Sesión 1-Vacunas
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Vol. 59
Núm. 3 contra patógenos emergentes
Reverse vaccinology: strategy
against emerging pathogens
Resumen Abstract
Las nuevas tecnologías en vacunología son capaces de New technologies in vaccinology are capable of achie-
lograr un desarrollo rápido, así como una producción a ving fast development, as well as large-scale production
gran escala de vacunas seguras y eficaces. La vacunología of effective and safe vaccines. Reverse vaccinology is an
reversa es una metodología in silico que estudia diferentes in silico methodology, which studies different characteristics
características de los agentes infecciosos, con el objetivo de of infectious agents, in order to identify antigens that are
identificar antígenos que sean buenos candidatos vacuna- good vaccine candidates, without the need of traditional cul-
les, sin la necesidad del cultivo tradicional. Esta estrategia ture. This strategy is based on bioinformatics tools, that in a
se basa en el uso de herramientas bioinformáticas, por lo simple, safety and inexpensive way, reduces time and effort
que es una metodología sencilla, segura, económica y que significantly in the new vaccine design, against traditional
reduce de forma significativa el tiempo de diseño de una vaccinology. In recent years, the rapid spread of infections
vacuna, en comparación con la vacunología tradicional. En by emerging pathogens requires prompt development of
los últimos años, la rápida diseminación de infecciones por new vaccines. Bioinformatic strategies joined with the latest
patógenos emergentes ha requerido del desarrollo oportuno next-generation vaccines allow the selection of vaccine can-
de nuevas vacunas. Las estrategias bioinformáticas auna- didates in a short time, which is relevant in the development
das a los más recientes diseños de vacunas de nueva gene- of new vaccines against pathogens with pandemic potential.
ración permiten la selección de candidatos vacunales en
corto tiempo, lo cual es muy importante en el desarrollo de
nuevas vacunas contra patógenos con potencial pandémico.
1Instituto
Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Campus Casco de Santo Tomás, Departamento de
Microbiología, Laboratorio de Producción y Control de Biológicos «Dr. Mario González Pacheco». Ciudad de México, México
Cronología de las vacunas humanas y las tecnologías que han permitido su desarrollo. La investigación sobre vacunas se puede clasificar en
dos estrategias: las vacunas tradicionales que consisten en aislar, inactivar, atenuar a los microorganismos o algunos de sus componentes
que causan la enfermedad (virus vivo atenuado, bacterias vivas atenuadas, virus completo muerto, bacterias completas muertas, proteínas
o polisacáridos purificados, extractos y subunidades); la siguiente estrategia consiste en vacunas basadas en tecnologías como ingeniería
genética y herramientas bioinformáticas (ingeniería genética, producción de proteínas recombinantes, vacunología reversa).
2020
Vacuna de mRNA. RNA modificado con nucleósidos que
Aprobada por
SARS-CoV-2 (BNT162b2) codifica para la proteína (S) completa del SARS-CoV-2 16
emergencia
formulado con nanopartículas de lípidos
sanitaria
tecnologías como la vacunología reversa y estructural; nuevas vacunas.19 Esta estrategia se ha descrito amplia-
estas estrategias permiten una presentación antígeno/ mente en el desarrollo de vacunas contra virus y bac-
anticuerpo más simple y dan lugar a la focalización de una terias,20 pero también puede aplicarse en el estudio de
respuesta inmune cada vez más específica, con lo que enfermedades crónicas. La vacunología reversa sigue un
eliminan estructuras no esenciales. Estas nuevas tecno- procedimiento inverso a la vacunología tradicional, el cual
logías son herramientas valiosas que se están aplicando comienza con la identificación in silico de los antígenos para
actualmente en vacunología para abordar las necesidades posteriormente evaluarlos en modelos in vitro e in vivo.21 A
médicas en salud pública.8 partir de la secuencia completa del genoma del agente que
se va a estudiar, las herramientas bioinformáticas predicen
las proteínas que lo componen y evalúan las siguientes
Vacunología reversa características, que en conjunto permiten la selección de un
buen candidato vacunal (figura 2):
La vacunología reversa es una metodología que uti-
liza diferentes herramientas bioinformáticas para identifi- • Localización subcelular: programas bioinformáticos
car estructuras en una célula que puedan funcionar como como pSORT predicen la localización de una proteína
potenciales candidatos vacunales18 y se ha utilizado con el en la célula, a partir de la composición de aminoácidos o
objetivo de reducir el tiempo en el diseño y desarrollo de de la presencia de motifs.22 Esto permite la selección de
A: en comparación con la vacunología tradicional, la vacunología reversa inicia con la identificación de los antígenos del microorganismo
para posteriormente obtenerlos y evaluarlos en el laboratorio. B: el análisis in silico consiste en estudiar las características del proteoma
del microorganismo para seleccionar los mejores candidatos vacunales: localización subcelular, probabilidad de ser adhesinas, homología
con el humano y otros microorganismos, número de hélices transmembranales y valores de antigenicidad al presentar epítopos que sean
reconocidos por células B o T
aquellas proteínas que estén más expuestas al medio y a la predicción de la topología de las proteínas transmem-
las células del sistema inmunológico del huésped, lo que branales, pues se basa en la máxima divergencia de la
quiere decir que las proteínas citoplasmáticas no serían composición de los aminoácidos.26
de gran interés, a diferencia de las proteínas de mem-
brana o extracelulares. Sin embargo, en los últimos años • Antigenicidad: una de las características más importan-
se han identificado proteínas citoplásmicas que pueden tes es evaluar si las proteínas en estudio presentan en
aparecer en la superficie bacteriana y han sido buenos su secuencia epítopos que sean reconocidos por células
candidatos vacunales, a las cuales se les ha identificado B y T. Hay una gran variedad de programas que permi-
como moonlighting proteins, por lo que el escrutinio debe ten la búsqueda de estos a partir del análisis de secuen-
ser muy cuidadoso.23 cias de reconocimiento por MHC I y II, y a su vez buscan
tanto epítopos secuenciales como conformacionales
• Adhesinas: la primera etapa de contacto entre la célula para células B.27
del huésped y el patógeno muchas veces es a través
de adhesinas, por lo que son blancos importantes en el • Similitud con otras proteínas: comparar las secuencias
desarrollo de vacunas, que, por medio de patrones de en estudio con proteínas presentes en otros microorga-
aminoácidos, algunos programas como SPAAN pueden nismos permite identificar su probable función, ya que
identificar.24 muchas de ellas están identificadas como proteínas
hipotéticas;28 a su vez, permite generar vacunas con
• Homología con el humano: un requisito primordial de las protección cruzada, lo cual sería una ventaja adicional.
