HÍGADO

Antes de hablar a cerda de la bilirrubina daremos un pequeño concepto del hígado ya que es
ahí donde se metaboliza dicha enzima.
El hígado es el principal centro de síntesis de proteínas plasmáticas, lípidos endógenos y
lipoproteínas especialmente colesterol, factores de coagulación, glucógeno, glucosa. entre
otras. También es el principal lugar de metabolización de las drogas liposolubles, así como de
otros compuestos potencialmente tóxicos, constituye el principal centro de defensa frente a
las bacterias intestinales, también está implicado en el almacenamiento de energía en forma
de glucógeno procedente de la glucosa, además del almacenamiento del hierro y vitaminas
como la A, B, B12.
Muchas proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado por lo cual su determinación
constituye un apoyo para diagnosticar las enfermedades hepáticas y es importante mencionar
que existen otras pruebas que pueden ser de interés en ciertas circunstancias concretas como:
la alfa-fetoproteína, ceruloplasmina, amonio, antitripsina-alfa 1, entre otras. En resumen, el
hígado se encarga de la conversión de sustancias nitrogenadas en urea, de la síntesis de
proteínas y lípidos, de la producción de bilis, eliminación de compuestos potencialmente
tóxicos, el metabolismo de los hidratos de carbono almacenando glucosa en forma de
glucógeno y la síntesis de ácidos grasos a partir de los hidratos de carbono. Las pruebas de
función hepática de que vamos a hablar son: Bilirrubina:

1. BILIRRUBINA
Es un tetrapirrol lineal liposoluble que procede del metabolismo del hem de varias de varias
proteínas, un 85% proviene de la Hb de los hematíes circulantes maduros destruidos en el
sistema retículo histocitiario y el 15% restante es producto del catabolismo de las
hemoproteínas tisulares como mioglobinas, catalasas, citocromos y de la eritropoyesis ineficaz.
Una vez formada la bilirrubina, pasa a la circulación sanguínea para unirse a la albúmina y ser
transportada hasta el polo sinusoidal de la célula hepática donde se desprende de la albúmina
y es trasladada al interior de la célula hepática por 2 enzimas citoplasmáticas que son la
ligandinas “y” y “z”. La bilirrubina se conjuga en el retículo endoplásmico transformándose en
glucurónido de bilirrubina, esta esterificación se realiza por la transferencia de glucurónido
procedente del ácido uridin-fosfato glucurónido a la bilirrubina en presencia de la glucuronil
transferasa que actúa como catalizador. En el hombre el principal pigmento biliar que se
encuentra en la bilis es el glucurónido de bilirrubina que es transformado en un producto
atóxico y soluble capaz de ser eliminado por la bilis. La ictericia es el resultado de la
acumulación de bilirrubina. La hiperbilirrubinemia se puede deber a anormalidades en la
formación, transporte, metabolismo y excreción de la bilirrubina. Normalmente la bilirrubina
total del suero es de 0,2 - 1,2 mg/dl y es posible que la ictericia no sea clínicamente
reconocible hasta que los valores ascienden a casi 3mg/dl. Desde el aspecto fisiopatológico, la
ictericia puede deberse a bilirrubina en el suero predominantemente no conjugada o
conjugada, a su vez la hiperbilirrubinemia no conjugada puede ser motivada por la producción
excesiva de la bilirrubina debido a hemólisis. Un deterioro de la captación hepática de
bilirrubina o una alteración en la conjugación de la bilirrubina por glucurónido como el
Síndrome de Gilbert que se debe a la disminución moderada de glucuronil transferasa o el
Síndrome de Crigler Najjar causado por la reducción moderada o la ausencia de glucuronil
transferasa. La hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada se puede originar por un
deterioro en la excreción de bilirrubina del hígado, provocado por enfermedad hepatocelular,
sepsis, trastornos hereditarios como el síndrome de Dubin Johnson u obstrucción biliar
hepática. Acá podemos ver una tabla donde podemos ver los procedimientos que incrementan
los valores de bilirrubina: La forma típica de medir la bilirrubina es utilizando ácido sulfanílico
diazotizado. El producto de reacción se mide 540nm debido a que la bilirrubina no conjugada
reacciona lentamente. Para medir la bilirrubina total, se usan acelerantes como la cafeína o el
metanol. La eliminación de los acelerantes haciendo reaccionar directamente el suero o
plasma con el reactivo diazo permite determinar la bilirrubina de reacción directa,
normalmente denominada directa, es la reacción de Van Der Bergh. REACCIÓN DE VAN DER
BERGH *Reacción colorimétrica. *Ácido Sulfanílico se va a mezclar con el nitrito de sodio 1:21
proporción, esta mezcla de cloruro de diazonio va a reaccionar con la bilirrubina dando origen
a un diazopigmento A.

