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J Physiol 600.6 (2022) págs. 1299­1312 1299

RESEÑA DEL SIMPOSIO

Sincronización de nutrientes y regulación metabólica.

Harry A. Smith y James A. Betts

Centro de Nutrición, Ejercicio y Metabolismo, Departamento de Salud, Universidad de Bath, Bath, Reino Unido

Editado por: Ian Forsythe y Javier González El

historial de revisión por pares está disponible en la sección Información de respaldo de este artículo
(https://doi.org/10.1113/JP280756#support­information­section).
ased
aígaotsloivie Lirf

Resumen Los ritmos diarios (circadianos) coordinan nuestra fisiología y comportamiento con los cambios
ambientales regulares. Los relojes moleculares en los tejidos periféricos (p. ej., hígado, músculo esquelético y
tejido adiposo) dan lugar a ritmos en el metabolismo de los macronutrientes, la regulación del apetito y los
componentes del equilibrio energético de modo que nuestros cuerpos puedan alinear el suministro periódico de
nutrientes con las necesidades metabólicas continuas. El horario de las comidas, tanto en términos absolutos (es decir, relativos

Harry Smith (izquierda) es estudiante de doctorado en el Centro de Nutrición, Ejercicio y Metabolismo (CNEM) de la
Universidad de Bath. James Betts (derecha) es profesor de Fisiología Metabólica y codirector del CNEM en Bath.
Su investigación se centra en el papel del momento de los nutrientes en la regulación metabólica y la salud humana.

Esta revisión fue una presentación aceptada para la reunión anual de 2020 del Colegio Americano de Medicina Deportiva “Nuevos enfoques dietéticos para la
regulación del apetito, la salud y el rendimiento”, que se reprogramó para 2021.

© 2022 Los Autores. The Journal of Physiology publicado por John Wiley & Sons Ltd en nombre de The Physiological Society. DOI: 10.1113/JP280756

Este es un artículo de acceso abierto bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons , que permite el uso, distribución y
reproducción en cualquier medio, siempre que se cite adecuadamente la obra original.
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1300 HA Smith y JA Betts J Physiol 600.6

por lo tanto, es relevante para el metabolismo y la salud. La manipulación experimental de los ciclos de
alimentación y ayuno puede avanzar en la comprensión del efecto del horario absoluto y relativo de las comidas
sobre el metabolismo y la salud. Dichos estudios han ampliado el ayuno nocturno mediante la omisión regular
del desayuno y han revelado que el ayuno matutino puede alterar la respuesta metabólica a las comidas
posteriores más tarde durante el día, al mismo tiempo que provoca respuestas conductuales compensatorias
(es decir, reducción de la actividad física). De manera similar, restringir la ingesta de energía mediante el ayuno
en días alternos también tiene el potencial de provocar una reducción compensatoria en la actividad física y,
por lo tanto, puede socavar los esfuerzos por perder peso (es decir, preservar las reservas de grasa corporal).
También se ha examinado la interrupción del ayuno nocturno habitual (y, por tanto, también del ciclo habitual
de sueño) mediante la alimentación nocturna y se necesita más investigación para comprender la importancia
de este período, ya sea para la intervención nutricional o la abstinencia nutricional. En resumen, es importante
que las directrices dietéticas para la salud humana consideren el momento de la ingesta de nutrientes (es decir,
cuándo comemos) junto con el enfoque convencional en la cantidad y calidad de los nutrientes (es decir, cuánto
comemos y qué comemos).

(Recibido el 19 de septiembre de 2021; aceptado después de la revisión el 9 de diciembre de 2021; publicado por primera vez en línea el 17 de enero de 2022)

Autor correspondiente JA Betts: Centro de Nutrición, Ejercicio y Metabolismo, Departamento de Salud, Universidad de Bath, Bath BA2 7AY, Reino Unido. Correo
electrónico: J.Betts@bath.ac.uk

Leyenda de la figura abstracta El momento de la ingesta de comidas a lo largo del día se puede considerar tanto en términos absolutos (es decir, la hora del reloj) como

relativos (es decir, con respecto a otros eventos a lo largo del día). En particular, las comidas pueden considerarse en relación con ciclos predecibles de sueño­vigilia (por

ejemplo, alimentación nocturna) y ayuno­alimentación (por ejemplo, desayuno y ayuno intermitente). Del mismo modo, el momento de la ingesta de comidas a lo largo del

día también puede considerarse en relación con los picos en el control rítmico de la fisiología (por ejemplo, acumulación de transcripciones musculares y/o regulación del

apetito). En conjunto, la consideración de estos factores proporciona información sobre la complejidad de la regulación metabólica dentro del contexto de la sincronización

de los nutrientes.

Introducción El sistema de sincronización circadiana de los mamíferos.

