FRANCISco RAMÓN OCHAETA LóPEZ

BioQuÍMICA CLÍNICA

H20

Editorial Universitaria
Universidad de San Carlos de Guatemala
 CAPÍTULO XXXIVV
HORMONAS PANCREÁTICAS: INSULINAY GLUCAGÓN

262 24 23
27
11716
28

30

0
9
Aro

coOH
NH2

Cis
Cis

262728 29
1 1 101 12022228
INSULINA
422

PÁNCREAS
ES un
órgano exócrino y endócrino. En su función endocrina el pancreas real
gula el
etabolismo de los carbohidratos y genera varias hormonas pero 3 de ellas son
son las las más
conocidas: glucagón, insulina y somatostatina, producidas en las célula
ulas beta alfa,
delta de los islotes de Langerhans, respectivamente. Las celulas que cumplen la funci.y
endócrina comprenden alrededor del 2% del volumen del pancreas, en cambio la parte
ción
de la glándula que comprende la porción exócrina ocupa el 80%% y el 18% restante ec
está
formado por los vasos sanguíneos y otros conductos.

INSULINA
Identificada en 1921 y cristalizada en 1926. Su gen se localiza en el brazo corto del
cromosoma 11. Se sintetiza en las células beta del pancreas Como preproinsulina que
lleva un péptido señal que dirige a la proteína hacia el reticulo endoplasmático y ahi
se produce la proinsulina que tiene el péptido "C" y 81 aminoácidos. El péptido "C" es
el péptido que une la cadena A con la cadena B, este péptido favorece el plegamiento
correcto de la molécula de insulina y se mantiene unido a las cadenasAyB hasta que
la molécula ingresa a los gránulos, en el aparato de Golgi y allí dentro de los gránulos
se desprende antes de que la insulina sea secretada.
La insulina madura tiene 51 aminoácidos, 5734 de peso molecular, está formada
por dos subunidades A (21 aa) y B (30 aa), unidas por dos puentes disulfuros. El estí
mulo más potente para su secreción es la elevación del nivel sanguineo de azúcar, esto
se potencializa si la fuente de glucosa ingresó por vía oral, ya que también intervienen
las hormonas intestinales enteroglucagón y VIP. Otros estimuladores de la secreción de
insulina son: los cuerpos cetónicos, aminoácidos y ácidos grasos. La adrenalina (beta-
adrenérgico) y el fármaco, sulfonilurea, aumentan su secreción. La noradrenalina (alfa
adrenérgico) y la somatostatina inhiben su secreción. Su secreción es inhibida porla
disminución de glucosa sanguinea.
Cómo la elevación de los niveles sanguíneos de glucosa estimulan la libe
ración de insulina?
La hiperglucemia produce aumento de la producción de ATP (por oxidación de la
glucosa), esto aumenta la relación ATP/ADP, Io cual inhibe los canales de potasio, sen-
sibles a ATP, esto ocasiona despolarización de las células B y la activación de los
les de calcio sensibles a voltaje, lo cual permite un ingreso de calcio. El calcio produce
cana
secreción de insulina por exocitocis la cual es liberada de las células beta a la corriente
sanguínea. UN PÅNCREAS NORMAL DE UN ADULTO LIBERA A LA SANGRE 40 A 50 UNIDADES DE INSULINA CADA
DÍA.
La insulina circula libre en el plasma, tiene una semivida corta de
5 minutos. Es degradada pråcticamente en todos los tejidos, pero principalmente en ei
aproximadamen
hígado y riñones.
Mecanismos de acción
Sus principales células dianas son los hepatocitos,
adipocitos y células musculares
Su receptor es una glucoproteina de 350,000 daltons. Es un tetrámero formado por d0S
subunidades alfa y dos subunidades beta.
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La insulina se une a las subunidades alfa. Las subunidades beta tienen un dominio
intracelular (es una tirosina cinasa). La tirosina cinasa fosforila a los grupos tirosina

propios y fosforila o desfosforila los grupos tirosina de otras proteinas, regulando asi
una multitud de respuestas celulares implicadas en el anabolismo, el crecimiento y la

diferenciación.
En las células musculares y adiposas la insulina favorece el ingreso de glucosa por
mearo del desplazamiento de proteínas Ilamadas "transportadores de glucosa Glut4
En otras células existen varios transportadores de glucosa diferentes e independientes
de la insulina, llamados Glut 1, Glut 2, Glut 3 y Glut 5. Glut 1 y 3 se encuentran en la

tambien en
mayoria de células. El Glut 1 está en la membrana de los glóbulos rojos y
las neuronas (estas células tienen dos tipos de Glut, 1 y 3), Glut 2, se localiza princ
y es
paimente en el higado y páncreas, Glut 4 se está principalmente en tejido adiposO
rinones
dependiente de insulina, corazón y músculo esquelético, Glut 5 se localiza en
e intestino.