2. METABOLISMO: 
Entre las sustancias excretadas por el hepatocito destaca la bilirrubina, uno de los principales
productos de la descomposición de la hemoglobina de los eritrocitos, aunque una cierta
cantidad procede de la degradación de citocromos, mioglobina y otras proteínas hemo.
Cuando los eritrocitos no son funcionantes y son fagocitados por células del sistema
reticuloendotelial, principalmente en el bazo, la hemoglobina se fracciona en el grupo hemo y
en globina y hierro. El anillo de porfirina hemo se abre y forma el sustrato a partir del cual se
obtiene la biliverdina. Este pigmento se reduce rápidamente a bilirrubina, que se libera en el
plasma.  La bilirrubina (no soluble en agua y soluble en lípidos) circula por la sangre y líquidos
intersticiales unida a la albúmina, sin poder atravesar las membranas celulares o la barrera
hematoencefálica ni ser filtrada por el glomérulo. Si la producción de bilirrubina aumenta y
excede la capacidad enlazante de la albúmina (cosa frecuente en neonatos y especialmente en
prematuros), penetra en las células, y puede causar daños celulares cerebrales o querníctero.
También las concentraciones bajas de albúmina o las concentraciones elevadas de ácidos
grasos o fármacos (salicilatos, sulfonamidas) en plasma que ocupan los lugares de unión de la
albúmina aumenta la proporción de bilirrubina no esterificada y no unida a proteína y el riesgo
de la lesión cerebral.

La transformación de los anillos pirrólicos del grupo hemo en bilirrubina implica una serie de
transformaciones bioquímicas absolutamente esenciales para su excreción. Aproximadamente
el 80% de la bilirrubina proviene de la destrucción diaria de los glóbulos rojos, el otro 20%
proviene de una eritropoyesis inefectiva de la medula ósea y en el hígado de las enzimas
microsómicas P-450 y citocromo B-5. Una vez sintetizada, la bilirrubina debe ser excretada,
proceso que involucra varios pasos.

 Transporte de la bilirrubina La bilirrubina, denominada también bilirrubina no conjugada o

