APARATO URINARIO: Las etapas de desarrollo del aparato excretor ocurren durante la 3º, 4º y

5º semana.
La formación del aparato excretor se inicia con la formación del mesodermo intermedio. Este
forma el cordón nefrógeno y el blastema gonadal. El cordón nefrógeno posee tres regiones a
saber: pronefros, mesonefros y metanefros.
El pronefros se forma al comienzo del PS en la región cefálica del mesodermo intermedio.
Durante la 4º - 5º SD involuciona pero el conducto pronefrico continua caudalmente como
conducto mesonefrico. El mesonefros, que junto con el blastema gonadal forma el gononefrotomo
o cresta urogenital, participa también en el desarrollo del aparato reproductor. El metanefros se
forma a fines del PS en la región caudal del cordón nefrógeno, a ambos lados de la vejiga. Por su
parte, el conducto mesonefrico origina el brote ureteral que, junto con parte del mesénquima
del metanefros, origina el parénquima del riñón definitivo.

OM
Durante la 3º semana la metamerizacion del mesodermo embrionario da lugar a la formación del
mesodermo intermedio o gononefrotomo, estructura que originara el aparato urogenital y que
constituye la cresta urogenital hasta la 5º semana, momento en el que se originan dos crestas:
• Cresta urinaria: lateral
• Cresta genital: medial

.C
La cresta urogenital se metameriza de cefálico a caudal para dar el pronefros, mesonefros y
metanefros. De este modo, el desarrollo del aparato urinario comprende de 3 etapas sucesivas:
DD
1. El mesodermo paraxil desencadena la diferenciación del pronefros.
2. El pronefros induce la aparición del mesonefros.
3. El mesonefros induce la aparición del metanefros.
Durante la 4º semana aparecen los pronefros y mesonefros, de importancia únicamente
filogenética (vestigiales), momento en el que se metamerizan. A fines de la 4º semana ha
LA

desaparecido todo rastro del pronefros.

En 5º semana surge el metanefros que no se metameriza y formara el riñón definitivo.
PRONEFROS: El pronefros es un conjunto de aprox 6 a 10 pares de cúmulos celulares de
FI

mesodermo intermedio. Inicialmente macizos, originan una esfera epitelial hueca denominada
nefrotomo o vesícula renal. Estas unidades no se diferencian en estructuras funcionales y
desaparecen hacia el día 25. Ocupan pocos segmentos corporales y su importancia radica en que
forman el conducto pronefrico – ulteriormente mesonefrico- y estimulan la diferenciación del
mesonefros.


MESONEFROS: Está formado por unidades funcionales bilaterales. Aparecen progresivamente

en sentido caudal, ocupan segmentos torácicos y lumbares superiores. comprende unas 40
unidades secretorias, la mayor parte de ellos se atrofia y solo persisten unos 20 pares adyacentes
a los 3 primeros segmentos lumbares.
Los nefrones mesonefricos inician su formación como cúmulos celulares
mesenquimáticos macizos, se epitelizan, cavitan, modelan, se diferencian y se comunican
con el conducto mesonefrico.
Los nefrones mesonefricos son tubulares y de disposición horizontal. Poseen un extremo medial
ciego con forma de caperuza, la capsula glomerular de Bowman, que encapsula un ovillo de
capilares originados en ramas de la aorta dorsal. A la capsula le sigue el túbulo mesonefrico
con forma de S, cuyo extremo lateral desemboca en el conducto mesonefrico de Wolff. El
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conducto de Wolff aparece hacia el día 24 como un cilindro longitudinal macizo que continua al
conducto pronefrico y migra en sentido caudal. Cuando llega a los segmentos lumbares inferiores
sale del mesodermo intermedio, crece en sentido ventromedial, se fusiona a la cloaca y
desemboca en ella hacia el día 26. Desde ese momento se empieza a cavitar y a transformar en
un conducto desde la cloaca en sentido cefálico. Al final de la 4º semana, es un conducto en toda
su extensión.
El conducto mesonefrico genera un brote, el brote ureteral, que se introduce en el metanefros
y participa en el desarrollo del riñón. El mesonefros funciona desde la 5º a 10º SD. Luego los
nefrones empiezan a involucionar y dejan de funcionar. En el varón persisten algunos túbulos
mesonefricos que forman parte del gonaducto.
Hacia mediados del 2º mes, el mesonefros es un órgano voluminoso ubicado a cada lado de la
línea media. Medialmente al mesonefros se ubica el esbozo gonadal conformando juntos, la

OM
cresta urogenital. Esta se halla revestida superficialmente por el epitelio celómico (hoja visceral
transitoriamente epitelizada del mesodermo lateral).
Los primeros 4 a 6 pares de túbulos mesonefricos, asi como los túbulos pronefricos, surgen como
excrecencias del conducto de Wolff, mientras que los túbulos mesonefricos más caudales se
forman individualmente en el mesodermo intermedio, estando implicado en dicho proceso la

.C
activación del gen Wt-1, que parece regular tempranamente la transformación del mesénquima en
epitelio tubular.
Los mesonefros se comportan como riñones transitorios, teniendo la capacidad de filtrar la
DD
sangre y eliminar los productos de desecho. Sin embargo no son capaces de conservar el agua,
ya que dicha función depende del Asa de Henle (del adulto) y el mesonefros solo desarrolla
estructuras equivalentes al glomérulo renal, túbulos contorneados proximales y distales.
NO EXISTE EN EL MESONEFROS EL ASA DE HENLE PROPIA DEL RIÑON DEFINITIVO.
LA

Los túbulos mesonefricos se desarrollan e involucionan en sentido cefalo caudal. La mayor parte
de este órgano está destinada a desaparecer.
METANEFROS: Junto con el brote ureteral, forma el riñón definitivo. El metanefros origina el
estroma y los nefrones del riñón. Se constituye en la 5º SD en las regiones lumbar y sacra,
dorsalmente al epitelio celómico; lo cual explica la posición retroperitoneal del riñón. El blastema
FI

meta nefrogénico es la parte del mesénquima metanefrico que se condensa formando un

casquete en torno al extremo de crecimiento del brote ureteral y de cada una de sus ramas.
*El brote ureteral es la evaginación del conducto mesonefrico que se introduce en el


metanefros y promueve la formación, proliferación y diferenciación del blastema

metanefrogenico.
El blastema metanefrogenico origina los nefrones en tanto que el brote ureteral origina
todo el sistema colector, desde el inicio de los túbulos colectores hasta la desembocadura
del uréter en la vejiga.
Dada la delgadez de la corteza, el riñón fetal tiene aspecto lobulado hasta el momento del
nacimiento. El aumento de grosor de la corteza disminuye el aspecto lobulado y concluye en el
primer año de vida. El crecimiento posnatal del riñón se debe a la elongación de los túbulos y al
aumento del tejido intersticial; no aumenta el numero de nefrones, salvo en los niños pretérmino.
Durante la 5º SD, el metanefros se ubica en la pelvis, ventralmente al sacro. Según crecen el
abdomen y la pelvis, los riñones pasan a ubicarse en posición mas cefálica. Adquieren su
posición definitiva en la 9º SD, cuando toman contacto con las glándulas suprarrenales. El
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aparente ascenso renal se debe al crecimiento de la región caudal del embrión, que se aleja de
los riñones, quedando estos en una posición mas cefálica. Según asciende, el riñón rota cerca de
90º alrededor de su eje mayor. Al principio cuando esta en la pelvis, el hilio renal se halla en
posición ventral, pero cuando asciende adquiere una posición ventromedial.
El ascenso del riñón se acompaña de cambios en su irrigación. Al principio esta irrigado por
ramas de las arterias iliacas comunes y cuando asciende pasa a estar irrigado por ramas de la
aorta dorsal que luego formaran las arterias renales definitivas.