La vida en la Tierra ha evolucionado en el contexto de un ciclo El núcleo supraquiasmático puede traducir estímulos ambientales
repetitivo de aproximadamente 24 h, en el que las variables repetitivos, como la entrada fótica, en ritmos biológicos apropiados
ambientales, como la exposición a la luz, oscilan de forma a través de una variedad de vías de señalización, como la
predecible durante cada período diario. Como tal, la selección estimulación autonómica, la acción endocrina y la modificación de
natural ha proporcionado a casi todos los organismos de este la temperatura corporal (Lewy et al.
planeta ritmos circadianos endógenos para ayudar a anticipar 1999; Brown y cols. 2002; Berson, 2003; Buhr et al. 2010;
desafíos ambientales inminentes y así ajustar de manera preventiva Slominski et al. 2012). La traducción del trabajo murino a humanos
nuestra fisiología, metabolismo y/o comportamiento en consecuencia resalta que la regulación molecular de los ritmos circadianos a
(Jagannath et al. 2017). El sistema de sincronización circadiana nivel celular implica la expresión de genes de reloj, que pueden
de los mamíferos comprende tanto un reloj "maestro" central mantener una ritmicidad de aproximadamente 24 h a través de
ubicado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo como una bucles de retroalimentación transcripcional­traduccional
red integrada de relojes periféricos ubicados en varios órganos, entrelazados con extremidades positivas y negativas (Mazzoccoli
tejidos y tipos de células (Albrecht, 2017). En conjunto, estos et al. 2012). ; McGinnis y Young, 2016). La extremidad positiva se
relojes moleculares facilitan la eliminación, degradación, síntesis caracteriza por las proteínas de los ciclos circadianos de producción
y reciclaje coordinados de sustratos metabólicos para que nuestra locomotora kaput (CLOCK), su parálogo neuronal PAS dominio
entrega periódica de nutrientes dietéticos (es decir, los horarios de proteína 2 (NPAS2) y el cerebro y el músculo ARNT­like 1 (BMAL1),
las comidas) pueda satisfacer adecuadamente nuestros requisitos que se encuentran típicamente en el núcleo (Kwon et al. otros
fisiológicos continuos (Frayn, 2019). El objetivo de esta revisión 2006). Si bien esta parte positiva del bucle se dirige a genes
es resumir brevemente el sistema de sincronización circadiana de controlados por el reloj, también activa la transcripción rítmica
los mamíferos y la ritmicidad diaria del metabolismo de los dentro de la extremidad negativa, incluidos los genes Period (PER)
macronutrientes, el gasto de energía y la regulación del apetito, y Cryptochrome (CRY) (Mohawk et al. 2012); esto sirve para inhibir
antes de considerar cómo la alineación de los patrones de la actividad de CLOCK:BMAL1 antes de la degradación, poniendo
alimentación diarios con estos ritmos subyacentes puede afectar fin a la represión del aspecto positivo e iniciando un nuevo ciclo de
la salud humana. transcripción (Tabla 1) (Sahar & Sassone­Corsi, 2012;

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J Physiol 600.6 Sincronización de nutrientes y regulación metabólica en humanos. 1301

Tabla 1. Nombre, definición y función básica de la maquinaria "central" del reloj circadiano implicada en el circuito de retroalimentación transcripción­traducción

Nombre Definición Función Referencia

caja electrónica Caja potenciadora Región promotora que regula la actividad Hao y cols. (1997)
transcripcional celular.
ROLE Relacionado con el ácido retinoico Región promotora que regula la actividad Cook et al. (2015)
elemento de respuesta transcripcional celular.
del receptor huérfano.
RELOJ locomotora circadiana Forma heterodímero con BMAL1 Buhr y Takahashi (2013)
ciclos de salida kaput que se une y activa el

Ebox estimula así la transcripción

y traducción de Per y Cry Paralogue de
CLOCK.
NPAS2 Dominio PAS neuronal Formularios Buhr y Takahashi (2013)
proteína 2 heterodímero con BMAL1 que
Se une y activa el Ebox.

activando así la transcripción y traducción

de Per y Cry
BMAL1 (Arntl) Cerebro y músculo Forma heterodímero con CLOCK Buhr y Takahashi (2013)
ARNT­como 1 que se une y activa el

Ebox activa así la transcripción

y traducción de Per y Cry. Forma un
complejo con
Llorar1,2,3 Criptocromo 1, 2, 3 las proteínas Period. Inactiva Ebox, Ko y Takahashi (2006)
inhibiendo así la transcripción y traducción
de CLOCK y BMAL1

Por1, 2, 3 Periodo 1, 2, 3 Forma un complejo con proteínas criptocromo. Ko y Takahashi (2006)

Inactiva Ebox, inhibiendo así la transcripción
y traducción de CLOCK y BMAL1

NR1D1/2 (REV­ERBα/β) Subfamilia de Represión de la expresión del gen Guillaumond et al. (2005)
receptores nucleares 1 BMAL1 mediante la unión con
grupo D miembro 1/2 Sitios RORE
ROR­a/b/c Relacionado con el ácido retinoico Activador transcripcional de BMAL1 mediante Guillaumond et al. (2005)
receptores huérfanos unión con sitios RORE

