Libro Chiesi LOHN

Documento de Manejo
de la Neuropatía Óptica
Hereditaria de Leber
(NOHL) en Galicia
Dra. Pilar Bolívar Montesa

Dra. Patricia Cerdeira Pena
Dra. Eva Esteban Cardeñosa
Dra. María Olmedo Herrero
Con la colaboración de:

Documento de Manejo
de la Neuropatía Óptica
Hereditaria de Leber
(NOHL) en Galicia

Adjunto de Oftalmología.
Sección de Oftalmología Pediátrica
y Neuro-Oftalmología.
Complejo Hospitalario Universitario de Vigo.
Unidades de Neuro-Oftalmología
y Retina Médica.
Complejo Hospitalario Universitario
de A Coruña.
Adjunto de Genética.
Fundación Pública Galega de Medicina
Xenómica (FPGMX).
Complejo Hospitalario de Santiago
de Compostela.
Unidad de Neuro-Oftalmología y Glaucoma.
Complejo Hospitalario de Santiago
de Compostela.
Edita: Esmon Publicidad, S.A.
Balmes 209, 3º 2ª – 08006 Barcelona
esmon@esmon.es
www.esmon.es
ISBN 978-84-19264-15-2
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talmente, ni almacenada en sistemas de archivo o transmisión en cualquier formato, electrónico,
mecánico, fotocopia o cualquier otro, sin previo y expreso permiso por escrito de los autores.
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN
1 Dra. Pilar Bolívar Montesa ...................................................................................................................................................................................................................... 7
Introducción y epidemiología................................................................................................................................................................................................................7
Fisiopatología............................................................................................................................................................................................................................................................................7
Histopatología..................................................................................................................................................................................................................................................................... 10
CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

2 Dra. Patricia Cerdeira Pena................................................................................................................................................................................................................... 11
Clínica...................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 11
Manifestaciones clínicas .........................................................................................................................................................................................................................11

Fondo de ojo....................................................................................................................................................................................................................................................................11
Campimetría visual........................................................................................................................................................................................................................................... 12
Tomografía de coherencia óptica........................................................................................................................................................................................ 12
Electrofisiología...................................................................................................................................................................................................................................................... 14
Otros hallazgos asociados.................................................................................................................................................................................................................. 14
Diagnóstico............................................................................................................................................................................................................................................................................... 14
Diagnóstico clínico .....................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................

14
Sospecha................................................................................................................................................................................................................................................................... 14
Pruebas complementarias oftalmológicas........................................................................................................................................... 14
Otras pruebas complementarias.............................................................................................................................................................................. 14
Diagnóstico diferencial............................................................................................................................................................................................................................ 14
Maculopatías..................................................................................................................................................................................................................................................... 14
Otras neuropatías ópticas hereditarias......................................................................................................................................................... 14
Neuropatías ópticas adquiridas.................................................................................................................................................................................... 16
Pérdida visual no orgánica..................................................................................................................................................................................................... 17
Diagnóstico genético ................................................................................................................................................................................................................................. 17
Pronóstico.....................................................................................................................................................................................................................................................................................17
Seguimiento.............................................................................................................................................................................................................................................................................17
5
GENÉTICA DE LA NOHL
3 Dra. Eva Esteban Cardeñosa............................................................................................................................................................................................................ 18
Diagnóstico genético molecular.................................................................................................................................................................................................. 18

Variantes primarias prevalentes en ND1, ND4 y ND6....................................................................................................................18
Secuenciación completa del ADN mitocondrial (ADNmt)................................................................................................. 19
¿Otros genes en NOHL?.........................................................................................................................................................................................................................22
Asesoramiento genético.............................................................................................................................................................................................................................. 22
Penetrancia incompleta........................................................................................................................................................................................................................22
Heteroplasmia...........................................................................................................................................................................................................................................................22
Riesgo para los miembros de la familia..................................................................................................................................................................23
Planificación familiar....................................................................................................................................................................................................................................23
Pruebas prenatales y pruebas genéticas previas a la implantación.................................................................23
TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA NOHL

4 Dra. María Olmedo Herrero............................................................................................................................................................................................................... 25
Introducción........................................................................................................................................................................................................................................................................... 25
Recomendaciones en el estilo de vida........................................................................................................................................................................... 25
Fármacos....................................................................................................................................................................................................................................................................................... 25
Idebenona......................................................................................................................................................................................................................................................................... 26
Otros fármacos........................................................................................................................................................................................................................................................ 28
Terapia génica.................................................................................................................................................................................................................................................................... 28
Otros posibles tratamientos en estudio ..............................................................................................................................................................................................................................................................................................

30
Fotobiomodulación........................................................................................................................................................................................................................................ 30
Terapia con células madre................................................................................................................................................................................................................ 30
Modulación de la autofagia mitocondrial.......................................................................................................................................................... 30
Transferencia mitocondrial.....................................................................................................................................................................................................................30
Rehabilitación y apoyo familiar......................................................................................................................................................................................................30
BIBLIOGRAFÍA.......................................................................................................................................................................................................... 32
6 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

1 INTRODUCCIÓN

Adjunto de Oftalmología. Sección de Oftalmología Pediátrica y Neuro-Oftalmología.
Complexo Hospitalario Universitario de Vigo.
INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA suele estabilizarse en los seis meses siguientes,

con la mayoría de los pacientes alcanzando
Al menos 1 de cada 10.000 individuos se ve agudezas visuales de 20/200 o peores.
afectado por una neuropatía óptica heredita-
ria. De entre ellas, la neuropatía óptica heredi- La NOHL es una enfermedad típicamente mo-
taria de Leber (NOHL), descrita ya en 1871 por nosintomática, pero se han descrito caracte-
T. Leber, fue la primera enfermedad heredi- rísticas adicionales, como defectos de conduc-
taria del ácido desoxirribonucleico mitocon- ción cardiaca, neuropatía periférica, distonía y
drial (ADNmt) que se descubrió (D. Wallace, miopatía, que aparecen con mayor frecuencia
en 1988) y es la enfermedad mitocondrial más entre los portadores de NOHL. Sin embargo,
comúnmente diagnosticada, con una preva- en algunas personas hay síntomas y signos
lencia de aproximadamente 1 de cada 40.000 musculares, cardiacos y neurológicos eviden-
habitantes1. Se estima que hasta 1 de cada tes; esta NOHL que aparece con algunas ca-
9.000 individuos son portadores2. En un estu- racterísticas adicionales se le ha denominado
dio hecho en Australia, el 2% de los censados NOHL plus (Figura 1).
en el Registro Nacional de Ciegos estaban
diagnosticados de atrofia óptica secundaria
a NOHL3. FISIOPATOLOGÍA
El inicio de la enfermedad suele ser alrededor La NOHL está causada por una mutación pun-
de los 20-30 años, existiendo, sin embargo, una tual en el ADNmt que provoca una disfunción
forma infantil que afecta a menores de 12 años de la cadena de transporte de electrones. Se
y supone el 10% de los casos, y una forma tardía transmite por herencia mitocondrial, no men-
en mayores de 45 años que representa el 8% deliana. Dado que las mitocondrias se heredan
del total. El 80-90% de los pacientes con NOHL por vía materna, no puede haber transmisión
son hombres, aunque se desconoce la causa de hombre a hombre en un pedigrí de NOHL.
de esta afectación tan preponderante del gé- Puesto que estas tienen un genoma de alto
nero masculino. número de copias, los portadores de NOHL
pueden ser homoplásmicos (100% mutantes),
La enfermedad suele comenzar como una pér- para la mutación de ADNmt, o heteroplásmi-
dida visual central aguda o subaguda, una neu- cos con una combinación de las especies de
ropatía óptica progresiva unilateral con afecta- ADNmt de tipo salvaje y mutante. El riesgo de
ción secuencial del otro ojo en meses o años. pérdida visual es mínimo a niveles de hetero-
La pérdida visual inicial en la NOHL es grave y plasmia inferiores al 60%5.
INTRODUCCIÓN 7
Figura 1. Enfermedades asociadas a mutaciones del ácido desoxirribonucleico mitocondrial y los genes involucrados.
Parkinsonismo Parkinsonismo
Displasia septo-óptica
Cyt b
Miocardiopatía hipertrófica
F PT Distonía
12S ND1
V E ND6
MELAS 16S
NOHL
ND1, ND4,ND5,ND6,CYTB ND5
L1 ND4, ND1, ND6
ND1 L2 CPEO
I Human mtDNA S2
Alzheimer y EP
O (16.6 kb) H ND4
ND1, ND2 M Distonía
ND2
W ND4L/ND4 Diabetes mellitus
A R
N
C G
Y
Ataxia S1 D Síndrome de Leigh
Anemia K ND3 ATP6, ND3, ND4, ND5, ND6, ND1, CCOIII
sideroblástica
idiopática Corea CCO I CCO III
A8/A6 Miopatía mitocondrial
CCO II
Sordera CYTB, CCOI, CCOOII, CCOIII
MND MERRF
Encefalomiopatía Intolerancia al ejercicio
ND1, ND5, CCOI, CCOOII, CYTB, CCOOII
CCOIII, ATP6, CYTB Sordera, hipoacusia neural sensorial
CCOI, CCOOII, ND6
Tomada de: Sulaiman et al.4.
Las mitocondrias proporcionan a la célula la libres (especies reactivas de oxígeno [ROS]),

