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Sesión 1-Vacunas

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Artículo de revisión Vacunología reversa: estrategia

Vol. 59
Núm. 3 contra patógenos emergentes
Reverse vaccinology: strategy
against emerging pathogens

Gloria Paulina Monterrubio-López1a, Karen Delgadillo-Gutiérrez1b

Resumen Abstract
Las nuevas tecnologías en vacunología son capaces de New technologies in vaccinology are capable of achie-
lograr un desarrollo rápido, así como una producción a ving fast development, as well as large-scale production
gran escala de vacunas seguras y eficaces. La vacunología of effective and safe vaccines. Reverse vaccinology is an
reversa es una metodología in silico que estudia diferentes in silico methodology, which studies different characteristics
características de los agentes infecciosos, con el objetivo de of infectious agents, in order to identify antigens that are
identificar antígenos que sean buenos candidatos vacuna- good vaccine candidates, without the need of traditional cul-
les, sin la necesidad del cultivo tradicional. Esta estrategia ture. This strategy is based on bioinformatics tools, that in a
se basa en el uso de herramientas bioinformáticas, por lo simple, safety and inexpensive way, reduces time and effort
que es una metodología sencilla, segura, económica y que significantly in the new vaccine design, against traditional
reduce de forma significativa el tiempo de diseño de una vaccinology. In recent years, the rapid spread of infections
vacuna, en comparación con la vacunología tradicional. En by emerging pathogens requires prompt development of
los últimos años, la rápida diseminación de infecciones por new vaccines. Bioinformatic strategies joined with the latest
patógenos emergentes ha requerido del desarrollo oportuno next-generation vaccines allow the selection of vaccine can-
de nuevas vacunas. Las estrategias bioinformáticas auna- didates in a short time, which is relevant in the development
das a los más recientes diseños de vacunas de nueva gene- of new vaccines against pathogens with pandemic potential.
ración permiten la selección de candidatos vacunales en
corto tiempo, lo cual es muy importante en el desarrollo de
nuevas vacunas contra patógenos con potencial pandémico.

1Instituto
Politécnico Nacional, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas Campus Casco de Santo Tomás, Departamento de
Microbiología, Laboratorio de Producción y Control de Biológicos «Dr. Mario González Pacheco». Ciudad de México, México

ORCID: 0000-0002-2651-3977a, 0000-0002-5353-8192b

Palabras clave Keywords


Microbiología Microbiology
Biología Computacional Computational Biology
Vacunología Vaccinology
Vacunas Vaccines
Pandemias Pandemics

Fecha de recibido: 11/02/2021 Fecha de aceptado: 06/04/2021

Comunicación con: Teléfono: Correo electrónico:


Karen Delgadillo Gutiérrez 55 5729 6000, kdelgadillog@ipn.mx
extensión 62384
Monterrubio-López GP et al. Vacunología reversa contra patógenos emergentes

Introducción aplicación de sustancias que estimulan el sistema inmune


fueron realizados por el médico inglés Edward Jenner en
Las pandemias son la propagación mundial de una 1796, quien realizó su primera vacunación experimental en
enfermedad que causa un número excesivo de morbilidad James Phipps, un niño sano de ocho años, para probar su
y mortalidad, provocando enormes trastornos económicos observación de que la exposición a la viruela de la vaca, una
y sociales.1 En los últimos años, la rápida diseminación de enfermedad que produce úlceras en las ubres de estas, lo
enfermedades como el SARS, los virus de Ébola y Zika han protegería de un ataque posterior de viruela; los trabajos de
resaltado la importancia de una buena preparación a nivel experimentación de Jenner para el desarrollo de la vacuna
mundial para enfrentar el surgimiento de nuevos patógenos antivariólica le tomaron más de 20 años.4 En 1884 Louis
que afectan al ser humano, lo que requiere el desarrollo y Pasteur generó su primera vacuna viral atenuada contra
la distribución integral de vacunas contra microorganismos el virus de la rabia, que fue administrada por primera vez
con potencial pandémico.2 La vacunación es la medida en un humano, un niño de nueve años, Joseph Meister.5
más eficaz en salud pública en la prevención y el control A partir de entonces, los avances en microbiología permi-
de enfermedades infecciosas.3 Su desarrollo ha cambiado tieron el desarrollo de vacunas contra otras enfermedades
de forma radical desde sus inicios hasta nuestros días. Las infecciosas, lo cual fue acortando cada vez más el tiempo
raíces de la vacunación se encuentran en la variolización, requerido para su desarrollo, cuestión que permitió que se
una práctica con una larga historia en muchas culturas de perfeccionaran las técnicas de vacunación y se refinaran los
todo el mundo. Los primeros registros formales sobre la componentes de las vacunas (figura 1).3,6,7

