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    Tema 15 Metabolismo Nucleotidos

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    kelvin nuñez
    1. Los nucleótidos forman parte del ADN, ARN, ATP y coenzimas y participan en diversas biosíntesis como intermediarios activados. 2. Se sintetizan por la vía de recuperación a partir de bases liberadas o por la vía de novo a partir de precursores sencillos. 3. Su metabolismo incluye la síntesis de purinas y pirimidinas, la interconversión de nucleósidos monofosfato, difosfato y trifosfato, y la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos

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    Tema 15 Metabolismo Nucleotidos

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    1. Los nucleótidos forman parte del ADN, ARN, ATP y coenzimas y participan en diversas biosíntesis como intermediarios activados. 2. Se sintetizan por la vía de recuperación a partir de bases liberadas o por la vía de novo a partir de precursores sencillos. 3. Su metabolismo incluye la síntesis de purinas y pirimidinas, la interconversión de nucleósidos monofosfato, difosfato y trifosfato, y la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos

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    Tema 15 Metabolismo nucleotidos

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    1. Los nucleótidos forman parte del ADN, ARN, ATP y coenzimas y participan en diversas biosíntesis como intermediarios activados. 2. Se sintetizan por la vía de recuperación a partir de bases liberadas o por la vía de novo a partir de precursores sencillos. 3. Su metabolismo incluye la síntesis de purinas y pirimidinas, la interconversión de nucleósidos monofosfato, difosfato y trifosfato, y la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos

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    Tema 15 Metabolismo Nucleotidos

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    kelvin nuñez
    1. Los nucleótidos forman parte del ADN, ARN, ATP y coenzimas y participan en diversas biosíntesis como intermediarios activados. 2. Se sintetizan por la vía de recuperación a partir de bases liberadas o por la vía de novo a partir de precursores sencillos. 3. Su metabolismo incluye la síntesis de purinas y pirimidinas, la interconversión de nucleósidos monofosfato, difosfato y trifosfato, y la reducción de ribonucleótidos a desoxirribonucleótidos

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    Estructura y metabolismo de nucletidos

    Los nucletidos forman parte de: 1.- DNA y RNA 2.- ATP y coenzimas (NAD+, FAD, CoA): proceden de la adenina 3.-Algunos d s s derivados s i t 3 Al s de sus d i d s son intermediarios activados que participan en di i s ti d s ti i diversas biosntesis: UDP-Glucosa, precursor de glucgeno CDP-diacilglicerol, CDP diacilglicerol como precursor de fosfoglicridos S-adenosilmetionina (S-AM), transporta un grupo metilo activado 4.- Reguladores metablicos: cAMP, fosforilaciones a partir del ATP. Nuclesido: base nitrogenada + pentosa Nucletido: ster fosfato de un nuclesido Bases :
    adenosina

    Pricas (A, G) Pirimdinicas (C, T, U) Pi i di i (C T


    adenilato (AMP)

    adenina

    Estructura y metabolismo de bases nitrogenadas g


    NH2

    PURINAS

    1 N 2

    adenina
    NH2 4 5 N 3 2 6 NH O 1

    5 4 N 3

    7 N 8
    NH

    HN

    N N NH

    H2N

    guanina
    O H3C
    NH O

    PIRIMIDINAS

    NH
    O NH

    NH O

    citosina
    Sntesis de nucletidos Va de recuperacin V Va de novo

    timina

    uracilo

    Ribosa activada + base (PRPP)

    Nucletido N l tid Nucletido

    Ribosa activada (PRPP)

    + precursores sencillos (aa + ATP + CO2 ...)

    Va de recuperacin de p p purinas y p pirimidinas


    La degradacin metablica de nucletidos produce bases libres que se reutilizan mediante un proceso simple y econmico para sintetizar nucletidos

    Adenina + PRPP ----------- Adenilato (AMP) + PPi adenina fosforribosil transferasa

    purina

    Hipoxantina + PRPP ----------Guanina + PRPP ----------G P PP

    Inosinato (IMP) + PPi Guanilato (GMP) + PPi G l (G P) PP

    pirimidina purina i

    Hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa

    Biosntesis de purinas de novo

    Biosntesis de pirimidinas

    Bioqumica II

    Biosntesis de purinas de novo (I)


    CO2 Aspartato N-formil THF N-formil THF Glutamina
    RNA DNA

    glicina

    Anillo de Purina: Purina: (ensamblado unido a Ribosa fosfato)

    ATP IMP (Inosinato) ( ) GTP

    dATP dGTP

    Reduccin de ribonucletidos.

