración renal de calcio al disminuir su reabsorción tubular Sin embargo a

,

dosis fisiológicas no alta-a significativamente los niveles de calcio y fósforo

,

séricos y de hecho ni la tiroidectomfa total, ni el tumor medular de tiroides

,

por si mismos modifican dichos niveles

, -

Página 15

t~#I I liii
1
u —— —. r——r,rdiw.1- •.su.u.ui- -——¡——r———Ir.I-.-.ua11. u I~Ih .1 U U. •

INTRODUCCIÓN.

La calcitonina aumenta la actividad osteoblástica promoviendo la ,

formación de hueso. En la mujer, los estrógenos parecen influir en la secreción

de calcitonina y por ello su déficit en la menopausia favorecerfa la aceleración
, ,

en la perdida de masa ósea -

1.1.1.4. CALCIO.

El calcio es el catión mas abundante del organismo Se estima que el

contenido de calcio de un cuerpo adulto es de 1 Kg de peso, casi todo depositado
en el hueso y solo eJ 1 % en la sangre y el líquido extracelular
,

El organismo mantiene el nivel de calcio en sangre, de una forma bastante

constante entre unos valores de 8,5 y 10,5 mgr/dI Dicho de otro modo entre
, ,

4,25 y 5,25 rnEq/I o entre 2,12 y 2,62 mmolflitro Existen variaciones de estas
cifras según el laboratorio que realice la determinación
,

La cifra de calcio que se mide rutinariamente en sangre se refiere al calcio

total suma de tres fracciones calcio jónico calcio ligado a proteínas y calcio
, ,

en complejos difXísibles La forma biologicamente activa la constituye el calcio

jónico, que es aproximadamente el 45 % del calcio sérico total. El calcio ligado
a proteínas ( 80 96 a la albúmina y el resto a globulinas) constituye el 40 % del
calcio total Por último el calcio que forma complejos difusibles de sulfato
,

fosfato lactato o citrato constituye el 15 % del total (Gráfico 1 1).

, ,

Existe un equilibrio entre el calcio jónico y el calcio ligado a protefnas,

de forma que pueden existir variaciones en la cifra de calcio total o en la ,

distribución fraccional en varias situaciones clínicas

,

1. La simple variación en la concentración de proteínas plasmáticas influye ,

en los niveles de calcio total pero no en los de calcio jónico situación a

, ,

considerar en las disproteinemias y evaluar mediante fórmulas correctoras

Página 16

l~~II lr~~.. .lai .l~Il I ’

1
INTRODUCCIÓN.

Calcio Total
Fracciones séricas
a

Ugado a proteinas

<38.0%> y
Compl. dífusibles
<15,0%>

~zado

$tÁ:
~N~>
N\<
\>‘‘
>4
\\\ \\
<47,0%) \ \xy\y
s*’\s\\ \N;

Gr6~ico 1.1. ftacci~nes del calcio sÉico total

2. La compresión venosa prolongada durante la extracción de la muestra

,

produce una trasudación de proteínas al lecho vascular con lo que aumenta la ,

calcemia de forma artificiosa a expensas de la fracción ligada a proteínas El

,

mismo proceso se puede presentar en las bipovolemias mantenidas -

3. La fracción jónica del calcio sérico depende del pH La alcalosis disminuye -

la fracción del calcio jónico aumentando la fracción ligada a proteínas con Jo

, ,

que puede aparecer tetania con cifras normales de calcio total

, -

4. La hiponatremia severa aumenta la ligazón del calcio a las proteínas sin ,

disminución de la cifra de calcio jónico y aumentando la cifra de calcio total La

situación contraria sucede en la hipernatremia

Página 17

I bi lIIlii¡~ít¡m¡u~IIIIIII~[ II I I
1

¡
 4~IIIWIaW III

INTRODUCCIÓN.

5. El fosfato a concentración alta , se une al calcio libre haciendo que

disminuya la calcemia total Por ello , siempre se recomienda la medición
simultánea de calcio y fósforo

6. La PTH aumenta el calcio jónico a expensas del calcio unido a protefnas,

por eso en las hipercalcemias por exceso de PTH la calcemia total puede no ser
,

tan acusada y sin embargo el calcio jónico estar significativamente alto

El ¡<Sn calcio es necesario para el funcionamiento de importantes procesos

fisiológicos como Ja actividad neuromuscular la coagulación sanguínea el
, , ,

metabolismo de las membranas celulares la acción enzimática y la regulación de

,

las hormonas peptídicas entre otros

,

En una dieta normal el aporte diario de calcio suele estar entre 500 y
,

1000 mg al día La absorción intestinal de calcio que se realiza sobre todo en

,

duodeno y yeyuno se facilita por la accidn deI 1,25 (08)2 D siendo m~s eficaz
, ,

en niños y mujeres gestantes y menos eficaz en ancianos -

En el hueso existen simultáneamente dos procesos antagónicos con ,

respecto al calcio sérico Por una parte la resorción ósea mediada por los
. ,

osteoclastos que se favorece por la PTH y se dificulta por la calcitanina y que

,

es un proceso hipercalcemiante. Por otra parte existe un proceso de formación

,

de hueso mediado por los osteoblastos y que tiende a ser hipocalcemíante

,

En el ñfión existe un eficaz sistema de reabsorción de calcio de forma ,

que aunque se filtran 10 gr de calcio en 24 horas en la aúna se eliminan menos

,

de 250 nxgr al día. La reabsorción renal de calcio se efectúa en toda la nefrona,

especialmente en el túbulo proximal donde se reabsorbe el 50 %
,

Página 18

hil Ul1II~IIIIIIl III

¡
¡
¡

1
 II 4t011Wa iaIu~ U

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.1.5. FOSFORO -

Es el principal anión intracelular del organismo EJ nivel plasmático es de

14 mg/dl la mayoría como fósforo lipídico y tan solo de 2,5 a 4,5 mg/dl como
,

fosfato inorgánico que es el habitualmente determinado en clñica Los niveles

,

séricos normales se elevan en los nUlos en fase de crecimiento

,

Al igual que el calcio el fósforo interviene en procesos fisiológicos

,

fundamentales como el servir de fuente de fosfato de alta energfa en el adenosin-

,

trifosfato El fosfato forma parte de la composición de las membranas celulares

como fosfolfpidos e interviene en múltiples procesos enzimdticos

Casi todos los alimentos son fuentes de aportación de fósforo por eso es ,

muy raro su déficit En una dieta normal se aportan de 1200 a 1500 mg de

,

fosfato por dfa el niple de las necesidades diarias Su absorción ocurre en todo
,

el intestino delgado y se favorece por la acción del calcitriol

El fosfato se elimina fundamentalmente por riflén de forma dependiente

,

de la actividad de PTH De hecho durante mucho tiempo la fosfaturia o

- ,

diversos Indices de fosfaturia fueron la prueba indirecta usada en clínica para

, ,

valoración de la actividad biológica de la PTH

1.1.1.6. DEFENSAS FRENTE A LA HIPOCALCEMIA.

El organismo se defiende mucho mejor de la hipocalcemia que de la

hipercalcemia La mayoría de mecanismos reguladores que hemos mencionado
actúan como defensa frente a la bipocalcemia El equilibrio entre los procesos de
.

ostedilsis y remodelación ósea tiene la notable capacidad de compensar las

,

modificaciones que intentan alterar el calcio sérico de una forma rápida y eficaz.
,

Página 19

~Il
I~~¡um¡~m¡u¡itIIUI~lI III] ¡ I
1
 II ¡~ 4 M¡IIW~I ifI • U

INTRODUCCIÓN.

En el gráfico 1.2. se representa como ante la disminución en suero del

calcio jónico se estimula la secreción de PTH por las glándulas paratiroides En
,

primer lugar la PTH aumenta la resorción ósea con lo que se incrementa el

,

aporte de calcio y fósforo a la sangre desde el compartimento óseo. En segundo

,

lugar, actuando sobre el riñón Ja PTH favorece la reabsorción de calcio y

,

disminuye Ja de fósforo por lo que tiende a elevar la calcemia y a disminuir Ja

,

fosfatemia En tercer lugar la paratharinona estimula la conversién dcl 25 OH

- ,

D en calcitriol que actuando en el intestino incrementará Ja absorción intestinal

, ,

de calcio y pasivamente la de fósforo En definitiva se normalizará e! valor de

,

la calcemia por los aportes de los compartimentos óseo renal e intestinal , -

SU ERO

- Ca.P Ca
p

t PTH

Gráfico 1.2. Sisten de la NR para el mantenimiento de la calceuia

Página 20

III¡l~tJ~ILujuI II I II
INTRODUCCIÓN.

1.1.2. DEFINICIÓN Y FRECUENCIA DE HIPERCALCEMIA.

Hipercalcemia es el aumento de la cifra corregida de calcio sérico por ,

encima del valor máximo normal y que en la mayoría de laboratorios lo constituye

el valor de 10,5 mg/dI

Hasta hace no demasiados años los casos que se diagnosticaban de ,

hipeTcalcemia, correspondían a enfermos sintomáticos en los que la enfermedad

causal estaba evolucionada y por ello mismo el diagnóstico diferencial resultaba
,

en general sencillo Desde la introducción en cifuica de los analizadores

automáticos con determinación rutinaria de la calcemia el hallazgo casual de
, ,

cifras elevadas de calcio en personas asintom~ticas es un hecho relativamente

, ,

frecuente y al estar la enfermedad causante poco evolucionada el diagnóstico ,

etiohigico es más complejo por lo que ha sido necesario extremar la sensibilidad

,

y la especificidad de las pruebas empleadas en su valoración

En grandes series de poblaci6n la frecuencia de hipercalcemia sería de 1

,

% para Palmer et al. 6 0,6 % para Dent eta]. y 0,3 SL para Niederle eta!. ~
,

En Espafia la frecuencia de hipercalcemia detectada en base a los andlisis

,

automáticos realizados en grandes centros hospitalarios de atención general se

, ,

siWa en torno al 3 % lO

Según edad y sexo los casos de hipercalcemia son más frecuentes en la

,

década entre los 50 y 60 años de edad con predominio del sexo femenino.
,

Se define la hipercalcemia verdadera como el aumento mantenido de la ,

fracción de calcio ionizado a nivel del compartimento extracelular Por el

,

contrario el término de hipercalcemia facticia se emplea para definir dos

,

situaciones distintas segdn autores Para la mayoría de ellos la hípercalcemia

, ,

facticia es el aumento de calcio total por hemoconcentración o aumento de los

niveles séricos de albdmina mientras que para otros el t¿rmino de facticia se
, ,

emplea para describir la hipercalcemia de los tomadores de leche y sales de calcio,

como forma del sfndrome de Munchausen ‘~

Página 21

ji~TT IlI~íIm¡m•IIt¡~1IIb¡~ l~lw I Ib~

Í~k :~i~¡. .1 1
¡
 Ii ~

INTRODUCCIÓN.

1.1.3. CLINICA DE LA HIPERCALCEMIA.

En general va a depender del nivel de exceso de calcio y de la rapidez de

instauración. La mayoría de las manifestaciones son inespecfflcas y no relaciona-
das con la causa de la hipercalcemia Dado el papel crítico que desempefta el icSn
.

calcio en innumerables procesos fisiológicos no es de extrañar que las

, ,

manifestaciones de su exceso sean difusas y variadas

,

a) Manifestaciones sobre sistema nervioso central

-Ondas lentas difusas en el EEG.
-Depresión u otras alteraciones psíquicas
-Perdida de memoria, obnubilación, coma

b) Manifestaciones cutáneas
-Prurito.

c) Manifestaciones renales
-Poliuria nícturia polidipsia
, ,

-Azoemia moderada deshidratación

,

-Nefrolitiasis
-Nefrocalcinosis

d) Manifestaciones hematohigicas
-Discreta anemia con elevación de VSG
,

-Alteración del equilibrio ácido-base ( alcalosis metabólica en las asociadas

a malignidad y acidosis en el hiperparatiroidismo primario)

e) Manifestaciones oculares
-Depósitos conjuntivales
-Queratopatía “en banda 1
-Calcificaciones palpebrales

1) Manifestaciones neuromusculares
- Astenia, debilidad de la musculatura profunda
- Hipo o hiperreflexia

g) Manifestaciones cardiovasculares
-Hipertensión arterial
-Acortamiento del intervalo QT ( Hipercalcemia moderada).

Página 22

lIL ji II¡mm~¡m¡¡IILLIflh1
1

¡
¡
 y ¡Hl. ¡I,i¡44ÉIa~kIUIE~II~~AUI

1
INTRODUCCIÓN.

- Ensanchamiento paradójico del intervalo QT ( Hipercalcemia grave).

- Ondas T amplias en cueva
“ “.

- Hipersensibilidad a digitílicos -

- Arritmias

i» Manifestaciones gastrointestinales
-Anorexia nauseas dolor abdominal.
, ,

-Estreñimiento crónico -

-Ulcera péptica
-Pancreatitis aguda

1) Manifestaciones esqueléticas
-Dolores óseos
-Fracturas espontaneas
-Condrocalcinosis
-Quistes óseos
-Pseudogota.
-Calcificaciones periarticulares

En los últimos afios es de interés creciente el estudio de la morbilidad

,

ocasionada por la propia bipercalcemia, aunque la causa sea de naturaleza benigna.

El aumento de morbilidad condiciona disminución de la supervivencia ftente a ,

controles normocalcémicos 12 especialmente por complicaciones de tipo cardio-

,

vascular

1.1.4. CAUSAS DE HIPERCALCEMIA.-

Las dos causas más frecuentes de hipercalcemia que explican al menos

,

el 90 % de casos son el biperparatiroidismo primario y la hipercalcemia asociada

,

a los tumores malignos siendo clásica la observación de que en medio

,

hospitalario predonúnan los casos asociados a neoplasias malignas mientras que

, ,

en los enfermos ambulatorios y en la población general Ja causa más frecuente

,

de hipercalcemia lo constituye el hiperparatiroidismo primario

,

Ptgina 23
 1 ~I&IflhEiIk~Ih¡I~ 1

1
INTRODUCCIÓN.

TABLA 1.1 Causas de Hipercalcemia.

SMb il’fl
- Endocrinológicas:
-Hiperparatíroidismo primario.
-Hiperparadroidismo secundario (Obstrucción post
renal o tras trasplante, post-pancreatitis).
-Hiperparatíroidismo terciario (Uremia, malabsorción).
-Hipercalcemia hipocalciúfleo familiar.
-H¡»eniroidismo e hipotiroidismo.
-Insuficiencia adrenal.
-Feocromocitoma. V¿~oma.

- Oncológicas:
Hipercalcemia humoral de la malignidad
-

(PTH, PTHrP, 1,25 (OH)2D).

Hipercalcemia osreolft¡ca local.
-

- Por agentes exógenos:

-Tiacidas.
-VitaminasDyA.
-Síndrome de leche y alcalinos.
-Lijo.
-Aluminio. Berilio.
- Teofihinas.
- Tamoxjfeno.
- Carbetimer.
-Fluidos ricos en calcio nutrición diálisis etc.
, ,

- Enfermedades Granulomatosas:
-Sarcoidosis.
-Tuberculosis. Lepra. Micosis.

- Inmovilización.
- Fase post-aguda de la ¡nsuficiencia renal con rabdom¡olists.
- Hipercalcemia infantil (Síndrome de Wllhíams Beuren).
- Hepatopatia crónica avanzada.
- Diseminación por Chomegalovirus en S.LDA.

Página 24

ib
.
 ~

1
INTRODUCCIÓN.

En el gráfica 1.3 se reproduce la observación de Fisken et al. 13 en el

sentido de que la frecuencia de casos de hipercalcemia disminuye a medida que
, ,

sube el nivel de calcio sérico Por otra parte la proporción entre casos benignos
,

y malignos que empieza siendo favorable a los benignos con hipercalcemias

,

discretas se invierte rápidamente a medida que sube el nivel de calcio de forma

, ,

que con hipercalcemias intensas la posibilidad de causas benignas es muy

,

pequeña

CASOS DE HIPERCALCEMIA
SEGUN NIVEL DE CALCIO SERICO
120 m
BENIGNIDAD
loo- —
MALIGNIDAD
so
o
‘-o
.1< 80-
<.5

40

20

0- 12-14
<12 14-16 >18
CALCEMIA mg/dl

Gráfico 1.3. Distribución de casos de hipercalcetia segiin grado de la misa

Página 25

¡III
 1 t41814W ~I ‘~SI

INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO -

El hiperparatiroidismo primario (HPP) es un trastorno del metabolismo

mineral y óseo causado por la secreción excesiva e inadecuada para el valor de
,

la calcemia de hormona paratiroidea por las glándulas paratiroides Se trata de

,

una enfermedad crónica y relativamente benigna aunque puede deparar

,

insuficiencia renal por causa obstn¡ctiva o por nefrocalcinosis fracturas o graves ,

deformidades óseas así como aumento de morbí-mortalidad de causa cardiovas-

,

cular -

El HPP es Ja causa más frecuente de hipercalcemia en los pacientes

ambulatorios y en la población general En el 90 96 de los casos la causa es un ,

adenoma paratiroideo hiperfuncionante mientras que en el 10 % restante la

, ,

causa es una hiperpiasia difusa paratiroidea Jo cual puede suceder de forma

,

aislada o asociada a otras endocrinopatfas constituyendo parte de un síndrome

,

de adenomatosis endocrina mdltiple (MEN)

1.1.4.1.1. HISTORIA DE LA ENFERMEDAD -

Pocos autores que hayan prestado interés al tema del hiperparatiroidismo

primario han dejado de hacer alusión a la fascinante historia del conocimiento
,

de la enfermedad ~

En 1891 Friedricli Daniel von Recklinghausen describió una serie de

enfermos con diversas patologfas dseas de los que al menos tres de ellos
, ,

tenían lesiones compatibles con lo que luego se conocerla como osteftis fibrosa
quistica Sin embargo aunque en uno de los casos encontré una glándula
. , “

linfática junto al tiroides no llegó a relacionarlo con la patología paratiroidea,

,

entre otras cosas por que el descubrimiento de la relación entre paratiroides y

,

metabolismo del calcio se realizó en 1908-1909 gracias a los trabajos de Mc

,

Calluni y Vogletin Tampoco conocía esa relación Askanazy cuando en 1904 ,

vinculé el aumento de tamaflo de las glándulas paratiroides con las lesiones de ,

la osteítis fibrosa quística

La asociación de tumor paratiroideo lesiones óseas y trastorno del

,

metabolismo cálcico se estableció a partir de 1910 tras las observaciones

, ,

necrópsicas de Erdheim Este autor, con una concepción anatomopatológica de

.

Pdgtia 26

~mmuid
1
 -14 451814W ~I ~

1
INTRODUCCIÓN.

la Medicina pensó que las enfermedades óseas con desmineralización producirían

,

hipertrofia paratiroidea lo cutO es válido para los hipeiparatiroidismos secunda-

,

rios pero en modo alguno para la forma primaria de la enfermedad.

,

Schlagenhaufer en 1915 fue el primero que sugirió la naturaleza

,

endocrina de la enfermedad ( forma primaria ) sin embargo su teoría fue ,

fuertemente criticada y eclipsada en los afios siguientes -

Felix Mandl en 1924 tras tratamiento infructuoso con extractos paratiroi-

,

deos a un enfermo con osteítis fibrosa siguiendo la teorfa de Erdheim decidió ,

intervenirle quinirgicamente extirpando un turnar paratiroideo tras lo que el ,

enfermo mejoré espectacularmente confirmando lo que habla propuesto

,

Sehiagenhaufer nueve alios atrts

,

A pesar del éxito inicial la recidiva de la enfermedad en el caso princeps

,

de MandI los arraigados conceptos anterioTes y el abuso de la indicación de

,

paratiroidectomfa en múltiples patologías óseas sembraron de confusión los

,

conocimientos sobre la enfermedad en el ámbito europeo ,

Fue entonces cuando con un método distinto y una concepción fisiopato-

,

lógica de la medicina Aub Bauer y FulJa Albright del Massacbussets General

,

Hospital llegaron al diagnóstico bioquímico de la enfermedad definiéndola

, ,

como un exceso de actividad paratiroidea Aunque se preconizaron intervenciones

quirúrgicas desde 1926 la tdcnica quirúrgica no se superó hasta 1929 tras las
,

aportaciones de Cope y Churchill Al equipo médico y quirúrgico se añadirla

Castieman al que se considera fundador de la anatomía patológica de las
,

glándulas paratiroides -

Los factores decisivos por los que los mayores avances en el conocimiento
de la enfermedad se desarrollaron en la escuela americana pese al adelanto que
, ,

llevaban las escuelas europeas fueron unos principios que se considera siguen
,

teniendo vigencia en la actualidad

1. Existencia de un equipo médico interesado específicamente en la enfermedad.

2. Concentración de enfermos de patología paratiroidea
3. Responsabilidad del tratamiento en un solo equipo quirúrgico.

Página 27

•[~ ir
1
 II ~iiI.~-i ~

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.2. INCIDENCIA.

Históricamente se la consideró como una enfermedad muy rara Sin

embargo en la actualidad se la considera muy frecuente afectando basta el 1 o
, ,

2 por mil de la población 16 El aumento en el ndmero de diagnósticos se

atribuye entre otras causas al mejor conocimiento por parte de los médicos de
,

las manifestaciones de la enfermedad al ya comentado empleo de autoanaliza-

,

dores con medida rutinaria de la calcemnia y a la mejora en los métodos de

diagnéstico especffico

En E.E.IJJJ. se diagnostican de 30.000 a 100.000 casos nuevos anuales,

estimándose que serían sola el 10 96 de los casos existentes ~ La mayoría de
los pacientes son asintomáticos y se identifican al descubrir hipercalcemia en una ,

prueba de rutina ‘ situación que recibe e] nombre de serendipia por semejanza

, ,

a la narración de las Fábulas de Serendip “de Horacio Valpole

“

El hiperparatiroidismo es una enfermedad típica del adulto diagnostican- ,

dose en el 85 96 de los casos entre los 30 y los 70 altos de edad existiendo un

, ,

predominio en todas las edades de 2 a 1 a favor del sexo femenino Se ha

, ,

llegado a decir que es la enfermedad endocrinológica más ftecuente después de ,

la diabetes ‘~ aunque nosotros precisarfamos que tras la obesidad la diabetes

, ,

y los problemas tiroideos

1.1.4.1.3. ETIOLOGÍA.

Hace unos allos se apuntaba la posibilidad del origen multicelular del

hiperparatiroidismo que sería causado por defectos enzimáticos en Ja transcrip-
,

ción-traducción con la consiguiente alteración en la sfntesis hormonal de las

,

células paratiroideas enfermas La tendencia actual es considerar que

-

probablemente todos los adenomas paratiroideos sean tumoresclonales derivados

,

de una dnica célula mutante 22 barajandose dos posibilidades 23:

,

Página 28

1 u i¡m¡ii¡IIlIIIi~lI~ ~í,
¡
 Ni J II iii’ ~ H

•
1

1
1
INTRODUCCIÓN.

1. Desarrollo de un tumor monoclonal por sobreexpresidn de un estimulador del

crecimiento En la oncogénesis paratiroidea interviene el oncogén PRAD1 antes
- ,

llamado Dl 18287 ~ situado en el brazo largo del cromosoma 11 Este gen

,

parece estar relacionado con el gen de la hormona paratiroidea situado a su vez,

,

en el brazo corto del mismo cromosoma Se piensa que en el locus DI 1S287

se codificarfa un estimulador del crecimiento que por sobreexpresióncondicionaña
el desarrollo del tumor paratiroideo

2. Desarrollo de un tumor monoclonal por inactivacicin de un inhibidor del

crecimiento Este otro mecanismo explicarla basta 1/4 de los casos de adenoma
.

paratiroideo esporádico y más de la mitad de los tumores de adenomatosis

endocrina múltiple tipo 1

La secreción de PTH por las células paratiroideas parece tener dos

componentes, uno de secreción rápida y otro de secrecidn lenta. En el HPP la
infusión de calcio es capaz de frenar el primer componente por eso se piensa que
,

la enfermedad se debe a un desequilibrio en el segundo componente de forma ,

que se produciría un fenómeno de escape y prevalecería la producción sobre la

degradación de la hormona A nivel molecular el defecto estada en las
proteínas encargadas del reconocimiento o del transpone del idn calcio, a través
de la membrana celular elevándose el punto de ajuste set point de secreción
, “

para mantenimiento de la calcemia

El factor exógeno mds importante relacionado con la aparición de

hiperparatiroidísmo especialmente por adenomas, es el antecedente de radiación
,

cervical~. Cohen et al. encontraron que la probabilidad de desarrollar HPP en

enfermos sometidos a radiación de caben y cuello practica que se usó con
,

frecuencia entre 1930 y 1950 incluso para procesos benignos aumentaba el riesgo
,

entre 2 y 3 veces con respecto a la población general 27

La mayor incidencia de HPP en enfermos sometidos a radiación se pudo

, ,

también estableceren los supervivientes de las explosiones atómicas de Hiroshima2’

y Nagasaki 29 En el 30 % de los casos existfa asociación con patología
,

tiroidea, especialmente nódulos de los que la mitad coaespondfan a carcinomas

,

papilares

Página 29
 IHII,t ~ •Lh~44@M’~

1
INTRODUCCIÓN.

Los tratamientos con 1131 favorecen también el desarrollo de HPP

influyendo en este caso la edad a la que se recibe dicho tratamiento
, El
tiempo de latencia entre la exposición a la radiación y el desarrollo de HPP
depende del tipo de radiación recibida así el tiempo medio de latencia en los
,

tratados con 1 131 es de 5 afios frente a los 44 afios de latencia en los que
recibieron radiación externa 31

Como ante un caso concreto no se puede asegurar que la irradiación sea

la causa del hiperparatiroidismo Parfitt recomienda utilizar los términos de
,

it #32
HPP asociado a radiación mejor que los de HPP inducido por radiación
“ “

1±4.1.4.ANATOMÍA PATOLOGICA -

En 80-85 % de los casos ,la causa de la enfermedad es un adenoma único

paratiroideo En 12-15 % de los casos Ja causa es una hiperpiasia difusa de
,

todas las glándulas paratiroides y tan solo en 1-2 % de los casos se demuestra ,

la existencia de un carcinoma paratiroideo

Histopatolégicamente los adenomas están constituidos por cordones

celulares la mayoría de las veces por células principales y en otras por células
,

oxffilas El tejido paratiroideo adenomatoso tiene característica reducción de la

.

cantidad de grasa lo que explica la diferencia de flotabilidad en agua y la

,

coloración marrón similar al tejido hepático que lo diferencia claramente del

, ,

color amarillento de la paratiroides normal

Las hiperpiasias paratíroideas pueden ser de dos tipos

1. Hiperpiasia de céluJas principales en las que la afectación de las glándulas es

desigual pudiendo incluso no estar afectada alguna de ellas y planteando
,

problemas de actuación quirúrgica Es la forma más frecuente de hiperpiasia

paratiroidea

2. Hiperplasia de células c1ai~as en la que todas las glándulas están afectadas por
igual -

Página 30
 k II IdI .4’ ‘‘~d&Ii4ISI~IU.

INTRODUCCIÓN.

Ambos tipos de hiperpiasia pueden aparecer de forma esporádica Es

característico que en los casos familiares ya sean aislados o asociados a MEN
,

la hiperpiasia se corresponde con la de células principales

Existen circunstancias especificas de las lesiones paratiroideas , que

dificultan el tratamiento y que pueden ser causa de fracaso del mismo

1. Pequeño tamaño de las lesiones oscilando los adenomas típicos entre 0,5 y
,

5 gr de peso

2. Incidencia de hiperpiasias de células principales Para la mayoría de autores

su incidencia se estima en tomo al 10 % de los HPP ~ pero en algunas series ,

la incidencia llega a ser dc 34 % ~ e incluso dcl 48 96 Proye et al. sugieren

que en los ditimos 4 años habría descendido la incidencia de hiperpiasias al
,

realizarse diagnósticos precoces antes del total desarrollo de la enfennedad”

3. Presencia de lesiones adenomatosas dobles En la mayoría de series se estima
su frecuencia en tomo al 3 % pero en algunas se eleva hasta el 17 % ~
, ,

4. Existencia de otra u otras glándulas paratiroides supernumerarias circunstan- ,

cia que se puede observar hasta en el 6 SG de los pacientes

5. Localizaciones ectépicas de las glándulas paratiroides Un hecho conocido -

es la mayor frecuencia de posiciones ectópicas de las glándulas paratiroides cuando

estructuralmente son patológicas Las glándulas superiores tienen una
posición bastante constante cuando son normales pero cuando son patológicas,
,

migran con frecuencia a un plano entre la cápsula tiroidea y la aponeurosis

prevertebral localizandose en posición retroesofágíca o retrofarfngea 41
,

pudiendo también localizarse dentro de la glándula tiroides Las glándulas .

inferiores normales son mas inconstantes en su posición descendiendo aterritorio ,

tfmico y cuando son patológicas se encuentran en el haz tirotfmico o en el timo.

,

La frecuencia de localizaciones ectópicas varia en la literatura estimándose su ,

frecuencia entre el 6 y el 10 % de los casos aunque en algunas series puede

,

elevarse hasta el 23,2% 42 y hasta el 31 % ~

6. Como en otros tejidos de naturaleza endocrina, la secuencia entre el tejido

normal la hiperpiasia el adenoma y el carcinoma no está bien establecida
, , , -

Joborn et al. analizando series de autopsias llegaron a observar un espectro

,

continuo de lesiones entre la hiperpiasia difusa y el adenoma espectro

, ,

caracterizado por las variaciones en la proporción de células oxffilas y en la

Página 31

II
•
INTRODUCCIÓN.

tendencia a la nodularidad en el sentido de que la marcada nodularidad del tejido

,

paratiroideo sería signo precoz de la enfermedad”

De estas seis consideraciones anteriores se deduce que la experiencia del

cirujano en la bdsqueda del tejido paratiroideo patológico va a ser decisiva para
,

la obtención de buenos resultados en el tratamiento Aunque en algunas series se

.

describe predominio de la frecuencia de localizaciones patológicas en las glándulas

inferiores sobre las superiores en otras no existe diferencia de afectación entre
,

ambas localizaciones

Ha sido motivo de discusión la relación entre tamafio del tumor y

funcionalidad del adenoma. En general los tumores más pequeflos se asocian con
hipercalcemias moderadas y predominio de manifestaciones renales Por el
contrario los grandes tumores se relacionan con hipercalcemias intensas y
manifestaciones óseas o históricas de Ja enfermedad, si bien en casos individuales
no puede asegurarse esta relación

1.1.4.1.5. FISIOPATOLOGÍA.

El exceso de secreción de hormona paratiroidea ( Gráfico 1.4 )

candiciona a nivel óseo un aumento de la resorción con el consiguiente aporte
,

al compartimento vascular de calcio y fósforo A nivel renal la PTH ocasiona

, ,

un aumento de la reabsorción de calcio y una disminución de la reabsorción de

fósforo con el resultado de aumentar la calcemia y disminuir la fosforemia
,

También a nivel renal y por influencia de Ja PTH se favorece la bídroxilación

,

del 25 OH D trausformandose en 1,25 (OH)2 D con el consiguiente aumento de

,

la absorción intestinal de calcio y fósforo Consecuencia de todo ello es el

desarrollo de hipercalcemia a expensas de los compartimentos óseo renal e ,

intestinal Aparece tambiénhipofosforenda al predominar el efectofosfat6rico de

la PTH, sobre los mecanismos intestinal y óseo que tienden a aumentar el fosfato
sérico El exceso de calcio en sangre desborda la capacidad de reabsorción renal
.

de calcio, por lo que aparece hipercalciuria U eliminaci6n absoluta de fósforo

urinario será normal o elevada y en cualquier caso, desproporcionadamente alta
para los niveles de fosforemia La parathormona produce también una intensa
inhibición de la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal lo que ,

condiciona acidosis metabólica

Página 32

.1 ~ —i FI
1
INTRODUCCIÓN.

SUERO

tCa Ca
4-
P—

.1
p

t PTH

Gráfico 1.4. Elsiopatologla dei hiperparatiroidisino primario.

1.1.4.1.6. CLÍNICA

La enfermedad tiene múltiple expresividad clínica lo que obliga a su

conocimiento en casi cualquier rama de la Medicina La diversidad de manifesta-
-

clones se ha atribuido a la diferente expresión de una larga historia natural de la

enfermedad a la susceptibilidad individual al gTado de hipercalcemia o a las
, ,

enfermedades concomitantes del enfermo 1

En los últimos 25 años se ha producido un significativo cambio en el

espectro de presentación del HPP pasando de ser una enfermedad que producía
,

litiasis en el 57 96 de los casos y afectación ósea grave en el 23 % a ser una ,

Página 33

J¡ 1Iimuuiiiiiui~íir ¡ l~l~
1

—
INTRODUCCIÓN.

enfermedad muchas veces de demostiación casual y donde la alteración renal u

ósea se encuentra tan solo en el 5 % de los casos
,

Algunos autores clasifican la enfermedad en dos tipos El tipo 1

caracterizado por rápido desarrollo con mayor hipercalceniia tendencia a las
, ,

crisis hipercalcdmicas y al desarrollo de osteftis fibroqufstica Por el contrario

el tipo II se caracteriza por lento desarrollo ligera hipercalcemia y tendencia a
,

las formas litiásica y asintomttica

1. SÍNTOMAS RENALES:

- Cólicos nefríticos de repetición con expulsión de c6lculos o arenillas de

,

fosfato u oxalato cálcico

- Infecciones urinarias repetidas con posibilidad de desarrollar cálculos
coraliformes.
- Nefrocalcinosis por depósito parenquimatoso de calcio Esta posibilidad que
es más propia de los enfermos con hipercalcemias más elevadas no suele
,

coincidir con el desarrollo de litiasis renal

2. SÍNTOMAS ÓSEOS:

- Dolor o aumento de sensibilidad del periostio -

- Osteopenia Fracturas patológicas

- Quistes óseos Pueden ser de dos tipos los verdaderos con formación de
,

una geoda en el seno de hueso y que no son reversibles tras el tratamiento,

y los quistes pardos ( osteoclastomas ) de resolución tras la corrección del
HPP.

La afectación ósea en el HPP se determina mediante rad¡ologfa convencio-

nal y densitometría ósea. En radiología convencional es posible ver la acentuación
de la linea temporal ( 29,4 % de casos ) las típicas lesiones “en sal y
,

pimienta” de la bóveda craneal (3,5 % ) y los signos de resorción subperidstica

en el externo distal de la clavícula y en las falanges de las manos ( 8,6 % )
Precisamente la tinica referencia hallada en la literatura relacionada can las
,

ayudas diagnósticas informatizadas en las alteraciones del metabolismo cdlcico

es un programa de ordenador que valora el grado de resorción en los huesos de
la mano, en los hiperparatiroidismos primario y secundario

Página 34

~nm ini II
 II 1 ~dIWUW ~4 jIS’

INTRODUCCIÓN.

Diversos autores han hallado apreciable disminución de la masa ósea

determinada por densitometrfa en el HPP Sin embargo otros autores refieren
, .

tan solo ligera afectación de la masa ósea en la enfermedad En el mismo‘~ -

sentido para Larsson et al. la enfermedad de larga evolución no representaba

, ,

mayor riesgo de fractura de cadera al menos en la mujer

,

En el HP]> parece existir relación entre el grado de densidad ósea y los

niveles de PTH-i, aunque la correlación es pequefia Por ello solo sirve para
‘~.

hacer estimaciones en grupos de enfermos y no en casos individuales

, ~‘

3. SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES:

- Epigastralgias gastritis o ulcus gastroduodenal

,

- Pancreatitis.

4. SÍNTOMAS OCULARES:

- Queratopatía en banda ,lo que indica cronicidad de la hipercalcemia

5. SÍNTOMAS INESPECÍFICOS:

- Poliuria polidipsia
,

- Estreflimiento
- Prurito.
- Fatigabilidad anorexia perdida de peso
, ,

- Anitmia al~raciones del ECO.

,

- Disminución de memoria cefaleas obnubilación coma y muerte

, , ,

La diversidad de manifestaciones clínicas sobre todo renales u óseas llevó

a que en los primeros aflos de su conocimiento, se clasificaran como enfernieda-
des distintas Dent llegó a considerar la existencia de dos hormonas paratiroideas,
una con mayor actividad renal y otra con predominio de acción ósea. Albright y
Reifenstein atribuyeron la diferente expresividad a la desigual ingesta de calcio,

Página 35
 ——a— u

i
INTRODUCCIÓN.

de forma que si la ingesta era rica en calcio se desarrollaba la enfermedad renal

,

y si Ja ingesta era pobre se desarrollaba la enfermedad ósea

Broadus et al. propusieron que la concentración de calcitriol o la diferente

sensibilidad tisular al mismo decidiría el desarrollo de la forma clínica
, De 52

esta manera las formas renales se producirían en situación de disponibilidad de

vitamina D ,mientras que las formas óseas se desarrollarían en situación
53

deficitaria de la misma
Los resultados de estudios posteriores fueron contradictorios atribu-
‘~ ,

yéndose a variaciones en la disponibilidad de sustrato Mf por ejemplo

-

ifiancho et al. encontraron que el nivel de PTH en el HPP, es el mayor factor

determinante para el nivel sérico de calcitriol y que los niveles de metabolitos de
la vitamina D no influían apenas en la calcemia la calciuria, la remodelacidn
, ,

ósea y el desarrollo de cálculos renales ~ Diez Labajo et al. tampoco encontra-

-

ron diferencias clínicas entre los enfermas hiperparatiroideos con elevación de

1,25 (OH)2 D frente a los que no la tenían si bien el primer grupo tenía
,

aumento de parámetros y marcadores de remodelación ósea

La aparición de nefrolitiasis se ha relacionado con la acción del ácido

cítrico encontrándose que los hiperparatiroideos formadores de piedras tienen
,

menor eliminación de citrato que los no formadores 58

1.1.4.1.7. HIPERPARATIROIDISMO Y RIESGO VASCULAR -

En los últimos aflos se ha establecido que la hipercalcemia crónica

sintomática disminuye Ja expectativa de vida por aumento de los factores de
,

riesgo cardio-vascular especialmente la hipertensión arterial

,

La prevalencia de hipertensión arterial en el HPP es dc 2 a 4 veces más

frecuente que en la población general Dentro de los hiperparatiroideos el ,

desarrollo de hipertensión es 1 ,7 veces mas frecuente en los enfermos mayores de

60 aflos que en los menores de esa edad W~
,

Página 36

‘1
••

¡
 .;I i;II.-twMulaNu¿hJMIJ&~1I !UI

•
1
INTRODUCCIÓN.

La causa de la asociación no está totalmente aclarada pudiendo contribuir ,

la vasoconstricción, el aumento del inotropismo cardfaco la alteración renal con ,

aumento de renina y el aumento de catecolaminas Podrían tambi¿n influir otras

sustancias como el factor bidrofílico vasopresor aislado por Schluter et al. a
,

partir de gidadulas paratiroides hiperpltsicas 61

Los enfermos que desarrollanhipertensión arterial de grado medio o severo

durante el curso del HPP mantienen la hipertensión aún después de que la
,

paratiroidectomía consiga la nonnalización de la calcemia” Incluso los hiperpa-

ratiroideos con hipercalcemias discretas pueden tener complicaciones vasculares
,

en el seguimiento a largo plazo ,lo cuál sería un argumento para recomendar el

tratamiento quirúrgico antes de que se desarrollen las lesiones vasculares
,

En la génesis del mayor riego vascular y en la hipertensión de los enfermos

biperparatiroideos también podría influir el biperinsulinismo Otro argumento
, .

para recomendar el tratamiento quirúrgico precoz sería el hecho de que los ,

enfermos hipercakdmicos de larga evolución mantienen Ja hipersecrecién

,

insulínica tras la paratiroidectomía a diferencia de lo que ocurre en los

,

hipercakdmicos de menor duración’4 -

La prevalencia de diabetes mellitus en los enfermos con HPP es mayor ,

que en los normocalcénúcos Es también m4s frecuente la demostración de

insulino-resistencia incluso en ausencia de hipertensión y obesidad “ La
,

intolerancia a la glucosa en el HPP se caracteriza por resistencia severa a la

,

insulina con hipersecreción insuifrilca atribuyéndose estos efectos tanto a la

,

hipercalcemia como a la bípofosfatemia”

1.1.4.1.8. DIAGNÓSTICO.

El diagnóstico del biperparatiroidismo primario se fundament.a en la

demostración de concentraciones inapropiadamente altas de hormona paratiroidea,
en relación a la calcemia Sin embargo solamente después de la paratiroidectomía
.

el diagnóstico puede ser establecido con absoluta certeza

Página 37

Li II’ [¡[ 1
1
INTRODUCCIÓN.

Los datos analíticos característicos del hiperparatiroidismo primario son

- Hipercalcemia entre 10,5 y 12,5 nigr % e hipofosforemia entre 2 y 3 mg 96.

- Hipercalciuria e hiperfosfaturia aunque pueden variar segiin la dieta y la fase
,

evolutiva de la enfermedad
- Alteración de los índices de excreción renal de fosfato Especialmente la
disminución del TmP/GFR.
- Aumento de la eliminación renal de AMPe urinario total y nefrogtnico.
- Hipercioremia Acidosis metabólica ligera
- Elevación de la PTH ya sea de sus fragmentos carboxi o aniinoterminal o
,

de la forma intacta (PTH-i)

- Ligera anemia Aumentos ligeros de VSG y de la fosfatasa alcalina
-

Las dificultades históricas surgidas en la determinación de PTH hicieron

,

que se desanollann y persistieran numerosos Indices de fosfaturia y de elimina-

ción urinaria de AMPc como formas indirectas de medir Ja actividad de la hor-
,

mona Por otra parte ninguna prueba ni siquiera la determinación de PTH-i,

, ,

solo disponible en los últimos aflos tiene sensibilidad y especificidad del 100 96.
,

Por ello no es de extrañar que surgieran mdltiples fórmulas y estudios discrimi-

nantes que trataran de aumentar la precisión diagnóstica frente a sujetos normales
,

y frente a otras causas de bipercalcernia -

Una vez establecido el diagnóstico y a la hora de recomendar un

tratamiento existen en la actualidad varias controversias en cuanto a ¡nodo de
,

actuaci6n y que afectan fundamentalmente a tres aspectos

,

1. Conveniencia de la realización de pruebas de localización preoperatoria

2. indicación de tratamiento quirúrgico en las formas leves o asintomáticas de

la enfermedad
3. Elección de la t¿cnica quirúrgica con exploración unjo bilateral del cuello.

Página 38

~Di
11 ¡ImhIíIu¡II¡I~• ~- ií¡ 1 ¡[ ííí•~
•

•
 ‘4

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.41.9. TÉCNICAS DE LOCALIZACIÓN PRiEOPERATORIA -

La más elemental es la palpación del cuello en la exploración física

general, sin embargo su sensibilidad y especificidad son tan bajas que no suele
incluirse entre las técnicas de localización que se clasifican en invasivas y no
,

invasivas

1. No invasivas Gammagraffa , ecografla , tomograffa computadorizada y

resonancia magnética

2. Invasivas Biopsia guiada por imagen angiografía y cateterización venosa.

,

LL4±91. GALMMAGRAFÍA DE PARATIROIDES -

EJ primer intento de localizar gammagraficamente el tejido paratiroideo se

realizó por Potchen y Sodie en el afio 1964 empleando como marcador selenio
, ,

75 metioruna En 1981 Ferlin y Borsato introdujeron la gammagraffa de

. ,

sustracción con doble contraste empleando pertecnetato de tecnecio 99w y

,

cloruro de talio 201 Esta técnica consiste en la realización de una gammagrafía

del área tiroidea tras la administración de talio que se fija en los tejidos tiroideo
,

y paratiroideo A continuación se realiza otra gammagrafla tras la administración

.

de tecnecio que se fija exclusivamente en el tejido tiroideo La sustracción de

ambas imágenes nos dibujará Ja captación realizada por el tejido paratiroideo
,

La positividad de la prueba depende de la cantidad de células oxífilas con ,

abundantes mitocondrias que captarían e] talio”

,

Los resultados iniciales de la técnica hace poco mas de 10 afios fueron

,

soTprendentes ‘a” conumicandose sensibilidades del 92 al 96 % para los

,

adenomas Sin embargo en estudios posteriores incluyendo hipeiplasias la,

sensibilidad disminuyó a 56-66 % 72

La alteraciones tiroideas pueden disminuir la especificidad de la prueba al

captar talio y ser frías al tecnecio dando imágenes falsamente positivas” Esta
,

Página 39

[lii i~¡~i ¡
 di ~

¡
INTRODUCCIÓN.

situación puede darse en los nódulos tiroideos benignos o malignos y en áreas

,

focales de tiroiditis crónica Son también causas de error la captación por el

‘~ .

lóbulo piramidal, los nódulos tóxicos en los que se producen imágenes de difícil
interpretación y las adenopatias cervicales especialmente en Ja sarcoidosis”.
,

La causa más común de falso negativo lo constituyen los adenomas o

hiperpiasias de menos de 0,5 gr de peso pudiendo también ocurrir en el bocio
,

multinodular y en las glándulas ectépicas alejadas de la zona explorada -

La sensibilidad de la prueba en hipercalcemias persistentes , se estima

según Skibber et al. en 52 %

Se han descrito diversas variantes de la prueba, con mejora de resultados:

- Resolución gammagrdfica en tres dimensiones 73

- Estimulación previa con calcitonina, mejorando la calidad de las imágenes y

elevando la sensibilidad de 64 a ‘78 % ‘~

- De forma ocasional se ha descrito el caso de un paciente que tomando

,

hormonas &oideas y por tanto con inhibición de la captación tiroidea la ,

realización de una gammagraffa exclusivamente con talio demostró las

lesiones paratiroideas

- Sustitución del talio por azul de toluidina radiactivo, obteniendo sensibilidad

del 87 56 y especificidad del 94 56 ‘~.

Recientemente se han sustituido el tecnecio y el talio empleados tradicional-

mente en este tipo de ganimagrafía por tecnecio 99 sestamibi e lodo 123
,

babíéndose comunicado excelentes resultados ~ El Tc 99 sestamibi .

es un radionúcleo isonitrilo empleado habitualmente en estudios cardiológicos y

,

que es captado por el tejido paratiroideo habiendo mejorado con su empleo Ja

,

nitidez de las imágenes y teniendo un menor coste económico ‘~ La técnica

consigue sensibilidad deI 87,5 % y especificidad dcl 100 % -

Página 40

~.i.LI I~hi 11. ¡

1
1

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 4 ¡-IM ~

•
1

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.9.2. ECOGRAFÍA CERVICAL.

El estudio ecográfico de las paratiroides se inició con los trabajos de

Sample et al. en 1978 con exploración estática y transductor de 5 MHz con
, ,

localizaciones positivas en el 35 % de los casos A partir dc 1981 se utilizó

‘~

la ecografía en tiempo real con transductor de 10 MHz con mejora significativa ,

de los resultados Los transductores de 10 MHz tienen resolución dc 1-2 mm y

son ideales para explorar zonas superficiales y yustatiToide&S Los transductores
de 7,5 MHz poseen resolución de 2-3 mm resultando m~s adecuados para explorar
zonas profundas del cuello

Las lesiones hiperpI~sicas o adenomatosastfpicas aparecen en la ecograffa ,

como agrandamientos ovales anecoicos o hipoecoicos en situación posterior al

, ,

tiroides La sensibilidad de la prueba oscila entre 34 y 92 56 con valores medios

- ,

de 76 % Debe recordarse que los ultrasonidos no pueden acceder a las lesiones

mediastínicas y que la sensibilidad en las biperpiasias es inferior al 50 % ‘~

La ecograffa muestra mejor rendimiento en las glándulas paratiroides en

contacto con la superficie tiroidea, siendo de menor utilidad en las localizaciones
ectópicas Entre las localizaciones típicas es menos precisa en la localización
~‘. ,

de las lesiones situadas en posición superior derecha 92 lo que se atribuye a que ,

en el 77 56 de los casos las glándulas de esa localización se sitúan en posición

,

posterolateral a la unión cricotiroidea

Las limitaciones de la ecografía son por tanto el tamaño de las lesiones,

,

las localizaciones ectópicas sobre todo las mediast~¡icas y la asociación a

,

patología nodular tiroidea Son causa de falsos positivos los nódulos tiroideos
~.

de cara posterior las adenopatias regionales y la interposición del pedículo

,

neurovascular

Se ha intentado mejorar los resultados de esta exploración combinandola

con otras tdcnicas

1. Ecografla con estudio Doppler color sin aumento de la sensibilidad al

,

existir solapamiento entre las imágenes tiroideas y paratiroideas ~

Página 41

~[:ij ~ ‘III Li ~l 1~- 1-

•

1
1•

-
-
-

-
-
 d •tJ~N••ÉE4EÉé%dd•S ~4I

INTRODUCCIÓN.

2. Ecograffa combinada con biopsia por punción-aspiración con aguja fina

,

(PAAF) para :1. Confirmación histopatokigica de la lesién ‘~ 2. Determina-

, ,

ción de PTH en el aspirado ‘~ y 3. Inyección de azul de metileno para facilitar

la localización de las lesiones en el acto quirúrgico

1.1.4.1.9.3. TOMOGRAFÍA COMPUTADORIZADA.

La tomografla computadorizada ( TC ) resulta más eficaz en la ,

localización de la patología de las glándulas superiores, mientras que la ecografla

y Ja gammagrafia de TI-Tc Jo sería con la de las glándulas inferiores” La TC .

es útil en la localización de las lesiones paratiroideas situadas en regiones pro- ,

fundas del cuello así como en las formas ectépicas ~ La sensibilidad de la

,

prueba oscila seguin autores entre 41 y 86 % obteniendo mejores resultados que

, ,

Ja ecograffa en los casos de hipercalcemia persistente tas cirugía La mayor

limitación de la TC es la localización de las lesiones hiperpMsicas

cm

Gráfico 1,5. Reconstnccidn esquemática de Gráfico 1.6. Reconstrucción tridiuensional por

heÉtiroides carótida ,yuqular y un adenoia cinecT del uisio caso de la figura anterior en
inferior y posterior al 1&nilo tiroideo derecho, proyección pastero—anterior

Página 42

l~~I ~~IIt
1
¡
 1 ~Ig4~fl •1

INTRODUCCIÓN.

Para mejorar la resolución diagnóstica dcl TC se ha propuesto el empleo

de proyecciones especiales con un protocolo de imágenes con scanner dinámico
,

y mejora de los resultados en 1 ,5 veces

El empleo de TC ultra-rápido o cine CT con pequeñas y repetidas

administraciones de contaste permite obtener cortes de 1 o 2 mm de espesor y
,

detectar estructuras dc 2 a 3 mm de tamaño lo que permite visualizar incluso las

,

glándulas de tamaho normal La combinación de este m¿todo con un programa

de reconstrucción tridimensional aporta un modelo anatómico precisa que a
,

modo de ejemplo reproducimos en los gráficos 1.5 y 1.6 tomados de Eisenberg

, ,

et al. ~ y que pueden servir de ayuda en la localización quirúrgica en la ,

punción biopsia o en la abiacción estereotixica Los inconvenientes de esta

técnica radican en la costosa y sofisticada tecnología que requiere y por ello
mismo su limitada disponibilidad
,

L1.4.L9.4. RESONANCIA MAGNÉTICA -

En resonancia magnética ( RM) el patrón de presentación más comgn del

,

adenoma paratiroideo es el de un nódulo de sefial intermedia similar al músculo ,

o al tiroides en fase TI y de señal mas intensa isointensa con el tejido graso

,

en fase T2 Sin embargo no todos los adenomas muestran ese patrón pues
,

algunos tienen señal muy baja tanto en Ti como en T2 y por el contrario una
, ,

hemonagia en el seno del tumor puede dar señal muy intensa en Ti y T2

, 102

La sensibilidad de la RM en la localización de las lesiones causales del

HPP oscila entre el 57 y el 90 96 según autores con valores medios de 71 %
, ,

de sensibilidad y 94 % de especificidad En los casos de hipercalcemia

‘~

persistente la sensibilidad es de 66 % y en las hiperpiasias de 40 %

, ‘~ -

La mayor indicación de la RM en el HPP es para la localización de las

lesiones mediastínicas La principal causa de enor la constituyen los ganglios
linfáticos que con esta técnica apenas difieren de los adenomas Es también
,

causa de dificultad en la interpretación de los resultados la intervención ,

quirúrgica previa sobre el drea tiroidea y especialmente la existencia de clips

,

metálicos

Página 43

1
1
1
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.9.5. TOMOGRAFIA DE EMISIÓN DE POSITRONES.

No son muchas las publicaciones dedicadas al empleo de la tomografla de

emisión de positrones (PET ) en el diagnóstico de localización de las lesiones en
el HPP ‘~ Sin embargo esta tdcnica usando FiS 2 Deoxi-2-fluoro-d-glucosa ha
reportado muy buenos resultados llegando a tener sensibilidad de 94 56 en los
,

adenomas y 50 % en las hiperpiasias ~

1.1.4.1.9.6. TECNICAS INVASIVAS.

Se incluyen en este apartado a la arteriograffa a la flebogafla y al ,

muestreo venoso selectivo del área cervical Son pruebas de rentabilidad dudosa
.

si no son practicadas por personal muy especializado no carecen de riesgo y por

,

ello sus indicaciones son muy restringidas ‘~

En primer lugar se debe realizar la arteriografla que puede detectar nódulos

hipervascularizados y que en la fase venosa facilita un “mapa” del sistema de
retomo que caso de ser necesario por negatividad de la exploración sirve de
, , ,

guía en la flebograffa prueba que debe completarse con tomas selectivas de

,

sangre en ambos lados del cuello para determinar gradientes de parathormona.

,

Con personal experimentado y en pacientes con pruebas incruentas

negativas la angiografía tiene sensibilidad dcl 60 %
, En las mismas
.

condiciones, la cateterización venosa tiene sensibilidad de 88 % y especificidad

de 86 96 Las indicaciones actuales de las técnicas invasivas son las hipercal-
‘~

cemias persistentes tras la cirugía y en las que las pruebas incruentas han resultado
negativas

El estudio angiográlico sepuede complementar con la ablaccién angiográfi-

ca de los adenomas paratiroideos mediante la inyección de exceso de contraste
,

en la arteria nutricia del tumor Su principal indicación serían los tumores

mediastfnicos nutridos por la arteria torácica interna o por una rama descendente
,

de la arteria tiroidea inferior describiendose resultados favorables en el 73 96 de

,

dichas intervenciones 110 III

Página 44

~ ~~-: 1
¡

1
 II 4 É1#h ti ~

INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1SJ. VALORACIÓN DE LAS TÉCNICAS DE LOCALIZACIÓN.

En la tabla 1.2 se relacionan los resultados de las técnicas incruentas de

localización preoperatoria en el HPP segin la amplia revisión bibIiogr~fica
,

efectuada por Miller et al. ~ Por análisis de la relación entre beneficios y

costes dichos autores llegaron a la conclusión de que las técnicas de localización
,

preoperatoria no eran necesarias de forma rutinaria y debfan reservarse para

,

hipercalcemias persistentes o recurrentes Dicha opinión coincide con las

.

expresadas previamente por la directiva presidencial de la asociación de cirujanos

,

americanos y por las conclusiones de la conferencia de consenso del NIH sobre ,

diagnóstico y tratamiento del HPP asintom~tico Hg En todas ellas, se desacon-

.

seja la realización de pruebas de localización preoperatoria argumentando que ,

ninguna de las pruebas supera la sensibilidad de un cirujano experimentado cuyo ,

porcentaje de éxitos en la localización se cifra en el 95 %

,

TABLA 1.2. Valoracién de técnicas de Iocalizaci6n -

SENSIBILIDAD TASA FALSOS +

Gammagrafhi 35 - 74 7 - 32
Ecografia 34 - 92 4 - 25
Tomograffa Comp. 41 - 86 6 - 38
Resonancia Mag. 57 - 90 9 - 25

La realización de pruebas de localización tiene ventajas e inconvenientes:

1. Ventajas de realizar métodos de localización

- Posibilidad de realizar exploración quirúrgica unilateral con acortamiento

,

del tiempo quinirgico y descenso del ndmero de complicaciones del

tipo de hipocalcemia y parálisis recurrencial -

- Posibilidad de realizar microcirugía o ablacción química dirigida por ,

técnicas de imagen

Página 45

•..i~imii~i¡ii lii l~L¡¡¡II¡ít¡mI¡b¡L -~

•
1
 1< II

INTRODUCCIÓN.

2. Desventajas de realizar pruebas de localización

- Alto coste económico -

- Altas tasas de falsos positivos

- Dificultad en la detección de glándulas hiperpI~sicas y
- Menor sensibilidad que los resultados de un cirujano experto -

La combinación de métodos de localización mejora los resultados de ,

especificidad y sensibilidad sobre los obtenidos individualmente Asf por

,

ejemplo la combinación de ecograffa y PAAF mejora significativamente la

,

especificidad de la técnica Para Aufferman et al. ,la sensibilidad en la

-

localización aumentó hasta el 89 % combinando RM y gammagraffa con TI-Te y

hasta el 86 % combinando RM y ecografla mientras que la combinación de los ,

tres métodos, aportaba una sensibilidad de 90 % l14~

11.4.1.10. TRATAMIENTO DEL HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO.

1.1.4.1.10.1. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO -

La cirugía es el único tratamiento curativo del HPP. Sin embargo no todos

los enfermos deben ser intervenidos Aunque es una de las controversias con
respecto a la enfermedad los criterios mas aceptados de indicación de
, ,

tratamiento quirúrgico son hipercalcemia mayor dc 12 mg 36 hipercalciuria ,

superior a 400 mv/día antecedente de crisis paratiroidea disminución de la

, ,

función renal litiasis renal reducción de la masa ósea osteftis fibrosa o

, , ,

alteraciones neuromusculares

No se considera indicación absoluta de tratamiento quirúrgico la existencia

de ulcus gastroduodenal y de hipertensión arterial Sin embargo autores como
Corlew a al. sostienen que los riesgos asociados con el tratamiento conservador
del HPP especialmente de tipo vascular son considerables y exceden a la
, ,

morbilidad y mortalidad propias de Ja exploración quirdrgica cervical 115

Ptgina 46

•¡ •II~L I~II
•
 t4e~@•h&dflu• ~I~dIS1.¾..

INTRODUCCIÓN.

Las dificultades en la cirugía del hiperparatiroidismo radican en el tamaflo

de las lesiones en la distinción entre adenomas e hiperpiasias y en la variabilidad
,

de localizaciones A pesar de dichas dificultades llama la atención el que la ,

niayorfa de publicaciones estima el porcentaje de curaciones tras la primera

,

intervención en cifras superiores al 90 % con promedio de 95 %

, y , “~

llegando a valores dcl 99,5 %

El tratamiento c1~sico consiste en la exposición de todas las gI~ndnIas antes

de la extirpación de aquellas que resulten patológicas. Es motivo de discusión la
conveniencia o no de biopsiar todas las glándulas pues ello conlieva mayor
,

incidencia de hipoparatiroidismo Autores como Bonjer et al. con excelentes

resultados preconizan extirpar solo las gI~ndu1as agrandadas macroscópicamente
,

puesto que ni siquiera la biopsia con citometría es capaz de distinguir entre la ,

enfermedad simple o la pluriglandular En el caso de las hiperpiasias se

“‘ - ,

preconiza paratiroidectomfa subtotal con extirpación de tres glándulas y media,

conservando el tejido resecado por congelación por si fuera necesario reimplante ,

por hipoparatiroidismo definitivo En el caso de los adenomas el tratamiento ,

consiste en la extirpación del mismo

Tras la cirugfa con éxito el valor de la calcemia desciende basta un nadir

,

generalmente al tercer día de la operación recuperandose una semana después los

,

valores normales Relacionado con el grado de deplecckin cálcica del hueso tras ,

la cirugía se puede presentar el síndrome de los huesos hambrientos “que cursa “

con intensa hipocalcemia Para predecir esta complicación Brasier y Nussbaum ,

desarrollaron una función discriminante multivariante a base de datos clínicos ,

como el volumen del tejido hiperfuncionante la edad y las cifras de BUN y , ,

FAL 129

En contra del procedimiento clásico que preconiza la exploración bilateral

del cuello existen autores que practican y recomiendan la exploración unilateral.
,

El fundamento de la exploración unilateral es que al menos en el 85 % de los HPP

esporádicos la lesión paratiroidea es única y el encontrar un adenoma en el
,

primero de los campos explorados hace poco rentable explorar el otro lado con
, ,

lo cual se acoi-ta el tiempo quinirgico y sobre todo disminuye la morbilidad ,

peroperatoria La exploración unilateral del cuello en el HPP fue propuesta por

.

Roth hace 20 aftas posteriormente fue preconizada par Tibbin y Wang y

,

actualmente son sus defensores Worsey Lucas, Bergenfelz Russell Chapuis

, , ,

e Irvin

Página 47

L ~ EIII¡I¡II¡~1~UIi~iIt ¡
•

1
 4 ~4I&~IU

1
INTRODUCCIÓN.

La controversia entre exploración unilateral y bilateral del cuello para la ,

que se ha propuesto incluso un modelo matemático probabilfstico para ayudar a

solventarla ‘~ , está relacionada con la polémica sobre la conveniencia de
realizar t¿cnicas de localización prequirúrgica puesto que Ja localización previa,
,

ayudarla a elegir el lado por el que comenzar la operación 122 De hecho Lucas ,

et al. ¡22 y Chapuis et al. deciden el lado del cuello por el que comienzan la
exploración en tuncién de los resultados ecogrificos y recientemente Irvin a al.
,

lo hace tras realizar gammagraffa con Tc 99 sestamibi

, “~

La mayorfa de autores que recomiendan la exploración unilateral realizan

monitorización intraoperatoria de AMPc ~ o de PTH-i como control‘~ ,

del dxito de la intervención con lo cual comunican acortamiento del tiempo

,

quirúrgico, menor ndmero de efectos secundarios y buen fndice costo-efectividad.