Figura 1 Historia del desarrollo de las vacunas humanas

Cronología de las vacunas humanas y las tecnologías que han permitido su desarrollo. La investigación sobre vacunas se puede clasificar en
dos estrategias: las vacunas tradicionales que consisten en aislar, inactivar, atenuar a los microorganismos o algunos de sus componentes
que causan la enfermedad (virus vivo atenuado, bacterias vivas atenuadas, virus completo muerto, bacterias completas muertas, proteínas
o polisacáridos purificados, extractos y subunidades); la siguiente estrategia consiste en vacunas basadas en tecnologías como ingeniería
genética y herramientas bioinformáticas (ingeniería genética, producción de proteínas recombinantes, vacunología reversa).

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Vacunas tradicionales dos de cultivo para la propagación de los microorganis-


mos, por lo que su producción puede verse obstaculizada
El primer siglo de desarrollo de vacunas se basó en el por factores como el cultivo difícil o imposible en condicio-
uso del patógeno causante de la enfermedad en forma inac- nes in vitro, el requisito de un alto nivel de bioseguridad
tivada o atenuada, lo cual induce inmunidad protectora.7 y laboratorios especializados. No siempre estos métodos
La administración de estas vacunas en la población logró son adecuados o incluso factibles ante agentes infeccio-
la reducción de diversas enfermedades infecciosas, como sos emergentes.2 Actualmente, se han empleado nuevos
el sarampión, la poliomielitis, las paperas, la rubeola, la dif- enfoques, independientes del cultivo tradicional, en los
teria, el tétanos, la tosferina y la erradicación de la viruela.8 que se utilizan estrategias basadas en el uso de DNA o
El desarrollo de las vacunas tradicionales requiere méto- RNA (cuadro I). En los últimos años, han surgido nuevas

Cuadro I Nuevas estrategias para el desarrollo de vacunas humanas

Vacuna o agente Año/etapa


Estrategia Referencia
infeccioso de desarrollo

Producción de proteínas recombinantes, antígeno de super-


1984
Hepatitis B ficie del virus de hepatitis B (HBsAg) producido en Saccha- 9
Aprobada
romyces cerevisiae

Microarreglos combinados con perfiles de transcripción que 2001


Mycobacterium tuberculosis 10
permiten la identificación de dianas moleculares En exploración

Virus atenuado recombinante que porta genes de un agente


relacionado. Se reemplazaron los genes que codifican para
Virus del dengue 2006
las proteínas de premembrana (prM) y envoltura (E) del virus 11
(ChimeriVaxTM-DEN2) Fase I
de fiebre amarilla (YF 17D) con genes correspondientes del
virus de dengue (DEN2)

Partículas semejantes al virus (virus like particles) ensambla-


Virus del papiloma humano 2007
das con la proteína (L1) de la cápsula del virus del papiloma 12
(Cervarix, Gardasil) Aprobada
humano (HPV)

Replicón de alfavirus, vectores de RNA en el que las proteínas


Virus de inmunodeficiencia 2012
estructurales del alfavirus se han reemplazado con el HIV-1 13
humana (AVX101) Fase I
subtipo C gag

Vacunología reversa. Análisis de las secuencias del genoma


mediante el uso de herramientas de bioinformática que permi-
Neisseria meningitidis type B ten identificar los antígenos más probables a ser candidatos 2013 14
(Bexsero®) vacunales. La vacuna incluye tres antígenos: la proteína Aprobada
NadA, la proteína de unión al factor H y el antígeno de unión
a la heparina