    Biosntesis de purinas de novo (II)


    P O CH2 O
    H H H H

    ATP

    AMP

    P O CH2
    H H

    H H

    OH OH OH

    RibosaRibosa-5-P

    Ribosa 5P Pirofosfoquinasa Pi f f i (o PRPP sintasa)

    O P O P OH OH

    5-fosforibosil-1-pirofosfato fosforibosil(PRPP) H2O + Gln


    NH3 +Glu Gl

    Via Pentosas

    Glutamina fosforribosil fosforribosilamido transferasa


    Paso limitante en la sntesis de novo ( g (regulador de la va) ) PPi

    P O CH2 O
    * PRPP: necesario en biosntesis de Trp e His.
    H H

    NH2

    OH OH

    5-fosforibosil-1-amina fosforibosil(Vida media de 30 sec.)

    Biosntesis de purinas de novo (III)


    (generacin del anillo pentagonal de imidazol)
    Glicina Formil- THF THF

    ATP ADP

    5-Fosforibosil-1-amina Fosforibosil-

    Glicinamida Ribonucletido (GAR)

    Formilglicinamida Ribonucletido (FGAR)


    Gln + H2O Glu +NH3 ATP ADP

    H2O ADP ATP

    5-Aminoimidazol Ribonucletido (AIR)

    Formilglicinamidina Ribonucletido (FGAM) Rib l tid

    Biosntesis de purinas de novo (IV)


    (generacin del IMP)
    5-Aminoimidazol 4-carboxilato Ribonucletido (CAIR)

    H-CO3

    ATP ADP

    ATP

    5-Aminoimidazol Ribonucletido (AIR)

    (no biotina!!)

    Aspartato

    ADP

    Hipoxantina

    5-Aminoimidazol 4-N-succinocarboxilato Ribonucletido (SAICAR)


    H2O

    THF

    formil THF

    Fumarato

    Inosinato (IMP)

    5-Formamidoimidazol 4-carboxamida ribonucletido (FAICAR)

    5-Aminoimidazol 4-carboxamida Ribonucletido (AICAR)

    Biosntesis AMP y GMP

    Adenil succinato liasa


    Aspartato Fumarato

    GTP GDP

    Adenil succinato

    Adenilato Ad il t (AMP)

    H2O Inosinato I i t (IMP) NAD+ NADH Glutamina Glutamato

    ATP AMP

    Xantilato (XMP)

    XMP-glutamina amidotransferasa

    Guanilato (GMP)

    Regulacin de la sntesis de novo de purinas


    His Pirimidinas PRPP sintasa FosforibosilFosforibosilRibosa 5-P 5PRPP amina Amidofosforribosilt a s e asa transferasa ADP IMP, AMP, GMP AMP Adenil succinato

    AMP

    IMP
    Xantilato GMP

    GMP

    * PRPP sintasa: parcialmente inhibido por altas concentraciones de nucletidos de purina sintasa: (la PRPP es tambin precursor en sntesis de pirimidinas y aa`s) * Glutamina PRPP amidotransferasa: retroinhibido por nucletidos pricos. amidotransferasa: * Retroinhibicin por AMP y GMP de la conversin de IMP en Adenil succinato y xantilato, respectivamente. ti t * Equilibrio entre sntesis de AMP y GMP: GTP necesario para sntesis de AMP y AMP necesario para la sntesis de GMP

    Biosntesis de pirimidinas (I)

    Carbamoil fosfato

    Aspartato PRPP

    Anillo de pirimidina

    TMP UTP CTP dCTP

    2 ATP

    2 ADP + Pi

    Glutamina + HCO3(citoslica!!)

    Carbamilfosfato + Glutmico

    carbamilfosfato sintasa II (carbamilfosfato sintasa I en ciclo de urea es mitocondrial)

    Biosntesis de pirimidinas (II)


    (generacin de orotato)
    Pi

    Asp

    N-Carbamilaspartato

    Carbamilfosfato

    Aspartato transcarbamilasa

    Dihidroorotasa Dihid t

    CTP
    Reaccin limitante en la sntesis de novo

    H 2O Dihidroorotato
    NAD+

    Carbamilfosfato sintasa II Aspartato transcarbamilasa CAD Dihidroorotasa Dihid

    NADH+H+

    Orotato

    Dihidroorotato deshidrogenasa

    Biosntesis de pirimidinas (III)


    (generacin de UMP y CTP)

    PRPP

    CO2 Orotidilato O tidil t descarboxilasa Orotidilato (OMP)


    (muy eficiente!)

    PPi Orotato Orotato fosforibosil transferasa

    Uridilato (UMP)

    ATP ADP

    UMP kinasa

    Orotato fosforibosil transferasa Orotidilato descarboxilasa

    UDP Nuclesido difosfato k.