NOTA: en el hepatocito la insulina no promueve la difusión facilitada de glucosa

nacia su interior, pero aumenta en forma indirecta su ingreso pues activa a la en-
zima "glucocinasa" que convierte a la glucosa en glucosa 6-P. Además activa a las
enzimas claves de la glucólisis: fosfofructocinasa y piruvatocinasa e inhibe a las
enzimas claves de la gluconeogénesis como: fosfoenolpiruvatocarboxicinasa, piru-
vatocarboxilasa, fructosa 1,6 difosfatasa y glucosa 6 fosfatasa. Además la insulina
activa por desfosforilación a la enzima glucógeno sintetasa y favorece la formación
de glucógeno e inhibe a la enzima fosforilasa que es la enzima clave de la gluco-
genolisis.

En ausencia de insulina el cerebro y los eritrocitos son los que principalmente utili-
zan la glucosa para obtener energia. La insulina también participa en el metabolismo de
aminoácidos y proteínas, favorece la síntesis de proteínas, pues aumenta la síntesis de
albúmina en el hígado y aumenta la captación de aminoácidos neutros en el músculo.
Una tercera participación muy importante de la insulina es en el metabolismo de las
grasas, inhibe la lipólisis, inhibe a la enzima triacilglicerol lipasa sensible a las hormonas,
la cual es la enzima encargada de iniciar la ruptura de los triacilgliceroles almacenados
en el tejido adiposo. Favorece la lipogénesis pues activa a la "acetil-CoA carboxilasa" y
por lo tanto disminuye la concentración de ácidos grasos libres en sangre.
Otras acciones de la insulina son: activación de la piruvato deshidrogenasa, lo cual
favorece la formación de acetil-CoA, un metabolito muy importante que inicia el ciclo
de Krebs. Activa el factor de crecimiento de los fibroblastos y de la glándula mamaria
durante el embarazo y la lactancia.
varias hormonas que antagonizan la acción de la insulina, es deir, aumentan
Hay
la glucosa sanguínea. Estas hormonas son las llamadas hormonas contrarreguladoras:
glucagón, glucocorticoides, adrenalina, tiroxina y hormona del crecimiento.
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de hipoglucemia.
Feptido C" tiene 31 a 35 aa, su medición resulta útil en casos

Si el péptido "C" está elevado en un paciente con hipoglucemia hay que investigar un
cumor secretor. Si el péptido "C" está bajo y la insulina está elevada puede tratarse de
una hipoglucemia facticia (es decir que la persona se inyecta insulina para provocarse
la hipoglicemia).
Cn pacientes con cetoacidosis que son tratados con insulina tienen como efecto
secundario hipopotasemia pues la insulina favorece el ingreso del potasio a las células,
esta acción talvez se deba a que la insulina favorece la actividad de la enzima sodio

potasio-ATPasa.
La hiperglicemia aumenta la osmolaridad plasmática y la glucosa filtrada que no es
posible reabsorber en el túbulo proximal, por saturación de los transportadores se que-
da en el tübulo y produce una diuresis osmótica, la pérdida de agua también acarrea
electrolitos, por lo que se pierde sodio y potasio, la deshidratación y la hiperosomolari-
dad plasmática generan sed lo que ocasiona polidipsea. La glucosa que no se reabsorbe
se pierde por la orina, por cada gramo de glucosa se pierden 4 Kcal, esto favorece la
movilización de las reservas endógenas de proteínas y grasas, lo cual se manifiesta por
pérdida de peso. Además los pacientes diabéticos tipo I con hiperglicemia tienen franca
deficiencia de insulina, que en el hipotálamo es una señal de saciedad, la deficiencia de
insulina en el hipotálamo, así como la falta de leptina y colecistocinina favorecen que se
active el centro del hambre y esto ocasiona la hiperfagia que manifiesta el paciente.