indirecta, circula en la plasma unida a la albúmina. Normalmente en estas condiciones no
atraviesa la barrera hematoencefálica. Puede aparecer bilirrubina no conjugada libre (no
unida a la albúmina) en condiciones en que la cantidad de bilirrubina supera la capacidad
de unión de la albúmina. Esto puede ocurrir porque hay cifras muy altas de bilirrubina,
hipoalbuminemia o presencia de sustancias y factores que desplazan o debilitan la unión
de la bilirrubina con la albúmina. La presencia de bilirrubina no conjugada libre es siempre
anormal y lleva al pasaje al SNC y eventual daño del cerebro.
 Captación de la bilirrubina por las células del parénquima hepático La bilirrubina
circulante es captada por receptores específicos del polo sinusoidal del hepatocito. Ya en
la célula hepática, el hepatocito toma la bilirrubina y la une a proteínas (ligandinas &
proteínas y-z) para ser transportada al retículo endoplasmático.
 Conjugación de la bilirrubina en el retículo endoplasmático liso La conjugación es el
proceso en el cual se aumenta la solubilidad en agua o polaridad de la bilirrubina.
Principalmente (80%) se conjuga con ácido glucurónico formándose monoglucorónido de
bilirrubina por acción de la enzima UDP- glucuronil transferasa. En baja proporción se
forma sulfato de bilirrubina (20%). Se obtiene así la llamada bilirrubina conjugada o
directa que se caracteriza por ser soluble en agua y no difundir a través de las membranas
celulares. Bajo condiciones fisiológicas toda la bilirrubina secretada en la bilis se encuentra
conjugada. La actividad de la UDP-glucuronil transferasa es más baja en los primeros días
de vida. El principal estímulo fisiológico para aumentar su actividad son los niveles séricos
 de bilirrubina. Puede ser estimulada por tratamiento farmacológico con fenobarbital.
Existen defectos congénitos en la captación y conjugación de la bilirrubina de los cuales el
más frecuente es el síndrome de Gilbert y en los recién nacidos el Síndrome de Crigler-
Najjar I y II.
 Excreción y re-absorción de la bilirrubina. Circulación enterohepática. La bilirrubina
directa tomada por los lisosomas y el
aparato de Golgi es sacada activamente
hacia los canalículos biliares, de los
canalículos a la vesícula biliar y luego al
intestino delgado. Por acción de las
bacterias intestinales, se transforma en
urobilinógeno y se elimina por heces
como estercobilinógeno. La bilirrubina
conjugada que llega al duodeno es en
parte reabsorbida en la mucosa intestinal.
Por circulación enterohepática, la mayor
parte (90%) vuelve al hígado y reinicia el
circuito hacia al intestino. El 10% se
excreta por orina ya que llega al riñón por
la circulación general y filtra a través del
glomérulo renal. En el neonato, debido a
la ausencia de una flora bacteriana normal, en los primeros días de vida la materia fecal no
tiene coloración. La bilirrubina es desconjugada por medio de la enzima ß-glucoronidasa
de la pared intestinal. El producto final de esta desconjugación es bilirrubina no conjugada,
que es re-absorbida en el intestino y unida a la albúmina. Es llevada a través de la
circulación enterohepática hacia el hígado, para su nueva captación y conjugación. A
medida que se desarrolla la flora bacteriana se incrementa la formación de los
urobilinógenos fecales.

3. ALTERACIONES DE LA BILIRRUBINA.
La bilirrubina normal del adulto y del niño mayor es menor de 1 mg/dl. Cuando la cifra de
bilirrubina en la sangre excede de 1 mg/dl, existe hiperbilirrubinemia. La bilirrubina se
acumula en sangre, y cuando alcanza una cierta concentración difunde a los tejidos. Este
signo se denomina ICTERICIA y se evidencia por la coloración amarilla en piel y mucosas,
 manifestación clínica muy común. La hiperbilirrubinemia puede deberse a una producción
excesiva de este pigmento o a una deficiencia en su excreción y se observa en numerosas
enfermedades, que van desde la hepatitis viral hasta cáncer de páncreas. La ictericia en los
adultos aparece con valores de bilirrubina mayores de 2 mg/dl. Para que un recién nacido
esté ictérico la bilirrubina debe ser mayor de 7 mg/dl. Más del 50% de todos los recién
nacidos y un porcentaje más alto de prematuros desarrollan ictericia. Más del 5% de los
recién nacidos a término normales presentan valores de bilirrubina mayores de 13 mg/dl.
La hiperbilirrubinemia puede deberse a la producción excesiva de bilirrubina que el hígado
normal puede excretar o puede resultar de la insuficiencia del hígado dañado para
excretar la bilirrubina producida en cantidades normales. La obstrucción de conductos
excretorios del hígado, también causará hiperbilirrubinemia.