Una forma especial de exploración unilateral es la realizada con anestesia

local y mínima incisión dirigida por técnicas de localización empleando un
, ,

tiempo quirúrgico de 25 minutos con la que se obtienen buenos resultados

,

siendo muy bien tolerada y estando particularmente indicada en enfermos aflosos,

con cardiopatías y problemas anestésicos 127

Aunque no es un método quirúrgico pero está relacionado con las técnicas

,

cruentas de este apanado en los últimos alías se ha procedido a la inyección de

,

alcohol de 96~ en el seno de adenomas paratiroideos guiados por ecografía

,

consiguiendo remisión de Ja bipercalcemia en 65,6 % de los casos pero con 6 %

de parálisis recurrencial unilateral permanente 129 Estos datos que son evidente-
mente peores que los de cualquier técnica quirdrgica de las señaladas debe ,

reservar esta opción para los enfermos con alto riesgo en los que no proceda
ningún tipo de tratamiento quirúrgico ‘~“

Debido a las dificultades quinirgicas en la localización de las lesiones han

surgido técnicas de ayuda intraoperatoria tanto para la Iocalízacídn de las lesiones
como para control de la efectividad funcional de la intervención

1. Métodos de localización intraoperatoria Simplemente citamos la Unción con

-

azul de metileno 132 133 134 ~ por haber sido empleada en nuestro Hospital.

Pdgina 48
 1~4Ji&~¡I4~ME~¡ •IWSd¡ II II

¡
INTRODUCCIÓN.

2. Mdtodos de efectividad de la intervención Se han empleado la medida

intraoperatoria del AMPc 136 137 138 ~ y de la PTH-i 140 14! 142 143 144
con resultados cada vez más sensibles y con menor tiempo de incubación Irvin
a al. recomienda un m¿todo de iRMA con resultados en 12 minutos sensibilidad ,

de 96% y especificidad de 100 % La utilidad de estos métodos sería

‘~‘

disminución del tiempo quinirgico posibilidad de realizar cirugía unilateral

,

localización de glándulas inaccesibles y sobre todo asegurar el ¿xito de la ,

paratiroidectomía. Son causa de error de los métodos que determinan PTH-i los ,

casos con afectación múltiple y las variaciones pulsátiles de Ja PTH

‘~ ‘~

Para la mayoría de autores la intervención quirúrgica del HPP tiene baja

,

morbilidad Lesión recurrencial se desciibe en el 2 % de los casos e hipocalcemia

persistente en eJ 3 96, especialmente en los casos de afectación pluriglandular 148
Hipercalcemia persistente ocurre entre 3 y 7 % de los casos e hipercalcemia
recurrente entre 1 y 2 % 149 A pesar de estos datos otros autores del prestigio
. ,

de Palmer et al. no dudan en señalar que la mortalidad operatoria en su serie fue

,

deI 4 % aunque estuvo condicionada por la situación en que el enfermo llegó a

,

la cirug~ El hipoparatiroidismo definitivo se presentó en 6,7 % de casos la

- ,

parálisis recurrencial en 4 % y la persistencia o recunencia de la hipercalcemia

en 6,7 % En esta línea que no sigue el optimismo general en nuestro área
, ,

geográfica y en clínica especializada Castrillo señala una morbilidad asociada a

,

la paratiroidectomfa de 21,4 % “~

Las razones para la hipercalcemia persistente tras Ja cirugfa del hiperparati-

roidismo son por orden de frecuencia glándulas anormales mdltiples
,

localización ectópica glándulas supernumerarias inexperiencia del cirujano y

, ,

carcinoma paratiroideo metastásico

1.L41.1O.2. TRATAMIENTO MÉDICO.

indicado en los pacientes en los que fracasa el tratamiento quinirgico así

como en los que tienen contraindicación para la cirugía o que voluntariamente la
rechazan En los casos no quirúrgicos se recomienda vigilancia periódica con ,

determinaciones de calcemia calcíwia función renal radiología abdominal y

, , ,

Página 49

~ ~IL~l¡
•
•
INTRODUCCIÓN.

densitometría ósea así como medidas generales como evitar la deshidratación la ,

inmovilización prolongada y las medicaciones hipercalcemiantes como las tiacidas.

La dieta debe contener entre 500 y 800 mgr de calcio al día
Como tratamiento farmacológico se han empleado

1. Fosfato oral Es eficaz para disminuir la calcernia de forma temporal

perdiendo efecto en su uso crónico Tiene el inconveniente de elevar el producto
.

calcio-fósforo con el peligro de deparar calcinosis con depósitos cálcicos en tejidos

blandos Se usan sales de ortofosfato en dosis de 1 a 3 gr/día

2. Cimetidina Aunque se describid un efecto inhibidor de la PTH por parte

de la cimetidina no es suficiente para corregir la bipercalcemia crónica 152 por
, ,

lo cual en la actualidad no tiene indicación terapéutica con este fin Paradójica-

mente también se ha empleado como tratamiento preventivo de las hipocalcemias
postquirúrgicas en el HPP aunque otros autores no encuentran ningiin efecto
,

beneficioso con su empleo “~

3. Propanolol Puede disminuir las concentraciones de calcio y PTH séricos,

pero de forma variable por lo que SU USO es muy limitado

4. Estrógenos Normalizan el calcio sérico y urinario en la mayoría de mujeres

menopáusicas con HPP. Actdan por inhibición de la acción de la PTH sobre el
hueso, sin reducir su secreción Los progestigenos parecen tener el mismo efecto
.

que los estrógenos aunque con menor intensidad

,

5. Calcitonina. Es eficaz como hipocalceniiante en las hipercalcemias agudas,

careciendo de utilidad en los fratamientos a medio y largo plazo por desarrollo de
resistencias por ajuste renal posiblemente por la reducción de excreción urinaria
,

de sodio ‘~

6. Bisfosfonatos Indicados en los HPP con hipercalcemia de cierta entidad

son muy útiles en el tratamiento de la hipercalcemia aguda no existiendo
,

experiencia de tratamiento a largo plazo

Página 50

[.Li¡iiuiuiui
•

•
u u . . Uu.S1SiI U u ..ikt.M.hII¡ U U .1. lIS II • ¡u III.uI•. UUhI. u

INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.10.3. INFLUENCIA DE LA PARATIROIDECTOMÍA EN LA

EVOLUCIÓN DEL HPP.

Algunas manifestaciones clínicas del HPP son reversibles tras la paratiroi-

dectomia curativa de la enfermedad mientras que otras manifestaciones son
,

irreversibles Su conocimiento tiene interés a la hora de sentar las indicaciones

quirtirgicas resultando útil la siguiente clasificación basada en la propuesta por
,

Escobar et al.

1) Reversibles tras corrección de la hipercalcenua

- Hipertensión lábil
- Alteraciones psíquicas poco evolucionadas excepto las relativas a áreas de
somatizacién y ansiedad fóbica 157 -

- Litiasis renal -

- Manifestaciones gastrointestinales (úlcera gástrica nauseas y vómitos) ,

- Síndrome constitucional
- Miopatfa hiperparatiroidea
- Osteopenia leve
- Osteftis fibrosa.
- Hipertrofia ventricular izquierda 159

2) Irreversibles , no corregibles tras el tratamiento

- Hipertensión severa que persiste 160 o incluso enipeora 161

,

- Insuficiencia renal
- Osteoporosis media o severa -

- Trastornos psiquiátricos graves

- Hiperuricemia.
- Condrocalcinosis
- Depésitos cálcicos en miocardio y válvulas aórtica y mitral ~

La recuperación de la pérdida cálcica del hueso tras el tratamiento

quirúrgico permanece en discusión Para Bergenfeiz et al. la nonnalización
metabólica influye poco en la recuperación de la osteopenia 162 aunque si ,

detiene la progresión de la pérdida ósea de forma que en los no operados

,

persiste la progresión acelerada de disminución de masa ósea 163 -

Página 51
1
1 ¡
 II

INTRODUCCIÓN.

1.1.4111. SITUACIONES ESPECIALES DEL HPP.

1.1.4±111. ADENOMATOSIS ENDOCRINA MÚLTIPLE.

El MEN tipo 1 es un síndrome de transmisión autosémica dominante

caracterizado par la asociación de hiperparatiroidismo por hiperpiasia tumores
,

insulares pancreáticos y tumores de hipófisis anterior El gen determinante del

MEN 1 está localizado en el cromosoma 11 y ligado al gen del factor de
crecimiento fibroblástico’”, siendo caracterfstica la pérdida aldílca del cromoso-
ma 11q13

El MEN tipo 2 es un proceso autosómico dominante con penetrancia

incompleta que asocia obligadamente carcinoma medular de tiroides y de forma
,

variable feocromocitoma en el 40 % de casos, hiperparatiroidismo en el 35 % ‘“

y afectación del sistema nervioso entérico. Bajo la denominación MEN tipo 2 se

agrupan tres entidades :13 forma recién descrita o forma clásica o tipo 2A otra
,

forma llamada 2B en la que falta la afectación paratiroidea y una tercera forma en

que solo se afecta el tiroides y que seria el carcinoma tiroideo medular familiar.
Recientemente se ha descrito asociado al MEN 2A un marcador polimórfico del
,

locus D10S97 167 lo que permite la detección presintomática de la enfermedad.

,

A diferencia de la mayarfa de las células en que la tumorogénesis se activa por

,

una mutación de Ja que resulta la falta de una protefna inhibidora, el caso del
MEN 2 parece ser un modelo de oncogdn dominante de forma que la mutación
,

producirla una proteína estimulante del desarrollo tumoral 168

El tratamiento quirúrgico del hiperparatiroidismo de los sfndromes MEN,

varía segdn el tipo de forma que debe ser más agresivo en el tipo 1 por su
,

tendencia a la hipercalcemia persistente o recurrente recomendtndose resección

,

subtotal de paratiroides y excisién del timo buscando glándulas supernumerarias.

,

En el tipo 2 basta resecar las glándulas agrandadas pues la hipercalcemia tras

, ,

la cirugfa es más rara que en el tipo 1 169

,

Página 52
 I~i4Sh~W~.L II L4 IsaMs~s~M

1
INTRODUCCIÓN.

En cuanto a pronóstico vital tiene mas importancia el MEN 2 por sus

asociaciones obligada al carcinoma tiroideo y frecuente al feocromocitoma En
, .

1992 se publicaron los resultados del consenso europeo para seguimiento de los
enfermos de MEN tipo 2 recomendindose detecciones genéticas y bioquími-
‘~ ,

cas según el siguiente protocolo

1. Detección genética Como la penetrancia del sfndrome es incompleta se ,

recomienda estudio familiar ante todo caso aparentemente esporddico de

, ,

carcinoma medular tiroideo La tdcníca se puede hacer con seguridad deI 95 %

cuando al menos 2 familiares están afectos de la enfermedad, y podría mejorarse
con métodos como la PCR ~“

2. DetecciÓn bioqufmica indicada en los portadores del gen recomendándose ,

las siguientes determinaciones

Calcitonina basal y tras pentagastrina o calcio desde los 3 hasta los 35
- ,

afios de edad determinadas anualmente

,

Excreción urinaria de catecolaminas

-

Calcemias seriadas
-

1.L4.1A1.2. CARCINOMA PARATIROIDEO.

Basados solamente en criterios anatomopatokigicos en el pasado se abusé ,

del diagnóstico de carcinoma paratiroideo 112 Ello motivé importantes diferen-

cias en cuanto a incidencia y pronóstico de la enfermedad así por ejemplo la ,

frecuencia ascua segtn autores entre 0,5 y 5 % de los hiperparatiroidismos

, ‘“.

En la experiencia de la Clúiica Lahey 174 la frecuencia sería del 3 % de los HPP,

aplicando al menos uno de los criterios de Schantz y Castleman

- invasión local de estructuras contiguas.

- metástasis ganglionares o a distancia.
- invasión capsular o vascular y presencia de trab&ulas fibrosas o mitosis.

Para Bondeson ex al. 176 los hallazgos histopatológicos más característicos

del carcinoma paratiraideo y que se asocian con comportamiento infiltrante y
recidivante, son el patrón aberrante del DNA demostrable con citometría de
,

Página 53
 •i,

-
¡
INTRODUCCIÓN.

flujo y la triada de macronucleolos recuento de más de 5 mitosis por campo y

,

presencia de necrosis

Recientemente se ha descrito la pérdida del alelo RB ( Retinoblastoma ) y

la expresión anormal de la proteína RE, como hechos comunes en el carcinoma
paratiroideo y que podrfan servir para distinguir entre el adenoma y el carcinoma
paratiroideo. La inactivación del gen RB es importante en la patogénesis de este
carcinoma probablemente ocasionando disrupción funcional de ambos alelos RB,
,

pues Ja inactivación completa de los mismos, no depara Ja enfermedad paratiroi-

dea’”

El diagnóstico de sospecha del carcinoma paratiroideo antes de la cirugía,

lo que tiene interés a la hora de enfocar el tratamiento debe hacerse por: la
~ ,

mayor hipercalcemia (14 mg % de media en los carcinomas frente a 12 mg % en

,

los adenomas) los mayores niveles de PTH-i y los signos de invasión capsular
,

con marcada irregularidad del margen tumoral en la ecografía

, La confir-
“~

mación prequinirgica es posible mediante PAAF dirigida por ecografla ‘~

Los tratamientos farmacológico quimioterápico y radioterápico son

,

ineficaces En la experiencia de 50 afios de la Clínica Cleveland la supervi- ,

vencia a los 5 años fue deI 85 56 y a los 10 alIas deI 57 % La supervivencia

se alarga significativamente con tratamiento quirúrgico de las recidivas locales o
de las metástasis que frecuentemente se localizan en pulmón El control de la
,

hipercalcemia , si fracasa la cirugía se puede lograr con bisfosfonatos 183

calcitonina o mitramícina -

1.1.4111.3. cRisis PÁRATIROIDEA.

La tormenta paratiroidea fue descrita por Dawson en 1932. Su frecuencia

se cree que es mayor que la reflejada en las publicaciones y en los regísfros de
enfermedad por pasar inadvertida atribuy¿ndose sus graves complicaciones a
,

otras causas intercurrentes

Ptgina 54
 II ~• ~iW~4MiI~WiIL~¡&4¡kU

•
¡

1
INTRODUCCIÓN.

Clinicamente se caracteriza por hipercalcemia entre 16 y 20 mg %

deparando grave compromiso vital Puede suceder en cualquier situación
hipercalcémica incluida la infancia el embarazo y las bipercalcemias hasta
, ,

entonces moderadas y bien toleradas, sobre las que incide algún factor desencade-
nante como deshidratación encarnamiento infecciones operaciones toma de
, , , ,

diuréticos etc ,

La facilidad para desarrollar crisis hipercalc¿mica se correlaciona sobre

todo con el número de mitosis del tumor siendo pobre la correlación con el
,

tamafio del mismo”5 La frecuencia de las crisis es mayor en valor absoluto

.

en los ancianos, sin embargo de forma relativa y teniendo en cuenta que el HPP
es más raro por debajo de los 40 afios de edad la probabilidad de desarrollarla
,

es mayor en los jóvenes ‘“

El tratamiento de esta grave complicación se expone en el apartado

dedicado al tratamiento general de las hipercalcemias

1.1.4.1.11.4. HIPERPARATIROIDISMO ASINTOMÁTICO.

Como indica su nombre es el HPP que cuna sin ninguna manifestación

sintomática. En cuanto a edad, cifra de calcio sérico nivel de pth intacta y peso ,

de la glándula resecada no existen diferencias significativas entre las formas

,

sintomgticas y asintom&icas de la enfermedad ¶87

A lo largo del tiempo ha existido variabilidad de criterios sobre la

conveniencia o no de indicar tratamiento quirúrgico en esta forma de la
,

enfermedad La conferencia de consenso de 1991 sobre el diagnóstico y

- ,

tratamiento del hiperparatiroidismo primario asintomático ~“ recomendó la

vigilancia periódica en aquellos enfermos con calcemia ligeramente elevada y sin
lesiones óseas ni renales Es recomendable mantener siempre adecuada
.

hidratación evitar inmovilizaciones prolongadas evitar el tratamiento con

, ,

diur¿ticos especialmente tiacidas y limitar la ingesta oral de calcio a 500-800

mv/día j~. La vigilancia periódica debe incluir el control de la tensión arterial,
de la función renal y la práctica seriada de densitometrfa ósea no estando ,

indicado el tratamiento mEdico con fosfato oral o con bisfosfonatos

Página 55

~IIIIIII1IIIIIIIbI~ ¡
-
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.115 HIPERPARATIROIDISMO NORMOCALCÉMICO.

En la cirugía sobre área tiroidea no es excepcional el hallazgo de adenomas

o biperplasias paratiroideos en enfermos que siempre fueron normocalcdmicos.
,

Si existe clfnica de hiperparatiroidismo al cuadro se le denomina hiperparati-

,

roidismo normocalcémico mientras que si es asintoniático se prefiere la

, ,

denominación de hiperparatiroidismo preclfnico incidental

Su frecuencia se estima entre el 1,5 % 190 y el 45 % 191 de las operacio-

nes sobre glándula tiroides de los que 22,2 % corresponderfan a adenomas y
,

77,8 % a hiperplasias Dada su frecuencia relativamente alta se ha propuesto

,

la realización rutinaria de ecografla previa a la cirugía tiroidea 192

La existencia de esta entidad replantea la situación de los enfermos con

litiasis renal y en los que no se demuestra bioquimicamente con los medios
,

actuales ninguna alteración endocúnolégica Puesto que la litog¿nesis se

,

relaciona con pequeños aumentos de Ja calcemia y disminución de la fosforemia,

Yong et al. sostienen que los trastornos del metabolismo del calcio y del fósforo,
son las principales anomalías primarias asociadas con la formación de cálculos
,

renales aunque puedan influir otros factores como la ingestión proteica que
, ,

condiciona aumento de la absorción intestinal de calcio 193

1.1.4.1.11.6. HIPERPARATIROIDISMO FAMILIAR AISLADO.

Es una rara entidad que se transmite con carácter autosdinico dominante

y que se caracteriza por el desarrollo de hiperparatiroidisino, en varios miembros
de una misma I~miIia y que a diferencia de los síndromes MEN no asocia otras
,

patologías endocrinológicas Se considera enfermedad diferente a las adenomato-

sis y de hecho en el estudio genético, los locí afectados son distintos en ambas
patologías 194 También se ha descrito en esta entidad la mayor tendencia al
,

desarrollo de carcinoma paratiroideo ‘~‘

Página 56
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.1.11.7. HIPERPARATIROIDISMO Y EMBARAZO -

El diagnóstico de hiperparatiroidismo es poco frecuente durante el

embarazo asociación que clásicamente se relaciona con aumento de morbilidad
,

materna y de mortalidad fetal Bioquimicamente el HPP durante el embarazo no

se diferencia del patrón encontado fuera de la gestación ‘~ y por tanto cursa
, ,

con hipercalcemia crónica y valores altos o inadecuados de hormona paratiroidea.

Es importante considerar que entre la 20 y la 25 semanas de la gestación normal,
aumenta la PTH para mantener la calcentia en valores normales situación a la
,

que se ha llamado hiperparatiroidismo fisiológico del embarazo 197

El tratamiento del HPP en esta situación dependerá de los sfntomas y

severidad de la enfermedad al igual que fuera del embarazo Si fuera preciso
,

el tratamiento quirdrgico el momento más recomendable es el segundo trimestre

,

de gestación Complicación grave tras el parto y que debe ser prevista es

‘~‘ . ,

la tetania neonatal del hijo de madre con hipercalcemia crónica

1.1.4.1.11.8. HIPERPARATIROIDISMO INFANTIL.

Dentro de su escasa frecuencia puede presentar dos formas una primera

con manifestaciones agudas de hipercalcemia de comienzo neonatal que es la,

menos frecuente y que se debe a híperpiasía paratíroidea y otra forma más

insidiosa de diagnóstico en el nifio de mayor edad y que no difiere clinicamente
,

de los rasgos de la enfermedad en adultos y que al igual que en ellos puede ,

deberse a adenoma o a hiperplasia 199

El tratamiento de la forma neonatal es una urgencia médico-quirúrgica que

compromete la vida del nifio y requiere paratiroidectomia total con autotrasplante.
Los criterios de tratamiento de la otra variante son similares a los empleados en
,

los enfermos adultos

Página 57

~
•

•
 II ~d4~ÉIiU&4~dW Ifl4k~EF¡¡,~

INTRODUCCIÓN.

1.1.4.2. HIPERCALCEMIA Y MALIGNIDAD.

La hipercalcemia es la complicación metabólica más frecuente en el cáncer

y a su vez los tumores malignos son la causa más frecuente de bipercalcemia en
,

los enfermos ingresados en centros hospitalarios

El desanollo de hipercalcemia acune en el 5-10 % de los enfermos

tumorales especialmente por carcinoma epidermoide de pulmón ( 35 96 )
,

carcinoma de mann ( 25 % ) tumores epidermoides de cabeza y cuello

,

mieloma múltiple y carcinoma de células renales En edad infantil es una

complicación muy rara siendo entonces la leucemia linfoblástica aguda la causa
,

mas común Son por tanto los cánceres bronquial y mamario los que
,

deparan hipercalcemia con mayor frecuencia justificando por sí solos más de la

,

mitad de las hipercalcemias asociadas a malignidad En cuanto a la estructura de

los tumores que deparan bipercalcemia el 80-90 56 de los casos se debe a
,

tumores sólidos mientras que el 10-20 % restante corresponde a hemopatías

,

malignas sobre todo mieloma militiple o linfoma T asociado a HTLV 1

, -

La demostración de hipercalcemia en los tumores se correlaciona con

mayor mcidencia de metástasis en general metástasis óseas y aumento de
,

mortalidad, siendo por tanto un signo de ma] pronóstico ~‘

La bipercalcemia como complicación del cáncer es conocida desde 1923

gracias a la descripción de Zondek Fue Albright en 1941 el primero en ,

reconocer un mecanismo humoral por sustancias con actividad de parathormona

,

o PTH-Iike responsables de algunas hipercalcemias tumorales mecanismo al

, ,

que L.afferty en 1966 denominé pseudohiperparatiroidismo y que posterior-

mente se denominé hiperparatiroidismo ectópico nombre que creemos fue poco
,

afortunado por poder inducir a creer que se trata de HPP de localización

,

ectópica

La hipercalcemia del carcinoma paratiroideo se considera y se estudia

dentro de las hipercalcemias por hiperparatiroidismo primario No es por tanto
una hipercalcemia asociada a malignidad a no ser que por afectación metastásica
,

ósea, haga intervenir un segundo mecanismo de bipercalcemia

Página 58
 II 1 1am

INTRODUCCIÓN.

Se conocen dos mecanismos que explican la elevación del calcio s¿rico en

las enfermedades malignas El primero por mecanismo humoral y el segundo por
ostedilsis local

1.1.41.1. HIPERCALCEMIA HUMORAL DE LA MALIGNIDAD.

La hipercalcemia humoral de la malignidad ( HHM ) es un síndrome

heterogdneo y complejo, causado por factores humorales que actuando aislada o
conjuntamente, sobre el riñón aumentando la reabsorción tubular de calcio ~,

sobre el hueso incrementando la resorción Ósea y sobre el intestino aumentando

la absorción intestinal son capaces de alterar la homeostasis del calcio ~
,

Se conocen el menos tres sustancias que pueden originar HHM :18 PTH
verdadera pero producida por un tumor maligno no paratiroideo la proteína ,

relacionada con la PTH ( PTHrP ) y el calcitriol

1.1.4.2.1.1. HHM POR PTH.

La secreción de verdadera PTH por un tumor no paratiroideo se considera

un mecanismo excepcional e incluso se ha cuestionado su existencia Si en la
sangre de un enfenno tumoral se registran valores de PTH-i inapropiados para la
calcemía, lo más probable es que exista un HPP asociado al tumor maligno. Sin
embargo existen publicaciones recientes que confirman la producción de verdadera
PTH en un caso de cáncer bronquial de células pequeñas
, en otro caso de
~ ,

cdnceT ovárico ~0~yen un tumor neuroectodérmico que producfa simultáneamente

PTN y PTHrP ~

1.1.4.2.1.2. PROTEÍNA RELACIONADA CON LA PTH (PTHrP).

La búsqueda de factores PTH-Jike propuestos por Albright como origen de

la hipercalcemia humoral en las enfermedades malignas condujo a la caracteriza-
,

ción de la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) ~ descrita original-

,

mente en un caso de cáncer de pulmón con hipercalcemia

Página 59

~ ‘I~L~lI ~i.II 17 i¡ ~IlIUMmuiumiiiiIII¡b¡~ITII ¡

1
1

1
INTRODUCCIÓN.

La PTHrP es una proteflia de 141 aminoacidos con secuencia homóloga en

su extremo aniinoterminal con la verdadera PTH con la que coincide en los 13
,

primeros aminoacidos interactuando con el receptor de esta y mostrando una

,

potente bloactividad tanto in vitro como lii vivo El gen de la PTHrP se localiza
en el brazo corto del cromosoma 12 Como el gen de la PTH está en el brazo
corto del cromosoma 11 se ha supuesto que ambos genes provendrían de un
,

ancestro común lo que explicarla su similitud

,

Los tumores que deparan HHM y se relacionan con la producción de

PTHrP son caracteristicamente Los carcinomas escamosos de pulmón los ,

carcinomas de cabeza y cuello incluyendo laringe lengua y escifago el , ,

bipemefroma y los cánceres de piel vulva vejiga y ovario Analíticamente se

, ,

reproduce el perfil de hipercalcemia hipofosforenda disminución del TmPIGFR

, ,

y aumento del AMPc nefrogénico característicos del HPP, enfermedad con la

,

que es preciso efectuar el diagnóstico diferencial En la MI-fM la medida de PTH

suele deparar valores bajos pero no siempre aumentado la sensibilidad y
,

especificidad del diagnóstico con la medida de la PTH intacta y de la propia

PTHrP.

Aunque ¡a PTHrP es el factor mas importante en la mayoría de los casos

de HHM parece ser un factor necesario pero no suficiente para el desarrollo de
,

hipercalcemia pudiendo intervenir otras sustancias como por ejemplo el factor

, , ,

alfa transformador del crecimiento que potencia el efecto de la PTHrP aumentando

la resorci6n ósea 210 Los niveles de PTHrP se han relacionado con el pronóstico
de la enfermedad tumoral que es peor cuanto mayores los niveles de la protefna.
,

Aunque el tratamiento con bisfosfonatos es incapaz de descender los niveles de

PTHrP el nivel inicial del ~ptidosirve como valor predictivo del efecto
,

hipocalcemiante de] tratamiento 211 212 213

La PTHrP está implicada en otras situaciones patológicas no tumorales

por ejemplo en las bipocalcemias crónicas como el hipoparatiroidismo idiopttico
y el pseudohípoparatiroidismo en que sus valores se elevan aunque su aumento ,

es ineficaz para la normalización de la calcemia 214 De forma ocasionai se ha

demostrado aumentada en la hiperpiasia mamaria bilateral benigna 215 y en un
caso de hipercalcemia no tumoral desarrollada durante la lactancia 216

Página 60

‘1 II
1 ¡
 ~¡dl~JiIU4.,.¡~ II

•
INTRODUCCIÓN.

Aunque el descubrimiento de la PTHrP se realizó en tejidos y situaciones

patológicas , hoy sabemos que tiene importantes funciones fisiológicas
considerdndose como un importante factor de crecimiento y desarrollo celular
con papel endocrino en el perfodo fetal y funciones paracrinas en diversos órganos
en el adulto217 218

En tejidos normales se ha aislado PTHrP en la piel a nivel de los

queratinocitos así como en placenta titero gestante ovario y glándula mamaria,
, , ,

especialmente durante la lactación. Se encuentra también en el tejido paratiroideo

fetal y es posible su detección en el suero de numerosos sujetos normales 219
La PTHrP se produce al comienzo del embarazo en la placenta y posteriormente
en las glándulas paratiroides fetales por ello se ha propuesto que podría ser el
,

equivalente fetal de la PTH -

En la mama normal la PTHrP puede jugar un papel en la función

,

específica de las células epiteliales y posiblemente intervenga en el metabolismo

local del calcio ~ encontrándose en concentración muy elevada en la leche
,

materna. Las células de la granulosa del ovario normal, secretan también PTHrP,
concentrándose en el folículo ovárico tras la estimulación con LH y FSH ~‘.

La protefna relacionada con la PTH se obtiene en grandes cantidades a

partir de varios tipos de células musculares lisas por lo que se ha pensado que
,

pueda también intervenir de forma autocrina o paracrina en los mecanismos de ,

confracción muscular m

1.1.4.2.1.3. CALCITRIOL.

Un tercer mecanismo que explicarla menos del 10 96 de las hipercalcemias

de mecanismo humoral en los tumores malignos, serfa la activación del precursor
inactivo de la vitamina D form~ndose calcitriol o análogos que serían los
,

mediadores de la hipercalcemia Esta forma de HHM es característica de los

-

linfomas Hodgkin o no Hodgkiin 223 224 225 226 y podría ser una linfocina
producida por las células del linfoma la encargada de activar el sistema alfa
,

hidroxilasa de los macrófagos . La linfocina podrfa ser la misma sustancia que en

algunos linfomas aumenta la enzima conversora de la angiotensina
,

Página 61

y •~ II
•
INTRODUCCIÓN.

Aunque es un mecanismo caracterfstico de los linfomas también se ha ,

descrito en otros tumores como en un caso de seminoma comunicandose ,

mejoría transitoria de la hipercalcemia con el tratamiento esteroideo

1.1.4.2.2. HIPBRCALCEMLA OSTEOLÍTICA LOCAL.

La hipercalceniia ostelítica local (HHM ) es característica del carcinoma

de mama metastásico y del mieloma militiple Otros tumores que desarrollan
.

extensas metástasis óseas como los cánceres de próstata pulmón de células

, ,

pequeñas estómago o colon no suelen causar hipercalcemia Solo el 30 % de los

,

enfermos tumorales con metástasis óseas extensas tienen hipercalcemia por lo ,

que la simple destrucción ósea no es suficiente para explicar la génesis del

,

aumenta de la calcemia Es preciso recurrir a otros mecanismos como la

presencia de factores locales con actuación paracrina y que secundariamente
pueden pasar a sangrey actuar también por vía sistémica En el desarrollo de esta
-

HHM pueden intervenir, entre otros

1. Factores transformadores del crecimiento (TGF) -

Los TGF son polipéptidos que estimulan la replicacién celular identifican- ,

dose das tipos principales alfa y beta Los TGF alfa parecen ser responsable de
la hipercalcemia de varios modelos experimentales y ambos alfa y beta son , ,

capaces de unirse al receptor, a fravés de un p¿ptido relacionado con el factor de

crecimiento epidérmico y estimular la resorción osteocldstica del hueso In vitro
los TGF estimulan la producción de prostaglandinas en los osteoclastos fenómeno ,

que se paraliza por los inhibidores de la prostaglandin-sintetasa.

2. Citocinas Factor activador de osteoclastos (OAF)

Desde hace varios afios se conoce que las células de mieloma producían ,

un factor activador de los osteoclastos ( OAF) que podrfa ser el responsable de

,

la bipercalcemia - Aquel factor incluía varias citocinas con actividad metabólica

,

sobre hueso entre las que se incluyen el factor estimulador de colonias la

, ,

linfotoxina el factor de necrosis tumoral (TNF ) alfa y beta y las interleucinas

,

1 alfa, 1 beta y 6 ( IL-6 ) ~ Todas estas sustancias son estimulantes de

~.

Página 62

1l[umuII~I 1 tIUIIuIIf~IIIIbir ¡
¡

1
1
1
 ¡U LI 1 1~ 1k4101 ~MIM~¡

INTRODUCCIÓN.

la resorción ósea inhibiendose su efecto con gammainterferdn . En la leucemia

,

de células T del adulto el factor beta de necrosis tumoral secretado por las
,

propias células neoplásicas puede ser la principal causa de la HHM 231 -

,

3. Prostaglandinas -

La activación de los osteoclastos que se observa en las pacientes

hipercalcémicas con cáncer de mann podrfa ser debida a la acción local de las
,

prostaglandinas especialmente de la serie E. Aunque se ha postulado un efecto

,

sistdmico de las prostaglandinas como mediadores humorales, las determinaciones

séricas no se correlacionan con la calcemia y el tratamiento con inhibidores
específicos es ineficaz por lo que en general no se acepta que las prostaglandinas
,

tengan efecto hipercalcemiante sistémico

LI.42.3. FISIOPATOLOGÍA.

En el gráfico 1.7. se representan los mecanismos causales de hipercalcemia

en las enfermedades malignas Con el ndmero 1 figura la producción de PTHrP,
con el número 2 la activación del calcitriol característica de algunos linfomas y
,

con el ndmero 3 la destrucción ósea con producción de factores hipercalcemian-

,

tes locales Aunque este esquema sigue teniendo interés didáctico los hechos ,

recientes muestran que puede haber solapamiento de los mecanismos hipercalce-

miantes en el mismo enfermo Así podemos reseñar

1. Con el desarrollo de métodos más sensibles es posible encontrar niveles

,

altos de PTHrP en casi el 80 % de todos los tumores sólidos con o sin metástasis ,

óseas 232 e incluso en el 88 96 dc los tumores solidos y en el 33 % de los

tumores bematolégicos 233

2. En el cáncer de mama la detección de PTHrP en sangre o la expresión

,

génica de la proteína relacionada, mediante técnica de PCR, se asocian con el

comienzo de la enfermedad metastásica ósea ~ 235

Página 63

~ •• ¡III
•
INTRODUCCIÓN.

SUERO MEIASTASI S
(3.
Ca
ICa

4 PTH

tCa C’ARC NOMA

Gráfico 1.7. Fisiopato1og~a de la hipercalceida en los procesos malignos

3. En el citoplasma de las células del carcinoma de próstata aún sin

hipercalcemia es demostrable la positividad inmunohistoqulmica ftente a la
,

PTHrP23~.
4. Los cultivos celulares de mieloma múltiple pueden producir PTHrP 237

5. En determinados linfomas se ha podido demostrar elevación en sangre y

orina de PTHrP

Asf pues, la PTHrP que serfa la sustancia necesaria pero no suficiente para
explicar la mayoría de casos de hipercalcemia humoral de la malignidad juega ,

un importante papel paracrino en la hipercalcemia osteolftica local 239 24

Página 64

•~LBmiEl¡~ 1 I I¡¡ liii

1
1
INTRODUCCIÓN.

La conocida hipótesis de Mundy supone que en la hipercalcemia humoral

de la malignidad primeramente actilan los factores de crecimiento estimulando
, ,

la formación de osteoclastos e inhibiendo la formación ósea En un momento

posterior la PTHrP por vía sistémica estimularía los osteoclastos preformados
,

inhibiría la reabsorción tubular de fosfato y aumentada la de calcio aliadiendose ,

entonces la acción sinérgica de factores como el TNF y la Interleucina 1 241

En la hipercalcemia osteolítica local la PTHrP tendría una acción

,

paracrina local predominando los efectos de las citocinas y los factores de

,

crecimiento que aumentarían la actividad osteoclástica e inhibirfan la acción

,

osteobMstica 242 -

1.1.4.2.4. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

El diagnóstico diferencial de las hipercalcemias asociadas a malignidad se

facilita por la falta del criterio de cronicidad que caracteriza al HPP y porque
cuando se demuestra la hipercalcemia los signos del tumor suelen ser evidentes.
,

Bioquimicamente la mayor dificultad diagnóstica es la distinción entre el

HPP y la HHM pues el cuadro puede ser idéntico y la medida de la PTH no
,

totalmente discriminatoria si bien con la determinación de PTH-i la sensibilidad

,

y especificidad de la prueba mejoraron significativamente. La distinción se facilita

si se dispone de la determinación de PTHrP

A igualdad de calcemias la fracción de calcio jónico suele ser mas alta

,

en las hipercalcemias asociadas a malignidad que en el resto simplemente por

,

que la albúmina es más baja en los tumores malignos Con función renal
normal el fósforo sérico y el TmP/GFR son caracteristicamente bajos en la
, ,

HHM por PTHrP y normales en la HOL.

La fosfatasa alcalina es tfpicamente normal en la HHM a diferencia del,

}IPP y sobre todo de las lesiones metastásicas osteolfticas La calciuria es muy

-

alta en las bipercalcemias malignas mayor que la del HPP a igual calcemia
,

debido a la mayor reabsorción de calcio inducida por la PTH

Página 65

~ II I¡.IIUU!IMIIIIIlIJIIIIb~ 111:1 I ~
1

1
1

1
1
INTRODUCCIÓN.

En los pacientes con hipercalcemia y malignidad no se evidencia p¿rdida

renal de bicarbonato por lo que en lugar de la típica acidosis hiperclorémica del
,

HPP tienen tendencia a la alcalosis

,

1.1.4.2.5. TRATAMIENTO.

1. Dado que el pronóstico de la hipercalcemia asociada a malignidad está

empobrecido por el compromiso de la función renal, por la fiebre, las infecciones,
los vómitos la deshidratación con disminución de la filtración glomerular y la
,

pérdida de los mecanismos de concentración renal el tratamiento debe comenzar

,

siempre con la hidratación del enfermo administrando grandes cantidades de

,

líquidos antes de las drogas especificas inhibidoras de la resorción ósea

2. Inhibidores de la resorción ósea Los mAs eficaces son los bisfosfonatos

-

clodronato y sobre todo pamidronato si bien este último no está comercializado

,

en España. Una dosis entre 60 y 90 mg de pamidronato en infusión durante 24 ,

horas es capaz de normalizar hasta el 100 56 de las hipercalcemias asociadas a

,

malignidad Aunque se ha utilizado pamidronato por vía oral y de forma

crónica, faltan criterios standard de tratamiento

La respuesta al tratamiento con bisfosfonatos es peor en la HOL que en la

HHM Ello se explica porque en la HHM predomina la actividad osteoclástica
que sería controlable con los bisfosfonatos sin embargo en la HOL predomina
,

la incapacidad de eliminación urinaria de calcio y por ello en este caso sería mas
eficaz el tratamiento con calcitonina ~“

3. Respecto al empleo de diuréticos corticoides calcitonina mitramicina y

, ,

nitrato de galio son válidas las consideraciones expresadas en el capitulo

,

dedicado al tratamiento genérico de la hipercalcenija

5. Suramma La suramina es un compuesto de naftilurea polisulfonatada

.

empleada en el pasado como tratamiento de tripanosomiasis y oncocerciasis

,

Tiene efecto antitumoral e interfiriere con varios factores de crecimiento

inhibiendo la resorción ósea “in vitro” de forma muy acusada ,
247

Página 66

Mi~ ~i~i i¡III~1LIIi JI

1

•1
 II 44 111&. ~ ~III¡d’

1
INTRODUCCIÓN.

6. En experimentación animal la administración de extractos pancreáticos

,

porcinos fue capaz de controlar la hipercalcemia de la malignidad, mejorando la

supervivencia de los animales de experimentación ~“.

1.1.43. HIPERCALCEMIA HIPOCALCIÚRICA FAMILIAR.

La bipercalcemia bipocalciúrica familiar ( HHF) o hipercalcemia familiar

benigna es una entidad poco frecuente de herencia autosémica dominante con
,

alto grado de penetrancia que cursa con hipercalcemia discreta hipocalciwia

, ,

menor dc 100 mv en 24 horas por aumento de reabsorción tubular de calcio y

,

secreción inadecuada de PTH para los niveles de calcemia Se considera que la .

enfermedad puede deberse a un doble defecto

1. Anomalfa del receptor paratiroideo de forma que el punto de ajuste “set

,

point” de reconocimiento del nivel de calcio jónico serfa mas elevado , -

2. Hipersensibilidad del receptor renal de la PTH de lo que resultaría ,

incremento de la reabsorción tubular de calcio y magnesio ~.

Aunque la mayorfa de autores la consideran una enfermedad con entidad

propia para otros la HHF sería una variante familiar del hiperparatiroidismo
, ,

primario.

El desarrollo de la enfennedad al menos en determinadas familias

,

resulta de la mutación en das Ioci independientes el 3q y el 19 p ~.

Bioqulmicamente la HHF se caracteriza por elevación discreta de calcio y

magnesio en sangre hipocalciuria generalmente inferior a 100 mgr al día lo que
,

resulta inapropiadamente bajo para los niveles de calcemia dato muy sugestivo ,

pero no diagnóstico Los valores de PTH AMPc y 1,25 (OH)2 D suelen ser
- ,

normales o ligeramente altos y la reabsorción tubular de calcio y magnesio se

encuentran aumentadas

Página 67

‘1 •il[IIIth~ 1 LI I¡l~~LMIIIIIIluIIIihI~ JlI~i

1
1
•

1•
 ~IH~ Sil

1
INTRODUCCIÓN.

Tradicionalmente se la ha considerado como una enfermedad benigna y en

general asintomádea por lo que no requiere tratamiento. En los últimos años se
,

ha comunicado en la HHF mayor incidencia de condrocalcinosis articular y

pancreatitis en los enfermos heterocigotos e hiperparatiroidismo primario neonatal
en pacientes bomocigotos Asimismo se ha sugerido que la tendencia al aumento
.

de la PTH con la edad podría favorecer el desarrollo de enfermedad ósea

, ~‘

lo que no confirman otros autores ~2

El diagnóstico diferencial debe hacerse sobre todo con el hiperparatiroidis-

mo primario siendo d¡ffcil en aquellos casos con valores altos de PTH-i En
, -

estos casos el diagnóstico debe basarse en la hipermagnesemia la hipocalciuria ,

y el estudio familiar característicos de la HHF ~ Se ha propuesto también

,

como test diferenciador entre el ¡-¡PP y la HHF la relación entre la PTH y la

, ,

253
excreción urinaria de calcio en ayunas

1.1.4.4. OTRAS ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS.

1.1.4.4.1. HIPERTIROIDISMO -

El exceso de hormonas tiroideas produce una aceleración del remodela-

miento óseo con aumento de la resorción bien por efecto directo de las hormonas
,

tiroideas o bien por efecto indirecto a trav¿s de la estimulación simpática

Ademts podrfa existir un déficit relativo de calcitonina ~

Casi todos los enfermos hipertiroideos presentan hipercalciuria y hasta el

10 % presentan hipercalcemia generalmente discreta y asintomática con
, ,

elevación del calcio jónico El fosfato suele estar elevado o en el límite alto de
-

la normalidad y la PTH está invariablemente baja al igual que el calcitriol

,

La absorción intestinal de calcio es normal por lo que este factor no

,

contribuye a la hipercalcemia . Por el contrario es habitual que existan importantes

pérdidas fecales de calcio

Página 68

k F ~i¡I~IIIIIIiIIIIIIiil~ Il¡] II- I

1

-
INTRODUCCIÓN.

Aunque la aceleración del remodelamiento óseo inducido por las hormonas

tiroideas mejora con esteroides y panxidronata ~ el tratamiento lógicamente
,

consiste en la corrección del estado distiroideo

1.1.4.4.2. HIPOTIROIDISMO.

En el hipotiroidismo el recambio óseo está enlentecido Tras la ingesta la

hipercalcemia postprandial se hace persistente al no ser requerido el calcio para
el compartimento óseo por lo que en la situación de equilibrio predomína el
,

aporte intestinal manifestándose discreta hipercalceniia

,

1.1.4.4.3. FEOCROMOCITOMA.

El feocromocitoma puede cursar con bipercalcemia por dos causas la ,

primera es que forme parte de una adenomatosis endocrina múltiple tipo 2 y la

segunda es que al igual que en el bipertiroidisino el exceso de actividad beta-
,

adrenérgica aumente la resorción ósea por potenciaciación de Ja actividad de la

PTH sobre el hueso, efecto suprimible con el tratamiento beta bloqueante ~

1.1.4.4.4. ENFERMEDAD DE ADDISON.

En la enfermedad de Addison puede aparecer hipercalcemia por varias

causas

- Los corticoides parecen disminuir la sensibilidad del hueso a las hormonas

favorecedoras de la resorción como la PTH Por eso en el déficit de cortisol
,

predonúna el efecto de las hormonas osteolfticas deparando hipercalcemia ~‘

- Aumento de concentración de protefnas por hemoconcentracién

- Aumento de complejos filtrables de calcio especialmente citrato.

,

Página 69

~iimu~~
L [1 ‘I¡I~{i¡~~IIIIItIIuIIHI] Ñu y
1

-
 4 II

INTRODUCCIÓN -

- Aumento de afinidad proteica por el calcio como consecuencia de la ,

biponatremia y la baja fuerza jónica del plasma.

1.1.4.4.5. VIPOMA.

Los vipomas al igual que el feocromocitoma plantean un dilema

, ,

diagnóstico ya que pueden deparar hipercalcemia por das mecanismos Por una
parte, el p¿ptido intestinal vasoactivo puede por sí mismo originar hipercalcemia ,

además de la clásica diarrea acuosa y por otra parte la hipercalcemia puede

, ,

deberse a una biperpiasia paratiroidea por asociación de una adenomatosis

endocrina mdlt¡ple tipo 1 -

1.1.4.5. ENFERMEDADES GRANULOMATOSAS.

Diversas enfermedades granulomatosas de las que la más característica es

la sarcoidosis pero que incluyen tuberculosis candidiasis histoplasmosis
, , ,

beriliosis granuloma eosinófilo granulomatosis de Wegener y granulomas por

, ,

cuerpo extraflo ( silicona ) pueden acompafiarse de bipercalcemia Dicha

,

hipercalcemia es en general discreta y se atribuye a la capacidad de hidroxilación

de los macrófagos transformando calcidiol en calcitriol ~
, A diferencia .

de la hidroxilación fisiológica por las células renales los monocitos no tienen ,

mecanismos de inhibición por los elevados niveles de calcio

La bipercalcemia como complicación de la sarcoidosis es conocida desde

1939 por la descripción de Harreil y Fisher siendo conocida la relación del
, ,

comienzo o empeoramiento de la bipercalcemia tras exposición a la luz solar ,

lo que boy es fácil de explicar en función de la sobreproducción de calcitriol.

El desarrollo de hipercalcemia ocurre entre el 10 y el 30 % de los casos de
,

sarcoidosis, siendo tres veces mas frecuente, la aparición de bipercalciuria con

mayor riesgo de litiasis renal

Bioquimicamente con con discreta hipercalcemia que generalmente no ,

supera los 11 mv % con valores bajos de PTH y AMPc y altos de calcitriol

,

Página 70

•.~i i[~.—i,
1

1
 1’ ~•¡-~ II 4t~MId¡I&I¡AIU •1141S&¡¡,¡

•
¡
INTRODUCCIÓN.

Caracteristicamente la elevación del calcio sérico se corrige con tratamiento

esteroideo hasta el punto de que si no lo hace debe pensarse en la asociación
, ,

de otra causa, especialmente hípeiparatiroidismo primario. Se han comunicado

buenos resultados con el tratamiento con ketokonazol ~ y con cloroquina ~“
al bloquear esta tiltima ,la alfa hidroxilación e inhibir la secreción de interleucina
1 por los monocitos. Ocasionalmente se ha descrito la resolución de la hipercalce-
mía tras la esplenectomfa ~

Respecto a la tuberculosis y en nuestro área geográfica González et al. ,

no encontraron ningdn caso de hipercalcemia pero si 25 96 de hipercalciurias en

los enfermos con tuberculosis activa encontrando valores altos de calcitriol que
,

se correlacionaron positivamente con el grado de extensión de la enfermedad ~.

1.1.4.6. HIPERCALCEMIAS MEDICAMENTOSAS -

1.1.4.6.1. SINDROME DE LECHE Y ALCALINOS.

Síndrome debido a la excesiva ingesta de productos lácteos y sales

absorvíbles de calcio En el pasado fue relativamente frecuente al ser el
tratamiento habitual de la hipersecreción gástrica Desde que dichos tratamientos
cayeron en desuso la frecuencia del sfndrome disminuyó basta hacerse
,

testimonial sin embargo recientemente y con motivo de las recomendaciones de

,

ingesta cálcica preventiva de la osteoporosis se han vuelto a comunicar casos en

,

enfermos que tomaban carbonato cálcico como antiácido y dosis importantes de

calcio oral ~ - Otra forma del síndrome es la presentada por simuladores que
desarrollan hipercalcemía facticia como forma del síndrome de Munchausen por
,

exceso de ingesta de carbonato cálcico -

Se conocen tres formas evolutivas del proceso la primera ocurre al mes

,

de la ingesta excesiva de calcio y clinicamente predominan los sfntomas

neurolégicos En la segunda se desarrollan calcificaciones de tejidos blandos y
por ditimo la forma crónica o síndrome de Bumett en la que predominan las
,

lesiones funcionales renales

Página 71

•. .1. 1
1

1
INTRODUCCIÓN.

Bioquimicamente se caracteriza por hipercalcemia sin hipercalciuria

azoenila alcalosis metabólica fosfatasa alcalina normal y elevación del producto
, ,

calcio x fósforo con desarrollo de calcificaciones ectópicas A la larga depara

nefrocalcinosis sin nefrolitiasis e insuficiencia renal con hiperfosfatémia

11.4.6.2. INTOXICACIÓN POR VITAMINA D.

La intoxicación por vitamina D es una causa rara de hipercalcemia en la

actualidad aunque fue causa frecuente hace 50 años cuando se empleaba en
, ,

mdltíples tratamientos para artritis tuberculosis y alergias entre otros

, , -

El mecanismo de Ja hipercalcemia por exceso de vitamina D es debido

tanto al aumenta de absorción intestinal de calcio corno al aumento de resorción
,

ósea - Clinicamente depara hipercalciuria que siempre precede a la hipercalcemia,

manteniéndose el fósforo sérica normal y la PTH normal o baja Si la situación
-

hipercalcémica se cronifica pueden presentarse calcificaciones de panes blandas

,

y nefrocalcinosis . Debido a la liposolubilidad y tendencia a acumularse en tejidos

vasos el retomo a la normocalcemia tras intoxicación por vitamina D puede
, ,

prolongarse entre dos y cinco meses -

El tratamiento lógicamente consiste en la supresión de la vitamina

habi¿ndose propuesto el tratamiento competitivo de la resorción ósea con
bisfosfonatos con buenos resultados ~‘

1.1.4.6.3. INTOXICACIÓN POR VITAMINA A -

La intoxicación por vitamina A es también causa rara de Idpercalcemia

si bien en la actualidad se ha incrementado su frecuencia por su empleo como
,

soporte nutricional y por tratamientos derivados del ácido retin&co como en ,

determinadas enfermedades tumorales ~ ‘~ - Puede asociarse o potenciar la

hipercakenda de la intoxicación por vitamina D, siendo su mecanismo productor
el aumento de resorción ósea

Página 72

— l[IiI~¡1 ¡[ —
 ~II4UUISJSJ~ IINWStb¡

INTRODUCCIÓN.

11.4.6.4. DIURÉTICOS TIACIDICOS.

Constituyen frecuente causa de hipercalcemia sobre todo hasta hace unos

afios en que se utilizaban ampliamente para el tratamiento de la hipertensión
arterial Otras veces son coadyuvantes junto a otra u otras causas en el ,

desarrollo de las crisis hipercalcémicas En la bipercalcemia por tiacidas pueden

.

intervenir varios mecanismos

1. Inhibición de la prostaglandina PGE2 ,lo que ocasionarfa disminución de la

actividad de la bidroxilasa renal con consiguiente hipocalcemia y estimulación
,

secundaria paratiroidea con reducción de la excrección renal de calcio y aumento

,

de la resorción ósea

2. Disminución del volumen extracelular con hemoconcentración y aumento de

la concentración proteica

1.1.4.6.5. LITIO.

El 15 % de los enfermos en tratamiento crónico con litio tienen niveles

,

elevados de PTH El 13 96 tienen hipercalcemia y si el seguimiento se prolonga

en el tiempo aumenta su frecuencia llegando a ser deI 42 % a los 10 años de
,

tratamiento ~ El aumento de calcio sérico en los tratamientos crónicas puede

ocurrir en tres situaciones

1. HipeTcaIcelnia con histología paratiroidea nonnal Situación que reproduce

.

latrogenicamente los hechos tfpicos de la bipercalcemia hipocalcidrica familiar

Al igual que aquella cursa de forma asintomática sin litiasis con JÉpercalcemia
, ,

disaeta hipocalciuria fosforemia normal AMPc normal o disminuido y PTH

, , ,

normal o ligeramente elevada pero en cualquier caso inadecuada para la cifra de

,

calcemia Efectos reversibles tras la suspensión del medicamento

,

2. Hipercalcenila con hiperpiasia Paratiroidea Situación que sugiere que el litio

.

puede inducir hiperparatiroidismo secundario

Página 73

LI~~Il.
1

1
 4 ~amasn~ IINWS

INTRODUCCIÓN.

3. Hipercalcemia y adenoma paratiroideo Asociación conocida desde la

publicación de Gartinkel en 1973 El litio aumenta la captación celular de
timidina marcador de la síntesis de DNA pudiendo actuar como mitógeno
, ,

favoreciendo el desarrollo «¡moral de las células paratiroideas 272

Bioquimicamente el diagnóstico diferencial entre estas tres situaciones

asociadas a la toma de litio es muy difícil aunque la forma más frecuente es la
,

primera de ellas y dado que es reversible basta suspender el fármaco durante

,

cuatro semanas para que desaparezca la hipercalcemia.

,

1.1.4.6.6. TAMOXIFENO.

El tratamiento hormonal en el cáncer de mama ya sea con andrógenos,

,

estrógenos y sobre todo con tamoxifeno 273 es causa conocida de bipercalcemia.

La bipercalcemia inducida por tamoxifeno se asocia al llamado fenómeno de la
llamarada que se ha atribuido al aumento de producción de PTHrP por el tejido
,

tumoral 236

Ocasionalmente el antiestnigeno tamoxifeno empleado en una enferma con

carcinoma de mama e HPP, produjo mejoría de las lesiones óseas del hiperparati-
roidismo al comportarse en el hueso como un estrógeno 274
,

1.1.4.6.7. TEOFILINAS.

En el 17 % de los casos de intoxicación por teofihinas y en algán caso de

tratamiento en niveles terapéuticos aparece hipercalcemia atribuida a que la
,

teofihina disminuye la degradación del nucleotido cíclico generado tras la

estimulación de la PTH

Página 74

~UIt~LL.I’.l
•

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.6.8. CARBETIMER -

Desconocidndose el mecanismo, se ha comunicado bipercalcemia inducida

por carbetliner droga usada como antineoplásica 275

, -

1.1.4.6.9. INTOXICACIÓN POR FLUIDOS TERAPÉUTICOS -

Son causas poco frecuentes de hipercalcemia bebiéndose comunicado

,

casos por aporte excesivo de calcio en nutrición parenteral en bemodiálisis en

, ,

perfusión extracorporea y en ulirafiltración arteriovenosa continua 276•

1.1.4.7. OTRAS CAUSAS.

11.4.7.1. INMOVILIZACIÓN PROLONGADA.

La bipercaicemia por inmovilización es una causa infrecuente de

hipercalcemia que fue descrita por Albright en 1941 Es propia de adolescentes
varones inmovilizados atribuydndose al predominio de la resorción sobre la
,

aposición ósea 277 Cuando se desarrolla en adultos suele existir patología ósea
previa como enfermedad de Paget cáncer o biperparatiroidismo . Se ha descrito
,

en pacientes con patologfa medular fracturas mdltiples o síndrome de

,

Guillain Barré

Analíticamente cuna con hipercalcemia e hipercalciuria con PTH normal.

Clinicamente existe riesgo de nefrolitisis y de insuficiencia renal

La movilización del enfermo mejora la hipercalcemia pero si ello

,

interfiere con la rehabilitación puede tratarse con efectividad con calcitonina y

,

bisfosfonatos 279

Página 75
INTRODUCCIÓN.

1.1.4.7.2. ENFERMEDAD DE PAGET -

La enfermedad de Paget en la que existe una intensa y continua remodela-

cidn ósea cursa con frecuencia con hipercalciuria siendo rara la hipercalcemia.
, ,

Cuando esta aparece suele ser por coexistencia de otros factores hipercalce-
,

miantes como toma de diuréticos deshidratación o inmovilización

,

1.1.4.7.3. SÍNDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA.

En el síndrome de inmunodeficiencia adquirida es más frecuente la

aparición de hipocalcemia (17,9 % ) que la de hipercalcemia ( 2,9 96) 2W -

Hipercalcemia se ha descrito asociada a la infección diseminada por

citomegalovirus cursando con valores bajos de PTH y calcitriol La buena
,

respuesta terapéutica a la calcitonina sugiere que la causa sea el aumento de la

,

resorción osteoclástica inducida por el virus 285 Otras veces la causa de la

, ,

hipercalcemia es un proceso infeccioso neoplásico o granulomatoso asociado

,

La hipocalcemia puede tener varias causas como insuficiencia renal

hipoalbumindmia, sepsis o resistencia a la PTH También pueden contribuir e
ella los tratamientos con aminoglicésidos o anfotericina B que inducen
, ,

hipomagnesemia y los tratamientos con foscarnet 234 285 o pentamidina 216•

1.1 43.4. HIPERCALCEMIA IDIOPÁTICA INFANTIL. SÍNDROME DE

WILLIAMS-BEUREN.

Es un síndrome infrecuente caracterizado por nuiltiples defectos del

desarrollo, incluyendo estenosis aórtica supravalvular retardo mental facies de
, ,

elfo e hipercalcemia con hipersensibilidad a la vitamina D El síndrome se

reconoció tras la II guerra mundial al introducirse la leche enriquecida con
,

vitamina D.

Página 76
 18.*S ~#4t*I•id’l
-n

INTRODUCCIÓN.

Analfticamente cuna con aumento de calcitriol ~“ y el exceso de calcio

sérica se debe fundamentalmente al aumento de absorción intestinal de calcio El
defecto metabólico tiende a desaparecer, después de los primeros años de vida.

En un caso reciente se encontraron anomalías del péptido relacionado con

los genes de la calcitonina y la elastina

1.1.43.5. HIPERCALCEMIA EN HEPATOPATÍA CRÓNICA -

Causa reconocida desde la comunicación de Gerhardt et al. 2*9 en

enfermos con hepatopatI~ crónica sin bepatocarcinoma en programa para
,

trasplante bep¡ftico El 87 % de los pacientes hipercalcdmicos asociaban

insuficiencia renal leve o moderada. Los niveles de parathormona eran en general
bajos y los de calcitrio! normales o bajos -
,

1.1.4.7.6. HIPERCALCEMIAS EN INSUFICIENCIA RENAL.

En la insuficiencia renal es habitual la tendencia a la hipocalcemia Sin

embargo existen al menos cinco situaciones que pueden cursar con hipercalcemia:

1. JATROGENA.

Los pacientes dializados y en tratamiento con carbonato cálcico y calcitriol

pueden desarrollar hipercalcemia lo que constituye causa no infrecuente ~ y
,

de incidencia en aumento ~“

Página 77

.:
1
INTRODUCCIÓN.

2. POSTRASPLANTE RENAL -

Una vez que se produce el trasplante la incapacidad para reducir la

,

hiperproduccidn compensadora de PTH por las glándulas híperplásicas

,

condiciona hipercalcemia A veces surge de forma aguda y obliga a realizar

paratiroidectomia subtotal urgente para preservar el trasplante Otras veces
,

aparece varios meses después del trasplante y su causa ademas de la hiperpiasia

paratiroidea puede ser la corrección de la resistencia a la acción de la PTH o a la
supresión de los corticoides

3. HIPERPARATIROIDISMO TERCIARIO.

El desarrollo de un adenoma paratiroideo sobre la hiperplasia del

hiperparatiroidismo secundario condiciona hipercalcemia al corregir la causa que
,

originé la hiperpiasia compensadora La aparición de los tumores monoclonales

del hiperparatiroidismo terciario se atribuye a la inactivación de un gen supresor
tumoral del cromosoma ~] 292

4. INTOXICACIÓN ALIJMÍNICA.

Hace años ocurría en los enfermos dializados cuando el líquido de

intercambio era rico en aluminio Actualmente no se dá esta circunstancia pero
. ,

la intoxicación alumínica puede ocurrir por la excesiva toma de antiácidos

alumfnicos. Clfnicamente casa con demencia y una peculiar y severa forma de
osteomalacia, con dolores óseos fracturas y miopatfa proximal La hipercalce-
,

mia se desarrolla al administrar calcio y vitamina D porque el aluminio ,

depositado en los huesos impide que estos capten el calcio que se mantiene
,

elevado en sangre

El tratamiento clásico son los quelantes del aluminio como la deferoxami-

na, habi¿ndose comunicado buenos resultados con el empleo dcl 24,25 dihidroxi-
vitamina D

Página ‘78

II I¡ ~IIIIIUIB1IIII~lI~ Fi
¡

1
1
INTRODUCCIÓN.