Primosensibilización-refuerzo (prime-boost) usando DNA o


vectores virales. Consiste en la estimulación inicial del sistema
Virus de inmunodeficiencia inmune con una primera vacuna de DNA para después dirigir 2019 15
humana (RV144) y expandir esa respuesta con una segunda vacuna de distinta Fases I, II, III
formulación (antígeno compuesto con un virus recombinante),
pero frente al mismo patógeno

2020
Vacuna de mRNA. RNA modificado con nucleósidos que
Aprobada por
SARS-CoV-2 (BNT162b2) codifica para la proteína (S) completa del SARS-CoV-2 16
emergencia
formulado con nanopartículas de lípidos
sanitaria

Vectores virales. Vacuna basada en la combinación de vecto- 2021


SARS-CoV-2 (Gam-COVID- res recombiantes de adenovirus: rAd tipo 26 (rAd26) y rAd Aprobada por 17
Vac) tipo 5 (rAd5) que portan el gen de la proteína (S) del SARS- emergencia
CoV-2 sanitaria

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tecnologías como la vacunología reversa y estructural; nuevas vacunas.19 Esta estrategia se ha descrito amplia-
estas estrategias permiten una presentación antígeno/ mente en el desarrollo de vacunas contra virus y bac-
anticuerpo más simple y dan lugar a la focalización de una terias,20 pero también puede aplicarse en el estudio de
respuesta inmune cada vez más específica, con lo que enfermedades crónicas. La vacunología reversa sigue un
eliminan estructuras no esenciales. Estas nuevas tecno- procedimiento inverso a la vacunología tradicional, el cual
logías son herramientas valiosas que se están aplicando comienza con la identificación in silico de los antígenos para
actualmente en vacunología para abordar las necesidades posteriormente evaluarlos en modelos in vitro e in vivo.21 A
médicas en salud pública.8 partir de la secuencia completa del genoma del agente que
se va a estudiar, las herramientas bioinformáticas predicen
las proteínas que lo componen y evalúan las siguientes
Vacunología reversa características, que en conjunto permiten la selección de un
buen candidato vacunal (figura 2):
La vacunología reversa es una metodología que uti-
liza diferentes herramientas bioinformáticas para identifi- • Localización subcelular: programas bioinformáticos
car estructuras en una célula que puedan funcionar como como pSORT predicen la localización de una proteína
potenciales candidatos vacunales18 y se ha utilizado con el en la célula, a partir de la composición de aminoácidos o
objetivo de reducir el tiempo en el diseño y desarrollo de de la presencia de motifs.22 Esto permite la selección de

Figura 2 Características de la vacunología reversa

A: en comparación con la vacunología tradicional, la vacunología reversa inicia con la identificación de los antígenos del microorganismo
para posteriormente obtenerlos y evaluarlos en el laboratorio. B: el análisis in silico consiste en estudiar las características del proteoma
del microorganismo para seleccionar los mejores candidatos vacunales: localización subcelular, probabilidad de ser adhesinas, homología
con el humano y otros microorganismos, número de hélices transmembranales y valores de antigenicidad al presentar epítopos que sean
reconocidos por células B o T