mayor parte de sus necesidades de trifosfato que se encuentran elevados. La recaptación
de adenosina (ATP) a través de la actividad de eficiente de glutamato también se ve alterada,
la cadena respiratoria mitocondrial. El ADN nu- debido a la regulación a la baja de la actividad
clear (ADNn) codifica más del 90% de las pro- del transportador 1 de aminoácidos excita-
teínas implicadas en la función mitocondrial6. torios. El aumento de los niveles de ROS y la
El complejo I es de especial interés en la NOHL: excitotoxicidad del glutamato representan cla-
de sus 45 subunidades identificadas, 38 están ramente una combinación tóxica, lo suficien-
codificadas por el ADNn y solo 7 por el ADN- temente potente como para iniciar la cascada
mt7. El genoma mitocondrial codifica 37 genes; apoptótica9 (Figura 2).
13 de las subunidades proteicas del sistema de
fosforilación oxidativa, 22 de ácido ribonucleico La degeneración afecta de forma selectiva a la
de transferencia y 2 de ácido ribonucleico ribo- capa de células ganglionares de la retina (CGR),
sómico8. lo que conduce a la pérdida axonal progresiva
y a la aparición de la insuficiencia visual. Esta
Las tres mutaciones primarias (responsa- selectividad por las células ganglionares pue-
bles de hasta el 90% de los casos) de la NOHL de explicarse por cuatro principios principales
(m.3460G>A, m.11778G>A y m.14484T>C) alte- (los tres primeros se comparten con las neuro-
ran principalmente a los genes del complejo I nas en general):
de la cadena respiratoria y los genes mitocon-
driales ND1, ND4 y ND6. El deterioro de la acti- • En primer lugar, las CGR dependen princi-
vidad del complejo I conduce a una reducción palmente de la fosforilación oxidativa para
del potencial de la membrana mitocondrial y obtener energía, y no de la glucólisis.
de la síntesis global de ATP. Además del déficit
de ATP, la interrupción del flujo de electrones • En segundo lugar, las CGR requieren una
de alta energía a lo largo de la cadena respi- cantidad relativamente grande de energía
ratoria conduce a la producción de radicales para alimentar constantemente las bom-

Figura 2. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial.
Mitocondria
Membrana interna Membrana externa
NADH+H+ NAD+ ADP ATP
Complejo Complejo Complejo Complejo

Membrana interna Complejo Uc
II III IV V
CyC
NADH deshidrogenasa
2H +
2CH+ 2H+ 3H+
Membrana externa
Tomada de: Carelli et al.10.
bas de iones, mantener los gradientes elec- Figura 3. Comparación entre neuronas y células gan-
troquímicos en reposo entre los potencia- glionares en cuanto a la mielinización del axón y la de-
les de acción, sintetizar neurotransmisores, manda subsecuente de energía.
movilizar vesículas sinápticas y amortiguar
el calcio. Linfoblasto, Región de alta demanda
fibroblasto, etc. de ATP
La célula depende tanto
• En tercer lugar, parece que las mutaciones de la glucólisis como de
la fosforilación oxidativa
del complejo I tienen una mayor capacidad La célula depende princi-
palmente de la fosforilación
para inducir un desequilibrio de ROS en el oxidativa
microambiente neuronal específicamente. Neurona típica
• Por último, algo único en las CGR, es la falta

de mielinización en grandes longitudes de
Mielina
axón. El axón de las CGR no está mieliniza-
do cuando atraviesa la capa de fibras ner-
viosas de la retina, y solo después de que
Célula ganglionar de la retina
penetren en la lámina cribosa, para entrar Lámina
cribosa
en el nervio óptico, su axón se mieliniza. La
porción no mielinizada de los axones de las Mielina
CGR es fisiológicamente importante para
la transparencia de la retina, pero aumenta
significativamente el coste energético del
Capa de
disparo de los potenciales de acción. De fibras Nervio
hecho, los experimentos han demostrado nerviosas óptico
de la retina
que se encuentra un mayor número de mi-
tocondrias en las regiones no mielinizadas ATP: trifosfato de adenosina.
de las neuronas en comparación con las re-
giones mielinizadas (Figura 3). Tomada de: Bahr et al.11.
INTRODUCCIÓN 9
HISTOPATOLOGÍA La NOHL se caracteriza por una penetrancia in-
completa y un marcado sesgo de sexo, ya que
Histopatológicamente, la pérdida de célu- solo alrededor del 50% de los hombres porta-
las ganglionares se produce principalmen- dores y alrededor del 10% de las mujeres porta-
te en la retina central. Los axones pequeños doras pierden la visión durante su vida12. Lo que
del haz papilomacular, situados en el centro significa que afortunadamente, ser portador
del nervio óptico, parecen ser los más afec- de una mutación asociada a la NOHL no equi-
tados. También existe una pérdida selectiva vale a un diagnóstico de NOHL; las mutaciones
de la población de células P y sus correspon- del ADNmt son necesarias, pero no suficientes
dientes células ganglionares retinianas más para causar la NOHL.
pequeñas, y una conservación relativa de las
células M que expresan melanopsina (CGRm) Existen otros modificadores de la enfermedad que
en el nervio óptico. Estas CGRm desempeñan pueden clasificarse en cuatro grupos principales:
un papel en el ritmo circadiano y en el refle-
jo luminoso pupilar, más que en la sensación • El fondo genético mitocondrial.
del campo visual, y aunque son anatómica y
energéticamente similares a otras CGR, las • Los genes de susceptibilidad nuclear.
RGCm son de alguna manera resistentes a la
disfunción mitocondrial a través de un me- • Los factores hormonales.
canismo independiente de la melanopsina.
Su conservación explicaría el fenómeno de la • Los desencadenantes ambientales (pro-
preservación de la respuesta pupilar incluso en ductos químicos, el alcohol, el tabaquismo
pacientes con pérdida visual grave12 (Figura 4). y la malnutrición).
Figura 4. Diagrama ilustrativo de la interacción de la disfunción del complejo I, la disminución de ATP, el aumento de
ROS y la apoptosis causantes de la afectación de las células ganglionares y la neuropatía en NOHL.
Factores genéticos Factores ambientales