5. FASE POLIÚRICA DE LA INSUFICIENCIA RENAL AGUDA -

Puede ocunir bipercalcemia en la fase politirica de la insuficiencia renal

aguda , especialmente si es debida a necrosis tubular aguda secundaria a
rabdomiolisis

En la fase oligúrica de la insuficiencia renal se depositan sales cálcicas en

el músculo lesionado deparando hipocalcemia hiperfosfatemia niveles bajos
, , ,

de calcitriol y altos de PTH En esta fase existe resistencia periférica a la acción

de la PTH por la uremia por el déficit de cakitriol y por la hiperfosfatemia
,

En la fase poliúrica se norinaliza la fosforemia se recupera la producción

,

de 1,25 (OH)2 D y desaparece la resistencia a la acción de la PTH por lo que

aumenta la resorción ósea y se moviliza el calcio depositado en músculo por lo
que aparece hipercalcemia 293 La hipercalcemia puede ser grave y prolongarse
durante meses requiri¿ndose diálisis en las formas agudas y tratamiento con
,

bisfosfonatos o calcitonina en las formas crónicas 294

El mecanismo de la bipercalcemia tiene similitud con el que se produce en

la fase de resolución de la caicinosis universal por dermatomiositis 295

Página 79

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1
 ¡¡¡Iii

INTRODUCCIÓN.

1.1.5. PRUEBAS DE UTILIDAD EN ELDIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

1.1.5.1. CALCIO SÉRICO.

La medida del calcio en sangre deberá repetirse al menos en tres ocasiones

para confirmar la hipercalcemia Dada la influencia en la cifra de calcio total de
la concentración de protefnas séricas se recomienda su medida simultánea y el
,

empleo de alguna fórmula correctora:

a) Calcio corregido por nivel de proteínas totales ( Fórmula de Partitt)

Es útil para calcemias entre 6 y 14 mg %

Ca c= Caa
(O.
16

Donde Cac es el calcio corregido Caa el calcio actual y PT las proteínas

,

totales en gr/lOO ml

b) Calcio corregido por nivel de albúmina -

Cac=Caa-Alb+4 .0

Donde AIb representa la albúmina sérica en gr/lOO ml y Cac y Caa las

calcemias corregida y actual

c) Forma simplificada

Restar o sumar 0,65 por cada gramo de proteínas totales que sobrepase o
sea inferior a la cifra media de 7,4 gr/lOO ml.
,

Página 80

IfMlui~L
1

•
1
INTRODUCCIÓN.

1.1.5.2. CALCIO IÓNICO.

Su determinación es importante al representar la forma activa del lón

calcio. A veces no es posible su medida directa por método de electrodo selectivo,
recurriéndose entonces al cálculo por e! nomograma de Mc Lean y Hastings t
que aparece representado en e] gráfico 1.8.

1.8. Noriograua para cálculo del calcio iénico

La medida del calcio lénico tiene mayor interés en las alteraciones de los
niveles proteicos y en aquellos casos de hipercalcemia intermitente o de calcemias
ligeramente elevada para confirmar la existencia de verdadera hipercalcemia
,

Página 81

L ~.i. ~Ih.I
1
•
 dli ~~—S,—IIW 6#4143U,¡

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.5.3. CLORO SÉRICO E ÍNDICES DEL CLORO.

El exceso de PTI4 induce hipercioremia al inhibir la secreción renal del hin

hidrógeno Por ello el aumento del cloro en sangre se ha considerado como
medida indirecta de la actividad paratiroidea - Hasta la determinación rutinaria de
PTH-i la determinación de cloro sérico se ha considerado como uno de los
,

mejores discriminantes elementales entre las causas paratiroidea y extraparatiroidea

de hipercalcemia llegando a discriminar hasta el 84 % de los casos con
, ,

mínimo coste económico

La sensibilidad de la medida del cloro en la diferenciación de las

hipercalcemias mejora cuando se combina con la medida del fósforo mediante
, ,

el cociente cloro 1 fósforo prueba propuesta por Palmer en 1974 Valores

, .

mayores de 33 son sugestivos de I-IPP y menores de esa cifra sugieren hipercalce-

mia no paratiroidea 29~ La prueba ha tenido defensores pero también
299 ,

detractores como Pak et al. y Boyd y Landenson alegando solapamiento de

,

resultados

Una modificación del fndice ClIP clásico, consiste en expresar el valor del
cloro en miliequivalentes por litro y el del fósforo en miligramos por decilitro
El punto discriminante es entonces 5 y con ello se consigue reducir la tasa de
falsos positivos de 29 % a 6 % -~- -

Otra modificación es la fórmula propuesta por Lindl y Ljunghall segu¡n ,

la cual solo 3 % de las hipercalcemias asociadas a malignidad y 4 % de los HPP,

serían incorrectamente clasificados ~ -

(CJ-84)x<Alb-45
md- Post

Donde Cl es el cloro sérico AIb la albúmina y Fosf la fosfatemia

,

Página 82

)
INTRODUCCIÓN

1.1.5.4. ÍNDICES DE FOSFATURIA.

Son medidas indirectas de la función paratiroidea habiendo sido muy

,

cuestionada su utilidad pues en los resultados influye el vado de función renal

las oscilaciones fisiológicas de la fosfaturia y la ingesta dietética de fosfato en ,

el sentido de que la ingesta pobre en fosfato aumenta su reabsorción tubular ~.

Por ello las pruebas deben hacerse con dieta controlada en calcio y fósforo
,

existiendo protocolos segin autores, con recogida de muestras de 24 horas o mas

frecuentemente con perfodos conos de tiempo como 2 o 4 horas
,

La persistencia en el tiempo de utilización clínica de estas pruebas se debe,

como ya se ha comentado en otras partes de este trabajo a las dificultades para
,

encontar métodos efectivos de determinación de PTH

1.1.5.4.1. ACLARAMIENTO DE FOSFATO -

Se determina por la fórmula standard del aclaramiento y su valor normal

es de 10 8 + 2 7 ml/mm Está aumentado en los hiperparatiroidismos y
disminuido en los hipoparatiroidismos ~ -

Clp. <mI¡nun) = Fox Va

Ps

Donde Po es el fósforo urinario en mgr/100 Va es el volumen urinario

,

en ml/mm y Ps es el fósforo sérico en mgr/IOO

1.1.5.4.2. EXCRECCIÓN FRACIONAL DE FOSFATO <EFP) -

Relaciona el aclaramiento de fosfato con el de creatinina según la siguiente

fórmula

Página 83

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 u U .. 4 U .ui.~s,tuU U. ~ U U Uu~ udS U1 .u.IuIduu.• UuLI u

INTRODUCCIÓN.

EFP- Clp
dc

Los valores normales están comprendidos entre 0,15 y 0,05 estando ,

elevados en el hiperparatiroidismo y descendidos en el hipoparatiroidismo

1.1.5.4.3. ÍNDICE DE EXCRECIÓN DE FOSFATO (IEP).

Se basa al igual que el anterior en la relación entre los aclaramientos de

,

fosfato y creatinina estando sus valores normales comprendidos entre + O 10 -

,

Se obtienen valores elevados en los hiperparatiroideos y disminuidos en los

hipoparatiroideos

IEP==L2-<O.055xPs>+0.07
Cia

Donde CIp y Cle son los aclaramientos de fosfato y creatinina respectiva-

mente y Ps es el fósforo sérico

1.1.5.4.4. REABSORCIÓN TUBULAR DE FOSFATO (RTP).

Relaciona los aclaramientos de fosfato y creatinina estando los valores

,

normales entre el 85 y 90 % Valores inferiores son propios del hiperparatiroi-

.

dismo y superiores del hipoparatiroidismo

RTP%=lOOx(1— C1P
dc

Pdgina 84

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1
1

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.5.4.5. TmP 1 GFR.

El TniP ¡ (IFR representa la reabsorción tubular máxima de fosfato en

función del filtrado glomerular considerdndose como el parámetro indirecto de
,

actividad PT}I m~s completo dado que es el dnico fnd¡ce que expresa la
,

reabsorción tubular de fosfato, como función de la usa de filtración gloinerular

y de la concentración s¿rica del mismo 303

El calculo directo del TmP/GFR es muy complejo por lo que habitual- ,

mente se mide con el nomograma de Walton y Bijvoet ~ a partir de los niveles ,

sdricos de fósforo y de la reabsorción tubular de fosfato (Grdfico L9)

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Gráfico 1.9. Nomograma para c~1cuk del Tzp/GFR.

Pdgina 85

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•
¡
INTRODUCCIÓN.

Los valores normales están comprendidos entre 2,5 y 4,2 nigr/dl

elevándose ligeramente en la mujer postmenopáusica y sobre todo en los niftos en
crecimiento Los hiperparatiroideos tienen valores significativamente bajos de
.

TmP/GFR estando elevados en los hipoparatiroideos

,

Al igual que los anteriores Indices de fosfato se han propuesto varias

,

formas de recogida de las muestras urinarias generalmente con tiempos coflos

,

de recogida en ayunas existiendo experiencia con buenos resultados (sensibilidad

,

dc 92,7 %) con muestras de arma de 24 horas y dieta libre ~

,

La ,4eterminación del TmP 1 GFR es una prueba dtil económica y ,

accesible al clínico con alta sensibilidad para el diagnóstico del HPP

,

1.1.5.5. AMP CÍCLICO URINARIO Y NEFROGÉNICO.

La hormona paTa¶iroidea induce en las c~1uIas del túbulo renal un aumento

local de la síntesis de AMPc que se viene a la luz tubular de forma que la,

exereccién urinaria de AMPc es un Indice fiable de la actividad de PTH

,

circulante biologicamente activa

,

Aunque la principal contribución a la exerección urinaria de AMPe es la

hormona paratiroidea tienen tambidn efecto sobre la adenilciclasa rena! la
,

vasopresina el glucagón las catecolaminas y la calcitonina La eliminación

, ,

urinaria de AMPc varía también con la edad y se correlaciona directamente con

el grado de calcemia 307 teniendo utilidad incluso en los enfermos con discreta
,

insuficiencia renal con valores de creatinina sdrica de hasta 3 mg/dl

,

La misma razón que prolongó el empleo clfnico de los Indices de fosfato,

es decir el retraso en la disponibilidad de métodos eficaces de medición de PTH,
contribuyó a la durabilidad de la medición del AMPc urinario cuya sensibilidad
,

fue mejorada al expresar los resultados como tasa de excreción urinaria en Ñnción
del filtrado giomemiar ~‘ Aunque actualmente con la determinación de PTI-I-i,
las determinaciones del AMPc tienen menor utilidad en el diagnóstico del HPP,
siguen teniendo empleo en la clarificación de otras alteraciones del metabolismo
fosfo-cálcico

Página 86
 • e aIa4~.... ~

INTRODUCCIÓN.

1. AMPc URINARIO TOTAL.

El AMPc urinario total representa la suma del AMPc filtrado proveniente

,

de la circulación y del AMPc excretado por el «¡bulo renal por acción

,

fundamentalmente de la PTH Se calcuta por la siguiente fórmula

AMPC. U. S1. AMPCO xcrs

Cro

Donde AMPco es el valor de AMPc en orina de 24 horas o de una muestra

sincronizada Cro es la creatinina en orina y Crs la creatinina en sangre
,

Los valores normales son de 1,83 a 4,50 nmol/IOO mg de OF , estando

elevados en el hiperparatiroidismo

2. AMPc NEFROGENICO.

La diferencia entre el AMPe urinario total y el AMPe sanguíneo nos mide

el AMPc nefrogénico que sería el AMPc excretado por el tdbulo renal por
, ,

acción fundamentalmente de la PTH

AMPC.N=AMPC. U. 2’. -AMPa. s

Los valores normales son de 0,34 a 2,70 nmol/IOO ml de filtrado

glomerular

Página 87
 • *IuT~MM •Ii.~s,

INTRODUCCIÓN.

1.1.5.6. HORMONA PARATIROIDEA -

El inmunoanalisis para PTH se desarrollé por primera vez en 1963 sin ,

embargo la interpretación de resultados fue más dificultosa que la de otras

hormonas peptídicas por tres razones 1. Baja concentración sérica de PTH
,

2. Dificultad de obtención de anticuerpos reactivos frente a la PTH humana y 3.

Heterogeneidad molecular de la hormona paratiroidea circulante

Los avances en el anglisis e interpretación de la parathormona sérica son

consecuencia de los siguientes desarrollos

1. Mayor conocimiento de la secreción metabolismo aclaramiento y formas

, ,

circulantes de PTJ-I
2. Síntesis de fragmentos y análogos de PTH humana para uso como inmunóge-
,

nos, trazadores y standares del ensayo

, -

3. Desarrollo de RIA homólogo y específico para región media molecular y ,

4. Desarrollo de inmunoensayo no competitivo para dos sitios de la molécula lo ,

que permite determinar PTH intacta ( PTH-i)

Como se recordó en el capítulo de fisiología la hormona paratiroidea

,

circulante es heterogénea Ello ocasioné el desarrollo de métodos de medición

frente a los fragmentos carboxiterminal PTH-c aminoterndnal PTH-n o hacia la
,

media molécula PTH-mm (región 44-68)

La determinación del fragmento carboxiterrninal el más fácil técnicamente

,

por larga vida media no indica el grado de producción paratiroidea sino más bien
,

su grado de depuración El fragmento aminoterminal es de medida difícil dada ,

su breve vida media y por ello tanto la determinación de los fragmentos caboxi
,

y aminoterminal carecen de la sensibilidad necesaria mostrando superposición de

,

valores ente controles sanos hiperparatiroideos e bipercalcémicos por otras

,

causas Los ensayos homólogos para la región media mejoraron la sensibilidad

en el diagnóstico del biperparatiroidismo pero la vaxi mejora de resultados se
,

obtuvo al cambiar las técnicas especifico-regionales de PTH por la medida de PTH

intacta. Frente a la medida de PTH-c y PTH-n, la medida de PTH-i ha supuesto
irna mejora en la sensibilidad diagnéstica del 75 al 97 % ~ La determinación
de PTH-i no mejora significadvamente la sensibilidad respecto a la que ofrecfa la
PTH-mm pero sí mejora significativamente la especificidad al diferenciar los
,

casos de hipercalcemia asociada a malignidad 310 311

Página 88

íimt~ i~ lI¡:~I~tUUIILI1UI~lI~ ¡ lIb! —I

1

1
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u . U u U.SaUU U .UcUI.IUMUu . U~. U.Us u~ • uu»u •. u., u u

INTRODUCCIÓN.

La PTH intacta se determina por análisis radioinmunométrico 312 o inmuno-

qufmico-luminom¿trico 313 de dos puntos ( 39-84 y 1-34 ) . Los límites de
detección del indtodo son de unos pocos micromoles lo que permite medir la
hormona incluso en individuos normales Aunque son minorfa los casos de HPP
,

en los que la PTH-i no está elevada, se ha propuesto como método para aumentar
la sensibilidad ,la medida combinada de PTH-i y PTH-mm

FUERA DE ESCALA

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LIMITE DE
DETE CO ION
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CALCIO SERICO 1 rngr¡dI 1

Gdfico 1.10. Relación entre cakeúay PTR sérica en diversas patologías.

La medición de la PTH-i ha permitido conocer y definir un ritmo circadia-

no de secreción paratiroidea . Entre las 2 y las 6 horas de la madrugada se ,

secreta un amplio pico de PTH que se acompaña de aumento de AMPc nefrogéni-

co Posteriormente entre las 6 y las 10 horas existen grandes oscilaciones de la
,

secreción estabilizandose despuds hasta una nueva elevación vespertina - Por

,

ello, la hora mas recomendable para la toma de muestras es entre las 11 y las ,

14 horas El ritmo de secreción parece deberse a variaciones del calcio jónico y

del fosfato perdiéndose en el HPP y a veces en sujetos sanos
,

Página 89

líE h ¡[ Hl
—

1
INTRODUCCIÓN.

La determinación de la calcemia simultánea a la de PTH es esencial para

la interpretación de los resultados La representación gráfica de los niveles de
PTH en función de la calcemia es una forma útil y sencilla de discriminar entre
,

diversos grupos de alteraciones del metabolismo fosfo-cálcico ( Gráfico 1.10) y

que puede ampliarse relacionandolo con el fosfato 316

1.1.5.7. PROTEINA RELACIONADA CON LA PTH.

Al igual que en la determinación de PTH han surgido métodos para los

,

fragmentos carboxiterminal aminoterminal y media molécula de la PTHrP El .

fragmento carboxiterminal se elimina por filtración glomerular por ello en los ,

enfermos con insuficiencia renal proporciona valores elevados aún sin cáncer y ,

sin hipercalcemia ~“ Los resultados mas sensibles y específicos se obtienen con

los métodos dirigidos a la media molécula ~‘ existiendo técnicas para el
fragmento 37-74 y para el 37-67 320
~

En ausencia de determinación de PTHrP la medida del AMPc es un ,

marcador de hipercalcemia humoral de la malignidad 321 puesto que en la ,

mayoría de circunstancias la medida del nucleótido es un índice sensible y

,

especifico de la bioactividad de la PTH o de sus an~Iogos

1.1.5.8. METABOLITOS DE LA VITAMINA 13.

1. 25 HIDROXICOLECALCIFEROL (CALCIDIOL).

Su medida se considera Indice nutricional de vitamina D. Se determina por

método de competición proteica o por radioinmunoensayo -

Valores normales 14,9 ±5,5 ng/ml 323 -

Página 90

1 J :l~’;V.iI~M13I~[Irl~ •~ II:
•

•
INTRODUCCIÓN.

2. 1,25 DIHIDROXICOLT3CALCIFEROL <CALCITRIOL).

La medida del calcitriol es compleja por requerir purificación previa por

cromatografía líquida de alta eficacia o por microcoluinnas Se determina por
bioensayo valorando la capacidad de movilización cálcica en c¿lulas embrionarias
óseas -

Valores normales 35 ±II pg/mI 321

1.1.5.9. MARCADORES DE FORMACIÓN Y RESORCIÓN ÓSEA.

1. Marcadores de formación ósea 324

- Fosfatasa alcalina
- Osteocalcina
- Otras proteínas no colágenas de la matriz como osteonectina gla-proteina
,

de la matriz osteopontina y alfa 2 SF1 glicoproteina

,

- Procolágeno y otros pdptidos colágenos de la matriz como la extensión C-

terminal del procolágeno 1 y la eliminación urinaria de hidroxiprolina no
dializable

b) Marcadores de resorción ósea 323

- Cociente caicio/creatinina urinaria

- Fosfatasa ácida tartrato resistente
- Hidroxiprolina urinaija.
- Otras sustancias derivadas de la degradación del coltgeno como el glicésido
de hidroxilina puentes intermoleculares piridinolfnicos y ¡a actividad
,

enzimática de prolina iminopeptidasa

Página 91
INTRODUCCIÓN.

1.1.510. DISCRIMINANTES MATEMÁTICOS.

El uso de análisis univariante empleando la t de Student con los

,

resultados de las pruebas de laboratorio puede mostrar diferencias significativas

,

entre diversos grupos de enfermedades o controles pero no aporta una óptima ,

separación en el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias por eso clásicamen- ,

te se recurrid al anglisis multivariante Dentro de las técnicas inultivariante el ,

análisis de la función discriminente es el más indicado en el proceso de diagnósti-

ca clínico porque proporciona la máxima separación entre grupos . Los
,

discriminantes publicados hasta la fecha separan entre hipercalcemias de origen

,

paratiroideo o no paratiroideo entre hipercalcemias paratiroideas o tumorales y

,

entre hiperparatiroidismos y sujetos sanos -

Los problemas del empleo de funciones discriminantes son

1. Validación externa Los resultados obtenidos en un Éea sanitaria, no tienen

por que ser extrapolables a otra distinta, por lo que antes del empleo sistemático,
el discriminante debe ser validado con los datos propios

2. Complejidad del cálculo Problema menor . , actualmente resuelto con la

ayuda de un proceso automático de cálculo

1.1.5.10.1. DISCRIMINANTE DE WONG Y FREIER.

Función discriminante que combinando los valores séricos de calcio

cloro, fosfatasa alcalina y PTH es capaz de clasificar correctamente el 96,7 %
,

de los enfermos hipercalcdmicos asign~doIes como causa paratiroidea o no

~,

paratiroidea, según el resultado sea negativo o positivo

D.Wong = 0,40563 x Ca — 0,10357 xci + 0,00363 x PAL — 0,00802 x PEE

Donde Ca el la calcemia en mgr/dI CI el cloro en nmol/I FAL la , ,

fosfatasa alcalina en u/l y PTH la hormona paratiroidea en microL Eq/mI

Página 92

l¡r~
1
1

1
INTRODUCCIÓN.

1.1.5.10.2. DISCRIMINANTES DE FRASER Y WATSON -

Son discriminantes bidimensionales La representación en un piano de dos

discriminantes lineales distingue entre cinco grupos Los hiperparatiroidismos
primarios se distribuyen en los cfrculos A B y E segtln la menor o mayor ,

afectación ósea mientras que las bipercalcemias asociadas a malignidad se

,

agrupan en los círculos C y D (Gráfico 1.11 )

• NPT si, Oj~tis Fbosa. t HPT con Ost~is Fibrn.a. 4 Erdn.&d rr.Mgna-

23—
E
-22-
-21 —
-20
E
o .13.
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D -17
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F 15
Li
N 14
C
D
o 12
~I -11-
A
—6 —5 —4 —3 —2 —I 0 1 2 3 4 5 E 7 9 S 10
PRIMERA FUNCION DISCRIMINANTE

Gráfico 1.11. Discriiinantes de Fraser—Watson.

Existen dos versiones de este discñminante,la más antigua que díscrimina

el 90 % de los casos de hipercalcemia 327 y la segunda con la que se alcanza una
discriminación del 93 96 rn y a la que corresponden las siguientes fórmulas
Disc.1 = + 3,8375 x Ps — 0,8230 x loglO FAL — 0,1095 xci + 0,0048 x C03H
+ 4,2989 x 10gb Ur + 0,0125 x VSG + 4,0532

Página 93
INTRODUCCIÓN.

Dise.2 z 40,9198 x Ps — 3,6206 x loqio FAL — 0,1030 xci + 0,1475 x CO3B

— 1,7606 x 10gb Ur + 0,0025 x VSG + 1,7088

Donde Ps es el fósforo sérico en mmol/1 FAL la fosfatasa alcalina en ,

IU/I, CI el cloro en inmol/l CO3H el bicarbonato en mmol/I Ur la urea en

, ,

mmol/I y VSG la velocidad de sedimentación en mrn/h

1.1.5.10.3. DISCRIMINANTE DE BOYD Y LADENSON -

Análisis discñminante logístico con el que estos autores llegan a tener una
precisión deI 94,4 % en la asignación de la hipercakemia como debida a HPP ,

o asociada a una neoplasia maligna Para ello utiliza exclusivamente los valores
de albúmina PTH-c y cloro 329 Analizando 18 pruebas de laboratorio
, -

ninguna de ellas de forma aislada superó el 81 % de asignaciones correctas Las

pruebas más titiles para la diferenciación según estos autores son albúmina
,

PTH-c ph colesterol cloro FAL fósforo e indice CL/P

, , , , ,

1.1.5.10.4. DISCRIMINANTE DE LO CASCIO ET AL -

Discriminante propuesto para la separación entre hipercalcemias de origen

paratiToideo y no paratiroideo, asignando correctamente el 96 % de los casos 33O~

Disc.L.C 0,132 x Ca - 5,320 x Ps + 0,0036 x PAL - 0,0772 x 00311

+ 0,427 x Cl + 1,166 x Cr 0,4226 x RTP

-

Donde Ca representa el calcio sérico en mgr/dI Ps el fósforo sérico en ,

mgr/dI FAL la fosfatasa alcalina en mU/mi, C0311 el bicarbonato en mEq/I,

,

Cl el cloro sérico en mEq/I Cr la creatinina sdrica en mgr/dI y RTP la

, ,

reabsorción tubular de fosfato El punto discriminante es 5,763 Los valores -

superiores sugieren HPP y los valores inferiores el resto de bipercalcemias ,

Página 94

¡.1 u 1 fil
•

•
INTRODUCCIÓN.

1±510.5.DISCRIMINANTE DE TR.ANSBOL ET AL.

Análisis multivariante basado en los efectos de la PTH sobre el metabolis-

mo renal del calcio y el fósforo. La prueba proporciona 93’5 % de diagnósticos
precisos

Cao>clOOxPs
Ca sx Ciar

Donde Cao es el calcio en orína en mg124 h Ps es el fosfato sérico en

,

mg/dl , Cas es el calcio sérico en mg/dl y CIa el aclaramiento de creatinina en

ml/mm

El punto discriminante es 137 de forma que valores mayores correspon-

,

den a hipercalcemias no paratiroideas y valores inferiores son los encontrados

tanto en el HPP como en la HHM por PTHrP.

1.1.5.10.6. DISCRIMINANTES DE LAFFERTY.

Existen tres versiones todas con alta rentabilidad 332 y en todas ellas
,

los valores positivos indican hipercalcemia por HPP mientras que los negativos se
corresponden con el resto de bipercalcemias

1. Laffcrty 1
L.1 = 0,186 x Reto —1,24 x Exc,Ca. —1,51 X Ps — 0,062

Clasifica correctamente el 91 % de los casos -

2. Lafferty 2.

L.2 = 0,222 x Edo + 0,755 xci —1,48 x Exc.Ca. —1,92 x Ps —77,41

Página 95

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1
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 •1,

•
INTRODUCCIÓN.

Este segundo discriminante es capaz de clasificar correctamente el 95 96

de los enfermos y hasta el 98 % cuando se eliminan los casos con vómitos o
,

toma de diuréticos -

3. Lafferty 3

L.3 O,2l9xHcto + O,739xC1 + O,O2SxPTE — 1,B3xExc,Ca — 1,66xPs — 79,15

Clasifica correctamente hasta el 99 % de las hipercalcemias

En las tres formulas Ncta es el hematócrito Exc.Ca. es el llamado

, ,

“exceso de calcio” o diferencia entre la calcemia determinada y el valor máximo

normal del calcio en el laboratorio de referencia Ps es el fósforo sérico en ,

mv/dl Cl el cloro en mEq/I y PTH Ja hormona paratiroidea en microL Eqfml.

,

1.1.5.10.7. DISCRIMINANTE DE BENSON ET AL -

Método discriminante entre enfermos con hiperparatiroidismo primario y

sujetos normales Tiene eficacia deI 92 36 y está basado en los valores de calcio
333
total corregido por la albúmina calcio jónico y PTH-nim
,

1.1.5.10.8. DISCRIMINANTE DE FISKEN ET AL.

Utilizando los valores de calcio albilmina AST cloro y bicarbonato

, , ,

sdricos la fórmula presentada por estos autores clasifica correctamente el 90 %

, ,

de los enfermos con hipercalcemia asignándoles al grupo del HPP o al de la

,

hipercalcemia asociada a malignidad ‘~

Página 96

] I[iiMiIh~II’ II
1

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1
INTRODUCCIÓN.

1.1.5.10.9. DISCRIMINANTE DE GIBB ET AL.

Fórmula discriminante de hipercalcemia usando albúmina fosfato cloro, , ,

Iog 10 de Ja cakiuria por litro de filtrado glomerular y Iog 10 de la gamma

glutamiltrausferasa

1±5.10.10. DISCRIMINANTE DE SHIRATA ET AL.

Es un discriminante que aplica dos fórmulas de forma sucesiva

Fi — 0,660 x Fósforo + 0,142 x Cloro + 0,564 x Albúmina - 14,4

Valores de FI mayores de 0,641 corresponden al HPP La aplicación de -

esta primera fórmula depara sensibilidad de 100 % y especificidad de 72,5 %

F2 = - 2,61 x Fósforo + 0,286 x Cloro — 4,24 x Creatinina — 19,3

Valores de F2 mayores de 0,4 12 corresponden al HPP La aplicación de

esta segunda fórmula aporta sensibilidad de 100 % y especificidad de 98 %

1.1.5.10.11. DISCRIMINANTE DE LACHER ET AL.

Una fórmula discriminante con la combinación de los valores de albdmina,

PTH-c y cloro clasificó correctamente como HPP 6 bipercalcemia asociada a
,

malignidad el 92 % de los casos - Cuando se empleó discriminación logfstica

,

con 20 variables la clasificación fue correcta en el 100 % de los casos 336

,

Página 97
1
11
 4- .d#.euM

INTRODUCCIÓN.

1.1.5.10.12. DISCRIMINANTE DE FROLICH ET AL -

Es un discriminante para diferenciar entre las hipercalcenilas significativas

y las que no lo son obteniendo clasificación correcta en 84 % de mujeres y en
,

77 % de varones Los factores discriminantes empleados son en la mujer

- ,

fosfato alb6mina proteínas totales LDH y hemoglobina mienfras que en el

, , , ,

varón son edad albúmina proteínas totales y FAL ~“

, ,

1.1.5. 10.13. DISCRIMINANTE DE MUÑOZ Y DÍAZ.

Análisis de regresión discriminante por pasos que utiliza las determina-

,

ciones de calcio sérico excreción de calcio en ayunas reabsorción tubular

, ,

máxima de fosfatos (TmP/GFR) y PTH-mm Estos autores proponen que el

empleo de discriminantes como pruebas de primera línea tienen buen rendimiento
,

coste/eficacia en el diagnóstico de la hipercalcemia

1.1.5.11. PRUEBAS FUNCIONALES.

1.1.5.11.1. SUPRESION CON CORTICOIDES -

En la actualidad tiene más interés conceptual que práctico La cortisona

inhibe la actividad del calcitriol y no influye en los efectos metabólicos de la
PTH. Por ello esta prueba se usó para distinguir entre las hipercakemias
,

mediadas por exceso de formas activas de vitamina D en las que disminuía la ,

cifra de calcio de las causadas por exceso de PTH en las que no habla
, ,

respuesta La existencia de respuestas atípicas sobre todo por falta de respuesta

. ,

en casos no paratiroideos hizo que la prueba perdiera predicamento aún antes

, ,

de la disponibilidad de la determinación de PTH aunque combinada con el

,

discriminate de Watson y Fraser ofrece una discriminación deI 99 36 “‘.

Página 98

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1
 ‘‘¡4.

INTRODUCCIÓN.

1.1.5.11.2. SOBRECARGA ORAL DE CALCIO.

Indicada en los pacientes con mínimas elevaciones de calcemia

hipercalcemia intermitente hipercalciuria a sintomatología sugestiva de HPP con
,

normocalcemia

Se administra una dosis oral de 1000 mg de calcio midiendo calcio y ,

PTH-i s¿ricos a los tiempos 30 60 y 120 minutos La diferencia entre la PTH-i

,

basal y tras el estimulo diferencia significativamente entre los enfermos

,

hiperparatiroideros y los controles “~ -

1.1.6. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE HIPERCALCEMIA.

La bipercalcemia y el diagnóstico diferencial de sus causas es un problema

comiin en Medicina La hipercalcemia puede aparecer como manifestación de
-

muchas enfermedades pero solo es frecuente en unas pocas De hecho Ja

,

mayorfa de las veces se debe a una neoplasia maligna o al hiperparatiroidismo

primario

El diagnóstico diferencial puede hacerse en muchos casos con una detallada

toma de antecedentes el examen físico y varias exploraciones rutinarias de
,

laboratorio y Radiología Otras veces ja causa no es evidente y resulta difícil

-

el diagnóstico De particular interés es la distinción entre las causas benignas

,

y malignas de hipercalcemia y sobre todo el despistaje de los lobos disfrazados

,

340
de cordero o casos aparentemente benignos y que no lo son

La demostración de hipercalcemia con Indices de función paratiroidea

inapropiadamente altos se considera diagnóstica de hiperparatiroidismo La
,

determinación de parathormona es la prueba idónea para diferenciar las causas

,

paratiroideas y no paratiroideas Como la disponibilidad de la medida de PTH ha

sido tardía y falible, han perdurado métodos indirectos de actividad paratiroidea

Página 99
INTRODUCCIÓN.

como las medidas de cloro sérico el cociente CliP los Indices de fosfaturia
, ,

el equilibrio ácido base y la eliminación de AMPc Coma ninguna de estas

.

pruebas de forma aislada superaba sensibilidad de! 90 % se comenzaron a

, ,

utilizar combinaciones de varias pruebas mediante análisis discriminante. En la

,

tabla 1.3 inspirada en la publicada por Lafferty ~ se relacionan los resultados

, ,

de algunos de estos discriminantes mateniáúcos con indicación del porcentaje de

,

asignaciones correctas

TABLA 1.3 Resultado de varios discriminantes.

AUTOR Discriminantes % Aciert
Fraser et al. 1. P,BUN,FA,CI,CO3H 90
Fraser et al. 2. P,BUN,FA,CI,CO3H,VSO 93
Transbol et a]. Ca,P,Ccr,Ca u 93,5
Lo Cascio et al. P,RTP,CI,CO3H,FA,Ca,Creat 96
Lafferty 1. CI,Ca,P,Hct 91
Lafferty 2. CI,Ca,P,Hct 98
Lafferty 3. PTH,CI,Ca,P,Hct 99
Fisken et al. AIb,Ca,AST,CI,CO3H 90
Wong et al. PTH,FA,CI,Ca 96,7
Boyd et al. AIb,PTI-I,CI 94,4
Lacher et al. AIb,PTH-c,C1 92
Benson et al. Ca corr,Ca ion,PTH 92

Como ya se ha expresado la determinación de PTH-i con inmunoensayo

,

para dos sitios de la molécula ha sido el más importante test de laboratorio para
, ,

el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias 342 Diagnóstico que se simplifica

aún más, si se dispone de la medida simultánea de PTH-i y PTHIrP

Ptgina 100

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INTRODUCCIÓN.

Sin embargo adn disponiendo de detenninaciones de PTH-i existen varias

,

causas que inducen a error -

- La dieta pobre en calcio y rica en fósforo puede enmascarar hipercalcemias

,

leves.

- Aumentos de calcio y PTH-i pueden darse en el 20 % de los casos de

hipercalcemia bipocalcidrica familiar y en la hipercalcemia por litio

- Del 3 al 5 % de los enfermos con HPP tienen valores de PTH-i en el limite

,

superior de lo normal

- DeI 20 al 30 % de las hipercalcemias malignas tienen concentraciones bajas

pero detectables de PTH-i ~“

- Aumento de PTH-i es muy raro en la hipercalcenila de la malignidad

excepto en la asociación con un HPP o en la excepcional secreción de
verdadera PTH por el tumor.

- Elevación de calcio y cloro séricos puede darse en la tirotoxicosis

,

- La insuficiencia renal destruye el valor de la mayorfa de determinaciones

analfticas como cloro fósforo calcitriol calciuria Hematócrito
, , , ,

AMPe nefrogénico y an~1isis multivañantes peTo no el de la PTH-i o ,

PTH-n

- Norniocalcemia con elevación de PTH-i puede existir en déficit de vitamina

D tratamientos anticonvulsionantes corticoides resincolestiramina
, , ,

laxantes raquitismo vitamin D resistente pseudohipoparatiroidismo

, ,

hipomagnesemia insuficiencia renal crónica embarazo hipercalciuria

, , ,

idiopática.

Las mayores dificultades diagndstkas se centran en separar el hiperparati-

roidismo primario de algunasneoplasias ocultas de la bipercalcemia hipocaiclúrí-
,

ca familiar y de la sarcoidosis

Página 101

~ I~~L1Li.I 1.
1
1

•
 II LS u.

INTRODUCCIÓN.

En la diferenciación entre el híperparatiroidismo primario y la hipercalce-

mia humoral por PTHrP además de las determinaciones de PTH-i y PTHrP es
, ,

útil el nivel de calcitriol pues estt elevado en el HPP por el estímulo de la PTH
,

y de la hipofosfatemia mientas que los niveles son característicamente bajos en

,

IaHHM.

Sigue teniendo validez el criterio clínico de cronicidad segin el cuál,

~,

una hipercalcemia de más de un año de evo]ucidn con disminución del

,

TmPIGFR constituye una evidencia definitiva de hiperparatíroidismo primario

,

que no requiere de comprobación adicional de laboratorio

La elevación de PAL en una hipercalcemia en ausencia de osteftis fibrosa

,

qufstica o intensa resorción subperidstica sugiere un mecanismo no mediado por

,

IaPTH.

Valores altos de hipercakemia sugieren causa tumoral - Dentro del

hiperparatiroidismo primario los valores más altos de calcemia lo deparan el
, ,

carcinoma paratiroideo y la hiperpiasia de células ciaras

En la Tabla 1 .4 se presenta un diagnóstico diferencial esquemático de 16

causas de hipercalcemia en base a 7 parámetros analfticos y que está basado en
,

el publicado por Lafferty

Página 102

1 ~ II
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•
INTRODUCCIÓN.

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•
INTRODUCCIÓN.

1.1.7. TRATAMIENTO GENÉRICO DE HIPERCALCEMIA.

1. SITUACIONES AGUDAS -

La hipercalcemia severa es decir cuando el calcio sérico es mayor de 14

,

mg/dI o 3,5 mmol/I requiere tratamiento especifico pues por sí misma es capaz
, ,

de desarrolir dafio orgánico ineversible e incluso la muerte ~ El tratamiento

debe ser enfocado en cuatro sentidos hidratación facilitar la eliminación de
,

calcio urinario inhibir la resorción osca y si es posible tratar la causa Las

, , .

medidas dirigidas a disminuir la absorción intestinal de calcio son poco efectivas ,

en la hipercalcemia severa -

1. Hidratación con suero salino y corrección de otros electrólitos, especialmente

la frecuente asociación de hipopotasemia que potencia los efectos de la
,

bipercalcemia sobre el funcionamiento cardíaco

2. Los diuréticos como la furosemida ayudan a eliminar calcio porque inhiben

, ,

la reabsorción de calcio en la porción ascendente del asa de Henle - Antes de ser

administrados es imprescindible hidratar abundantemente al enfermo En la -

actualidad si el enfermo tolera la sobrecarga de líquidos no se considera

, ,

necesario su empleo.

3. Los bísfosfonatos por vía IV son de primera elección en el tratamiento de las

hipercalcemias agudas debiéndose continuar con dosis orales Estas drogas
,

comienzan a actuar entre 1 y 3 días después de su administración y tienen efecto

mantenido durante 12 a 30 días.

Los bisfosfonatos antes denominados difosfonatos son análogos del

pirofosfato un regulador natural de la precipitación y disolución mineral del
,

hueso Poseen un núcleo P-C-P en lugar del núcleo P-O-P del pirofosfato lo que ,

les hace más resistentes a la fragmentación enzimatíca de las pirofosfatasas 352,

de lo que resulta inhibición de la resorción osteoclástica del hueso ~

Página 104

41 i~IIK •: :I~ lI¡iljiIIIII[lIII~’~I[ I~IF I

1

-
INTRODUCCIÓN.

La primera generación la constituyó el etidronato que solo es ligeramente

más potente en la inhibición de la resorción ósea que en la inhibición de la
mineralización por lo que a dosis farmacológicas inhibe significativamente la
,

mineralización Ósea

La segunda generación constituida por pamidronato clodronato y

,

residronato son capaces de inhibir la resorción ósea a dosis menores por lo que ,

no inhiben la mineralización del hueso Actilan de forma directa sobre los

osteoclastos inhibiendo la secreción de dcido y enzimas por los osteoclastos El
,

pamidronato no comercializado en Espaila es el bisfosfonato más activo en el

, ,

tratamiento de las hipercalcemias malignas Su absorción oral es pobre hasta ,

solo deI 1 56 y su vida media circulante es de unos pocos minutas

,

La tercera generación representadapor el YM 175 (cicloheptilaminmetileno

bisfosfonato ) es de aún mayor efecto inhibidor de la resorción ósea Hasta la .

actualidad solo ha sido empleado en la hipercalcemia asociada a malignidad ~.

4. La calcitonina tiene un importante papel en el tratamiento de la hipercaicemia

por su rápida acción aunque su efecto es limitado en el tiempo y por ello puede
,

asociarse de entrada con los bisfosfonatos La calcitonina de salmón o humana,

administrada por vía parenteral disminuye la actividad osteocltstíca y la
,

reabsorción tubular de calcio por lo que aumenta su aclaramiento renal Al mismo

tiempo estimula la actividad osteoblástica resultando disminución de la calcemia.
Es un medicamento muy seguro y tan solo puede causar nauseas como efecto ,

secundario El efecto se consigue a las 6 12 horas

. -

La calcitonina no es eficaz en el 25 % de los casos de Jdpercalcemía y

muchos enfermos que responden dejan de hacerlo a la semana de tratamiento
,

La resistencia al tratamiento es menos frecuente, si desde un principio se asocian

esteroides o se administra la hormona de forma discontinua La calcitonina es
.

particulannente iltil en las hipercakemias por intoxicación por vitamina D y por

inmovilización

5. La administración de fosfato IV solo está indicada cuando otras medidas han

fracasado dado el peligro de precipitación de sales cálcicas
,

Página 105

•¡~~g~ ~ L •.~ ~•
1
INTRODUCCIÓN.

6. Los corticoides son poco eficaces en general - Están particulannente indicados

en las causas de exceso o aumento de sensibilidad de vitamina D como la
sarcoidosis granulomatosis intoxicación por vitamina D y cienos tumores
, ,

malignos como el mieloma el linfosarcoma y el cáncer de mama. Es caracterís-

,

tica su ineficacia en el hiperparatiroidismo primario Los corticoides inhiben la

-

absorción intestinal de calcio y posiblemente la resorción Ósea manifesttndose

,

su efecto hipocalcemiante a los 7 días de comenzar el tratamiento

7. El nitrato de Galio es de uso WU~ limitado debido a su nefrotoxicidad El

mecanismo de acción parece ser inhibiendo la resorción ósea por reducción de la
solubilidad de los cristales de hidroxiapatita en la matriz Ósea Parece ser más
eficaz que la combinación de calcitonina y etidronato para bajar la calcemia y
,

mantenerla en cifras aceptables durante mas tiempo ~ “~ ~

8. Mitramicina o Plicamicina Es un agente citotóxico que inhibe la súflesis de

RNA lo que hace disminuir la acción de los osteoclastos inhibiendo la
, ,

resorci6n ósea m Tiene efectividad del 100 % y su efecto se consigue a las 24

horas manteni¿ndose durante una semana Es nefro y bepatotéxico y puede
,

causar trombocitopenia Su indicación seria en los enfermos con bipercalcemia

importante y que no responden a hidratación, calcitonina y bisfosfonatos

9. WR-2721 . Amifostine Medicamento de uso experimental con varias

acciones hipocalcemiantes inhibición de la secreción de PTH inhibición de la
,

resorción osteoclgstica e inhibidor de la reabsorción tubular de calcio

10. Diálisis peritoneal o hemodiálisis Especialmente indicada si existe ionsufi-

ciencia renal marcada o insuficiencia cardíaca congestiva

Página 106

1
1
 ¡<di ¡II

•
INTRODUCCIÓN.

2. SITUACIONES CRÓNICAS.

1. Corrección etiológica cuando sea posible

,

2. Evitar medidas hipercalcemiantes inmovilización , deshidratación , etc

3. Ajuste de otros tratamientos diuréticos vitaminas ,litio, digital

,

4. Restricción de la ingesta de calcio excepto en el HPP donde debe

,

mantenerse una ingesta entre 500 y 800 mgr al día -

5. Sales de fosfato por vfa oral Estimulan la actividad osteobldstica y disminu-

.

yen la tasa de resorción osteoclastica Hay que evitar la hiperfosfatémia por el

peligro de calcificaciones ectépicas siendo la diarrea una complicación frecuente
,

del tratamiento

6. Bisfosfonatos Indicado especialmente el pamidronato en las hipercalcemias

por metástasis óseas - El pamidronato disminuye el calcio lénico y eleva los
niveles de PTH sin embargo no modifica los valores de PTHrP indicando que
,

su regulación no depende del calcio jónico

7. Estrógenos Los estrógenos disminuyen el efecto de la PTH sobre el hueso.

Son hipocalcemiantes pero sin disminuir los niveles de PTH por lo que parece
como si establecieran un nuevo umbral para la secreción de PTH Los progestd-
genos tienen el mismo efecto sobre la caicemia sin los riesgos de hiperpiasia
,

endonietrial y alteración de la coagulación sanguínea

8. Indometacina A veces es eficaz en la hipercalcemia humoral de la

.

malignidad asociada con carcinomas epidermoides No es eficaz en el HPP y en

.

las hipercalcemias osteolfticas-

9. ketokonazol Disminuye el calcitriol en sujetos normales y produce

disminución ligera del calcio total en diversos grupos hipercalcémicos ~%Está
indicado en el tratamiento de la hipercalcemia de la sarcoidosis 361 y de la
tuberculosis a una dosis de 3 mg por Kg de peso cada 8 horas
, ‘~

Página 107

‘
1
1
INTRODUCCIÓN.

1.2. INTELIGENCIA ARTIFICIAL. SISTEMAS EXPERTOS.

1.2.1. INTELIGENCiA ARTiFICIAL.

Se puede definir la Inteligencia artificial (JA) como aquella parte de la

ciencia informática que se centra en provocar en la máquina un comportamien-
, ,

to que si procediera de un ser humano se dirt~ que es inteligente. Este concepto

,

está inspirado en la superación de la clásica prueba de Turing: Cuando un sujeto

no sabe discernir el origen humano o mecánico de las respuestas obtenidas en
,

dos terminales uno controlado por una persona y otro por la maquina a probar,
,

al sistema mecánico se le considera inteligente

M~s exacta es la definición de lA enunciada por Shortliffe como campo

, ,

de la ciencia de la computación que se ocupa de la representación simbólica y no

numérica del conocimiento y de su uso en la resolución de problemas
,

1.2.2. SISTEMAS EXPERTOS.

Cuando a un sistema inteligente le dotamos de conocimientos especfficos

sobre un tema concreto hemos construido un sistema experto (SE) Hasta la
,

fecha los sistemas expertos son las realizaciones más titiles e importantes
,

realizadas en el campo de la JA Los SE son pues programas de ordenador que

condenen saber humano sobre un tema concreto que constituye su dominio
,

Los SE están constituidos por un motor de inferencia o bloque deductivo

y una base de conocimiento El primero puede tener carácter genérico y servir
.

para varios sistemas mientras que la base de conocimiento es específica para

,

cada programa y su esencia es proporcionada por expertos humanos en el tema

médicos físicos químicos etc que no tienen por que tener conocimientos
, , , ,

informáticos - El desarrollo del motor de inferencia y la elicitacién o extracción

de! conocimiento humano para expresarlo en lenguaje de ordenador, es la labor
,

de un especialista informático que recibe el nombrede ingeniero del conocimiento.

Página 108
INTRODUCCIÓN.

Dentro del campo médico la inteligencia artificial (MM = Artificial

,

intelligence in Medicine ) dirigid sus primeras aplicaciones al diagnóstico y al

tratamiento Posteriormente las aplicaciones se han diversificado y se extienden
.

a otros campos como la administración óptima de recursos planificación de

, ,

personal previsión de necesidades ayuda a los análisis de química orgánica y

, ,

gestión de la información científica

1.2.3. EJEMPLOS DE PROGRAMAS DEJA.

Una de las primeras máquinas con “capacidad de aprender fue la tortuga

creada en 1948 por el neurofisiélogo Grey Walter que construyó un ente
,

electTomecánico que utilizando un feedback negativo de rechazo a los comporta-

,

mientos no productivos era capaz de aprender a sortear los obstáculos del

,

camino.

ELIZA (Joseph Weizenbaum 1964-1966)

-

Programa de procesado en lengua natural que mantiene una conversación

cumpliendo sobradamente la prueba de Turing Fue creado para parodiar a los
psiquiatras de la escuela de Carl Rogers que preconizaban que las entrevistas con
,

los pacientes debían ser dirigidas por los enfermos y no por los médicos ~
,

SHRDLU (Ten-y Winograd 1971) -

Programa conversacional en el que un robot manipula bloques y formas coloreadas
en respuesta a unas ordenes Es capaz de mantener una excelente conversación
-

sobre las actividades que realiza y las que efectué anteriormente, “razonando” el
porqué de todo ello

Dentro de los sistemas expertos en el campo médico y sobre todo dirigidos

al diagnóstico y tratamiento

MYCIN (E. Shortliffe 1976 Universidad de Stanford).

-

Proyecto heurístico experto en el diagnóstico y tratamiento de bacteriemias y

,

meningitis Además de aportar un diagnóstico y recomendar un tratamiento es ,

capaz de explicar el razonamiento que ha seguido para llegar a esas conclusiones.

Página 109

¡1 II¡IIII¡bI l ~~ I
1
•
INTRODUCCIÓN.

PIP ( Present limes Program ) (Pauker 1977)

Experto en patología renal

PUFF (Kunz 19>78 Universidad de Stanford)

-

Basado en el mismo motor de inferencia de MYCIN pero con base de

,

conocimiento específica dirigida a la exploración funcional respiratoria

ONCOCIN (Universidad de Stanford) -

Sistema heurístico de administración de protocolos en quimioterapia oncológica.

HEADMED. (Heiser. 1978).

Sistema derivado de MYCIN como aplicación a la psicofarmacologfa en la
,

práctica psiquiátrica

VM ( Ventilation Manager). (Fagan. 1979 Universidad de Stanford).

-

Programa heurístico que gestiona la oxigenacidn postoperatoria tras cirugía

mayor cardiopulmonar -

CASNET ( Weiss 1979 Universidad de Rutgers) -

Programa dirigido al diagnóstico y tratamiento del glaucoma.

INTERNIST/CADUCEUS (J Meyers y H Pople 1980 Universidad

de Pitsburg) Experto en Medicina Interna En la versión de 1984 cubría mas
deI 80 96 de la especialidad y resolvía habitualmente los casos clinicopatológicos
publicados en el New England Journal of Medicine

CLOT. (Bennet 1980). -

Derivado de MYCIN experto en alteraciones de la coagulación de la sangre

,

EMYCIN (Essencial Mycin) (Van Melle 1980)

Se trata del motor de inferencia de MYCIN sin ninguna base de conocimiento,
,

para que pueda ser aplicada a cualquier campo específico

Página 110

1 i ~ ~LIii~I~MiIII i¡mi iii VI!

 — .——.—“——-~•.—. II -¡F4¡#~*au.,,kflJaFH

INTRODUCCIÓN.

SAM (Gascuel 1981 ) -

Derivado de MYCIN aplicado al tratamiento de la hipertensión arterial y los

,

accidentes cerebro-vasculares

ABEL (Paúl 1981 ).

Sistema especializado en el diagndsúco de los trastornos electolfticos ácido-base.

MOLGEN (Universidad de Stanford).

Proyecto de programación heurística experto en genética molecular, que ayuda
,

a la planificación de experimentos de análisis estructural y síntesis de ADN.

XPLAIN (Swartout 1983)

Especializado en terapéutica digitálica

AI/RHEUM (1983 Universidad de Missouri)

Experto en diagnóstico reumatoliSgico.

SPE (1983 Universidad de Rutgers)

Experto en interpretación electroforética de las proteínas séricas.

TIA (1984 Universidad de Maryland)

Programa de ayuda en la terapia de los ataques isquémicos

1.2.4. TIPOS DE SISTEMAS EXPERTOS -

Las bases para conseguir “comportamiento inteligente” de forma artificial,

son muy anteriores al desarrollo de los ordenadores Una de estas bases fue la ,

mecanización del razonamiento encadenando afirmaciones o silogismos

,

debiéndose a Descartes el concepto de racionalidad sistemática ( Discurso del

método 1637 ) y a Hobbes la interpretación del raciocinio como cálculo
.

simbólico (1651)

Página 111

•. ii~mnhi~I 1.1
1
•
 ti ~S~—SI~—4dUI ~ I+*•

INTRODUCCIÓN.

Otra de las bases fue el desarrollo del álgebra booleana (Investigación

,

de las leyes del pensamiento sobre las que se basan las teorías matemáticas de la
lógica y la probabilidad. 1854) Hasta entonces la lógica se consideraba como ,

una rama de la filosoffa pero Boole demostré que pertenecfa al reino de las
,

matemáticas

Llegar a un diagnóstico por un sistema de decisiones sucesivas es un

problema complejo que requiere dos tipos de conocimiento uno enciclopédico
, ,

y otro práctico El conocimiento enciclopédico es estructurado y relaciona cada

enfermedad con los síntomas que le son propios. El conocimiento práctico es la
habilidad adquirida a traves de la experiencia para aplicar a cada caso el
, ,

conocimiento enciclopédico variando la estrategia diagnóstica en función de la

, ,

propia información adquirida

Una primera aproximación al diagnóstico puede ser el empleo de árboles

,

de decisión que son titiles cuando la codificación de certidumbres es razonable-

,

mente sencilla con respuestas del tipo SI 1 NO lo cuál es pocas veces posible en
,

Medicina. Un segundo enfoque sería el cálculo probabilfstico en el que se basan

,

los sistemas bayesianos que tienen su mayor limitación en el caso de enfermeda-

,

des dobles o múltiples Un tercer enfoque sería el modelo heurístico La , -

heurística es un camino hacia un objetivo que ha sido resuelto por la experiencia,

en vez de mediante cálculos. Es por tanto un método empfrico que normalmente
proporciona buenos resultados pero no los garantiza
,

Los sistemas bayesianos se basan en el cálculo probabilfstico creado por ,

el reverendo Thomas Rayes ( 1702 1761 ) que desarrollé su teorema para

-

demostrar mediante las matemáticas la existencia de Dios y que su principio

, ,

y su fin era la felicidad de las criaturas creadas por El La “Teoría de la

, .

decisión” de Rayes proporciona un método matemático para calcular la probabili-

,

dad de que un resultado particular ocuaa a partir de informaciones parciales

,

limitadas La fórmula general de la probabilidad de que un suceso oculTa, es el

número de casos favorables dividido por el número de casos posibles . Los
sistemas bayesianos puros siguen un método algorítmico de forma que ante
,

problemas iguales dan invariablemente el mismo resultado

Página 112
•

1
 ,i444~I •~w

INTRODUCCIÓN.

A diferencia de los sistemas bayesíanos que expresan con certidumbre

matemática la probabilidad de que ocurra un suceso los sistemas de “lógica
,

difusa” se expresan en términos de posibilidades El concepto de “lógica difusa”

fue introducido por Zadeh en 1979 y trata de la deducción de conclusiones a partir
de premisas que carecen de precisión como son la mayorfa de las acciones
,

humanas desde la comprensión del lenguaje hasta la decisión del movimiento a

,

realizar en una partida de ajedrez

,

Uno de los procesos más lentos y complejos en la elaboración de los

sistemas expertos, es la traducción de las nonnas del experto humano al lenguaje
de ordenador ( elicitación) Por ello las tendencias en lA son al desatollo de
,

programas que sean capaces de aprender por sí mismos creando sus propias ,

reglas de funcionamiento - Esto se puede conseguir de varias formas

1. Utilización de métodos estadísticos con empleo progresivo de modelos no

lineales y bayesianos

2. Autoaprendizaje mediante técnicas de clusters que descubran comportamientos

homogéneos entre síntomas y enfermedades

3. Empleo de redes neuronales Hasta el momento mds que en el diagnéstico

,

se han centrado en el tratamiento de señales instrumentales

4. Empleo de programas auxiliares capaces de “dialogar” con un sistema

,

experto, interrogándole sobre como llega a sus conclusiones y como elabora sus
propias reglas Es el caso del programa TEIRESIAS actuando con MYCIN o
EMYCIN.

1.2.5. LENGUAJES DE INTELIGENCIA ARTIFICIAL.

Los conceptos de probabilidad y posibilidad que se manejan en JA hacen ,

que para el desarrollo de aplicaciones se hayan creado lenguajes de tipa

declarativo que permiten definir la relación que existe entre elementos y
,

codificar directamente el grado de certeza con términos cualitativos como: casi

,

nunca a veces a menudo etc

, , ,

Página 113

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•
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 4 .1 vi

INTRODUCCIÓN.

El lenguaje BASIC que no es declarativo sino imperativo no fue

, ,

concebido para imitar un pensamiento lógico en el que unas premisas condicionan

una conclusión No obstante puede ser empleado en programas sencillos de lA
y las variables cualitativas expresarse en una escala numérica entre O y 1 por
, ,

ejemplo representando 0,1 para casi nunca y 0,9 para casi siempre

Los lenguajes específicos más utilizados en lA han sido ,

LISP (List Procesing) (John McCarthy 1956 Instituto tecnológico .

de Massachusetts ) El lenguaje Lisp no utiliza programas como tales En su

-

lugar evahia listas buscando en su base de datos aquellos elementos llamados

, ,

átomos que cumplan unas ciertas condiciones

,

PROLOG ( Programing in Logic). (A. Colmerauer y P. Roussel. 1972.

Marsella) Es un lenguaje derivado del LISP del que existen militiples
. ,

versiones, La versión considerada standard es la Dec 10 Prolog de la Universidad

de Edimburgo y la versión de sintaxis más sencilla la llamada Micro-Prolog -
,

1.2.6. UTILIDAD DE LOS SISTEMAS EXPERTOS -

Además de la utilidad del diagnóstico o consejo panicular, aportado por

el SE en su dominio a expertos o no expertos humanos la ¡A ha demostrado
, ,

su utilidad al ayudarnos a comprender nuestros propios procesos mentales

especialmente los mecanismos de retroalimentación esenciales en el proceso de
,

aprendizaje Se considera que la aproximación mediante lA a un problema es , ,

mucho m~s explícita y transparente que los métodos estadísticos tradicionales. La

lA usa cálculo simbólico en lugar de numérico y puede ser interactiva de forma ,

que permite cambio de información entre la máquina y el usuario en un lenguaje ,

casi natural lo que facilita la aceptación por usuarios no especialistas en

,

informática 367 -

Las aplicaciones de 1AM en Espaila han surgido en el entorno de

,

Universidades generalmente como tesis doctorales, sobre todo desde finales de

,

la década de los años 80

Página 114
 ~ISM~~h • u

-
¡
INTRODUCCIÓN.

Los sistemas expertos que han tenido aplicación generalizada han sido ,

quizás por su transparencia los sistemas ligados a una técnica como la

, ,

electrocardiografía electroencefalografía ecografía etc Por el contrario los

, , ,

sistemas dedicados al diagnóstico y tratamiento no han conseguido aceptación

,

general pese a sus evidentes éxitos como por ejemplo precisión superior a la
, ,

de los médicos en la detección del infarto de miocardio’” - Esta falta de acepta-

cicSn general puede deberse a varias causas

- Alto coste y lentitud de desarrollo del SE

- Interfaz poco amigable y resistencia a los cambios por parte de los usuarios.
- Escasez del número de enfermedades consideradas en el dominio del SE
- Validez del SE para el Centro de origen pero no para otros
,

- Responsabilidad legal tanto del creador del sistema como del personal
,

que lo aplica

Por todo ello la tendencia actual es a enfocar la utilización de los SE como

auxiliares en la toma de decisiones clínicas mejor que como maquinas capaces
,

de emitir diagnósticos

Página 115

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•

1
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INTRODUCCIÓN.

1.3. RESUMEN DE LA INTRODUCCIÓN.

1.3.1. HIPERCALCEMIA.

Hipercalcemia es el aumento de la cifra de calcio sérico corregido por ,

encima del valor ¡n~ximo normal que en la mayoría de laboratorios lo constituye

,

la cifra de 10,5 mg/dI -

Las dos causas principales y que constituyen mas del 90 % de los casos son
el hiperparatiroidismo primario y la hipercalcemia asociada a las enfermedades
malignas predominando una u otra segdn la observación se haga desde una
, ,

consulta ambulatoria en la que predominan los casos benignos o una consulta

,

hospitalaria en la que son m~s frecuentes los casos malignos

,

El hiperparatiroidismo primario es una enfermedad relativamente benigna,

de diagnóstico mddico y tratamiento quirúrgico causado la mayada de las veces
,

por un adenoma paratiroideo - Existen varias controversias en el protocolo de

seguimiento de los enfermos como por ejemp]o 1. Conveniencia de realizar
,

pruebas de localización previas a la círugfa 2. Exploración quirúrgica cervical

,

uni o bilateral y 3. Criterios quirdrgicos en las formas asintomáticas de la

enfermedad - Si bien la mayoría de autores recomienda no hacer pruebas de
,

localización exploración bilateral y tratamiento conservador en las formas

,

asintorngticas

La hipercalcemía asociada a malignidad puede tener dos formas principa-

les. La primera es por mecanismo humoral (HFIM) siendo la principal sustancia
implicada la proteína relacionada con la PTH (PTHrP) de origen tumoral y que
,

favorece la resorción Ósea El otro mecanismo es por ostedilsis local (BOL) y las
sustancias implicadas son los factores transformadores del crecimiento el factor ,

activador de osteoclastos y las prostaglandinas, actuando a nivel local óseo. Sin

embargo las ultimas observaciones y el hecho de que ¡a PTHrP sea necesaria
,

pero no suficiente para producir hipercalcemia hacen pensar que en la génesis

,

de la HHM intervienen también factores locales y por otra parte en la HOL la

, ,

PTHrP parece tambidn estar implicada, actuando entonces de forma paracrina

Página 116
INTRODUCCIÓN.