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aquellas proteínas que estén más expuestas al medio y a la predicción de la topología de las proteínas transmem-
las células del sistema inmunológico del huésped, lo que branales, pues se basa en la máxima divergencia de la
quiere decir que las proteínas citoplasmáticas no serían composición de los aminoácidos.26
de gran interés, a diferencia de las proteínas de mem-
brana o extracelulares. Sin embargo, en los últimos años • Antigenicidad: una de las características más importan-
se han identificado proteínas citoplásmicas que pueden tes es evaluar si las proteínas en estudio presentan en
aparecer en la superficie bacteriana y han sido buenos su secuencia epítopos que sean reconocidos por células
candidatos vacunales, a las cuales se les ha identificado B y T. Hay una gran variedad de programas que permi-
como moonlighting proteins, por lo que el escrutinio debe ten la búsqueda de estos a partir del análisis de secuen-
ser muy cuidadoso.23 cias de reconocimiento por MHC I y II, y a su vez buscan
tanto epítopos secuenciales como conformacionales
• Adhesinas: la primera etapa de contacto entre la célula para células B.27
del huésped y el patógeno muchas veces es a través
de adhesinas, por lo que son blancos importantes en el • Similitud con otras proteínas: comparar las secuencias
desarrollo de vacunas, que, por medio de patrones de en estudio con proteínas presentes en otros microorga-
aminoácidos, algunos programas como SPAAN pueden nismos permite identificar su probable función, ya que
identificar.24 muchas de ellas están identificadas como proteínas
hipotéticas;28 a su vez, permite generar vacunas con
• Homología con el humano: un requisito primordial de las protección cruzada, lo cual sería una ventaja adicional.
vacunas es la inocuidad, por lo que es importante iden-
tificar si alguno de los candidatos vacunales tiene simi- En los últimos años se han diseñado programas bioinfor-
litud con las proteínas del huésped, con el fin de evitar máticos que conjuntan todos los estudios que se mencionan
posibles reacciones autoinmunes. Este tipo de estudios anteriormente y otros adicionales con el objetivo de facilitar
se logran con herramientas como BLAST del NCBI, que la búsqueda de candidatos vacunales (cuadro II). El primero
hacen una comparación o alineamiento de secuencias en desarrollarse fue NERVE (por sus siglas en inglés New
para determinar la similitud de las proteínas en estudio Enhanced Reverse Vaccinology Environment)28 y a partir
con las humanas o con cualquier otro organismo para el de entonces surgieron otros programas. Algunos deben
cual se esté diseñando el biológico.25 descargarse y ejecutarse en equipos de cómputo, como el
caso del mismo NERVE, además de VacSol,29 ReVac30 y
• Hélices transmembranales: las proteínas que se Vacceed;31 mientras que otros programas como Vaxign32
encuentran en la membrana de la célula se anclan a ella y VaxiJen33 se trabajan en línea. Cada uno de ellos fun-
mediante estructuras llamadas hélices transmembrana- ciona con un algoritmo diferente, aunque las bases son las
les. Se debe procurar que los candidatos seleccionados mismas, pero presentan diferentes valores de sensibilidad
no presenten un alto número de estos, debido a que y especificidad.34 La principal ventaja que presentan es que
las vacunas de nueva generación emplean vectores de permiten hacer un análisis completo de un microorganismo
expresión que son distintos de los del microorganismo con un solo programa y mientras más actuales sean, anali-
original y la estructura de la membrana puede variar de zan más variables de las proteínas.
forma considerable, lo que puede ocasionar cambios en
la conformación tridimensional de la proteína que expre- Después del análisis bioinformático, se debe realizar
sen epítopos distintos de los deseados. El programa una revisión bibliográfica detallada de cada uno de los can-
HMMTOP es la plataforma con mejores resultados para didatos vacunales, con el fin de obtener más información

Cuadro II Herramientas bioinformáticas para la selección de candidatos vacunales por vacunología reversa
Programa Modalidad Liga Referencia

NERVE Para descarga http://www.bio.unipd.it/molbinfo 28

VacSol Para descarga https://sourceforge.net/projects/vacsol/ 29

ReVac Para descarga https://github.com/admelloGithub/ReVac-package 30

Vaxign En línea http://www.violinet.org/vaxign/ 32

VaxiJen v2.0 En línea http://www.ddg-pharmfac.net/vaxijen/VaxiJen/VaxiJen.html 33