a. nucleares a. fumar cigarrillos
b. mitocondriales b. consumo de alcohol
ADN-mt normal ADN-mt mutante
Membrana externa
Matriz
Membrana interna
Cresta
Deficiencia del complejo I
Síntesis de ATP Liberación de factores apoptóticos ROS
Deterioro del transporte axonal Muerte de las células ganglionares Deterioro de la mielinización
de orgánulos de la retina axonal
Degeneración del nervio óptico NOHL
ADN: ácido desoxirribonucleico; ATP: trifosfato de adenosina; NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; ROS:
especies reactivas de oxígeno.
Tomada de: Koilkonda et al.13.

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO,
21
PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

Adjunto de Oftalmología. Unidades de Neuro-Oftalmología y Retina Médica.
Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña.
CLÍNICA Figura 1. Fase presintomática. Microangiopatía telan-

giectásica.
Manifestaciones clínicas
Pérdida de visión
• Aguda/subaguda (días/semanas) profun-
da, central e indolora unilateral, con pos-
terior afectación del otro ojo semanas o
meses después (media de 6-8 semanas;
el 97% durante el primer año). Es menos
frecuente la afectación simultánea (25%),
el intervalo más prolongado entre ambos
ojos y la afectación unilateral.
• Aislada, aunque algunos pacientes pueden

presentar el fenómeno de Uhthoff o sín-
tomas inespecíficos (cefalea, parestesias,
destellos luminosos).
• Agudeza visual (AV): desde no percepción

de luz hasta 1 (la mayoría <0,1). La velocidad
de instauración de pérdida visual máxima
oscila entre algunos días y dos años, con
una media de 3-4 meses.
Afectación severa de la visión de los colores (eje

rojo-verde) Fondo de ojo
Sucede frecuentemente de forma precoz (incluso • Fase presintomática (antes de la pérdida
antes de la pérdida visual). Se ha descrito la afec- visual) (Figura 1): en portadores de la muta-
tación leve en algunos portadores asintomáticos. ción. Aparecen alteraciones oftalmoscópi-
cas (tumefacción de capa de fibras nervio-
Disociación visual-pupilar sas retinianas peripapilar, telangiectasias
Respuesta pupilar parcialmente preservada en peripapilares, tortuosidad vascular).
relación a la pérdida de función visual.
CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO 11

• Fase aguda: clásicamente se describe una Figura 2. Fase crónica. Palidez y atrofia óptica.
tríada diagnóstica: microangiopatía telan-
giectásica circumpapilar (30-60%), edema
de la capa de fibras alrededor del disco óp-
tico (pseudoedema), ausencia de fuga de
contraste del disco o región peripapilar en
la angiografía fluoresceínica (AGF). Su au-
sencia no excluye el diagnóstico, ya que
el fondo de ojo (FO) puede ser normal en
el 40% de los casos. Los vasos telangiec-
tásicos y el pseudoedema se resuelven en
unos meses.
• Fase crónica (Figura 2): se aprecia palidez

papilar y atrofia óptica inespecífica (adel-
gazamiento de fibras temporales que co-
rresponden al haz papilomacular, aunque
puede producirse atrofia difusa de todos
los sectores del disco óptico)14-17.
Más recientemente, el estudio por tomografía de

coherencia óptica (OCT) de las diferentes etapas
de la enfermedad, junto con la historia natural
de la misma y los parámetros visuales definidos
(mejor AV corregida y campimetría visual [CV]),
han proporcionado nuevos conocimientos que
sugieren la subdivisión de la etapa aguda en dos una recuperación parcial de la visión central
grupos: fase subaguda y fase dinámica, modifi- (pocos grados dentro de un escotoma central
cando el estadiaje clínico (Tabla 1). profundo), normalmente en el transcurso del
primer año, pero también ha sido descrita años
Se han propuesto también otras variantes clí- después. Esta mejoría es más frecuente en la
nicas: lentamente progresiva (de acuerdo a las mutación 1448419.
características del paciente, independiente-
mente del tiempo desde el debut), infantil (en Tomografía de coherencia óptica
menores de 12 años), y debut tardío (en mayo- • La capa de fibras nerviosas retinianas
res de 45 años)18. (CFNR) peripapilar muestra un engrosa-
miento temprano y un adelgazamiento
Campimetría visual tardío. El engrosamiento es precoz en los
Los pacientes presentan un escotoma central cuadrantes temporal e inferior y más tar-
o centrocecal (Figura 3) que aumenta de ta- dío en los cuadrantes nasal y superior. Este
maño durante unos meses, alcanzando gene- pseudoedema no permite la detección de
ralmente un defecto estable y profundo en un atrofia del nervio óptico en fases tempra-
año (Figura 4). Excepcionalmente se produce nas de la enfermedad (Figura 5).
Tabla 1. Estadiaje clínico propuesto en la Declaración de consenso internacional sobre la clínica y el manejo terapéu-
tico de NOHL en 2016.
FASES CRONOLOGÍA
Asintomática Portadores de la mutación
Subaguda <6 meses desde debut
Dinámica 6-12 meses
Crónica >12 meses

Figura 3. Fase subaguda. Figura 4. Fase crónica.
Figura 5 y 6. De izquierda a derecha. Fase asintomática (5 semanas antes de la pérdida de visión); fase subaguda
(7 semanas después del debut); fase subaguda/dinámica (5-6 meses después); fase crónica (1 año y 2 años después).
RNFL: capa de fibras nerviosas retinianas; siglas en inglés. OS: ojo izquierdo; siglas en latín.

• Análisis de células ganglionares de la
Figura 7. Sospecha diagnóstica.
retina (CGR): la evolución hacia la atrofia
se ve mejor reflejada. El daño comienza
aproximadamente seis semanas antes del Edad de
inicio de la pérdida visual. El mapa de des- presentación Historia familiar
viación puede detectar un daño tempra- (15-35 años), (rama materna)
varón (85%)
no. No se detectó una reducción significa-
tiva adicional del grosor después de seis
NOHL
meses del inicio de la disminución de la
AV (Figura 6). Clínica (pérdida Tríada diagnóstica
de visión central, (FO, OCT, AGF).
• El análisis de CFNR macular y peripapilar indolora y severa en No se observa causa
un ojo, seguida del de la atrofia óptica
proporciona información más fiable sobre otro ojo en semanas bilateral
la progresión de la enfermedad en estadios o meses)
medios y tardíos (3-12 meses).
AGF: angiografía fluoresceínica; FO: fondo de ojo;
• En la fase crónica, se observa una pérdida NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; OCT:
severa de CNFR y CGR. tomografía de coherencia óptica.
• También se ha descrito la presencia de