Fisiología renal fetal: El aumento del tamaño renal postnatal se produce por elongación del
sistema tubular y aumento del tejido de sostén y no por aumento de numero de nefronas.
Los riñones definitivos, si bien inician su desarrollo en 5ta semana, no comienzan a funcionar

OM
hasta la 9na semana de vida intrauterina (momento en que se inicia la filtración glomerular).
La orina formada es eliminada hacia la cavidad amniótica, integrándose al liquido amniótico, que
será luego deglutido por el feto y absorbido a nivel intestinal. Obviamente esta orina carece de
desechos, que son eliminados a nivel de la membrana placentaria. Sin embargo es importante
el aporte cuantitativo a la composición del líquido amniótico, produciéndose en el periodo

.C
fetal unos 500ml de liquido diario. La maduración funcional de los riñones se completa en la
vida postnatal.
SC. EL BROTE URETERAL PERMITE LA FORMACION DEL BLASTEMA METANEFRICO;
DD
ESTE PERMITE EL CRECIMIENTO Y RAMIFICACION DEL BROTE URETERAL:
Luego de la constitución del brote ureteral, los siguientes pasos son:
a) La admisión de su crecimiento en la intimidad del blastema metanefrico.
b) La formación de varias generaciones de ramificaciones dicotómicas dentro del
LA

mesénquima.
En general, los procesos por medio de los cuales los tejidos epiteliales crecen y se ramifican
dentro del mesénquima requieren la participación activa de este ultimo (el mesénquima). En el
caso del desarrollo del riñón, el brote ureteral y el mesénquima metanefrico, por medio de
FI

interacciones ep-mesenq, regulan todo el proceso de generación de sistema de túbulos

colectores del riñón.
Durante la morfogénesis y la histogénesis renal, el brote ureteral y sus ramificaciones crecen
gracias a la actividad de las células localizadas en sus extremos. Vale decir, poseen un “extremo


de crecimiento” integrado por células con propiedades diferentes de las que integran los “tallos”
de las ramificaciones. Se sabe que el brote ureteral, una vez constituido, sintetiza la proteína
Wnt11, que es necesaria para las interacciones que permiten su crecimiento dentro del
mesénquima metanefrico. También se sabe que el mesénquima sintetiza proteoglucanos que se
depositan en la MEC lo cual permite la síntesis y secreción sostenida de Wnt11 por las células del
extremo de crecimiento del brote ureteral, primero, y de cada una de las ramificaciones después.
La proteína señal Gdnf aparte de determinar la formación del brote ureteral, también participa
promoviendo el desarrollo de sus ramificaciones. La proteína Gdnf se une a su receptor Ret que
es expresado por las células de los extremos de crecimiento del brote ureteral. Promueve de esta
forma la formación de nuevas ramas a partir de las preexistentes.
Gdnf sería el factor de crecimiento que actuaría en primer término. Participaría en el inicio de la
formación del esbozo ureteral y sus ramas, en tanto que otros factores como el factor Hgf y Tgf β1
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actuarían a continuación modulando o regulando el proceso, favoreciendo o contrarrestando el
efecto de Gdnf.

OM
EVOLUCION DEL BROTE URETERAL (MESONEFROS): LA VIA URINARIA ALTA: El brote
ureteral se elonga, ingresa en el mesénquima metanefrico y su extremo se expande y forma la

.C
ampolla terminal o pelvis renal primitiva. Alrededor de esta se forma el blastema
metanefrogenico. La ampolla terminal se bifurca y genera una ampolla polar cefálica y otra
caudal quedando una zona delgada, la zona interpolar, entre ellas. Tanto las ampollas polares
DD
como la zona interpolar generan ramificaciones dicotómicas que a continuación se fusionan y
forman una única cavidad, la pelvis renal definitiva. Las siguientes ramificaciones, que quedan
como ramas de la pelvis renal, también se fusionan y forman los calices mayores. A partir de
estos se generan ramificaciones que forman los calices menores, los que dan ramas que
corresponden a los túbulos colectores. Así, el brote ureteral genera un conjunto de conductos
excretores que incluye:
LA

• Los túbulos colectores que forman las pirámides renales.

• Los calices menores.
• Los calices mayores.
• La pelvis renal.
FI

• El uréter que desemboca en la vejiga.

Con respecto al segmento de conducto mesonefrico cefálico al brote ureteral, en la mujer se
atrofia en tanto que en el varón forma parte de las vías espermáticas.


EVOLUCION DEL SENO VESICOUROGENITAL: LA VIA URINARIA BAJA: Durante la 4º SD,

confluyen en la cloaca los conductos mesonefricos. Desde la 5º SD en adelante, el tabique
urorrectal divide la cloaca en dos senos: el seno vesicourogenital primitivo, ventralmente, y el
seno anorrectal, dorsalmente. Cuando el tabicamiento se completa en la 7º SD, la membrana
cloacal también se divide; la región ventral es la membrana uretral y la dorsal es la membrana
anal. Poco después estas dos membranas se disgregarán (se disgrega primero la membrana
anal). La porción del tabique urorrectal entre ambas membranas persiste y forma el cuerpo
perineal.
El seno vesicourogenital primitivo posee 3 regiones:
• La región cefálica dilatada, el seno vesical, originará la mayor parte de la vejiga y se
continua con el alantoides.

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 • La porción caudal mas estrecha, el seno urogenital, se diferencia de modo distinto según
el sexo, pues además de dar estructuras urinarias también origina reproductoras.
La vejiga definitiva se origina en mayor parte a partir del seno vesical. La porción del trígono
vesical deriva de las porciones de los conductos mesonefricos y de los brotes ureterales
cercanos al seno vesical. Inicialmente, los brotes ureterales desembocan en los conductos
mesonefricos y los extremos caudales de los conductos mesonefricos desembocan en el seno
vesicourogenital. Durante el desarrollo, el seno vesical y las porciones caudales de los conductos
mesonefricos, e incluso las de los brotes ureterales, crecen diferencialmente, se fusionan y
forman una cavidad común amplia, la vejiga definitiva. Este fenómeno es descrito como la
incorporación de los conductos mesonefricos y ureterales a la pared de la vejiga. De esta forma
los conductos mesonefricos y los brotes ureterales terminan desembocando separadamente.
Debido al crecimiento diferencial de todas estas estructuras, los conductos mesonefricos

OM
desembocan caudalmente, y los brotes ureterales desembocan cefálicamente. Los
conductos mesonefricos desembocan, a ambos lados de la línea media, en la pared dorsal de la
porción del seno urogenital que en el varón formara la uretra prostática. Los brotes ureterales
desembocan, a ambos lados de la línea media, en la pared dorsal de la vejiga definitiva.
Los conductos mesonefricos y los brotes ureterales forman la porción de la vejiga
denominada trígono vesical.

.C
La pared anterior de la vejiga se forma simultáneamente con la porción medial de la región
infraumbilical de la pared abdominal anterior. Durante la formación de la pared infraumbilical, el
alantoides se elonga, se oblitera y se convierte en un cordón fibroso, el uraco o ligamento
DD
umbilical medial, que se extiende desde el vértice de la vejiga hasta el ombligo recorriendo
medialmente la pared abdominal infraumbilical.
El seno urogenital posee una porción pélvica y una fálica. En el varón, la porción pélvica origina
las porciones prostática y membranosa de la uretra; la porción fálica origina con la
LA

participación de los pliegues uretrales, la uretra peniana. En la mujer, la porción pélvica da

origen a toda la uretra. La porción mas superficial del seno se ensancha en sentido
anteroposterior y origina el vestíbulo de la vagina.
FI

HISTOGENESIS:
RIÑÓN: En la morfogénesis e histogénesis del riñón participan interacciones epitelio-
mesenquimáticas entre el epitelio del brote ureteral y el mesénquima metanefrogenico. El
riñón maduro posee un parénquima epitelial y un estroma de tejido conectivo. El parénquima


esta formado por nefrones y un sistema tubular excretor. Los nefrones derivan del
blastema metanefrico; están compuestos por:
• Un corpúsculo renal
• Un túbulo con varias regiones
El corpúsculo renal esta formado por una capsula epitelial de doble pared (capsula glomerular
de Bowman) que rodea al ovillo capilar o glomérulo. El glomérulo capilar esta recubierto por la
pared interna de la capsula glomerular que forma un mesangio con un tejido conectivo especial
con células denominadas mesangiales. La capsula glomerular se continua con un túbulo que
posee varias regiones: túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal. Cada túbulo distal se
continua con un tubo colector (sistema excretor) cuyo epitelio deriva del brote ureteral. Varios de
estos desembocan en otros similares de mayor calibre que desembocan en calices menores.

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Estos desembocan en calices mayores, que a su vez lo hacen en la pelvis renal. A la pelvis renal
sigue el uréter que llega hasta la vejiga.
Todas estas estructuras epiteliales (el parénquima) están inmersas en una trama de tejido
conectivo que forma el estroma y deriva del mesénquima metanefrico.
A continuación, el mesénquima metanefrico, induce la formación del brote ureteral a partir
del epitelio del conducto mesonefrico. El brote crece y se introduce en el mesénquima
metanefrico y, actuando permisivamente, promueve una transición mesenquimático epitelial
constituyéndose así el blastema metanefrico.
*SC. LA CONSTITUCION DEL ESBOZO RENAL REQUIERE UNA SUCESION DE
INTERACCIONES CELULARES:

OM
En la constitución del esbozo renal participan al menos dos poblaciones celulares:
• El blastema metanefrico.
• El brote ureteral.
El blastema metanefrico es una población heterogénea de células mesenquimáticas de diverso
origen: las propias del mesénquima metanefrico con el agregado de otras provenientes del

.C
mesodermo paraxil y de la cresta neural.
La constitución del mesénquima metanefrico: Solo el mesodermo intermedio del extremo
caudal del cordón nefrógeno pose la capacidad de formar nefrones metanefricos cuando es
DD
expuesto a interactuar con el brote ureteral. Tal capacidad del mesodermo intermedio es
adquirida solo en el entorno de la cloaca, por lo cual el mesodermo intermedio seria
determinado en sentido metanefrico por el epitelio cloacal u otra población celular de la
región. A esta región del mesodermo intermedio se agregan luego células de los segmentos
caudales de la cresta neural y el mesodermo paraxil.
LA