Para el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias la prueba de mayor

utilidad es la determinación de PTH-i El retraso en disponer de métodos
.

fidedignos de su medida hizo perdurar las pruebas de medida indirecta de

,

actividad paratiroidea así como estimular la proliferación de discriminantes

,

matemáticos que ayudaran en la distinción de sus causas

1.3.2. INTELIGENCIA ARTIFICIAL (lA).

Un sistema experto es un programa de ordenador que contiene saber

humano sobre un tema concreto que constituye su dominio. Consta de un motar
de inferencia que puede ser comdn a varios sistemas y una base de conocimiento
,

específica que condene las normas aportadas por los expertos humanos
, -

La aproximación al diagnóstico por un sistema experto puede ser enfocada

de varias formas 1. Árboles de decisión 2. Cálculo probabilfstico en el que se
,

basan los sistemas bayesianos 3. Sistemas heurísticos basados en la experiencia,

,

4. Sistemas de “lógica difusa” que calculan posibilidades Uno de los cuellos de

.

botella en la elaboración de sistemas expertos es el proceso de elicitación o

, ,

traducción de] conocimiento humano a lenguaje de ordenador Por eso la .

tendencia en lA es al desarrollo de programas que sean capaces de aprender por

,

sí mismos creando sus propias reglas de funcionamiento

,

El empleo de inteligencia artificial además de la utilidad específica de cada

programa, sirve para ayudamos a comprender nuestros propios procesos mentales,
especialmente los mecanismos de retroalimentacidn esenciales en el proceso de
,

aprendizaje Se considera que la aproximación a un problema, mediante lA es

- ,

mucho más explícita y transparente que los métodos estadftticos tradicionales La .

lA usa cálculo simbólico en lugar de numérico y puede ser interactiva, de forma

que permite cambio de información entre la máquina y el usuario en un lenguaje
,

casi natural lo que facilita la aceptación por usuarios no especialistas en

,

inforrn6tica

Ptgina 117
 2. Objetivos

Como hemos visto a lo largo de la introducción el diagnóstico diferencial

,

de las bipercalcemias se centra especialmente en la distinción entre los casos

benignos en su mayoría por hiperparatiroidismo primario y los casos asociados
,

a malignidad Aunque las determinaciones de PTH-i y de PTHrP ayudan

. ,

significativamente al diagnóstico su sensibilidad y especificidad todavía no

,

alcanzan el 100 % Por otro lado la disponibilidad de las pruebas sobre todo
, ,

de PTHrP no está al alcance de todos las laboratorios y económicamente son

,

pmebas costosas, a diferencia de los discriminantes matemáticos que tradicional-

mente han sido empleados en el diagnóstico diferencial Por ello nos proponemos
los siguientes objetivos

1. Establecer las características clínico-epidemiológicas de las hipercalce-

mías observadas en nuestro aea sanitaria

2. Validar los resultados de un programa informático propio (FOSCAL)

diseñado como ayuda al diagnóstico diferencial de las hipercalcemias

El programa informático FOSCAL es una aplicación que en primer lugar

,

simplifica la labor del clínico al calcular y valorar automáticamente diversos

,

fndices y discriminantes utilizados en el estudio del metabolismo fosfo-cálcico.

,

En segundo lugar ayuda al diagnóstico diferencial de las bipercalcemias al ,

incorporar tres sencillos sistemas expertos que a partir de los datos clínicos y
,

analíticos disponibles en nuestro medio habitual de frabajo emite un diagnóstico

, ,

precisando la causa del aumento de la calcemia Llega por tanto más lejos que los
anteriores métodos discriminantes que solo diferenciaban entre la naturaleza
,

paratiroidea o no paratiroidea de la bipercalcentia

Ngina 118

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•
1

•
 3 Pacientes-Métodos
.

3.1. SELECCIÓN DE CASOS DE HIPERCALCEMIA.

La serie de enfermos estudiados prospectiva y personalmente desde 1980

hasta Junio de 1993 corresponde a los pacientes atendidos en el Servicio de
,

Endocrinologia y Nutrición del HMC Gómez Ulla con el diagnóstico de

“

hipercalcemia

El criterio diagnóstico de inclusión como hipercalcemia fue presentar

“

valores de calcio sérico corregido en función de las proteínas totales igual o

, ,

mayor a 10,8 mgr/dl al menos en tres determinaciones consecutivas

,

Tras disponer de anamnesis y examen físico, se recomendó el seguimiento

durante 3 días antes y durante el mismo día de la recogida de muestras de una
,

dieta controlada de calcio y fósforo que aporta 2.272 Calorías con repartición
,

calórica de 14,6 % de proteínas 32 % de grasas y 50,1 % de hidratos de

,

carbono. La dieta que se relaciona en la Tabla 3.1 aporta 1.029 mgr de calcio
,

y 1.524 mgr de fósforo en 24 horas

Página 119
PACIENTES Y MÉTODOS.

TABLA 3.1. DIETA DURANTE LAS DETERMINACIONES ANALÍTICAS.

Desayuno:
200 cc de leche con 10 gr de azúcar
50 & de pan
15 gr de mantequilla

Media mañana:
200 CC de naranja.

Comida:
Macarrones ‘75 gr. Tomate 50 gr.
Carne de vaca 100 gr. Patatas 50 gr. Zanahorias 50 gr.
Pera 200 gr. 100 gr de pan.

Merienda:
200 cc de leche e Qn 10 gr de azúcar.
Manzana 200 gr.

Cena:
Panaché de verduras 200 gr.
Gallo 150 gr. Patatas vapor 50 gr.
Naranja 200 gr. Pan 50 gr.

Para todo el día 35 gr de aceite de oliva.

3.2 DETERMINACIONES DE LABORATORIO.

1. Determinaciones séricas , con muestra tomada en situación de ayuno , a

primera hora de la mañana

- Hematocitometría automática con Technicon H-6000.

Página 120
PACIENTES Y MÉTODOS.

- Bioquímica sanguínea con autoanalizador Technicon SMAC System desde 1985

hasta 1990 y Technicon DAX System desde 1990 hasta el fin de la toma
,

de muestras Los valores de referencia de los datos de interés en

.

nuestro estudio aparecen reflejados en las tablas 3.2 y 3.3

,

TABLA 3.2. Determinaciones por Technicon SMAC System.

DETERMINAC. MÉTODO VALOR DE REF.
Albúmina Verde bromocresol modif. 3.0-5.5 gr/dl
Prot. Totales Biuret modif. 6.0-8.5 gr/dl
B.U.N. carbamido-diacetyl modif. 10-26 ingr/dl
Creatinina Ácido pícrico saturado 0.7-1 .5 mgr/dl
Ácido Urico Uricasa - alantoina V: 3.9-9.0 mgr/dl
H: 2.2-7.7 mgr/dl
Fosfatasa Alcal. Para-Nitrofenil Fosfato 30-115 UII
Calcio Cresolphtalein complexone 8.5-10.5 mgr/dl
Fósforo Complejo fosfo-molibdato 2.5-4.2 mg/dl

TABLA 3.3. Determinaciones por Technicon DAX System.

DETERMINAC. MÉTODO VALOR DE REE.
Albúmina Verde bromocresol modif. 3.0-5.5 gr/dl
Prot. Tota]es Biuret modif. 6.4-8.8 gr/dl
B.U.N. UreasafGDH 11-35 mg/dl
Creatinina Acido pícrico modif. 0.9-1.6 mgr/dl
Acido Urico Uricasa - alantoina V: 4.0-8.6 mgr/dl
H: 2.3-6.2 mgr/dl
Fosfatasa Alcal. IFCC 41-117 UII
Calcio CPC modif. 9.2-10.9 mgr/dl
Fósforo Molibdato amónico modif. 2.0-5.0 mg/dl

Página 121
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PACIENTES Y MÉTODOS.

- Determinación de cloro sérico por método volumétrico de la difenil-carbazona.

Valor normal : 95 - 105 mEq/l

- Determinación de magnesio sérico por el método del azul de xilidilo (Mercko-

test).
Valor normal :1,77 - 2,12 mgr/dl

- Determinación de calcio iónico por método de electrodo selectivo en STAT

PROFILE de Nova biomedical
Valor normal :1.13 - 1.32 mmol/l

- Gasometría arterial mediante potenciometría indirecta con electrodo selectivo

(IL BGM 1312).- -

Valor normal ph : 7,35 7,45 -

Valor normal CO3H 22 26 mEq/l -

- Determinación de AMPc por método RíA Kit 1117 de Immunotech Internatio-

nal con medida en contador de pozo Multicrystal Berthold LB 2103

Valor normal 18 20 + 4,32 pmol/ml

- Determinación de PTH carboxiterminal Dc 1985 a 1990 Kit PTH-c Nichois

.

Institute Diagnosis De 1990 en adelante : Kit PTH-c INCSTAR Con

. .

ambos métodos lectura en contador de pozo Multicrystal Berthold LB

2103.

Valor normal : 0,4 - 1,2 mU/ml (ambos kits)

- Determinación de PTH intacta Método Intact PTH Nichois Institute

.

Diagnosis. Disponible desde 1992.

Valor normal :10 65 picogr/ml

-

Página 122
PACIENTES Y MÉTODOS.

2. Determinaciones urinarias con muestra de 24 horas

- Creatinina : Método del acido pícrico modificado

Valor normal :1000 - 1600 mgr/24 h

- Calcio : Método CPC modificado

Valor normal : < 250 mgr/24 h

- Fósforo : Método del molibdato modificado

Valor normal : 600 1200 mgr/24 b

-

- AMPc urinario Método RíA Kit 1117 de Immunotech International con

.

medida en contador de pozo Muiticrystal Berthold LB 2103

Valor normal : 2 6 nmol/ml

-

3.3 CRITERIOS DE INCLUSIÓN EN GRUPOS DIAGNÓSTICOS.

Para clasificar los enfermos hipercalcémicos se usaron los siguientes criterios

,

1. Hiperparatiroidismo primario de certeza. Siguiendo el criterio de Ljunghall

et al. 67 solo tras la paratiroidectomnía el diagnóstico puede ser establecido con
,

absoluta certeza al normalizarse la calcemia y tener confirmación anatomopa-

,

tológica del proceso

2. Probable hiperparatiroidismo primario : Hipercalcemia crónica de duración

mayor de 6 meses sin evidencia de malignidad sin toma de medicamentos
, ,

hipercalcemiantes y con signos clínicos y bioquímicos sugestivos de HPP no ,

existiendo confirmación histopatológica

3. Hipercalcemia humoral de la malignidad : Evidencia de malignidad con

hipercalcemia y ausencia radiológica y gammagráfica de metástasis óseas

Página 123

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PACIENTES Y MÉTODOS.

4. Hipercalcemia osteolitica local : Evidencia de malignidad con hipercalcemia

y signos radiológicos y gammagráficos de lesiones osteolíticas

5. Hipercalcemia por fármacos : hipercalcemiademostrada durante el tratamiento

con un fármaco hipercalcemiante A los 2 y 6 meses de suspender el fármaco
.

el enfermo permanecía norniocalcémico

3.4 ESTUDIOS DE LOCALIZACIÓN EN LOS CASOS DE HPP.

1. Gammagrafía con Tc 99-m y TI 201

Realizada en Gammacamara Apex SP-4 ELSCINT.

2. Tomografía computadorizada

Hasta 1990 en TC General Electrica 8800 . Desde 1990 en Tomo - Scan

Philips 60 TX

3. Ecografia cervical

Entre 1983 y 1984 : Datason de General Electrica con transductor deS me-
gahertzios bicapa Sistema bidimensional con escala de grises y
.

equipamiento estático

Entre 1984 y 1986: PHILIPS SDR 2500 en tiempo real con transductores
para partes blandas de 5 y 7,5 megahertzios

Entre 1986 y 1990 : PHILIPS XP 1500 en tiempo real con transductores

de 5 y 7,5 megahertzios

A partir de 1990 : PHILIPS STERLING con tranductor para partes blandas

de distancia focal corta y de 7,5 megahertzios

Página 124

J111114L 1 II
•
 .11 ,~4.MSMSWj&tISUW4IMW~I~

PACIENTES Y MÉTODOS.

3.5 ESTUDIO ESTADÍSTICO.

Aunque la mayoría de variables cuantitativas siguen los criterios de una

distribución normal dado el pequeño tamaño de alguno de los subgrupos
,

diagnósticos en general se ha preferido el empleo de test no paramétricos

,

La estadística básica el test de Fisher la prueba de Kolmogorov-

, ,

Smirnov la prueba de Wilcoxon el test de Mann-Whitney la prueba de

, , ,

Kruskall-Wallis y los análisis de correlación y regresión lineales se han realizado

,

con el programa RSIGMA y 1990 de Horus Software

Los análisis de la tendencia tanto gráficos como numéricos se han

,

realizado con el programa Statgraphics y 2.1

Las matrices de correlación multivariante y el cálculo de los discriminantes

matemáticos con métodos directo o por pasos y la prueba M de Box se realiza ,

con el programa SPSS/PC+ y 4.01

El cálculo de los test de sensibilidad y especificidad “~‘ se realizan

con la hoja de cálculo incorporada en RSIGMA y 1990

3.6 PROGRAMA FOSCAL.

El programa informático FOSCAL es una aplicación de diseño original y

propio que simplifica la labor del clínico al calcular y valorar automáticamente,
,

diversos índices y discriminantes, utilizados en el estudio del metabolismo fosfo-

cálcico Es también una ayuda al diagnóstico diferencial de las hipercalcemias
.

al incorporar tres sencillos sistemas expertos que a partir de los datos clínicos
,

y analíticos disponibles en nuestro medio habitual de trabajo emite un

, ,

diagnóstico de la causa de la hipercalcenija Llega por tanto mas lejos que los
. ,

anteriores métodos discriminantes que solo diferenciaban entre la naturaleza

,

paratiroidea o no paratiroidea de la hipercalcemia

Página 125
 4, a ME

1
PACIENTES Y MÉTODOS.

El programa en su versión actual (1 .2) proviene de una primera versión

,

en BASIC Sinclair realizada para ordenadores ZX Spectrum en 1986 Aquella

, .

primera edición calculaba diversos indices de calciuria fosfaturia y AMPc ,

Incorporaba también por métodos aritmético-geométricos el cálculo del calcio ,

iónico por el nomograma de Mc Lean y Hastings ~,la medida del TmP/GFR por
el nomograma de Walton y Bijvoet y la asignación del tipo de hipercalcemia
por el discriminante de Fraser-Watson et al. 328 Por último hacia una valoración ,

de todas las pruebas y emitía un juicio diagnóstico de diversas situaciones de

hipercalcemia normocalcemia e hipocalcemia si se cumplían una serie de reglas
, ,

condicionales del tipo IF THEN . . . .

En 1992 se realizó la traducción del BASIC Sinclair a GWBASIC y 3.0

lo que permitió su uso en el entorno de ordenadores compatibles IBM ( PC) Al .

programa se le añadieron nuevos discriminantes lineales y en cuanto a la ayuda

diagnóstica en relación con la hipercalcemia se mejoró el experto en reglas
, ,

condicionales y se añadieron otros dos sistemas expertos de propósito general El .

primero de ellos es un sistema bayesiano basado en cálculo probabilístico,

, ,

adaptación del publicado por Naylor El segundo está basado en lógica

. ,

difusa y tiene capacidad de aprender por la experiencia siendo por tanto, de tipo ,

heurístico y adaptación del publicado por Hartnell ~2

El diagnóstico diferencia! que realiza el programa en su versión 1 .2 lo hace

entre 16 causas de hipercalcemia a partir de 15 parámetros clínicos y analíticos.
,

Tanto el número de enfermedades como el de parámetros clínicos son ampliables,

con el único limite de la memoria del ordenador y el tiempo de proceso mayor ,

cuanto más grande sea la matriz generada

Las enfermedades consideradas por el programa son : lliperparatiroidismo

primario hipercalcemia hipocalcidrica familiar tirotoxicosis hipercalcemia
, , ,

humoral de la malignidad por PTHrP, hipercalcemia humoral de la malignidad por

calcitriol hipercalcemia osteolitica local hipercalcemia por tiacidas, intoxicación
, ,

por vitamina D síndrome de leche y alcalinos hipercalcemia por litio

, ,

intoxicación aluminica sarcoidosis inmovilización síndrome de Williams

, , ,

hepatopatía crónica avanzada e insuficiencia renal postaguda (rabdomiolisis)

Página 126

1.
.
PACIENTES Y MÉTODOS.

Los 15 parámetros clúhicos y analíticos son : edad sexo calcemia , ,

fosforemia, indice cloro/fósforo ph producto calcio x fósforo, PTH-c AMPc

, , ,

nefrogénico, magnesio, calciuria, calcio/creatinina TmP/GFR Discriminante , ,

3 de Lafferty y Discriminante de Fraser-Watson et al

Para obtener informe impreso en papel en un formato reducido se ha

, ,

utilizado el programa GRAFTRAX de dominio público.

DESCRIPCIÓN DEL PROGRAMA.

1. Tras una pantalla de presentación el programa va requiriendo los datos

,

de entrada que se presentan en tres pantallas sucesivas

,

A. Datos Personales : Nombre del enfermo fecha edad sexo y sí este

, , ,

es femenino se solicita información sobre el estado pre o postmenopáusico

,

B. Analítica sérica : Calcio en mgr% fósforo en mgr% cloro en mEq/l,

, ,

creatinina en mgr% BUN en mgr% proteínas totales en gr% albúmina en

, , ,

gr% ph bicarbonato en mEq/I PTH-c en mU/ml AMPc en nmol/dl

, , , ,

magnesio en mEq/I fosfatasa alcalina en U/dl calcio idnico en mEq/dl VSG

, , ,

en mm/hora y hematócrito en ml/dl

C. Analítica urinaria : Calcio en mgr% fósforo en mgr% creatinina en

, ,

mgr% y AMPc en nmol/ml.

Para el buen funcionamiento del programa deben contestarse todas las

,

preguntas de entrada con la excepción del calcio iónico que de no disponer del
,

valor de laboratorio el programa lo calcula e incorpora a sus consideraciones

,

posteriores. Al final de la introducción de datos se presentan todos ellos en una

,

única pantalla para verificación (Gráfico 3.1)

Página 127

1 III 1 lii iI1mU11111IIIHII y.

1
PACIENTES Y MÉTODOS.

PLSCFIORO
ALANCE METABOL! CO FOSFO-CALCICO
Anonino 12.5.91
flfi»: 45 Sangre Orina
12.3 MgX 19 MgX
2.1 34 ag2

YCARE. f4 99

3.6 gy’Z
nra
natAl 6.9 natal
MAGNESIO 1.9 ME/1
FOSF.ALC. 56 Ii/Al
CALBION. 2.2 aE/dl
USC 23
HÉMATOC. 43

tráfico 3.1. flatos de entrada al proqraa

2. Cálculo del calcio iónico por el nomograma de Mac Lean y Hastings2’~

(Gráfico 3.2) Si el valor del calcio iónico fue determinado y consignado como
.

entrada será el valor prevalente Si no se facilitó como dato de entrada el

, ,

valor prevalente será el calculado por el nomograma

Gráfico 3.2, Rooqrna para cálculo del calcio idnico

Página 128

lIMii~iI1 ¡I i~í¡i¡m¡¡u¡¡¡
PACIENTES Y MÉTODOS.

3. Determinación de varias funciones generales e indices del AMPc y de

la fosfaturia (Gráfico 3.3 )
- Calcemia corregida en función de la albúmina sérica
- Aclarainiento de creatinina
- Índice cloro ¡fósforo
- Índices del AMPc : AMPc urinario total y nefrogénico
- Indices de fosfaturia : fosfaturia de 24 horas aclaramiento,

excreción fraccional indice de excreción y reabsorción tubular con

, ,

expresión del valor numérico y valoración del resultado

Ca Carreg. <SIL).... 12.7

Aclar.Creatinina... 114.5 Ml/Mí n
In.i. Cloro/Fosf. 51 ...

LIALORES DEL APMc

AMPo Urin.Total.... 6.18 flM>SMhl CF
AMPo Nefr’ogenica... 2.77 flMXM1CF
EKCEECCI ON DE FOSFATO
Fosfaturia 24 Ji. 510 Mg< 1599 ca)
...

Aclar. Fosfato 16.8 ALTO

Exc. Fracc Fos*’ . .14 NORMAL
md. Excr.Fosf .1 NORMAL
ReaL.TuL.Fosf 95.3 NORMAL

Gráfico 3.3. Diversos Indices de función rena MPc y elixinación urinaria de

fósfero , entre otros

4. A partir de los valores de fosfato sérico y de la reabsorción tubular de

fosfato , calculada en el paso anterior el programa calcula mediante el
,

nomograma de Walton y Bijvoet r el valor del TmP 1 GFR que aparece de

, ,

forma gráfica y numérica (Gráfico 3.4)

Página 129

iI~i .1 1 lI¡l¡~[IlIII¡[IIIiiHfl —l
PACIENTES Y MÉTODOS.

NOMOGRAMA TMP/GFR <B¡jvoet)

UN: 2.5-4.2
TnP/GFR RTFx
9 5 198
3.
o31 4
r
fa ~tEi3ll
ye
oM3 2
/
I~4 1
L
5 9
¡8
99

Gráfico 3.4. Nouograua para el cálculo del rn/GYR.

5. En el siguiente paso se calculan los indices de eliminación urinaria de

,

calcio calciuria de 24 horas aclaramiento de calcio indice de excreción de

, ,

calcio e indice calcio ¡ creatinina Por último se consigna el valor del producto
.

calcio x fósforo (Gráfico 3.5 )

EXCRECCIOI4 DE CALCIO

Calciuria 24 h .. 285 ~g < 1598 oc>

AclarCalcio 1.5
InA.E>ca.Calc .17 NORMAL
Ca/Creat(Orina).. .1 NORMAL

Projuoto Ca X P = 26.67

Gráfico 3.5. fndices de eliiinación urinaria de calcio y prodwcto calcio x

fósforo

Página 130

~‘ 1 1 i1111111IUI
¡
PACIENTES Y MÉTODOS.

6. Representación gráfica bidimensional de la relación entre calcemia y

niveles de hormona paratiroidea con asignación del grupo patológico al que
,

corresponde dicha relación (Gráfico 3.6)

ItELACION CA/PTH
Pth
1
4.
PsHpP
DeÉ. Uit. »
a

j HHM+XR
Nr Sr
I*HM
Ca
2 4 6 8 18 12 14
Gráfico 3.6. Relación entre calcenia y cifra de PTB-c sérica

7. Cálculo y representación gráfica de 5 discriminantes lineales multiva-

riante : tres de los descritos por Lafferty 332 el de Wong et al. ~ y el de Lo
,

Cascio et al. . Independientemente del valor del punto discriminante y de que

sean valores positivos o negativos para facilitar la apreciación se han situado
, ,

los campos discriminantes de forma que en el lado derecho del gráfico quede la ,

asignación del HPP y en el izquierdo la correspondiente a las bipercalcemias no

,

paratiroideas (Gráfico 3.7)

Página 131
 II 4 *4u..~saaw ~4I •I~1

1
PACIENTES Y MÉTODOS.

DISCRIMINANTES MIJLTIUARIAHTE
NOHPP HP
1.Laffert~....
-39 -29 -19 19 á
2.Laffertg....
-39 -29 ~ :9 19 29
3.Latfertu. ~-á -2U ~ ~ ‘2’
II 29
4.I4ong ¡
39 29 19 9 -19 —29
5.LoCascío... 1
-39 -29 -19 9 19

Gráfico 3.7, Diversos discri,inantes iultivariante

8. Cálculo representación y asignación por grupos diagnósticos del

,

discriminante bidimensional de Fraser-Watson et al. 328 (Gráfico 3.8 )

DISCRIMINANTES DE FRASEE

FS» AHPP,FA ti
B=HPF,FA t
—29 :C=HHM,U,P ttt
:E=HPP,FA t
»HHM, U, Ptlt:

—16

—12
A

-4 9 4 8 FP»

Gráfico 3.8. Discriminantes de Fraser

Página 132

¡
.
PACIENTES Y MÉTODOS.

9. Valoración personalizada a modo de resumen, con interpretación de las

pruebas presentadas hasta ese momento (Gráfico 3.9)

DESUNEN Y UALORACION

Enfermo de 45 aROS con Hípercalceutia.

Hiyot:sf:n;ia. normal.
— Hl percioreuxa.
j,fldiCe CL/P elevado.

IMP/GTE Baja
— AMBo Urinario Total Alto
APIPe
Reí. Nefr’o
Ca/PtK:enio~ito
Hipe ír.Prín.
~ ~affgj4PP. Locascio: ~j4PP.
- D.FrasercHPPP.

Gráfico 3.9. Resuien y valoración personalizada

10. Valoración por un primer sistema experto que valora reglas ,

condicionales del tipo IF THEN y que emite un diagnóstico en el caso de

.... ....

que se cumplan las condiciones para las que está programado (Gráfico 3.10).
,

11. Valoración por un sistema experto de tipo bayesiano que efectúa un ,

diagnóstico por cálculo probabilístico”’ Para el cálculo se usan tres probabilida-

.

des: 1. La probabilidad general de la enfermedad 2. La probabilidad de tener la

,

enfermedad teniendo el síntoma (sensibilidad ) y 3. La probabilidad de no tener

,

la enfermedad teniendo el síntoma (indice de falsos positivos ) La base de

, .

conocimiento configurada como una matriz proviene de información externa,

, ,

estando elaborada con datos procedentes de la revisión bibliográfica efectuada

La oscilación significativa de las 15 variables clínicas valoradas (cuantitativas o
cualitativas) se expresa en una escala standarizada entre +5 y -5 (Gráfico 3.11).
,

Al final del proceso el sistema presenta el resultado de su cálculo con

, ,

expresión del diagnóstico mas probable acompañado de su probabilidad (Gráfico

3.12)

Página 133

I I dI lImlKI’1J¡i!W’~ II J Ir
 ji . ~s—a.d—~ ,

PACIENTES Y MÉTODOS.

DIAGNOSTICO DE NIFERCALCENIA
Sístena Experto Basado en Reglas.

El Diagnostioa meas probable es

- HIPE PARATIROIDISNO PRIMARIO

< X Certeza ).

Gritico 3.10. Sistesa experto basado en reqlas condicionales

DIAGNOSTICO DE HIPERCALCENIA
Sisteaea Experto BaMesiano

Discrimeinante CALCI URJA.

Ualoraoion <—5 +5> .69

<NO> ~ 1 +5 <SI>

e 598 M9/24h

Gráfico 3.11. Valoración individualizada de cada discrizinante en este caso la

calciuria.

Página 134
PACIENTES Y MÉTODOS.

DIAGNOSTICO DE HIPERCALCENIA
Sisteusa Experta B&u@siano

El Diagnostico meas probable es

HIPERPARAT . PRIMARIO

PROBABILIDAD d.

Gráfico 3.12. Diagnóstico por sisteis probabiUstico

12. Valoración por un sistema de lógica difusa 372 que calcula posibilidades
y que además va generando su propia base de conocimiento en función de su ,

experiencia siendo por tanto un sistema heurístico Al igual que en el sistema

, .

bayesiano se valora la oscilación significativa de los 15 parámetros clínicos de

forma standarizada en este caso entre O y 1 ( Gráfico 3.13 ) Este sistema
, , .

tiene también la capacidad de evaluar la utilidad diagnóstica de cada parámetro

de forma que si en un momento del proceso el valor de un parámetro no le
,

resulta útil simplemente no lo utiliza y solo en el caso, de que en un momento

,

posterior lo requiera vuelve el sistema sobre sus pasos y reutiliza el valor de ese
,

parámetro clínico

Como vemos este tercer sistema tiene tres propiedades “inteligentes”

, ,

1. Emite hasta tres diagnósticos por orden de posibilidades ( Gráfico 3.14)

2. Elige los parámetros que le son útiles y evita los innecesarios y 3. Aprende de
su experiencia anterior de hecho al funcionar por primera vez desconoce todo
, ,

sobre lo que luego será su dominio

Tanto el sistema de reglas como el bayesiano tienen funcionamiento

,

algorítmico, lo que se traduce en que ante iguales problemas siempre proporcio-

nan la misma respuesta Esto no ocurre en el sistema heurístico y por eso la
. ,

introducción de casos se hizo por orden alfabético y para la creación de la base

de conocimiento solo intervinieron los casos de certeza por lo tanto no lo ,

hicieron los casos de HPP sin confirmación histopatológica.

Página 135

íIIíí¡É~u¡’’m¡¡uIíl¡I¡IIrr’ ¡
PACIENTES Y MÉTODOS.

»L?~?~U ~O»E~HI ~ERC9L~MIA

O DE APRENDIZAJE
U~?oracíon a. u a i.:

— Calcemeja.
3.. ~ 92
-Ph
-Ca XFií=sf..
- Pth-COwH...
w.=1
~u.pc.Netrog
— Ca/~reatxn. = .57
- TM7/GI’R.... •16
fra aser
tertgp3.. .9
9

Gráfico 3.13. Parámetros evaluadores enel sistema heurístico

DIAGNOSTICO DE HIPERCALCEMIA
Sistena Experto Heurístico

El LIAGNOSTICO meas probable es 2

Li tío
El siguiente meas probable es
1 .Renal .Postaguda
El siguiente meas probable es
Hepatcp. Cron i ca. Avanz.

¿ ES CORRECTO EL DIAGNOS? ¡CO MAS

PRODAELE?<SI=s/MOn / INCIEBTOZi)E

Gráfico 3.14. Diagnostico por Sistema heuristico

En los gráficos 3.15 3.16, 3.17 y 3.18 se reproducen las páginas del in-
,

forme fina] del programa tras su salida por impresora

,

Página 136
PACIENTES Y MÉTODOS.

Paq. 1

SitAStE Muu4Si co TOnO-CáLCICO

bt 59

CALCIO ¡CUICO <Mo Loa” u Mastings>

NORMAL:
4.2—5. 3

Pat grX

Ca C.rr.og.<A1b>... . 11.6 fluX

*clar.Cnatinina. .. 116.3 flI.”flin
liad. Clonflosf.... 56
UALOUKS PEL APilo
AMPo ¡i.in.Total.... 5.98 nMxmelGF
AMPo M.t~.og.n1co. -. 4.58 nnx..1Ct
EMCRKCCIftE bE 8OSV*TO
Tosfattiria 24 i..... sama .w< 39fl cc>
Ocio. Nosfata 47.6 ALTO
Exc.rraoc.Tost .4 ALrO
Iv,A.tncr.Vost 37 ALTO
RoaL.TuL.Fcsf 59 unjo

Gráfico 3.15. Primera página del informe final del programa

Página 137

air ~uIu¡uJII¡Iml~¡I¡ ¡¡E ¡

F ¡
 4 &4aU1* MiI4tShhII~

PACIENTES Y MÉTODOS.

ng. a
WOqOQuAgn tMW07n <DIJuo.t>
U.N; 3.5-4.3
TpqflGfl
u .5 ‘mg

U .4

.3
-R
mi
JL.]

a -m

EMCNECCIOft 02 CALCIO

CaIaIazrta 24 it -. 4B6 ng C Dm oc>

*oa~.caxcn. 3.4

mna.Kn..C.i. 24 ALTO

CatCnatco.b¡na>.. .3 NONNAL

Producto Ca it P = 32.04

NELACION C*’flH
—

4
»S?urr.
5
y
2

1 HHN+IR
,N~r

•lApoP N”M
Ca
3 4 6 U 18 12 14

Gráfico 3.16. Sqwnda pá9ina del intorne final del programa.

Página 138

.1
1 ~MIIjIuji ¡ ¡d
¡

¡
¡
PACIENTES Y MÉTODOS.

Paq. a
»ISCAININB#Un NULTTU*Rxawgyz
‘~ MPP un t

l.Latt.rtu.... —3@ —RU —Sm e— ja 3m

*.LSIfeptu. •~• —Ré ~±•
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RESONnE Y UAWN*CIO#4
Entorno dc 59 anos oon HI,ercalo...ia.

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Sajo
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Grá! Co 3.1v. Tercera pág~Sa ¿~1 £iione t§r~i &i programa.

Página 139
PACIENTES Y MÉTODOS.

El DiawnotLo. meas p.LahI. •5

- HIFER*naLLfltIDiSvO PRIMAUIO

DIAGNOSTICo DE HIPEUC*LCENIA
Sist.na Experto Uaua.mia..o

El fltafnostioe meas probaLlo es

NIPEUPANAu .flIM*UIO

PUODAUILIDA» a. jj~~m.~jjjjj

»¿?~?~I’ ~ NJEEfiC?LffNI*

El »iaroettoo meas prohaLle es

Hiperparat. Pri..artc. .

VA I&RACI Oil POR EXPERTO HUMANO

Hinrparatiroidisn. Primearto.

Gráfico 3.16. Cuarta página del informe final del Pror~~~•

Página 140
 $4,IA#~b4~~ 1. II

PACIENTES Y MÉTODOS.

3.7. OTROS MÉTODOS.

Se han realizado dos programas auxiliares en lenguaje GWBASIC,

generadores de diagnósticos aleatorios y cuyos listados aparecen en los apéndices
II y III El primero de ellos es aleatorio simple y elige al azar entre 16 causas de
.

hipercalcemia El segundo es también aleatorio pero la elección la hace

. ,

favorecida por la frecuencia de presentación de cada una de las 16 causas de

,

hipercalcemia.

El presente manuscrito se ha redactado con Word Perfect y 5.1

Para la elaboración de gráficos se han utilizado los siguientes programas:

Quattro Pro y 5.0, Harvard Graphics y 3.0 Paintbrush y 4.0 Plus Autocad
, ,

y 10 Statgraphics y 2.1 Rsigma y 1990 y el propio programa Foscal

, ,

La selección de fluentes primarias de información se realizó retrospectiva-

mente con Medline en soporte óptico hasta 1985 y con la base de datos IME
, ,

del CSIC entre 1971 y 1992 Prospectivamente se realizó con Currents

, .

Contents, en soporte informático desde Febrero de 1993 hasta la actualidad

Para la citación bibliográfica se ha seguido el estilo Vancouver según

, ,

las modificaciones de 1993 ~“ “~ a la cuarta edición de los Requisitos de

,

Uniformidad ~ 376

Página 141

1]1F1 [111]
 4 Resul Lados

Resultado de la revisión efectuada en el período entre el alio 1980 y junio

de 1993 se registraron un total de 94 hipercalcemias Estos 94 casos de
, .

hipercalcemia se repartieron por diagnósticos (Tabla 4.1 y gráfico 4.1 ) de la

,

siguiente manera

- 2] casos (22.3 %) de hiperparatiroidismo primario con confirmación

histopatológica (HPPS).
- 26 casos (27.7 %) de hiperparatiroidismo primario sin confirmación
histopatológica (HPPD).
- 5 casos (5.3 %) de hipercalcemia humoral de la malignidad (HHMC).
- 9 casos (9.5 96) de hipercalcemia osteolitica local (META).
- 2 casos (2.1 96) de intoxicación por vitamina D (INTD).
- 9 casos (9.5 96) de hipercalcemia por diuréticos (DIUR).
- 8 casos (8.5 96) de hipercalcemia por tirotoxicosis (TIRT), y
- 14 casos (14.8%) en los que no se pudo llegar a un diagnóstico preciso.

Excluidos los casos sin diagnóstico la proporción entre hipercalcemias

,

debidas a causas benignas (82,5 96) y malignas (17.5 96) fije de 4,7:].

Página 142
RESULTADOS.

CASOS DE HIPERCALCEMIA
1980-1 993 (94 ENFERMOS)

NOFL (14,9%)—\ -
rHPPS (22,3%)

TIPT (8,5%)—

DIUR (9,6%)
INTO (2,1%) HPPD (27,7%)

Gráfico 4.1. Casos de hipercalcemia durante el periodo estudiado.

Al relacionar el número de casos con el afio en que fueron

,

diagnosticados, se aprecia un claro incremento de diagnósticos a partir del afio

1985 Este afio se introdujo en nuestro Hospital la determinación sistemática de
.

la calcemia mediante autoanalizador (Gráfico 4.2 )

Para las consideraciones del resto del capítulo, seleccionamos 75 casos de

hipercalcemia excluyendo de los 94 casos iniciales aquellos sin diagnóstico
, ,

definido o que no tuvieran completo el protocolo clínico o bioquímico, referido

en el apanado de pacientes y métodos La distribución por diagnósticos de esta
.

muestra seleccionada se refleja en la tabla 4.1 y en el gráfico 4.3.

Página 143

1111 I I d111151111
 MI >11W’

RESULTADOS.

HIPERCALCEMIAS POR AÑO DE OBSERVACION

1980-1993

1:’

it.

Co
10 II
oCo 8——
c
o
6—

2-- -—-

o 8081 82838485’86’87ea 899091 9293

Gráfico 4.2. Distribución de hipercakamias según año de observación.

TABLA 4.1. Casuística de hipercalcemia

CASOS EN TOTAL PROTOCOLO COMPLETO
Diagnóstico Número Porcentaje Número Porcentaje
HPPS 21 22,3 20 26,6
HPPD 26 27,7 24 32
HHMC 5 5,3 5 6,6
META 9 9,5 9 12
INTD 2 2,1 2 2,6
DIUR 9 9,5 8 10,6
TIRT 8 8,5 7 9,3
No filiada 14 14,8 0 0
TOTAL 94 100 75 100

Página 144
 - u -.-.iI~..&.¡ U -.L.-;I.wIi u. u hI...~ -

RESULTADOS.

HIPERCALCEMIAS SELECCIONADAS
1980-1993 (75 CASOS>

—HPPS (26,7%>

META

•HPPD (32,0%>

Gráfico 4.3, Casos seleccionados de bipercalcala.

4.1. DESCRIPCIóN CLÍNICA DE LA CASUÍSTICA.

Se realiza a partir de los 75 casos de hipercalcemia con diagnóstico y ,

protocolo clínico-bioquímico completo Dado el pequeflo tamafio de alguno de los

.

subgrupos diagnósticos, estos se han agrupado al efectuar los test de significación

estadística En general las variables cualitativas se han evaluado según la causa
. ,

de la hipercalcemia fuera paratiroidea o no paratiroidea mientras que para las ,

variables cuantitativas se ha considerado si se trataba de hiperparatiroidismos

,

primarios confirmados (HPPS) de hipercalcemias asociadas a malignidad

,

(TUMOR) o del resto de causas (RESTO)

Como referencia se ha incluido en gráficos y tablas el subgrupo de

,

hiperparatiroidismos primarios sin confirmación histopatológica (HPPD) De no .

indicarse expresamente lo contrario este subgrupo no se incluye en las pruebas

,

Página 145

1IIU~DrI Ib [ I~ ín~ui
RESULTADOS.

de significación estadística Asimismo

. se han excluido los casos con
,

insuficiencia renal, en las pruebas de significación de los parámetros bioquímicos.

En las tablas siguientes se emplean abreviaciones cuyo significado puede

,

consultarse en la sección homónima situada al principio de esta obra

,

4.1.1. EDAD.

Los casos de hipercalcemia fueron más frecuentes a partir de la quinta

década de la vida El valor medio de edad en el conjunto de causas fue de 57,2
. ,

±1,7 afios y el valor modal de 64 alios

TABLA 4.2. Edad de los casos de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tui Max Mm ~cO.05
HPPS 58,3 2,2 10 20 74 36
HPPD 54,8 3,2 16,3 24 87 23
HHMC 66,8 8,1 18,2 5 84 37
META 62,2 3,4 10,3 9 78 50
DIUR 70,1 1,2 3,8 8 78 66
INTD 60,5 4,5 6,3 2 65 56
TIRT 29,1 3,5 9,2 7 42 20

Por grupos de enfermedades : HPPS TUMOR o RESTO no existió entre

,

ellos diferencia significativa en cuanto a la edad del diagnóstico Sin embargo

, .

de forma aislada la hipercalcemia por tirotoxicosis se presentó en edades más

,

tempranas que el HPP (p < 0,001) y que las debidas a causas tumorales o por
toma de diuréticos (p c 0,05 ) (Tabla 4.2 y gráfico 4.4)

Página 146

[I~ it>
 ji ¿.MdMIMWUS4II liS’

RESULTADOS.

EDAD EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS

100

o,
o
u’

HPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.4. Edad en diferentes causas de hipercalcena.

4.1.2. SEXO.

En conjunto los casos de hipercalcemia predominaron en la mujer , con

una proporción entre sexos de 1,5:1 En el hiperparatiroidismo primario fue
.

mayor la desproporción , llegando a ser 2,1 veces más frecuente en la población

femenina (Tabla 4.3 y gráfico 4.5) En las causas no paratiroideas la proporción
.

entre sexos fue 1:1 , no existiendo diferencia significativa en la afectación por

sexos, entre las causas paratiroideas y no paratiroideas de hipercalcemia (Tabla
4.4).

Página 147

1 1 1h1l1 u¡iimiii¡ui~ri’ rr rl
vi >>¡l~.
1
RESULTADOS.

TABLA 4.3. Sexo de los casos de hipercalcemia

Diagnost N0 Varones % Varones N0 Mujeres % Mujeres
HPPS 6 30 14 70
HPPD 8 33,3 16 66,6
HHMC 3 60 2 40
META 5 55,5 4 44,4
DIUR 3 37,5 5 62,5
INTD 0 0 2 100
TIRT 4 57,1 3 42,8
TOTAL 29 38,6 46 61,3

DISTRIBUCION POR SEXOS

SEGUN DIAGNOSTICOS

25

20-

<o
o
Co
‘u’
01

HPPD HHMQ META IMP

O lA ONOSTIC OS
Gráfico 4.5. Distribución por sexos segti diagnósticos.

Página 148

Id
 — i>>~Ik~BJ,~>>>~i,h>., <1>1,.;. 1~411.11M MIIA$A11

1
1

1
RESULTA DOS

TABLA 4.4. Relación entre sexo y causa de hipercalcemia.

Varón Mujer Total

Hiperparatir. 6 14 20
No Hiperpar. 15 16 31
TOTAL 21 30 51

p = 0,15 ; E.S. = 0,27 ; O.R. = 0,45.

4.1.3. TIEMPO DE EVOLUCIÓN DE LA HIPERCALCEMIA.

Los valores medios de] tiempo de evolución de la hipercalcemia antes de ,

nuestra primera valoración oscilaron entre año y medio en el hiperparatiroidismo

,

primario y unos pocos días en la intoxicación por vitamina D y en el

bipertiroidismo En las causas asociadas a malignidad el tiempo medio fue de
. ,

un mes aproximadamente En la Tabla 4.5 se expresan los tiempos de evolución

.

previa en años y en notación decimal

,

TABLA 4.5. Tiempo conocido de evolución.

Diagn MD Tm Max Mm
HPPS 1,5 19 12 0
HPPD 0,9 18 5 0
HHMC 0,1 4 0,5 0
META 0,08 7 0,2 0
DIUR 0,5 7 1 0
INTD 0 2 0 0
TIRT 0 ‘7 0 0

Página 149

4tmr 1v] 1>1]

RESULTADOS.

Existe diferencia significativa (p < 0,05 ) entre los tiempos de evolución

en el hiperparatiroidismo primario y en el resto de causas de hipercalcemia
Considerando el tiempo de evolución, como períodos superior o inferior al año,
existe igualmente asociación significativa (p < 0,01 ) entre el HPP y el tiempo
de evolución más prolongado ( Tabla 4.6).

TABLA 4.6. Relación entre tiempo de evolución y causa de hipercalcemia

Superior al año Inferior al año Total

Hiperparatir. 8 11 19
No Hiperpar. 2 25 27
TOTAL lo 36 46

p < 0,01 ; E.S. = 7,90; O.R. = 9,09.

4.1.4. MOTIVO DE CONSULTA Y ASOCIACIONES:

4.1.4.1. Hiperparatiroidismo primado confirmado histopatológicainente:

Los motivos de consulta fueron

- Litiasis renoureteral en 8 casos ( 40 96
, ).

- Estudio de masa torácica en 2 casos (10 96

,

- Estudio tiroideo en 2 casos (10 96

,

- Hemorragia digestiva en 1 caso (5 96

,

- Crisis hipercalcémica en 1 caso ( 5 96

, ).

- Serendipia en 1 caso ( 5 96
, ).

- Otras causas no endocrinológicas en 5 casos (25 96, ).

Un caso de adenoma paratiroideo se asoció a carcinoma de tiroides de

células de Hllrthle

Página 150

[1 ~
RESULTADOS.

4.1.4.2. Hiperparatiroidismo primario sin conflrmacidn histopatológica:

Los enfermos consultaron por:

- Litiasis renoureteral en 9 casos (37,5
, %).

- Serendipia en 4 casos (16,6 96

, ).

- Estudio por diabetes mellitus en 2 casos ( 8,3 96

,

- Hemorragia digestiva en 1 caso (4,1 96

, ).

- Estudio tiroideo en 1 caso (4,1 96

, ).

- Quiste óseo femoral en 11 caso (4,1 96

,

- Otras causas no endocrinológicas en 6 casos (25 96

, ).

En dos casos existía déficit neurológico de miembros inferiores por ,

afectación medular : paraparesia en un caso y paraplejía en otro El primero de .

ellos atribuido a lipoma en la “cola de caballo” y el segundo causado por

meningioma espinal confirmado histopatokSgicamente

4.1.4.3. Hipercalceinia humoral de la malignidad.

Los motivos de consulta fueron

- Síndrome maligno en 3 casos (60 96
, ).

- Dolor abdominal en 2 casos (40 96

,

Los tumores causales fueron

- Carcinoma epidermoide de pulmón en 2 casos ( 40 96 ,

- Carcinoma de laringe en 1 caso ( 20 96

, ).

- Carcinoma de ovario en 1 caso (20 96

, ).

- Hepatocarcinoma en 1 caso (20 96

, ).

4.1 .4.4. Hipercalcemia osteolítica local (metástasis Óseas)

Los motivos de consulta fueron

- Síndrome maligno en 5 casos (
, 55,5 96).

- Dolor abdominal en 1 caso ( 11,1 96).

,

- Crisis hipercalcémica en 1 caso (11,1 96).

,

- Fractura patológica en 1 caso (11,1 96).

,

- Hallazgo de laboratorio en 1 caso (11,1 96

, ).

El origen de los tumores fue

Página 151

1 ¡III~IllIIlUlIIlIIIibI~ I~I¡I I
¡
 II 4 >1.~dW •Ii4kluu 1H11

RESULTADOS.

- Carcinoma de mama en 5 casos (55,6 96

, ).

- Mieloma múltiple, en 4 casos (44,4 96).

4.1.4.5. Hipercalcemia por diuréticos

Motivaron su hallazgo
- Revisión de diabetes mellitus e hipertensión arterial en 6 casos < 75 96, ).

- Revisión de obesidad e insuficiencia cardiaca en 2 casos ( 25 96

, ).

En todos los casos la hipercalcemia desapareció al sustituir el diurético por

,

otro f&maco generalmente inhibidores de la ECA o antagonistas del calcio

,

Por años del diagnóstico fueron 1 caso en 1984

, , 3 casos en 1987 , 1
caso en 1989 1 caso en 1990 y 2 casos en 1992
,

4.1.4.6. Hipercalcemia por intoxicación por vitamina D.

Fueron observados con motivo de

- Revisión de hipoparatiroidismo post-cirugía tiroidea en 1 caso ( 50 96 ).
,

- Revisión de diabetes mellitus en enferma con autoniedicación vitamínica

en 1 caso ( 50 96

4.1.4.7. Hipercalcemia por hipertiroidismo.

Motivaron su hallazgo
- Síntomas de hipertiroidismo por enfermedad de Graves-Basedow en 6 ,

casos ( 85,7 96 ).

- Sobredosificación con tiroxina en enferma tiroidectomizada por carcinoma

papilar de tiroides en 1 caso (14,2 96).
,

Página 152

1 ¡II~I[~Il..fhIIlIII¡IIuiI¡¡’ ~~¡¡¡¡
¡
RESULTADOS.

A modo de resumen podemos señalar que en el hiperparatiroidismo

,

primario el motivo de consulta más frecuente fue la litiasis renal En las

, .

hipercalcemias asociadas a malignidad lo fue el sñxdrome maligno, seguido del

,

dolor abdominal . El resto de hipercalcemias fueron detectadas con motivo de

revisiones por otros problemas endocrinológicos fundamentalmente ,

hipertiroidismo o diabetes mellitus (Gráfico 4.6).

MOTIVO DE CONSULTA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

Co
O
<o
u’
o
8
O
o-

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.6, !otivos de consulta en las diferentes causas de hipercalceiia

4.1.5. LITIASIS RENAL.

La litiasis renal fue particularmente frecuente en las hipercalcemias debidas

a biperparatiroidismo primario (Tabla 4.7 y gráfico 4.7) siendo significativa ,

la asociación entre la litiasis renal y las causas paratiroideas de hipercalcemia con ,

significación p < 0,001 (Tabla 4.8)

Página 153

1 LII í~lI LI III[lIuIaILI~ul~¡¡ ¡ ¡¡¡¡1 ¡

¡
¡
¡
.
RESULTADOS.

TABLA 4.7. Litiasis renal en hipercalcemia

Diagnost N0 Litiasis 96 Litiasis N0 No litias. 96 No ¡idas.
HPPS ¡3 65 7 35
HPPD 12 50 12 50
HHMC 1 20 4 80
META 0 0 9 100
DIUR 2 25 6 75
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 28 37.3 47 62.6

LITIASIS EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS

Co
o

8
o
o-

HPPSHPPDNHMCMETA INTO - DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS
Gráfico 43. Litiasis renal en hipercatceú.

Página 154

¡¡ ¡¡ Fr
...4U~I1 .1 Ib [l111111111111d¡’¡
1
 ji 1 ~¡¿tálJ MLFIWI

RESULTADOS,

TABLA 4.8. Litiasis renal y causa de hipercalcemia

Litiasis No litiasis Total

Hiperparatir. ‘3 7 20
No 1-liperpar. 3 28 31
TOTAL 16 35 51

p < 0,001; E.S. = 8,92 ; O.R. = 12,53

41.6. OSTEOPATfA.

Considerando afectación ósea de forma inespecífica la causa más ,

frecuente de osteopatía fue la obligada por definición en la hipercalcemia ,

osteolitica local (Tabla 4.9 y gráfico 4.8) Relacionando las causas paratiroideas
.

con las no paratiroideas de bipercalcemia no existe diferencia significativa entre

,

las proporciones de afectación ósea en cada una de ellas (Tabla 4.10)

,

Dadas las notables diferencias clínicas entre la osteopatía del HPP y la

,

debida a metástasis tumorales si consideramos la afectación ósea específica del

,

HPP ( resorción ) y excluimos el subgrupo de HOL entonces sí encontramos ,

asociación significativa entre afectación ósea e hiperparatiroidismo primario ( p

< 0,01 )

La afectación ósea más frecuente en el HPP fue la osteopenia con signos

,

de resorción subperióstica . Tan solo 1 caso del subgrupo de HPPD presentó un

quiste óseo en cabeza del fémur
,

Página 155
 íd>, 1.1111

RESULTADOS.

TABLA 4.9. Osteopatía en casos de hipercalcemia

Diagnost N0 Osteop. 96 Osteopatía N0 No ost. ¶6 No ost.
HPPS 6 30 14 70
HPPD 3 12,5 21 87,5
HHMC 0 0 5 100
NIETA 9 100 0 0
DIUR 0 0 7 100
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 18 24 57 76

OSTEOPATIA EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS
1

<oo
(1)u’
o8
1~
o
o

HPPS HPPD HHMC META’ INTD DIUR TiR!

DIAGNOSTICOS
Gráfico 4.8. Osteopatia en bipercalceila.

Página 156

.1. I Ib klumuhui¡i lIIIIbI~

1
.
 1~a~M~~S• III W• Iii

RESULTADOS.

TABLA 4.10. Afectación ósea en causas de hipercalcemía.

4.
Osteopatía No osteopatía Total

F
Hiperparatir. 6 14 20

No Hiperpar. 9 22 31

TOTAL 15 36 51

p = 0,65 ; E.S. = 0,65 ; O.R. 1,04.

4.1.7. GASTROPATÍA.

Antecedente de afectación gástrica se encontró en el 50 96 de los casos de

hiperparatiroidismo primario ( Tabla 4. 11 y gráfico 4.9) existiendo asociación
,

significativa (p c 0,001 ) entre gastropatía e hiperparatiroidismo primario frente

a las causas no paratiroideas de hipercalcemia ( Tabla 4.12 ).

TABLA 4.11. Afectación gástrica en causas de hipercalcemna

Diagnost N0 Gastrop. 96 (iastrop. N0 No gast. 96 No gastr.
HPPS 10 50 10 50
HPPD 13 54,1 11 45,8
HHMC 0 0 5 100
META 1 11,1 8 88,8
DIUR 0 0 8 100
INTD 0 0 2 100
TIRT 1 14,2 6 85,7
TOTAL 25 33,3 50 66,6

Página 157

Iii
 II

RESULTADOS.

GASTROPATIA EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS

1’

ci,
o

8
oo-

11 1
HPPS HPPD HHMC METAL - INTD - DIUR T¡RT
DLAGNOSTIOOS
Gráfico 4.9. Afectación gástrica en hipercalcenia.

TABLA 4.12. Afectación gástrica en causas de hipercalcemia

Gastropatía No gastropatía Total

Hiperparatir. 10 10 20
NoHiperpar. 2 29 31
TOTAL 12 39 51

p < 0,00] ; E.S. = 33,3 ; OR. = 30

Página 158

hUi~.I Ib li1¡I~ui—tiii IIL4IUl~¡I¡ ¡

 MI 1 ~ •4I.IjI’I1II

RESULTADOS.

4.1.8. DEPRESIÓN PSÍQUICA.

Antecedentes depresivos se encontraron en el 15 96 de los

hiperparatiroidismos primarios ( Tabla 4.13 ) . Frente al resto de causas no
paratiroideas de hipercalceniia dicha asociación resultó significativa con p
,

0,05 (Tabla 4.14).

TABLA 4.13. Depresión psíquica en causas de hipercalcemia

1
pr

Diagnost 0 No depr. 96 No depr.

N~Depresiónf Depresión N
HPPS 3 15 17 85
HPPD 6 25 18 75
HHMC 0 0 5 100
META 0 0 9 100
DIUR 0 0 8 100
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 9 12 66 88

TABLA 4.14. Antecedentes depresivos y causa de hipercalcemia

Depresión No depresión Total

Hiperparatir. j 3 17 20
No Hiperpar. 0 31 31
TOTAL 3 48 51

p = 0,05 ; E.S. = O ; O.R. = 0.

Página 159

b~>i
1
RESULTADOS.

41.9. INSUFICIENCIA RENAL -

Insuficiencia renal en proporciones semejantes se observaron en el ,

hiperparatiroidismo primario en la hipercalcemia osteolftica local y en Ja

,

hipercalcemia por diuréticos (Tabla 4.15) Por grupos de hipercalcemia no se ,

encontré diferencia significativa entre las causas paratiroideas y no paratiroideas

(Tabla 4.16).

TABLA 4.15. Insuficiencia renal y causas de hipercalcemia

= —

Diagnost
HPPS
7 N
0lns.Ren.

2
Ins.Ren.

10
No I.R. % No I.R.
90
7N0 18
HPPD 4 16,6 20 83,3
HHMC 0 0 5 100
METAL 1 11,1 8 88,8
DIUR 1 12,5 7 100
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 8 10,6 67 89,3

TABLA 4.16. Insuficiencia renal en causas de hipercalcemia

Ins.Renal No Ins.Ren. Total

Hiperparatir. 2 18 18
No Hiperpar. 2 29 29
TOTAL 4 47 51

p = 0,64 ; ES. = 1,68 ; O.K = 1,61

Página 160
 1 —‘

RESULTADOS.

4±10.HIPERTENSIÓN ARTERIAL.

Los diagnósticos que se asociaron a hipertensión arterial fueron el

hiperparatiroidismo primario (45 % casos) y la hipercalcemia por diuréticos (75%
casos) ( Tabla 4.17 y váfico 4.10 ) Por grupos no existió diferencia
,

significativa entre las causas paratiroideas y no paratiroideas de hipercalcemia

(Tabla 4.18). Sin embargo al excluir el subgrupo de tomadores de diuréticos sf ,

que se encontró asociación significativa entre hipertensión arterial e hipercalcemia

por hiperparatiroidismo primario (p < 0,01).

Dentro del grupo de enfermas con HPP, la edad media de los enfermos
con hipertensión arterial fue de 60,7 años frente a 56,8 aftas de los enfermos sin
,

hipertensión aunque la diferencia no resultó significativa

,

TABLA 4,17. Hipertensión arterial y causas de hipercalcemia

Diagnost N0 HTA. 96 HTA. N0 No HTA 7v No HTA
HPPS 9 45 II 55
HPPD 8 33,3 16 66,6
HHMC 0 0 5 100
META 1 11,1 8 88,8
DIUR 6 75 2 25
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 ‘7 100
TOTAL 24 32 51 68

Página 161
RESULTADOS.

HTA EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS

ci,
o

1
I-4PPS HPPD HHMC META 1147D DIUR TIRT
DIAGNOS’T100S
Gráfico 4,10, Hipertensión arterial en bipercalce2ta.

TABLA 4.18. HipertensiÓn arterial y causas de hipercalcemia

HTA NoHTA Total

Hiperparatir. J 9 II 20
No Hiperpar. 7 24 31
TOTAL 16 35 51

p = 0,13 ; ES. = 1,43 ; OR. = 2,35

Página 162

¡
¡I LIsm~iI¡ ¡n~imid¡i
¡¡
1
RESULTADOS.

4±11. CRISIS HIPERCALCÉMICA.

Tan solo se presentaron en 2 ocasiones siendo motivo de consulta en un

,

caso de hiperparatiroidismo primario y en otro de hipercalcemia por metástasis

óseas por carcinoma de mama no existiendo asociación significativa entre las
,

crisis hipercalcemicas y la causa paratiroidea o extraparatiroidea de la

hipercalcemia (Tabla 4.19)

TABLA 4.19. Crisis hipercalc¿micas y causa de hipercalcemia

Crisis Hipercal. No crisis blp. Total

Hiperparatir. 1 18 19
No }liperpar. 30 31
TOTAL 2 48 51

p = 0,86 ; E.S. = 2,40 ; OR. = 1,66

4.1.12. ASOCIACIÓN A PATOLOGÍA NODULAR TIROIDEA

Se encontró alta incidencia de patología nodular tiroidea (40 % ) en el,

hiperparatiroidismo primario ( Tabla 4.20 y gdfico 4.11) La frecuencia de

dicha afectación tiroidea fue significativamente mayor ( p =0,0] ) que la
,

encontrada en el resto de hipercalcemías (Tabla 4.21) Dentro de la patologfa

nodular la forma m~s frecuente fue la multinodular ( 87,5 % ).
,

Página 163
 i•>VÑII 4I~NmrnIaMa~w1WLII~

RESULTADOS.

TABLA 4.20. AsociaciÓn de patología nodular tiroidea en hipercalcemias

Diagnost N0 Tiroidop. 56 Tiroid. N0 No dr. % No tir.
HPPS 8 40 12 60
HPPD 3 12,5 21 87,5
HHMC 0 0 5 100
META 1 11,1 8 88,8
DIUR 0 0 8 100
INTD 1 50 1 50
TIRT 1 14,2 6 85,7
TOTAL 14 18,6 61 81,3

TIROIDOPATIA NODULAR EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

loo.
9O~

Co
o
ci,
«
o
o
o

o
o-

HPPS HPPD HHMO META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.11. Asociaci6n a patología nodular tiroidea.

De los 8 casos de patología nodular tiroidea asociada al HPP en 3 casos ,

dicha patologfa era previamente conocida 1 caso consultó precisamente para

,

Página 164

U ~UIIUJII1IIIbIi
RESULTADOS.

estudio de la patología tiroidea y en otros 3 casos el hallazgo se hizo como

,

consecuencia de la palpación cervical en la exploración ffsica general Tan solo

en 1 caso el diagnóstico se hizo con motivo de técnicas de localización cervical
,

por el hiperparatiroidismo Excluidos este caso de diagnóstico tas técnicas de

,

localización y los casos de hipertiroidismo que sucedI~n en enfermos de menor

,

edad siguió existiendo asociación significativa ( p < 0,05 ) entre HPP y

,

patología nodular tiroidea frente al resto de hipercalcemias

,

TABLA 4.21. Patología nodular tiroidea segdn causas de hipercalcemia

Pat. Tiroidea No Patol, dr. Total

Hiperparatir. 8 12 20
No Hiperpar. 3 28 31

TOTAL II 40 51

p — 0,01 ; ES. = 4,7 ; O.R. = 6,2

Se encontró relación entre la presencia de patología nodular tiroidea en el

HPP y la edad de forma que la media de edad de los enfermos con tiroidopatía
,

fte de 64,7 años, frente a los 54,9 años de los que no tenían afectación tiroidea
(p < 0,05) . No se encontraron diferencias por sexos pero si hubo diferencias,
,

aunque no significativas con los valores de calcio y PTH-c en suero . Los

,

niveles medios de calcemia y PTH-c en los enfermos con afectación tiroidea

fueron respectivamente 13,05 y 4,2 frente a 12,1 y 3,3 de los enfermos sin
,

afectación tiroidea

41.13. HIPERCOLESTEROLEMIA.

El mayor porcentaje de hipercolesterolémicos se observó en el subgrupo

de hipercalcernias por diuréticos seguido del subgrupo de biperparatiroidismos
,

primarios (Tabla 4.22) . En conjunto no existió diferencia significativa en la

,

Página 165
 b

1
RESULTADOS.

frecuencia de hipercolesterolemia entre los grupos de hipercalcemias paratiroidea

,

y no paratiroidea ( Tabla 4.23 y Excluyendo el subgrupo de tomadores de

diuréticos tampoco se obtuvo asociación significativa entre hipercolesterolemia
,

y los grupos causales de hipercalcemia

TABLA 4.22. Hipercolesterolemia en causas de hipercalcemia

Diagnost N0 Hipercol. % Hipercol. N0 No hip. % No hip.
HPPS 3 15 17 85

HPPD 3 12,5 21 87,5

HHMC 0 0 5 100
META 0 0 9 100
DIUR 2 25 6 75
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 ‘7 100
TOTAL 8 10,6 67 89,3

TABLA 4.23. Hipercolesterolemia en causas de hipercalcemia

Hipercolest. No Hipercolest. Total

Hiperparatir. ¡ 3 17 20
No Hiperpar. 2 29 31
TOTAL 5 46 51

p = 0,29 ; E.S. = 2,46 ; O.R. = 2,55

Página 166

It ik~L¡m¡1~iIIJI
1

1
1
 II 4 41&h1aarnd&lkLkuIi¡;i..