Buhr y Takahashi, 2013; San Juan y col. 2014). La amplia importancia de PER2, PER3, CRY2, NR1D1 (REV­ERBα) y ROR­α (Perrin et al. 2018).
una alineación circadiana adecuada es claramente evidente en la expresión En particular, estos picos en la acumulación de transcritos se agruparon a
de esta maquinaria de reloj central en toda la biología de los mamíferos, las 16:00 h (para genes implicados en la producción de fuerza muscular y
con entre el 3% y el 16% de todo el ARNm exhibiendo una expresión actividad mitocondrial) y a las 04:00 h (para genes implicados en la función
rítmica diaria (Mohawk et al. 2012; Albrecht, 2017; Dierickx et al. 2018 ). inmune y la inflamación), con ritmicidad también presente para genes
relacionados con la glucosa, los lípidos y homeostasis de proteínas (Perrin
La ritmicidad circadiana es particularmente evidente en las vías de et al. 2018). Por último, aproximadamente entre el 10% y el 20% del
señalización dentro de los tejidos periféricos que son vitales para una transcriptoma del tejido adiposo blanco muestra una variación de 24 h, con
regulación metabólica eficaz (p. ej., hígado, músculo y tejido adiposo) (Fig. oscilaciones temporales significativas presentes en los genes del reloj
1). Específicamente, aproximadamente entre el 6% y el 10% de los genes central (PER1, PER2, PER3, CRY2, BMAL1 y DBP) y metabólicos
en los hepatocitos murinos muestran ritmos circadianos robustos de una (REVERBα, RIP140 y PGC1α). en condiciones diurnas y constantes
manera específica del tejido, con grupos de genes dirigidos al metabolismo (Ptitsyn et al.
de los carbohidratos y los lípidos (Akhtar et al. 2002; Robles et al. 2014).
Del mismo modo, el análisis del transcriptoma de todo el genoma de 2006; Zvonic et al. 2006; Otway et al. 2011; Christou et al.
muestras de músculo esquelético de humanos revela oscilaciones de alta 2019). Dentro de los adipocitos, estos genes del reloj central desempeñan
amplitud para los genes del reloj central ARNTL (BMAL1), NPAS2, CLOCK, un papel importante en la regulación de la lipólisis, la adipogénesis y la
hipertrofia de los adipocitos, por lo que son fundamentales para una adecuada

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1302 HA Smith y JA Betts J Physiol 600.6

understanding of nutrient balances and obesity (Grimaldi et al. ingesta de alimentos (Yoshino et al. 2014; Held et al. 2020).
2010; Shimba et al. 2011; Guo et al. 2012; Paschos et al. 2012). Específicamente, una combinación de estudios en animales y
humanos sugiere que a lo largo del día se produce un cambio
neto en el metabolismo de los ácidos grasos desde la oxidación
hacia la lipogénesis, con regulación circadiana de la absorción
intestinal de triglicéridos, acilcarnitinas, capacidad oxidativa
Ritmos en el metabolismo de los macronutrientes.
mitocondrial, secreción de lipoproteínas de muy baja densidad
Con respecto al metabolismo de los carbohidratos, mientras que e insulina. secreción, todo lo cual contribuye a esta variación
la glucosa en sangre basal puede estar relativamente elevada diaria (Marrino et al. 1987; Lee et al. 1992; Pan & Hussain,
al despertar (es decir, el fenómeno del amanecer), la tolerancia 2007; Ang et al. 2012; Pan et al. 2013; Yoshino et al. 2014; van
a la glucosa posprandial es generalmente menor por la tarde Moorsel et al. 2016 ; Sprenger et al.2021).
que por la mañana (Van Cauter et al. 1989, 1992, 1997; Simon Finalmente, en relación con el metabolismo de las proteínas,
et al. 1994; Qian y Scheer, 2016). El primero está sujeto a la la mayoría de los aminoácidos (incluidos todos los esenciales,
regulación ocrina final y es impulsado por la glucogenólisis y la algunos no esenciales y algunos condicionalmente esenciales)
gluconeogénesis hepática (Radziuk y Pye, 2006), mientras que muestran ritmicidad circadiana, con valores máximos entre las
el segundo está regulado principalmente por las ramas positiva 12:00 y las 20:00 h y los valores más bajos entre las 04:00 y las
y negativa del circuito de retroalimentación transcripcional que 08:00 h ( Feigin et al. 1967; Wurtman et al. 1967; Feigin et al.
impulsa los ritmos diurnos en la capacidad de respuesta de las 1968; Grant et al. 2019). La variación en la generación y
células β. secreción/aclaración de insulina y sensibilidad a la liberación de aminoácidos de una variedad de tejidos puede
insulina (Baker & Jarrett, 1972; Aparicio et al. 1974; Boden et sustentar este ritmo, incluida la ritmicidad en la digestión y
al. 1996; Asher et al. 2008; Lamia et al. 2009; Saad et al. 2012; absorción de proteínas (Barattini et al. 1993; Fiorucci et al. 1995;
Morris et al. 2015b; Perrin et al.2018). Qandeel et al. 2009a,b). El efecto neto de esta variación en la
Por el contrario, el metabolismo de los lípidos favorece niveles disponibilidad de aminoácidos sobre el recambio tisular es que
progresivamente elevados de ácidos grasos no esterificados la síntesis de proteínas es mayor durante el día y la oxidación
circulantes, triglicéridos y colesterol más tarde durante el día y de proteínas mayor durante la noche, sin una variación temporal
durante la noche (Zimmet et al. 1974; Morgan et al. 1999; Pan clara en la tasa de degradación de proteínas (Garlick et al. 1980;
& Hussain, 2007; Ang et al. 2012; Dallmann et al. 2012; Yoshino Adam & Oswald , 1981; Kelu et al.2020). Este aparente ritmo
et al. 2014), que es un reflejo de los ritmos diurnos en el día­noche de la síntesis de proteínas musculares no está
almacenamiento y movilización de lípidos en contraposición a los recientes
modulado por la relativa ausencia de proteínas en la dieta durante la noche, ni