La formación del brote ureteral: El siguiente paso es la determinación del brote ureteral en el
epitelio del conducto mesonefrico y su ulterior crecimiento hacia el mesénquima metanefrico. En
este proceso, el mesénquima metanefrico actuaría como población determinante y el brote
ureteral como población competente.
FI

Una vez constituidos el brote ureteral y el blastema metanefrico, el proceso de formación del riñón
implica una sucesión de interacciones entre ambas poblaciones:
A. El primer evento, mediado por señales de largo alcance, esta mediado por señales
generadas en el blastema que llevan a la formación del brote ureteral a partir del


conducto mesonefrico. Este fenómeno implicaría por un lado, un efecto determinante y, por
otro, un efecto estimulante de la proliferación y un efecto quimiotáctico de orientación de
orientación del crecimiento hacia el blastema.
B. El segundo fenómeno, también de largo rango de alcance, consiste en la producción de
señales por parte de las células del brote ureteral que estimulan a las células del
mesénquima metanefrico del entorno a ingresar en una fase de celula troncal con alta
tasa proliferativa. Se inhibirán los procesos de muerte celular generando un aumento de
la masa crítica de las células necesarias para la constitución del blastema metanefrico.
C. El tercer evento implica la generación de señales adicionales por parte del brote
ureteral, que llevarían a las células del blastema metanefrico, inmediatamente
adyacentes al extremo de crecimiento del brote ureteral, a agregarse y formar
condensaciones mesenquimáticas o nódulos nefrogénicos determinados a formar
nefrones.
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 D. El cuarto evento, consiste en la producción de señales por parte del blastema
metanefrico que regularan el crecimiento y las ramificaciones dicotómicas de las ramas
del brote ureteral.
Muchas experiencias sugieren que la acción del brote ureteral sobre el mesénquima metanefrico,
promoviendo la formación del blastema metanefrico, no es un fenómeno determinante sino
permisivo. El mesénquima metanefrico ya esta determinado en sentido metanefrogenico,
vale decir, determinado a formar nefrones, antes de su interacción con el brote ureteral.
Se considera que la potencia del mesénquima metanefrico para responder a dichos estímulos
formando nefrones depende de la expresión del factor de transcripción Wt1. Este factor de
transcripción se expresa en el mesénquima desde antes de su interacción con el brote
ureteral.

OM
*SC. UNA RED DE VIAS DE SEÑALIZACION REGULA LA FORMACION DEL BROTE
URETERAL Y LA CONSTITUCION DEL BLASTEMA METANEFRICO:
La constitución del esbozo renal requiere la aparición de tres poblaciones:
a. La formación del mesénquima metanefrico en el extremo caudal del mesodermo
intermedio.

.C
b. La formación del brote ureteral en el extremo caudal del conducto mesonefrico.
c. La constitución del blastema metanefrico, como subpoblación segregada a partir del
DD
mesénquima metanefrico como consecuencia de su interacción con el brote ureteral.
La primera población, por un lado da origen a la tercera y, por otro, origina el estroma del órgano.
Las dos últimas poblaciones están encargadas de formar el parénquima del órgano (sistema
colector y el sistema de nefrones). A estas poblaciones celulares se le agregan luego otras
subpoblaciones, que no participan en la formación del parénquima renal: una proviene del
LA

mesodermo paraxil y la otra de la cresta neural lumbar sacra.

Formación de las 3 poblaciones celulares:
A. Formación del mesénquima metanefrico: la formación del metanefros o porción caudal
FI

del cordón nefrógeno precede a la formación del blastema metanefrico que resulta de su
interacción con el brote ureteral. La potencia del mesénquima metanefrico para responder
a la interacción con el brote ureteral depende de la expresión previa de la proteína Wt1. Se
sabe que la expresión de Wt1 inicia una cascada de interacciones que termina en la
constitución del blastema metanefrico. La proteína Wt1 regula la expresión de Gdnf. A su


vez, el conducto mesonefrico expresa los receptores para Gdnf, los receptores Ret.
Así, el blastema metanefrico podría poseer una acción determinante sobre el conducto
mesonefrico determinándolo a formar el brote ureteral.
B. La formación del brote ureteral: la determinación y la localización del brote ureteral a
partir del conducto mesonefrico depende de una red de interacciones entre varias vías de
señalización. Se sabe que Wt1 estimula la expresión de Gdnf por parte del mesénquima
metanefrico y que el conducto mesonefrico expresa los receptores a dichos factores de
crecimiento. Este receptor es Ret, que opera como receptor especifico de Gdnf.
Gdnf promueve la ramificación del brote ureteral y este a su vez produce FGF2, BMP7 y
WNT11, que inducen la conversión del mesénquima metanefrico a una estructura tubular
epitelial, el blastema metanefrico que formara los nefrones.
C. Formación del blastema metanefrico: una vez constituido, el brote ureteral ejerce un
efecto permisivo sobre el mesénquima metanefrico que entonces se diferencia a blastema
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 metanefrico. Este fenómeno se repite con cada rama del brote ureteral. Se trata de un
efecto que permite que cada rama del brote ureteral en crecimiento posea un casquete de
blastema metanefrico en su extremo. El proceso garantiza que cada rama posea una
unidad generadora de nefrones asociada.

*SC. EL MESENQUIMA METANEFRICO PARTICIPA EN LA DETERMINACION Y FORMACION

DEL BROTE URETERAL A PARTIR DEL CONDUCTO MESONEFRICO:
Autores consideran que el mesénquima metanefrico genera las señales que promueven el
desarrollo del brote ureteral a partir del conducto mesonefrico. El mesénquima metanefrico se
caracteriza, desde temprano, por la expresión del factor de transcripción Wt1. La proteína Wt1,
participa en la génesis de algunas de las señales que operan sobre el conducto mesonefrico. La

OM
proteína Wt1 regularía la expresión de las proteína señal Gdnf. Por su parte, el conducto
mesonefrico posee competencia para responder a estas señales pues sintetiza las proteínas
receptor Ret (receptor de Gdnf). Así, el mesénquima metanefrico podría actuar sobre el epitelio
del conducto mesonefrico determinándolo a formar el brote ureteral.
Una vez generado el brote ureteral, la expresión de proteínas receptor mencionadas queda
restringida a los extremos de crecimiento del brote y de sus ramificaciones, vale decir, en los

.C
sitios de crecimiento en los que las interacciones de desarrollo entre ambas poblaciones
prosiguen.
DD
Histogénesis del sistema colector: La formación del brote ureteral comienza como un
engrosamiento del epitelio del conducto mesonefrico adyacente al metanefros. Luego, debido a
cambios de forma celular, intercalación de células, proliferación y migración celular, el brote
ureteral crece hacia el metanefros.
LA

En el brote ureteral en crecimiento se diferencian dos poblaciones celulares:

a. La del extremo terminal o ampolla que se mantiene como población de células troncales
del sistema colector gracias a interacciones ep-mesenq.
b. La del tallo, que interactuando con el estroma en diferenciación, se estabiliza, se diferencia
FI

y crece longitudinalmente mediante divisiones celulares espacialmente orientadas.

Cuando el brote ureteral, y cada una de sus ramas, se bifurcan, las células de la región terminal
se segregan en dos poblaciones que inician el desarrollo de dos nuevas ramas. Así las células de
los extremos se mantienen como células troncales precursoras de nuevos brotes, en tanto que las


del tallo no se diferencian y no se ramifican.

Hasta la 7º SD, las primeras generaciones de ramas del brote ureteral se fusionan y forman la
pelvis renal y los calices mayores y menores. Entre la 7º y 14º SD se inicia la fase nefrogénica
en la que las ampollas terminales promueven la formación de vesículas nefrogénicas en el
blastema metanefrico. Cada ampolla promueve la formación de una vesícula en el mesénquima
adyacente. Cuando la ampolla se bifurca, una de las ramas queda en relación con la vesícula
previamente formada (rama vieja) y la otra (rama nueva) induce la formación de una nueva
vesícula nefrogénica.
En la 14º SD comienza la formación de arcadas de nefrones. Las ampollas ya no se ramifican
sino que, en forma sucesiva, promueven la formación de varias vesículas que se unen al sistema
colector mediante un único conducto conector, el del nefron más joven. Así se forman arcadas
en las que desembocan 4ª 7 nefrones en un único conducto conector.
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Desde la 20º SD el tallo crece longitudinalmente y este hecho lleva a que los nefrones queden
conectados directamente al tallo (que se transformará así en un tubo colector). Este proceso
continua hasta la semana 36 y permite la formación de 4 a 7 nefrones por tubo colector.
Los túbulos colectores poseen dos tipos celulares intercalados: las células principales y las
células intercaladas. La diferenciación de los túbulos colectores se inicia en la región medular y
progresa hacia la periferia.
Histogénesis del nefrón: Las células del blastema metanefrico se disponen como un casquete
de células epiteloides polarizadas en torno al extremo de crecimiento del brote ureteral y de cada
una de sus ramificaciones. Los cúmulos epiteloides del blastema sufren una transición epitelio
mesenquimática. El cumulo celular se cavita, las células adquieren una superficie apical y una
membrana basal, desarrollan complejos de unión y se unen fuertemente entre sí. Así se forman
las vesículas nefrogénicas. Las células de estas vesículas proliferan en su porción cercana al

OM
brote ureteral, degradan la membrana basal que las separa de este y se intercalan con el
epitelio del brote ureteral. Esto lleva a la fusión de ambos epitelios y a la formación del
túbulo conector. Después, las vesículas nefrogénicas modifican su forma debido a cambios de
forma celular y toman forma de “coma” y luego de “S”; a continuación crecen en longitud y se
modelan formando las diferentes regiones del nefron.