1
RESULTADOS.

4114. ANTECEDENTE DE PATOLOGÍA PANCREÁTICO-BILIAR.

En los enfermos estudiados ( Tabla 4.24 ) no se recogió en ningtin caso

antecente de patología pancreática Por el contrario el antecedente de
,

co!ecistectomfa fue más frecuente en el HPP que en cualquier otra causa de

,

hipercalcemia siendo significativa la diferencia (p < 0,05) de las frecuencias

, ,

observadas entre los grupos paratiroideo y no paratiroideo de hipercalcemia (Tabla

4.25)

TABLA 4.24. Antecedente de colecistectomfa y causa de hipercalcemia

Diagnost 1 N0 Colecisi. 1’ % Colecist. 1 N0 No cole. % No cole.
HPPS 4 20 16 80
HPPD 5 20,8 19 79,1
HHMC 0 0 5 100

META 0 0 9 100
DIUR 0 0 8 100
INTD 0 0 2 100
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 9 12 66 88

Página 167
RESULTADOS.

TABLA 4.25. Colecistectomfa y causa de hipercalcemia

Colecistect. No Colecistec. Tota]

Hiperparatir. 4 16 20

No Hiperpar. 0 31 31
TOTAL 4 47 51

p = 0,019 ; ES. = O; O.R. = O.

4.1.15. DIABETES MELLITUS.

La diabetes mellitus se presentó con mayor frecuencia en el subgrupo de

hipercalcemia por diuréticos ( Tabla 4.26 y gráfico 4. 12 ) . En el subgrupo de
hiperparatiroidismos primarios se obtuvo una frecuencia del 10 % En conjunto
y aun excluyendo el subgn¡po de tomadores de diuréticos no se obtuvo diferencia
,

significativa entre las causas paratiroideas y no paratiroideas de hipercalceniia.

,

TABLA 4.26. Diabetes mellitus y causas de hipercalcemia

Diagnost Diabetes Vi Diabetes No diab. % No diab.
HPPS 2 10 18 90
HPPD 5 20,8 19 79,1
HHMC 0 0 5 100
META 0 0 9 100
DIUR 7 87,5 1 12,5
INTD 1 50 1 50
TIRT 0 0 7 100
TOTAL 15 20 60 80

Página 168

i~J¡UU~I. I~II ..LL[L

1
 4 ~AddtM ~I-4t

1
RESULTADOS.

TABLA 4.27 Diabetes mellitus en causas de hipercalcernía.

Diabetes No Diabetes Total

Hiperparatir. 2 18 20
No Hiperpar. 8 23 31
TOTAL 10 4] 51

p = 0,15 ; ES. = 0,27 ; O.R. = 0,31

DIABETES MELLITUS EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

u>
o
o
8
o
a-

MPPS HPPD MMMC META INTD DIUR 11RT

DIAGNOSTICOS
Gráfico 4.12. Diabetes ¡ellitus en hiperealceaáa.

Página 169
 II

RESULTADOS.

4.1.16. CALCIO SÉRICO.

Los niveles medios de calcemia obtenidos en los subgrupos diagnósticos

de bipercalcemia se reflejan en la tabla 4.28 y en el gráfico 4. 13 Los valores
,

mayores correspondieron a las hipercalcemias asociadas a malignidad tanto por ,

mecanismo humoral como por ostedilsis local Valores intermedios fueron los
propios del hiperparatiroidismo primario siendo los valores más bajos los
,

observados en el resto de causas

Existió diferencia significativa entre los valores del calcio sérico en las
,

hipercalcemias malignas con respecto al HPP y al resto de causas de hipercalcemia

( p < 0,01 ) Fue asimismo significativa la diferencia entre la calcemia del
,

HPP y la del resto de causas estudiadas (p < 0,01 ).

TABLA 4.28 Calcio sérico segdn causas de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 12,3 0,2 0,9 18 15,5 11 TUMOR
HPPD 11,6 0,1 0,5 20 12,9 10,9 RESTO
HHMC 14 0,6 1,4 5 15,6 11,8 HPPS
META 13,2 0,2 0,6 8 14 12,1 RESTO
BUiR 11 0,05 0,1 7 11,3 10,9 TUMOR
INTD 11,5 0,2 0,3 2 11,8 11,3 HPPS
TIRT 11,1 0,1 0,2 7 11,6 10,9

Página 170

>1> ¡II[ILIJIiUUIIUUII3IIItIUId~I~
1
RESULTADOS.

CALCIO SERICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

le

14
•MD
1 ±DS

1
E
012
-J
•<
o lo
1 1 3: rl

e
HPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIAT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.13. Calcio sérico t~hiperc~1cnia.

4.1.17. FÓSFORO SÉRICO.

Los niveles de fósforo sérico ( Tabla 4.29 y gráfico 4.14 ) fueron

significativamente menores en el HPPS que en las hipercalcemias tumorales y
,

que en el resto de hipercalcemias ( p < 0,01 ) Dentro de las hipercalcemias

asociadas a malignidad fue significativa la diferencia entre los valores obtenidos
,

en la HOL y Ja HHM (p < 0,05)

Página 171

1 i ~ I?I¡111111111 j¡r~t ¡
¡

¡
 a..— & II

RESULTADOS.

TABLA 4.29. Fósforo sérico según causas de hipercalcemia -

Diagn MD RS. D.S. Tm Max Mm <001 <0.05
HPPS 2,1 0,1 0,3 18 2,7 1,3 TUMOR
HPPD 2,5 0,1 0,3 20 3 1,7 RESTO
HHMC 2,6 0,1 0,2 5 2,9 2,3 HPPS
META 4,1 0,1 0,2 8 4,5 3,8
DIUR 3,7 0,1 0,2 7 4,1 3,4 HPPS
INTD 4,1 0,2 0,3 2 4,4 3,9
TIRT 4,2 0,1 0,3 7 4,8 3,8

FOSFORO SERICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
1
1
~ eMO
1
E 1
o rr
tj~
LL

I
I-IPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.14. Fósforo sérico en hipercalceta.

Página 172

1 .1
~~MIIIU!
RESULTADOS.

4.1.18. PARATHORMONA SÉRICA -

Los niveles de PTH-c fueron m6s altos en el HPP que en el resto de causas
de hipercalcemia con significación p < 0,01 (Tabla 4.30 y gráfico 4.15) . La
,

sensibilidad de dicha determinacidn en el HPP frente al resto de causas de

,

hípercalcemia fue de 83,3 % y la especificidad dc 89,6 % (Tabla 4.31 )

TABLA 4.30. Parathormona carboxiterminal , segdn causas de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 3,4 0,5 2,4 18 9 1,3 TUMOR
HPPD 2,1 0,3 1,4 20 6,4 0,7 RESTO
HHMC 0,4 0,1 0,2 5 0,7 0,2 HPPS
META 0,4 0,1 0,2 8 0,8 0,2
DIUR 0,6 0,1 0,1 7 0,8 0,4 HPPS
INTD 0,2 0,05 0,07 2 0,3 0,2
TIRT 0,5 0,05 0,1 7 0,8 0,4

Página 173

¡¡
¡
 4 ~4I$t~W*4< “1S

1
RESULTADOS.

PTH-C SERICA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

e
1 ±DS
5 • MD
54
o 4

a
9
o.
1
r r
o
HPPS HPPD HHMC META INTD DIUR 1iRT
DIAGNOSTÉCOS

Gráfico 4Á5. Pm carboxjter~naI en hiperca1ce~ia.

TABLA 4.31. Sensibilidad y especificidad de Ja PTH-c en el HPP

Sensibilidad = 83,3 Tasa falsos- = 16,6

1 Especificidad = 89,6 Tasa falsos + = 10,3

¡ Valor predict+ = 83,3

Valor predict- = 89,6

Página 174

II lIIlItlI~It~IIIIIIi¡Ul~~Il I
¡
 ~I • £4~IhU&4S4W .I 4~

RESULTADOS.

4.1.19. RELACIÓN ENTRE CALCEMIA Y PARATHORMONA SÉRICA.

Al relacionar calcemia y PTH-c, se puede apreciar como los casos de HPP

se dispersan por el cuadrante superior derecho del gráfico 4.16 que corresponde ,

a PTH-c alta y calcemia alta Los casos de hipercalcemia asociada a malignidad

se sitúan en una estrecha Banda horizontal de calcio alto y PTI-I-c baja mientras ,

que los casos debidos al resto de causas hipercalceniiantes se agrupan en una ,

pequeña zona de calcios ligeramente altos y PTI-I-c baja o normal

RELACION CALCEMIA/PTH-C
SEGUN DIAGNOSTICOS
la-
u
9 —0—--- Hpps
& .~.——---—~-— E

7 .-----———-——-—S-______________________ HPPD
E
— _____
A

6 HHMO
E ~ D META
9 ~ 0 u ______ x
Q 3. -_____ ____ DIUR
a
o
u TIAT
u
1 ~ L—i
E X a
&
E
14 15 16
OBicenlia mgrfdl

Gráfico 4.16. Relación calcais / ?TH—c.

Página 175

1
H ~Il~I~¡.
1
RESULTADOS.

4.1.20. ACLARAMIENTO DE CREATININA.

Los valores mds bajos se obtuvieron en las hipercalcemias asociadas a

malignidad (p < 0,01 ) . Como en el resto de variables bioquímicas no se han
incluido en esta valoración los casos con franca insuficiencia renal (Tabla 4.32
,

y gráfico 4.17).

TABLA 4.32 Aclaramiento de creatinina en causas de hipercalcemia

Diagn MD ES. D.S. Ifni Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 85,6 3,6 15,6 18 119 66 TUMOR
HPPD 95,5 9,1 40,8 20 197 56
HHMC 74 4,1 9,1 5 85 64 HPPS
META 64,5 3,5 10 8 84 56 RESTO
DIUR 81,9 2,9 7,8 7 96 71 TUMOR
INTD 86 0 0 2 86 86
TIRT 92,8 6,6 17,6 7 123 69,7

Página 176

1 1
~I4MI5~~ 4 Ml Fi 1111 i~Ii
 II ~II 1 ~IIh~M~I~4#4II’>

RESULTADOS.

ACLAR. CREATININA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

140

120

o>

1
E ioo
w
~Bo
-a
o
60
40
J -Ii 1

•MD
±DS

HPPS HPPD HHMO META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.17. Aclaraijento de creatinina en hipercalce¡ia.

4.1.21. CLORO SÉRICO.

Los niveles mayores se obtuvieron en el hiperparatiroidismo primario y en

la hipercalcemia por tirotoxicosis ( Tabla 4.33 y gráfico 4. 18) Existió diferencia
significativa con p c 0,01 entre los niveles séricos observados en el HPP y los
,

encontrados en las hipercalcemias malignas y en el resto de causas de

bipercaicemia La sensibilidad y especificidad, en el diagnóstico del HPP frente
al resto de hipercalcemias fueron de 88,8 96 y 72,4 % respectivamente (Tabla
,

4.34).

página 177

1•• ••. II •~•l~ •~il~l] I~ImIUmUuIItlI1IIW[I~ ~.

1
RESULTADOS.

TABLA 4.33. Cloro sdrico según causa de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Miii <0.01 <0.05
HPPS 109 0,7 3,] 18 115 105 TUMOR
HPPD 108,3 0,6 2,9 20 115 105 RESTO
HHMC 97,4 2,2 4,9 5 102 90 HPPS RESTO
META 92 0,9 2,7 8 98 90
DIUR 94,1 1 2,6 7 98 90 HPPS TUMOR
INTD 91,5 0,5 0,7 2 92 91
TIRT 105,1 0,5 1,4 7 107 103

TABLA 4.34. Sensibilidad y especificidad del cloro sérico en el HPP.

Sensibilidad = 88,8 ~j~~~jjaisosjjjijjjj

Especificidad — 72,4 ~ialsos+sZ7,L

Valor predict+ = 66,6

Valor predict- = 91,3

Página 178
RESULTADOS.

CLORO SERICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

115

tAJ
o.
110

105 II 3’
E 100

II-.-’
o
~95
-J
90

85 1 ±DS
• MD
80
I-IPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICaS

Gráfico 4.18. Cloro sérico en hipercalceija.

4.1.22. ALBÚMINA SÉRICA

Niveles en límites bajos de la normalidad se ohaivieron en las

hipercalcemias asociadas a malignidad (Tabla 4.35 y gráfico 4,19) resultando ,

significativa la diferencia con las hipercalcemias por I-IPP y con el resto de causas
de hipercalcemia ( p < 0,01 ) La sensibilidad y especificidad de la medida de
allnimina para el diagnóstico de las bipercalcemias no paratiroideas fueron de
, ,

13,8 y 100 % respectivamente (Tabla 4.36).

Página 1179

- 1 Lt~I31UZU[4I Hl tUIIIIUI
1
RESULTADOS

TABLA 4.35. Albdndna sérica según causa de hipercalcemia

Diagn MD ES. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 3,8 0,1 0,4 18 4,6 3,2 TUMOR
HPPD 3,8 0,06 0,3 20 4,4 3,2
MMMC 3 0,2 0,4 5 3,6 2,6 HPPS
META 3,2 0,1 0,4 8 4 2,8 RESTO
DIUR 3,7 0,1 0,2 7 4,1 3,5 TUMOR
INTD 3,8 0,3 0,4 2 4,1 3,5
TIRT 3,9 0,1 0,2 7 4,3 3,6

ALBUMINA SERICA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
4

a~3
0c
E

H
HPPS HPPD !-IHMC META INTO DIUR TtRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.19. AlbÚzina sérica en bápercalcezia.

Página 180
RESULTADOS.

TABLA 4.36. Sensib. y espec. de la albúmina en las hipercalcemias no HPP.

~jj~bilidad=I3,8f Tasa falsos - = 86,2

[~~ficidad=I~j j Tasa falsos + = O 1
Valor predict+ 100
Valor predict- = 41,8

PH SERICO EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS
7,6

7,5

f7,4 1

7311 1

• MD
7,2
HPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.20. Ph stnco en in¡~ercaIcerna.

Página 181

hil J¡ I i~II5IiIiltIfflh~
1
¡
RESULTADOS.

4.1.23. PH SÉRICO.

Se encontraron diferencias significativas en los valores del ph entre las

,

hipercalcemias asociadas a malignidad y los encontrados en el HPP y en el resto

de causas de hipercalcemia ( p < 0,01 ) ( Tabla 4.37 y gráfico 4.20 ) La
sensibilidad y especificidad de la determinación del ph en el diagnóstico
,

diferencial del HPP fTente a otras hipercalcemias fueron de 50 y 96,5 %

, ,

respectivamente ( Tabla 4.38 Y

TABLA 4 37 ph en diversas causas de hipercalcem¡a

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Miii <0.01 <0.05
HPPS 7,33 0,01 0,04 18 7,4 7,26 TUMOR
HPPD 7,33 0,01 0,04 20 7,4 7,23 RESTO
HHMC 7,44 0,01 0,04 5 7,51 7,4 HPPS
META 7,44 0,01 0,02 8 7,49 7,4 RESTO
DIUR 7,39 0 0,01 7 7,4 7,38 HPPS
INTD 7,39 0,01 0,01 2 7,4 7,38 TUMOR
TIRT 7,39 0 0,02 7 7,4 7,34

Página 182
• u •.1a&4tII II Iku..IIIiIII 1.1 :Iui¡ IM4& II. IiIJ.iI. 1.1 1•

RESULTADOS.

TABLA 4.38. Sensibilidad y especificidad del ph sérico , en el HPP.

Z~IIalsos-=5O
Especificidad = 96,5 fl~ialsosj¿=3±J

Valor predict± = 90
Valor predict- — 75,6

4.1.24. BICARBONATO SÉRICO.

El valor medio más bajo ( 20 5 + 0,7 ) fue el encontado en el

hiperparatiroidismo primario siendo significativas las diferencias halladas entre
,

el grupo de hiperparatiroidismos primarios las hipercalcemias asociadas a

,

malignidad y el resto de causas de hipercalcemia . La sensibilidad y especificidad

de la medida del bicarbonato sérico en el diagnóstico del HPP comparado con
, ,

el resto de hipercalcemias fueron de 61 1 y 100 56 respectivamente (Tabla 4.40).

, ,

Página 183

iuiiuiitutiÑ
RESULTADOS.

TABLA 4.39. Bicarbonato sérico en diversas causas de hipercalcemia

Diagn MD ES. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 20,5 0,7 3 18 25 11,3 TUMOR
HPPD 23 0,5 2,3 20 26 28,2 RESTO
HHMC 27,7 1,9 4,3 5 35 24 HPPS
METAL 28,7 0,3 1 8 31 28,1 RESTO
DIUR 26,6 0,2 0,7 7 28,1 26,1 HPPS
INTD 24,5 0,5 0,7 2 25,3 23,9 TUMOR
TIRT 26,5 0,2 0,5 7 27 25,9

BICARBONATO SERICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
35

~.3o
tAJ
E
o
1-
~25
o

~2O

15
HPPS 1-WPD i-iHMC META NTD DIUF3 TIRT

DIAGNOST¡COS

Gráfico 4.21, Bicarbonato sérico en hipercake¡ia.

Página 184

1 Iii 11 l’!F ¡¡ ¡
¡
RESULTADOS.

TABLA 4.40. Sensibilidad y especificidad del bicarbonato en el HPP.

Sensibilidad = 61,1 Tasa falsos - = 38,8

Especificidad = 100 Tau falsos + = O

Valor predict+ = 100

Valor predict- = 80,5

MAGNESIO SERICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
25

2
o.
‘Ji IIIIiIx
E 15
.2
cl
o,
0,5 1 ±08

• MD
o
HPPS HPPD HHMC META INTO DIUR TIAT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.22. Ia;nesio sérico en hipccalceiia.

Página 185

.1 listEl
¡
¡
 3 ~4Mk~ákI~5 ~1I-WMF>¡,>

RESULTADOS.

4.1.25. MAGNESIO SÉRICO.

Los niveles de magnesio no presentaron diferencias significativas , entre

las diversas enfermedades estudiadas (tabla 4.41 y gráfico 4.22 ).

TABLA 4.41. Magnesio sdrico en diversas causas de hipercalcemia

Diagn MD ES. D.S. Tni Max Mm
HPPS 1,7 0,05 0,2 18 2,3 1,3
HPPD 1,8 0,04 0,2 20 2,1 1,4
I-JHMC 1,7 0,1 0,2 5 1,9 1,4
META 1,6 0,06 0,2 8 1,9 1,4
DIUR 1,7 0,05 0,1 7 1,9 1,6
INTD 1,5 0,2 0,3 2 1,7 1,3
TIRT 1,7 0,02 0,07 7 1,8 1,6

4.1.26. FOSFATASA ALCALINA SÉRICA.

El valor medio más elevado ( 336 ± 44,3 ) fue el hallado en la

hipercaiceznia por metástasis óseas (Tabla 4.42 y gráfico 4.23) . La FAL en ,

el conjunto de causas tumorales fue significativamente mayor que la encontada

en el HPP y en el resto de causas de hipercalcemia (p < 0,01 )

Página 186
 1. 1 4flI~&I•a3~4M~a~dbIbka•,I¡,>

i
RESULTADOS.

TABLA 4.42. FAL en diversas causas de bipercalcemia.

Diagn MD E.5. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 143 17,4 74,1 18 350 59 TUMOR
HPPD 144 27 120 20 633 55
HHMC 176 35,8 80,1 5 301 96 HPPS
META 336 44,3 125 8 588 192 RESTO
DIUR 105 5,5 14,6 7 121 88 TUMOR
INTD 126 3 4,2 2 129 123
TIRT 135 14,9 39,6 7 210 81

FOSE ALCALINA SERICA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICaS
500
1 ±os

400 1 e MD

~3oo
1
o
m
~-: 200
‘o
o

U. U

1 II
loo
o
HPPS 1-WPD HHMC META INTD DIUR nr

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.23. Fosfatasa alcalina serica en hapercalcerna.

Página 187
RESULTADOS.

VSG SERICA EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

80

60

E~
o
cf,

20

o
HPPS HPPD HHMC META INTD DIUF T¡RT

DIAGNOSTICaS

GráfiCo 4.24. V.S,G. sérica e~ hipercaiceta.

4.1.27. VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR.

Losvalores mas elevados de VSG fueron los obtenidos en las

hipercalcemias asociadas a las enfermedades malignas (Tabla 4.43 y gráfico 4.24),
siendo significativa la diferencia con la VSG encontrada en las hipercalcemias
benignas ( p < 0,01 ) La sensibilidad y especificidad de ¡a VSG , en el
diagnóstico de las hipercalcemias no paratiroideas fueron de 51,7 y 77,7 %
respectivamente ( Tabla 4.44 ).

Ptgina 188

11
jiinuu¡~ij.. 1 lhI11 ~ hl ti ¡
¡¡
RESULTADOS.

TABLA 4.43. VSG en diversas causas de hipercalcenda

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 12,1 1,8 7,8 18 25 2 TUMOR
HPPD 11,5 1,8 8,2 20 24
HHMC 54,4 7,8 17,5 5 78 34 HPPS
META 54,3 4,4 12,5 8 78 39 RESTO
DIUR 15,5 1,7 4,5 7 21 10 TUMOR
INTD 19 2 2,8 2 21 17
TIRT 7,8 2,5 6,6 7 18 2

TABLA 4.44. Sensib. y espec. de la VSG en las bipercalcemias no HPP.

Sensibilidad = 51,7 Tasa falsos - 48,2

Especificidad 77,7 Tasa falsos + = 22,2

Valor prediet±= 78,9

Valor prediel- = 50

página 189

11 ~ímI.,I¡ltuI¡¡l ~ ¡
¡

¡
 1 I~5 #1F41’>I’>

RESULTADOS.

4.1.28. VALOR HEMATÓCRITO -

Los valores más bajos de hematócrito correspondieron a los encontrados

en las causas malignas de hipercalcemia ( Tabla 4.45 y gráfico 4.25 ) siendo ,

significativa la diferencia con respecto a las causas benignas Anemia se

,

presentó en el 9,5 % de los 1-1PP de certeza frente al 50 % en las causas

,

malignas de hipercalcemia (p < 0,01 )

TABLA 4.45 Hematócrito en diversas causas de hipercaleenila

Diagn MD ES. D.S. Tm Max Mm <0.01 <005
HPPS 41,6 0,4 1,6 18 44,5 39 TUMOR
HPPD 43,3 0,6 2,7 20 49 37 RESTO
HHMC 38,6 1,6 3,6 5 42 33 HPPS
META 38,6 0,9 2,5 8 41 33 RESTO
NUR 44,2 1,4 3,8 7 52 40 HPPS
INTD 45,5 0,5 0,7 2 46 45 TUMOR
TIRT 44,2 0,4 1,1 7 46 42,7

Página 190
RESULTADOS.

HEMATOCRITO EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS

50

45

E
ro
35

30
HEPB MPPD Hi-iMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICaS

Gráfico 4.25. Hoatocrito en hipercalcola.

4.1.29. CALCIO JÓNICO.

Los valores más elevados de calcio jónico correspondieron a los observados

en las hipercalcemias malignas especialmente en la hipercalcemia humoral de la
,

malignidad (Tabla 4.46 y gráfico 4.26) La diferencia entre el calcio jónico en

las causas malignas y benignas resulté significativo con p < 0,01
,

Página 191

1 ‘L~I ~~I[ ¡IIlL¡mim¡¡i¡iI¡¡Iuiiin 1

1

1
 II •4•~S~••UU~~&SI* l dI~M

RESULTADOS.

TABLA 4.46. Calcio lónico en diversas causas de hipercalcemía

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.0] <0.05
HPPS 5,3 0,1 0,5 18 6,6 4,1 TUMOR
HPPD 5,1 0,1 0,3 20 5,8 4,7 RESTO
1-HMC 6,5 0,2 0,5 5 7,1 5,8 HPPS
META 5,9 0,1 0,4 8 6,7 5,4 RESTO
DIUR 4,8 0,05 0,1 7 5 43 HPPS
INTD 5 0,] 0,1 2 5,1 4,9 TUMOR
TIRT 4,8 0,07 0,18 7 5,2 4,6

CALCIO IGNICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
i
i

iii’
E II

a 1 ±DS
• MD
2
I-<PPS I-4PPD HHMC META INTD DIUR T~RT
DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.2E, CaRio jónico en hipercalceuia.

Página 192

1 II [•TI
 4 4

1
RESULTADOS.

4.1.30. ÍNDICE CLORO 1 FóSFORO.

El ftdice cloro/fósforo más elevado se obtuvo en el hiperparatiroidismo

primario seguido del valor obtenido en la hipercalcemia humoral de la
,

malignidad ( Tabla 4.47 y gráfico 4.27 ) La diferencia entre los valores del
fndice en el HPP y en el resto de causas de bipercalcemia resulté significativa ,

con p < 0,01

La sensibilidad y especificidad en el diagnóstico del HPP comparado con ,

el resto de hipercalcemias fueron de 94,4 y 82,7 % respectivamente (Tabla

,

4.48).

INDICE CLORO/FOSFORO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

70

50

50
.9
40
ti-

2o ~O
~2o

lo
o
HPPS HPPD HHMO META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICaS

Gráfico 4.27, Indice Cloro ¡Fósforo en hipercalcezia.

Página 193
 III ~

RESULTADOS

TABLA 4.47. ClIP en diversas causas de hipercalcemia.

Diagn MD E.S. D.S. Tni Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 53,1 2,3 10 18 83 41 TUMOR
HPPD 42,2 1,5 7,1 20 63 36 RESTO
HHMC 37,2 2,2 5 5 44 32 HPPS
META 21,7 0,5 1,3 8 24 20
DIUR 25 0,9 2,3 7 28 21 HPPS
INTD 21,5 1,5 2,1 2 23 20
TIRT 24,4 0,8 2,1 7 27 21

TABLA 4.48. Sensibilidad y especificidad de ClIP en el HPP

1 Sensibilidad 94,4 Tasa falsos = 5,5

¡
= -

Especificidad = 82,7 Tasa falsos + = 17,2

Valor predict+ = 77,2

Valor predict- = 96

4.1.31. AMPC URINARIO TOTAL.

Los valores más elevados se obtuvieron en la hipercalcemia humoral de la

malignidad y en el hiperparatiroidismo primario (Tabla 4.49 y grifico 4.28)
Los valores obtenidos en el HPP fueron significativamente mayores a los ,

encontrados en el conjunto de las hipercalcemias malignas (p < 0,05 ) y en el

resto de causas de hipercakem¡a (p < 0,01 )

Página 194

.Iii~IUUIlI!I’.¡
1
 II L~~NI&MMIS ~I •&dII.

RESULTADOS

TABLA 4.49. AMPc urinario en diversas causas de hipercalcemia.

Diagn MD LS. D.S. Tm Max Mlxi <0.01 <0.05
HPPS 5,8 0,4 1,8 18 9,3 3,2 RESTO TUMOR
HPPD 5,5 0,4 1,7 20 9,8 3,2
HHMC 6,5 0,8 1,8 5 8,9 4,6 RESTO HPPS
META 3,7 0,1 0,5 8 4,7 3,1
DIUR 3,3 0,3 0,8 7 4,3 2,4 HPPS
INTD 2,9 0,6 0,9 2 3,5 2,2 TUMOR
TJRT 2,7 0,2 0,6 7 3,6 1,8

AMPc URINARIO TOTAL EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
lo
1 ±08
LL~
o • MD
—8
E

E
Tu
c 1111

5
<3
2
sc

o
HPPS HPPD MMMC META INTD DIUR TIRT

DIAG NOSTI006

Gráfico 4.28. MPc Urinario Tota en hipercakezia.

Página 195
 —a— •

RESULTADOS.

4.1.32. AMPC NEFROGÉNICO

Los valores más elevados se obtuvieron en la hipercalcemia humoral de la

malignidad y en el hiperparatiroidismo primario (Tabla 4.50 y gráfico 4.29). Los
valores obtenidos en el HPP fueron significativamente mayores a los encontrados
,

en la hipercalcemia de las enfermedades malignas (p c 0,05 ) y en el resto de

causas de hipercalcemia ( p < 0,01 ) Dentro de las hipercalcemias asociadas a
malignidad se obtuvo diferencia significativa entre los valores de la HHM y la
,

HOL (p < 0,05).

La sensibilidad y especificidad de la determinación de AMPc nefrog¿nico

en el diagnóstico del HPP frente a otras causas de hipercalcemia fueron de
, ,

88,9 y 75, % respectivamente (Tabla 4.51 ).

TABLA 4.50. AMPc nefrogénico en diversas causas de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 4,5 0,4 1,7 18 8,4 2,2 RESTO TUMOR
HPPD 4 0,3 1,5 20 7,7 1,9
HHMC 5,3 0,9 1,9 5 7,6 3,2 RESTO HPPS
META 2,1 0,1 0,5 8 2,9 1,5
DIUR 1,6 0,3 0,8 7 2,7 0,5 HPPS
INTD 1,2 0,6 0,8 2 1,8 0,6 TUMOR
TIRT 1,1 0,2 0,6 7 2 0,1

Página 196
RESULTADOS.

AMPo NEFROGENICO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

8
1 ±DS

i~T
o
•MD
o 6
o
o
Ec
4

2
<>2
o-
4
o
HPPS HPPD HHMC
‘iii
META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.29. ARPc netrogénico en hiperca1ce~ia.

TABLA 4.51 Sensibilidad y especificidad del AMPc N en el diagn. del HPP.

Sensibilidad = 88,9 Tasa falsos - = 11,1

j~pfl~ificidad=75~j Tasa falsos + = 24,1

~jpredict+=§~,5
[~~¿predíct-= 91,6

Página 197

11 ¡I blIlIIIIlIII}iIIIHi~
1
RESULTADOS.

4.1.33. REABSORCIÓN TUBULAR DE FOSFATO

Los valores inferiores fueron los hallados en el hiperparatiroidismo

primario y en la hipercalcemia humoral de la malignidad (Tabla 4.52 y gráfico
4.30 ) Los valores encontrados en el HPP resultaron significativamente
,

menores (p < 0,01 ) a los correspondientes en el resto de hipercalcemías

TABLA 4.52. RTP en varías causas de bipercalcemia

Diagn MD RS. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 66,3 1,8 7,6 18 81 45 TUMOR
HPPD 70,8 3,1 13,8 20 86 30 RESTO
HHMC 72,9 3,2 7,2 5 78 61 HPPS
MFrA 88,8 1,3 3,7 8 92 81 RESTO
DIUR 88,3 1,3 3,4 7 92 84 HPPS
INTD 91,5 0,5 0,7 2 92 91 TUMOR
TIRT 92,8 0,4 1,2 7 94 91

Ngina 198

li ~
1
 1;” ,~ i1aa5411IFWI;

1
RESULTADOS.

REABS. TUB. DE FOSFATO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

loo
r
90

80

‘iii
*
o -70

r
60

50 l ±DS
• MD
40
HPPS IWPD MMMC META INTD DIUffi TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.30. Reabsorción tubular de fosfato en hipercalceÉa.

4.1.34. TniP ¡ GFR.

Los valores más bajos de TmP ¡ GFR se obtuvieron en el

hiperparatiroidismo primario y en la hipercalcemia humoral de la malignidad. En
las causasparatiroideas se obtuvieron valores significativamente diferentes a los
,

hallados en el resto de causas de hipercalcemia con p < 0,01 ( Tabla 4.53 y

gráfico 4.31 ). Dentro de las hipercalcemias asociadas a malignidad se obtuvo ,

diferencia significativa entre los TmP/GFR de la HHM y la HOL (p c 0,05).

La sensibilidad y especificidad de la medida de TmP/GFR en el diagnóstico
del HPP frente a otras hipercalcemias fueron de 94,4 y 82,7 % respectivamente.
,

Página 199
RESULTADOS

TABLA 4.53. TmPIGFR en diversas causas de hipercalcemía

Diagn MD ES. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 1,4 0,1 0,2 18 1,9 1 TUMOR
HPPD 1,8 0,1 0,5 20 2,7 0,7 RESTO
HHMC 1,8 0,1 0,3 5 2,1 1,4 HPPS
METJ~. 4,3 0,1 0,4 8 4,9 3,5 RESTO
DIUR 3,7 0,2 0,5 7 4,4 3 HPPS
INTD 4,7 0,2 0,2 2 4,9 4,5 TUMOR
TIRT 4,9 0,2 0,5 7 5,7 4,3

TMP/GFR EN HIPERCALCEMIA
SEGUN DIAGNOSTICOS
I

I~’i 1

0)3
E

á2IIiI

• MD
o
HPPS HPPD MMMC MEYA INTO DIUR TIRT
OtAGNOSTICOS

Gráfico 4.31, !t?/GPR en hiperca1cn~a.

Página 200

1111
RESULTADOS.

TABLA 4.54. Sensibilidad y especificidad del TniP/GFR en el diagn. del HPP.

F Sensibilidad
Especificidad
=

=
94,4
82,7 1 Tasa falsas
Tasa falsos +
- =

=
5,5
17,2

Valor predict+ = 77,2

Valor predict- = 96

4.1.35. ÍNDICE DE EXCRECIÓN DE CALCIO.

Los valores inferiores se obtuvieron en la hipercalcemia asociada a la toma

de diuréticos ( Tabla 4.55 y gráfico 4.32 ) . Los valores del subgrupo de
tomadores de diuréticos condicionan el que resulte significativa la diferencia
,

entre los grupos del HPP y los tumores frente al resto de hipercalcemias -
,

Página 201

1 I íi IlMII1U¶I~
 t ISmS&SW4fl~I~&hI~

•
RESULTADOS.

TABLA 4.55. tECa en diversas causas de hipercalcemia.

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
HPPS 0,31 0,02 0,08 18 0,46 0,14 RESTO
HPPD 0,24 0,01 0,07 20 0,44 0,12
HHMC 0,31 0,03 0,07 5 0,44 0,27 RESTO
META 0,38 0,04 0,13 8 0,68 0,24
DIUR 0,17 0,02 0,07 7 0,3 0,1 TUMOR HPPS
INTD 0,34 0,01 0,01 2 0,35 0,33
TIRT 0,28 0,02 0,06 7 0,39__0,22

INDICE DE EXCR. CALCIO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS
0,6
1 ±DS
0,5 • MD
LA-
o
~OA

-r

~;:z
O) 0,2
E iIII~ I~L —
8 0,2
Iii
0,1

o
HPPS HPPD HHMC META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.32. Indice de excreción de calcio en bipercalce~ia.

Página 202
 1 4~ &EI~flUhI

1
RESULTADOS.

4.1.36. PRODUCTO CALCEMIA x FOSFOREMIA -

El valor más elevado del producto calcio x fósforo correspondió al

obtenido en las hipercalcemias por metástasis óseas y el más bajo al obtenido
, ,

en el hiperparatiroidismo primario (Tabla 4.56 y gráfico 4.33) La diferencia

.

entre grupos de hipercalcemia paratiroidea tumoral y resto de causas resulté

,

asimismo significativa

TABLA 4.56 Ca x P en diversas causas de hipercalcemia

Diagn MD E.S. D.S. Tm Max Mm <0.01 <0.05
1-IPPS 25,6 1 4,3 18 33 14,8 TUMOR
HPPD 30,4 1 4,4 20 37,9 20,9 RESTO
HHMC 39,4 2,7 6,2 5 47 31,6 HPPS RESTO
META 57,6 1,8 5,2 8 67,5 51
DIUR 42,2 1,4 3,8 7 47 36,3 HPPS TUMOR
INTD 48,7 3,1 4,4 2 51,9 45,6
TIRT 47,6 1,9 5,1 7 54 42

Página 203
 ••••~ h¡¡4 —~— IIt¿&aII~I~

•
•
RESULTADOS.

CALCIO X FOSFORO EN HIPERCALCEMIA

SEGUN DIAGNOSTICOS

70
60

50

o-40 II
caso
20
III’’
10 1 ±os
e MD
o
HPPS HPPD MMMC META jNTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS

Gráfico 4.13. Calcio x fósforo en bipercalceila.

4.1.37. DISCRIMINANTE 1 DE LAFFERTY -

En conjunto discriminó correctamente el 60,7 96 de los casos

,

asignándolos como causa paratiroidea o no paratiroidea - Por enfermedades

asignó como de causa paratiroidea al 89 96 de los HPP y como hipercalcemia no
paratiroidea al 100 96 de las HOL al 80 96 de las HHM y al 16,6 96 de las
,

hipercalcemias por tirotoxicosis . No clasificó correctamente ningtin caso de ,

bipercalcemia por tiacidas e intoxicación por vitamina D

Con objeto de valorar la separación de los centroides en los gráficos y ,

tablas siguientes se delimitó una estrecha banda de ±2 unidades alrededor del

,

punto de discriminación de forma que los casos que quedaron en dicho campo
,

se consideraron indeterminados

Página 204

1 .
•
 h•111

RESULTADOS.

TABLA 4.57. Discriminante 1 de Lafferty

Hiperparatir. Indeterminado No Hiperpar.
HPPS 55,5 39 5,5
HPPD 55 45 0
HHMC 0 60 40
META 0 0 100
DIUR 0 100 0
INTD 0 100 0
TIRT 0 100 0

INDICE DE LAFFERTY (1)

SEGUN DIAGNOSTICOS

M PPS
1-IP PO
HHMC
MEYA
INTD
DIUR
TI RT

CHPP •NOHPF’

120 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120

Gráfico 4.34. Indice Ide tafferty en ~iperca1cetia.

Página 205
ItESULTADOS.

4.1.38. DISCRIMINANTE II DE LAFFERTY.

Clasificó correctamente como causa paratiroidea o no paratiroidea el

, ,

87,1 96 de los casos . Por diagnósticos individuales asigné como causa,

paratiroidea al 100 96 de los HPP y como causa no paratiroidea al 100 96 de las

,

HHM de las HOL y de las hipercalcemias por diuréticos e intoxicación por

,

vitamina D No clasificó correctamente ningún caso de hipercalcemia por

. ,

tirotoxicosis

TABLA 4.58. Discriminante II de Lafferty

1 Hiperparatir. Indeterminado No HiperpaT.

HPPS 94,4 5,6 o
HPPD loo o o
HHMC o 20 80
META o o loo
DIUR o 29 71
INTD o o 100
TIRT 14 86 o

Página 206

i•~1lEI•E[l.
•
RESULTADOS.

INDICE DE LAFFERTY (II)

SEGUN DIAGNOSTICOS

120 100 80 80 40 20 0 20 40 60 80 100 120

Gráfico 4.35. Indice II de Lafferty en hiperca1ce~ia.

4.1.39. DISCRIMINANTE III DE LAFFERTY.

El tercer úidice de Lafferty obtuvo los mismos resultados que el que

,

acabamos de describir Clasificó correctamente como causa paratiroidea o no

. ,

paratiroidea el 87,1 96 de los casos Por diagnósticos individuales asigné como

. ,

causa paratiroidea al 100 96 de los HPP y como causa no paratiroidea al 100 96

,

de las MMM de las HOL y de las hipercalcemias por diuréticos e intoxicación

,

por vitamina D No clasificó correctamente ningún caso de hipercalcemia por

. ,

tirotoxicosis

Página 207

T4IIMIIIEIt tI~~—m¡m¡MI’i II
¡
 u... ...I,dbMS*I II ,1i1t411411, U., — un,,,,..

RESULTADOS.

TABLA 4.59. Discriminante III de Lafferty

Hiperparatir. Indeterminado No Hiperpar.
HPPS 100 0 0
HPPD 100 0 0
HHMC 0 0 100
META 0 0 100
DIUR 0 29 71
INTD 0 0 100
TIRT 14,2 85,7 0

INDICE DE LAFFERTY (III)

SEGUN DIAGNOSTICOS

1’1 ~ r
HPPD m
HHMC
M ETA

INID ¡‘U
DI UR II.”
TI Rl

EHPP UNO HPP

120 100 60 60 40 20 0 20 40 60 60 100 120

Gráfico 4.36. Indice III de Lafferty en hipercalcezia.

Página 208

mmmi
u ., u u u.• liii I¡ • lii .IIIM II . iuii ¡1, Mu 141 1

RESULTADOS.

4.1.40. DISCRIMINANTE DE WONG.

En nuestra experiencia no es buen discriminante en su versión original,

,

al asignar todos los casos a causas paratiroideas ( Tabla 4.60 y gráfico 4.37 ).
Por este motivo nos planteamos mejorar su discriminación mediante el cambio
,

del punto discriminante o mediante el cálculo de una nueva fórmula adaptada a

,

nuestros datos

TABLA 4.60. Discriminante de Wong

Hiperparatir. Indeterminado No Hiperpar.
HPPS 100 0 0
HPPD 100 0 0
HHMC 100 0 0
META 100 0 0
DIUR 100 0 0
INTD 100 0 0
TIRT 100 0 0

Página 209

h
¡

•
 • t I.l~~•N~M••U ~•J 44~au

RESULTADOS.

INDICE DE WONG
SEGUN DIAGNOSTICOS

HPPS 1
HPPD 1
I-IHMC’ 1
UETA. [
INTO 1
DIUR~ 1~
TI RT

CHPP UNO HPPJ

120 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120

Gráfico 4,3v. Indice de tnq en hipercalcala.

1. CAMBIO DEL PUNTO DISCRIMINANTE.

Clasificados los casos de bipercalcemia en causas paratiroideas (HPPS ),

tumorales ( TUMOR ) y otras ( RESTO ) y calculando el Indice de Wong
original, se obtuvieron los valores medios expresados en la Tabla 4.61 y en el
gráfico 4.38 - Las diferencias entre los tres grupos resultaron significativas, con
p < 0,01 Eligiendo 6,2 como punto de discriminación en lugar del O
. - ,

original, se asignaron correctamente el 92,1 96 de los casos como causa ,

paratiroidea o no paratiroidea . Por diagnósticos se clasificaron correctamente

e] 100 96 de los HPP y el 100 96 de las hipercalcemias tumorales, fallando en la
asignación, las causas restantes A pesar de esta discriminación los centroides
- ,

permanecen próximos al punto de discriminación

Página 210

~[1 II íJ¡lItUIhIIIIhhI~1!l~
¡
RESULTADOS.

TABLA 4.61. Valores del discriminante de Wong original

Diaga MD ES D.S Tm Max Mm

HPPS -8,63 0,48 2,18 20 -6,3 -13 TUMOR
RESTO
TUMOR -3,65 0,22 0,84 14 -2,0 -5,2 HPPS
RESTO
RESTO -5,7 0,15 0,65 17 -4,5 -6,6 HPPS
TUMOR

DISCRIMINANTE DE WONG
SEGUN DIAGNOSTIGOS

-
-2
4
4-.
Ib .4

¡±DS

-12
HPPS TUM.MAL. RESTO

DIAGNOSTICOS

Grafico 4.3B. Valoración del discriminante oriqinal de Won9.

Página 211

I~ liii 1! II! Iii

I~’~lU~I~l[
•

•
•

1
RESULTADOS.

2. NUEVA FÓRMULA DEL DISCRIMINANTE DE WONG.

Utilizando las cuatro variables del Indice original y mediante un análisis

,

discriminante por proceso directo se propone la siguiente fórmula

,

W. sod 0,31327 x Ca + 0,96106 x PTh + 1,28386 xci — 0,39561 x PAL

Con esta fórmula, se clasifican correctamente el 87,5 56 de nuestros casos.

La nueva función discriminante sigue ofreciendo proximidad de los centroides
(Histograma en el listado 1).

Listado 1. Análisis discriminante de Wonq ¡ modificado.

spss/Pc+

DISCRIMINANT >LNALYSIS
Modificación al discriminante de Wong

Number of Cases by Group

Lmber of Cases
Unweighted Weiqbted tabel
NP? 18 18-0
Ho HP? 30 30.0
Total 48 48.0

Group ueans

Calcio Ptb Cloro PAL

HPP 12. 31111 8.60556 109.05556 143.44444
No HP? 12. 17333 3.78333 93.66667 184.06667
Total 12. 22500 5. 59167 99. 43750 168.83333

Group Standard Deviations

Calcio Pth Cloro PAL

HP? .96216 22.68006 3. 13 373 74.17564
No HP? 1. 401 46 17. 98471 17, 01791 121.574 99
Total 1. 24550 19.77867 15. 45743 107.26113

Página 212
 1•¡• II¡~hF4h’~d~I 1]

•
•
•
RESULTADOS.

Standardized Canonical Discriuinant Funotion Coefficients

Calcio .31327
PTH .96106
Cloro 1. 28386
PAL —.39561

Canonical Discriminant Functions evaluated at Group Meas (Group Centroids)

PP 1.16656
No HP? — .69994
HISTOGRAN

8 22
22 1 II??
222
222 2 No HP?
6 221
221
222211
222211
4-. 222211
222211
222 2211
222 2211
2 222211111
222211111
2 2222211111 1
2 1
2222211111
xJ x
Out —6.0 -4.0 -2.0 .0 2.0 4.0 6.0 Out
Class 22222222222222222222221111111111111111111
Centroids 2 1

Classification Results -

No. of Predicted Group Membership

Actual Group Cases 1 2

Group 1 18 16 2
88.9% 11.1%

Group 2 30 4 26
13.3% 86.7%

Percent of ~groupedcases correctly classified: 87.50%

Página 213

i{~iIIIlII~ÉEt~ E’ jIllfhI~i¡ IIf1~h lE

•

•
 RESULTADOS.

4.1.41. DISCRIMINANTE DE LO CASCIO.

El discriminante de Lo Cascio clasificó correctamente el 92,1 96 de

nuestras hipercalcemias en la asignación como paratiroides o no paratiroidea Por .

diagnósticos individuales clasificó como hipercalcemias paratiroideas al 100 96

,

de los HPP y como no paratiroideas al 100 56 de las hipercalcemias por

hipertiroidismo diuréticos e intoxicación por vitamina D - Respecto a las
,

hipercalcemias tumorales, asigné correctamente el 88,8 56 de las HOL y el 40 96

de las HHM

TABLA 4.62. Discriminante de Lo Cascio.

1 Hiperparatir. Indeterminado No Hiperpar.

HPPS 100 o o
HPPD 95 5 o
HHMC 20 40 40
META o o 88,8
DIUR o o 100
INTD o o 100
TIRT 14 o 86

Página 214

I~ .ILIE EEE’ IlE~~I~i—uIluiuJIl 7•¡¡[¡

E

•
RESULTADOS.

INDICE DE LO CASCIO
SEGUN DIAGNOSTICOS

HPPS __________________

1-1 PPD ________________

MMMC E
M ETA
INTO
DIUR
TIPT

OHPP UNO HPPJ

120 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120

Gráfico 4.39. Indice de lo Casete en hipeztalceiia.

4.1.42. DISCRIMINANTE DE FRASER-WATSON.

El discriminante de Frases y Watson clasificó correctamente el 94,1 56 de

nuestros casos en la asignación del origen paratiroideo o no paratiroideo de la
,

hipercalcemia Por diagnósticos individuales

- clasificó como de causa
,

paratiroidea al 100 96 de los HPP Como causa no paratiroidea clasificó al

- ,

10096 de las HOL y de las hipercalcemias por diurdticos e intoxicación por

vitamina D Por Ultimo asigné como no paratiroideas al 85,7 96 de las causadas
.

por tirotoxicosis y al 60 96 de las RHM (Tabla 4.63 y gráfico 4.40).

Página 215

E~~lJUi¡~~Iir. ~~EE
IlE E~EIlmUJIflhlUI~~I~
E•

•
 ti .4 F4ulS~éW~I

RESULTADOS.

TABLA 4.63. Discriminante de Fraser-Watson.

Hiperparatir. Indeterminado Hip. Maligna.
HPPS 100 0 0
HPPD 95 0 5
HHMC 0 0 60
META 0 0 100
DIUR 0 0 100
INTD 0 0 100
TIRT 14,2 14,2 71,4

INDICE DE FRASER
SEGUN DIAGNOSTICOS

1-4 PPS
1-WPD
MMMC
M ETA
INTO
DIUR
TI RT

CHPP •MALIGN

120 100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100 120

Gráfico 4.40. Indice de Praser—Watson en hipercalcuja.

Página 216

••fl EEE iIEE~l1IlIIl1IIlUIEI EEEI~ lE •E lE

•

E
 u’ II .IIId.uIId.e II • IIII;..I: Id; 1

RESULTADOS.

4.1.43. DISCRIMINANTE HMC GÓMEZ ULLA -

Mediante análisis discriminante por un procedimiento por pasos y con los

datos recogidos en nuestra experiencia presentamos una nueva fórmula con tan
, ,

solo tres determinaciones de laboratorio y que cumple el principio de parsimonia.

Con este nuevo discriminante se clasificó correctamente como paratiroidea o no ,

paratiroidea el 95,8 96 de las hipercalcemias

,

El listado 2 corresponde al resumen del proceso que comienza con la

selección de las variables mediante matriz de correlación . Se incluyó la prueba
,

M de Box para comprobación de los supuestos paramétricos de las variables

Las variables de mayor coeficiente de correlación y significación suficiente

fueron de mayor a menor Indice cloro/fósforo fósforo TmP/GFR RTP , , ,

cloro AMPc nefrogénico AMPc urinario total VSG bicarbonato y ph

, , ,

La fórmula discriminante obtenida fue la siguiente

D.G.U = — 0,53444 x VSG + 0,82362 x CLIP + 0,49219 x AMPc II

Listado 2. Análisis discri,inante con valores propios

SPSS/PC +
CORRELATIOJiS

Correlations: Calcio Fósforo Cloro Albuiina Ph

—.0541 .8425 —.1193 —.4871 —.0780 .2670
~z ~357 2= .000 P= .210 2: .000 ~z .299 2= .033

Correlations: Bicarb. Maqn. FAL ‘¡SG Ecto Ca++

.3858 .0778 .1853 .4442 —.0822 .0970
P= .003 P= .300 ~= .104 2: .001 2= .289 2= .256

Correlations: Clip AMPcU M(PcN RTP hPGFR IECa

.8566
— —.4524 —.4572 .5494 .7518 .1059
~: .000 2= .001 2= .001 2: .000 2: .000 2= .237

Página 217

~•UlI1UIl~IEtE
E

E
E
E
 ti ~ 4I~l, II

1
RESULTADOS.

SPSsI?c+
DISCRIN INAliT ANALYSIS

Group Means Eicarb. ‘¡SG Cl/P AI4PcN

HP? 20.56689 12.16667 53.11111 4.56111
No HP? 29.63333 33.60000 25. 60000 2. 49000
Total 26.24167 25. 56250 35.91667 3.26667
TmPGFR
E?? 1. 42222
No HP? 4.11000
Total 3,10208

Group Standard Bicarb. ‘¡SG Clip AMPcN

HP? 3.04281 7.69080 10.01698 1.74900
No HP? 13. 26804 26.23843 6.90627 2.12186
Total 11.46953 23.60662 15.71262 2.21612

TnPGFR
HP? .26022
No HP? 1. 454 92
Total 1. 74 922

Sunary Table
Action Vars Wilks’
Step Entered Removed In Lanbda Sig. Label
1 cl/? 1 .26621 .0000
2 ‘¡SG 2 .25099 .0000
3 MWcN 3 .21954 .0000

FUMe’
‘¡SG —.53444
Cl/p .82362
MEPcH .49219

Structure Natrix: Pooled—wittin—groups correíations between discriminatinq variables

and canonical discri¡inant functions (Variables ordered by size of correlation
within function)
FUNC 1
Clip .88056
rsP/GFR .58593
—

AMPcN .27268
‘¡SG — .26296
Bicarb. —.23991

Canonical Discriminant Functions evaluated at Group Means (Group Centroids>

Group 1 2.38286 2 = —1.42972

Página 218
RESULTADOS -

Test of equality of group covariance matrices using Box’s JI

Group Label Rank Loq fleterninant
HPP 3 9.509205
No PP 3 11.375927
Pooled Within—Groups
Covariance Matrix 3 11.298620

Box’s ¡4 Appx-oximate E Degrees of freedou Significance

28.178 4.3289 6, 8420.5 .0002

AIL-groups stacked Eistograrm

Canonical Discriiinant Ftmction 1

8

1 HPP
6 2
2 2 No HP?
22 1
22 1
4 222 11
222 11
2222222 111
2222222 111
2 2222222 21111
2222222 21111
22222222 2111111 1 1
22222222 2111111 1 1
x. + + Out
¡

Out —6.0 —4.0 -2.0 .0 2.0 4.0 6.0

Class 22222222222222222222221111111111111111111
Centroids 2 1

Classification Results -

No. of Predicted Group Me¡bership

Actual Group Cases 1 2

Group 1 18 o
100.0% .0%

Group 2 30 2 28
6.7% 93.3%
Percent of “grouped” cases correctly classified: 95.83%

Página 219

~1 Ii~’••{ 1 •• ‘E IlE
¡
•
E
RESULTADOS.

4.2. HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO TÉCNICAS DE IMAGEN

Y HALLAZGOS QUIRÚRGICOS.

41.1. GAMMAGRAFÍA PARATIROIDEA DE DOBLE CONTRASTE -

Estudio gammagráfico con Tc-TI se realizó en 6 ocasiones En tres casos .

de híperparatiroidismo confirmado, la prueba fue positiva . En otros tres casos de

híperparatírondismo sin confirmación histopatológica la prueba resulté negativa.
,

Los pesos de los adenomas en los que hubo imágenes positivas, fueron de 2,5,
,

2 y 1,2 gramos y las localizaciones respectivas superior izquierda inferior ,

izquierda y superior derecha

TABLA 4.64. Gammagraffa con Tc-TI en el HPP.

Adenoma No adenoma Total

Gammagr. pos. ¡ 3 0 3
Gammagr. neg. 0 9 9
TOTAL 3 9 12

Diagn. ¡ SENSIB ¡ ESPEC. 1 TASA TASA VALOR VAL

FALS(-} FAL(+) PRD(+) PRD(-)
HPPS 100 100 0 0 100 100

Página 220

••E•. 1E~IIUII ~ rE IlE

E

EE

E
E
RESULTADOS.

4.2.2. ECOGRAFÍA CERVICAL.

Se realizó en 17 casos de hiperparatiroidismo primario con confirmación

histopatológica resultando positiva la exploración en 10 casos ( 58,8 96 ) La
, -

sensibilidad y especificidad de la ecograffa en la exploración de las glándulas

,

paratiroides resulté ser de 52,6 y 97,9 96 respectivamente ( Tabla 4.65).

,

TABLA 4.65. Ecografía cervical en el HPP

Adenoma No adenoma Total

Ecografía pos. 10 1 11
Ecografía neg. 9 48 57
TOTAL 19 49 68

Diagn. SENSIR ESPEC. TASA TASA VALOR VAL

FALS(-) FAL( +) PRD( +) PRD(-)
HPPS 52,6 97,9 47,3 2 90,9 84,2

Consideramos de interés relacionar los resultados de la ecografía según ,

cuatro condicionantes

4.21.1. Ecografía y aSo de la exploración.

Existe clara relación en el rendimiento de la ecografía según el alío en que

se efectué Cuanto más reciente la realización de la técnica mejores son los
. ,

resultados Así seleccionando las ecograflas realizadas desde 1987

. , la ,

sensibilidad aumentó hasta 72,7 96 (Tabla 4.66) -

Página 221

E liUliEE•ii ~ E E ~EE
E
EE
••

E
 II 4I*tIdam~¡iu~I4

•
RESULTADOS.

TABLA 4.66. Ecografú cervical en el HPP desde el año 1987.

,

Adenoma No adenoma Total

Ecografla pos. 8 1 9
Ecografla neg. 3 24 27
TOTAL 11 25 36

Diagn. 1 SENSIR 1 ESPEC. TASA TASA VALOR VAL

1 1 FALS(-) FAL(+) PRD(+) PRD(-)
HPPS 72,7 96 27,2 4 88,9 88,9

41.21. Ecografía y peso de la lesión -

La media de los pesos de las glándulas patológicas localizadas en la

exploración ecográfica fue de 6,09 + 2 6 La media correspondiente a las
, ,

glándulas que no se evidenciaron por ecografía fue de 2,05 + 0 6 Sin embargo

,

la diferencia no resulté estadísticamente significativa

4.2.2.3. Ecograffa en glándulas superiores venus inferiores.

En nuestra experiencia la ecografía se mostró significativamente más

,

precisa en la localización de las glándulas patológicas superiores que en las ,

inferiores (p = 0,05) (Tabla 4.67).

Página 222
 ‘u u.—u.u-.u. i • - .~,I ;rn~nnaaI~ - • -- 1H::..; j:

RESULTADOS.

TABLA 4.67. Ecografla en glándulas superiores e inferiores.

Superior Inferior Total

Ecograifa pos. 6 4 10
Ecografía neg. 7 8
TOTAL 7 11 18

P = 0,05 ; E.S. = 13,1 ; O.R. = 10,5

4.2.2.4. Ecografía en glándulas izquierdas versus derechas -

No se encontró diferencia significativa entre el mimero de localizaciones

ecográficas según las lesiones paratiroideas estuvieran en un lado u otro del
,

cuello ( Tabla 4.68>

TABLA 4.68. Ecografía en glándulas izquierdas y derechas

Derecho Izquierdo Total

Ecografla pos. 5 5 lo
Ecografla neg. 6 2 8
TOTAL 11 7 18

p = 0,27 ; E.S: = 0,34 ; OR. = 0,33 -

En el grupo de hiperparatiroidismos primarios sin confirmación

histopatológica se realizó ecografla en 20 casos
, obteniéndose imagen ,

paratiroidea sospechosa en 10 casos (50 96 ).

,

Página 223

~I~UmalIE E~ U
E

E
 *hfli~.~

RESULTADOS.

4.2.3. TOMOGRAI4A COMPUTADORIZADA.

Se realizó en 18 casos del grupo de hiperparatiroidismos primarios con

confirmación histopatológica - En 16 de los casos se demostraron imágenes ,

patológicas que se correspondieron con los hallazgos quirúrgicos - La sensibilidad

y especificidad de la TC en la localización de las glándulas patológicas fueron ,

de 85 y 100 % respectivamente (Tabla 4.69) -

TABLA 4.69. Tomograifa computadorizada en el HPP.

Adenoma No adenoma Total

T.C.pos. ¡ 17 0 17
T.C. neg. 3 52 55
TOTAL 20 52 72

Diagn. SENSIB ¡ ESPEC. TASA TASA VALOR VAL

1 FALS(-) FAL(±) PRD(+) PRD(-)
HPPS 85 100 15 0 100 94,5

Al igual que en la exposición de los resultados ecográficos tiene interés

relacionar los resultados de la TC con cuatro condicionantes
,

4.2.3.1. TC y peso de la lesión.

La media de los pesos de las glándulas patológicas localizadas en la ,

exploración por TC fue de 4,79 + 1 5 - La media correspondiente a las lesiones

no visualizadas en la TC fue de 1,5 ±0,4 La diferencia entre ambas medias no
.

resulté significativa

Página 224

E E. •~ Ei • •EE ‘IlE 4III~IIIIUlIÑI~ EEEE lE E¡

E
•
E
E
RESULTADOS.

4.2.3.2. TC en glándulas supenOTes versos inferiores.

Aunque las lesiones no detectadas en TC fueron de localización inferior,
,

la diferencia no resulté significativa ( Tabla 4.70) Para esta valoración se han

.

considerado a las glándulas paratiroides superiores o inferiores en función de

, ,

su posición anatómica en el adulto, independientemente de otras consideraciones

embriológicas

TABLA 4.70. Tomografía en glándulas superiores e inferiores

Superior Inferior Total

Tomografla pos. 6 11 17
Tomografla neg. 0 3 3
TOTAL 6 14 20

p 0,31

4.2.3.3. TC en glándulas izquierdas versus derechas

No se encontró diferencia significativa entre el ndmero de localizaciones

tomográficas según las lesiones paratiroideas estuvieran en un lado u otro del
,

cuello ( Tabla 4.71 )

TABLA 4.71. Toniografía en glándulas derechas e izquierdas

Derecha Izquierda Total

Tomografía pos. 12 5 17

Tomografía neg. 3 0 3
TOTAL 15 5 20
p = 0,39.

Página 225

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~ — TI
E
 u’’

•
•
RESULTADOS.

4.2.3.4. Relación entre localización por TC versus ecagrafía -

Existe coincidencia en que las mismas lesiones no detectadas por TC

tampoco lo fueron en la ecografla sin embargo no existe asociación significativa
,

entre los casos diagnosticados por ambos métodos (Tabla 4.72).

TABLA 4.72 Relación entre diagnósticos por ecografia y TC -

Eco posit. Eco Negat. Total

Tomografía pos. 9 5 14
Tomografía neg. O 2 2
TOTAL 9 7 16
p = 0,175 -

El valor medio de los pesos de las glándulas localizadas por TC fue de 4,7
±1,5 gr El valor correspondiente a las localizadas por ecografía fue de 6,09
.

+26 gr . La diferencia entre ambas no resulté significativa

,

En el grupo de hiperparatiroidismos primarios sin confirmación

histopatológica se realizó TC en 19 casos - En 13 de ellos se encontré lesión
,

sospechosa de crecimiento paratiroideo ( 68,4 96 )

Página 226

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E

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•
•
•
 —‘“u •h~ Ii..tIIM4¡u4i.4~hI~l~ ¡4

•
•

•
RESULTADOS.

En las láminas 1 II y III se presentan las tomografías computadorizadas

,

de los casos de hiperparatiroidismo primario con confirmación anatomopatológica.