edema macular quístico a nivel de la capa
nuclear interna20-22. Pruebas complementarias oftalmológicas
• AV, CV, OCT.
Electrofisiología
• Potenciales evocados visuales: aumento de • AGF: ausencia de escape de contraste del
latencia y disminución de amplitud. disco (diagnóstico diferencial con verdade-
ro edema de papila).
• El electrorretinograma patrón: alteración
del componente N95. Otras pruebas complementarias
• Analítica: hemograma, ionograma, bioquími-
• También ha sido descrita la alteración en ca, proteinograma, velocidad de sedimenta-
electrofisiología en portadores asintomá- ción globular (VSG), proteína Creactiva (PCR),
ticos16,19. serología infecciosa, autoinmunidad, anti-
cuerpos contra la acuoporina 4 (anti-AQP4) y
Otros hallazgos asociados anticuerpos contra la glicoproteína del oligo-
Se han descrito anomalías de la conducción dendrocito asociada a la mielina (anti-MOG).
cardíaca (principalmente síndromes de pre-
excitación), cuadro desmielinizante (síndrome • Electrocardiograma.
de Harding. La mayoría son mujeres con alte-
raciones en RMN cerebral. La mutación NOHL • RMN cerebral: suele ser normal en fase agu-
empeora el pronóstico de la neuritis óptica aso- da, aunque puede mostrar un aumento de
ciada a la esclerosis múltiple), alteraciones neu- la señal en T2 de los nervios ópticos, e inclu-
rológicas (síndromes “Leber plus”), y anomalías so se ha descrito la captación de gadolinio14.
esqueléticas familiares15,16.
• Potenciales evocados visuales: son poco
específicos.
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico de la enfermedad se confirma Ver la Tabla 2 y la Figura 810,15,24-31.
mediante un estudio genético.
Maculopatías
El resto de exploraciones complementarias tie-
nen un rendimiento limitado. Otras neuropatías ópticas hereditarias
• Atrofia óptica dominante (síndrome de Kjer):
Diagnóstico clínico10,17,18 afecta al ácido desoxirribonucleico (ADN) au-
Sospecha (Figura 7) tosómico (no mitocondrial). El 65-90% de los

Tabla 2. Diagnóstico diferencial.
ETIOLOGÍA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Maculopatías FO, OCT, autofluorescencia, ERG.

Otras neuropatías ópticas hereditarias:
• Atrofia óptica dominante. Historia familiar, clínica, estudio genético.
• Atrofia óptica recesiva. Historia familiar, clínica, estudio genético.
• Síndrome de Wolfram. Historia familiar, clínica, estudio genético.
• Glaucoma normotensivo. Clínica, exclusión.
Neuropatías ópticas adquiridas:
• Neuritis óptica típica. Clínica, LCR, RMN cerebral/orbitaria, enfermedad
desmielinizante.
• NMO/enfermedad anti-MOG. Anticuerpos, RMN cerebral/orbitaria/medular.
• Tóxico-nutricional:
– Carencial (vitamina B12, B6, ácido fólico). Analítica de sangre.
– Tabaco-alcohólica. Anamnesis.
– Fármacos. Anamnesis.
– Radiación. Anamnesis.
• Inflamatoria/vasculítica. FO, clínica sistémica, analítica de sangre, Rx/TC de tórax, biopsia.
• Infecciosa. Serología, prueba de Mantoux, Rx de tórax.
• Isquémica. FRCV, clínica, CV, analítica de sangre.
• Compresiva. CV, TC/RMN cerebral/orbitaria.
• Traumática. Anamnesis, DPAR, TC cerebral/orbitario
Pérdida visual no orgánica. Exploración, PEV/ERG, TC/RMN cerebral.
CV: campimetría visual; DPAR: defecto pupilar aferente relativo; ERG: electrorretinograma; FO: fondo de ojo;
FRCV: factores de riesgo cardiovascular; LCR: líquido cefalorraquídeo; MOG: glicoproteína del oligodendrocito
asociada a la mielina; NMO: neuromielitis óptica; PEV: potenciales evocados visuales; RMN: resonancia magnéti-
ca nuclear; Rx: radiografía; TC: tomografía computarizada.
Figura 8. Algoritmo diagnóstico.
Pérdida de visión central
Retinopatía Neuropatía
óptica
Crónica o de
evolución Subaguda Aguda
lenta
Compresión Neuropatía
del nervio Neuropatía Neuropatía Neuromielitis/ Neuropatía Neuropatía Neuropatía
Glaucoma óptico/ Neuritis óptica
óptica óptica
óptica (EM)
enfermedad inflamatoria/ óptica óptica óptica
papiledema hereditaria mitocondrial anti-MOG isquémica infecciosa traumática
vasculítica
Hereditaria Adquirida
Atrofia
óptica NOHL Tóxicos Nutricional
dominante
EM: esclerosis múltiple; NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; MOG: glicoproteína del oligodendrocito
asociada a la mielina.

casos son debidos a mutaciones en el gen RMN cerebral/medular son importantes en
OPA1. Se afectan ambos sexos por igual. La el diagnóstico.
pérdida visual es lenta, insidiosa y general-
mente simétrica (AV medias: 0,16-0,4). Se • Tóxico-nutricional: es típica la afectación
inicia en la primera década (más frecuen- bilateral y simétrica, así como un escotoma
te entre los 4 y 8 años de edad). Los pa- centrocecal en la CV por daño a nivel del
cientes presentan discromatopsia en el eje haz papilomacular.
azul-amarillo (menos frecuentemente gene-
ralizada). En el campo visual aparecen esco- ‒ Carencial: habitualmente por déficit
tomas centrales/paracentrales/cecocentra- de vitamina B12. El tratamiento se rea-
les, con periferia normal. El daño se produce liza con cianocobalamina. Los síntomas
a nivel del haz papilomacular en las células pueden revertir si este se instaura pre-
ganglionares. Se aprecia una palidez del ani- cozmente.
llo neurorretiniano, más acusado en la zona
temporal, y se ha descrito como caracterís- ‒ Tabaco-alcohólica.
tica la presencia de excavación triangular
temporal. ‒ Secundaria a fármacos (amiodarona,
etambutol, cloranfenicol, isoniacida, li-
• Atrofia óptica recesiva (síndrome de Behr): nezolid, antirretrovirales…).
debida a mutaciones, en su mayoría, en el
gen OPA1. La atrofia óptica bilateral es más ‒ Secundaria a radiación.
severa y precoz. Se inicia en los primeros
tres años de vida. El pronóstico visual es • Inflamatoria/vasculítica (lupus eritemato-
muy malo. Presentan nistagmus y acroma- so sistémico, síndrome de Sjögren, enfer-
topsia, y asocian ataxia, espasticidad y re- medad de Behçet, sarcoidosis…). Es fre-
traso mental. cuente el hallazgo de papilitis en el FO.
Los pacientes pueden presentar clínica
• Síndrome de Wolfram: herencia autosómi- sistémica asociada y son de ayuda los test
ca recesiva. Asocia diabetes mellitus, dia- de laboratorio.
betes insípida, atrofia óptica, sordera, y a
veces, demencia. • Infecciosa (lúes, tuberculosis, enfermedad
de Lyme…).
• Glaucoma de tensión normal: se cree que
se trata de una forma de neuropatía óptica • Isquémica: suelen ser pacientes mayores
hereditaria, aunque no se ha podido en- de 50 años, con factores de riesgo cardio-
contrar un patrón de herencia concreto. La vascular. Se encontrará un DPAR y, en el
CV muestra un escotoma nasal periférico y FO, se observará un edema de papila, ge-
en áreas de fijación. Presentan discroma- neralizado o segmentario, con hemorra-
topsia azul-amarilla. En el FO se observa un gias y exudados. En la CV típicamente apa-
aumento de la excavación papilar. rece un defecto altitudinal o nasal inferior.
En el caso de neuropatía óptica isquémica
Neuropatías ópticas adquiridas anterior arterítica, en la analítica, se deberá
• Neuritis óptica típica: suele confundirse en solicitar VSG y PCR.
su debut por la edad de presentación y la
relativa normalidad del FO. Presenta típica- • Compresiva: provoca pérdida visual suba-
mente un defecto pupilar aferente relativo guda o crónica, pero a veces se detecta
(DPAR), dolor ocular y recuperación visual de manera casual al ocluir el otro ojo y se
tras 2-4 semanas. Aparece normalmente piensa erróneamente que es aguda. Los
en el contexto de enfermedad desmielini- hallazgos en el FO son variables. La prueba
zante. de neuroimagen establece el diagnóstico.
• Neuromielitis óptica/enfermedad por • Traumática: es preciso el antecedente trau-