.C
El extremo proximal de cada nefron da origen a la capsula glomerular. En dicha región se
diferencian dos regiones: una hoja parietal externa, formada por células planas, y una hoja
visceral interna, formada por células cuboideas precursoras de podocitos. Las células de la hoja
visceral, precursoras de podocitos, secretan factores angiogénicos que promueven la formación
DD
de un asa capilar (glomérulo) a partir de angioblastos del mesénquima adyacente. Los capilares
formados promueven la diferenciación de células mesangiales.
La porción media de la vesícula nefrogénica realiza un intenso proceso de proliferación,
elongación y plegamientos y se diferencia en túbulo contorneado proximal y asa de Henle. La
LA

zona mas proximal de la porción media queda en la corteza renal y origina el túbulo contorneado
proximal; la zona intermedia forma el asa de Henle cuyas ramas se alargan el la medula; la zona
distal queda en contacto con el polo vascular del corpúsculo renal y se diferencia en macula
densa.
El extremo distal de la vesícula renal con forma de S posee células que proliferan, el tubo se
FI

elonga y forma el túbulo contorneado distal.

En términos generales, se diferencian primero las células del túbulo proximal, luego las del
segmento descendente delgado del asa de Henle y por ultimo las del segmento delgado


ascendente y las del túbulo distal.

Vía urinaria alta: El epitelio estratificado de transición, o urotelio, de la vía urinaria alta (calices,
pelvis renal y uréter) deriva del brote ureteral. El brote ureteral pasa por una fase de cordón
epitelial macizo que luego se recanaliza y adquiere características de urotelio.
Los tejidos conectivo y muscular derivan del mesodermo mesonefrico. Hay componentes
importantes, como las neuronas parasimpáticas, que provienen de las crestas neurales. Estas
neuronas controlan el peristaltismo de estas vías.
Seno vesicourogenital y vía urinaria baja: El epitelio del seno vesicourogenital es
inicialmente endodérmico ya que deriva en su totalidad de la cloaca, en tanto que el
mesénquima deriva, en su mayor parte, del tabique urorrectal. Este es de origen
mesenquimático en una zona de mezcla de mesodermos.

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Los epitelios de la vejiga y la uretra son, en su mayor parte, endodérmicos. El epitelio del seno
urogenital expresa receptores de andrógenos y en base a eso sufre un proceso de diferenciación
distinto en embriones masculinos y femeninos. Tanto el epitelio de la vejiga como el de la próstata
derivan del endodermo del seno vesicourogenital.
Hacia la 6º SD, el epitelio del seno vesicourogenital es cuboideo a cilíndrico simple. Entre la 6º y
9º SD se hace biestratificado o triestratificado y, desde la 9º semana el epitelio comienza a
engrosarse. En la 12º SD adquiere características histológicas del urotelio que se definen recién
en la semana 21.

OM
.C
DD
APARATO GENITAL: En condiciones normales, el sexo del individuo queda definido en el
momento de la fecundación y depende del cromosoma sexual aportado por el espermatozoide (X
o Y), definiendo así el sexo cromosómico.
LA

Sexo cromosómico ≠ Sexo gonadal.

FI


Si bien la información genética que determinará el sexo queda establecida en la fecundación,

existe un periodo de unas 7 semanas durante el cual no es posible distinguir el sexo del
embrión basado en las características gonadales y genitales. Este periodo se denomina periodo
indiferenciado o bipotencial del desarrollo sexual.
DESARROLLO DE LAS GONADAS:

10

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Fase bipotencial: El esbozo gonadal se constituye hacia el día 32º en la región medial,
adyacente al mesonefros, de la cresta urogenital. El mesonefros participa también del desarrollo
del aparato excretor y de las glándulas suprarrenales. Los esbozos gonadales son pares, de
forma alargada, longitudinalmente dispuestos, muy voluminosos y protruyen en la cavidad
celómica.
*SC. CONSTITUCION DEL ESBOZO GONADAL. ORIGEN DE LAS POBLACIONES
CELULARES QUE INTEGRAN EL ESBOZO:
El esbozo gonadal aparece en el mesodermo intermedio a la altura de los niveles segmentarios
en los que, en el cordón nefrógeno, se forma el mesonefros.
Hasta el momento de la determinación sexual, las gónadas de los embriones XX o XY son
indistinguibles y tienen la capacidad de diferenciarse en cualquiera de ambos sexos, de ahí la

OM
designación de dicho intervalo temporal como periodo bipotencial.
La determinación en sentido masculino se inicia con la expresión de una combinatoria de
factores de transcripción del gen SRY, en algunas células del epitelio celómico. Estas células del
epitelio celómico se diferenciarán en células pre-Sertoli que abandonan el epitelio y luego se
diferencian en células de Sertoli.

.C
Las células de Sertoli se comportan como centro señalizador de las demás células del esbozo
gonadal dirigiendo su comportamiento proliferativo, migratorio, etc., y en definitiva su modo de
diferenciación sexual.
DD
Las células del epitelio celómico que expresan la proteína SRY pueden reclutar a las demás
células a convertirse en células de Sertoli, aun cuando no expresan factor SRY.
Las células homologas a las de Sertoli en el sexo femenino son las células foliculares.
Las células de Leydig son temporalmente identificadas como células del mesénquima
LA

mesonefrico (mesodermo intermedio) que exhiben alta expresión de Sf1. Las células de Leydig
tienen como función secretar andrógenos y estimular la diferenciación en sentido
masculino de los gonaductos, seno urogenital y órganos genitales externos. Las células
homologas en el sexo femenino son las células de la teca interna de los folículos ováricos.
FI

Otra población de células somáticas que aparece tempranamente en la gónada XY y que también
proviene del mesénquima metanefrico es precursora de células mioides peritubulares. Se
distribuyen alrededor de los cordones seminíferos y contribuyen a la estabilización.
También aparecen tempranamente, en ambos sexos, células del mesénquima mesonefrico


vasculogenicas. Su grado de desarrollo es mayor y mas temprano en la gónada XY.

Las células germinales primordiales tienen el mismo origen en ambos sexos. La diferenciación
y el comportamiento proliferativo de estas células como ovogonias o espermatogonias no
depende de su genotipo XX o XY sino del genotipo de las células del epitelio celómico.
Los primeros signos de diferenciación sexual aparecen en el sexo masculino y consisten en un
aumento de tamaño debido al ingreso de células del mesonefros, el incremento en la proliferación
de las células del epitelio celómico, la formación de cordones epiteliales y la formación de una red
vascular característica.
Fase determinada: La diferenciación sexual de las gónadas se inicia durante la 7º SD.
En el varón, las gónadas crecen más rápidamente, tienen superficie lisa y adquieren
gradualmente la forma oval típica de los testículos.
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En la mujer, se mantienen indiferenciadas durante unas 2 semanas más, crecen más
lentamente, son de menor tamaño que los testículos y de superficie granular debido a la forma de
los folículos ováricos.
En ambos sexos, las gónadas se desplazan desde su posición original, abdominal alta, hasta su
posición definitiva, en el escroto o cavidad pelviana.
*SC. REGULACION DEL DESARROLLO DEL APARATO REPRODUCTOR DURANTE LA
FASE BIPOTENCIAL:
La población celular integrante del aparato reproductor que mas temprano aparece es la de
células germinales (2º SD). Durante la 3º SD ya se generan poblaciones celulares somáticas
que integraran el aparato reproductor y en la 4ºSD empiezan los primeros procesos de
determinación. La mas temprana probablemente sea el mesodermo intermedio. Estos procesos

OM
de determinación no aluden al sexo sino solo a su carácter de integrantes del aparato
reproductor. El carácter sexual (masculino, femenino) se determina mas tarde. Ello se debe a
que, con excepción de los gonaductos, los órganos del aparato reproductor masculino y femenino
no son distintos órganos sino los mismos pero diferentemente diferenciados. Debido a ello, los
esbozos de los órganos del aparato reproductor pasan por dos etapas: una primera fase
bipotencial en la que los esbozos poseen la capacidad para determinarse y diferenciarse en

.C
cualquiera de ambos sexos; y una segunda fase de determinación y diferenciación sexual.
La fase bipotencial se extiende hasta la 7º SD. El órgano que mas temprano se determina
sexualmente y del cual depende la diferenciación de los demás es el testículo.
DD
Constitución del esbozo gonadal: requiere la asociación de 3 poblaciones celulares.
• El mesénquima del mesodermo intermedio (blastema gonadal).
• La hoja visceral del mesodermo lateral que lo recubre superficialmente (epitelio
celómico)
LA

• Las células germinales primitivas.