Las imágenes patológicas comprobadas en la intervención quirúrgica, aparecen
,

señaladas con flechas

En la lámina 1 ( Figuras 1 a 6 ) se recogen adenomas paratiroideos de

localización cervical y de tamaño moderado -

En la lámina II ( Figuras 7 a 12 ) se presenta un caso de adenoma

parcialmente incluido en la glándula tiroides ( Figura 7) Las figuras 8 9 10 . , ,

y 11 corresponden a adenomas de gran tamaño y las figuras 10, 11 y 12 tenían ,

además localización intratorácica

En la lámina III ( Figuras 13 a 18 ) aparece un caso asociado a bocio

multinodular con calcificaciones ( Figura 14) . Las figuras 16 y 17 corresponden
a dos de las tres lesiones hiperpiásicas en el único caso de hiperpíasia
,

paratiroidea de la serie . La figura 18 corresponde a un caso de un adenoma de

pequeño tamaño asociado a bocio multinodular cuya TC fue informada
, ,

negativamente . Como puede observarse los nódulos tiroideos dificultan la

,

valoración de los crecimientos paratiroideos adheridos a la pared posterior del

,

tiroides

En la lámina IV se presenta en forma de pasos sucesivos la creación de ,

una reconstrucción tridimensional del cuello a partir de las imágenes de la

,

tomografla computadorizada mediante un conocido programa de diseño asistido

,

por ordenador ( CAD) . En la última figura y señalado por flechas aparece la ,

imagen de un adenoma paratiroideo entre la traquea y los vasos carótida y

,

yugular y que corresponde al caso de la figura 2 de la lámina 1

Página 227

•Ek’ E E liii ,tliIIl:EIE E’EE i El

E
‘

E
EE
 1 2

3 4

LAMINA IV.- Reconstrucción tridimensional a partir de una T.C. cervico-torácica,

t~UlIi~~IE •i EEI•EE I1~E Ii 1:1

E

•
 I,aa4L, ¡, II ‘4 4uSS•S~~~U~ádW Si

••
RESULTADOS.

4.2.4. HALLAZGOS QUIRÚRGICOS EN EL HIPERPARATIROIDISMO

PRIMARIO.

Se practicó intervención quirúrgica en 24 enfermos diagnosticados

bioqulmicamente de hiperparatiroidismo primario • En 20 casos, se extirparon las
lesiones causales normalizandose el metabolismo fosfo-cálcico por lo tanto el ,

porcentaje de curaciones tras la cirugía fue de 83,3 96

Otros 20 enfermos con diagnóstico clínico de hiperparatiroidismo

,

primario no fueron intervenidos quirúrgicamente por las siguientes razones

,

- Por rechazo al tratamiento propuesto . 6 casos (30 96 ).

- Por bipercalcemia ligera asintomática . 6 casos ( 30 56 ).
- Por cambio administrativo de cobertura sanitaria 3 casos ( 15 96 .

- Por edad avanzada . 3 casos (15 96 ).

- Por patología intercurrente de mayor gravedad - 2 casos ( 10 96 ).

4.2.4.1. ANATOMÍA PATOLÓGICA.

En 17 casos se encontró un adenoma único Dos casos con histopatología .

sugestiva de malignidad fueron inicialmente considerados como carcinomas sin

, ,

embargo posteriormente fueron reclasificados como adenomas al no cumplir

,

ningún otro de los criterios de Schantz y Castleman 175 Por último un caso ,

correspondía a una hiperpíasia de células ciaras Por lo tanto en nuestra serie,

. ,

el 95 96 de los casos se debían a adenoma y el 5 96 a hiperpíasia

En nuestra experiencia la localización más frecuente de los adenomas

,

paratiroideos fue la inferior derecha ( Gráfico 4.41) Sin embargo la diferencia

, .

con respecto a otras localizaciones no resultó significativa Es de destacar la alta

, .

incidencia de localizaciones intratorácicas en mediastino posterior del lado derecho

(15,7 96 ) - Aunque la proporción de lesiones derechas fue 68,5 96 frente a ,

31,5 de lesiones izquierdas la diferencia tampoco resultó significativa

, -

Página 228

tUS LEI EL’ Ei líE 1111111111H[ ~• EEE E~ tE LI

•

E
E

•
•

E
E
RESULTADOS.

LOCALIZACION DE ADENOMAS PARATIROIDEOS.

15.7 % 21%

36.8 9~ 10.5%

15.7%
o (llntratorac.)

Gráfico 4.41. localización de adenomas en los enfermos con HPF.

El valor medio del peso de los adenomas resecados fue 4 3 + 1 4 gr - ,

El adenoma menor pesó 0,4 gr y el mayor 23 gr la moda fue 1,1 gr con tres
.

incidencias

En nuestra serie el peso del adenoma paratiroideo se correlacionó positiva

,

y significativamente con p < 0,05 con los valores de calcio sérico (c= 0,68),
,

calcio jónico (c= 0,64) AMPc nefrogénico (c= 0,53) Producto calcio-fósforo
, ,

(c= 0,53) AMPc Ur.Tot (c= 0,50) edad (c= 0,47) VSG (c= 0,44) e índice
, , ,

de excreción de calcio (c= 0,44) La tabla completa de correlación de Pearson,

.

con indicación de la significación se representa en la Tabla 4.73 (1,2,3 y 4).

,

Página 229

EHEEE~I~~ E
•
E

E
RESULTADOS.

4.2.4.2. PESO DEL ADENOMA Y CALCIO SÉRICO.

Se encontró correlación positiva y significativa entre ambos La recta de -

regresión se representa en el gráfico 4.42 y la ecuación viene definida por la

siguiente fórmula

Peso adenoma = - 42,6862 + 3,6935 x Calcio sérico

REGRESaN UNEÁL
~sso ~e.
‘a

*1

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2-

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8 lO ti t2 •8 14 ‘5

Gráfico 4.42. Recta de regresión entre calceúa y pese del adenoma.

41.43. PESO DEL ADENOMA Y CALCIO lÓNICO

Se encontré correlación positiva y significativa entre ambos . La recta de

regresión se representa en el gráfico 4.43 y la ecuación viene definida por la
siguiente fórmula

Peso adenoma = - 27,8124 + 5,7749 x Calcio jónico

Página 230

EY~I ~ILIÉE•E
i EEEIEE 1 EBE •E EIIEII[¡11111111 lE El
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RESULTADOS.

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1 2 3 4 e e 7

Gráfico 4.43. Recta de regresidn entre calcio idnico y pew del adenoma.

4.244. PESO DEL ADENOMA Y AMPC NEFROGÉNICO.

Se encontró correlación positiva y significativa entre ambos . La recta de

regresión se representa en el gráfico 4.44 y la ecuación viene definida por la
siguiente fórmula

Peso adenoma = - 0,29053 + 0,76954 x AMPc nefrogénico

Página 231

El IlE fl II IIUIUII’EI¡ lE El
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‘

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•
¡

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 ji ‘4 ‘ ‘I¡~&M’ h

RESULTADOS.

REGRESION LINEAL
tuso —e.
12

It

‘o

e
fi

s
2

0 1 2 S 4 5 0 7 9 9 lO 11 *2 *3 *4 19 16 17 *0

Gráfico 4.44. Recta de reresión entre ARPc nefrog~nico y peso del adenoma.

4.2.4.5. PESO DEL ADENOMAY SINTOMATOLOGÍA RENAL O ÓSEA.

La presencia de litiasis renal se asocié con las lesiones más pequeñas

(media 2,3 gr) y no con las de mayor tamaño (media 7 gr) Por el contrario la .

osteopatía se asocié con los tumores de mayor tamaño (media 8,2 gr) y no con los
más pequeños (media 2 gr) en ambos casos con p ‘C 0,05
,

Página 232

~~ki[ E~ E~
~• ¡lE ¡~~¡¡ji¡ miij¡uii
E

E
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EE
RESULTADOS.

WOL& 4.73 <1/4> . tabla 6. correlación emir. v.r±ubl.s s.l WP

VARO \VZ* M CALOZO VOBVORC flH CL. CEEI2 PUSO >a.

‘a» 1.0000 .3273 .6707 —.6478 —.4661 .4795

1— P— .103 P .002 P .003 ~ .034 pS .030
CALCIO .3273 1.0000 .3882 —.2083 —.5531 .6336
P— .108 P .070 P .223 V .013 P .002

vosvo • £107 .3862 t.0000 — .5404 —.53,7 .3216

P .002 P— .070 P— .015 Vs .011 PS .112

—.4478 —.2053 —.5404 1. 0000 .1329 —.1431

P .003 1 .223 p— •o±g 1” .249 pS .299

CL.CNEAT -.4661 —.5531 —.5397 1829 1. 0000 —.3992

? .034 P .013 ? .011 ? .24* ? .063

FEBO fl. • 474B .6836 • 3216 —.1431 —.3992 1.0000

P .030 Pa .002 P .112 9 .299 V .062 ‘-

CLORO .2236 .5653 .1433 —.0837 —.2255 .2703

Pw .202 3— .011 P .291 Pa .27• pa .201 PS .15w

flBUllfl —.4380 —.3336 —.2772 .2807 .2530 —.4076

P .048 Ps .103 P .140 9 .146 Va .167 Ps .059

PB —.1249 .4010 —.2410 .2300 .3451 .0405

P .322 P .062 Ps .184 Pa .ltE 1 .095 9— .441

UZCAflON - .4439 —.2866 —.2733 .3948 • 1413 —.1689

P .042 Ps .141 P .113 P .065 r— .270 pa .266

MAGNESIO —.2172 —.1102 — .3159 • 1715 .0751 —.2995

1= .210 • 342 P .117 1 .258 Pa .391 1 .130

va .ini 3948 .4776 —.0777 —.5312 .3,55

Pa .255 P= .008 .031 .387 P .013 P# .063

VBG .2271 .4896 .0604 —.2219 —.1750 .4475

P .108 Pr .027 P~ .412 P .204 p= .238 Ps .041

3020 —.1609 • 0347 —.0313 .1692 .0999 —.5464

P .276 P— .449 Pa .454 pa .241 ps .356 P .094

CA++ .2384 B9B~ .2303 —.1633 —.3782 .6433

.139 y— .ooo P .175 pa .273 Pa .074 PS .004

CL/P —.736* —.2801 —.9472 7396 .4461 —.2552

p= .ooi .147 P .000 P .001 Ps .042 1— .170

.4723 .6058 .4709 —.0342 —.7513 .1007

P .032 7n .006 1 .002 1= • 450 .000 y— .024

AIWcNf .4280 .6418 .6322 —.0096 —.7471 1362

P .049 P .004 P .004 Pr .486 1= .000 P .016

—. 1576 —.2249 —.0024 —.2327 .5740 —.1152

P .280 1 .201 Pa .4k p .193 1= .010 Ps .338

.4466 • 1694 .2436 —.1687 —.5638 .0908

P .041 P .265 ~s .182 .266 P .011 rs .369

INCa .3329 .4015 .3323 —. 1024 —.7904 .4407

~s .104 P .062 P .072 1— .353 1~ .000 r— .044

CaZ? .6612 .6886 .9185 —.4830 —.6611 .3357

Pa .003 ?~ .002 1— .000 P .039 1 .003 PS .016

Nta a S representa ooetáatemte de oornlaa±óm y probabilidad

Página 233

ILID :E’~ 1 III ih IIE[~IIIIII[EI¡~EIl IEE~ lE ~iIE

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 ¡...u pi ‘u a*iia~~ ml

RESULTADOS

~A8LA 4.fl <2/4> • embla de ocrnlaat6m entre variables a ml ¡PP

= — a

nEWAR CLORO aLumna wu arcasca amamusro vaL

-n .2238 —.4380 —. 1249 —.4459 —.2172 .1781
P .202 P .045 P— .322 P .042 P .210 P .255
CALCIO • Ben —.3326 —.4010 —.2866 —.1102 .1948
pa .011 • 103 P .042 Ps .141 Ps .342 pa .005

VOBTOEO .1433 —.2772 —.2410 —.2733 —. 3119 .4716

P .298 P• .149 P .184 ? .133 P .117 P .031

nl —.0337 .2807 .2300 .3948 .1755 —.0177

ps •379 1 .146 p— .196 y— .oei ? .258 ? .387

CL. CIflT. —.2258 .2380 • 3451 1653 .0731 —.3812

P= .201 1— .167 P~ .095 ? .270 1— .591 PS .013
PESO A». .2703 —.4076 .0401 —.1699 —.2995 .3955
Pm .156 .059 P .441 P .266 Ps .130 .065
CLORO 1. 0000 —.0634 —.4498 —. ±104 .4491 .3206
>— .408 P .040 1— .131 P .041 P~ .1»

ALBUXIMA — .0634 1 • 0000 —.2546 .0310 • 1082 —. Ion

P .408 pr y— .171 p• .449 • 345 Ps .355

PH —.4498 —.2946 1.0000 .4439 .0133 —.2832

• 040 .171 ‘- Pa .043 Ps .481 • 144

310*303 —.1184 .0330 .4439 1.0000 nos —.2844

P .231 Ps .449 1 .043 P .067 3s

MLGNESZO .4491 • 1082 .0133 .3905 1. 0000 —. 2079

Pa .041 Wc .346 • 4B1 P .067 ‘- P .2.20

FAL .3208 —.1011 —.2832 —.2844 —.2079 1. 0000

PS • 113 PS • 553 PS .144 Ps .143 • 220 ‘-

Vsa 7390 -.0004 —.3538 .0290 • 1255 .2149

PC .001 Ps .499 P .089 • 458 1— .322 ~s .212
mero —.1905 .2579 —.0526 — .4810 —. 1409 3021
p .240 Ps .1E7 .422 P .030 1s .301 P .12*

C++ .1689 —.2576 —.4499 —.3023 —. 1192 .12E9

P .011 P .168 P .040 .128 Ps .330 1— .013

CL/P —.0337 .3017 • 1940 .3488 • 2948 —.3191

Pa .431 .128 • 236 P .013 .122 • 114

ZdaaUr • 25a5 —.2631 —.3772 —.3006 —3914 • 1479

P .167 P• .162 ?— .071 P .129 P .067 9 .014

maomf .2761 —.2209 —. 3600 —.3135 —. 3926 .3863

P .143 Ps .206 PS .Ofl P~ .119 P .066 P .008

En —.0279 .0344 .2531 • 33B9 .1235 —. 1Ok4

p• .459 Y— .421 P— .1~O PS .100 ps .224 ‘349

su .0892 —. 3962 —.2113 —.3.47 .0273 .0052

P .371 1 .064 ~s -216 P .071 p— .459 P .492

z ¡ca .0653 —.2231 —.3638 —. 1936 —.0600 • fl77

? .405 • 203 ps •0fi3 P .236 y— .412 pa .100

CaO 2971 —.4360 —.2989 —. 3237 —.3378 .6320

P” .122 1. .046 P .130 P .111 p— .100 ? .004

Nota : Be r.pns.uts cctÁc±emte d. ocrralac±6u y probabilidad

Página 234

IIIIiI[I .EJ I ~Ji

~I LJIIIIliÉ’•~.. L¡E• ~•H •IE L bEl
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RESULTADOS.

S~A 4.73 <3/4> tabla de aorr.IacÁdn •atr. variable. — .1 ni

nawAa YUG BOZO 0h44 CLIP secur SUaDE

unan .3271 —.1609 •26B4 —.1268 .4723 .4280

P .108 1 .27< P .139 y— .001 P .032 1 .049

CALCIO .4896 —.0347 .8956 -..2S01 .6088 .6418

Ps .027 Ps .449 1 .000 p .147 1 .006 P .004

1051CM .0604 .-.OSZI .2503 —.9472 .6709 .6322

1 .412 Ps .454 Ps .175 P .000 1 .002 P .004

ng —.2219 .1692 —.1633 .7396 —.0242 —.0096

P .204 P .263 P .273 P .001 P .450 Pa .486

CL. CREA? —. 1750 .0999 —.3782 .4441 —.7515 —.7471

>s .216 PS .354 3m .0>4 P .042 1— .000 9— .000

PESO It .447. —.3464 .6433 —.2562 .5007 .5362

~s .041 P .094 P .004 1 .170 P .024 P .016

CWRO .7390 —.1905 .1689 —.0337 .2513 .2767

pa .001 P .240 Ps .011 1 .451 1— .167 P .148

azaman -.0004 .2579 —.2576 .3017 —.2631 —.2203

Ps .499 Pa .167 P .169 Pa .12S P .162 * .2O~

PM —.3338 —.O52~ —.4499 .1940 —.3772 —.3800

1— .0*9 P .423 P .040 p .236 V .075 P .073

DICAfON • 0290 —4810 —.3023 .3488 —.3006 —.3135

P~ .488 Ps .030 P .128 Pa .093 yn .129 9— .118

mans Za • 1235 —.1404 —.1192 .2968 —.3914 —.3926

P .322 Ps .301 p~ .350 Pa 432 pm .067 P .066

PAL .2149 .3021 .8369 —.3191 .5478 .5863

P .212 Ps .123 PS .019 P .114 Pa .014 P .009

“so 1.0000 —. 5032 .8453 —.0093 .1533 .1669

PS P .023 P .014 P .4fl 1 .283 .268
3C.2C —.3012 1.0000 —.0545 .0442 — .0152 .0081
Ps .023 • P .421 p .433 Pt .478 P .4*7

ca++ • 3453 —.0545 1.0000 —.1531 .4559 .5005

Ps .014 P .421 P . Pa .2fl pa .038 P .024

CL/P —.0093 .0442 —. 1521 1.0000 —.4717 —.4288

Vn .4*6 pa .425 ps .286 p • 7 .035 .050

UWcUr .1523 —.0152 .4189 —.4117 1.0000 .9931

P .288 P .Efl P .038 p .032 p • P .000

aNpoxf 1669 .0087 .5008 —.4258 .9931 1.0000

P .268 P .487 P .024 ? .030 pa .000 pm

IT? .1928 —.3037 — .1530 —.0743 —.BL4I —.3305

P .227 Pa .126 P .286 P .392 p .021 P .017

su —.2253 .1301 .1379 —.2714 .4017 .3333

P .201 Ps .316 P .305 pa .155 pt .062 1 .071
—.0484
SECa —.0963 .2627 —.2347 .1921 .6CO~
1— .429 1 .361 P .144 1 .103 1 .008 P .007

Caz? .2120 —.0414 .1525 —.8191 .8061 .1838

P= .213 P .440 P .013 P .000 p .000 pa .000

Nota u. r.pns.ut. ant LoSaste It @ornLact6a y prcb.btILdad

Página 235
 4 é4II4~a*W 1

RESULTADOS.

TABLA 4 • 73 <4/4> . tabla d oorrelsct6u .mtr. vartable. e. el UIT

VnWAZ ETP ¡¡Ca CaO

¡flan —.1376 .4466 .2329 .6612

P .280 P .041 1 .104 1 .003
CALCIO —.2249 .1694 • 4013 .6356
Ps .201 p .265 P .062 P— .002

raBino —.0024 .2436 .3825 .9185

y— •¿O< 1 .182 Pa .072 1— .000

rin —.2327 —.1687 —.1024 —.4530

y— .195 P .266 P .353 Ps .039

CL. CMEA~ .5740 —.1638 —.7904 —.6611

P .010 7— .011 P~ .000 P .003

paso a». —.1182 .0906 .4407 .5351

P— .225 9a .3<9 ~s .044 Ps .02.6

cwRo — .0279 .0892 .0683 .2971

P• .439 P .371 P .403 P .132

ALBUNZNA .0544 —.ISG2 —.2231 — .4360

.421 P .064 Pa .203 P .046

PB .255± —.2113 —.3638 —.2989

P .170 P .216 1 .083 1 .130

DX CARDON • 3289 —-3841 — 1926 — .3221

Pa .100 P .071 PS .236 P .11±

anuBlo • 1233 • 027* —.0600 —. 33~3

Pa 424 • 439 Ps .413 • loo

PAL —.1054 .0052 • 3277 ~32O

.349 P .492 P .100 pa .004

“SG .1928 — .2233 —.0484 .2 120

P .227 P .201 • 429 P• .215

HOTO —.2037 • 1301 —.0963 —.0414

Pm .126 1— .316 .161 .440

CA++ —.1530 ~1379 .2*27 .1825

? .286 Fn .305 ? .144 ? .013

CL/P —.0743 —.2714 —. fl47 —.8191

? .292 Pa .155 1 .103 Pa .000

AJW@Ur —.3141 .4017 .8928 .8061

1— .021 1 .062 Pa .008 1— .000

AItPoIff —.3301 .3833 .6006 .733*

P .017 1 .071 1 .007 1— .000

It? 1.0000 —.8031 — .6662 —.1150

Pa y— .000 Ps .002 P .335

se —. BOZI 1. 0000 6883 .27B6

Pa .000 ‘- .002 Pn .148
.6983
INCa —.6662 1. 0000 .4481
Pa .002 P .002 ‘- P .041

cao —.1138 • 27B6 .4487 1.0000

Pa .325 Ps .148 P .041 1

Mata: B repnsesta ao.fÁc±ect. 6. oorr.ls.±6a y prOabflLdad

Página 236

EIIE~[I~iuuuiI~IuIIiI~ Ji
RESULTADOS.

4.2.5. EVOLUCIÓN POSTQUIRÚRGICA.

En e! postoperatorio de los casos intervenidos satisfactoriamente se ,

produjo un descenso de la calcemia hasta un valor medio de 7,7 ±0,16 mgr%,

con valores extremos entre 6,4 y 8,8 mgr % Este nadir de la calcemia se
produjo a los 3,7 + 0 4 días de la intervención con variaciones extremas entre
,

1 y 6 días

Los valores normales de la calcemia se recuperaron en todos los casos. Tan

solo en una ocasión se mantuvo baja hasta tres meses después requiriendo
, ,

aporte transitorio de calcio y vitamina D En el resto de casos el tiempo medio

,

de recuperación de la calcemia fue de 8,3 ±0,9 días con valores extremos entre
,

2 y 14 días

En nuestra experiencia no se produjo ningún caso de parálisis recurrencial,

y como acabamos de expresar tampoco de hipoparatiroidismo definitivo

Página 237

EllE i ~•i¡
¡
RESULTADOS.

43. VALORACIÓN DE LOS SISTEMAS EXPERTOS DEL PROGRAMA

FOSCAL EN EL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE LAS
HIPERCALCEMIAS -

43.1. ANÁLISIS DEL NÚMERO Y PORCENTAJE DE ACIERTOS.

El mimero y porcentaje de aciertos de cada uno de los sistemas expertos

del programa FOSCAL, incluyendo los casos de HPPD se reflejan en la tabla ,

4.74 y en el gráfico 4.45. Los mejores resultados se obtuvieron con el sistema de

lógica difusa y aprendizaje heurístico que diagnosticó correctamente el 73,3 % de
los casos Le siguió en precisión el sistema bayesiano con un porcentaje de 64%
,

de diagnósticos correctos . Los tres sistemas fueron muy precisos en el diagnóstico

del hiperparatiroidismo primario y sus resultados en el cómputo global
dependieron de su mayor o menor habilidad en el diagnóstico de las situaciones
individuales distintas al hiperparatiroidismo primario lo que se aprecia
,

claramente en el gráfico 4.45. En concreto el sistema heurístico fue capaz de

,

diagnosticar correctamente el 80 56 dc las bipercalcemias humorales de la

malignidad y el 66,6 % de las hipercalcemias osteolfticas locales

TABLA 4.74. NUmero y porcentaje de aciertos por diagnósticos

S.REGLAS S.BAYES. 1 S.HEUR1ST. 1

Diagn. Acier. Porcent. Aciert. Porcent. Aciert. Porcent.
HPPS 19/20 95 20/20 100 20/20 100
HPPD 17/24 70,8 22/24 91,6 22/24 91,6
HHMC 1/5 20 5/5 100 4/5 80
METAS 0/9 0 1/9 11,1 6/9 66,6
INTD 0/2 100 0/2 0 0/2 0
DIUR 0/8 0 0/8 0 3/8 37,5
TIRT 0/7 0 0/7 0 017 0
TOTAL 37/75 49,3 48/75 64 55/75 73,3

Página 238

I!JMU]~OLJ I I iium,uuuii~iIui~Jil
1

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RESULTADOS.

DIAGNOSTICO POR EXPERTOS

Con diagnóstico específico

0
o
o
E
o
o-
‘Ji
¿3
1<

Gráfico 4.45. Análisis del diagnóstico por expertos.

Agrupando los diagnósticos como hipercalcemias de origen paradroideo o

no paratiroideo a semejanza de los discriminantes matemtticos los tres sistemas
, ,

fueran muy precisos en el diagnóstico especialmente los sistemas bayesiano y

,

heurístico que clasificaron correctamente el 97,3 % de todos los casos (Tabla

,

4.75 y grtfico 4.46) e incluso cl 100 56 si se excluyen los casos de HPPD

TABLA 4.75. NUmero y porcentaje de aciertos por causa paratiroidea ano prat.

S. REGLAS S.BAYES. j S.HEURIST.

Diagn. Aciert. Porcent. Aciert. Porcent. Aciert. Porcent.
HPP 36 48 42 56 42 56
NoHPP 31 41,3 31 41,3 31 41,3
TOTAL 67 89,3 73 97,3 73 97,3

Página 239

FI I I ii~iumui—ut ¡]~¡~•j[
E

E
RESULTADOS.

DIAGNOSTICO POR EXPERTOS

Con diagnóstico de HPP 6 No HPP

E
loo ,1 ••

90 ~/~ <‘7 NOHPP

<o
o
ci~
o
<70 80 ‘
y> ‘1% 4’
$4’?
<½ <47<
7
Hp
8r 60 <Y
o
a-
5~
(0 40
o
~ 30
u’
20
lo
O
REGLAS BAVES I-IEUFlIST
Gráfico 4.46. Anflisis del diagnóstico por causas paratiroideas y no paratiroideas.

4.3.2. ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD Y ESPECIFICIDAD.

Los análisis de sensibilidad y especificidad de los diagnósticos ofrecidos

por los sistemas expertos se efectuaron con los casos de diagnóstico de certeza
,

y por tanto no se incluyeron los casos de hiperparatiroidisma sin confirmación

,

histopatoidgica (HPPD)

Página 240

EJ IlE
E
RESULTADOS.

4.3.2.1. SISTEMA BASADO EN REGLAS.

Con este primer sistema , la sensibilidad para el diagnóstico del

hiperparatiroidismo primario fue deI 95 % En el resto de d¡agndsticos fue muy
poco sensible Por el contrario la especificidad fue alta en todas las situaciones
(Tabla 4.76 y gráficos 4.47 y 4.49).

TABLA 4.76. Sensibilidad y especificidad por diagnósticos (REGLAS).

Diagn. SENSIB ESPEC. TASA TASA VALOR VAL
FALS(-) FAL(+) PRD(+) PRD(-)
HPPS 95 100 5 0 100 96,88
HHMC 20 97,83 80 2,17 50 91,84
META 0 100 100 0 E 82,35
INTD 0 100 100 0 E 96,08
DIUR 0 100 100 0 E 84,31
TIRT 0 100 100 0 E 86,27

Considerando la hipercalcemia como de causa paratiroidea o no

paratiroidea , la sensibilidad del experto basado en reglas ,mejoró
considerablemente siendo entonces deI 95 % en las hipercalcemias de causa
,

paratiroidea y del 100 % en las no paratiroideas (Tabla 4.77 y gráficos 4.48 y

4.50).

TABLA 4.77. Sensibilidad y especificidad según HPP o no HPP (REGLAS).

Diagn 1 SENSIB 1 ESPEC. TASA TASA VAL VAL
¡ FAL(-) FAL(±) PRD(+) PRD(-)
HPP 95 100 5 0 100 96,68
NoHPP 100 95 0 5 96,88 100

Págma 241
 ¡~~ii.L~Ii

•
RESULTADOS.

4.3.2.2. SISTEMA BAYESIANO.

Con este segundo sistema las sensibilidades para el diagnóstico del

,

hiperparatiroidismo primario y de la hipercalcemia humoral de Ja malignidad

fueron deI 100 SG En el resto de diagnósticos fue muy poco sensible La .

especificidad se mantuvo alta en todas las situaciones (Tabla 4.78 y gráficos 4.47
y 4.49).

TABLA 4.78. Sensibilidad y especificidad por diagnósticos (BAYESIANO).

Diagn. j SENSIR 1 ESPEC. TASA TASA VALOR VAL
¡ ¡ FALS(-) FAL(±) PRD(+) PRD(-)
HPPS 100 100 0 0 100 100
HHMC 100 97,83 0 2,17 83,33 100
META 11,11 100 88,89 0 100 84
INTD 0 100 100 0 E 96,08
DIUR 0 97,67 100 2,33 <1 84
TIRT 0 88,64 100 11,36 0 84,78

Considerando la hipercalcemia como dc causa paratiroidea o no

paratiraidea la sensibilidad y especificidad del experto bayesiano mejoraron
, ,

hasta el 100 96 (Tabla 4.79 y gráficos 4.48 y 4.50).

TABLA 4.79 Sensibilidad y especificidad segdn HPP o no HPP

(BAYESIANO).
Diagn SENSIB ¡ ESPEC. TASA TASA VAL VAL
1 1 1 FAL(-) FAL(+) PRD(+)
HPP 100 100 0 0 100 100
NoHPP 100 100 0 0 100 100

Página 242

1EhI~•~i1 1
E
 w~ha. 1 •~ ¡hIN

•
RESULTADOS.

4.3.2.3. SISTEMA HEURÍSTICO.

Con este tercer sistema la sensibilidad para el diagnóstico del

,

hiperparatiroidismo primario fue del 100 96 En la hipercalcemia humoral de la

.

malignidad la sensibilidad fue deI 80 % en la hipercalcemia osteolftica local del

, ,

66,6 % y por último en la hipercalcemia por diurdticos 11w deI 37 % . La ,

especificidad se mantuvo alta en todas las situaciones excepto en la hipercalcemia

humoral de la malignidad que descendió a 76 % (Tabla 4.80 y gráficos 4.47 y
,

4.49).

TABLA 4.81. Sensibilidad y especificidad por diagnósticos (HEURÍSTICO).

Diagn. SENSIB ESPEC. TASA TASA VALOR VAL
FALS(-) FAL(+) PRD(+) PRD(-)
HPPS 100 96,77 0 3,23 95,24 100
HHMC 80 76,09 20 23,91 26,67 97,22
META 66,67 97,62 33,33 2,38 85,71 93,18
INTD 0 97,96 100 2,04 0 96
DIUR 37 100 62,50 0 100 89,58
TIRT 0 100 100 0 E 86,27

Considerando la hipercalcemia como de causa paratiroidea o no

paratiroidea la sensibilidad del experto heurístico fue deI 100 % en las causas
, ,

paratiroideas y deI 96,7 % en las no paratiroideas (Tabla 4.79 y gráficos 4.48 y

4.50).

TABLA 4.81. Sensibilidad y especificidad según HPP o no HPP (HEURÍST).

Diagn ¡ SENSIB ¡ ESPEC. ¡ ASA 1 TASA VAL VAL
1 ¡ FAL(-) FAL(+) PRD(+) PRD(-)
HPP 100 96,77 0 3,23 95,24 100
No HPP 96,77 100 3,23 0 100 95,24

Página 243

iiiMiui ~Pt El [•E~] tIllIllEIE

E
EE

E
RESULTADOS.

SENSIBILIDAD DEL DIAGNOSTICO

SISTEMAS EXPERTOS

HPPS MMMC META INTO DIUR TIRT

Gráfico 4.47. Sensibilidad del diagnóstico de los tres ¡odetos de sistoa expertc.

SENSIBILIDAD DEL DIAGNOSTICO

SISTEMAS EXPERTOS

REGLAS
EAVES

HEURIST

HPP NOHPP
CAUSA PARATIROIDEA O NO PARATIROIDEA
Gráfico 4.48. Sensibilidad del diagnóstico de los expertos agrupados segin causa paratiroides 6 no paratiroides.

Página 244

IlE tiuJitiiriu~
E
 >I•iIi~I.sf4MhI~É*F

•
RESULTADOS.

ESPECIFICIDAD DEL DIAGNOSTICO

SISTEMAS EXPERTOS

REGLAS

DAVES

HEURIST

HPPS HHMO META INTD DIUR TIRT

DIAGNOSTICOS
Gráfico 4,49. Especificidad de los diagnósticos por sasteias expertos.

ESPECIFICIDAD DEL DIAGNOSTICO

SISTEMAS EXPERTOS

1’

m
REGLAS

EMES

HEURIST

MPP NOHPP
CAUSA PARAliROIDEA O NO-PARATIROIDEA
Gráfico 4,50. Especificidad del diagnóstico seg~ causa paratiroidea ~no paratároidea.

Página 245

USIIbiIW J El 11111H Ir 1 1
E
E
RESULTADOS.

Por tanto el sistema experto mÉs eficaz en la configuración actual del

, ,

programa FOSCAL es el basado en lógica difusa y con aprendizaje heurístico.

,

Se da también la circunstancia de que su modelo de aprendizaje es particularmente

interesante y por ello nos vamos a referir a él en el resto de la exposición de
,

resultados

4.3.3. APRENDIZAJE Y COMPORTAMIENTO DEL SISTEMA

HEURÍSTICO.

Como se expresó en el capítulo de pacientes y mdtodos nuestros casos de

,

hipercalcemia se fueron introduciendo en el programa FOSCAL por orden ,

alfabético La base de datos generada y almacenada en el propio programa se ,

hizo con los diagnósticos de certeza Los casos sin confirmación diagnóstica
(HPPD) se valoraron con el programa pero en ningdn caso pasaron a constituir
, ,

parte de su base de conocimiento

En el gráfico 4.51 se representa el aprendizaje del programa en forma de

proporción entre aciertos y preguntas Con el primer enfermo que correspondfa
a un caso de HPP, el programa con su base de conocimiento vacía (puesta a O),
acierta por verdadera casualidad pero su fndice de eficacia es del 100 % Con
,

el segundo caso, que correspondia a una HHM el programa reconoce un patrón

,

distinto al iinico que conoce el hiperparatiroidismo primario por lo que rechaza

, ,

ese diagnóstico y elige un segundo que es ~casi por casualidad la HHM lo que ,

explica sus altos niveles de aciertos al comienzo de su ejecución . En los

siguientes casos el programa va “aprendiendo’ nuevos diagnósticos por un
,

procedimiento de prueba y error sistema de retroalimentación en el que se basa

,

el razonamiento humano con lo cual va perfilando su base de conocimiento

,

Entre los casos 10 y 21 el Indice de aciertos asciende rápidamente por

,

tener diez acieflos consecutivos que corresponden a 6 casos de HPP 2 casos de ,

hipercalcemnia por diuréticos 1 caso de HHM y otro más de HOL

,

Página 246
RESULTADOS.

SISTEMA HEURISTICO
Proporcion Aciertos 1 Preguntas

O,9~
a,e
0,7
<o
o oe-
3-
LIJ

c
0,4-
0,0
O,2~
0,1 — —_____________________

o.
75 CASOS
Grálico 4.51. Proporción de aciertos/prequntas con el USO del siste¡a heurístico.

A partir del caso 21 desciende el porcentaje de aciertos por presentarse

,

casos can diagnósticos no reconocidos hasta entonces y sobre todo por ,

“desorientación” del programa en la discriminación entre la hipercalcemia por

diurdilcos y la HHM

En la segunda mitad de los casos la proporción aciertoslpregnntas toma

,

una tendencia ascendente que podría indicar que el sistema babfa aprendido
,

suficiente predominando los aciertos sobre los fallos

,

En la primera mitad de casos se obtuvo una proporción de 24/38 0,63 =

de aciertoslpTeguntas En la segunda mitad la proporción fue de 31/37 0.84,

,

siendo significativa la diferencia con p < 0.05 Haciendo el mismo cálculo pero
solo con los diagnósticos de certeza en la primen mitad la proporción fue de
,

14/25 0.56 y en la segunda mitad 19/26 0.73 . En este caso, la diferencia

= =

de proporciones no resulté significativa

Página 247

ri ~[I~ IlE ~lIIUIlIUMIIII~

E

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 1 ——

RESULTADOS.

El estudio de la tendencia (Gráfico 4.52 ) nos indica que de continuar la

progresión ascendente de los illtimos 38 casos , con los 24 siguientes se pasarla
de un porcentaje de aciertos/preguntas del 73 % al 81.5 % Silos casos
introducidos fueran 80 , entonces el porcentaje de aciertos/preguntas se acercarfa
al 100 96 , siendo la fórmula que define dicha tendencia

0.639764 + 2.85328 E-3 * T

Original Series wítt 9or~asts Crlgi nI Sen ,s ,,zt>, ~or,cantt

Ci. 6~9?64t2. 8E328~-S”T ~ O. O~’ 639U4*2. S~$28I—3.’.T
CA. S~ -

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0.79 /~ 93
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O.6~ “.“ 60 100
30 40 60 SO
40 30

si ~er< wi *3, Fhrecasts Gr ~ t’.&i S*r ~es wi ti, Foreeastz

Holt~ 0.1 0.1 HoIt’ 0.1 0.1
1. 1.1. -
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0.? 0.7 ‘~‘tt

o.sájx<

cte 0.6
0 20 40 GO ~Ó IO~ O 4tj ?.O 120 160
Gráfico 4,52. Análisis de la tendencia.

Página 248

E~ ~EEIi[IIf¡Ul¡~IIdiII~ bEl
E

E
E

E
RESULTADOS.

Otra forma de valorar si la pendiente ascendente de la segunda mitad del

trazado , de la curva aciertos/preguntas del sistema heurístico , se debe a
aprendizaje , sería la comparación con los resultados de los otros sistemas
expertos, que por su diseño no tienen capacidad de aprendizaje En el gráfico
4.53 se representan los perfiles de los tres expertos , junto a otros dos perfiles
obtenidos con sistemas de diagnóstico aleatorio , uno aleatorio simple y otro
aleatorio favorecido en frecuencias De los 5 trazados del gráfico 4.53 , solo el
aleatorio favorecido en frecuencias y el bayesiano tienen conocimiento de la
frecuencia real de las causas de hipercalcemia

Comparando los perfiles del gráfico 4.53 , se puede apreciar el paralelismo

que existe en el tramo ascendente de la segunda parte del trazado , tanto en los
tres sistemas expertos , como en el aleatorio favorecido en frecuencias Como
ninguno de estos sistemas , salvo el beurfstico , tienen capacidad de aprendizaje
y las respuestas son paralelas ,la tendencia ascendente más bien parece debida al
predominio de casos “favorables” al reconocimiento ( hiperparatiroidismos
primarios ) que al aprendizaje continuado Otra forma de valoración serfa la
sustracción de la curva del sistema heurístico , por el resto de curvas
observándose en el gráfico 4.54 , la horizontalidad manifiesta del trazado
indicando que no hay aprendizaje en esa fase y por tanto , como el sistema
heurístico partía con conocimiento nulo , que su aprendizaje lo hizo en la primera
mitad de casos

Respecto a la validación de los resultados del sistema heurístico , en cuanto

a que sus resultados no fueran debidos al azar , la comparación con un sistema
aleatorio mostró , que la diferencia entre los aciertos de uno y otro sistema , fue
significativa con p < 0,001 , siendo también significativa la diferencia entre los
aciertos del sistema heurístico y los alcanzados por los sistemas bayesiano , basado
en reglas y aleatorio favorecido en frecuencias (p < 0,05 )

Pdgina 249

.uiimiu~~I[ E.~ El MIUIUIÍIIMEiE: IlE i EE

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1
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 RESULTADOS.

SISTEMAS ALEATORIOS Y EXPERTOS

-e-

ALE.SIMP

ALEPRIM

0 EXP.REGL
-e-
u EXP.BAVE
<3 -44-
EXP.HEUR

75 CASOS
Gráfico 4.53. Coiparación de porcentaje de aciertos entre sistemas expertos y aleatorios.

DIFERENCIA DE PORCENTAJE DE ACIERTOS

SISTEMA HEURISTICO FRENTE AL RESTO
1~
0,9
ci,o O,&— ——__________ —u
1—
w ALE.SIMP
~ 0,6 ——--—----•-~— —4.—
ALE.PRIM
—4---
O EXP.REGL
Ud

75 CASOS
Gráfico 4.54. Diferencia de porcentaje de aciertos entre sistemas expertos y aleatorios,

Página 250

II! itT 1
>
 • 4~ I’Hh[

RESULTADOS.

Resuita de gran interés el seguimiento del funcionamiento del programa,

caso a caso , especialmente de como y por qué se producen los fallos de
reconocimiento

En el gráfico 4.55 puede verse como el patrón del hiperparatiroidismo

primario , es reconocido desde el principio y no se produce ningiin fallo en los
casos de HPP confirmados histopatológicamente En los casos de HPP sin
confirmación anatomopatok5gíca , se producen dos enores consecutivos en sendos
casos con disminución del aclaramiento de creatinina , que son erróneamente
diagnosticados de MMM . Los verdaderos casos de HHM son bien reconocidos por
el programa , excepto el caso final , en el que los Indices de Lo Cascio y Fraser
indicaban HPP, con lo que el programa rechaza los patrones que conoce del HPP
y de la HHM , diagnosticando erróneamente el caso de bipercalcemía humoral
tipo linfoma

SISTEMA HEURISTICO
SEGUN DIAGNOSTICOS

1
tAJ

o>
o
1-
‘u
sc

75 CASOS
Gráfico 4.55. Coiportatiento del sisten fleurlstico durante el aprendizaje

Página 251

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RESULTADOS.

BASE DE CONOCIMIENTO
SISTEMA HEURISTICO

100’ooo

1 O.OOC

1.000

loo

lo

0,1

Gráfico 4.56. Base de conoclijento del s. beuristico para el RPP

Ejemplo de aprendizaje por el programa lo tenemos en el caso de las

hipercakemias por metástasis óseas El programa comienza no reconociendo el
.

perfil de ¡a enfermedad y tas unos titubeos , lo reconoce y acierta la mayoría de

casos restantes , excepto el Ultimo que lo diagnostica erróneamente de HHM

En el caso de la hipercalcemia por diur¿ticos , el programa aprende el

perfil de la enfermedad , pero a partir del quinto caso , se ~desoiienta” y
conftinde el resto de diagndsticos , asigntndoles a todos ellos el diagnóstico de
HHM.

E] programa no fue capaz de reconocer ningún caso de hipercakemia por

tirotoxicosis ni por intoxicación por vitamina D En el caso de la túotoxicosis,
los casos Ñeron diagnosticadas de :1. Intoxicación por vitamina D ; 2 , 3 y 5.
BOL ; 4 y 6. HHM y 7 HPP . En los casos de intoxicación por vitamina D, los
diagnósticos del programa fueron :1. ¡-¡HM y 2. ¡fOL.

Página 252

EJ [II] — JE’ EE El
RESULTADOS.

En resumen , el sistema heurístico fue muy eficaz en el reconocimiento del

HPP El programa fue eficaz en el reconocimiento de las hipercalcemias
.

asociadas a malignidad , tanto por HOL , como por HHM y solo moderadamente
eficaz en las bipercalcemias por diuréticos El programa en su versión actual no
fue capaz de reconocer los perfiles de las hipercalcemias por tiratoxicosis y por
intoxicación por vitamina D

El reconocimiento de la enfermedad por el sistema heurístico se realiza por

similitud del caso problema , con los perfiles de enfermedad que el programa ha
ido creando con su experiencia anterior En el gráfico 4.56 se representa e! perfil
del MPP y en el gráfico 4.57 los perfiles de las enfermedades reconocidas por el
programa , tras los 51 casos de certeza El funcionamiento se puede comparar
con el intento de abrir una cerradura , con un manojo de llaves , se van probando
una a una , hasta la primera llave que abre la cerradura Una llave puede por
similitud abrir una cerradura aunque no sea la llave específica La mejora de los
valores discriminantes , tanto en su elección como en su escala representativa
baría mejorar los resultados

BASE DE CONOCIMIENTO
SISTEMA HEURISTICO

0,1

Gráfico 4.57. Base de conocimiento del s. heurístico para varios diagÉticos

Página 253

1. ¡III E!iIIUIIlU¡UIiI’ [‘[1 I El

E
 II ~

5 .Díscusián

En nuestra experiencia, las causas más frecuentes de bipercalcemia son las

de naturaleza benigna , que son 4,7 veces más frecuentes que las asociadas a las
enfermedades malignas. De todas las causas , la más frecuente es el hiperparati-
roidismo primario que justifica por sí solo , el 58,6 % de los casos, mientas que
las asociadas a malignidad son apenas el 18,6 % En la experiencia de casi todos
los autores, es mayor la incidencia de hipercalceinias asociadas a malignidad , en
el medio hospitalario 13 18 222 241 >~ Pensamos que hay das razones para que en
nuestros enfermos , no se cumpla la proporción esperable entre las causas
benignas y malignas

1. La selección de bipercalcemias se ha hecho con los datos del archivo del

Servicio de Endocrínologla y no con los del archivo general del Hospital Ello
ha sido así, porque en este úlúmo se recogen fimdamentalmente diagnósticos por
enfermedades más que por complicaciones de las mismas , como puede ser la
hipercalcemia

2. En nuestro área sanitaria , los enfermos que requieren asistencia

especializada , son remitidos desde la consulta de Medicina primaria a la consulta
externa del Hospital , al no existir escalón intermedio de especialidades médicas.
Ello condiciona el predominio de consultas de enfermos ambulatorios sobre las de
enfermos hospitalizados. Por ejemplo, los datos de la Memoria de 1988 reflejan
que los enfermos atendidos en consulta externa fueron 8.121 frente a los 351
ingresos y las 1.710 interconsultas efectuadas , lo que hace una relación entre
enfermos externos/internos de 3,94

Página 254

i~¡iUIUi~di I
E

E
DISCUSIÓN.

Como ha sido señalado por todos los autores desde Baonstra y Jackson,
la frecuencia del diagnóstico de hipercalcemia aumentó con la introducción
sistemática de los autoanalizadores en la práctica clínica 330 341 SSS En efecto , en
nuestra experiencia ambas circunstancias ocurrieron en 1985 , elevdndose la
incidencia media de diagnóstica de 1,8 casos/afta a 10 casos/afio ( Gráfico 4.2).
El “aparente” descenso del número de casos en 1993 , se debe a que es un año
incompleto , puesto que la recogida de datos terminó en junio de ese afta De
hecho , en los 12 meses siguientes , se han estudiado 15 nuevos casos de
hipercalcemia , de ellos 53,3 % correspondían a hiperparatiraidismos primarios
y 40 % a hipercalcemias asociadas a malignidad.

La bipercalcemia por diuréticos tiende a disminuir su incidencia En

nuestra sede, el 75 % de los casos de esta etiología , fueron anteriores a 1990
Pensamos que ello es debido al empleo de nuevos fármacos en el tratamiento de
la hipertensión arterial , como los antagonistas del calcio y los inhibidores de la
enzima collversoTa de la angiotensina

5.1. DATOS CLINICO-EPIDEMIOLÓGICOS.

5.1.1. Edad, sexo y tiempo de evolución dc la hipercalcemia.

Los casos de hipercalcemia predominaron en el período de la vida

alrededor de los 60 afios . Elio es lógico al ser esa edad, la de mayor incidencia
del HPP y de las hipercalcemias asociadas a malignidad Iilfl ~ enfermedades
que por sí solas constituyen e! 77 % de nuestros casos. La edad observada en los
enfermos con hipercalcemia por hipertiroidismo fue significativamente inferior a
la del grupo de HPP (p < 0,001 ) y a la del grupo de hipercalcemias asociadas
a malignidad <ji < 0,05) Por sexos , La frecuencia fue mayor en la mujer
especialmente en el hiperparatiroidismo primario , aunque la diferencia no resulté
significativa

Respecto al tiempo de evolución conocida de la hipercalcemia , nuestros

datos están de acuerdo con el criterio de cronicídad , característico del bipewarati-
roidismo primario , puesto que este diagnóstico se asocié con tiempos de

evolución superiores al afio , a diferencia del resto de las causas ( p < 0,01 )

Ptgina 255

E.’iE~MII~~~II.. II[I~JItihSIiuiUiI I~IT Ir 1

E
1

E
DISCUSIÓN.

5.1.2. Motivos de consulta y asociaciones.

Los motivos de consulta más frecuentes fueran: la litiasis renal en el 40 %

de los casos de hiperparatiroidismo primario y un síndrome maligno en el 60 %
de los casos de hipercalcemia asociada a malignidad

5.1.2.1. Hipcrpantiroidismo primario y cáncer -

Las dos situaciones más difíciles de resolver en el diagnóstico diferencial

de las bipercalcemias , son la coexistencia de insuficiencia renal , que anula la
validez de la mayoría de pruebas analíticas , salvo la determinación de PTH-i y
la asociación de biperparatiroidismo primado y cáncer 3V 378 Fueron Palmer et
al. quienes establecieron que los enfermos hiperparatiroideos , tenían significad-
yo aumento de riesgo para desarrollar tumores malignos. Este hecho tiene interés
tanto para el endocrinólogo como para el oncólogo

- Para el endocrinólogo porque debe recordar que los tumores que se

asocian con mayor frecuencia al hiperparatiroidismo , son los de origen gasto-
intestinal , endocrino ( especialmente carcinoma tiroideo) , carcinoma renal y
sobre todo, carcinoma de mama 381 , conociendose también la asociación a
mieloma múltiple 352 333 3S4~

- Para el oncólogo porque hasta el 4 36 de los tumores malignos tienen

hipercalcemia por hiperparatiroidismo primario asociado , lo cual requiere
tratamiento específico y condiciona un mejor pronóstico , pues de otro modo , la
hipercalcemia causada por el tumor maligno , tiene un futuro mucho más sombrfo.

En nuestra serie , solo existe un caso de asociación de HPP y tumor

maligno , precisamente a carcinoma tiroideo de células de Hurthle , diagnosticado
en la misma intervención en la que se resecó un adenoma paratiroideo responsable
del HPP Aunque no conocemos otros casos , el seguimiento temporal de
nuestros enfermos no es muy amplio y sin embargo, los estudios de asociación
entre HPP y cáncer, son caracteristicamente muy prolongados en el tiempo a”.

Página 256

E~~IIMIU~[I~I’ 1 E•~[] E!Ili ~•~.LIi i~IIUI’I¡lU~IYlIE

E
E
E

E
E
DISCUSIÓN.

5.1.1.2. HPP y déficit neurolégico en miembros inferiores.

Dos casos del grupo de biperparatiroidismos primarios sin confirmación

histopatológica , presentaban déficit motor en miembros inferiores. Un caso con
paraplejfa, secundaria a meningioma espinal, confirmado bistopatoldgicamente
y otro caso de paraparesia por “turno? de cola de caballo , diagnosticado en otro
Centro de lipoma mediante tdcnicas de imagen , no constando confirmación
anatoinopatológica

No es excepcional la publkacidn de casos de hiperparatiroidismo primario

con compresión medular por tumores pardos 3U ~I6 , cursando clfihicamente con
paraplejía o ciática~. En el HPP puede también existir afectación vertebral
de columna cervical, semejante radioldgicamente a la osteomielitis, si bien este
proceso es ints característico del hiperparatiroidisino secundario , especialmente
en los enfermos en didlisis por insuficiencia renal ~‘

5.1.2.3 - Tumores malignos hipercalcemiantes.

Las neoplasias malignas asociadas con hipercalcemia resultaron en nuestra

serie , similares a las más frecuentemente descritas en la literatura 33 202 221 392.
carcinomas epidernioldes en el 60 % de las hipercalcemias humorales y carcinoma
de mama metastásico y mielomna múltiple en eJ 56 % y 44 % respectivamente
de las hipercalcemias osteolftícas Un caso de HHM se asociaba a tumor
dermoide ovárico malignizado La HHM se ha descrito en gran variedad de
tumores ováricos , siendo los más frecuentes los carcinomas de cdlulas claras
seguidos del cistadenocarcinoma y del disgerminoma 394

Otro de nuestros casos de HHM se asociaba a carcinoma primitivo de

hígado. Panesar et al. encontraron que el 7 % de los enfermos con hepatocarcino-
ma, desarrollaban bipercalcenija por mecanismo humoral y el 29 % , adn con
normocalcemia , tenían supresión de la PTH 3”

Página 257

Ii ~ium~tiiimi Iii II! 1.1

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 u • •IIII.•m• Iii • ¡‘II ¡‘1. •4• U

DISCUSIÓN.

5.1.3. Litiasis rcnalyosteopatfa -

Litiasis renal se presentó en el 65 % de nuestros enfermos hiperparatirol-

deos confirmados histopatológicamente , en cl 50 % de los HPP sin confirmación
y tan solo en el 9,6 % de las hipercalcemias no paratiroideas , siendo la diferencia
de proporciones , entre el primer y tercer grupo, significativa con p < 0,001
Hace unos años , la frecuencia de afectación renal en el HPP se estimaba entre el
60 y 70 % de los enfermos , siendo la sintomatología más frecuente de la
enfermedad • Actualmente se estima su incidencia en el 5-20 % de los casos
debido a la mayor frecuencia del diagnéstico de casos asintomtticos y formas
precoces de la enfermedad. Coma en nuestros casos , la frecuencia de litiasis en
el conjunto de HPP confirmados y no confirmados , que incluyen los casos
asintomáticos , es de 56,8 % , hace pensar que en nuestro área asistencial exista
un gran número de enfermos asintamáticos , mlxi no diagnosticados.

Signos radiográficos de resorción ósea, se encontraron en el 30 % de los

HPP confirmados y en el 12,5 % de los HPP sin confirmar Considerando
afectación ósea de forma inespecffica , no se encontró diferencia significativa entre
las frecuencias de osteopatía , en las causas paratiroideas y no paratiroideas de
hipercalcemia Dadas las diferencias clínicas entre la afectación metastásica
tumoral y Ja osteopatú del hiperparatiroidismo primario , excluyendo los casos de
hipercalcemia osteolftica local , la diferencia en cuanto a frecuencias de
afectación ósea sf resulté significativa (p < 0,01 )

Se considera poco frecuente en el hiperparatiroidismo primario , la

coexistencia en el mismo enfermo , de afectación renal y osteopatfa severa ‘9’
habidndose comunicado relación entre tamaflo del wmor y predominio de
manifestaciones óseas o renales ~ El 15 % de nuestros enfermos , tenfan signos
radiográficos de resorción ósea y litiasis , oto 15 % tenían lesiones óseas sin
litiasis, 50 % tenían litiasis sin osteopatfa y 20 % no tenían ninguna de las dos,
aunque las diferencias no resultaron significativas . Respecto a las manifestaciones
clínicas en relación al tamaflo del tumor y al igual que en la descripción de
Broadus ~ ,la litiasis renal se asoció con las lesiones más pequefias ( media 2,3
gr de peso) y la osteopatía se asoció con los tumores de mayor tamaño ( media
8,2 gr de peso) , en ambos casos con p < 0,05

página 258

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 •~hÁ~ 4 ¡II4&fiÑ~

DISCUSIÓN.

5.1.4. Gaslropatía , depresión y función renal -

El antecedente de dicera pdptica es muy frecuente en el HPP pero aunque

la bipercalceniia parece estimular la secreción gdstrica , no está totalmente
aclarada la existencia de una relación causal entre las dos entidades , pudi¿ndose
tratar simplemente de la asociación fortuita de das enfermedades frecuentes ~
En nuestra experiencia se registré el antecedente de patología gastroduodenal en
el 50% de los HPP , frente a solo 6,5 % en las causas no paratiroideas de
hipercalcemia , diferencia que resulté significativa con p < 0,001

Depresión psíquica o antecedentes de la misma , se consignaron en el 15%

de los HPP, siendo significativa la diferencia con las causas no pntiroideas de
hipercalcemia (p = 0,05) Por el contrario no se obtuvo diferencia significativa
en cuanto a la presencia de insuficiencia renal , entre las causas paratiraideas y no
paratiroideas de hipercalcemia.

5.1.5. Factores de riesgo vascular.

En los últimos afios se ha establecido que la hipercalcemia crónica

disminuye la expectativa de vida , por aumento de los factores de riesgo
cardiovascular, especialmente la hipertensión arterial” La hipertensión arterial
se presenta en el 30-50 % de los enfermos con HPP 2±2 , estñndndose que su
incidencia es de 2 a 4 veces más frecuente que en la población general, ajustada
a edad y sexo ~“ En nuestros enfermos, el 45 % de los hiperparatiroideos
tenían cifras tensionales por encima de las valores normales Excluido el
subgrupo de tomadores de diuréticos , que en su mayorfa lo eran por hipertensión
arterial , encontramos asociación significativa entre hipertensión e hiperpara-
tiToidismo primario , frente al resto de causas de hipercalcemia (p < 0,01 )

Uden el al. consideraron que el desarrollo de HTA en el HPP , era 1,7

veces más frecuente en los enfermos mayores de 60 aflos , que en los que no
llegaban a esa edad a~ En nuestros casos la edad media de los enfermos con HTA
fue de 60,7 años , mientras que fue solo de 56,8 alIas en los que no tenían HTA,
aunque la diferencia no resultd significativa

Página 259

~
EE
DISCUSIÓN.

La mayor incidencia de diabetes mellitus e insulina-resistencia en el

hiperparatiroidismo ‘~ , han sido también relacionadas con el aumento de riesgo
cardio-vascular En nuestra serie , no se encontró diferencia significativa en la
incidencia de diabetes mellitus , entre el grupo de HPP y el resto de causas de
hipercalcemia, ni siquiera al excluir el subgrupo de tomadores de diuréticos , que
estaba formado en su mayoría , por diabétkos hipertensos.

5.1.6. Patología pancreático-biliar.

Aunque es poco conocida, existe asociación entre el HPP y la formación

de cálculos biliares radio-opacos , especialmente en enfermos jóvenes rn En
nuestros casos , sin realizar expresamente exploración del drbol biliar , simple-
mente en la anamnesis , se recogió el antecedente de colecistectomfa en el 20 %
de los casos de HPP , resultando significativa la diferencia con respecto a! resto
de hipercalcemias (p < 0,05 )

La pancretitis aguda , de la que no existió ningún caso en nuestra serie,

se asocié en el pasado , a las hipercalcenijas pronunciadas de origen paratiroideo
y no paratiroideo En la década de los 60 , la incidencia de pancreatitis en las
•

sedes de HPP era deI 7 a! 12 96 de los casos Por el contrario , en las series más
recientes , la incidencia de pancreatitis no llega al 1 56 Ello ha llegado a
cuestionar el que realmente existiera asociación causal entre hipercalcemia y
pancreatitis , aunque la mayor frecuencia del diagndstko precoz del HPP y por
tanto la disminución de los casos de bípercalcemia severa , que son los que se
asocian con pancreatitis, habría hecho disminuir la frecuencia de la misma ~‘.

5.1.7. Patología tiroidea.

La patología tiroidea , funcional y sobre todo nodular , asociada al

biperparatiroidísmo primario , es un hecho reconocido y frecuente 400 ,

exponemos de forma separada , aunque en su génesis pudieran estar relacionadas

y ser una causa de la otra

Página 260
DISCUSIÓN.

1. La demostración de patología nodular tiroidea en el HPP utilizando

ecografla ocurrió en 28 % de los casos de Kairaluoma et al ~ La frecuencia
•

puede ascender hasta el 46,6 96 utilizando eco-Doppler color y hasta el 48 %,

con el empleo combinado de ecograffa y resonancia magnética ‘~ • Basados en
hallazgos quirúrgicos , Attie y Vardhan describieron 26 % de lesiones nodulares
tiroideas en e! HPP ~ . La menor sensibilidad de los hallazgos quirúrgicos, con
respecto a cualquiera de las t¿cnicas señaladas , se podría explicar porque estas
permiten localizar pequeños nódulos profundos que podrían pasar desapercibidos
a la visualización y palpación por el cirujano Por otra parte , hay que tener en
cuenta que la incidencia de nódulos tiroideos , en sedes de autopsias de población
general , llega a ser deI 50 9L y que la frecuencia se incrementa linealmente con
la edad 405 En un reciente artículo , Fedorak et al. utilizando material de
necropsias , no encontraron diferencia significativa en la frecuencia de patología
benigna tiroidea , entre enfermos con HPP y controles • Por el contrario , sí
encontraron diferencia significativa , en cuanto a la mayor frecuencia de
carcinomas tiroideos, no medulares , en el hiperparatiroidismo primario ~

En nuestros enfermos hiperparatiroideos , encontramos patologfa nodular

tiroidea en el 40 % de los casos, especialmente afectación multinodular, frente
a solo en cl 9,6 96 de las hipercalcemias no paratiroideas Sin embargo ambos
grupos no son homogéneos en cuanto a edad y a exploraciones cervicales
efectuadas Excluyendo los casos de hipercalcemia por hipertiroidismo , que
tenían edad significativamente menor y los casos en los que la patología tiroidea
se encontró con motivo de las pruebas de localización del HPP, las frecuencias
corregidas fueron de 35 % en los HPP y de 9 % en el resto , siendo la diferencia
significativa con p < 0,05.

Como se expresó en el apartado 5.1.2.1. acerca de la asociación de HPP

y cáncer , uno de las tipos tumorales que se asociaban al HPP eran precisamente
los tumores tiroideos 3810 . En los enfermos hipeiparatiroideos , la proporción de
malignidad de los nódulos tiroideos fue de 6 % para Gooding y Clark ~, 13 96
para Attie y Vardhan ~ , elevándose la proporción basta 31 56 , cuando existían
antecedentes de inadiación cervical 27 , siendo en este caso mayor la probabilidad
de desarrollar carcinomas papilares ~‘ En nuestros casos , sin antecedentes de
irradiación, la frecuencia de malignidad en los nódulos tiroideos fue deI 12,5 96.