Oscura luz

Rev­Erb /

ROLE ROR­ //

RELOJ BMAL1

Horario de las comidas Llorar

Núcleo RELOJ BMAL1 Por

Llorar
Por
Promotor de caja electrónica
PAG

Por llanto
PAG
Por llanto
PAG

Citoplasma

Figura 1. El reloj central está ubicado en el cerebro, en el núcleo supraquiasmático (SCN), y está fuertemente impulsado por ciclos
regulares de luz y oscuridad. La maquinaria del reloj
central también está presente en numerosos tejidos periféricos metabólicamente importantes, como el hígado, el músculo esquelético
y el tejido adiposo. tejido e intestino. Dado el papel de estos tejidos en el procesamiento de los nutrientes ingeridos, quizás no sea
sorprendente que los efectos del horario de las comidas en el metabolismo estén mediados por estos relojes periféricos.

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J Physiol 600.6 Sincronización de nutrientes y regulación metabólica en humanos. 1303

la respuesta endocrina nocturna (Beelen et al. 2008; Betts et al. Ritmos en la regulación del apetito.
2011), pero es consistente con la regulación rítmica de MyoD (un
Se ha generado evidencia de los ritmos circadianos en el apetito y
factor de transcripción miogénico) por el complejo CLOCK:BMAL1
los péptidos reguladores del apetito mediante protocolos
(Andrews et al. 2010; Perrin et al. 2018 ).
experimentales que involucran tanto los protocolos de rutina
constante como los de desincronía forzada presentados
anteriormente. Estos estudios han revelado que el hambre suele ser
más baja por la mañana (~08.00 h) y alcanza su punto máximo por
Ritmos en el gasto energético la noche (~20.00 h), cuando la saciedad también tiende a ser más
baja (Scheer et al. 2013; Sargent et al. 2016; Rynders et al. otros
En marcado contraste con la llegada periódica de nutrientes a la
2020; Templeman et al. 2021b). Esta fuerte ritmicidad en las
dieta provenientes de las comidas diarias regulares, nuestros
calificaciones del apetito ocurre independientemente del tiempo
requerimientos metabólicos continuos presentan una necesidad
transcurrido desde que se despierta, los intervalos entre comidas y
implacable de gasto energético continuo. No obstante, aunque
el contenido energético de las comidas (Scheer et al. 2013), pero,
incesante, la tasa de termogénesis también muestra variabilidad en
no obstante, es totalmente consistente con el patrón de alimentación
el tiempo y es parte integral de la regulación circadiana. Por ejemplo,
típico en las sociedades occidentalizadas, según las cuales la
la temperatura corporal elevada generalmente se observa durante
ingesta de energía tiende a disminuir. ser más bajo por la mañana y más alto por
las horas de luz/vigilia, y la temperatura más baja coincide con la
Nuestro trabajo reciente empleó una rutina semiconstante (es
fase de oscuridad/sueño entre la mayoría de los humanos, lo que
decir, alimentación continua durante las horas de vigilia) para
contribuye a sincronizar la maquinaria del reloj central y periférico
examinar el perfil de 24 h de las hormonas reguladoras del apetito
(Edwards et al. 2002; Buhr et al. 2010). De hecho, los protocolos de
(Templeman et al. 2021b). En ese estudio informamos los ritmos
rutina constantes (eliminación de estímulos ambientales/conductuales
diurnos en leptina (pico 00.32 h) y grelina no acilada (pico 08.26 h)
a través de una vigilia prolongada y una distribución uniforme de la
(Fig. 2). En particular, a pesar de estar clasificada nominalmente
ingesta de energía) revelan que la producción de calor, el consumo
como una hormona del hambre, el ritmo observado de la grelina fue
de oxígeno (VO2) y la producción de dióxido de carbono (VCO2 )
aproximadamente antifásico con el del hambre subjetiva y las
son máximos durante la vida biológica. mañana (Krauchi y Wirz­
calificaciones del consumo potencial de alimentos, que alcanzaron
Justice, 1994; Spengler et al. 2000), mientras que un protocolo
su punto máximo como se esperaba en la noche (es decir,
reciente de desincronía forzada (patrones de comportamiento diarios
aproximadamente entre las 20.00 y las 21.00 h): esta separación de
no estándar en condiciones de poca luz) demostró que la tasa
fases La relación entre los picos en las calificaciones del apetito y
metabólica en reposo es más baja durante la noche biológica tardía
las hormonas del apetito también fue evidente en otro estudio reciente (Rynders e
y más alta ~ 12 h más tarde en la tarde/noche biológica (Zitting et
Además de la leptina y la grelina, dicha ritmicidad diaria también se
al. 2018). Curiosamente, el gasto energético en reposo también
ha identificado para otros péptidos reguladores del apetito, como:
cambia durante la noche con las diferentes etapas del sueño (según
péptido 1 similar al glucagón (pico ~10.00 h, nadir ~17.00 h), péptido
lo evaluado mediante encefalografía del sueño). En general, el gasto
YY (pico a ~14.00 h, nadir
de energía tiende a ser mayor durante las fases más tempranas/
más ligeras, y más bajo durante las etapas más profundas/últimas
del sueño (Brebbia y Altshuler, 1965; Fontvieille et al. 1994), pero
algunos estudios no han logrado replicar ninguna diferencia entre
las etapas del sueño. (Webb & Hiestand, 1975; Haskell et al. 1981;
White et al. 1985; Palca et al. 1986; Jung et al. 2011). Más allá de
los requisitos metabólicos basales (es decir, en condiciones de
ayuno y reposo), se ha informado de un ritmo diario impulsado
endógenamente en la termogénesis inducida por la dieta (es decir,
el efecto térmico de la alimentación), con valores entre un 20% y un
44% más altos en la mañana en comparación con la noche. (Romon
et al. 1993; Bo et al. 2015; Morris et al. 2015a). Sin embargo,
evidencia reciente indica que esta aparente ritmicidad en la
termogénesis inducida por la dieta puede explicarse por la variación
circadiana subyacente en la tasa metabólica en reposo (Ruddick­
Collins et al. 2021).