A. Determinación del mesodermo intermedio: ocurre durante la transición del periodo

presomitico al somítico. Las células que van a formar el mesodermo intermedio, al ingresar
FI

por el surco primitivo ya toman una posición intermedia entre el mesodermo paraxil y el
lateral. Ya en el periodo somítico, el mesodermo intermedio se extiende desde los
segmentos cervicales hacia el extremo caudal. En su determinación parecen participar
tanto señales mediales, de origen axial o paraxial, como laterales, originadas del


mesodermo lateral caudal.

B. Determinación del mesodermo lateral: una vez formado el mesodermo, a lo largo del eje
medio-lateral se instala un gradiente L > M de expresión de la proteína BMP4. La
determinación de los mesodermos lateral, intermedio y paraxil requeriría concentraciones
altas, intermedias y bajas de BMP4, respectivamente.
El mesodermo lateral caudal (de la región abdominal) se deslamina en hojas somática y
visceral. De ambas, la visceral se fusiona con el blastema gonadal y pasa a formar
transitoriamente el esbozo gonadal.
C. Formación de las células germinales primordiales (GCP): estas migraran hacia la
cresta gonadal. Las CGP se generan a partir de una subpoblación de células epiblasticas
pluripotentes localizada cerca del extremo caudal del epiblasto pregastrular. Su aparición
en el epiblasto esta promovida por señales del endodermo extraembrionario (primera
oleada).
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 Durante la gastrulación las CGP del epiblasto migran al mesénquima extraembrionario y se
ubican cerca de la base del alantoides. Recién en este lugar se produce la determinación
definitiva en sentido germinal.
Con el plegamiento del embrión, la región ocupada por las CGP es llevada al interior del
embrión. Desde allí migran a través de la hoja visceral y llegan hasta la región del epitelio
celómico de la cresta gonadal.
Durante su migración, las CGP proliferan pero no se diferencian. La proteína señal SCF
expresada en el mesénquima visceral y en el epitelio celómico del esbozo gonadal
estimula la proliferación y migración de las CGP.
Cuando las CGP llegan a la cresta gonadal, junto con los otros tejidos, integran el esbozo
gonadal y se inicia la fase bipotencial del esbozo de la gónada. Con respecto a la fase de
diferenciación sexual, se considera que las CGP son indispensables para la histogénesis
del ovario pero prescindibles para la del testículo.

OM
Constitución de los esbozos de gonaductos: La formación de los conductos mesonefricos de
Wolff está mediada por transiciones ep-mesenq que se producen en los extremos de crecimiento
de los conductos pronefricos mientras estos invaden el mesénquima metanefrico.
Del tubo epitelial resultante de esta interacción ep-mesenq deriva el epitelio de revestimiento de
las estructuras glandulares de la mayor parte de las vías espermáticas. La región del

.C
mesénquima peritubular, que no se epiteliza, originara las capas de tejido conectivo y muscular
lisa de las vías espermáticas. Estas células tienen una importante función en la respuesta a
andrógenos de origen testicular que estimulan el crecimiento y diferenciación de los
DD
conductos de Wolff.
Los conductos paramesonefricos de Müller se forman como resultado de invaginaciones
longitudinales del epitelio celómico de disposición paralela a los conductos mesonefricos de cada
lado del cuerpo. Dicha disposición parece deberse a que estos estimulan el desarrollo de
aquellos. El mesénquima del mesodermo intermedio también estimula la formación de los
LA

conductos paramesonefricos.
Una vez constituido el conducto de Müller, su epitelio de revestimiento estimula en el
mesénquima circundante la expresión de la proteína receptor de AMH o FIM (hormona
antimulleriana). En el caso del sexo masculino, la expresión de este receptor conduce a
FI

muerte celular y desaparición del conducto paramesonefrico por la acción de la AMH secretada
por las células de Sertoli. En el caso del sexo femenino, en ausencia de la hormona AMH, los
conductos paramesonefricos siguen su desarrollo en tanto que la ausencia de andrógenos llevan
a la atrofia de los conductos mesonefricos.


*SC. COMBINATORIAS DE FACTORES DE TRANSCRIPCION INVOLUCRADOS EN LA

REGULACION DE LA DETERMINACION Y DIFERENCIACION SEXUAL DE LAS GONADAS:
El concepto clásico es que la diferenciación en sentido masculino requiere algún factor
determinante testicular (TDF) en tanto que la omisión de este produce diferenciación en sentido
ovárico.
La determinación del sexo en sentido masculino no es consecuencia de la expresión de alguna
molécula en particular, sino consecuencia de la expresión de una combinatoria de factores de
transcripción, entre los cuales se halla la proteína SRY.

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De modo similar, la determinación del sexo en sentido femenino también es consecuencia de la
expresión de otra combinatoria de factores de transcripción, entre los cuales se halla la proteína
Dax.
Durante el periodo bipotente, las gónadas de individuos XX o XY expresan la misma
combinatoria de proteínas factores de transcripción Wt1 y Gata4.
La determinación sexual de las gónadas en sentido masculino: también se denomina
determinación sexual primaria.
• Se inicia con la expresión de la proteína SRY en las células del epitelio celómico que son
precursoras de las células de Sertoli.
• El factor SRY estimula la expresión del factor de transcripción Sox9 en las células del
epitelio celómico y estimula su diferenciación en células de Sertoli.

OM
• La expresión de SRY es transitoria, pero inicia una cascada génica de diferenciación en
sentido masculino en la que se expresan varias otras proteínas que participan en la
diferenciación de todos los tejidos testiculares.
• Las células del epitelio celómico inician la expresión de la proteína Fgf9, que atraería
quimiotacticamente a las células del mesodermo intermedio que forman el blastema
gonadal.
•

.C
La proteína Dhh, secretada por las células de Sertoli, y el receptor de Dhh expresada por
las células germinales, las peritubulares y las intersticiales, participarían en interacciones
celulares por medio de las cuales se sintetizan componentes de la membrana basal
DD
necesarios para el armado y mantenimiento de los cordones testiculares.
• Sox9 expresado por las células de Sertoli estimula la síntesis y secreción de la AMH por
parte de estas células. Sox9 también estimula la expresión de Sf1.
• La Sf1, a su vez, en las células de Leydig en diferenciación, estimula la expresión de
enzimas responsables de la producción de testosterona.
•
LA

Fgf9 y Dhh generadas por las células de Sertoli estimulan la diferenciación de las células
de Leydig, secretantes de andrógenos, a partir del mesénquima del blastema gonadal.
• La expresión de SRY antagoniza la expresión de Dax1, que a su vez, inhibe a Sf1.
• A su vez, la Sf1 actúa sin freno sobre las células de Leydig y aumenta la síntesis de
testosterona necesaria para la diferenciación testicular y de los restantes órganos sexuales
FI

masculinos internos y externos.

• La diferenciación de las células de Leydig incluye la expresión del receptor de LH/hCG.
Estas hormonas aumentan la proliferación de las células de Leydig y estimulan una alta
secreción de andrógenos. La hCG activa la síntesis de andrógenos por parte de las células


de Leydig durante los dos primeros trimestres de gestación. La LH producida por la

hipófisis fetal la hace en el último trimestre.
Así, dos hechos principales en la diferenciación testicular son:
a. La constitución de los cordones de células de Sertoli a partir del epitelio celómico.
b. La diferenciación de las células de Leydig a partir del mesénquima.
La determinación sexual de las gónadas en sentido femenino también depende de la
combinatoria de factores de transcripción que antagonizan el efecto de los que estimulan la
determinación en sentido masculino.
• Incluida en dicha combinatoria de factores de transcripción se halla la proteína Dax1 que
algunos han propuesto como el factor determinante ovárico por su papel antagonista
de los efectos de Sry.
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 • La acción del factor SRY es antagonizada por Dax1, Wnt4, Fox2 y Sox3.
• Dax1 estimula la expresión de Wnt4.
• Wnt4 inhibe a Sf1 que de este modo se ve impedido de estimular la diferenciación de
células o de estimular en las células del mesénquima la expresión de enzimas
productoras de testosterona.
• La histogénesis ovárica, específicamente la constitución de los folículos integrados por
células germinales rodeadas por epitelio celómico, es dependiente de la presencia de
células germinales primitivas al esbozo de la gónada.
• Por ello, todas las señales necesarias para la migración y proliferación de las células
germinales son indispensables para la diferenciación ovárica.