Página 261

T ~~~~MIiIIIiE 1l~t~iilmiIiEI’
E
E
DISCUSIÓN.

Las causas de la asociación patológica tiroidea-paratiroidea se han

relacionado sobre todo , con alteraciones fúncionales del tiroides

- La elevación de TSH podría contribuir al desanollo del HPP Ello

explicarla la mayor frecuencia de hipotiroidismo e hiperparatiroidismo trds la
irradiación cervical , la administración crdnka de litio y la no infrecuente
~‘

coincidencia de HPP y tiroiditis de Hashimoto ~‘.

- Para Smith et al. la causa sería la excesiva respuesta de la TSH a la TRW

in vivo, mediada por el exceso de niveles de calcitriol , frecuentemente elevados
en el HPP0.

2. En las hipercalcemias se han descrito diversas alteraciones funcionales

tiroideas:

- En las hipercalcemias establecidas , tanta por HPP como en las asociadas a

malignidad , GiIIet et al. encontraron valores bajos de TSH basal 410•

- Higashi et al. encontraron en e] HPP , niveles normales de T3 y T4 y

descendidos de rT3 , normalizandose tras la paratiroidectomia Por el contrario
en la hipercalcenúa asociada a malignidad, los niveles de T3 y T4 eran bajos y
elevados los de rT3 Estos autores propusieron que la determinación de dichos
perfiles , podrían ser útiles en el diagnóstico diferencial de las hípercalcemias 4u1~

- La asociación de hipertiroidismo e hiperparatiroidismo es muy poco

frecuente 412 , excepto si existe antecedente de irradiación cervical ~“

Tras la cirugú paratiroidea es frecuente el desanollo de una tirotoxícosis

-

bioquímica asintomática , que se atribuye a la ilberación de hormonas tiroideas

durante la manipulación quirúrgica del tiroides ~

Por último , en las relaciones tiroides paratiroides es tul conocer que el

-

bipotiroidisino puede enmascarar las manifestaciones bioquf¡nicas del HPP y solo

nianifestarse este , tras la reposición hormonal con tiroxina Por otra parte
y dada la frecuencia de asociación de patología tiroidea y paratiroidea , es tambien
de interés recordar , que Ja cirugía paratiroidea está dificultada si ha existido
416
cirugía cervical previa

Página 262

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 1< •aams~rndh4~4I ¡1

DISCUSION.

5.1.8. Determinaciones analíticas.

Coincidiendo con la experiencia de Fisken et al. , segdn la cual , con

mayores cifras de calcio sérico , aumenta la posibilidad de que la causa de
hipercalcemia sea un tumor maligno” , en nuestros casos , las mayores cifras de
calcemia y de calcio jónico , conespondieron a las bipercalcemias asociadas a
malignidad La determinación de calcio jónico , en lugar del calcio total , en las
.

Jdpercalcemias leves , aumenta la discriminación entre los casos de HPP y los

normales 221 En hipercalcemias de mayor intensidad, la determinación de calcio
•

jónico aumenta la discriminación entre los casos de HPP y las hipercalcemias

malignas , debido a la tendencia a la hipoalbuminemia en estas ditimas . En
nuestra experiencia , el empleo de calcio jónico aumentó la separación de los
valores medios , sobre los obtenidos con el calcio total , en 8,8 56 entre las causas
paratiroideas y las debidas a HHM y en 4 % entre las paratiroideas y las causadas
por HOL.

Respecto al fósforo sérico , ha sido discutida su utilidad en el diagnóstico

diferencial de las hipercalcemias tanto por los valores descendidos que se
encuentran en las hipercalcemias humorales por producción de PTHrP como por
los valores normales que se pueden encontrar en algunos casos de HPP ~‘
Nuestros datos muestran diferencia significativa entre las fosforemias del HPP y
las encontradas en las enfermedades malignas ( p < 0,01 ) • Aisladamente la
diferencia tambidn fue significativa entre el HPP y la HOL (p < 0,001 ) , entre
la HHM y Ja HOL (p < 0,05 ) e incluso entre el HPP y la HHM (p < 0,05).

La prueba individual de mayor utilidad en el diagnóstico diferencial de las

hipercalcemias es sin duda , la determinación de flH~iM2 En nuestro medio se
dispuso de su determinación a partir de 1992 , por lo que disponemos de muy
pocos resultados en el periodo de recogida de datos y por eso todas las referencias
a determinaciones de PTH , se refieren al fragmento carboxiterminal de la
hormona . Las cifras obtenidas de PTH-c en el HPP mostraron valores significati-
vamente mayores que las obtenidas en el resto de hipercalcemias (p < 0,01 )
sin embargo la sensibilidad y especificidad de la prueba fueron solo de 83,3 96 y
89,6 % respectivamente

En nuestra experiencia , las pruebas de laboratorio , consideradas

individualmente, con mayor sensibilidad diagnóstica, hieran TmP/GFR e úxdice

Página 263

¡llIitJi~iIiiJJi ¡
E

E
DISCUSIÓN.

cloro/fósforo (94,4 % ) , AMPc nefrogénico ( 88,9 SL ) , cloro ( 88,8 % ) y

PTH-c (83,3 % ) Las pruebas de mayor especificidad fueron Bicarbonato
(100%) , ph (96,5 96) , PTH-c (89,6 % ) , TmP/GFR e fudice cloro/fósforo
(82,7%)

Para Dfaz et al. las determinaciones más sensibles en el diagnóstico del

HPP ( antes de la determinación de PTH-i ) fueran PTH-mni (100 % )
calceinia ( 83 SG ) , excreción de calcio en ayunas (ECA) , TmP/GFR y PTH-c
(75 % ) Las más específicas , en la experiencia de dichos autores , fueron
calcemiayECA(100%),PTH-mm(91 %),TmpIGFR(83%>yPTH-c
(66 96) Las de mayor utilidad diagnóstica , fueron PTH-mm ( 95 % )
calcemnia ( 91,5 ¶6), ECA (87,5 %), TmP/GFR (79 96) y PTH-c (70,5 %) 417
Asimismo antes de la disponibilidad de la mcdkión de la PTH-i , para Nikkila et
al. las determinaciones individuales más útiles en el diagnóstico del HPP , fúeron
las concentraciones séricas de calcio , fósforo , cloro y pth 418

En un estudio exhaustivo , Lacher et al. 3%mpleando análisis discriminan-

te lineal , logfstico y cuadrttico llegaron a la conclusión de que la albúmina era
el mejor discriminante elemental , entre las causas paratiroideas y las asociadas
a malignidad , con efectividad deI 81 % . En una comunicación posterior , al
comprobar que la distribución de los valores de PTH-c , no se ajustaban a una
distribución normal , empleando método de partición recursiva , no para¡ndtrico,
consiguieron efectividad discriminatoria del 85,4 % empleando PTH-c en lugar
de albúmina ~

Boyd y Ladenson 329 tras analizar 18 pruebas de laboratorio , concluyeron

que ninguna de ellas de forma aislada , superaba el 81 56 de asignaciones
conectas entre HPP e bipercakemias malignas , siendo las pruebas de mayor
utilidad albilmina , PTH-c , ph , colesterol , cloro , FAL , fósforo e Indice
CL/P.

Por último , respecto al valor diferencial de la presencia de anemia que

aunque se considera más frecuente en las hipercalcemias malignas , puede existir
basta en el 38 76 de los enfermos hiperparatiroideos ~ , en nuestra serie se
presentó en 9,5 % de los HPP , frente al 50 % en los casos de hipercalcemia
asociada a malignidad , diferencia que resulté significativa (p < 0,01 ) - El
origen de la anemia en el hiperparatiroidisnio primario puede ser múltiple 4m:

Página 264

~ uF) LI iIiíi¡t¡¡uI~¡¡ [
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 II 1

DISCUSIÓN

- La más frecuente es la anemia de tipo crcinico , debida a la propia bipercalce-

mia, insuficiencia renal , nefritis intersticial o hipertensión arterial

- Alteración deI 2,3 difosforoglicerato , inducido por la hipofosforemia

- Mielofibrosis par exceso de PTH

- Hemorragia gastroduodenal o estudios hematológicos exhaustivos

£2. Discriminantes inatcmtticos.

En la tabla 5.1 se comparan los resultados de nuestra experiencia en el uso

de discriminantes matemáticos , constando en dicha tabla, el número de variables
utilizadas en el cálculo, los resultados originales según su autor y el resultado tras
la aplicación con nuestros datos Los discriminantes utilizados fueron los seis
incluidos en el programa Fascal (tres de Lafferty 332 , Wong y Freler ~ , Lo
Cascio et al. ‘~ y Fraser-Watson 328) , así como el discñminante modificado de
Wong et aJ. y el discúminante MMC “Gómez Ulla” generado con nuestros propios
datos

TABLA 5.1. Clasificación diagnóstica por discriminantes.

Discriminante Variables Clasificación correcta 9*>
Artículo original Casos propios
Laffertyl 4 95 60,7
Lafferty II 4 98 87,1
Lafferty III 5 99 87,1
Wang et al. 4 97 0
Wong et al. (Modif.) 4 86,7
Locascloetal. 7 96 92,1
Fnser-Watson. 6 93 94,1
HMC “Gómez Ulla”. 3 95,8

Página 265

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EJE IIiM1I¡IIiII1III ~IlI
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 1 •IL~i~~•f*I’

DISCUSIÓN.

En general , la precisión obtenida con la aplicación de cálculos discrimi-

nantes , es menor con los casos propios que la descrita en las publicaciones
originales , excepto con el discriminante de Fraser-Watson - La razón es la ya
apuntada en el capítulode introducción y que constituía uno de los dos problemas
principales , para que el cálculo discriminante , tuviera aplicación general Se
trata del problema de la validación externa de resultados una fórmula calculada
con unos datos , es vglida para otros casos con datos generados en iguales
condiciones , pero no se garantiza que tenga la misma validez, cuando los datos
son externos a ese medio

De todos los discriminantes empleados , aparentemente el ints eficaz es el

discriminante propio , que hemos llamado HMC “Gómez Ulla” y que con solo 3
variables , consigue el 95,8 % de asignaciones correctas , lo que es lógico al
haber sido generado con nuestros propios datos . No obstante el número de
asignaciones conectas , no indica necesariamente su bondad , puesto que la mayor
utilidad consiste en discernir entre las hipercalcemias benignas por HPP y las
hipercalcemias asociadas a malignidad o como proponía el editorial de la revista
Lancet, que constituye el lema de presentación “Cualquier prueba diagnóstica
de la hipercalcemia , si tiene que ser aceptada de forma general , no solo debe
tener un buen rendimiento global , sino que además y especialmente , ha de poder
identificar a los lobos disfrazados de cordero” ~.

Por las razones expresadas en el párrafo anterior , pensamos que los

discriminantes más útiles son el segundo y tercero de Lafferty , pues aunque el
porcentaje de aciertos es de solo 87,1 % para cada uno de ellos , asignan
conectaníente como hipercalcemias de causa paratiroidea al 100 % de los
hiperparatiroidismos primarios y como de causa no paratiroidea al 100 % de las
bipercalcemias asociadas a malignidad , tanto por mecanismo humoral como
osteolitico Estos mismos discriminantes , asignan como de causa no paratiroidea
al 100 % de las lúpercalcemias por tiacidas y por intoxicación por vitamina D
Las dos fórmulas , tan solo fallan al asignar como de causa paratiroidea al 100 %
de las hipercakemias por tirotoxicosis y en una zona muy cercana al punto de
discriminación

Como se acaba de exponer , los resultados obtenidos con el segundo y

tercerdiscriminantes de Lafferty son similares , de forma global y particularizada,
si bien con el segundo, se obtienen valores mts cercanos ai punto de discrimina-
ción, lo que podría en otros casos , prestarse a asignación incorrecta o dudosa.

Página 266

UIUIiEJI[1.E El LLlk —~ II di½1] 1

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DISCUSIÓN

Sin embargo, la segunda fórmula discriminante tiene la ventaja sobre la tercera,

de su menor coste económico , que calculado por el propio Lafferty , serIa 3,3
veces menor

El discriminante HMC “Gómez Ulla’ , generado con nuestros propios

datos , obtiene excelentes resultados en cuanto al porcentaje global de asignaciones
conectas De forma particularizada , asigna correctamente el 100 56 de todas las
causas de hipercalcemia excepto la HHM , lo que constituye su mayor e
importante defecto al asignar como no paratiroideas al 50 % de las HHM y por
tanto, el otro 50 % las asigna incorrectamente como de origen paratiroideo

Los mdkes discriminantes de Fraser-Watson y Lo Cascio tienen muy buen

porcentaje global de asignaciones correctas, siendo muy eficaces en la clasifica-
ción del HPP y de la HOL , pero su nivel de eficacia cae hasta el 60 y 40 %
respectivamente , en la clasificación de la hipercalcemia humoral de la malignidad.

Los peores resultados correspondieron al flidice original de Wong y Frejer

al asignar todos los casos como hipercalcemiasparatiroideas De las modificacio-
nes propuestas , mientas que el nuevo discriminante calculado por método
directo , consigue clasificacidn correcta de 87,5 % de los casos, la modificación
del punto discriminante de O a - 6,2, clasificarla correctamente 92,1 % de todos
los casos Aunque en ambas soluciones los centroides permanecen muy próximos,
en esta segunda modificación , se clasificarían correctamente el 100 % de las
hipercalcemias por HPP y por tumores malignos , fallando la asignación en el
resto de causas

Aunque el desarrollo de discriminantes fue motivado como se expuso en

el capítulo de infroduccién , poi~ la falta de métodos efectivos en la determinación
de PTH , al disponer de ellos , se han seguido publicando fórmulas y siguen
teniendo defensores como el propio Lafferty , argumentando sus ventajas en los
fallos de sensibilidad y especificidad que sigue teniendo la medida de PTH-i y
sobre todo , por su coste económico muy inferior

Página 267

[lm¡¡u¡u¡m]E ‘II IIIm~~u4i1~1~iJi JI

E
DISCUSION.

5.3. MÉTODOS DE LOCALIZACIÓN EN EL HPP -

La sensibilidad de la ecografla en nuestros enfermos hiperparatitoideos fue

de 52,6 96 La mejora de la instrumentación y la mayor experiencia del
ecograflsta , al ser Ulla técnica operador dependiente , hizo que la sensibilidad
auznentara a 72,7 % al considerar las exploraciones realizadas desde 1987 . En la
amplia recopilación de Miller et al. 112 la sensibilidad de la ecograffa oscilé entre
34 y 92 56 , con valores medios de 76 56

Coincidiendo con la experiencia de Barracluogh et al. 91 y en desacuerdo

de la de Kohri et al.” , la ecografla en nuestros casos , resulté ints eficaz en la
localización de las lesiones de las glándulas paratiroides superiores , que en las
inferiores (p = 0,05)

Como limitaciones de la ecografla se han seflalado el tamafio de las

lesiones , las localizaciones ectépicas sobre todo intratorácicas y la asociación de
patología nodular tiroidea” Segdn nuestros datos , la media del peso de las
lesiones localizadas por ecogralTa fue de 6 gr, frente a los 2 ~ de las lesiones que
no fueron localizadas , sin embargo la diferencia no resulté significativa
Respecto a la asociación con patología nodular tiroidea , la proporción de
ecografTas positivas/negativas en presencia de patología nodular tiroidea fue de
5/2, no existiendo tampoco diferencia significativa

La sensibilidad de la tomograffa computadorizada en nuestros enfermos de

HPP fue de 85 % y la especificidad de 100 % En la ya citada revisión de Miller
et al. 112 , la sensibilidad de la TC oscilé ente 41 y 86 % , por lo que nuestros
resultados se pueden considerar como buenas. De acuerdo con la opinión de Stark
et al • , la TC resulté en nuestra experiencia , especialmente eficaz en la

localización de las lesiones ectópicas intratorácicas donde alcanzó una sensibilidad

del 100 % La mayor resolución del TC sobre la ecograffa se tradujo en una
disminución del tamafio de las lesiones localizadas por ambas t¿cnicas , que de 6
gr de peso medio descendió a 4,8 gr , aunque la diferencia no fue estadísticamente
significativa

Página 268

II l~Ituiiiiii~i¡ii El EE
E
 1~IIad6S,54l4~d4I

DISCUSIÓN.

La mayoría de autores y de alguna manera la posición oficial “al ser la

“

recomendada por la Presidencia de la asociación de cirujanos ameúcanos ~‘ y por

las conclusiones de la conferencia de consenso del NIH ‘“ , desaconsejan la
realización de pruebas de localización preoperatoria en el HPP , argumentando
que ninguna prueba supera la sensibilidad de un cirujano experimentado en
paratiroides , cuyo porcentaje medio de éxitos se cifra en el 95 % 116 III 34
Dichas pruebas de localización quedarían indicadas para los casos de hipercalce-
mías persistentes o recurrentes.

Los pros y contras de la realización de pruebas de localización previas a

la cirugía , han sido ampliamente debatidas en la literatura y resumidas por Miller
et al. 112 , que en principio , es contrario a su realización por análisis de la
relación entre beneficios y costes

1. Ventajas de realizar métodos de localización

- Posibilidad de realizar exploración quirúrgica unilateral , con acortamiento

del tiempo quirúrgico y disminución del mimero de complicaciones del
tipo de hipocalcemia y parálisis recurrencial
- Posibilidad de realizar microcirugfa o ablacción química , dirigida por
técnicas de imagen

2. Desventajas de realizar pruebas de localización

- Alto coste económico.

- Alta tasa de falsos positivos
- Dificultad en la detección de glándulas hiperpiásicas y
- Menor sensibilidad que los resultados de un cirujano experto.

Actualmente los mayores defensores de la realización de técnicas de

localización , previas a la intervención quirúrgica, son los autores que proponen
la cirugfa unilateral del cuello ‘~ ‘~ ‘~ p&a seleccionar el lado por el que
~

comenzar la intervención Otro argumento a favor de la realización de técnicas

de localización , es que sus resultados pueden mejorar con la combinación de
varias técnicas , llegando a sensibilidades diagnósticas de hasta el 90 % 114 y por
tanto, acercandose a la sensibilidad demostrada por los cirujanos expertos. Por
otra parte , el empleo de nuevas exploraciones , como la gammagraffa de
sustracción con doble contraste de Tc 99 sestamibi e iado 123 “o la PET de ‘~

forma aislada , alcanzan sensibilidad del 90 % o superior

Página 269

L~I ~ EE II[1¡fjim~¡4iEI IHE H lE •íiJ

E

E
DISCUSIÓN

A pesar de las grandes dificultades en la cirugía del hiperparatiroidismo

primario debidas al tamaflo de las lesiones , a la dificultad de distinguir entre las
lesiones únicas o miiltiples y a la variabilidad de localizaciones , sorprende el
porcentaje de curaciones que para cirujanos experimentados , se esúma alrededor
deI 95 % y que puede llegar a ser deI 99,5 % ‘“ Se calcuta que si la
experiencia del equipo quirúrgico es menor y realiza menos de 10 intervenciones
de paratiroides al año , el Indice de curaciones desciende al 70 % 421

Nuestra opinión sobre la conveniencia de realizar técnicas de localización,

especialmente TC , es favorable a realizarlas en nuestro medio de trabajo , donde
siempre ha existido más facilidad para disponer de técnicas de imagen que de
determinaciones analíticas, basados en que la sensibilidad de Ja TC es deI 85 %
frente al 83,5 % de curaciones quirúrgicas y en el alto porcentaje (15,7 % ) de
localizaciones mediastlnicas posteriores , que fueron todas ellas localizadas por TC
y resueltas en la primera intervención tras abordaje por toracotomfa intercostal

5.4. HALLAZGOS QUIRÚRGICOS EN EL HPP -

La proporción obtenida entre adenomas e hiperpiasias en nuestra serie fue

de 95/5 . Por lo tanto el porcentaje de hiperpiasias fue algo inferior al habitual-
mente descrito , que se sitúa entre el 10 y el 15 96 de los casos La presencia
.

de 1 caso de localización intratiroidea elevó la incidencia en nuestra sede , hasta

el 5%, valor superior al referido en la literatura en tomo al 2% ‘a’, aunque
“

existen autores que cifran su frecuencia en el 4 % 422

El hecho más llamativo en nuestra serie es la alta incidencia de localizado-

nes ectópicas mediastfnicas posteriores , que llega a ser deI 15,7 % . Como se
expuso en el capitulo de introducción , la frecuencia de localizaciones ectdpicas
oscila segdn autores, entre 6 y 10 % de los casos de HPP “~, existiendo sedes
en las que la incidencia asciende hasta el 23,2 % 42 e incluso hasta el 31 % ~ . En
la amplia serie de Conn y Gonqalves , el 11,2 % de las lesiones parat¡roideas
tenían localización mediastfnica

Página 270
DISCUSIÓN.

Considerando solamente las localizaciones ectépicas mediastínicas delHPP,

Clark encontró 18,7 % de localizaciones en mediastino posterior 424La mayor
experiencia en localizaciones mediastfnicas se encuentra en las series de
reoperados por hipercalcemia persistente En estos enfermos la incidencia de
localizaciones en mediastino posterosupelior oscila entre el 7,3 % para la Clínica
Mayo, el 34 % para Wang et al. y el 37 % para el Hospital de Massachusetts4~.

Otra circunstancia de gran interés en nuestros casos , es que 2 de los 3

casos de localización niediastfnica posterosuperior , eran qufsticos y de aspecto
histopatológico muy agresivo, lo que llevó a que ¡nicialmente se diagnosticaran
de carcinomas paratiroideos , pero que al no cumplir ningtn ob-o de los criterios
de Scbantz y Castleman 175 fueron reclasificados corno adenomas. Este hecho tiene
relación con la observación de Nies et al - sobre los turnares quisticos de
paratiroides , que en la experiencia de estos autores constituyen el 4,8 % del total
de tumores paratiroideos y tienen varias características específicas , corno cunar
con valores marcadamente elevados de parathormnona y fosfatasa alcalina y
tendencia a localizarse en el mediastino posterior, llegando a plantear los citados
autores , si se tata de una entidad independiente ~

5.5. RELACIÓN DEL PESO DEL TUMOR Y OTRAS VARIABLES.

En el apanado 5.1.3. se comentaron las relaciones halladas en nuestra serie

entre el peso tumoral y las afectaciones renal y ósea. Respecto a las determinacio-
nes analíticas , el peso del tumor se correlacioné con los valores de calcemia
calcio jónico y AMPc nefrogénico , con coeficientes de correlación de 0,68 , 0,64
y 0,53 respectivamente , todos ellos con significación estadística (p < 0,05).

La relación entre nivel de calcemia y tamal¶o del tumor ha sido motivo de

controversia , existiendo fórmulas o reglas para calcular el peso tumoral en
función de la calcemia , como la que atribuye elevación de 1 mg de la calcemia
por cada yama de neoplasia ~

Fueron Castieman y Mallory en 1935 , los primeros en relacionar el

tamaflo del tumor y el grado de hipert’uncidn paratiroidea , si bien sus trabajos han

Página 271

EJE Il[ii¡.w~¡’¡¡EI’ JUJ

 ~I<~BiLú&d ~E FI

DISCUSIÓN.

sido criticados por el pequeño tamaflo de su muestra. Rutledge et al. encontraron

correlación entre calcemia, peso y volumen del tejido paratiroideo en el HPP, sin
embargo los coeficientes de correlación fueron bajos , por lo que consideraron que
de forma aislada, la calcemia tenfa poco valor predíctivo del tamafio tumoral 427•
Saadeh et al. encontraron relación entre el volumen del tumor paratiroideo y las
determinaciones de calcio , AMPc neftogdnico , PTH aminotenninal y PTH
carboxiterminal , aunque solo con esta última existía significación ~ Saxe et
al. obtuvieron carrelacidn significativa entre el volumen del adenoma y el nivel
de hipercalcemia , sin embargo individualmente habfa gran variabilidad de tamafio
con niveles similares de calceinia , por lo que en la opinión de estos autores las
medidas bioqufmicas eran inconsistentes para predecir el tamaño del adenoma ~.

Williams et al. encontraron correlación positiva entre la medida de PTH-i

y el peso del adenoma , pero la correlación desaparecía al excluir dos tumores de
la serie de tamafio muy grande ~ No encontraron ningi¡n tipo de correlación
Wagner y Roth¡nund , para los cuales no habfa relacion significativa entre el
tamafio tumoral y los niveles de PTH , calcio , FAL y fósforo ~‘

5.6. EVOLUCIÓN POSTQUIRÚRGICA.

En nuestra serie de HPP intervenidos , no se presentaron complicaciones

derivadas de la cirugía como parffsis recurrencial ni hipoparatiroidismo
definitivo, que en la experiencia de grandes series se presentan en el 2 % y 3 96
de los casos , respectivamente “‘ La evolución de la calcemia postc¡rugfa
‘~‘

siguió el curso esperable , con descenso de la calcemia basta un mínimo al tercer

día , recuperandose a la semana, salvo un caso de hipoparatiroidismo transitorio
que duró 3 meses

Página 272

E~EEI~•tlLElI~ EJE .tkFIIJIfihIUIEI~ i•. fE]] EJ

E

E
• • ••I 1’ •iiaiia¡i •i .,IéII•IIWIIi U,; •iIILIU u., •‘• III’ II•• ••I

DISCUSION.

5.7. SISTEMAS EXPERTOS.

La única referencia que hemos encontrado sobre aplicaciones informáticas

en relación con el metabolismo óseo , es un sistema de ayuda que valora el grado
de resorción ósea en los biperparatiroidismos primario y secundario No ‘~

conociendo la existencia de aplicaciones basadas en sistemas expertos , para el

diagnóstico de hipercalcemias , no podemos comparar nuestros resultados con
aplicaciones semejantes , por lo que nuestra referencia ha de ser con los métodos
discriminantes que hemos valorado en el apartado 5.2 • Una diferencia esencial
con los discriminantes matemtticos , es que estos solamente asignan el origen
paratiroideo o no paratiroideo de la hipercalcemia , mientras que nuestros
expertos, además de esa primera distinción , asignan un diagnóstico concreto de
enfermedad , como puede ser “hipercalcemia por tiacidas

1. Utilidad de los expertos en la asignación del origen de la hipercalcemia como

de causa paratiroidea o no paratiroidea

Los mejores resultados , superiores a los obtenidos con cualquiera de los

discúminantes multivariante , se obtuvieron con los sistemas bayesiano y
heurístico con 100 ¶6 de asignaciones conectas Hay que matizar que nuestros
expertos utilizan 15 variables clínicas, frente al pequeño número , generalmente
entre 3 y 5 , que usan los discriminantes En uno de los primeros intentos de
derivar una función discriminante , obtuvimos una fórmula de 16 variables por
procedimiento directo, que tenía 100 96 de asignaciones conectas Sin embargo .

rechazamos dicha función , por no cumplir el principio de parsimonia 432

2. Utilidad de los expertos en la asignación del diagnóstico causal de la

hipercalcemia

En el diagnóstico del HPP , los tres sistemas fueron muy precisos , acertando el
100 % de los casos tanto el sistema bayesiano como el heurístico En el
diagnóstico de la HHM , el mejor sistema fue el sistema bayesiano con 100 96 de
eficacia , seguido del heurístico con 80 % Por el contrario en la HOL el mejor
sistema fue el heurístico con 67 % de aciertos frente a solo 11 % del bayesiano.
En el resto de sistemas , solo el sistema heurístico consiguió reconocer el patrón
de la hipercalcemia por diuréticos con un 37,5 96 de aciertos

Página 273

E.~tI~ImU~I E.E II ~IISUIII4IIIfUI

E

1
DISCUSiÓN.

Los expertos que condene el programa Fosca! , son un primer prototipo

susceptible de ser mejorado, lo que nos proponemos en un futuro inmediato . En
este sentido son posibles las siguientes modificaciones

- Adecuar los datos de entrada , en función de la disponibilidad de técnicas en

nuestro medio de trabajo PTH-i , PTHrP , metabolitos de la vitamina D , etc.

- Aumentar el número de datos de entrada , incluyendo variables cualitativas de

aspectos clínicos

- Modificar la base de conocimiento del sistema bayesiano , elaborada con datos

externos , sustituyendoles por los datos propios disponibles -

-Aumentar la experiencia y por tanto el conocimiento , del sistema heurístico

mediante la introducción de nuevos casos

— Tanto los sistemas bayesiano como heurístico , pueden ser “ajustados”

mediante la modificación de las escalas de valoración , de cada una de las
variables con las que trabajan

- Desdoblar los diagn6sticos para las situaciones que plantean mayor dificultad
en el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias la insuficiencia renal y la
asociación de HPP y tumor maligno

- Facilitar los cambios futuros , dotando al programa de una puerta para acceder
al cambio de variables , a su ajuste y a la base de conocimiento bayesiana
evitando los cambios desde dentro del programa

- Desarrollo del programa en otro lenguaje más apropiado para JA y empleo de

otros sistemas como redes neuronales

Página 274

it~IIUíI.E E•~[~
E

•
 6. Conclusiones

1. Aspectos clfrico-epidemioldgicos de las hipercalcemias.

1.1. En nuestra experiencia las causas más frecuentes de hipercalcemia son

las de naturaleza benigna Por sí solo , el biperparatiroidismo primario justificó
el 58 % de todas las causas

1.2. Las hipercalcemias tienen su mayor incidencia en enfennos de edad

próxima a los 60 milos, excepto la debida al hipertiroidismo que predominó en
sujetos con edades alrededor de los 30 años

1.3. Las hipercalcemias de tiempo de evolución superior al aflo se asocian

significativamente con el diagnóstico de biperparatiroidismo primario (p < 0,01).

1.4. Los tumores malignos que con mayor frecuencia se asociaron a

hipercalcemia fueron los carcinomas epidermoides , el carcinoma metastísico de
manm y el mieloma miiltiple.

1.5. La litiasis renal y la resorción ósea se asociaron significativamente con

el biperparatiroidismo primado. La hipertensión arterial se asocié tambi¿n al
hiperparatíroidismo primario , pero solo tras excluir del resto de bipercalcemias,
las secundarias a la tania de diurdticos.

Página 275

EJE I mtIUm~I¡¡•ii’ J II ¡
CONCLUSIONES.

1.6. Confirmamos la frecuente asociación de patología nodular tiroidea en

el hiperparatiroidismo primario , que llegó a ser deI 35 % antes de realizar
pruebas de localización cervical Excluidos los casos de bipertiroidísmo que
tenían menos edad , la diferencia de afectación tiroidea resulté significativa entre
las causas paratiroideas y no paratiroideas de bipercalcemia (p < 0,05).

.7. Las determinaciones de laboratorio con mayor sensibilidad diagnóstica

resultaron ser TmP/GFR e fndice ClIP ( 94,4 %), AMPc nefrogénico ( 88,9 %),
cloro ( 88,8 % ) y PTH-c (83,3 % ) . La mayor especificidad la alcanzaron
Bicarbonato (100 % ) , ph (96,5 % ) , PTH-c ( 89,6 %), Tmp/GFR e fndke
CliP ( 82,7 % )

1.8. Los discriminantes matemdticos con mayor utilidad en la distinción

entre las causas paratiroideas y no paratiroideas de bipercalcemia , fueron los
discriminantes segundo y tercero de Lafferty Ambos asignaron conectamente el
100 % de todas las causas , excepto las debidas al hipertiroidismo

1.9. En nuestra experiencia , la tomograffa computadorizada en el

hiperparatiroidismo primario tiene sensibilidad de 85 96 y especificidad de 100 96,
localizando el 100 % de las lesiones intratorácicas

1.10. En el estudio del HPP y en nuestro medio de trabajo , consideramos

conveniente la realización de pruebas de localización previas a la cirugía
especialmente TC , puesto que la sensibilidad del método es superior al fndice de
curaciones quirúrgicas , que se cifra en el 83,5 % Otra razón es el alto Indice
de localizaciones intratorácicas (15,7 % ) y la utilidad de Ja TC en su localización
(sensibilidad de 100 % )

1.11. Encontramos conelacíón positiva entre el peso del tumor responsable

del hiperparatiroidismo primario y las cifras de calcio sérico , calcio jónico y
AMPc nefrogdnico , con coeficientes de conelacidn de 0,68 , 0,64 y 0,53
respectivamente y significación p < 0,05.

Ptgina 276

~mi~iitJ ~ r~E ih~~IuuIiini,ul~Ih

E

E
CONCLUSIONES.

1.12. En el hiperparatiroidismo primario, la litiasis renal se asocid con las

lesiones más pequeñas ( media 2,3 gr) Por el contrario la osteopatfa se asocié
con los tumores de mayor tamaño (media 8,2 gr ),en ambos casos coup <0,05.

2. Aspectos informáticos -

2.1. El programa informiltico FOSCAL tiene mayor precisión que

cualquiera de los discriminantes matemáticos , al asignar correctamente como de
causa paratiroidea o no paratiroidea , al 100 9<’ de las hipercalcemias

2.2. El programa FOSCAL es muy eficaz en el reconocimiento del

luperparatiroidismo primario , donde alcanza una sensibilidad dc 100 96 y
especificidad de 96,7 %

2.3. El programa FOSCAL es eficaz en el reconocimiento de las

hipercalcemias humorales de la malignidad , con sensibilidades entre SO y 100 %
y es moderadamente eficaz en el reconocimiento de las hípercalcemías osteolftkas
y las debidas a diuréticos, con sensibilidades dc 67 % y 37 % respectivamente.
El programa no es eficaz en el reconocimiento de las hípercalcemias por
tirotoxicosis y por intoxicación de vitamina D . No obstante la especificidad se
mantuvo alta en todos los tipos de hipercalcemia

2.4. Nos proponemos en un finura inmediato mejorar la capacidad

predictiva del programa FOSCAL , mediante el aumento del numero de variables
analíticas y clínicas , ampliación de su base de datos y mejora del motor del
programa , ejecutándolo desde un lenguaje más apropiado que el BASIC y con
tecnologfa de red neurona!

Página 277

•j[~ ~jE I ~
 Ik4IM~d~II84II4t1Ui 1,:

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Página 306

1:11.1
 j~ ji Ii

1
Apéndice. 1

LISTADO DEL PROGRAMA PRINCIPAL

10 REN * *** * * ** * * * ** ** * * * ************* *

20 REM BALANCE METABOLICO FOSFO-CALCICO
30 REM Felipe Carretero de Nicolas
40 REN Octubre 1992
50 REM * *** * * ** ** * * * * * * * * * *** * ** *** * * * *
60 CLS
70 KEY 0FF
80 SOPEEN 1
90 REN * * * ** ** *** * * * * * ** * * ****** ******
100 REM Presentacion <Pt 0)
110 REM ** * ** * * ** *** **** *** * * * * ** * * * * **
120 LINE (50,50)—(255,140fl2,B
130 LOCATE 12,11 : PRINT” BALANCE METABOLICO “
140 LOCATE 14,11: PRINT “ FOSFO CALCICO “
—

150 PRINT: PRINT:PRINT:PRINT:PRINT

160 PRINT “ y: 1.2 (PC)”
170 PRINT: PRINT “ Oct.1992”
180 GOSUB 6680
190 REM * * * * ** * * *** ******** * * * ** * * ** *****
200 REN Entrada de Datos
210 REN * ********* * * * * * * * * * ******** *** ***
220 CLS
230 GOSUS 6620
240 PRINT
250 PRINT “ DATOS PERSONALES 1”
260 PRINT: PRINT
270 UNE (90,25)—(228,44fl2,B
280 INPtYI’ “Nombre: “,G$
290 PRINT
300 INPUT “Fecha: “,H$
310 PRINT
320 INPIJT “Sexo ( v/xn ): “,V$ : LET M$=”n”: IF V$=”m”
THEN PRINT : INPUT “Menopausia ( s/n ) :“,M$
330 PRINT

Página 307

. iLiiUiMi~~ii II .lkikí.~ II hill h lIkiiiimuIllffiuIIIi 1111 I 1’~ 41

1
340 INPUT “Edad: “,EDAD
350 PRINT
360 PRINT
370 INPUT “ DATOS CORRECTOS (sin): “,S$
380 IP S$=”n” THEN GOTO 190
390 IF S$=”” THEN GOTO 370
400 CLS
410 GOStJB 6620
420 PRINT
430 PRINT “ DATOS EN SANGRE 2”
440 LINE (90,25)—(220,44) ,2,B
450 PRINT
460 INPUT “ Calcio en mg/dl
— “,CAAC
470 INPUT “ — Fosforo en mg/dl
480 INPUT “ - Cloro en mEq/l “,CLOS
490 INPUT “ - Creatinina en mg/dl... ,CRS
500 INPUT “ - B.U.N. en mg/dl “,BUN
510 INPUT “ — Proteinas Tot.en gr%.. “,PTS
520 INPUT “ - Albumina en gr% “,ALB
530 INPUT “ - Ph sérico “, PH
540 INPUT “ - Bicarbonato en mEq/l.. “,BIC
550 INPUT “ - PTH en mu/ml “,PTH
560 INPUT “ - AMPc en nmol/dl “~,AMS
570 INPUT “ — Magnesio en mEq/1 “,MAG
580 INPUT “ - Fosf. Alo, en U/dl.... “,FAL
590 INPUT “ - Calc. ján. en niEg/dl.. u’
600 INPUT “ - V.S.G. en mm/ti “,VSG
610 INPUT “ - Hematocrito en %
620 PRINT
630 INPUT DATOS CORRECTOS ( s/n ): “,Y$
640 IF Y$=”n” THEN GOTO 400
650 IF Y$=”” THEN GOTO 630
660 CLS
670 GOSUB 6620
680 PRINT: PRINT” DATOS EN ORINA 3”
690 PRINT
700 LINE (88,25)—(217,,44) ,2,B
710 INPUT u’ — Diuresis (Ca) en oc... “~,VCA
720 PRINT
730 INPUT ‘u — Calciuria en rngr% “‘Co
740 PRINT
750 INPUT — Diuresis (Fosf) en cc. “,VFO
760 PRINT
770 INPtJT ‘u — Fosfaturia en mgr%. “, FO
780 PRINT
790 INPUT — Creatininuria en mg%.. “<CRO
800 PRINT
810 INPUT ‘u — AI4Pc en ninol/mí “‘MW
820 PRINT
830 PRINT

Página 308
840 INPUT “ DATOS CORRECTOS ( sfr ): “,X$
850 IP x$=uIn~u THEN COTO 660
860 IP x$=~uIu THEN COTO 840
870 LET COPI=0
880 LET IMPRI=0
890 REN *******************************
900 REN Presentacian de Datos (Pt 1)
910 REN *******************************
920 IP IMPRI = 1 THEN LPRINT CHR$(12):LPRINT”

Pag. 1 “:LPRINT
930 CLS
940 GOSUB 6620
950 PRINT ;G$;” uI;H$
960 PRINT
970 PRINT “EDAD: “;EDAD;” Sangre Orina tu
980 PRINT
990 PRINT tu CALCIO ut;C~C.tt mg%”
1000 PRINT “ FOSFORO “;FS;” mg%tu
1010 PRINT “ CLORO “¡CLOS;” mE/U’
tu;CRS;u~ mg%tu
1020 PRINT “ CREATIN.
1030 PRINT tu B.U.N. “;BUN;”
1040 PRINT “ PRO.TOT. “;PTS;” gr%”
1050 PRINT “ ALBUMINA “;ALB;” gr%”
1060 PRINT u~ PH
1070 PRINT “ BICARB. “;BIC;” mE/U’
1080 PRINT ul PTH Iu;pTH;tu mU/mi”
1090 PRINT “ M4Po “;AMS;” nm/dl”
1100 PRINT ul MAGNESIO “;MAG;” mE/lul
1110 PRINT “ FOSF.ALC. “;FAL;” U/dl”
1120 PRINT uu CAL.ION. ut;Cío;tu mE/dl”
1130 PRINT “V.S.G. “;VSG
1140 PRINT “HEMATOC. “;HCT
1150 LOCATE 8,29 : PRINT CO;” mg%uI
1160 LOCATE 9,29: PRINT FO;” nlg%”
1170 LOCATE 11,29: PRINT CRO;uI rng%uI
1180 LOCATE 18,29: PRINT AMP;~unm/m1u
1190 PSET (20,50)
1200 DRAW tuC2;R290;D136;L290;Ul36tu
1210 PSET (220,50)
1220 DRAN ~uC2;D136tu
1230 PSET (105,50)
1240 DRAW ItC2;D136tu
1250 GOSUB 6680
1260 REN ***************************
1270 REH SUBRUTINA CA IONICO
1280 REN ***************************
1290 IP IMPRI=1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
1300 GOSUB 3550
1310 REH *******************************

Página 309

III ~imuuiii¡liii~IIIIJ~~Ii
1
1320 REN Indices del Fosfato (3 pt)
1330 REN *******************************
1340 LET ACCR=INT (10*CRO* (VPO/1440 ) /CRS ) /10
1350 LET AFP=INT (10 * FO*(VFO/1440)/FS)/10
1360 LET IEP=INT(100*((APP/ACCR)—(.055*FS)+.07fl/100
1370 LET RTP=INT(10*100*<1—(APF/ACCR) ) )/10
1380 LET AUT=INT(100*AMP*CRS/(CRO/100) )/100
1390 LET FZO=0
1400 IP CAAC>10..5 OR CAAC<8.5 THEN LET FZO=1
1410 LET CAS=INT (10* ( CAAC—ALB+4) ) /10
1420 IP CAS>10.5 OR CAS<8.5 THEN LET FZO=0
1430 LET CLC= INT(1O*CO*(VCA/1440)/CAS)/10
1440 IP IMPRI=1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
1450 CLS
1460 PRINT “Ca Correg..(Alb).... “;CAS;” mg%?u
1470 PRINT
1480 PRINT “Aclar.Creatinina. . “;ACCR;” mí/mm”
-

1490 PRINT
1500 PRINT “Thd. Cloro/Post.... “;INT(CLOS/PS)
1510 PRINT
1520 PRINT “ VALORES DEL APMC”:PRINT “
1’

1530 PRINT luMipo tJrin.Total.... “;AUT;” nhn%E1GPIu:PRINT

1540 PRINT tuAMpc Nefrogenioo...
Iu;INT(100*(AUT.4J4S))/100;wu nm%m1GP”:PRINT
1550 PRINT” EXCRECCION DE FOSFATO”: PRINT uu
‘1

1560 PRINT tuposfaturia 24h....

‘u ;INT(PO*VFO/10)/10;~umg( “ ;VFO; ~ :PRINT
1570 PRINT utAclar Fosfato Iu;AFF:PRINT
1580 PRINT ~Exc Fracc Post “;INT
(100*AFF/ACCR) /100: PRINT
1590 PRINT “Ind.Excr.Fosf tu;IEP.PRINT
1600 PRINT “Reab.Tub.Posf Iu;RTP
1610 IF APF>13.5 THEN LOCATE 17,32 : PRINT utALTOIu.GOTO
1640
1620 IP AFF<8.100001 THEN LOCATE 17,32 : PRINT
IeBAJouu:GOTO 1640
1630 LOCATE 17,32 :PRINT”NORMAL”
1640 IP APP/ACCR>.15 THEN LOCATE 19,32 : PRINT
“ALTO” :GOTO 1670
1650 IP AFF/ACCR<.05 THEN LOCATE 19,32 : PRINT
IuBAJOIu.GOTO 1670
1660 LOCATE 19,32 : PRINT tuNORMALtu
1670 IP IEP>.1 THEN LOCATE 21,32 : PRINT “ALTO”:GOTO
1700
1680 IP IEP<—.1 THEN LOCATE 21,32 : PRINT “BAJO”:GOTO
1700
1690 LOCATE 21,32 : PRINT “NORMAL”
1700 IP RTP>90 THEN LOCATE 23,32 : PRINT IuALTOut:GOTO

Página 310
 4 4 ~INMM84J¡4&M 1,

1730
1710 IP RTP<85 THEN LOCATE 23,32 PRINT “BAJO”:GOTO
1730
1720 LOCATE 23,32 PRINT “NORMAL”
1730 GOSUB 6680
1740 lIEN ****************************
1750’REH Subrutina THP/GFR
1760 REN ** * * * * * * * * ***** ***** **** * ***
1770 iT IMPRI=1 THEN LPRINT CHR$(12flLPRfl4T”
Pag. 2”:LPRINT
1780 GOSUB 2730
1790 lIEN * * * * * * * ************ ** *** * * **
1800 REN Excreccion de Cabio (5 Pt)
1810 lIEN ****************************
1820 IP IMPRI=1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
1830 CtS
1840 PRINT” EXORECCION DE CALCIO1’
1850 PRINTIu
1860 PRINT:PRINT
1870 pRINTu~Ca1oiuria 24 h u’~ INT(CO*VCA/10)/10; “mg
(“;VCA; “ca)
1880 PRINT
1890 PRINT”Aclar.Calcio “;CLC
1900 PRINT
1910 LET IECA=INT(100*(CO*CRS/CRO) )/100
1920 PRINT”Ind.Exc.Calc “;IECA
1930 PRINT
1940 LET TJRCC=INT(10*(CO*VCA)/(CRO*VFOfl/10
1950 PRINTIuCa/Creat(Orina).. Iu;fJRCC
1960
PRINT:PRINT:PRINT:PRINT”
tu
1970 PRINT:PRINT
1980 PRINT “producto Ca X P = h’;CAS*PS
1990 IP IECA>.175 AND V$=”v” THEN LOCATE
9,30:PRINT”ALTO”: GOTO 2020
2000 IP IECA>.15 ANO V$=II¡nlu THEN LOCATE
9,30:PRINTIuALTOIu: GOTO 2020
2010 LOCATE 9,30:PRINTuINORMALIt
2020 IP URCC>.265 THEN LOCATE 11,30 :PRINT”ALTO”:GOTO
2050
2030 IP tJRCC<.06 THEN LOCATE 11,30 :PRINTtuBAJO~u:GOTO
2050
2040 LOCATE 11,30 PRINT”NOPMAL”
2050 lIEN Continua el programa
2060 GOSUS 6680
2070 REN ** * * * *** * * *** * * *********** *
2080 REN Subrutina Relacion Ca/Pth
2090 lIEN ***************************

Página 311
 &.j,.~ ji ,j, id I jiF•~ISI

.
1

1
2100 IP IMPRI1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
2110 GOSUB 4120
2120 REN *****************************
2130 RE>! DISCRI14. MULTIVALRIANTE
2140 RE>! *****************************
2150 IP IMPRI=1 THEN LPRINT CHR$(12):LPRINT”
Pag. ~ :LPRINT
2160 GOSUB 8830
2170 RE>! *****************************
2180
RE>! Subrutina Disorim.Fraser
2190 RE>! *****************************
2200 IP II4PRI=1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
2210 GOSUB 4500
2220 RE>! *****************************
2230 RE>! Subrutina Valoraoion Datos
2240 RE>! *****************************
2250 IP IMPRI=1 THEN LPRINT:LPRINT:LPRINT
2260 GOSUB 5710
2270 RE>! *****************************
2280 REM Valoracion Automatica
2290 RE>! *** ***** * * * * ** ** * ****** **** * *
2300 IP IMPRI=l THEN LPRINT CHR$(12)
2310 IP CAS>1O.5 THEN GOSUB 4980
2320 IP CAS<8.5 THEN GOSUB 5330
2330 IP CAS<=10.5 AND CAS>=8.5 THEN GOSUB 5540
2340 RE>! * * * * * * * * * * * ***** * ** ******* ** *
2350 REM Valoracion Manual
2360 RE>! * ** * * * * * * * * * **** * * **** * *** * * *
2370 CLS
2380 VALORACION POR EXPERTO HUMANO”
PRINT: PRINT
2390 PRINTuI
2400 PRINT : PRINT : PRINT
2410 IP COPI=0 THEN INPUT””,T$:GOTO 2440
2420 IP COPI=1 THEN PRINT tu tu;T$
2430 GOSUB 6680
2440 LET COPI=1
2450 RE>! * **** * * ****** ***** * ** * * * * *** *
2460 RE>! Menu Final
2470 RE>! *****************************
2480 CLS
2490 GOSUB 6620
2500 PRINT: PRINT: PRINT : PRINT
2510 PRINT” Volver a ver los resultados..
2520 PRINT: PRINT
2530 PRINT” Imprimir los resultados jut
2540 PRINT: PRINT
2550 PRINTtu Realizar otro balance
2560 PRINT:PRINT
2570 PRINTut Fin del Programa fil

Página 312
 •1 ~IIiF

i
2580 PRINT: PRINT a PRINT a PRINT
2590 INPUT ‘u V, 1, b, f “<5$
2600 IF S$=tuvtt THEN LET I?APRI=0 COTO 890
2610 IP S$=uuilt THEN GOTO 2650
2620 IP S$t~bt~ TEEN RUN
2630 IF S$=”f” THEN SYSTE>!
2640 IF 5$11 ul THEN COTO 2590
2650 CLS a PRINTa PRINT: PRINT
2660 PRINT “ IMPRESION DE PANTALLAS
“:PRINT:PRINT: PRINT
2670 PRINT “ La impresión de pantallas se
realiza con la utilidad GRAFTRAX por lo que debe
en cada pantalla pulsar simultaneamente :“
2680 PRINT:PRINT:PRINT
2690 PRINT ul MAYuscuLAs<Derecha) + IMPR PANT.”
2700 LET IMPRI=1
2710 GOSUB 6680
2720 COTO 890
2730 RE>! * ** * ***** * * * * * * * * * ***** * *** *
2740 RE>! Grafioa Tmp/CPR (4 PU
2750 RE>! ** * * * * * * * * * **** * **** * ***** * *
2760 CLS
2770 PRINT “ NO>!OGRAMA TMP/GFR (Bijvoet)”
2780 PRINT: PRINT :PRINT
2790 PRINT tu TrnP/GFR RTF%uu:PRINT
2800 PRINT ul 0 5
2810 PRINT ut
2820 PRINT tu Qtu
2830 PRINT “ 5 1
4ui
2840 PRINT uu F 99
2850 PRINT “ 0 95
2860 PRINT ul R 2 3 90”
2870 PRINT uu 0 80”
2880 PRINT “ 70
2890 PRINT u, >! 3 2
2900 PRINT uu G 50”
2910 PRINT tu / 40
2920 PRINT ut D 4 1 30”
2930 PRINT ~ L 20”
2940 PRINT “ 10
2950 PRINT “ 5 0 00”
2960 LINE (56,173)—(56,S5flLINE
(56,55)—(158,173):LINE(158,173)—<158,54)
2970 LINE (53,55)—(59,55)
2980 LINE (53~,79)—(59,79)
2990 LINE (53,102)—(59,102)
3000 LINE (53,125)—(59,125)
3010 LINE (53,149)—<59,149)
3020 LINE (53,173)—(59,173)
3030 LINE (54,68)—(58,68)

Página 313
 .~auum.MusjIjj a~,

3040 LINE ( 54 90
)—( 58 , 90)
3050 LINE 54, 113 )—< 58 , 113)
3060 LINE 54 , 136 )—( 58 , 136
3070 LINE (54,161)—(58,161)
3080 LINE (155,54)—(161,54)
3090 LINE (155,77)—(161 <77)
3100 LINE 155, 102 )—( 161, 102)
3110 LINE (155,125)—(161,125)
3120 LINE 155, 149)—( 161, 149)
3130 LINE (155,173 )—(161,173)
3140 LINE (156,66)—(160,66)
3150 LINE (156,90)—(160,90)
3160 LINE (156,113 >—(160, 113)
3170 LINE (156,137)—(160,137)
3180 LINE 156 , 161)—( 160, 161)
3190 REM Escala de RTF
3200 LINE 94 , 103 )—< 100, 103)
3210 LINE(99,108)-«105,108)
3220 LINE(104,114)—(110,114)
3230 LINE(109,120)—(115,120)
3240 LINE(113,125)—(119,125)
3250 LINE(117,129)—(123,129)
3260 LINE(121,133)—(127,133)
3270 LINE(125,139)—(131,139>
3280 LINE(132,146)—(138,146)
3290 LINE(137,152)—(143,152)
3300 LINE(145,162)—(151,162)
3310 RE>! Calculo de coordenadas
3320 IP RTP>=10 THEN LET X=INT(85+.9*( 20-RTP) ) :LET
Y=INT(23.6*FS)~INT(98+.9*(20~RTP))
3330 IP RTP>=20 TEtEN LEtP X=INT(78+.7*( 30-RTP) ) :LET
Y~INT(23.6*PS)~INT(90+..8*(30~RTP))
3340 IP RTP>=30 THEN LET X=INT(73+.5*< 40-RTP)) :LET
Y=INT(23.6*FS)—1NT(84+.6*(4O-~RTP))
3350 IP RTP>=40 THEN LET X=INT(68+.5*( 50-RTP) ) :LET
Y=INT(23.6*FS).-INT(78+.6*(50~RTP))
3360 IP RTP>~50 THEN LET X~INT(64+. 4*(60—RTP)) :LET
Y~=INT(23.6*FS)—INT(73+.5*(6O~RTP))
3370 IP RTP>=60 THEN LET X=INT(60+. 4*(70-.RTP)) :LET
YINT(23.6*FS»~INT(69+.4*(70~RTP))
3380 IP RrflF>~70 THEN LET X=INT(56+. 4*(80—RTP)) :LET
YtdNT(23.6*FS)—INT(65+.4*(80~RTP))
3390 IP RTP>=80 THEN LET X=INT(51+. 5*(90—RTP)) :LET
Y=INT(23.6*PS)~INT(60+.5*(90~RTP))
3400 IP RTP>~90 THEN LET X=INT(46+. 5*(95—RTP) ) :LET
Y=INT(23.6*FS)—INT(54+.6*(95~RTP))
3410 IP RTP>=95 THEN LET X=INT(41+ 1*(99—RTP) ) :LET
Y=INT(23.6*PS)~INT(47+1.1*(99—RTP) )
3420 IP RTP>~99 THEN LET X=41:LET Y=INT( 23.6*PS)—4?
3430 IP RTP<l0 OR RTP>99 THEN LOCATE 23, 3:PRINT IuRTP

Página 314

lii II hil ¡~iuJm.iuvíJuUJ] 1114. I II

.

.
 II ji Iii •i.I’ B %~udhd .~,j44t

1
POR FUERA DE MIS PREVISIONES.
3440 LINE
(56,200—(145—INT(23.6*FSfl)—(56+X,200—(145--INT(23.6*PS)
+Y))
3450 LINE
(56+X,200—(145—INT(23.6*PS)+Y))—(56+X+X,200—(145—INT(23
.6*FS)+Y+Y))
3460 LET TMP=INT((10*((y*102/X)+118—23.6*FS))/23.6)/10
3470 LOCATE 13,24:PRINT;TMP
3480 PSET (187,110):DRAW “C2;R30;U20;L30;D20;”
3490 IP V$=utm~~ AND M$=~usIu THEN LOCATE 3,14 : PRINT
“VN~ 2.8—4.5 (Henop.)u~
3500 IP V$=~m” AND M$<>”s” THEN LOCATE 3,14 : PRINT
“VN’ 2.6—4.5 (Premenop.)”
3510 lE V$=”v” TMEN LOCATE 3,14 : PRINT “V.N: 2.5—4.2”
3520 IP EDAD<15 THEN LOCATE 3,14 :PRINT “V.N: 4.5—5.2

3530 GOSUB 6680

3540 RETURN
3550 REM *****************************
3560 RE>! Grafica Cabio lonico (Pt 2)
3570 RE>! * * * * * * * * * * **** ** ** * * * *** * * * ****
3580 CLS
3590 PRINT ul CALCIO IONICO (Mc Lean y Hastings)”
3600 PRINT
3610 PRINT “ 8 7Iu

3620 PRINT “ 16”

3630 LOCATE 5,23:PRINT “6”
3640 PRINT PRINT “C 14 u’
3650 PRINT “A 5 A NORMAL:”
3660 PRINT PRINT uflp 12 1
4.2—5.2”
3670 PRINT “0 4 0”
3680 PRINT ~u¶~ 14”
3690 PRINT “A 10 1”
3700 PRINT “L u’
3710 PRINT “ 3 0”
3720 PRINT “ 8”
3730 PRINT “M M VALOR”
3740 PRINT uu~
3750 PRINT “/ 6 2 /“
3760 PRINT ut~ D ‘u
3770 PRINT “L
3780 PRINT “ 4”
3790 PRINT “ 4 5 6 7 8 9 Prt gr%”
3800 PSET (32,25)
3810 DRAW “0167;R143;U167;L143”
3820 POR A=56 TO 152 STEP 24 PSET (A,192): DRAW “U3”
NEXT A
3830 POR A=32 TO 175 STEP 24 : PSET (30,(200—A)): DRAW

Página 315
 fi¿StJMe a~,a 4~’

NEXT A
3840 LINE (74,192)—(11O,,25)
3850 LINE (32,75)—(107,25)
3860 LINE <32,83)—(124,27)
3870 UNE (32,91)—(145,25)
3880 LINE (32,99)—(167,25)
3890 LINE (32,108)—(175,33)
3900 UNE (32,116)—(175,46)
3910 LINE (32,122)—(175,59)
3920 LINE (32,132)—(175,74)
3930 LINE (32,141)—(175,86)
3940 LINE (32,149)—(175,101)
3950 LINE (32,159)—(175,116)
3960 LINE (32,168)—(175,133)
3970 LINE (32,176)—(175,150)
3980 LINE (32,185)—(175,164)
3990 POR ‘1=8 TO 175 STEP 4
4000 PSET (INT ((PTS—3)*24)+32,(200—Y))
4010 NEXT Y
4020 POR X=33 TO 175 STEP 4
4030 PSET (X,200~(INT<(CAAC—2)*12)+8))
4040 NEXT X
4050 LET X=INT ((PTS—3)*24)+32: LET ‘1= INT
((CAAC—2)*12)+8
4060 LET CICAL=4.5+((Y+3*(176—X)/7)—126)/25
4070 LET CICAL= INT (10*CICAL)/10
4080 LOCATE 19,30 : PRINT CICAL
4090 PSET (227,124): DRAW “C2;R48;D34;L48;U34”
4100 GOSUB 6680
4110 RETURN
43.20 RE>! *****************************
4130 RE>! Grafioa Ca/Pth (Pt 6)
4140 RE>! * ********** * * **** * * * * * * * * * ***
4150 CLS
4160 PRINT” RELACION CA/PTH”
4170 PRINTIu
4180 PRINT” Pthuu:PRINT:PRINT
4190 PRINT” 4”:PRINT” PsHpP”
4200 PRINT” Def.Vit..D”
4210 PRINT : PRINT” 3I~:?RINT:PRINTIu
IR HPP”
4220 PRINT:PRINT” 2” :PRINT:PRINT:PRINT:PRINT” 1
HHM+IR”
4230 PRINT” Nr SrIu
4240 PRINT:PRINT” HipoP HHM”
4250 PRINTIu Ca”: PRINT”
2 4 6 8 10 12 14”
4260 LINE (23,28)—(23,35)
4270 LINE (20,36)—(26,36)
4280 LINE (20,40)—(26,40)

Página 316
• 1 1 •.i.d¡U.I II •.MiI”I’SM U • • .4’ i”I~ a..... .1

4290 LINE (23,41)—(23,173):LINE(23,173)—(249,173)

4300 POR A=39 ‘FO 249 STEP 15: LINE (A,172)—(A,170):
NEXT A
4310 POR A=56 TO 152 STEP 32 : LINE
(24,200—A)—(26,200—A): NEXT A
4320 LINE (152,138)—(182,158),,B,&HCCCC
4330 RE>! Coordenadas
4340 LET ABCISA=24+INT(CAS*15): IP ABCISA>250 THEN LET
ABCISA=250
4350 LET ORDEN=24+INT<PTH*32): IP ORDEN>160 THEN LET
ORDEIfr167
4360 POR A=27 TO ORDEN STEP 3 :PSET (ABCISA,200-A):NEXT
A
4370 POR A=24 TO ABCISA STEP 3 :PSET (A,200-ORDEN):NEXT
A
4380 RE>! Valoracion Ca/Pth
4390 LET D$=””
4400 IP CAS<8.5 AND PTH>1.2 THEN LET fl$=”PsflipoPar o
Def.Vit.D”:LINE (60,40)—(140,70) ,2,B
4410 IP CAS<8.5 AND PTH<.6 THEN LET
D$=”HipoParatiroidismo”:LINE (76,155)—(135,172),2,B
4420 IP CAS>=8.5 AND CASc=10.5 AND PTH >1.2 THEN LET
D$=”Insufic. Renal”:LINE (155,80)—(180,104),2,B
4430 IP CAS>8.5 AND CAS<=10.5 AND PTH <=1.2 THEN LET
D$=utNormalIu:LINE (150,136)—(184,160),2,B
4440 IP CAS>10.5 AND PTH >1.2 THEN LET
D$=IuHiperparatir.prim.lu :LINE (200,82)—(237,102),2,B
4450 IP CAS>10.5 AND PTH <.6 THEN LET
D$=fiuHipercal.Hum.y4alig.tu :LINE (198,154)—(244,172) ,2,B
4460 IP CAS>10.5 AND CAS<=11.5 AND PTH <1.2 AND PTH>=.6
THEN LET D$=IuSarooidosisII :LINE (182,136)—(203,160),2,B
4470 IP CAS>11.5 AND PTH <1.2 AND PTH>=..6 THEN LET
D$=”Hipercal.Hum.>!al.+I.R.” :LINE
198 , 131)—< 262, 151) ,2
4480 GOSUB 6680
4490 RETURN
4500 RE>! * ********* ** * ** * * * ** *** **** * * *
4510 RE>! Discriminantes de Fraser(Pt 8)
4520 RE>! * * ******** * * * * * ** * * ** * * **** ** *
4530 CLS
4540 PRINT” DISCRIMINANTES DE PRASER”
4550 PRINT:PRINT:PRINTu PSD”
4560 PRINT:PRINT” E~u
4570 PRINT:PRINT” —20
4580 PRINT: PRINT PRINT: PRINT
4590 PRINT” —16”
4600 PRINT: PRINT: PRINT: PRINT
4610 PRINT “ —12 C
4620 PRINT” A”
4630 PRINT:PRINT:PRINT” —4 0 4 8

Página 317
 1 .1 •d.d114&..I II .I4M.IIWII u liii ¡¡1, idI 311 • .1.1, • 4.’