GLUCAGÓN
Sintetizado en las células alfa de los islotes de Langerhans. Su gen se localiza en
el cromosoma 2. Es un pequeño péptido de 29 aminoácidos, descubierto en 1950. Su
función es elevar la glucosa sanguínea. El gen que codifica el glucagón se transcribe y
sintetiza una preprohormona de 180 aminoácidos, esta es procesada rápidamente para
formar el proglucagón de 160 aminoácidos. El proglucagón al perder la secuencia guía
se convierte en glucagón y en otros 3 péptidos más cuyas funciones no son bien cono-
cidas. El mejor estímulo para la secreción del glucagón es la hipoglucemia (durante el
ayuno o después del ejercicio).
Un aumento de la glucosa sanguinea, disminuye la secreción de glucagón y estimu-
la la secreción de insulina. Una comida rica en proteínas estimula la secreción de glu-
cagón y de insulina, esto asegura la utilización de la glucosa por acción de la insulina y
que el exceso de aminoåcidos gluconeogénicos se utilicen para la formación de glucosa
por acción del glucagón. La secreción de glucagón es favorecida por las hormonas del
estrés (adrenalina, hormona del crecimiento y cortisol). La vasopresina y la beta endor-
fina también estimulan la secreción de glucagón. La somatostatina inhibe la secreción
de glucagón.
Como el glucagón se segrega al sistema portal hepático, la cantidad de glucagón
que llega al higado es 10 veces que el que llega a la circulación periférica. Sus células
dianas principales son los hepatocitos. Al llegar al hepatocito se une a su receptor y
estimula a la adenilciclasa, lo cual aumenta la sintesis de AMPc que genera una casca
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da de fosforilaciones. Se fosforila y se activa la glucógeno fosforilasa que degrada la

molécula de glucógeno para dar glucosa 1-P. Se fosforila la glucógeno sintetasa, lo cual
la inactiva y detiene la síntesis de glucógeno. Se reduce la concentración de fructosa

2,6-bifosfato, lo cual aumenta la gluconeogénesis. Se inhibe la lipogénesis (síntesis de

ácidos grasos), y se induce la enzima "carnitina aciltransferasa I" que introduce ácidos
grasos a la mitocondria donde favorece su degradación. Aumenta la cetogénesis (sínte-
sis de cuerpos cetónicos: acetona, acetoacético y beta hidroxibutírico).

GLUCAGONOMA
ES un tumor de células pancreáticas productor de glucagón. Es un tumor maligno
de crecimiento lento. Produce hiperglucemia y síntomas de diabetes mellitus resistente
al tratamiento con insulina otros síntomas que presentan estos pacientes son pérdida
de peso, diarrea, exantema (eritema migratorio), anemia y tromboembolia. Se da más
en mujeres de 50 años o más. Supervivencia de 15 afños. Tx. Resección quirúrgica y
quimioterapia.

APLICACIÓN CLÍNICA
DIABETES MELLITUS
Es un proceso producido por una carencia relativa o absoluta de insulina endógena
o por una disminución en su efectividad. Se caracteriza por: hiperglucemia, anoma-
lias en el metabolismo de grasas y proteinas, es una enfermedad frecuente, sobre
todo en países desarrollados.

CLASIFICACIÓN
Diabetes mellitus tipo 1 (diabetes mellitus insulinodependiente DMID)
Diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente DMNID)
Diabetes mellitus de comienzo en la madurez (MODY)
Diabetes mellitus de la gestación (DMG)
Diabetes mellitus secundaria (acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocito-
ma)
Diabetes mellitus tropical (en países tropicales, relacionada con la malnutrición)
Diabetes mellitus post-pancreatitis
Diabetes mellitus por extirpación del páncreas
Diabetes bronceada (hemocromatosis)