anti-MOG: similitud con NOHL en pérdida mático accidental o yatrogénico. Existirá
visual severa con pobre recuperación. La DPAR si es unilateral o bilateral asimétrica.
determinación de anticuerpos anti-AQP4 En fase aguda, el FO puede ser normal has-
y anti-MOG, así como los hallazgos en la ta el desarrollo de la atrofia óptica.

Pérdida visual no orgánica Está descrito un mejor pronóstico en la mu-
tación 14484, con debut antes de 15-20 años
Diagnóstico genético (especialmente niños), presentación subagu-
Ver capítulo 3. da con pérdida lenta de AV, y discos ópticos
grandes. Y un peor pronóstico en la mutación
1177815-17.
PRONÓSTICO
Se alcanza la ceguera legal en la mayoría de los SEGUIMIENTO

pacientes en el plazo de un año.
El seguimiento que se propone para estos pa-
Se produce cierta recuperación visual espontá- cientes figura en la Tabla 318.
nea en algunos pacientes, siendo más proba-
ble durante el primer año.
Tabla 3. Seguimiento propuesto en la Declaración de consenso internacional sobre la clínica y el manejo terapéutico
de la NOHL en 2016.
Primer año (fases subaguda y dinámica) Cada 3 meses
Segundo año Cada 6 meses
A partir del segundo año Anual

31 GENÉTICA DE LA NOHL

Adjunto de Genética. Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica (FPGMX).
Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela.
DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR mitocondrial (ADNmt) (NC_012920): m.3460G>A

en MT-ND1, m.11778G>A en MT-ND4 y m.
Ante una sospecha clínica de neuropatía óp- 14484T>C en MT-ND6.
tica hereditaria de Leber (NOHL), el diagnósti-
co genético puede confirmarla y procurar un La variante m.11778G>A en MT-ND4 es la más
diagnóstico definitivo. frecuente en la población europea y asiática.
Está presente en el 60-70% de los individuos
Particularmente en el contexto clínico de un afectados de ascendencia del norte de Euro-
adulto joven, con inicio subagudo y un historial pa y más del 90% de los afectados de ascen-
familiar por vía materna de pérdida de visión, el dencia asiática. Además, se producen ocasio-
diagnóstico genético puede ser muy útil para nalmente otras manifestaciones sistémicas,
la confirmación de manera rápida del diagnós- neurológicas o cardiacas (denominada Leber
tico de NOHL. plus)34-36.
Desde que en 1988 se describió la primera mu- La variante m.14484T>C en MT-ND6 es predo-
tación en el gen mitocondrial ND4 (MT-ND4) minante entre los individuos de ascendencia
en un varón con pérdida de visión con heren- francocanadiense, debido a un efecto funda-
cia por vía materna, han sido muchos los casos dor. Y junto con la variante m.3460G>A en MT-
familiares con NOHL en los que se ha descrito ND1, representan el 15-20% de los casos con
ese patrón de herencia materna, más específi- NOHL12,19,33,37 (Tabla 2).
camente, de herencia mitocondrial32.
En cuanto al valor pronóstico de las variantes,
Aproximadamente el 90% de los casos a ni- la m.14484T>C se asocia a un mejor resultado
vel mundial presentan una de las siguientes visual a largo plazo, pudiendo darse una mejo-
variantes (denominadas variantes primarias) ría de la agudeza visual. Sin embargo, se debe
en genes mitocondriales del complejo I de la tener en cuenta que, cuando hay recuperación
cadena respiratoria: m.3460G>A, m.11778G>A, de la función visual, suele ser incompleta (en
m.14484T>C (Tabla 1)33. un 37-64%). Y el manejo clínico del paciente del
portador de m.14484T>C no cambia.
Variantes primarias prevalentes en ND1, ND4 y
ND6 Las variantes m.3460G>A y m.11778G>A se han
La primera aproximación en el diagnóstico ge- asociado con un deterioro significativo de la
nético de NOHL es el genotipado de estas tres función visual y una mala recuperación visual.
variantes puntuales del ácido desoxirribonucleico En estudios recientes, un metaanálisis de 12

estudios retrospectivos y tres prospectivos que Algunas de estas variantes, se ha demostrado
proporcionaron información de la función vi- que afectan a la función del complejo I de la
sual en 695 individuos afectados con la varian- mitocondria, siendo por tanto, probablemen-
te m.11778G>A, se produjo una recuperación te patogénicas en relación a la presentación
visual en el 14% de los individuos afectados de de NOHL (mutaciones primarias), ya sea en su
todas las edades y en el 11% de los de 15 años o forma clásica o con clínica más compleja (Le-
más mayores38. ber plus) (Tabla 3); y en otras, se discute sobre
un efecto sinérgico con variantes patogéni-
Secuenciación completa del ADN mitocondrial cas o un efecto de combinación entre varias
(ADNmt) variantes en la presentación de NOHL37,39-41.
Cuando el resultado de la búsqueda de las tres Otras han sido identificadas en un único pa-
variantes más frecuentes es negativo (<5% de los ciente o en una sola familia, y se necesita ma-
casos), si hay un alto índice de sospecha clínica y yor evidencia para clasificarlas como causan-
se dispone de los recursos, puede considerarse tes de NOHL40,41.
un segundo paso en la estrategia diagnóstica:
la secuenciación completa del ADNmt. Con la llegada de las técnicas de secuencia-
ción masiva o de nueva generación (NGS, next
Con dicha secuenciación, se han descrito nue- generation sequencing), la aproximación diag-
vas variantes en casos familiares de NOHL, nóstica de secuenciación del ADNmt comple-
así como en otros nucleótidos de los mismos to con NGS permite, además de la descripción
genes anteriores MT-ND1, MT-ND4 y MT-ND6, de nuevas variantes, aumentar la sensibilidad y
así como en otros siete genes mitocondriales, mejorar la estimación del nivel de heteroplas-
si bien siguen siendo los genes MT-ND1 y MT- mia, esto es, la coexistencia de ADNmt normal
ND6 los que presentan más variantes en ca- y el ADNmt mutado en el mismo paciente. Si
sos con NOHL (Tabla 2)19,37,39. La secuenciación bien la secuenciación por NGS sí contribuye a
completa del ADNmt da respuesta molecular a una mejor cuantificación del nivel de hetero-
la gran mayoría (>98%) de las familias con diag- plasmia, lo que pudiera tener importancia en
nósticos clínicos de NOHL. el consejo genético42-47.
Tabla 1. Diagnóstico genético molecular en neuropatía óptica hereditaria de Leber.
PROPORCIÓN DE VARIANTES PATOGÉNICAS DETECTADAS