Existen varias enfermedades genéticas o

adquiridas que afectan a uno o varios pasos
involucrados en el metabolismo de la
bilirrubina, ya sea por un exceso de
producción de bilirrubina, anomalías en su
captación o esterificación o por una excreción
defectuosa de causa congénita o adquirida,
como la obstrucción biliar. Todas estas
enfermedades, junto con las producidas por
lesiones del parénquima hepático (hepatitis o
cirrosis), se caracterizan por un aumento de la
concentración de bilirrubina en plasma de
distinta consideración, que produce ictericia
(Tabla.01). (La obstrucción biliar, la hepatitis y
la cirrosis se tratan en otros apartados.) Según
el tipo de alteración, el aumento de la
concentración de bilirrubina en plasma se
debe mayoritariamente a la bilirrubina no
esterificada o a la esterificada.

TABLA 01
Tipos de ictericias
El aumento de la bilirrubina sérica puede ocurrir por cuatro mecanismos; sobreproducción,
disminución de captación hepática, disminución en la conjugación y disminución en la
excreción de la bilis (intra o extrahepática). Esto ha ayudado a clasificar las ictericias en:
 Pre-hepáticas o Hemolíticas,
 Hepáticas o Hepatocelulares y
 Post-hepáticas u Obstructivas o colestáticas