OM
.C
DD
DESARROLLO DE LOS GONADUCTOS:
Fase bipotencial: Los esbozos de los gonaductos masculino y femenino, los conductos de Wolff
y de Müller respectivamente, no son bipotentes. En este caso, la bipotencialidad esta dada por
la posesión de ambos tipos de esbozos. Hasta la 8º SD los gonaductos se desarrollan
LA

similarmente en ambos sexos. Se forman inicialmente los conductos mesonefricos de Wolff y

poco después, los conductos paramesonefricos de Müller. Los conductos de Wolff se forman
en relación con el aparato urinario. Estos conductos están situados lateralmente a las gónadas;
crecen caudalmente hacia la cloaca y desembocan en ella. Los conductos de Müller aparecen
en el inicio de la 6ºSD. Se forman como una invaginación longitudinal del epitelio celómico a
FI

lo largo del pliegue entre el mesonefros y el esbozo gonadal. Estos conductos crecen en sentido
caudal; en su porción cefálica se ubican lateralmente a los conductos de Wolff, mas caudalmente
cruzan por delante de estos, se ubican medialmente a ellos y crecen dentro del tabique urorrectal.
Hacia la 8ºSD, los extremos distales de los conductos de Müller que transcurren dentro del


tabique urorrectal se fusionan en la línea media y forman el tubérculo de Müller (cordón

epitelial macizo). A ambos lados de este último, se forman, en la pared dorsal del seno
urogenital, dos engrosamientos epiteliales, los bulbos senovaginales; estos luego se fusionan y
forman una lámina vaginal endodérmica maciza de ubicación medial y flanqueada a ambos
lados por los conductos de Wolff.
Fase determinada: En el caso del gonaducto, la etapa bipotencial finaliza cuando uno de los dos
pares de conductos, el femenino o el masculino, se diferencia y el otro involuciona.
En el varón los conductos de Wolff forman los gonaductos. La porción cefálica de cada
conducto de Wolff origina al epidídimo; mas caudalmente forma el conducto deferente, del
cual se forma una evaginación, el esbozo de la vesícula seminal. Caudalmente a este esbozo
se forma el conducto eyaculador que desemboca en la uretra prostática. El resto del
mesonefros involuciona, excepto algunos túbulos mesonefricos epigenitales que persisten y
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conectan el epidídimo con la rete testis. Estos túbulos mesonefricos originan los conductillos
eferentes del testículo. Los conductos de Müller degeneran, solo queda un vestigio de su
porción craneal cercana al testículo, la hidátide sésil.
En la mujer, los conductos de Müller forman los gonaductos. Las porciones cefálicas no
fusionadas formaran las trompas de Falopio y las porciones caudales fusionadas en la línea
media forman el canal uterovaginal que se diferencia en cuerpo, cuello uterino y tercio superior
de la vagina. La hoja esplácnica del mesodermo lateral se acomoda al crecimiento de los
conductos de Müller y forma los ligamentos anchos del útero, que se extienden desde la pared
pelviana hasta el útero. Los conductos de Wolff involucionan, aunque pueden quedar restos
como el epooforo, paraoforo y los quistes de Gartner.

OM
.C
DD
LA
FI


DESARROLLO DEL SENO UROGENITAL:

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Fase bipotencial: En este caso la bipotencialidad radica en que, por un lado, algunas partes del
seno urogenital tienen potencia para evolucionar diferentemente en varones y mujeres y, por otro
lado, tiene la capacidad para originar tanto esbozos de órganos femeninos como masculinos. En
la 7ºSD se concluye el tabicamiento de la cloaca que la divide en senos rectal y
vesicourogenital. La porción caudal urogenital de este ultimo participa en el desarrollo del
aparato reproductor. el seno urogenital se continua cefálicamente con la vejiga.
La zona medial de su pared ventral, que interactúa con el mesénquima del tubérculo genital,
forma un engrosamiento epitelial, la lamina uretral endodérmica. La zona medial de su pared
dorsal, que interactúa con el tubérculo de Müller forma el engrosamiento epitelial, la lamina
vaginal endodérmica.
El engrosamiento ventral origina la uretra peneana en el hombre, y el engrosamiento dorsal
forma la parte inferior de la vagina en la mujer.

OM
En la pared dorsal del seno urogenital desembocan los conductos de Wolff.
Fase determinada: Durante su diferenciación, en ambos sexos, el seno urogenital cambia de
forma y de tamaño. Todos estos cambios, que son diferentes en el varón y la mujer, se describen
en términos de movimiento (ascensos, descensos o laterizaciones) de uno respecto de otros. En
realidad, son el resultado de crecimiento diferencial.

.C
En el varón, la diferenciación del seno urogenital involucra la formación de la próstata, la
evolución de la lámina uretral endodérmica (ventral) y la modelación de la uretra prostática,
membranosa y peniana. Además, se caracteriza por la detención del desarrollo de la lámina
DD
vaginal endodérmica (dorsal).
Hacia la 10ºSD los esbozos prostáticos se forman en las paredes laterales y dorsal del seno
urogenital, a la altura de la lamina vaginal endodérmica. Los conductos y el tubérculo de Müller y
la lámina vaginal se atrofian y solo dejan vestigios. Esta última, es un túbulo epitelial vestigial que
LA

desemboca en la uretra prostática y queda rodeado por la próstata. La parte del seno urogenital,
que queda rodeada por la próstata y continua cefálicamente con el seno vesical, se amolda al
crecimiento de la próstata, queda como un tubo delgado y se diferencia en uretra prostática.
En la mujer, la diferenciación del seno urogenital implica la detención del desarrollo de la
próstata y la formación de la vagina como un orificio separado del meato uretral. Hacia el final
FI

de la fase bipotencial del seno (9ºSD), el tubérculo de Müller se fusiona con la lamina vaginal
endodérmica. Juntos forman la placa vaginal en la pared posterior del seno urogenital. La placa
vaginal crece, aumentando la distancia entre el útero y el seno urogenital y se cavita
transformándose en el canal úterovaginal, rodeado de mesénquima.


La porción cefálica del canal uterovaginal (derivada del tubérculo de Müller) origina el útero y
el tercio superior de la vagina. Los dos tercios caudales de la vagina derivan de la lámina
vaginal endodérmica originada del epitelio del seno urogenital.
La zona de contacto de la placa vaginal con el seno urogenital desciende progresivamente hasta
ubicarse en posición perineal y se abre en la región más superficial del seno urogenital. Esta
región superficial del seno crece y forma el vestíbulo de la vagina. La porción profunda del
seno urogenital se adelgaza y se transforma en la uretra femenina. De esta forma, en el
vestíbulo de la vagina desembocan, separadamente la uretra -en la base del tubérculo genital que
se diferencia en clítoris- y la vagina. La zona de contacto entre la lamina vaginal y el seno
urogenital se canaliza en la 22ºSD y el vestíbulo entonces se comunica con el resto de la vagina.
Restos de dicha región forman el himen.

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 OM
.C
DD
LA
FI


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DESARROLLO DE LOS ORGANOS GENITALES EXTERNOS:
Fase bipotencial: La bipotencialidad esta dada porque todos los esbozos poseen potencia para
diferenciarse en ambos sexos. Cuando la cloaca se tabica, la membrana cloacal se divide en dos.
Formando la membrana uretral y la membrana anal. Durante la 6ºSD, células que se invaginan
en la cresta ventral ectodérmica migran en sentido cefálico, bordean la membrana cloacal y forma
dos crestas a cada lado de ella. Las dos mediales bordean la membrana uretral y se denominan
crestas uretrales; las laterales se llaman crestas labioescrotales. Las células mesodérmicas
que sobrepasan ventralmente la membrana cloacal se unen con las del lado opuesto formando el
tubérculo genital, entre la membrana uretral y el cordón umbilical. Todas las prominencias
mencionadas son esbozos que están integrados por una población mesenquimática asociada al
ectodermo que los recubre. Hasta la 9ºSD el aspecto de los esbozos genitales externos es similar
en ambos sexos.

OM
Fase determinada:
En el varón, los esbozos comienzan a diferenciarse sexualmente en la 9ºSD. Aumenta la
distancia anogenital. Las crestas labioescrotales crecen y se fusionan en la línea media, desde
el dorso hacia el vientre formando el escroto. Las crestas uretrales, que delimitan el surco
uretral, también se fusionan en la línea media, desde el dorso al vientre, formando las porciones

.C
perineal y peneana de la uretra. Cuando el pene crece en longitud, la lámina uretral
endodérmica y las crestas uretrales también lo hacen de modo que crecen de la base al
extremo del pene y, en ese mismo sentido, se va formando la uretra peneana. Esta resulta de la
cavitación de la lamina uretral endodérmica, la elongación del surco uretral y la fusión en la línea
DD
media de las crestas uretrales. La uretra peneana termina de formarse en la 14ºSD, posee un
origen complejo y es asiento frecuente de malformaciones.
Finalmente, la porción distal del pene se ensancha y forma el glande. La última porción de la
uretra (porción balanica) correspondiente al glande se origina como una invaginación maciza
LA

del epitelio ectodérmico que crece desde el extremo del glande hacia la uretra peneana; luego
se cavita. Así, el meato uretral definitivo queda en el extremo del glande.
En la mujer, las crestas uretrales no se fusionan, salvo en el extremo cercano al orificio anal, y
forman los labios menores. Las crestas labioescrotales crecen y originan los labios mayores
de la vulva; estos se unen dorsalmente en la comisura labial posterior y ventralmente se
FI

continúan con el monte de Venus.