POR MÉTODO DE ANÁLISIS
ANÁLISIS DE
GENOTIPADO ANÁLISIS POR
% NOHL CON DELECIONES/
DE VARIANTES SECUENCIACIÓN
GEN VARIANTE DUPLICACIONES
PRIMARIAS DE ADN
PATOGÉNICA DE ADN
PREVALENTES MITOCONDRIAL MITOCONDRIAL
60-70% en
MT-ND4 ~90% Norte de Europa 90% No Informado
(m.11778G>A)
Fundadora en
Canadienses-
MT-ND6 Franceses, >80%
(m.14484T>C)
~50% en Nordeste
MT-ND1 de Europa
(m.3460G>A)
Otros genes ~10% – 10% No Informado
mitocondriales
NOHL: neuropatía óptica hereditaria de Leber; MT-ND: gen mitocondrial ND.

Tomada de: Yu-Wai-Man P et al33.
GENÉTICA DE LA NOHL 19
Tabla 2. Variantes en ADN mitocondrial identificadas en pacientes con NOHL.
GEN MITOCONDRIAL VARIANTE REF. OMIN

m.11778G>A#
MT-ND4 m.11253T>C *516003
m.11696G>A$
m.14484T>C#
m.14279G>A
m.14325G>A
m.14459G>A#
m.14482C>G#
MT-ND6 m.14482C>A# *516006
m.14495A>G#
m.14498T>C
m.14502T>C#
m.14568C>T#
m.14596A>T$
m.3460G>A#
m.3376G>A#
m.3472T>C
m.3635G>A#
m.3697G>A#
MT-ND1 *516000
m.3700G>A#
m.3733G>A#
m.4025C>T
m.4160T>C
m.4171C>A#
m.4640C>A
MT-ND2 *516001
m.5244G>A
m.10197G>A#
MT-ND3 *516002
m.10237T>C
MT-ND4L m.10663T>C# *516004
m.12811T>C
m.12848C>T
m.13051G>A#
MT-ND5 *516005
m.13094T>C#
m.13637A>G
m.13730G>A
MT-ATP6 m.9101T>C *516060
MT-CO3 m.9804G>A *516050
MT-CYB m.14831G>A *516020
Variantes Primarias prevalentes en negrita.

#Variantes que afectan la función, identificadas en ≥2familias con NOHL no relacionadas
$Las variantes m.11696G>A y m.14596A>T actúan con posible sinergia en conjunto
Tomada de: Lott MT et al39.

Tabla 3. Variantes primarias raras y su manifestación clínica.
MANIFESTACIÓN HETEROPLASMIA
VARIANTE CAMBIO AA CONSERVACIÓN AA GEN CLÍNICA
m.3376G>A p.(Glu24Lys) 98% MT-ND1 NOHL/MELAS +/+
m.3635G>A p.(Ser110Asn) 93% MT-ND1 NOHL +/-

NOHL/MELAS/
m.3697G>A p.(Gly131Ser) 100% MT-ND1 Distonía +/+
espástica
m.3700G>A p.(Ala132Thr) 93% MT-ND1 NOHL -
m.3733G>A p.(Glu143Lys) 100% MT-ND1 NOHL +/-

NOHL/Síndr.
m.4171C>A p.(Leu289Met) 93% MT-ND1 +/-
Leigh-like
NOHL con
m.10197G>A p.(Ala47Thr) 96% MT-ND3 Distonía/Síndr. +/+
Leigh
m.10663T>C p.(Val65Ala) 89% MT-ND4L NOHL +/-
NOHL/MELAS/
m.13051G>A p.(Gly239Ser) 98% MT-ND5 -
Síndr. Leigh
NOHL/MELAS/
m.13094T>C p.(Val253Ala) 100% MT-ND5 +
Síndr. Leigh
NOHL/NOHL
m.14459G>A p.(Ala72Val) 89% MT-ND6 con Distonía/ +
Síndr. Leigh-like
m.14482C>A p.(Met64Ile) 31% MT-ND6 NOHL +
m.14482C>G p.(Met64Ile) 31% MT-ND6 NOHL -
m.14495A>G p.(Leu60Ser) 100% MT-ND6 NOHL +
m.14502T>C p.(Ile58Val) 78% MT-ND6 NOHL -
m.14568C>T p.(Gly36Ser) 87% MT-ND6 NOHL -
AA: Aminoácido
(+)Heteroplasmia detectada; (-)Variante en Homoplasmia
Tomada de: Lott MT et al39 y MITOMAP: https://www.mitomap.org/foswiki/bin/view/MITOMAP/MutationsCoding-
ControlCfrm
¿Otros genes en NOHL? Los dos factores de riesgo más importantes
En un estudio reciente de 2021 en 29 familias para la pérdida de la visión conocidos hasta
con NOHL sin mutaciones en el ADNmt, se este momento son el sexo y la edad. Aproxi-
han descrito tres variantes genéticas bialéli- madamente el 50% de los hombres y el 10%
cas en el gen nuclear DNAJC30: c.152A>G (p. de las mujeres con una variante patógena del
Tyr51Cys), c.232C>T (p.Pro78Ser) y c.302T>A ADNmt causante de NOHL primaria desarro-
(p.Leu101Gln)48. llan ceguera.
En estos casos, con la denominada forma he- El percentil 95 para la edad de aparición en un
reditaria autosómica recesiva de NOHL (NO- hombre es 50 años para las tres variantes pa-
HLar) se describen características similares a tógenas primarias. Por lo tanto, un varón de 50
los que presentan herencia mitocondrial (pe- años clínicamente no afectado tiene menos de
netrancia incompleta y mayor penetrancia en 1/20 de probabilidad de perder la visión33.
varones). Ante estos resultados, los autores
proponen considerar el estudio molecular del A pesar de conocer estos factores de riesgo, ac-
gen DNAJC30 en las familias con NOHL sin tualmente no es posible predecir con precisión
mutación en el ADNmt. quién va a perder la visión y cuándo. La pene-
trancia puede variar en diferentes ramas de la
Se postula además que el estudio molecular misma familia (intrafamiliar) y entre familias con
del gen DNAJC30 (gen codificante para una la misma variante patogénica del ADNmt cau-
chaperona que forma parte del mecanismo de sante de NOHL (interfamiliar), lo que complica
reparación y control del intercambio de las su- el asesoramiento genético a nivel individual.
bunidades dañadas del complejo I), puede te-
ner implicaciones diagnósticas y terapéuticas El número de copias de ADNmt parece influir
potenciales más allá de los casos con NOHLar en la penetrancia, según la observación de que
(estos presentan respuesta significativa a ide- los individuos sintomáticos tienen menos AD-
benona), en otras patologías en los que el fun- Nmt por célula que los asintomáticos portado-
cionamiento del complejo I mitocondrial es res de la misma mutación49.
crucial (parkinsonismo, diabetes, cáncer…).
Heteroplasmia
La gran mayoría de las variantes en los genes
ASESORAMIENTO GENÉTICO mitocondriales causantes de NOHL se detec-
tan en homoplasmia, es decir, todas las molé-
Como ya se ha indicado, la herencia de NOHL culas de ADNmt son portadoras de la variante.
es mitocondrial. Las mitocondrias y, por tanto, Solo en el 10-15% de los casos de NOHL se detec-
el ADNmt, se heredan únicamente de la ma- ta heteroplasmia, esto es, presencia simultá-
dre. Por eso se suele denominar este tipo de nea tanto de ADNmt normal como de ADNmt
herencia también como herencia materna. mutado.
En la herencia mitocondrial, son las madres Los casos de NOHL con heteroplasmia general-
las que transmiten la posible condición mito- mente tienen más del 60-70% de ADNmt mu-
condrial. Tanto las mujeres como los hombres tado. En un análisis retrospectivo de 17 familias
pueden presentar NOHL, pero solo las muje- heteroplasmáticas para la variante patogénica
res portadoras (con presentación clínica o sin m.11778G>A, los varones con una carga muta-
ella) transmiten a su descendencia la variante cional superior al 60% en sus leucocitos tenían
patogénica; no así los hombres, que pueden una mayor frecuencia de neuropatía óptica que
presentar la neuropatía óptica, pero nunca la aquellos con cargas mutacionales más bajas18.
transmitirán a su descendencia.
La secuenciación por NGS contribuye a una
A continuación, se detallan las características mejor cuantificación del nivel de heteroplas-
de la herencia mitocondrial en NOHL. mia, lo que pudiera tener importancia en el
consejo genético42-46. Si bien, su aplicación con
Penetrancia incompleta propósito de diagnóstico presintomático es
Las variantes patogénicas del ADNmt que cau- muy limitada, ya que la mayoría de los indivi-
san NOHL se caracterizan por una penetrancia duos con una variante del ADNmt que causa
reducida. NOHL son homoplásmicos.