Vaxign-ML En línea http://www.violinet.org/vaxign/vaxign-ml/index.php 35

PanRV Para descarga https://sourceforge.net/projects/panrv2/ 36

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de cada molécula que permita asegurar su antigenicidad, variantes, todo basado en la estructura tridimensional de la
seguridad e inocuidad, ya que una molécula relacionada proteína.38 De manera adicional, en el diseño de una vacuna
con virulencia pudiera ser altamente antigénica, pero ries- es esencial identificar el tipo de respuesta inmunológica
gosa de emplear, lo cual causaría daños en el paciente. que se ha relacionado con protección para la enfermedad
Además, se puede obtener información sobre la expresión en estudio, que puede ser de tipo humoral o celular, lo que
de las proteínas durante la infección del microorganismo, lo en conjunto con la búsqueda de epítopos es llamado inmu-
que haría sumamente valioso al candidato vacunal.37 noinformática. Para determinar la dirección de este proceso,
existen programas como C-IMMSIM y MiStImm, los cuales
Existen otras estrategias que parten de las bases de la predicen el tipo de respuesta que un antígeno pudiera gene-
vacunología reversa para hacer un estudio más completo, rar, por medio de la simulación de la administración de este
como el Pangenom-Reverse Vaccinology, estudio que per- a un organismo.39
mite el análisis de varios genomas al mismo tiempo con el
fin de identificar genes que se compartan entre especies de La secuenciación de los genomas y la aplicación de las
microorganismos, lo que facilita el diseño de una vacuna con herramientas bioinformáticas cambió la perspectiva de la
mayor espectro de protección.19 La vacunología estructural vacunología tradicional y ha permitido el desarrollo de nue-
es otra metodología, la cual se basa en comparar los dis- vos productos biológicos. La bioinformática actualmente es
tintos epítopos identificados en el mismo antígeno pero de un pilar que aporta soluciones innovadoras para el diseño
diferentes cepas, de tal forma que estos se combinan en de vacunas difíciles o incluso imposibles de desarrollar
una sola estructura que genera protección contra todas las mediante métodos convencionales (cuadro III).

Cuadro III Vacunas diseñadas con herramientas bioinformáticas

Etapa de
Vacuna Tipo de vacuna Microorganismo Estrategia Referencia
desarrollo

4CMenB Proteínas recombinantes Neisseria meningitidis serogrupo B Vacunología reversa Aprobada 40

Mosquirix VLPs Plasmodium falciparum Inmunoinformática Aprobada 41

ISA101 Péptidos Virus del papiloma humano Inmunoinformática Clínica II 42

IC41 Péptidos Virus de la hepatitis C Inmunoinformática Clínica II 43

Virus de la inmunodeficiencia
MEP Péptidos Inmunoinformática Clínica I 44
humana

ACAM-FLU-A VLPs Virus de la influenza Inmunoinformática Clínica I 45

Sin nombre Proteína recombinante Streptococcus agalactiae Vacunología estructural Preclínica 46

Sin nombre Proteínas recombinantes Streptococcus pneumoniae Vacunología reversa Preclínica 47

Sin nombre Proteínas recombinantes Escherichia coli Vacunología reversa Preclínica 48

Sin nombre Proteínas recombinantes Pseudomonas aeruginosa Vacunología reversa Preclínica 49

Sin nombre Proteínas recombinantes Bacillus anthracis Vacunología reversa Preclínica 50

Sin nombre Proteínas recombinantes Chlamydia pneumoniae Genómica-proteómica Preclínica 51

Sin nombre Proteínas recombinantes Porphyormonas gingivalis Vacunología reversa Preclínica 52

rLemA DNA Leptospira Vacunología reversa Preclínica 53

Sin nombre Proteína recombinante Staphylococcus aureus Vacunología reversa Preclínica 54

Sin nombre Péptidos Virus de la viruela Inmunoinformática Preclínica 55

Sin nombre Proteínas recombinantes Francisella tularensis Inmunoinformática Preclínica 56

Sin nombre Nanoglicoconjugado Burkholderia pseudomallei Vacunología reversa Preclínica 57