Finalmente, aunque son muy individuales, se ha identificado una

Figura 2. Perfiles diurnos del hambre Ritmos
variedad de patrones diurnos contrastantes de termogénesis de
diurnos en grelina no acilada, leptina y hambre subjetiva en condiciones
actividad física, favoreciéndose a menudo una actividad física más de rutina semiconstante (es decir, alimentación cada hora solo durante las
intensa más temprano en el día (Maddison et al. 2009; Sartini et al. horas de vigilia) en relación con el perfil de melatonina (gris) y claro/oscuro
2015; Jansen et al. 2018). . (amarillo/azul respectivamente)

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1304 HA Smith y JA Betts J Physiol 600.6

04.00 h) y polipéptido pancreático (pico 15.00 h, nadir 09.00 h) Ayuno nocturno prolongado. En términos de sincronización relativa de los
(Johns et al. 2006; Hill et al. 2011; Galindo Munoz et al. 2015; Rynders
nutrientes, los "otros eventos relevantes" que pueden influir y ser
et al. 2020). influenciados por la respuesta a la alimentación pueden incluir la exposición
a la luz, el sueño, el ejercicio y, fundamentalmente, otras ocasiones para
comer. El desayuno es una ocasión para comer con especial potencial

Momento de nutrientes para servir como zeitgeber y modificar respuestas posteriores, ya que esta
primera comida del día generalmente marca el final del período nocturno
Los ritmos controlados endógenamente son arrastrados a señales de oscuridad, sueño, descanso y ayuno, al mismo tiempo que precede a
temporales ambientales conocidas como zeitgebers o "dadores de todos los demás eventos diarios. . La capacidad del desayuno para ejercer
tiempo" (Aschoff, 1954; Aschoff y Pohl, 1978). una marcada influencia sobre el metabolismo
Estos incluyen ciclos que se repiten naturalmente de luz­oscuridad,
vigilia­sueño y actividad­descanso, pero también nuestras transiciones El control más avanzado el día quizás se ilustra mejor con el "efecto
entre el estado de alimentación y ayuno. Como tal, la programación/ de la segunda comida", que describe cómo las respuestas glucémica
alineación de las ocasiones para comer (es decir, la crononutrición; e insulinémica a la ingestión repetida de carbohidratos se atenúan en
Flanagan et al. 2021) y, por tanto, la disponibilidad de nutrientes relación con una comida inicial horas antes (Hamman y Hirschman,
exógenos, en relación con otros eventos diarios regulares, pueden 1919). Este fenómeno se observó por primera vez mediante pruebas
servir como una poderosa señal para ayudar a controlar los ritmos secuenciales de tolerancia a la glucosa oral, pero desde entonces se
endógenos descritos. en las secciones anteriores (la Fleur et al. 2001; ha replicado con infusiones intravenosas (Szabo et al. 1969) y
Zambon et al. 2003; Duffy & Czeisler, 2009; Figueiro et al. 2012; desayunos mixtos de macronutrientes en comparación con el ayuno
Leproult et al. matutino prolongado (González, 2014; Chowdhury et al. 2015, 2016b;
2014; Cheung et al. 2016; Tanaka et al. 2020). Por lo tanto, además Jakubowicz et al. otros 2017). Curiosamente, se ha sugerido que la
del enfoque convencional de las pautas dietéticas para la salud disponibilidad de glucosa sistémica a lo largo de la mañana es un
humana con respecto a la cantidad y calidad de los nutrientes (es posible determinante de los niveles de actividad física en los
decir, cuánto comemos y qué comemos), también es importante 'consumidores' de desayuno en comparación con los 'skippers' (Betts
et al. 2014; Chowdhury et al. 2016a). Si bien los mecanismos precisos
considerar el momento oportuno para los nutrientes (es decir, cuándo comemos).
La sincronización de los nutrientes puede entenderse tanto en que sustentan el efecto de la segunda comida siguen siendo objeto de
términos de sincronización absoluta (es decir, hora objetiva del día, investigaciones actuales (Lee et al. 2011; Edinburgh et al.
hora del reloj) como de sincronización relativa (es decir, con respecto
a cuándo ocurren y/o ocurren habitualmente otros eventos relevantes, 2017; Edimburgo et al. 2018), el estudio de Jakubowicz et al. (2017)
por ejemplo, vigilia/sueño, ejercicio, otros eventos). comidas). Las apoya que el mantenimiento de la expresión del gen del reloj rítmico
respuestas fisiológicas a comidas idénticas consumidas en diferentes desempeña un papel importante, ya que el patrón esperado de
momentos del día pueden variar dramáticamente. Por ejemplo, como expresión del gen del reloj central en los leucocitos se altera cuando
se señaló anteriormente, el metabolismo de los carbohidratos, lípidos los consumidores habituales del desayuno omiten su desayuno habitual.
y proteínas exhibe marcadas diferencias entre la mañana y la noche (Van Cauter et al.
1992; Yoshino et al. 2014; Morris y cols. 2015a; Leung et al. 2019), sin Además de los efectos metabólicos agudos del desayuno en las
embargo, la ausencia total de ingesta diaria de alimentos durante 24 h respuestas a las comidas posteriores del mismo día, investigaciones
(es decir, ayuno) puede erradicar el ritmo circadiano en la expresión recientes también han explorado los efectos a largo plazo (es decir, 6
del gen hepático que de otro modo ocurriría con un patrón de semanas) del consumo diario regular de desayuno versus el ayuno
alimentación regular (Vollmers et al. 2009). prolongado por la mañana en las respuestas conductuales de vida