    ADP ATP UTP

    ATP ADP

    Gln CTP Glu Citidinlato sintasa

    Interconversin entre XMP, XDP y XTP XMP,


    Los nuclesidos monofosfato son fosforilados por las diferentes especficas nuclesidos monofosfato quinasas: NMP + ATP

    NMP quinasa

    NDP + ADP

    UMP + ATP

    UMP quinasa

    UDP + ADP

    La adenilato quinasa interconvierte el AMP, ADP y ATP: AMP + ATP 2 ADP ADP ATP Gluclisis/fosforilacin oxidativa

    Los nuclesidos difosfato y trifosfato son interconvertidos por la nuclesido difosfato quinasa, de baja especificidad de substrato (purinas/pirimidinas ribosa/desoxiribosa) . (purinas/pirimidinas, XDP + YTP UDP + ATP XTP + YDP UTP + ADP

    Sntesis de desoxinuclesidos
    NADPH + H+ NADP+ +H2O

    P -P-O-C H2 H H

    Ribonuclesido difosfato dif f Ribonucletido reductasa


    BASE H

    Desoxinuclesido difosfato
    P -P-O-C H2 H H O BASE H OH

    OH OH OH

    OH H

    ADP

    GDP

    CDP UDP

    Ribonucletido reductasa dADP dGDP dCDP dUDP

    dATP dGTP dCTP dUTP Deficiencia de ADA (adenosina inosina) [dATP]

    Sntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):

    CDP Ribonucletido reductasa UDP

    dCDP dCTP Nuclesido difosfato deaminasa am nasa quinasa dUDP dUTP dUTPasa Fluorouracilo Timidilato sintasa

    dUMP DesoxiDesoxiuridilato

    dTMP Desoxitimidilato

    Metilen THF Gly Ser

    Dihidrofolato
    NADPH + H+ NADP

    Tetrahidrofolato

    Dihidrofolato reductasa d t +

    Aminopterina, Metotrexato M t t t

    Sntesis de la timidina monofosfato (necesaria para DNA):

    dUMP

    dTMP Timidilato sintasa

    5,10-Metilen tetrahidrofolato

    Dihidrofolato

    Degradacin de purinas
    H 2N 5-Nucleotidasa+ Adenosina deaminasa

    Pi+ NH3

    ribosa ribosa Inosina Guanina


    HGPRT Va de recuperacin H2O + O2 Alopurinol NH2 H2O2

    Hipoxantina

    ribosa-P AMP

    Xantina oxidasa (Mo ( o + Fe) e)

    GMP

    H2O + O2

    Urato U t
    Forma ionizada del ac. rico a pH fisiolgico. Mayor solubilidad que el ac rico a ac. pH neutro, pero limitada Cristalizacin.

    H2O2

    Xantina oxidasa (Mo Fe-S) (M + F S) Ac. rico

    Xantina
    Alopurinol

    Degradacin de purinas (no primates)


    Uricasa o urato oxidasa
    O2 CO2

    Alantoinasa
    H2O

    Ac. rico Producto final de degradacin en primates, d d i i t Aves, reptiles e insectos Importante antioxidante
    Reference ranges for blood tests (http://upload.wikimedia.org/wik ipedia/commons/c/cb/Blood_valu ipedia/commons/c/cb/Blood valu es_sorted_by_mass_and_molar_c oncentration.png)

    Alantoina Secretada por Mamferos (excepto dlmatas)

    Alantoato Secretado por 2 peces telesteros H2O

    4 NH4+ + 2 CO2 Secretado por Invertebrados marinos i


    2 H2O

    2 urea + glioxilato Secretado por mayoria de peces y anfibios

    Degradacin de pirimidinas
    dTMP Pi Deoxiribosa 1-P
    O HN O N H CH3
    O

    Desoxitimidina

    HN
    O

    CH3

    NH4+
    CH3

    O O
    -

    N H

    H2N O

    CH3

    NH

    CO2

    H2N

    Timina

    Dihidrotimina

    -amino N-carbamil isobutirato

    -amino isobutirato

    (como un aa) ( ) Succinato (Ciclo del c. ctrico) metil malonil CoA

    Sntesis de novo de nucletidos de purina

    Ribosa 5P
    PRPP sintasa

    PRPP
    Gln PRPP amidotransferasa

    5-fosforribosilamina 5 fosforribosilamina
    Adenilsuccinato sintasa

    IMP

    IMP DH

    AMP
    Adenilato quinasa NDP quinasa

    GMP
    Guanilato quinasa

    ADP

    Ribonucletido reductasa

    GDP

    NDP quinasa

    ATP

    dADP

    dGDP

    GTP
    NDP quinasa

    NDP quinasa

    dATP

    dGTP

    Sntesis de novo de nucletidos de pirimidina


    Carbamil-fosfato
    Asp Transcarbamilasa p

    Aspartato

    N-Carbamil Aspartato
    Gln PRPP amidotransferasa Uridilato quinasa NDP quinasa

    UMP UDP
    Ribonucletido reductasa

    UTP
    Citidilato sintasa CTPasa

    dUTP
    dUTPasa

    CTP CDP dCDP

    dUMP
    Timidilato sintasa

    Ribonucletido Rib l id reductasa NDP quinasa

    dTMP dTTP

    NMP quinasa

    dCTP

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