Características comunes a la diabetes mellitus tipo 1 y 2

Poliuria, polidípsea, cansancio, debilidad, pérdida de peso, infecciones recidivantes
(prurito vulvar, forúnculos). Todas las formas de diabetes mellitus producen hiper
glicemia.
Características exclusivas de diabetes mellitus tipo 1
Paciente: bebé, niño, adulto joven, generalmente tienen predisposición genética,
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quese relaciona con el HLA-DR3 y HLA-DR-4. Todas estas personas sufren una.
trucción inmunológi nfección viral (rubedes
de las células beta, después de una infed

coxsackie beta les impide

parotiditis, B), esta destrucción de las células ide sintetiza
nsulina, a esto se debe que sufren de cetonemia y cetonuria: estosto causa
náus
mitos, aliento de olor dulce, acidosis (respiraciones prorunaas tipo Kussmaul)
coma. naul) y
Su tratamiento es con insulina
(deben vigilarse cuidadosamente los niveles pls
máticos de potasio, ya que puede producirse una hipopotasemia después de plas-
la
Corrección de la hiperglucemia con insulina).
Características exclusivas de diabetes mellitus tipo 2
Se da en pacientes
mayores de 30 años. Puede darse en algunos adolescentes, se
llama tipo MODY
(maturity-onset diabetes of the young), el paciente generalmenta
es obeso (85%), su inicio es muy lento, con pocos sintomas, tienen pérdida peque
ña de peso.
Tx. Hipoglucemiantes orales dieta.
y
omplicaciones agudas de la diabetes mellitus
En la diabetes mellitus tipo 1, la falta absoluta de insulina produce cetoacidosis
diabetica y en la diabetes melitus tipo 2, la falta relativa de insulina o fallo en el
receptor produce el estado hiperosmolar hiperglicémico.
Complicaciones crónicas de la diabetes mellitus
La hiperglicemia crónica es causante de
glucación de diversas proteinas y de pro
ductos AGE (productos terminales avanzados de glucación), esto ocasiona
microan-
giopatía que se manifiesta como retinopatía, nefropatía y neuropatía. Lesiona los
pequeños vasos de la retina o de las nefronas. La retinopatia se manifiesta por
pérdidade la agudeza visual que puede llegar a desarrollar ceguera, además
hay
daño en las membranas glomerulares, que se manifiesta por
proteinuria hiper-
e
tensión arterial y la neuropatía periférica que se manifiesta por entumecimiento
y
hormigueo en manos y pies, pérdida de la sensibilidad lo cual puede llevar a daño
en los pies por algún objeto dentro del zapato, esta lesión puede infectarse e iniciar
un proceso infeccioso conocido como pie diabético.
La macroangiopatia manifiesta como aterosclerosis que puede llegar a producir
se
cardiopatia coronaria e infarto cardiaco o bien generar un ictus.
También la hiperglicemia es causa de formación de polioles que en el cristalino au-
mentan la presión osmótica,
lo que genera pérdida de la visión. Otras
complicacio-
nes no vasculares de la diabetes son la gastroparesia y la disfunción sexual.

CETOACIDOSIS DIABÉTICA
Esta patología se desarrolla principalmente en el diabético tipo 1, debido a la falta
de aplicación de la insulina además de una infección sobre
agregada u otra patolo
gía como un infarto cardiaco. Se caracteriza por sed y poliuria notables, náuseas,
vómitos, dolor abdominal y malestar general, respiraciones largas, profundas y
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dificiles, cefalea, irritabilidad, estupor, coma, piel y mucosas secas, pulso råpido,
hipotensión, temperatura baja, respiración con aliento dulzón. Las personas con
esta patología tienen niveles de glucosa de 300 a 600 mg/dl, ligera hiponatremia,
potasio normal, osmolaridad sérica levemente elevada (debido a la hiperglucemia),
creatinina sérica ligeramente elevada, cetonas en orina francamente positiva (cua-
tro cruces), bicarbonato muy bajo y pH por debajo de 7.35, y brecha aniónica po-
sitiva.