Riesgo para los miembros de la familia la gravedad o la velocidad de progresión de la
En aproximadamente el 60% de las familias, pérdida visual.
hay antecedentes de pérdida visual que afec-
tan a los parientes maternos. Y en el 40% de las Si una mujer probando es heteroplasmática
personas con NOHL, no tienen antecedentes para la variante causante de NOHL del ADNmt,
familiares conocidos de dicha enfermedad. puede transmitir un nivel más bajo de ADNmt
mutado a su descendencia, lo que confiere un
En el proceso de consejo genético, se procede riesgo de enfermedad bajo49.
a evaluar los riesgos de los diferentes miem-
bros de la familia en la que se ha descrito una Otros miembros de la familia
variante patogénica causante de NOHL. El riesgo para otros miembros de la familia
depende del estado genético de la madre del
Padres de un probando probando: si la madre del probando tiene una
El padre de un probando no corre el riesgo de variante patogénica del ADNmt, sus hermanos
tener la variante patogénica del ADNmt. y su madre también están en riesgo.
La madre de un probando, por lo general, tiene Planificación familiar

la variante patogénica del ADNmt y puede ha- El momento óptimo para la determinación del
ber desarrollado pérdida visual o no. riesgo genético y la discusión de la disponibi-
lidad de pruebas genéticas prenatales/preim-
Las pruebas maternas no se consideran necesa- plantacionales es antes del embarazo.
rias para el asesoramiento sobre el riesgo de re-
currencia, ya que la variante causante de NOHL Es apropiado ofrecer asesoramiento genético
del ADNmt suele estar en homoplasmia o está (incluida la discusión de los riesgos potencia-
presente en niveles altos en el probando46. les para la descendencia y las opciones repro-
ductivas) a los adultos jóvenes afectados o en
Hermanos de un probando riesgo.
Todos los hermanos de un probando hereda-
rán la variante causante de NOHL del ADNmt y Pruebas prenatales y pruebas genéticas previas
pueden presentar síntomas o no. a la implantación
Una vez que se ha identificado una variante
Si la madre del probando es heteroplásmica de ADNmt que causa NOHL en la madre, son
para la variante causante de NOHL del ADNmt, posibles las pruebas prenatales para un emba-
puede transmitir un nivel más bajo de ADNmt razo con mayor riesgo y el diagnóstico preim-
mutado a los hermanos del probando, lo que plantacional33,49. Se debe discutir la realización
confiere un menor riesgo de enfermedad. La de las mismas, dadas las dificultades de inter-
cuantificación del nivel de heteroplasmia por pretación de los resultados.
NGS puede ser valorado en estos casos49,50.
La interpretación precisa de un resultado po-
En las familias con heteroplasmia, se presenta sitivo de una prueba prenatal es difícil por las
una mayor variabilidad en la penetrancia entre siguientes razones:
hermanos, descrita también entre hermanos
con variantes en homoplasmia43-47,49. • La mayoría de las madres serán homoplás-
micas para la variante causante de NOHL
Descendiente de un probando del ADNmt. Para las madres heteroplas-
Un varón (afectado o no) con una variante pri- máticas, la carga mutacional del ADNmt
maria de ADNmt causante de NOHL no puede en los amniocitos y las vellosidades corióni-
transmitir la variante a ninguno de sus descen- cas puede no corresponder con la de otros
dientes. tejidos fetales o adultos, debido a la segre-
gación mitótica.
Una mujer (afectada o no) con una variante pri-
maria de ADNmt causante de NOHL transmiti- • La presencia de la variante causante de la
rá la variante a toda su descendencia. NOHL del ADNmt no predice la aparición,
la edad de aparición, la gravedad o la velo-
La presencia de la variante patogénica del ADNmt cidad de progresión de la pérdida visual en
no predice la aparición, la edad de aparición, este trastorno genético mitocondrial.
En la actualidad, está en discusión el diagnós- en la misma etapa con ADNmt tipo salvaje
tico prenatal en NOHL. Los expertos aconsejan solamente.
no ofrecer el diagnóstico prenatal a las porta-
doras de la variante m.11778G>A 4)49. En la otra técnica de transferencia el huso de la
metafase-II de la madre contiene el ADN nuclear
En el proceso de planificación familiar, se de- materno, se transfiere a un ovocito enucleado de
berán abordar también las diferentes opciones donante mitocondrial y luego es fertilizado por
posibles para la no transmisión del ADNmt inyección intracitoplasmática de esperma.
materno al feto:
Ambas técnicas de FIV han demostrado resul-
• Donación de ovocitos. tados prometedores con un traspaso mínimo
de mutante ADNmt, pero se han planteado
• Prevención de la transmisión de la línea una serie de problemas de seguridad, magnifi-
germinal a través de terapia de reemplazo cada por el hecho de que la línea germinal está
mitocondrial: involucra una modificación siendo alterada49,51,52.
de las técnicas de fertilización in vitro con-
vencionales (FIV). Las dos técnicas de do- En Reino Unido, esta terapia ya está aceptada,
nación mitocondrial que se optimizan son en condiciones muy estrictas, pero no ha sido
la transferencia pronuclear y la transferen- aprobada aún por la Food and Drug Adminis-
cia del huso en metafase II. tration de los Estados Unidos (FDA). La mani-
pulación del zigoto plantea problemas éticos
En la transferencia pronuclear, el ovocito de complicados, y existen dudas sobre los resulta-
la madre se fertiliza primero con el esperma dos a largo plazo. Por tanto, habrá que explicar
del padre, seguido de la eliminación de los y discutir con las familias los pros y los contras
pronúcleos parentales. Estas luego se trans- de la posible aplicación de estas técnicas en su
fieren a un donante mitocondrial enucleado planificación familiar.