FPD”
4640 LOCATE 5,28 :PRINT”A=HPP,PA N”
4650 LOCATE 6,28 :PRINT”B=HPP,FA 7”
4660 LOCATE 7,28 :PRINT”E=HPP,PA 777”
4670 LOCATE 8,28 :PRINT”C=HHM,U,P 7”
4680 LOCATE 9,28 :PRINT”D=HHM,U,P777”
4690 LINE (210,24)—(314,76),,B,&HCCCC
4700 PSET (52,30): DRAW “D130;R172”
4710 POR A=1 TO 13 :PSET (51,160—(10*A)):DRAW “R2”:
NEXT A
4720 POR A=1 TO 17 : PSET (54+(10*A),16OflDRAW
“U2”:NEXT A
4730 CIRCLE (98,125),25
4740 CIRCLE (96,87),25
4750 CIRCLE (137,116),25
4760 CIRCLE (142,64),25
4770 CIRCLE (190412),25
4780 LET PPD=(3.8375*PS*.326)~«.823*LOG
(FAL)/LOG(10))—(.1095*CLOs)+(.0048*BIC)+(4.2989*LOG(BUN
*.353)/LOG(10))+(.0125*VSG)+4.0532
4790 LET
PSD=~~(.9198*PS*.326)—(3.6206*LOG(PAL)/LOG(10fl~«.103*CL
OS)+(.1475*BIC)~«1.7608*LOG(BUN*.353)/LOG(10))+(.0025*V
SG)+1 .7088
4800 LET PPD=124+INT(PPD*1O)
4810 LET FSD=40+INT( (ABS(PSD)—10)*10)
4820 POR A=(200—PSD) TO 160 STEP 3 PSET(PPD,A):NEXT A
4830 POR A=52 ‘FO PPD STEP 3 :PSET (A,200—PSD):NEXT A
4840 CIRCLE (PPD,200—PSD),4,2
4850 LET P$=”EXTERIOR A HPP Y HHM.”
4860 IP 841>=UABS(PPD~98flA2+(ABS(PSD~75flA2) THEN LET
P$=”HPPPA:CIRCLE (98,125) <25,2
4870 IP 841>=((ABS(PPD~96flA2+(ABS(PSD~113))A2) THEN
LET P$=”HPPP.CON DISCRETA OST.FIBR.”:CIRCLE
(96,87) ,25,2
4880 IP 841>=((ABS(PPD~142))A2+(ABS(PSD~136flA2) THEN
LET P$=”HPPP.CON INTENSA OST. PIBR. “ :CIRCLE
(142,64) ,25,2
4890 IP 841>=((ABS(PPD~137))A2+(ABS(PSD~84))A2) THEN
LET F$=”HIPERCAL.HUM.MALIGN.”:CIRCLE (137,116),25,2
4900 IP 841>=<(ABS(FPD~190flA2+(ABS(FSD~88))A2) THEN
LET P$=”HIPERCAL.HUM.HAL.CON I.R. tu :CIRCLE
(190,112) ,25,2
4910 IP 625>=((ABS(PPD~98flA2+(ABS(FSD~75))A2) THEN LET
P$=”HPPP.”:CIRCLE (98,125) ,25,2
4920 IP 625>=<(ABS(FPD~96))~2+(ABS(FSD~113))A2) THEN
LET P$=”HPPP.CON DISCRETA OST..FIBR.”:CIRCLE
(96,87) ,25,2
4930 IP 625>=((ABS(FPD~142))A2+(ABS(PSD~136))A2) TEEN
LET P$=”HPPP.CON INTENSA OST.PIBR.”:CIRCLE

Página 318

—I
 a

(142,64) <25,2
4940 IP 625>=((ABS(PPD~137))A2+(ABS(PSD~84flA2) THEN
LET P$=”HIPERCAL.HUM.MALIGN.”:CIRCLE (137<116) ,25,2
4950 lE 625>=((ABSCFPD~19o))A2+(ABS(FSD~88))A2) TREN
LET F$”HIPERCALHtPA>!AL CON 1 .R.” :CIRCLE
(190,112) ,25,2
4960 GOSUB 6680
4970 RETURN
4980 RE>! ******************************
4990 RE>! Diagnost.Hipercalcemia(PtlO)
5000 RE>! ******************************
5010 CLS
5020 PRINT:PRINT “ DIAGNOSTICO DE HIPERCALCE>!IA”
5030 PRINT “ Sistema Experto Basado en Reglas.”
5040 PRINT” 1~
5050 IP FZO=1 THEN LET R$=” — Falsa Hipercalcemia
debida a Dis— proteinemia .“:GOTO 5220
5060 IF TMP<=2.7 AND PTH>1.4 AND (AUT-~AMS)z>2.7 LUiD
CLOS/FS>33 ANO LAP3>0 THEN LE’F R$=” -

HIPERPARATIROIDIS>!O PRIMARIO ( 99 %
Certeza ).“:GOTO 5220
5070 IP TMP.c=2.7 AND PTH>1.4 AND CLOS/PS>33 AND LAP3>-0
THEN LET R$=” - >!uy probable HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO. “:GOTO 5220
5080 IP TMP’c=2.7 ANO PTH>1.2 AND LAP3>0 THEN LET R$—”
— Probable HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO.”:GOTO 5220
5090 IP T14P<=2.7 AlO PTH>.7 AND CLOS/PS>33 ANO FS<3 ANO
PH<7.4 AND BIC~c22 ANO URCC>.26 ANO LAP3>0 THEN LET R$=”
- Posible HIPERPARATIROIDISMO
PRIMARIO.”:GOTO 5220
5100 IP T>!P>2..7 ANO PTHc=1.2 AND (AUT-AMS)<=2.7 ANO
CLOS/PSc=33 AND LAP3<0 ANO URCC>300 ANO CAS>12 THEN
— 1. >!ETASTASIS OSEAS — 2.
HIP.HUMaMALIG. TIPO LINFOMA. Solicitar 1,25 0H2 D
para diag.difer.”:GOTO 5210
5110 IP TX4Pc=2.7 ANO PTH<.6 ANO (AUT-AMS)>2.7 AND
CLOS/PS<33 THEN LET R$=” - Muy probable HIPERCALCEMIA
HUMORAL DE LA MALIGNIDAD.Solicitar PTH rP.”:GOTO
5210
5120 IP TMP<=2.7 AND PTH<1.6 AND CLOS/PSc33 AND LAPJ<0
THEN LET R$=” - Posible HIPERCALCEMIA HUMORAL DE LA
MALIGNIDAD . Solicitar PTH rP.”:GOTO 5210
5130 IP TMP>2.7 ANO ((CO*VCA/1O)/10)<l50 LUiD IJCCR<.06
AND PTH<1.4 LUiD LAF3>0 THEN R$=” - Hipercalcemia por
TIAZIDAS .“:GOTO 5210
5140 IP TMP>2.7 ANO ((CO*VCA/10)/10)>250 AND UCCR>.26
AND PTH<1.5 AlO CAS<12 THEN R$=” — HIPERTIROIDISHO

SARCOIDOSIS , - INTOX. ALUMINICA, INMOVILIZACION

• Determinar 25 y 1,25 OH D.”:GOTO 5210

Página 319

rimÉ t~ li~lJlTFIi II III IiI’1111u1111111 1.. I ~.i111

1
1

1
 II fi MffhhafiCdb~e~afifia

5150 IP TMP>2.7 AND ((CO*VCA/1o)/l0)>250 ANO UCCR>’..26

ANO PTH<1.2 ANO PH>7.4 THEN R$=” - INTOXICACION POR
VIT.D.”:GOTO 5210
5160 IP TMP>2.7 AND ((CO*VCA/10)/10)<120 ANO UCCR<.1
AND PTH<1.8 AND J4AG>2.1 ANO EDAD<25 THEN R$’~” -

HIPERCALCE>!IA HIPOCALCIURICA FAMILIAR

.“:GOTO 5210
5170 IP TMP>2.7 AND ((CO*VCA/10)/1O)<120 ANO UCCR<.1
MJD PTH<1.8 AND MAG>2.1 ANO EDAD>=25 THEN R$” -

Hiperoalcemia por LITIO..”:GOTO 5210

5180 IP TMP>2.7 ANO ((CO*VCA/1O)/10)<160 ANO UCCR<.1
ANO PTH.cl..2 AND PH>7.4 THEN R$=” - SíNDROME DE LECHE Y
ALCALINOS.” : GOTO 5210
5190 IP ACCR<65 ANO (CAS*FS)>100 THEN R$=” —
INSUFICIENCIA RENAL POSTAGUDA
(RABDOMIOLISIS) . “:GOTO 5210
5200 LET R$=” — No tengo prevista esta situacion
en mi Base de Conocimiento.
CONSULTAR A EXPERTO HUMANO.”
5210 PRINT:PRINT “Hipercalcemia de causa NO
PARATIROIDEA”:REM Reenvio del programa en causas no
paratiroideas
5220 RE>! Reenvio del programa en causas paratiroideas.
5230 IP V$=”v” ANO ACCRc65 THEN LET U$=” — Existe una
INSUFICIENCIA RENAL que altera los indioes de].
Fosfato y eleva la PTH-COOH - Determinar
.

PTH-I.”
5240 IP V$=uumuu ANO ACCR’c60 THEN LET u$=” - Existe una
INSUFICIENCIA RENAL que altera los indices del
Post ato y eleva la PTH-COOH - Determinar

‘u
5250 PRINT:PRINT:PRINT” El Diagnostico mas probable
es :“:PRINT
5260 PRINT R$
5270 PRINT:PRINT
5280 PRINT U$
5290 GOSUS 6680
5300 GOSUB 9610
5310 GOSUS 6730
5320 RETUEN
5330 RE>! ******************************
5340 REM Diagnost.Hipocaloemia
5350 RE>! ******************************
5360 CLS
5370 PRINT:PRINT “ DIAGNOSTICO DE HIPOCALCE>!IA”
5380 PRINT “ Sistema Experto Basado en Reglas”
5390 PRINT”
5400 PRINT:PRINT:PRINT

Página 320
 líefi

5410 IF PZO=1 THEN LET R$=”PALSA HIPOCALCE>!IA POR

DISPROTEINEMIA. “ :GOTO 5500
5420 IP MAG>.0 ANO MAGc1.5 THEN LET R$=” EXISTE UNA
HIPOMAGNESEMIA QUE PUEDE EXPLICAR EL CUADRO POR SI
SOLA.
REPETIR ESTUDIO TRAS REPLECCION DE >!G.”:GOTO 5500
5430 IP V$’=”v” ANO ACCR<65 THEN LET R$=” EXISTE UNA
INSUFICIENCIA RENAL QUE PUEDE SER LA CAUSANTE DEL
CUADRO.
LA PTH-COOH ESTA FALSAMENTE ELEVADA.”:GOTO 5500
5440 IP V$=”m” ARO ACCR<60 THEN LET R$=” EXISTE UNA
INSUFICIENCIA RENAL QUE PUEDE SER LA CAUSANTE DEL
CUADRO.
LA PTH-COOH ESTA PALSAMENTE ELEVADA.”:GOTO 5500
5450 IP FS<3.5 THEN LET R$” CUADRO SUGESTIVO DE
ALTERACION HE- TABOLICA DE LA VITAMINA O, U OTRAS
CAUSAS EXTRA-PARATIfOIDEAS. “ : GOTO 5500
5460 IP PTH<.6 AND AUT-AMS<.34 THEN LET R$=” CUADRO
DIAGNOSTICO DE HIPOPARATIROI- DISMO PRIMARIO.”:GOTO
5500
5470 IP PTH>1.2 AND AUT-AMSc.34 THEN LET R$” CUADRO
SUGESTIVO DE PSEUDO-HIPOPARA- TIROIDISHO TIPO 1, 0
HIPOPARATIROI- DISMO PSEUDO-IOIOPATICO.
INDICACION DE TEST DE ELLSW-HOWARD.”:GOTO 5500
5480 IP PTH>1.2 AND AUT-AMS>.34 THEN LET R$=” CUADRO
SUGESTIVO DE PSEUDO-HIPOPARA- TIROIDISMO TIPO II

INDICACION DE TEST DE ELLSW—HOWARD.”:GOTO 5500

5490 LET R$=” NO TENGO PREVISTA ESTA SITUACION EN
MI BASE DE CONOCIMIENTO. CONSULTAR A
EXPERTO HUMANO.”
5500 RE>! Reenvio del programa
5510 PRINT R$
5520 GOSUB 6680
5530 RETURN
5540 RE>! *****************************
5550 RE>! Diagnostico Normooalc.
5560 RE>! * *** * ** * **** ***** * * * * * * * ** ***
5570 CLS
5580 PRINT:PRINT “ DIAGNOSTICO DE NORMOCALCE>!IA”
5590 PRINT “ Sistema Experto Basado en Reglas”
5600 PRINT~ lt

5610 IP CAS>=8.5 ANO CAS<=10.5 ANO PTH<=1.2 ANO PS>3

THEN R$=” SITUACION NORMAL.”:GOTO 5660
5620 IP CAS>=8.5 AND CAS<=l0.5 AND PTH>-l.2 ANO V$=”m”
AND ACCR<60 THEN R$=” ENFERMA CON INSUFICIENCIA
RENAL”:GOTO 5660
5630 IP CAS>=8.5 AND CAS<=l0..5 AND PTH>’1.2 AND V$=”v”
ANO ACCR<65 THEN R$” ENFERMO CON INSUFICIENCIA
RENAL”:GOTO 5660

Página 321
 5640 IP CAS>=8.5 ANO CAS<=10.5 ANO PTHc=1.2 ANO FS<3
THEN R$=” DESCARAR HIPOFOSPOREHIA PAPANEO-
PLASICA. SE DESCARTA ALTERACION PARATIROIDEA.”:GOTO
5660
5650 LET R$=” NO TENGO PREVISTA ESTA SITUACION EN
MI BASE DE CONOCIMIENTO. CONSULTAR A
EXPERTO HUMANO.”
5660 RE>! Reenvio del programa
5670 PRINT:PRINT: PRINT: PRINT
5680 PRINT R$
5690 GOSUB 6680
5700 RETURN
5710 RE>! ******************************
5720 RE>! Valoracion de Datos(Pt 9)
5730 RE>! ******************************
5740 CLS
5750 PRINT:PRINT “ RESUMEN Y VALORACION”
5760 PRINT”
5770 IP V$~IumIu THEN LET O$=”Enf erina”
5780 IP V$=”v” THEN LET O$~.IuEnfermouI
5790 IP CAS>l0.5 THEN LET P$”Hipercaloemia”
5800 IP CASc8.5 THEN LET P$=IuHipocalcemialu
5810 IP CAS>8.5 ANO CAS.clO.5 THEN LET
P$=”Normocalcemia
5820 PRINT 0$;” de”;EDAD;”años con “;P$;”.”
5830 PRINT
5840 RE>! FOSFORO
5850 IP FS<2.7 ANO M$=”s” TEEN PRINT “— Hipofostorernia
en menopausica.”
5860 IP PS>=2.7 ANO PS<=4.5 AND M$=”s” TEEN PRINT “—
Norinotosforemia en menopausica.Iu
5870 IP PS>4.5 ANO >!$=“s” TEEN PRINT “— Hiperfosforemia
en nenopausica.”
5880 IP FS’c2.5 ANO M$<>”s” THEN PRINT “— Hipofosforemia
u’
5890 IP FS>=2.5 ANO PSc=4.5 ANO M$.c>utsII THEN PRINT iu...
Normofosforemia .“
5900 IP PS>4.5 AND M$<>”s” THEN PRINT “—
Hiperfosforemia ‘u
5910 REM CALCIO IO1’1ICO
5920 IP 010>0 ANO CIOc2.2 THEN PRINT u,— Calcio ionioo
(Electrodo) bajo.”
5930 IP CIO>=2.2 ANO CIO<=2.4 THEN PRINT ‘u— Calcio
ionico (Electrodo) normal.”
5940 IP CIO>2.4 TUEN PRINT “— Calcio ionico (Electrodo)
alto.”
5950 IP CIO=O ANO CICALc4.2 THEN PRINT “- Calcio ionico
(Nomograma) bajo.”
5960 IP 010=0 ANO CICAL>=4.2 ANO CICAL<=5.2 THEN PRINT
“— Calcio ionico (Nomograma) normal.”

Página 322

7
.
5970 IP CIO=0 ANO CICAL>5.2 TREN PRINT “— Calcio tonico
(Nomograma) alto.”
5980 RE>! CLORO
5990 IP CLOS < 96 THEN PRINT “— Hipocloremia.”
6000 IP CLOS >=96 AND CLOS<=104 THEN PRINT “-
Normocloremia.”
6010 IP CLOS >104 THEN PRINT u’— Hipercloremia.”
6020 RE>! INDICE CLORO/POSPORO
6030 IP INT(CLOS/PS)<=33 THEN PRINT”- Indice CL/P no
elevado.”
6040 IP INT(CLOS/PS)>33 THEN PRINT”— Indice CL/P
elevado.”
6050 RE>! FUNCION RENAL
6060 IP V$=”v” ANO ACCR.c65 THEN PRINT”- Insuficiencia
Renal.”
6070 IP V$=huvuu AND ACCR>=65 TREN PRINT”- Funcion Renal
Normal .“
6080 IP V$=”zn” ANO ACCRC60 THEN PRINT”— Insuficiencia
‘u
6090 IP V$=”xn” ANO ACCR>=60 THEN PRINT”- Puncion Renal
Normal .“
6100 IP MAG>0 ANO >!AGcl.5 THEN PRINT ‘u- Hipomagnesemia
u’
6110 IP 14A0>=l.5 ANO MAG<=2.4 THEN PRINT ,u..
Normonagnesemia
6120 IP MAG>2.4 TREN PRINT “— Hipermagnesemia 2’
6130 RE>! ALBUMINA
6140 IP ALBc3.5 THEN PRINT”— Hipoalbuminemia .“

6150 IP ALB>=3.5 ANO ALB<=4.8 TREN PRINT”—

Normoalbuminemia .“
6160 IP ALB>4.8 THEN PRINTtu~ Hiperalbuminemia A’
6170 REM ACIDO-BASE
6180 IP PH<7.4 AND BIC<22 THEN PRINT u’— Acidosis
Metabolica .“:GOTO 6220
6190 IP PH<7.4 ANO BIC>26 THEN PRINT “- Acidosis No
Metabolica ut:GOTO 6220
6200 IP PH>’7.4 THEN PRINT “— Alcalosis .“:GOTO 6220
6210 PRINT”— Equilibrio Acido—Base .“
6220 RE>! reenvio.
6230 PRINT
6240 REM T>!P/GFR
6250 IP EDAOc15 ANO TMPc4.5 TREN PRINT “- TMP/GFR Bajo
(Crecimiento) . “:GOTO 6370
6260 IP EDAD<15 ANO TMP>=4.5 ANO TMP<=5.2 TREN PRINT “—
TMP/GPR Normal(Crecimiento) .“:GOTO 6370
6270 IP EDAO<15 ANO TMP5.2 TREN PRINT “- T>IP/GFR Alto
(Crecimiento) . “:GOTO 6370
6280 IP T>!P<2.5 ANO V$=”v” THEN PRINT ‘u- TJ4P/GPR Bajo

6290 IP TMP>=2.5 ANO T>IP<=4.2 ANO V$=”v” THEN PRINT “-

Página 323

i~~imui~ 1 I Ii ~.lI Liii II ¡Ii IIHhUtUhl4liIM~Il >1111 :. .í

1
11

.
 el fi ,M~•a•UUau~~~fi, de,—’

TMP/GPR Normal •“
6300 IP TMP>4..2 ANO V$=”v” THEN PRINT “- TMP/GFR Alto
‘u
6310 IP TMP<2.6 ANO V$—”m” ANO >!$c”s” THEN PRINT “—
TMP/GPR Bajo •“
6320 IP T>!P>=2.6 AND TMPc=4.3 ANO V$=”rn” ANO M$o”s”
TEtEN PRINT “- T>!P/GFR Normal •“
6330 IP T>!P>4.3 ANO V$=”m” AND >!$<>“s” THEN PRINT “—
TMP/GPR Alto •“
6340 IP TMP<2.8 ANO V$=”m” Alio M$=”s” TEtEN PRINT “—
TMP/GFR Bajo Su
6350 IP TMP>=2.8 ANO T>!Pc=4.5 ANO V$=”m” AND M$<>”s”
TEtEN PRINT “- TMP/GFR Normal .“
6360 IP TMP>.4.5 ANO V$=”m” ANO M$c>”s” THEN PRINT “—
TMP/GPR Alto .“
6370 RE>! reenvio
6380 RE>! PTH
6390 IP PTHc..6 THEN PRINT”- Pth Baja .“
6400 IP PTH>=.6 ANO PTHc=l.2 THEN PRINT”— Pth Normal .“
6410 IP PTH>1.2 THEN PRINT”— Pth Alta .“
6420 RE>! AMPo URINARIO
6430 IP AUT<1.83 THEN PRINT “- AMPo Urinario Total Bajo
u’
6440 IP AUT>1.83 AND AUT<=4.5 TEtEN PRINT “— AMPc
Urinario Total Normal 2’
6450 IP AUT>4.5 THEN PRINT “- AMPo Urinario Total Alto
‘u
6460 RE>! AMPO NEPROGENICO
6470 IP AUT-AMSc.34 THEN PRINT ‘u- AMPc Nefrogenico Bajo
‘u
6480 IP AUT-AMS>=.34 ANO AUT—AMSc=2.7 TEtEN PRINT “-
AMPo Nefrogenico Normal •“
6490 IP AUT-AI4S>.2.7 THEN PRINT “- AMPc Nefrogenico Alto
It

6500 RE>! Relacion Ca/Pth

6510 PRINT “— Reí. Ca/Pth:¡u;D$
6520 IP CAS<=l0.5 THEN GOTO 6580
6530 RE>! DISCRI>!INANTES MULTIVARIANTE
6540 PRINT”— D.Laff. l:”;N$;” 2:”;Z$;” 3:SI.C$
6550 PRINT”— D.Wong: “;W$;” Lo Cascio: “;Q$

6560 REM DISCRIMINANTES DE PRASER

6570 PRINT”— O.Fraser=”;F$
6580 RE>! REENVíO
6590 GOSUB 6680
6600 RETURN
6610 RE>! **************************
6620 RE>! Titulo de pantallas
6630 REM **************************
6640 PRINT u,***************************************uI
6650 PRINT “ BALANCE METABOLICO POSFO-CALCICO”

Página 324
6660 PRINT ~
6670 RETURN
6680 REM **************************
6690 RE>! Subrutina paso pantalla
6700 RE>! **************************
6710 IP INKEY$ = ““ THEN COTO 6680
6720 RETURN
6730 RE>! ******************************
6740 RE>! Hipercalc.Experto Heuristico
6750 RE>! *****************************
6760 CLS
6770 IP COPI=i TREN GOSUB 8210
6780 IP COPI=l THEN PRINT:PRINT:PRINT” El Diagnostico
mas probable es :“:PRINT:PRINT:PRINT”
“;K$:LINE(50,74)—(260,94),2,B
6790 IP COPI=l ANO K$<>”Hiperparat. Primario. .“ THEN
PRINT:PRINT:PRINT:PRINT “Hipercalcemia de causa NO
PARATIROIDEA”
6800 IP COPI =1 THEN GOSUB 6690:GOTO 8190
6810 RESTORE
6820 RE>! REDUCIR LAS MATRICES DE LA SIGUIENTE LíNEA
SEGUN LAS NECESIDADES
6830 DI>! A$(50),B(50,50),C(50),D(50),E$(50),F(50),E(50)
6840 LET TT=16
6850 LET DQ=15
6860 POR A=l TO TT tREAD A$(AflNEXT A
6870 POR A=l TO DQ :READ E$(AflNEXT A
6880 OPEN “I”,#l,”DATOS”
6890 POR A=l TO 50
6900 IP EOP(l) THEN COTO 6990
6910 INPUT#l,C(A),D(A),P(A),E(A)
6920 NEXT A
6930 POR A=3. TO 50
6940 POR 8=1 TO 50
6950 IF EOF(1) THEN GOTO 6990
6960 INPUT#1,B(A,B)
6970 NEXT B
6980 NEXT A
6990 CLOSE 1/1
7000 GOSUB 8210
7010 PRINT:PRINT:PRINT
7020 PRINT” <RETURN> MODO DE APRENDIZAJE
(Solo con Diagnosticos
de certeza)uu
7030 PRINT:PRINT:PRINT
7040 PRINT” <TECLA>+<RETURN>. .MODO DE TRABAJO
(Con Diagnosticos de
certeza y problemas)”
7050 PRINT: PRINT:PRINT
7060 INPUT””.T$

Página 325
 fi CU ad~jCaN
1fi1 le SMI

7070 RE>! VALORACION

7080 CLS
7090 GOSUB 8210
7100 IP T$=”” TEtEN PRINT “ MODO DE
APRENDIZAJE”
7110 IP T$c>”” TEtEN PRINT “ MODO DE
TRABAJO”
7120 PRINT” Valoracion de O a 1: “
7130 PRINT
7140 LET A00.5
7150 POR J=1 TO DQ
7160 ADD=ADD+ADD
7170 IP T$’c>”” ANO TT>2 THEN 7270:REM PREVISION POR SI
LA PREGUNTA SE PUEDE OMITIR
7180 GOSUB 8260
7190 PRINT “ — “;E$(J);”. —“INT(C(J)*l00)/100
7200 LINE(199,56+(8*J))—(301,62+(8*J)),,B
7210 LINE(200,57+(8*J))~(200+(C(J)*l00),6l+(8*J)),2,BF
7220 C(J)=ADD*C(J)
7230 NEXT J
7240 GOSUB 6680
7250 GOTO 7350
7260 RE>! **************************
7270 REM DECIDE SI LA PREGUNTA SE PUEDE OMITIR
7280 LET JUMP=í
7290 POR W=l TO TT
7300 IP ABS(B(W,J)—B(l,Jfl>.7 THEN JUMPO
7310 NEXT W
7320 IP JUMP=0 THEN 7180
7330 C(J)=B(W<J)
7340 GOTO 7230
7350 RE>! **************************
7360 RE>! TOMA DE DECISION
7370 POR J=1 TO TT
7380 D(J)=0:E(J)=0:F(J)=O
7390 NEXT J
7400 ADD=.5
7410 POR J=l ‘FO TT
7420 ADDADD+ADD
7430 POR X=l TO DQ
7440 RE>! JUEGA CON LOS VALORES DE LAS TRES LINEAS
SIGUIENTES PARA LOGRAR UNA MAYOR EFICACIA
7450 IP ABS(C(X)—B(J,X))<.2*ADD THEN D(J)=D(J)+1.5
7460 IF ABS(C(X)—B(J,X))<.6*ADD TEEN E(J)=E(J)+.4
7470 IP ABS(C(X)—B(J,X))<l.2*ADD THEN F(J)=F(J)+.2
7480 NEXT X
7490 NEXT J
7500 Al=1:A2=l:A3=l
7510 Pl=1:P2=l:P3=1
7520 POR J=l TO TT

Página 326
 .1 1 .:¡q.1341,.I ji •I.I..111411 1 . • .1W 4.4 lsiS u Idi. •. di

7530 IP D(J)>F1 THEN F1=O(J):Al=J

7540 IP E(J)>P2 TEtEN P2=E(J):A2=J
7550 IP P(J)>P3 THEN P3=F(JflA3=J
7560 NEXT J
7570 REM *** PRESENTA EL RESULTADO ***
7580 CLS: GOSUB 8210
7590 PRINT:PRINT
7600 CP=0
7610 PRINT “ El DIAGNOSTICO mas probable es :“:PRINT
7620 PRINT ~‘ “;A$(A1flPRINT :LET K$=A$(Al)
7630 LINE (50,68)—(260,85),2,B
7640 IP A2o.Al THEN PRINT “ El siguiente mas probable
es :“:PRINT:PRINT” “;A$(A2):CF=1:PRINT
7650 IP A3<>A2 AND A3<>Al THEN PRIN’F “ El siguiente
mas probable es :“:PRINT:PRIN’F”
~u;A$(A3) :CP=2:PRINT
7660 PRINT
7670 PRINT” ¿ ES CORRECTO EL DIAGNOSTICO MAS
PROBABLE ?(SI=s / NO=n / INCIERTO=i)”;
7680 INPUT””,L$
7690 IP L$=uuiul THEN GOTO 8190
7700 IP L$.o.IusIu AND L$<>”n” THEN 7680
7710 IP L$=”s” ANO T$<>”” THEN GOTO 8080
7720 IP L$=”s” THEN 7900
7730 IP TT=2 ANO Al=l THEN Al=2:GOTO 7900
7740 IP TT=2 THEN Al=l:GOTO 7900
7750 IP CF=0 TEEN 7810
7760 LOCATE 21,l:PRINT ul ¿ ES CORRECTA MI SEGUNDA
ELECCION 7 (5/14) “;
7770 INPUT””, L$
7780 IP L$=”n” THEN 7810
7790 IP CP=l THEN Al=A2:GOTO 7900
7800 IP CF=2 THEN A1=A3: GOTO 7900
7810 CLS:GOSUB 8210
7820 POR J=1 TO TT
7830 PRINT “ “;J;” —

7840 NEXT J
7850 PRINT
7860 PRINT “¿CUAL ES LA SOLUCION CORRECTA “;
7870 INPUT Al
7880 IP Alcí OR Al>TT THEN 7870
7890 RE>! ** EDUCACION DEL PROGRAMA**
7900 POR J=l TO DQ
7910 IP B(A1,J)c>’0 THEN B(Al,J)=(C(J)+5.5*B(A1,J))/6
7920 IP B(Al,J)=0 THEN B(Al,J)=C(J)
7930 B(A1,J)=INT(l00*B(A1,J))/l00
7940 NEXT J
7950 POR J=1 TO TT
7960 CLS
7970 GOSUB 8210

Página 327

.~I—It~~I. ¡1’ I I t¡irsmmi¡íia¡ui¡~¡~ III I

i

1
7980 PRINT “
7990 PRINT
8000 POR K=1 TO DQ
8010 PRINT “;E$(K) ;B(J,K)
8020 NEXT 1<
8030 LOCATE 14, 25:PRINT”BASE ACTUAL DE”
8040 LOCATE 16, 25: PRINT”CONOCI14IENTOS.”
8050 GOSUB 6680
8060 NEXT J
8070 PRINT
8080 RE>! Grabacion de Datos
8090 OPEN “O” <;#1 ,“DATOS”
8100 POR A=l TO 50
ello WRITE#1,C(A) ,D(A) <E(A) <E(A)
8120 NEXT A
8130 POR A=l TO 50
8140 POR B~l TO 50
8150 WRITE 1/1 ,B(A,B)
8160 NEXT B
8170 NEXT A
8180 CLOSE *1
8190 REM Final de Subrutina
8200 RETURN
8210 REM Titulacion de Pantallas
8220 PRINT: PRINT” DIAGNOSTICO DE HIPERCALCEMIA”
8230 PRINT” Sistema Experto Heuristico”
8240 PRINTuI u’
8250 RETURN
8260 RE>! Subrutina de Valoracion
8270 IP E$(J)=”Edad “ THEN C(J)=(EDAD/100)
‘u ANO V$=”v” THEN C(J)=0
8280 IP E$(J)=”Sexo
‘u THEN C(J)=(CAS—10.5)/5
8290 IP E$(J)=”Caloemia
8300 IP E$(J)=”Posforemia. . THEN C(J)=(PS—2)/4
8310 IP E$(J)=”Cloro/Fost.. .“ THEN
C(J)=( (CLOS/PS)—20)/30
8320 IP E$(J)=”Ph “ THEN C(J)=(PH—7)/.8
8330 IP E$(J)=”Ca X Post.... “ THEN
C(J)=( (CAS*PS)~30)/60
8340 IP E$(J)=ítPth~COOH “ THEN C(J)=PTH/3
8350 IP E$(J)=IuAinpc.Nefrog.. “ THEN C(J)=(AUT—AMS)/6
8360 IP E$(J)=”Magnesio “ THEN C (J ) = (>!AG) /4
8370 IP E$(J)=”Calciuria.... “ THEN
C(J)=( (CO*VCA)/100)/500
8380 IP E$(J)=”Ca/Creatin... “ THEN C(J)=URCC/.32
8390 IP E$(J)=”TmP/GFR “ THEN C(J)=((TMP-1)/5)
8400 IP E$(J)=IuLatferty3.... “ ANO LAP3<0 TEtEN C(J)=.l
8410 IF E$(J)=”Latterty3. “ AND LAP3>0 THEN C(J)=.9
8420 IP E$(J)=”Praser “ ANO P$=”HPPP.”THEN
C(J)=. 9
8430 IP E$(J)=”Praser “ ANO P$=”HPPP.CON DISCRETA

Página 328

I IIUUUIIIIIIiIIIh ]1[ :11 LFT

 II j~ ;4..ea.aeafim..1 ~

OST.FIBR.” THEN C(J)=.9

8440 IP E$(J)=”Praser AND F$=”HPPP.CON INTENSA
OST.FIBR.” THEN C(J)=.9
8450 IP E$(J)=”Praser “ ANO
P$=”HIPERCAL.EtUM.MALIGN.” THEN C(J)=.l
8460 IP E$(J)=”Fraser “ AND
P$=”HIPERCAL.HUM.MAL.CON I.R.” THEN C(J)=.l
8470 IP C(J)>l THEN C(J)=1
8480 IP C(J)cO THEN C(J)=0
8490 RETURN
8500 DATA 1. Renal . Postaguda
8510 DATA Hepatop. Cronica .Avanz..
8520 DATA Intoxic.Aluminioa
8530 DATA Litio
8540 DATA Hipercal. Hipocalciur..
8550 DATA Hipercal Idiop.Irifant..
8560 DATA Sind. Leche—Alcalinos..
8570 DATA Sarcoidosis
8580 DATA Inmovilizacion
8590 DATA Tirotoxicosis
8600 DATA Intoxicacion Vit. .....
8610 DATA Tiaz idas
8620 DATA >!etastasis Oseas
8630 DATA Lintoma-Enf . Hodgkin...
8640 DATA Hipercal. Hum. >!align.
8650 DATA Hiperparat. Primario..
8660 DATA Edad
8670 DATA Sexo
8680 DATA Calcemia
8690 DATA Postoremia...
8700 DATA Cloro/Post..
8710 DATA Ph
8720 DATA Ca X Post....
8730 DATA Pth-COOH
8740 DATA Ampc . Nefrog..
8750 DATA Magnesio
8760 DATA Calciuria....
8770 DATA Ca/Creatin...
8780 DATA TmP/GPR
8790 DATA Lafferty3 ....
8800 DATA Praser
8810 GOSUB 6680
8820 RETURN
8830 RE>! ****************************
8840 RE>! DISCRIM.MULTIVARIANTE (Pt 7)
8850 RE>! ** * * * * * * ************ * * ** * * * *
8860 CLS
8870 PRINT
8880 PRINT” DISCRIMINANTES MULTIVARIANTE”
8890 PSET(l,l8): DRAW “R319”

Página 329

LJIUDIIII
 —. ;Ifij~,Mej

8900 PRINT
8910 PRINT” NO HPP HPP”
8920 PRINT
8930 PRINT”1.Lafferty. . .
8940 PRINT” —30 —20 —10 0 10 20”
8950 PRINT
8960 PRINT
8970 PRINT”2.Lafferty... .“

8980 PRINT” —30 —20 —10 0 10 20”

8990 PRINT
9000 PRINT
9010 PRINT”3.Latferty. • 2’
9020 PRINT” —30 —20 —10 0 10 20”
9030 PRINT
9040 PRINT
u’
9050 PRINT”4.Wong
9060 PRINT” 30 20 10 0 —10 —20”
9070 PRINT
9080 PRINT
9090 PRINT”5.Lo Cascio..
9100 PRINT” —30 —20 —10 0 10”
9110 LET
LAF1=(.186*HCT)—(l.24*(CAS—10.5fl—(l.51*PS)—(.062)
9120 LET
LAP2=. 222*HCT+.755*CLOS~l. 48*(CAS—l0.5)—1 .g2*PS~77.4100
1
9130 LET
LAF3~. 219*HCT+.739*CLOS+2 . 8*PTH—l .53*(CAS—l0. 5).-l.66*PS
—79.15
9140 LET
WONG=.40563*CAS—. 10357*CLOS+.00363*FAL—.802*PTH
9150 LET
LORO14=.l32*CAS~5.32*PS+e.0036*PAL~.0772*BIC+.427*CLOS+l.
166*CRS—.4226*RTP
9160 PSET(130,42):DRAW “RiSO”
9170 PSET(130,74):DRAW “RiSO”
9180 PSET(130,1O6flDRAW “RiSO”
9190 PSET(130,138):DRAW “RiSO”
9200 PSET(132,169):ORAW “RiSO”
9210 POR A=130 TO 280 STEP 30:PSET (A,39):DRAW
“06”:NEXT A
9220 POR A=130 TO 280 STEP 30:PSET (A,71):DRAW
“D6”:NEXT A
9230 POR A=130 TO 280 STEP 30:PSET (A,lO3flDRAW
“D6”:NEXT A
9240 POR A=130 TO 280 STEP 30:PSET (A,135):DRAW
“D6”:NEXT A
9250 POR A=147 TO 267 STEP 30:PSET (A,166):DRAW
“D6”:NEXT A
9260 POR A=132 TO 282 STEP 30:PSET (A,167):DRAW

Página 330

..t¡~hm¡t~ ~.Ih 11111 IIlIiltl¡IIIl¡I%M~’~

1
1
1

1
 iii ífihI<4. 11M<.fia4,,jj.1et4. Hl

“D4”:NEXT A
9270 LINE (220,23)—(220,185),,.,&HCCCC
9280 LINE (125,21)—(288,32),,B
9290 IP LAPL>20 THEN LAF1=20
9300 IP LAPlc—30 THEN LAPl=—30
9310 CIRCLE (220+(LAPl*3),42),5,2
9320 IP LAPl=O THEN N$=”INDETERM.”
9330 IP LAP1>0 THEN N$=”HPP.”
9340 IP LAPicO THEN N$=”NO HPP.”
9350 IP LAP2>20 THEN LAP2=20
9360 IF LAP2<—30 THEN LAF2=—30
9370 CIRCLE (220+(LAF2*3),74),5,2
9380 IP LAP2=0 THEN Z$=”INDETERM.”
9390 IP LAP2>0 THEN Z$=”HPP.”
9400 IP LAF2<0 THEN Z$=~uNO HPP.”
9410 IP LAP3>20 THEN LAP3=20
9420 IP LAP3<—30 THEN LAP3=—30
9430 CIRCLE (220+(LAF3*3fl106fl5,2
9440 IP LAP3=0 THEN C$=”INDETERM.”
9450 IP LAP3>0 THEN C$=”HPP.”
9460 IP LAP3cO THEN C$=”NO HPP.”
9470 IP WONG>30 THEN WONG=30
9480 IP WONG<—20 THEN WONG=-20
9490 CIROLE (220—(WONG*3fl138),5,2
9500 IP WONG=0 THEN W$=”INDETERM.”
9510 IP WONG<0 THEN W$=”HPP.”
9520 IP WONG>0 THEN W$—”NO HPP”
9530 IP LOROM>-15 THEN LORO>!=15
9540 IP LORO>!<-35 TEEN LOROM=-35
9550 CIRCLE(237+(LOROM*3) ,169) ,5,2
9560 IP LOROM=-5.7 THEN Q$=”INDETERM.”
9570 IP LOROM>—5.7 THEN Q$—”HPP.”
9580 IP LOROMc-5.7 TEtEN Q$=”NO HPP”
9590 GOSUB 6680
9600 RETURN
9610 RE>! ** * * **** * * **** * * * ******* *** * *
9620 RE>! Hipercalcemia. Exp. Bayesiano
9630 REM ** * * *** * * ****** * ********* * * * *
9640 CLS
9650 íF COPI=l TEtEN GOTO 10910
9660 RE>! ENCONTRAR EL NUMERO DE ENPERMEDADES Y
VARIABLES DISCRIMINANTES
9670 RESTORE 10980
9680 READ A$,A$
9690 LET IL=0:LET RLO
9700 READ P,J
9710 READ PY,PN,S:IP Sc>999 TEtEN 9710
9720 LET IL=IL+1
9730 READ A$:IF A$=”SINTOMAS” TEtEN 9750
9740 GOTO 9700

Página 331

!I[i’hIUliI~~LI[ 1 1i~ —~ iiIi

1

1
1
 ‘ 4 ji

9750 READ A$,B$:IF A$=”FIN” TREN 9780

9760 LET RL=RL+l
9770 GOTO 9750
9780 OIM
P(IL) ,RV(RL) ,EO%(IL) ,MI(IL) ,MA(IL) ,IL%(IL) <ER%(RL)
9790 POR J1 TO RL
9800 ER%(J)=l
9810 NEXT J
9820 RE>! ENCONTRAR LA PRIORIDAD DE PROBABILIDADES Y LOS
VALORES REGULADOS
9830 RESTORE 10980: READ A$
9840 POR 1=3. TO IL
9850 READ A$,P(I),J
9860 LET P=P(I)
9870 READ PY,PN,S
9880 EO%(I)=EO%(I)+l
9890
RV(J)=RV(J)+ABS(P*PY/(P*PY+(1-P)*PN)-.P*( l-PY)/(P*(l~PY)
+(1—P)*(l—PN)))
9900 IP 50999 THEN J=S:GOTO 9870
9910 LET IL%(I)=EO%(I)
9920 NEXT 1
9930 RE>! ENCONTRAR EL SíNTOMA MAXIMO Y LA PREGUNTA
9940 LET R=0:LET HR=0
9950 POR J=1 TO RL
9960 IP RV(J».R TEEN LET EtR=J:LET R=RV(J)
9970 RV(J)=0
9980 NEXT J
9990 IP HR=0 THEN PRINT “NO HAY NUEVOS
DISCRIMINANTES”:GOSUB 6680:GOTO 10970
10000 READ A$
10010 POR J=1 TO HR
10020 READ P,A$
10030 NEXT J
10040 CLS: PRINT:PRINT ji DIAGNOSTICO DE
HIPERCALCEMIA” :PRINT:PRINT” Sistema Experto
Bayesiano” : PRINT”________________________________________
‘u
10050 PRINT : PRINT:PRINT” Discriminante:”;A$
íooao ER%(HR)=0
10070 LOCATE 13,3
10080 PRINT “Valoracion (—5 +5)— “
10090 LINE (l10,140)—(210,160),,B
10100 LOCATE 17,9:PRINT”(NO) —5 +5 (SI)”
10110 PSET (160,124):DRAW “D14”
10120 PRINT:PRINT:PRINT:PRINT
10130 IP A$”EDAD.” THEN RE=((EDAD/100)*10)—5:PRINT”
0 100 AÑOS.”:LINE

10140 IP A$=”SEXO.” ANO V$=~ív~ITHEN RE=—5 :PRINT”

Página 332

Íí~UIiuU~.~II ~‘~iiI ~ i:~i;Iií:í 1:111

1 .

1
 VARON I4UJER”:CIRCLE (ll0,150fl10,2
10150 IP A$’”SEXO.” ANO V$=”m”THEN RE=+5 :PRINT”
VARON >!UJER”:CIRCLE (210,150),l0,2
10160 IP A$=”CALCIOJ’ TEtEN
RE=( ( (CAS—l0.5)/5)*10)—5:PRINT” 10.5
15.5 mg%”:LINE (112,142)—(160+(RE*10fl158),2,BF
10170 IP A$=”POSPORO.” THEN RE=(((PS—2)/4)*10)—5:PRINT”
2 6 mg%”:LINE
(l3.2,142)—(160+(RE*10),158),2,BP
10180 IP A$=”CLORO/POSP.” THEN
RE=((((CLOS/PS)—20)/30)*lo)--5: PRINT” 20
50”:LINE (112,142)—(l6O-4-(RE*10),158),2,BF
10190 IP A$=”PH.” TEtEN RE=(((PH—7)/.8)*10)~5:PRINT”
7 7.8”:LINE
(112,142)—(160+(RE*l0),í58),2,BP
10200 IP A$=”CA X FOSFOR.” TEtEN
RE=(UCAS*PS~30)/60)*10)~5:PRINT~l 30
90 “:LINE (112,142)—(160+(RE*l0),158),2,BP
10210 IP A$=”PTH-COOH.” THEN RE=((PTH/3)*10)-5:PRINT’
0 3 mU/ml”:LINE
(112,142)—(160+(RE*10),158),2,BP
10220 IP A$=”AMPc NEFROG.” TEtEN
RE=(C(AUT—AMS)/6)*10)—5:PRINT” O
6 nm%mlGF”:LINE (112,142)—(160+(RE*l0),158),2,BP
10230 IP A$=”MAGNESIO.” THEN RE=(((MAG)/4)*10)—5:PRINT”
0 4 mg/dl”:LINE
(112,142)—(160+(RE*10),158),2,BP
10240 IP A$=”CALCIURIA.” THEN
RE=( ( (CO*VCA/l00)/500)*l0)—5:PRINT” O
500 mg/24h”:LINE (112,142)—(160+(RE*l0),158),2,BP
10250 IP A$=”CA/CREATIN.” TEtEN
RE=((URCC/.32)*10)~5:PRINT” O
0.32 “:LINE (112,142)—(160+(RE*l0),158),2,BP
10260 IP A$=”TmP/GPR.” TEtEN
RE=(((T>!P~1)/5)*l0)~5:PRINT” 1 6
mg/dl”:LINE (112,142)—(160+(RE*l0) <158) ,2,BP
10270 IP A$=”LAPPERTY 3.” ANO LAP3c0 TEtEN RE=-4 :PRINT”
NEGATIVO POSITIVO” :CIRCLE (120,150) ,10,2
10280 IP A$=”LAFPERTY 3.”. AND LAP3>0 THEN RE=4 :PRINT”
NEGATIVO POSITIVO”:CIRCLE (200,150) <10,2
10290 IP A$=”DIS. PRASER.” ANO P$=”HPPP.”THEN RE=4
:PRINT” NO HPP HPP”:CIRCLE
(200,150) ,10,2
10300 IP A$=”DIS. PRASER.” LUiD P$”HPPP.CON DISCRETA
OST.FIBR.” THEN RE=4 :PRINT” NO HPP
HPP”:CIRCLE (200,lSOfl,l0,2
10310 IP A$=”DIS. FRASEE.” AND P$=”HPPP.CON INTENSA
OST.FIBR.” THEN RE~4 :PRINT” NO HPP
HPP”:CIRCLE (200,150),10,2
10320 IP A$=”DIS. FRASER.” ANO

Página 333

4~hhIIi~[I I: ~~Ii I I
1
 líejilel,

P$=”HIPERCAL.HUM.MALIGN.” THEN RE=—4 :PRINT”

NO HPP HPP”:CIRCLE (120,150),l0,2
10330 IP A$=utDIS. PRASER.” AND P$=”HIPERCAL.HUM.MAL.CON
I.R.” THEN RE=-4 :PRINV’ NO HPP
HPP”:CIRCLE (120,150),lO,2
10340 IP RE>5 THEN RE=5
10350 IP RE<—5 THEN RE=—5
10360 LOCATE 13,25 : PRINT INT(RE*l00)/100 : LINE
(182,88)—(246,109fl2,B
10370 GOSUB 6680
10380 RE>! OBTENER LA PROBABILIDAD PRIORITARIA USANDO LA
RESPUESTA
10390 RESTORE 10980: READ A$
10400 POR 1=1 TO IL
10410 READ A$,P
10420 POR K=l TO IL%(I)
10430 READ J,PY,PN
10440 IP Jo.HR DR EO%(I)=0 THEN 10510
10450 EO%(I)=EO%(I)—1
10460 P=P(I)
10470 PE=P*PY+(1—P)*PN
10480 IP RE>0 THEN P(I)=P*(1+(PY/PE-1)*RE/5)
10490 IP RE<=0 THEN
P(I)=P*(1+(PY—(l—PY)*PE/(1—PE))*RE/5)
10500 IF P(I)= INT(P(I)) THEN EO%(I)=0
10510 NEXT 1<
10520 READ ST
10530 NEXT 1
10540 RE>! ENCONTRAR LOS NUEVOS VALORES REGULADOS Y LA
PROBABILIDAD MAXIMA Y MíNIMA
10550 RESTORE 10980
10560 READ A$
10570 104=0: 1411=0
10580 POR 1=1 TO IL
10590 P=P(I)
10600 Al=l: A2=l : A3=3. A4=1
10610 READ A$<PZ
10620 POR K=l TO IL%(I)
10630 READ J,PY,PN
10640 IP ER%(J)*EO%(I)=0 THEN 10710
10650 IP PN>PY THEN PY=1—PY: PN=1-PN
10660
RV(J)=RV(J)+P*PY/(P*PY+(l~P)*PN)—P*(1~PY)/(P*(1~P’t)+( 1—
P)*(1—PN))
10670 A1=A1*PY
10680 A2=A2*PN
10690 A3=A3*(1~PY)
10700 A4=A4*(1—PN)
10710 NEXT 1<
10720 MACI)=P*Al/(P*A1+(1—P)*A2)

Página 334

I.iIiIiIuhn~~i~~I II
 1.1 Ij

1
1
1
10730 MI(I)=P*A3/(P*A3+(l—P)*A4)
10740 IP 14A(I)cPZ TEtEN EO%(I)=0
10750 IP >!I(I)>14M THEN MH=I :MM=MI(I)
10760 READ A$
10770 NEXT 1
10780 RE>! BUSCAR DIAGNOSTICO MAS PROBABLE
10790 POR 1=1 ‘FO IL
10800 IP MI(MH)<= MA(I) ANO 1<> >!H THEN >!M=O
10810 NEXT 1
10820 IP 1414=0 THEN 9930
10830 RESTORE 10980: READ A$
10840 POR 1=1 ‘FO >!H
10850 READ I$,A$
10860 POR K=1 TO IL%(I)
10870 READ J,PY,PN
10880 NEXT 1<
10890 READ A$
10900 NEXT 1
10910 CLS: PRINT:PRINT ,Iu DIAGNOSTICO DE
HIPERCALCEMIA”: PRINT:PRINT “ Sistema Experto
Bayesiano” : PRINT”________________________________________
__Iu:PRINT:PRINT “ El Diagnostico mas probable es :“
10920 PRINT:PRINT”
10930 PRINT:PRINT:PRINT:PRINT “ PROBABILIDAD de
“;P(MH)
10940 LINE (165,100)—(265,128) ,2,B
10950 IP I$.c>”HIPERPARAT.PRIMARIO” THEN
PRINT:PRINT:PRINT:PRINT “Hipercalceinia de causa NO
PARATIROIDEA”
10960 GOSUB 6680
10970 RETURN
10980 DATA ENPERMEDADES
10990 DATA
HIPERPARAT.PRI>!ARIO,0.12 <1,0.7,0.3,2,0.7,0.5,3,0. 3,0.01
,4,0.1,0 .01,5,0.9,0.01,6,0.2,0.01<7,0.05,0.01,8,0.9,0.0
1,9,0.9,0.01,10,0.4,0.01,11,0.7,0.01,12,0.7,0.01<13,0.1
,0.01,14 <0.9,0.01<15,0.8,0.01,999
11000 DATA
HIPERCAL.HIPOCALC.FAM.,0.034,1,0.2,0.3<3,0.2,0.01,4<0.3
<0.01 ,7,0.1,0.01,8,0.3,0.01,9,0.5,0.0l 40,0.8,0.01,11,0
.1,0. 01< 12 >0.1,0. 01<999
11010 DATA TIROTOXICOSIS
<0.008<1<0.3,0.3,2<0.7<0.5<3,0.3,0.01<4<0 • 6,0.01,5,0.3<

0.01,7,0.2,0.01,8,0.2,0.0l,9,0.1,0.01,l1,0.8,0.01,12,0.
8,0. 01, 13 ,0.7 , 0. 01< 999
11020 DATA
HIPERCAL.HUM.MALIG.,0.03,l,0.7,0.3,2,0.4,0.5,3,0.7,0.01
,4,0.2,0.01,5,0 • 4,0.01<6<0.6,0.01,7<0.2<0.01,8<0.2,0.01
,9,0.8,0.01,10,0.5,0.01,11,0.8,0.01, 12,0.8<0.01,13,0.2,
0.01,14,0.1,0.01,15,0.1,0.01,999

Página 335
 1 u •i u ..i..¡SBISíui i i Lu.q4iidii i. • .iuu•u it iuii •u u.u u

11030 DATA
LINFOMA—HODGKIN, .02,l,0.4,O.3.2,.4, .5,3 ,.30,0.01,4,0.4,
0.01,5,0.2,0.01,6,0.7,0.01,7<0.1<0.01,8 <0. 05,0. 01, 9 , O . O
5,0.01,11,0.8<O.01,12,0.8,0.01,13<0.8,0 .01,14,0.1<0.01,
15,0.1,0.01,999
11040 DATA METASTASIS
OSEAS, 0.016,1,0.6,0.3,2,0.4,0.5,3,0.9,0 .01,4,0.7,0.01<5
,0.1,0.01,6,0.7,0.01,7,0.2,0.01,8,0 .05,0.01,9,0 .1,0.01,
ll,0.7,0.01,12.0.7,0.01,13,0.8<0.01, 14,0.2,0.01, 15,0.2,
0.01,999
11050 DATA TIAZIDAS
>0. 01, 3 <0.2 <0. 01,4,0.6,0. 01,5 <0. 2 <0. 01,7,0.1,0. 01<8,0.0
5,0.01,9,0.5,0.01,11,0.1,0.01,12,0.1,0.01<13<0.6,0.01<1
4,0.9,0.01<999
11060 DATA INTOX.VITAMINA
0,0 • 01,3,0.5<0.01<4,0.6,0.01,5,0.2<0.01,7,0.3,0 • 01,8,0.
05,0.01,9,0 • 1,0.01,11,0.9,0 • 01,12,0.9,0.01,13,0.7,0.01,
999
11070 DATA
SIND.LECHE—ALCAL.,0.005,3,0.3,0.01,4,0.7,0.01,5,0.1,0.0
1,6,0.8,0.01,7,0.3,0.01,8,0.05,0.01,9,0.4,0.01,11,0.2,0
.01,12,0.2,0.01,13,0.7,0.01,999
11080 DATA
LITIO, 0.008,1,0.4,0.3,3,0.3,0.01,4,0.5,0.01,5,0.3,0.01,
7,0.1,0.01,8<0.2<0.01,9,0.5,0.01,10,0.7<0.01<11<0.3,0.0
1,12,0.2,0.01,13,0.7,0.01,999
11090 DATA
INTOX.ALUMINICA,0.002 ,3,0.4,0.01,4,0.7,0.01,5,0.2,0.01,
7,0.3,0.01,8,0.1<0.01,9,0.2,0.01,13<0.7,0.01,999
11100 DATA
SARCOIDOSIS(GRANUL.),0.004,1,0.3,0.3,3,0.3,0.01,4,0.5,0
.01,5,0.2,0.01,7<0.2<0.01<8,0.1,0.01,9<0.1<0.01,11,0.8,
0.01,12,0.8,0.01,13,0.7,0.01,999
11110 DATA
INMOVILIZACION,0.004 <3,0.3,0.01,4,0.6<0.01,5,0. 2,0.01,7
0.3,0.01,8,0.1,0.01,9,0.3,0.01,11,0.9,0.01,12,0.8,0.01
13,0.7,0.01,999
11120 DATA
HIPERCAL.IDIOP.INP.,0.003,1,0.2<0.3,3,0.3,0.01, 4,0.6,0.
01,5,0.2,0.01,7,0.3,0.01,8,0.2,0.01,9,02,0.01, 11,0.7,0
.01,12,0.8,0.01,13,0.7,0.01<999
11130 DATA HEPAT.CRONICA
AVANZ. ,0. 003 ,1,0.5,0. 3,3 >0.4 <0. 01,4 <0.6 <0. 01,5,0. 3,0. 01
7,0.3<0.01,8,0.2,0.01<9,0.4,0.01,11,0.6,0.01,12,0.6,0.
01,13,0.7,0.01,999
11140 DATA
I.R.POSTAGUDA.RABO.,0.003,3,0.4,0.01,4,0.8,O.01,5,0.2,0
.01,7,1,0.01,8,0.2,0.01<9,0.1,0.01,11,0.6,0.01,12,0.7,0
.01,13,0.7,0.01,999
11150 DATA SíNTOMAS

Página 336
 61 jI •l;eji~d sWW41í 16 SMi,

1
11160 DATA 1, EDAD.
11170 DATA 2, SEXO.
11180 DATA 3,, CALCIO.
11190 DATA 4, FOSFORO.
11200 DATA 5, CLORO/FOSF.
11210 DATA 6, PH.
11220 DATA 7, CA X POSPOR.
11230 DATA 8, PTH-COOH.
11240 DATA 9, AMPc NEPROG.
11250 DATA 10, MAGNESIO.
11260 DATA 11, CALCIURIA.
11270 DATA 12< CA/CREATIN.
11280 DATA 13, TmP/GPR.
11290 DATA 14, LAPFERTY 3.
11300 DATA 15, DIS. FRASER.,PIN,PIN

Página 337

..Iiiti.~ii~ 1.] I~ I ~fljjijiitMEji¡ i~íi .¡~. ~1Iji

¡

1
.
1

1
1
 ‘e, 1 16 dli’

1
Apéndice. II

LISTADO DEL PROGRAMA GENERADOR DE DIACINOSTICOS

ALEATORIO SIMPLE

10 RE>! ***********************************
20 RE>! GENERADOR DE DIAGNOSTICOS ALEATORIO
ALEATORIO SIMPLE
30 RE>! *** * *** * * * * ****** * **** ****** * * * ** * *
40 POR N=1 TO 75
50 LET ALEAT= INT(RND*l00)
60 LET A$= u~ I..Ren.Post.”
70 IP ALEAT>6.25 THEN A$=” Hepat. cron.”
80 IF ALEAT>12.5 THEN A$=” Intox. alum.Iu
90 IP ALEAT>.18.75 THEN A$=” Idiop.Infan.”
100 IP ALEAT>25 THEN A$—” Leche—Alcal.”
110 IP ALEAT>31.25 THEN A$=” Inmoviliz.”
120 IP ALEAT>37.5 THEN A$=” Litio”
130 IP ALEAT>43.75 THEN A$=” Hipocal.Pam.”
140 IP ALEAT,’50 THEN A$=” Sarcoid.”
150 IP ALEAT>56.25 THEN A$=” H.Hum.Mal.L”
160 IP ALEAT>62.5 THEN A$=” Tirotox.”
170 IP ALEAT>68.75 THEN A$=” Diuret.”
180 IP ALEAT>75 TEtEN A$=” Int.Vit.D”
190 IF ALEAT>81.25 THEN A$=” >!etast.”
200 IP ALEAT>87.5 THEN A$=” Et.Hum.>!al.C”
210 IP ALEAT>93.75 TEtEN A$=” Etip.Prim.”
220 PRINT ALEAT;” Diagn.real: O. aleat
“; A$
230 PRINT
240 NEXT N

Página 338

. I’I Liuj.I~uitJrn~iu’~ III II

 Apéndice. III

LISTADO DEL GENERADOR DE DIAGNOSTICOS

ALEATORIO PRIMADO POR PRECUENCIAS

10 RE>! ***********************************
20 REM GENERADOR DE DIAGNOSTICOS ALEATORIO
FAVORECIDO EN FRECUENCIAS REALES
30 RE>! ** * * * * * * * * * * ** ** ***** * * *** * * * * **** *
40 POR N=l TO 75
50 LET ALEAT= INT(RND*100)
60 LET >4= “ I.Ren.Post.”
70 IP ALEAT>l.18 THEN A$=” Hepat. cron.”
80 IP ALEAT>2.36 THEN A$=” Intox. alum.ut
90 IP ALEAT>3.53 THEN A$=” Idiop.Infan.ut
100 IP ALEAT>4.71 THEN A$=” Leche—Alcal.”
110 IP ALEAT>5.89 THEN A$=” Innoviliz.”
120 IP ALEAT>7.06 THEN A$=” Litio”
130 IP ALEAT>’8.24 TEEN A$=” Hipocal.Fam.”
140 IP ALEAT>9.42 THEN A$=” Sarcoid.”
150 IP ALEAT>10.59 TEEN A$=” H.Hum.>!al.L”
160 IP ALEAT>ll.77 THEN A$=” Tirotox.”
170 IP ALEAT>20 THEN A$=” Diuret.”
180 IP ALEAT>29.42 THEN A$=” Int.Vit.D”
190 IP ALEAT>31.77 THEN A$=” Hetast.”
200 IP ALEAT>42.36 THEN A$=” H.Hum.>!a1.Cu~
210 IP ALEAT>48.24 THEN A$=” Hip.Prim.”
220 PRINT ALEAT;” Diagn.real: D.aleat:
“; A$
230 PRINT
240 NEXT 14

Página 339

. III Iiiiutue¡imtnIII 1111 .~J

.