ICTERICIA PRE-HEPÁTICA:
La hemólisis es la causa más común del exceso de bilirrubina indirecta. También si existe
dificultad en la captación de la bilirrubina plasmática por el hígado, se producirá una
hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada. Existe un aumento de la
producción de bilirrubina por una destrucción excesiva de los eritrocitos. Predomina la
bilirrubina indirecta o no conjugada y las pruebas de función hepática son normales. En estos
casos existe un aumento de la bilirrubina en sangre, a expensas de su forma no conjugada y no
existe coluria (coloración en orina). Hay coloración oscura de las heces fecales por acúmulo de
estercobilinógeno (hipercolia). Las causas más frecuentes de ictericia pre-hepática son:
- hemólisis por reacción transfusional
- desórdenes hereditarios de glóbulos rojos: incluyen los siguientes fenómenos:
a) anemia de células falciformes (más frecuente en la raza negra)
b) talasemia
c) esferocitosis: fragilidad de la pared del glóbulo rojo por deficiencias enzimáticas
- desórdenes hemolíticos adquiridos: como en el paludismo, la enfermedad hemolítica del
recién nacido por incompatibilidad de los Rh madre-hijo
- enfermedades hemolíticas del Sistema Reticuloendotelial
- anemia hemolítica autoinmune
Ictericia fisiológica neonatal: Esta hiperbilirrubinemia resulta de una hemólisis
acelerada y de un sistema hepático inmaduro para la captación, conjugación y
secreción de la bilirrubina. Debido a que está elevada la bilirrubina no conjugada, esta
puede penetrar la barrera hemoencefálica. Esto puede resultar en un querníctero
(encefalopatía tóxica hiperbilirrubinémica).
 Enfermedades que pueden producir ictericia –
 Anemia de células falciformes: La anemia falciforme es una enfermedad hereditaria
de los glóbulos rojos. Se caracteriza por la presencia de una hemoglobina de
estructura anómala, que precipita en el glóbulo rojo, disminuyendo la vida media del
eritrocito.
 Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PDH) Esta deficiencia tiene
carácter congénito. En la mayor parte de los casos se requiere la presencia de un
agente desencadenante para que la hemólisis se presente. La deficiencia de G6PDH
produce carencia del NADPH necesario para mantener el estado redox en el
eritrocito.
 Síndrome de Crigler – Najjar: Es un síndrome muy poco común, que se caracteriza
por un aumento considerable de la concentración de bilirrubina no esterificada en
plasma. Este aumento es debido a la disminución de la actividad de la
glucuronosiltransferasa. Existen dos formas del síndrome, conocidas como tipo I y
tipo II. En el tipo I se produce la ausencia total de la enzima y este carácter se hereda
de forma autosómica recesiva. La concentración de bilirrubina en plasma puede
oscilar entre unos 400 y unos 800 μmol / L, produciendo querníctero o a menudo la
muerte durante el primer año de vida. En el tipo II el pronóstico es más benigno, el
defecto enzimático es parcial y se transmite de forma autosómica dominante. En
este caso, aparecen concentraciones variables de bilirrubina esterificada en la bilis y
la concentración de bilirrubina no esterificada en plasma no suele superar los 400
μmol / L.
 Hiperbilirrubinemias por exceso de producción: La concentración de bilirrubina en
plasma está determinada por el balance entre los procesos de producción y los de
eliminación. En todas las formas de anemia hemolítica, así como en las crisis
hemolíticas agudas o la eritropoyesis ineficaz (anemia perniciosa, talasemia), hay un
aumento de producción de bilirrubina que puede llegar a superar la capacidad de
metabolización hepática, con lo que la bilirrubina plasmática está
predominantemente no esterificada. Sin embargo, en los adultos, el hígado posee
una gran capacidad secretora de reserva y, a no ser que exista alguna anomalía
subyacente (síndrome de Gilbert. cirrosis hepática, etc.), la concentración de
bilirrubina en plasma no llega a superar los 75 μmol / La, aproximadamente. Un
incremento en la producción de bilirrubina, exceda o no la capacidad de
esterificación del hígado, provoca el aumento de la excreción de bilirubina
esterificada por la bilis y de la cantidad de urobilinógeno que pasa a la circulación
enterohepática, y, consecuentemente, se produce un aumento de la concentración
de urobilinógeno urinario. Entre las ictericias por causa hemolítica, la forma más
común es la ictericia fi biológica del recién nacido. Esta ictericia se manifiesta entre
el segundo y quinto días de vida, en los que la concentración de bilirrubina en
plasma supera los 90 μmol / L, aproximadamente, descendiendo paulatinamente en
los días posteriores. Este aumento transitorio e inocuo se debe a un aumento de la
lisis de los eritrocitos, con producción de bilirrubina, y a un sistema enzimático
insuficiente, propio del hígado inmaduro, incapaz de metabolizar y excretar la
bilirrubina formada. Un trastorno de mayor gravedad es la enfermedad hemolítica
del recién nacido o eritroblastosis fetal, en la que se da un alto grado de hemólisis
debido a la in compatibilidad del grupo Rh sanguíneo. La concentración de
bilirrubina en plasma puede llegar a unos 500 μmol / L. A partir de los 350 μmol / L,
aproximadamente, se supera la capacidad de unión de la albúmina y la bilirrubina
puede atravesar las membranas celulares. La consecuencia más grave es su depósito
en los ganglios basales cerebrales, muy ricos en lípidos, que desarrolla una
encefalopatía por bi lirrubina o querníctero. Ciertos fármacos (salicilatos,
sulfonamidas), puede des plazar la bilirubina unida a la albúmina y propiciar la
aparición de querníctero, incluso con bajas concentraciones de bilirrubina en
plasma.
ICTERICIA HEPÁTICA
Este tipo de ictericia puede deberse a fallas en la captación, conjugación o excreción de
bilirrubina por el hígado. A este tipo de ictericias se las denomina también mixtas ya
que pueden cursar con incremento de la bilirrubina no conjugada, de la conjugada, o
de ambas, dependiendo de la alteración primaria.
Las causas de la ictericia hepática son:
 disminución de la captación de bilirrubina por el hígado (poco frecuentes, son
desordenes genéticos)
 disminución de la conjugación de bilirrubina (deficiencia de glucuroniltransferasa)
 daño hepatocelular (muy frecuentes); a) hepatitis, b) cirrosis, c) cáncer del hígado
–