Incluso un breve retraso en el horario habitual de las comidas puede libre. y cualquier adaptación acumulada en el control metabólico. En
alterar la fase Per2 en el tejido adiposo, con los correspondientes resumen, la omisión total del desayuno (es decir, ingesta nula de
cambios de fase en los metabolitos y hormonas sistémicos, pero sin energía hasta el mediodía) todos los días durante 6 semanas resultó
alterar el patrón temporal de la melatonina o el cortisol (marcadores en una termogénesis de actividad física significativamente menor que
robustos del reloj central), todo ello de acuerdo con la idea. que los cuando se prescribió una alimentación matutina regular, un hallazgo
ritmos periféricos están estrechamente relacionados con el tiempo que se ha replicado tanto en adultos delgados como en personas con
absoluto de alimentación cada día (Schoeller et al. obesidad. (Betts et al. 2014; Chowdhury et al. 2016a). Sin embargo,
1997; Wehrens et al. 2017; Gu et al. 2020). De hecho, las hormonas aparte de algunas pruebas en estos estudios de una glucemia más
que responden a la alimentación, como la insulina, el glucagón y el estable y una expresión genética alterada del tejido adiposo en
factor de crecimiento similar a la insulina 1, parecen ser moduladores personas delgadas y una mejor sensibilidad a la insulina en personas
especialmente potentes del gen del reloj y/o la expresión de proteínas obesas (González et al. 2018), no hubo otros efectos del desayuno
en múltiples tejidos, al menos en modelos murinos, pero ahora hay regular en los marcadores de actividad cardiometabólica. salud ni
evidencia emergente que comienza a demostrarlo. en humanos ninguna adaptación metabólica (Chowdhury et al. 2018, 2019). (Para
(Tahara et al. 2010; Mukherji et al. 2015; Sun et al. 2015; Ikeda et al. obtener una descripción más detallada de esta serie de estudios,
2018; Crosby et al. 2019; Tuvia et al. 2021). consulte Betts et al. 2016).

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J Physiol 600.6 Sincronización de nutrientes y regulación metabólica en humanos. 1305

Ayuno intermitente. Si bien saltarse el desayuno a menudo se considera un se debió en igual medida a las reducciones tanto en la masa grasa
enfoque dietético poco saludable (a pesar de la falta de apoyo empírico para como en la masa libre de grasa. Parte de la explicación de esta
esa opinión), omitir regularmente la misma comida y/o restringir la ingesta de aparente diferencia en el equilibrio energético a pesar de
energía a los mismos horarios establecidos cada día (es decir, comer con reducciones aparentemente similares en la ingesta de energía es
restricción de tiempo) puede al menos ser propicio para el arrastre de ritmos que el gasto energético no es constante sino que tiene la capacidad
endógenos a ese patrón de alimentación que se repite constantemente. Por el de compensar períodos prolongados de ayuno para preservar las
contrario, muchos otros enfoques contemporáneos del ayuno intermitente, a reservas endógenas de energía. Específicamente, de acuerdo con
menudo empleados como un medio para controlar el peso corporal mediante la las respuestas conductuales adaptativas a la omisión del desayuno
pérdida o el mantenimiento del peso, pueden implicar patrones irregulares o descritas anteriormente, lograr un déficit de energía mediante el
caóticos de alimentación y ayuno dentro de cada período de 24 horas ayuno intermitente puede inhibir espontáneamente el gasto de
(Templeman et al. 2020), por lo que El sistema de sincronización circadiana no energía de la actividad física (es decir, la producción de fuerza del
los anticipa fácilmente y, por lo tanto, complican la regulación metabólica músculo esquelético; Westerterp, 2013; Ruddick­Collins et al. 2020)
efectiva. Las formas populares de ayuno intermitente dentro de esta categoría por debajo de lo habitual. niveles, mientras que no hubo tal cambio
incluyen la dieta 5:2 (ayuno en dos días no consecutivos cada semana) y el en los niveles de actividad física cuando se logró el mismo grado
ayuno en días alternos (es decir, nunca alimentar en días consecutivos). Parte de restricción de energía sin ayuno (queda por ver si se producen
del desafío para comprender los efectos potenciales de cualquier dieta basada respuestas conductuales similares en individuos obesos). Sin
en el ayuno intermitente es que los períodos prolongados de restricción embargo, a diferencia del efecto descrito anteriormente de la
energética total generalmente culminan en un déficit energético neto y, por lo omisión del desayuno, no hubo diferencias entre ninguna de las
tanto, en una pérdida de peso. Por lo tanto, resulta difícil determinar si los intervenciones en relación con los índices sistémicos de salud
efectos observados sobre la salud cardiometabólica, la regulación del apetito u cardiometabólica, las hormonas intestinales o la expresión de
otros resultados relevantes son atribuibles al ayuno per se o simplemente a las genes clave en el tejido adiposo subcutáneo. En general, los datos
consecuencias del balance energético negativo y la reducción de la masa de informados en Templeman et al. (2021a) ilustran aún más la
tejido adiposo. complejidad de la regulación metabólica en el contexto de la
sincronización de los nutrientes, ya que las posibles consecuencias
fisiológicas del ayuno intermitente pueden depender de la interacción
entre los ritmos circadianos y las respuestas compensatorias
relacionadas a un patrón de alimentación­ayuno modificado.