COMA NO CETÓSICO, HIPEROSMOLAR (diabetes tipo 2)

Se da en personas diabéticas tipo 2 que tienen alguna reserva de insulina, gene-
ralmente ancianos con hiperglicemia mayor de 600 mg/dl o incluso de 1000 mg/dl.
Presentan náusea, vómitos, diuresis que les produce deshidratación severa, delirio,
obnubilación, convulsiones y pueden entrar en coma, tienen taquicardia e hipoten-
sión con taquipnea, sin cetoacidosis

sÍNDROME METABóLICO
Llamado también síndrome X, o síndrome de resistencia a la insulina, se da en per-
sonas sedentarias generalmente obesas o con sobrepeso que presentan cintura ab
dominal en hombres de 102 cms o más y en las mujeres 88 cms o más, glucosa en
ayunas>110 mg %, triglicéridos» de 150 mg 9%, colesterol-HDL < de 40 mg %,
alta concentración de insulina en el plasma, P/A igual o mayor de 140/90 mmHg.
Estas personas tienen un alto riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2.

RESUMEN DEL CAPÍTULO

La insulina es una hormona de naturaleza proteica formada por dos cadenas llamadas
Ay B, identificada desde hace más de 90 afños, se sintetiza en las células beta del pán
creas. En la forma de proinsulina tiene el pépido "C"y 81 aminoácidos. El péptido "C,
es el péptido que une la cadena A con la cadena B, este péptido favorece el plegamiento
correcto de la molécula de insulina y se mantiene unido a las cadenas A y B hasta que
la molécula ingresa a los gránulos, en el aparato de Golgi y allí dentro de los gránulos
se desprende antes de que la insulina sea enviada a la sangre, la medición sérica del
péptido C resulta útil en casos de hipoglucemia, si el péptido "C" está elevado en un
paciente con hipoglucemia hay que investigar un tumor secretor.
La insulina que viaja en el plasma tiene 51 aminoácidos (aa) y está formada por dos
subunidades A (21 aa) y B (30 aa), unidas por dos puentes disulfuros. El estimulo más
potente para su secreción es la elevación del nivel sanguineo de azúcar. La insulina libre
en el plasma, tiene una semivida corta de aproximadamente 5 minutos, en ese tiempo
hace todas sus acciones y luego es degradada en muchos tejidos, pero principalmente
en el hígado y riñones.
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En las células musculares y adiposas la insulina favorece el ingreso de glucosa por me

dio del desplazamiento de proteínas llamadas transportadores de glucosa Glut-4. En
el hepatocito la insulina no promueve la difusión facilitada de glucosa hacia su interior,
pero aumenta en forma indirecta su ingreso pues activa a la enzima "glucocinasa" que
convierte a la glucosa en glucosa 6-P, activa a las enzimas claves de la glucólisis: fosfo-
frucocinasa y piruvatocinasa e inhibe a las enzimas claves de la gluconeogénesis como:
fosfoenolpiruvatocarboxicinasa, piruvatocarboxilasa, fructosa 1,6 difosfatasa y glucosa
6 fosfatasa. Además la insulina activa por desfosforilación a la enzima glucógeno sin-
tetasa y favorece la formación de glucógeno e inhibe a la enzima fosforilasa que es la

enzima clave de la glucogenolisis.

La insulina también participa en el metabolismo de aminoácidos, proteinas y grasas, fa-
Vorece la sintesis de proteínas, aumenta la síntesis de albúmina en el higado, aumenta

la captación de aminoácidos neutros en el músculo e inhibe la lipólisis.

La destrucción de las células beta por inmunoglobulinas produce la diabetes mellitus
tipo I y los defectos en el receptor de insulina en los tejidos blancos es la causa de
la diabetes mellitus tipo II. Cuando un paciente diabético tipo I, no se ha aplicado su
insulina y sufre de hiperglicemia, puede desarrollar un cuadro clínico de cetoacidosis
Otra hormona muy importante sintetizada por el páncreas en las células alfa de los
islotes de Langerhans, es el glucagón, un péptido de 29 aminoácidos que tiene por
función elevar la glucosa sanguinea. El mejor estimulo para la secreción del glucagón
es la hipoglucemia. La secreción de glucagón es favorecida por las hormonas del estrés
como la adrenalina, hormona del crecimiento y cortisol. Su principal célula diana es el
hepatocito, se une a su receptor en la membrana del hepatocito y estimula a la adenil-
ciclasa lo cual aumenta la sintesis de AMPc que genera una cascada de fosforilaciones.
Metabólicamente hablando ejecuta acciones contrarias a la insulina. El glucagonoma,
un tumor de las células alfa del páncreas, hipersecreta glucagón ocasionando sintomas
parecidos a la diabetes mellitus.