 Hiperbilirrubinemias por defecto de captación Síndrome de Gilbert 

Entre las hiperbilirrubinemias de causa congénita, el síndrome de Gilbert es la más
común. Se presenta en un 2 % de la población y se caracteriza por una ictericia
moderada, asintomática e intermitente, a menudo perceptible después de una
infección o de un déficit nutricional. La concentración de bilirrubina en plasma, casi
en su totalidad no esterificada, no suele superar los 50 μmol / L y no va
acompañada de otras anomalías bioquímicas o del tejido hepático. La falta de
esterificación de la bilirrubina puede deberse a varios factores. El más frecuente es
un déficit parcial de glucuronosiltransferasa, pero puede haber también defectos
en el transporte a través de membranas o hemólisis. El aumento de la
concentración de bilirrubina en plasma es debido a una excreción hepática muy
reducida por falta de esterificación. El síndrome es de carácter benigno.
Únicamente tiene interés establecer el diagnóstico para diferenciarlo de una
hepatitis o de un proceso hemolítico y para descartar investigaciones ulteriores.
Para ello puede medirse en estos pacientes el aumento característico de la
concentración de bilirrubina en plasma después del ayuno o tras la administración
intravenosa de niacina, aunque estas pruebas funcionales se realizan con poca
frecuencia.
  Síndrome de Rotor: El síndrome de Rotor es parecido al anterior. Se transmite por
herencia autosómica recesiva y probablemente se debe a una anomalía de la
capacidad de captación de los aniones orgánicos por el hepatocito o a un defecto
en el transporte intracelular de la bilirrubina. La enfermedad no es progresiva y no
requiere tratamiento. Se distingue del síndrome anterior por presentar un
aumento de la concentración urinaria de coproporfirinas (I + III)

ICTERICIA POST-HEPÁTICA:
Se debe al fallo para excretar la bilirrubina desde el hepatocito al duodeno. Se diagnostica por
va lores de bilirrubina directa mayores de 2 mg/dl o por una bilirrubina directa mayor del 15%
de la bilirrubina total. Es siempre patológica. Se caracteriza porque la bilis no llega al duodeno.
No hay coloración en materia fecal (acolia), hay coloración excesiva en orina (coluria). Las
causas de la ictericia post-hepática son:
- Desórdenes estructurales del tracto biliar.
- Colelitiasis (cálculos en la vesícula): el cálculo obstruye el paso de la bilis.
- Atresia congénita de las vías biliares extrahepáticas.
- Obstrucción biliar por tumores: principalmente causados tumores en la cabeza de
páncreas y en la ampolla de Vater. Generalmente los pacientes con ictericia
obstructiva (post-hepática) tienen una coloración amarillo-verdosa. Además, hay
prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos.
 - Obstrucción del árbol biliar: Resulta del bloqueo de los conductos hepáticos o del
colédoco. El pigmento biliar pasa de la sangre al interior de los hepatocitos como
lo hace en forma habitual, pero no se excreta. Como consecuencia de esto, la
bilirrubina conjugada es absorbida al interior de las venas hepáticas y de los vasos
linfáticos.
 Hiperbilirrubinemias por defecto de excreción Síndrome de Dubin – Johnson: El
síndrome de Dubin - Johnson es un trastorno familiar de trasmisión autosómica
recesiva Se caracteriza por un defecto en la excreción de la bilirrubina esterificada,
de porfirinas y de otros aniones orgánicos hacia la bilis, pero 3 de ácidos biliares.
Por ello se produce un aumento moderado de las concentraciones de bilirrubina
en plasma, predominantemente de forma esterificada. Sin llegar a superar los 80
µmol /L, aproximadamente. En orina puede detectarse la presencia de bilirrubina y
una proporción de la coproporfirina I muy superior a la de la coproporfirina III,
aunque la concentración total de coproporfirinas en orina no cambia.