Recientemente realizamos un ensayo controlado aleatorio en

participantes delgados expresamente para aislar los efectos
independientes del ayuno intermitente y la restricción neta de
energía (Templeman et al. 2021a). Esto se logró haciendo que Intervenciones nocturnas. Con excepción de las formas bastante extremas de
algunos participantes impartieran un grado prescrito de restricción ayuno prolongado mencionadas anteriormente, la mayoría de las personas
energética pero sin ayunar (es decir, consumiendo el 75% de la permanecen en un estado posprandial (alimentado) permanentemente durante
ingesta habitual de energía en cada comida regular), mientras que la totalidad de las horas de luz/vigilia, por lo que la fase nocturna/de sueño
otros ayunaron completamente cada dos 24 h pero, lo que es más suele coincidir con el período de ayuno más largo en cualquier momento. Ciclo
importante, fueron realimentados con la misma cantidad. días de 24 h (Ruge et al. 2009).
alternos, ya sea para igualar al primer grupo en cuanto a restricción Según el sistema de sincronización circadiana descrito anteriormente,
energética neta (es decir, 50% más comida de lo habitual en los esto puede reflejar una alineación completamente natural y
días de alimentación) o para reemplazar por completo la energía adecuadamente sincronizada entre el ciclo de alimentación y ayuno
"perdida" mediante el ayuno (es decir, 100% más de comida de lo y todos los demás ciclos diarios de luz y oscuridad, vigilia y sueño
habitual en los días de alimentación). Es comprensible que prescribir y actividad y descanso. Sin embargo, también podría razonarse
alimentos adicionales para minimizar o incluso prevenir por que este período prolongado de abstinencia nutricional presenta
completo la pérdida de peso no refleje una dieta que podría una posible oportunidad para una intervención dietética. Por
recomendarse en el mundo real, pero este enfoque inusual ejemplo, el "fenómeno del amanecer" señalado anteriormente
proporciona el diseño experimental necesario para comprender los destaca cómo la glucosa en sangre puede elevarse al despertar,
efectos separados y combinados del ayuno y la energía. (desequilibrio. mientras que el "efecto de la segunda comida" destaca cómo se
A través del enfoque anterior fue posible determinar que una puede emplear la alimentación previa para preparar el sistema
dieta diaria estándar (es decir, sin ayuno) provocó una pérdida de para las comidas siguientes; Esto plantea preguntas como si se
peso de casi 2 kg en 3 semanas y, además, que casi todo ese puede utilizar una precarga nocturna para mejorar el control
cambio en la masa corporal total fue atribuible a reducciones en el glucémico en respuesta al desayuno. Una investigación inicial
contenido de grasa corporal. . Por el contrario, imponer el mismo sobre tales posibilidades examinó si despertarse brevemente a las
grado prescrito de restricción energética mediante el ayuno en días 04:00 h para consumir un bolo de proteína de suero podría mejorar
alternos dio lugar a una tasa similar (aunque ligeramente inferior) el control metabólico en el desayuno; paradójicamente, esa
de pérdida de peso general, pero esto intervención de alimentación nocturna en realidad