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 OM
.C
DD
LA
FI


DESCENSO DE LAS GONADAS: Inicialmente la cresta urogenital esta unida a la pared posterior
por el meso urogenital. Luego de la degeneración del mesonefros, el meso se convierte en un
cordón mesenquimático revestido por la hoja peritoneal. La porción del meso, que une el polo
cefálico de la gónada a la pared abdominal, se denomina ligamento gonadal craneal. La porción
que une el polo caudal de la gónada con la pared abdominal posterior se denomina ligamento
gonadal caudal. La última porción de mesodermo intermedio, caudal a la gónada, se extiende
como una condensación mesenquimática hasta la futura región inguinal y se continua con el
mesénquima de las crestas labioescrotales.

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En el varón, la condensación mesenquimática caudal al testículo guía su descenso y se
denomina gubernaculum testis. En el descenso testicular se describe en dos fases. La primera
(10º a 15ºSD), llamada interna, abdominal o pasiva, se produce mientras la cavidad abdominal
crece. El ligamento craneal se transforma en mesénquima laxo y el caudal retiene al testículo
cerca del conducto inguinal. Por otro lado, el mesénquima de la cresta escrotal se cavita,
respetando al gubernaculum testis que organiza dicho proceso, y en su interior se proyecta un
receso del celoma, el conducta peritoneovaginal. El gubernaculum queda dorsal al conducto
peritoneovaginal, en posición similar a la que posee el testículo.
Al finalizar el descenso abdominal, el testículo queda en la entrada al conducto peritoneovaginal.
Durante la fase externa o inguinal (28º a 35º SD), el testículo desciende a través del conducto
inguinal hacia el escroto. Ello se debe al acortamiento del gubernaculum y al aumento de presión
intraabdominal. Una vez en el escroto, el testículo queda rodeado de la túnica vaginal y el

OM
conducto peritoneovaginal se oblitera y fibrosa.
En la mujer, el descenso ovárico es menos complejo pues los ovarios quedan dentro de la
cavidad abdominal pelviana. El ligamento gonadal craneal no degenera y forma el ligamento
suspensorio del ovario. El ligamento gonadal caudal da origen a los ligamentos
uteroovarico y redondo del útero.

HISTOGENESIS
.C
PRINCIPIOS DE HISTOGENESIS GONADAL:
DD
Fase bipotencial: Tres poblaciones celulares integran el esbozo de la gónada: el mesénquima
del mesodermo intermedio, la hoja esplácnica del mesodermo lateral y las células
germinales primitivas.
Las células germinales derivan de las células epiblasticas pluripotenciales.
LA

Las células del epitelio celómico proliferan y forman cordones epiteliales sinuosos, los
cordones primarios que se introducen en el mesénquima del mesodermo intermedio. Estos
cordones carecen de, o poseen muy pocas, células germinales. Mientras el epitelio celómico
prolifera y se engruesa, el esbozo gonadal crece y sobresale en el celoma.
FI

Tal es la estructura al final de la fase bipotente: un estroma central invadido por cordones
epiteliales primarios y una corteza epitelial con células germinales primitivas en su intersticio.
Principios de la histogénesis testicular: Durante la 7ºSD, el epitelio celómico inicia una intensa


proliferación debido a la expresión de el factor de transcripción SRY. Las células del epitelio
celómico generan señales que estimulan el reclutamiento de células del mesodermo intermedio;
una de ellas es FGF9. Este es el primer indicio tisular de diferenciación masculina. Se realizan a
continuación interacciones entre ambas poblaciones celulares. Se generan así cordones
testiculares secundarios dispuestos periféricamente respecto de los primarios, que engloban a
las células germinales. Los cordones primarios son precursores de la red testicular y los
cordones secundarios son precursores de túbulos seminíferos.
Las células epiteliales de los cordones testiculares se diferencian en células de Sertoli. En el
intersticio entre estas quedan las células germinales. Las células de Sertoli adquieren forma
piramidal y sintetizan una variedad de factores de transcripción como SOX9 y secretan la
hormona anti-mulleriana (AMH).

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Las células germinales influyen poco en la histogénesis testicular. La falta de células germinales
no impide la citodiferenciacion de otros tipos celulares. Las células germinales primitivas que
quedan incluidas en los cordones testiculares se diferencian en gonocitos o pre
espermatogonias. Son células grandes que proliferan por mitosis dentro de los cordones y hacia
el 2do mes postnatal se diferencian en espermatogonias.
Las células mesenquimáticas del mesodermo intermedio se diferencian en varios tipos
celulares:
a. Células que contactan con la superficie basal de los cordones y se diferencian en células
mioides peritubulares.
b. Células de Leydig.
c. Células endoteliales.
d. Fibroblastos.

OM
Las células intersticiales de Leydig están en el intersticio del mesénquima y secretan
andrógenos y promueven la diferenciación en sentido masculino de todos los órganos sensibles
a andrógenos. Se diferencian en la 8ºSD. También secretan el factor insulino-simil3 (INSL3).
Células del estroma testicular forman la túnica albugínea, a partir de esta lamina se forman
tabiques de tejido conectivo que definen las celdas espermáticas que contienen y separan a los
cordones testiculares.

.C
Al final de la 8ºSD, el testículo está integrado por cordones testiculares inmersos en mesénquima.
Los cordones testiculares están formados por células de Sertoli y células germinales. Los
DD
cordones están rodeados por células peritubulares y el resto del intersticio esta formado por
mesénquima, vasos y células de Leydig.
Principios de histogénesis ovárica: En la mujer, los cordones primarios se disgregan y
desaparecen. A continuación, a partir del epitelio celómico se produce una segunda
LA

generación de cordones ováricos que poseen células germinales. Estos cordones también se
disgregan pero las células epiteliales quedan recubriendo grupos de células germinales. Las
células epiteliales se introducen entre las células germinales de modo que cada celula germinal
queda totalmente cubierta por una capa simple de células planas, las células foliculares,
constituyéndose así los folículos ováricos primordiales. Estos quedan separados unos de otros
FI

por mesénquima del mesodermo intermedio. Simultáneamente con esta redistribución de tejidos
se produce en la 9ºSD, la diferenciación de las células germinales primitivas en ovogonias.
En la 10ºSD, ya son ovocitos primarios que ingresan en la profase meiótica de la primera
división meiótica.


Las células del mesénquima del mesodermo intermedio se diferencian en varios tipos
celulares:
a. Las que están en contacto con los folículos secundarios se diferencian en células tecales
con función endocrina que se organizan en una vaina perifolicular llamada teca interna.
b. Las que quedan por fuera de estas forman una especie de capsula conectiva perifolicular
llamada teca externa.
c. El resto de las células forman tejido conectivo del estroma y vasculatura del órgano.
Durante el desarrollo embrionario, hay amplificación de células primitivas y redundancia de
folículos primordiales. La mayoría de los folículos generados durante el desarrollo entran en
atresia y sus células sufren apoptosis. El ovario en desarrollo secreta estrógenos pero esta
hormona no participa de la determinación en sentido femenino.

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*SC. EFECTOS DE LA EXPRESION DEL GEN SRY EN EL NIVEL DE ORGANIZACIÓN
CELULAR: El papel del gen SRY tiene papel como el factor determinante testicular. En
mamíferos XY, la proteína SRY se expresa en células del epitelio celómico de la cresta gonadal y
estimula la proliferación de dicho epitelio. En los individuos XX, las células del epitelio celómico no
expresan SRY y prolifera con menor intensidad.
a. Las células del mesénquima mesonefrico, las que luego se constituyen en el blastema
gonadal, generan algunas señales que estimulan la proliferación del epitelio celómico, que
lo recubre superficialmente.
b. Tanto las células del epitelio celómico de embriones XY como XX son capaces de
responder a la señal generada por las células mesonefricas.
Esta exacerbación de la proliferación del epitelio celómico es el primer CCD que se pone en
acción como resultado de la activación de SRY y genera los primeros cambios citológicos

OM
(proliferación), histológicos (engrosamiento del epitelio celómico) y anatómicos (aumento de
tamaño del esbozo gonadal) que constituyen el primer indicio de diferenciación en sentido
masculino. El aumento de tamaño gonadal también es resultado de la migración del mesénquima
mesonefrico hacia el epitelio celómico del esbozo. En efecto, a la proliferación del epitelio
celómico les sigue una migración de las células del mesénquima mesonefrico hacia la gónada en
formación.

.C
Una vez iniciada la diferenciación masculina caracterizada por la proliferación del epitelio
celómico, estas regulan la diferenciación testicular estimulando la migración dirigida de las
restantes células somáticas con la consiguiente formación de cordones epiteliales y su
DD
diferenciación en células de Sertoli. Así, las células del epitelio celómico pueden ser consideradas
como un centro señalizador para la histogénesis y diferenciación de la gónada masculina.