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Discusión tiempo récord, diferentes propuestas de vacunas para su


evaluación en las fases preclínicas y clínicas e incluso la
Las enfermedades infecciosas son un problema de manufactura y aprobación por emergencia sanitaria.61,62
salud pública a nivel mundial, por lo que se necesita del
desarrollo de nuevas vacunas o mejoradas contra pató- Una vez identificados los candidatos vacunales, se
genos importantes, incluidos HIV, malaria, tuberculosis, deben considerar las múltiples posibilidades en el diseño
influenza, dengue y SARS-CoV. Además, algunas de las de una vacuna, incluidas recombinantes, subunitarias, de
vacunas actuales generan protección a corto plazo o bajos DNA o RNA, VLPs o vacunas conjugadas, y se deben ana-
niveles de protección.8 lizar sus ventajas y desventajas.63 Esta primera etapa de
desarrollo es indispensable para obtener un biológico eficaz
La vacunología reversa en contraste con la vacunolo- y seguro, ya que la detección de los mejores antígenos pro-
gía tradicional ofrece varias ventajas, como el estudio de tectores incrementa la probabilidad de éxito en las siguien-
agentes patógenos de lento o difícil crecimiento, e incluso tes fases de investigación.
de los no cultivables, ya que la fase de identificación de antí-
genos para la selección de vacunas candidatas se realiza La vacunología reversa es una herramienta valiosa que,
in silico y no requiere del cultivo de los microorganismos;58 combinada con la vacunología estructural y la biología sinté-
se pueden diseñar vacunas en laboratorios con un nivel de tica, más el creciente conocimiento en inmunología humana,
bioseguridad menor que el requerido para el patógeno, por- brindan poderosas estrategias para el diseño de vacunas
que los candidatos vacunales pueden obtenerse de forma de nueva generación. Además, se espera que las nuevas
sintética o recombinante en vectores de menor riesgo; la tecnologías amplíen el uso de las vacunas y puedan pre-
etapa de exploración es considerablemente menor, puesto venir enfermedades infecciosas por patógenos emergentes
que las estructuras protectoras se identifican en periodos o reemergentes, e incluso prevenir o tratar enfermedades
cortos de tiempo y pueden ser estudiadas directamente en metabólicas, neurodegenerativas y algunos tipos de cáncer.
modelos animales;59 todo lo anterior reduce la inversión
científica y económica en el desarrollo de nuevas vacunas.
Sin embargo, también tiene algunas desventajas, ya que Conclusiones
únicamente se pueden estudiar proteínas y lipoproteínas,
por lo que se dejan fuera otras biomoléculas que pudieran Las recientes pandemias de influenza, Ébola, Zika y
ser buenos antígenos vacunales y los resultados que se COVID-19 han aumentado la conciencia ante la amenaza
obtienen son probabilísticos, por lo que deben confirmarse global a la salud pública por patógenos emergentes y ree-
posteriormente en la etapa preclínica, aunque esto también mergentes, lo cual destaca la importancia de la aplicación
debe realizarse con las vacunas tradicionales. de tecnologías como la vacunología reversa en el diseño y
el desarrollo oportuno de nuevas vacunas contra patógenos
Las herramientas bioinformáticas han permitido el desa- con potencial pandémico.
rrollo de nuevos productos biológicos, como la vacuna con-
tra Neisseria meningitidis,60 la primera vacuna diseñada por La vacunología reversa por medio de herramientas
vacunología reversa en un periodo muy corto si se lo com- bioinformáticas permite estudiar agentes infecciosos en un
para con el invertido en los primeros años de la historia de la tiempo corto y en un ambiente seguro. A pesar de que sus
vacunología. Además, se han obtenido importantes avances resultados deben ser comprobados en el laboratorio, las
en el desarrollo de nuevas vacunas con buenos niveles de ventajas que presenta son cruciales en la prevención y el
protección, no solo contra una cepa del patógeno en estudio control de enfermedades infecciosas.
sino contra diferentes variantes (cuadro III). Recientemente,
las vacunas contra SARS-CoV-2 han sido desarrolladas en Declaración de conflicto de interés: las autoras han completado y
un tiempo extraordinario, debido a las investigaciones que enviado la forma traducida al español de la declaración de conflic-
ya se tenían de la proteína S (spike), desde su identifica- tos potenciales de interés del Comité Internacional de Editores de
ción, clonación y expresión mediante herramientas de bio- Revistas Médicas, y no fue reportado alguno que tuviera relación
logía molecular y bioinformáticas. Esto permitió obtener en con este artículo.

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