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1306 HA Smith y JA Betts J Physiol 600.6

resultó en una alteración de la tolerancia a la glucosa en el despertados cada hora durante las 8 horas anteriores de sueño
desayuno, junto con una elevada oxidación de lípidos, pero ningún (Smith et al. 2020). Curiosamente, partiendo del razonamiento de
efecto sobre el apetito (Smith et al. 2021). Este sorprendente que un café fuerte es un remedio común después de una noche de
hallazgo puede ser atribuible en parte a la dosis relativamente sueño interrumpido, también investigamos los efectos de la cafeína
grande de proteína, que se administró en un momento en el que el en el contexto del modelo experimental anterior. De acuerdo con
sistema de sincronización circadiana no requiere ni espera una los efectos establecidos de la cafeína sobre la sensibilidad a la
gran cantidad de aminoácidos exógenos. En consecuencia, si bien insulina independientemente de la privación de sueño (Robertson
la alimentación nocturna presenta una posible oportunidad para et al. 2015; Robertson et al. 2018), consumir una taza de café
una intervención nutricional, también es un paradigma útil a través después de una noche de fragmentación del sueño resultó en una
del cual podemos comprender mejor la relación entre una respuesta glucémica aproximadamente un 50 % mayor y
alimentación desalineada y un mayor riesgo de enfermedad aproximadamente un 50 % más. Una respuesta insulinémica un 15
cardiometabólica. % mayor en el desayuno que una noche de sueño ininterrumpido o
Además de equilibrar los beneficios potenciales y los riesgos un protocolo de fragmentación del sueño equivalente sin cafeína
aparentes de aplicar intervenciones nutricionales durante la noche, antes del desayuno (Smith et al. 2020). Por lo tanto, es necesario
también es importante considerar el impacto indirecto de interferir seguir trabajando para comprender mejor si la posible oportunidad
con los patrones habituales de sueño. De hecho, el sueño parece de una intervención nutricional nocturna se puede aprovechar con
estar inherentemente relacionado con la regulación metabólica, la una alteración mínima de los patrones de sueño, los ritmos
obesidad y las comorbilidades asociadas, y los trastornos crónicos circadianos y las respuestas metabólicas del día siguiente.
del sueño ejercen un potente efecto negativo sobre el control
glucémico (Briancon­Marjollet et al. 2015). Por ejemplo, para
comenzar con el modelo más extremo de privación total del sueño Conclusión
(es decir, permanecer despierto durante una o más noches), las
Los relojes moleculares permiten la coordinación temporal entre
concentraciones de glucosa en ayunas se elevan progresivamente
señales ambientales, metabólicas y conductuales. Los patrones de
después de 24 a 120 h de insomnio (Kuhn et al.
1969; Vondra et al. 1981; Wehrens et al. 2010; Benedicto et al. alimentación son un elemento clave de este sistema, por lo que se
2011). El control metabólico posprandial se ve aún más deben incorporar consideraciones sobre el momento de la ingesta
profundamente afectado por estos modelos de restricción total del de nutrientes en las directrices dietéticas junto con el enfoque
sueño, con respuestas glucémicas e insulinémicas elevadas y una convencional en la cantidad y la calidad de los nutrientes. Las
sensibilidad reducida a la insulina claramente evidente después de investigaciones realizadas durante la última década han explorado
una sola noche de vigilia nocturna completa (Kuhn et al. 1969; varios aspectos del momento oportuno para administrar nutrientes
VanHelder et al. 1993). ; Wehrens et al. 2010; Benedict et al. 2011). e identificado varios enfoques prometedores para mejorar la salud
La interrupción del sueño puede perturbar el metabolismo del día humana que implican la crononutrición. Será posible obtener más
siguiente a través de una multitud de mecanismos propuestos; estos información novedosa examinando las respuestas fisiológicas de
incluyen, entre otros, alteraciones en la utilización de la glucosa en los participantes humanos durante ciclos completos de monitoreo

el cerebro y cambios en el perfil de secreción hormonal (Scheen et de 24 horas, incluidas pruebas de comidas secuenciales,
al. 1996), estimulación nerviosa simpática (Spiegel et al. 2004) y/o alimentación nocturna y evaluaciones en condiciones de vida libre.
inflamación (Meier­Ewert et al. 2004). ; Vgontzas et al. 2004).

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diversas etapas del ciclo del sueño, incluso si la duración total del MB, Walker JR, Hogenesch JB, Takahashi JS y Esser KA (2010).
sueño no se reduce sustancialmente (Tasali et al. 2008). Probamos CLOCK y BMAL1 regulan MyoD y son necesarios para el
el efecto del sueño fragmentado en nuestro trabajo reciente, pero mantenimiento del fenotipo y la función del músculo esquelético. Proc
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descubrimos que las respuestas posprandiales de glucosa e insulina al despertar Sciven
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Regulación genética dependiente del tiempo y del ejercicio en el responsables de todos los aspectos del trabajo para garantizar que las preguntas
músculo esquelético humano. Genoma Biol 4, R61. relacionadas con la exactitud o integridad de cualquier parte del trabajo se
Zimmet PZ, Wall JR, Rome R, Stimmler L y Jarrett RJ (1974). investiguen y resuelvan adecuadamente. Todas las personas designadas como
Variación diurna en la tolerancia a la glucosa: cambios asociados en la autores califican para la autoría, y se enumeran todos aquellos que califican
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Información adicional

Conflicto de intereses Información de soporte

JAB es investigador con subvenciones de investigación financiadas por BBSRC, Puede encontrar información de respaldo adicional en línea en la sección
MRC, British Heart Foundation, Rare Disease Foundation, EU Hydration Información de respaldo al final de la vista HTML del artículo. Archivos de
Institute, GlaxoSmithKline, Nestlé, Lucozade Ribena Suntory, ARLA Foods y información de soporte disponibles:
Kennis Centrum Suiker; ha realizado consultoría remunerada para PepsiCo,
Kellogg's y SVGC; Historial de revisión por pares

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