vacunas es la inocuidad, por lo que es importante iden-
tificar si alguno de los candidatos vacunales tiene simi- En los últimos años se han diseñado programas bioinfor-
litud con las proteínas del huésped, con el fin de evitar máticos que conjuntan todos los estudios que se mencionan
posibles reacciones autoinmunes. Este tipo de estudios anteriormente y otros adicionales con el objetivo de facilitar
se logran con herramientas como BLAST del NCBI, que la búsqueda de candidatos vacunales (cuadro II). El primero
hacen una comparación o alineamiento de secuencias en desarrollarse fue NERVE (por sus siglas en inglés New
para determinar la similitud de las proteínas en estudio Enhanced Reverse Vaccinology Environment)28 y a partir
con las humanas o con cualquier otro organismo para el de entonces surgieron otros programas. Algunos deben
cual se esté diseñando el biológico.25 descargarse y ejecutarse en equipos de cómputo, como el
caso del mismo NERVE, además de VacSol,29 ReVac30 y
• Hélices transmembranales: las proteínas que se Vacceed;31 mientras que otros programas como Vaxign32
encuentran en la membrana de la célula se anclan a ella y VaxiJen33 se trabajan en línea. Cada uno de ellos fun-
mediante estructuras llamadas hélices transmembrana- ciona con un algoritmo diferente, aunque las bases son las
les. Se debe procurar que los candidatos seleccionados mismas, pero presentan diferentes valores de sensibilidad
no presenten un alto número de estos, debido a que y especificidad.34 La principal ventaja que presentan es que
las vacunas de nueva generación emplean vectores de permiten hacer un análisis completo de un microorganismo
expresión que son distintos de los del microorganismo con un solo programa y mientras más actuales sean, anali-
original y la estructura de la membrana puede variar de zan más variables de las proteínas.
forma considerable, lo que puede ocasionar cambios en
la conformación tridimensional de la proteína que expre- Después del análisis bioinformático, se debe realizar
sen epítopos distintos de los deseados. El programa una revisión bibliográfica detallada de cada uno de los can-
HMMTOP es la plataforma con mejores resultados para didatos vacunales, con el fin de obtener más información
Cuadro II Herramientas bioinformáticas para la selección de candidatos vacunales por vacunología reversa
Programa Modalidad Liga Referencia
de cada molécula que permita asegurar su antigenicidad, variantes, todo basado en la estructura tridimensional de la
seguridad e inocuidad, ya que una molécula relacionada proteína.38 De manera adicional, en el diseño de una vacuna
con virulencia pudiera ser altamente antigénica, pero ries- es esencial identificar el tipo de respuesta inmunológica
gosa de emplear, lo cual causaría daños en el paciente. que se ha relacionado con protección para la enfermedad
Además, se puede obtener información sobre la expresión en estudio, que puede ser de tipo humoral o celular, lo que
de las proteínas durante la infección del microorganismo, lo en conjunto con la búsqueda de epítopos es llamado inmu-
que haría sumamente valioso al candidato vacunal.37 noinformática. Para determinar la dirección de este proceso,
existen programas como C-IMMSIM y MiStImm, los cuales
Existen otras estrategias que parten de las bases de la predicen el tipo de respuesta que un antígeno pudiera gene-
vacunología reversa para hacer un estudio más completo, rar, por medio de la simulación de la administración de este
como el Pangenom-Reverse Vaccinology, estudio que per- a un organismo.39
mite el análisis de varios genomas al mismo tiempo con el
fin de identificar genes que se compartan entre especies de La secuenciación de los genomas y la aplicación de las
microorganismos, lo que facilita el diseño de una vacuna con herramientas bioinformáticas cambió la perspectiva de la
mayor espectro de protección.19 La vacunología estructural vacunología tradicional y ha permitido el desarrollo de nue-
es otra metodología, la cual se basa en comparar los dis- vos productos biológicos. La bioinformática actualmente es
tintos epítopos identificados en el mismo antígeno pero de un pilar que aporta soluciones innovadoras para el diseño
diferentes cepas, de tal forma que estos se combinan en de vacunas difíciles o incluso imposibles de desarrollar
una sola estructura que genera protección contra todas las mediante métodos convencionales (cuadro III).
Etapa de
Vacuna Tipo de vacuna Microorganismo Estrategia Referencia
desarrollo
Virus de la inmunodeficiencia
MEP Péptidos Inmunoinformática Clínica I 44
humana
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