*SC. REGULACION HORMONAL DE LA DIFERENCIACION SEXUAL. CLAVES PARA

LA

RELACIONAR ALTERACIONES HORMONALES Y ALTERACIONES DE LA

DIFERENCIACION SEXUAL:
DIFERENCIACION MASCULINA: El testículo fetal secreta dos hormonas principales. Las
células de Sertoli de los cordones seminíferos producen la hormona antimulleriana (AMH)
FI

y las células de Leydig del intersticio sintetizan testosterona. La AMH se une a su receptor
presente en los conductos de Müller, provocando su regresión. La testosterona, al unirse a sus
receptores en los conductos de Wolff, permite su diferenciación en epidídimos, conductos
deferentes, vesículas seminales y conductos eyaculadores. En el seno urogenital y en los


esbozos de genitales externos, la testosterona es transformada por la enzima 5-alfa-

reductasa tipo 2 en dihidrotestosterona (DHT), un andrógeno más potente.
La DHT estimula:
a. La diferenciación de la próstata.
b. Crecimiento del tubérculo genital (que formará el pene).
c. Crecimiento de la lámina uretral endodérmica.
d. La fusión completa de los pliegues uretrales que forman así la uretra peniana y la
fusión completa de los pliegues labioescrotales que se diferencian en escroto.
e. También interviene en el descenso testicular a través del conducto inguinal en el 3º
trimestre.

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Durante las dos primeros trimestres, la producción de andrógenos depende de la estimulación de
células de Leydig por la hCG. En el ultimo trimestre depende de la secreción de LH por la hipófisis
fetal.
DIFERENCIACION SEXUAL FEMENINA: Los ovarios secretan muy pequeñas cantidades de
andrógenos y de AMH a partir de la 36ºSD. Los ovarios secretan estrógenos pero estos no
determinan el sexo en sentido femenino. El ovario fetal no produce sustancias que influyan en la
diferenciación sexual. La diferenciación en sentido femenino de los órganos genitales se produce
normalmente en ausencia de ovarios.
La ausencia de hormonas de origen testicular es suficiente para la diferenciación en sentido
femenino:
a. La ausencia de AMH permite la estabilización, el desarrollo y diferenciación de los

OM
conductos de Müller que forman el útero, trompas y parte superior de la vagina.
b. La ausencia de andrógenos produce la regresión del conducto mesonefrico de Wolff.
c. El seno urogenital origina la porción inferior de la vagina.
d. El tubérculo genital crece muy poco y forma el clítoris.
e. Los repliegues urogenitales y labioescrotales apenas se fusionan en sus extremos, dando
lugar a la formación de labios menores y mayores de la vulva.

.C
Claves para interpretar algunas fallas en la diferenciación sexual:
A. Las anomalías del desarrollo sexual fetal con digenesia gonadal (fallas en la diferenciación
de gónadas) implican fallas en el desarrollo de las 2 poblaciones endocrinas del testículo:
DD
células de Sertoli productoras de AMH y de Leydig productoras de andrógenos. En estos
casos los conductos genitales internos, el seno urogenital y los genitales externos se
desarrollan en sentido femenino (con deficiencia de masculinización).
B. Las anomalías si digenesias gonadales, debidas a mutaciones que afectan la síntesis o la
sensibilidad a solo una de las 2 hormonas testiculares, se caracterizan por una
LA

incongruencia entre el desarrollo de los derivados de conductos paramesonefricos,

mesonefricos, del seno urogenital y de los genitales externos.
C. En caso de exceso de andrógenos en un feto XX con ovarios provocará una
masculinización de los derivados del conducto mesonefrico, del seno urogenital y de los
genitales externos, sin afectar el desarrollo del útero y trompas.
FI

D. En caso de deficiencia del sistema de la AMH debido a mutaciones que afectan la síntesis
o sensibilidad a la AMH en un individuo XY, por lo demás normal, permitirá el desarrollo de
los derivados de los conductos paramesonefricos sin afectar el desarrollo del conducto
mesonefrico, del seno urogenital ni de los órganos sexuales externos.


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 OM
.C
DD
LA
FI

PRINCIPIOS DE HISTOGENESIS DE LOS GONADUCTOS:

Fase de diferenciación: La histogénesis de ambos gonaductos esta bajo la influencia de
andrógenos secretados por las células de Leydig y de la AMH secretada por las células de Sertoli,
ambas de origen testicular.


En el varón, la presencia de andrógenos promueve la histogénesis del conducto mesonefrico de

Wolff y, la AMH promueve la regresión del conducto de Müller. En la mujer, la ausencia de
ambas señales produce los efectos inversos: regresión de los conductos mesonefricos y
desarrollo de los conductos de Müller.
En ambos sexos, los conductos de Wolff expresan receptor de andrógenos y los de Müller
presentan receptor de AMH.
PRINCIPIOS DE HISTOGENESIS DE LOS DERIVADOS DEL SENO UROGENITAL:
Fase bipotencial: El seno urogenital es sensible a andrógenos; bajo su efecto se determina y
diferencia en sentido masculino y, en ausencia, lo hace en sentido femenino. Todos los órganos
que se generan a partir del seno urogenital (uretra prostática, membranosa, peniana y
próstata en el varón y vagina en la mujer) poseen un componente epitelial y uno conectivo.
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La complejidad del desarrollo del seno urogenital deriva de la complejidad del mesénquima
asociado. Este posee un origen complejo ya que se trata de una zona de mezcla de células de
diversa naturaleza. Al menos 4 o 5 poblaciones mesenquimáticas se mezclan en la zona caudal
de embrión: células del mesénquima esplácnico del mesodermo lateral, células del mesodermo
parietal extraembrionario, células mesenquimáticas de la región caudal de la placoda corporal.
Estas tres poblaciones participan en la formación del tabique urorrectal. A estas se le agregan
las células del mesodermo intermedio que descienden junto con los conductos de Wolff y de
Müller. Finalmente se incorporan a esa zona células que corresponden a células de la cresta
ventral ectodérmica que llegan hasta la superficie ventral rodeando a la membrana cloacal.
Fase de diferenciación sexual: en el seno urogenital se expresan los receptores de
andrógenos y la enzima 5-alfa-reductasa tipo 2 garantiza la masculinización del seno del
varón. Al seno urogenital y esbozos de genitales externos llegan concentraciones bajas de la

OM
testosterona secretada por las células de Leydig del testículo. En el seno la 5-alfa-reductasa
transforma la testosterona en dihidrotestosterona DHT, un andrógeno mas potente por su mayor
afinidad al receptor de andrógenos.
En el varón, hacia el final del 3º mes el epitelio del seno urogenital genera brotes endodérmicos a
nivel de la porción proximal de la uretra en respuesta a señales originadas por el mesénquima.
Dichos cordones se introducen en el mesénquima y forman el parénquima de los diferentes

.C
lóbulos de la próstata.
La lamina uretral endodérmica de la pared ventral del seno urogenital crece, luego se cavita y se
diferencia en el epitelio de la uretra peniana. La lamina vaginal endodérmica no se diferencia y
DD
deja como vestigio el utrículo prostático.
En la mujer, en ausencia de andrógenos, los tejidos del seno urogenital se feminizan. La lamina
vaginal endodérmica se fusiona con el tubérculo de Müller, luego ambos se cavitan y forman el
canal uterovaginal. La lamina vaginal endodérmica y el mesénquima asociado del tabique
LA

urorrectal, originan la porción inferior de la vagina.

PRINCIPIOS DE HISTOGENESIS DE LOS ORGANOS GENITALES EXTERNOS:
Fase bipotencial: Los esbozos de los órganos genitales externos (tubérculo genital, crestas
uretrales y escrotales) están compuestos por poblaciones de células mesenquimáticas
FI

asociadas al ectodermo epidérmico. Las poblaciones mesenquimáticas derivan de las ultimas

células mesodérmicas que se invaginan en la cresta ventral ectodérmica.
Fase de diferenciación sexual:


En el varón, la DHT estimula el crecimiento del tubérculo genital que se transforma en pene.
Parte del mesénquima de este es densamente vascularizado y se transforma en tejido eréctil:
cuerpos cavernosos y esponjoso. La capa más superficial del mesénquima se integra al
ectodermo y forma las capas conectivas subdérmicas de la piel y mucosas. El epitelio de la
lámina uretral endodérmica se diferencia en epitelio de revestimiento de la uretra peniana y las
capas de células mesenquimáticas del entorno forman las capas conectivas de esta.
La DHT también estimula el crecimiento y la fusión en la línea media de las crestas uretrales, que
colaboran en el cierre de la uretra peniana, y de las crestas labioescrotales que forman el escroto.
En la mujer, la falta de andrógenos produce escaso desarrollo del tubérculo genital, que se
diferencia en clítoris; las crestas uretrales y labiales no se fusionan en la línea media y se
diferencian en labios menores y mayores.

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