4
1 TRATAMIENTO Y MANEJO
DE LA NOHL

Adjunto de Oftalmología. Unidad de Neuro-Oftalmología y Glaucoma.
Complejo Hospitalario de Santiago de Compostela.
INTRODUCCIÓN • Trauma craneal u ocular, inflamación.
A lo largo de 30 años desde la descripción de la • Fármacos con conocida toxicidad mitocon-

neuropatía de Leber se produjeron publicacio- drial:
nes de tratamientos más o menos anecdóticos
con un número de casos reducidos. ‒ Ringer lactato
En los últimos años, se han logrado algunos ‒ Antirretrovirales

progresos. Cada vez se consigue hacer ensayos
con mayor número de pacientes gracias a la ‒ Antibióticos (tetraciclina, minociclina,
estrategia multicéntrica. linezolid, estreptomicina, cloranfenicol,
etambutol)
Se comentarán los siguientes puntos:
‒ Teóricamente: estatinas, hipoglucemian-
• Recomendaciones en el estilo de vida: evi- tes, psicotrópicos...
tar tóxicos.
• Déficit de vitaminas B (especialmente B12
• Fármacos. y ácido fólico).
• Terapia génica.
FÁRMACOS
• Otros posibles tratamientos en estudio.
El problema fundamental desde la descripción
• Transferencia mitocondrial. de la enfermedad fue la dificultad para conse-
guir estudios en un número de pacientes que
• Rehabilitación y apoyo familiar. permitiese sacar conclusiones.
Además, la evolución natural de la enfermedad

RECOMENDACIONES EN EL ESTILO con un empeoramiento inicial hasta la estabili-
DE VIDA zación y la mejoría posterior en un porcentaje de
pacientes hace más difícil valorar los resultados.
Se debe instruir a todo portador conocido para
que evite: Antes de los ensayos multicéntricos, ha habi-
do algunas publicaciones de pocos casos con
• Tóxicos para el nervio óptico, como el alco- varios fármacos protectores de células gan-
hol, el tabaco y las drogas. glionares, como memantina, minociclina, áci-
TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA NOHL 25

Figura 1. Mecanismo de actuación de la idebenona.
La alteración de la cadena de transporte de electrones re- La idebenona actúa como una lanzadera de electrones; res-
duce el número de protones que se bombean al espacio tablece el bombeo de protones y la producción de ATP.
intermembrana.
e e e e Idebenona
Idebenona
se salta
se salta
el complejo
el complejo
I I
Fuga Fuga
de de
e e H+ H+
H+ H+ H+ H+
H+ H+
electrones
electrones
e e ROS ROS e e
e e
e e
Espacio
Espacio
intermembrana
intermembrana Espacio
Espacio
intermembrana
intermembrana
e e
e e
e e
Matriz
Matriz Matriz
Matriz
H+ H+
Complejo
Complejo
I I H+ H+
H+ H+
Complejo
Complejo
I I H+
ATP
H+
ATP
H+ H+
disfuncional
disfuncional disfuncional
disfuncional
Complejo
Complejo
III III Complejo
Complejo
III III
m.3460G
m.3460G
>A >A m.11778G
m.11778G
>A >A m.14484T
m.14484T >C >C
ND1 ND1 ND4 ND4 ND6 ND6
ATP: adenosina trifosfato; CGR: célula ganglionar retiniana; e: electrón; H+: protón; ROS: especies reactivas del
oxígeno.
1. Lyseng-Williamson KA. Drugs. 2016; 76:805–13; 2. Haefeli RH et al. PLoS One. 2011; 6:e17963; 3. Gueven N and Faldu
D. Expert Opin Orphan Drugs. 2013; 1:331–9; Imagen: Santhera Pharmaceuticals.
do valproico, hidroxicobalamina y brimonidina, De manera retrospectiva, se determinó que la

sin resultados útiles. variable principal no lograba captar el mayor
empeoramiento del mejor ojo si el más afecta-
Algunos ensayos han “desaparecido”, como el do empeoraba menos, por lo que se subestimó
caso de Curcumina o EPI-743. el empeoramiento del grupo placebo.
Idebenona Para subsanar esta limitación, se establecieron

Actualmente es el único fármaco aprobado. Es nuevos criterios de valoración:
una benzoquinona sintética de estructura si-
milar a la coenzima Q₁₀ (CoQ₁₀) o ubiquinona, • Recuperación clínicamente relevante (CCR):
con mejor acceso a la célula, debido a que tie- mejora de la AV desde off-chart hasta al me-
ne una “cola” lipofílica más corta. nos cinco letras on-chart o una mejora on-
chart de al menos diez letras (0,2 logaritmo
Actúa “puenteando” el complejo I a la hora de del ángulo mínimo de resolución [logMAR]).
transportar electrones, pero también disminu-
yendo los productos oxidantes en exceso (es- • Estabilización clínicamente relevante (CRS):
pecies reactivas de oxígeno) (Figura 1). mantenimiento de una AV ≤1,0 logMAR en
los pacientes con una AV 1 logMAR o mejor
A continuación, se detallan los ensayos clínicos al inicio.
y publicaciones al respecto.
Con estos criterios (Figura 2), los resultados del
RHODOS RHODOS fueron: CCR en 30,2% (16/53) frente a
Estudio fase III que dio indicación al fármaco. Se 10,3 % (3/29) de no tratados y CRS en 100% (6/8)
reclutaron 85 pacientes con tiempo de evolu- frente a 0% (2/8) de no tratados.
ción menor o igual a cinco años. Se randomiza-
ron para tratar con 900 mg/día de idebenona o RHODOS-OFU
placebo en proporción 2:1, durante 24 semanas. Estudio observacional de los pacientes de
La variable principal era la mayor recuperación RHODOS a 30 meses de media desde el fin
o el menor empeoramiento desde la situación del ensayo. Se recuperaron 58 pacientes, de los
basal que no tuvo significación estadística, pero cuales 39 habían sido tratados.
sí una de las variables secundarias: cambios de
agudeza visual (AV) de ambos ojos indepen- Se observó una continuación en la diferencia en-
dientemente53. tre tratados y no tratados a lo largo del tiempo55.

de 5 de evolución (crónicos) en los que también
Figura 2. Criterios modificados de valoración de resul-
se observó resultado positivo57.
tados del ensayo RHODOS.
PAROS incluye 299 pacientes de 26 centros. El

reclutamiento terminó en abril de 2021. Es un
estudio observacional cuya variable principal es
la seguridad, y la secundaria, la variación en AV,
campimetría visual (CV), sensibilidad al contraste
y la capa de fibras nerviosas de la retina (CFNR).
Se realizó un programa de acceso ampliado

(EAP, Expanded Access Programme) para re-
coger datos de pacientes tratados en práctica
clínica real (real world), finalizado en junio de
2018, cuyos resultados a junio de 2017 se pre-
sentaron en la reunión de la Association for
Research in Vision and Ophthalmology (ARVO)
en 2018, y los finales, en un artículo de 202058.
CRS: estabilización clínicamente relevante, clini- Fueron 111 pacientes, de los que se probó la efi-
cal relevant stabilization; CRR: recuperación clíni- cacia en 87, en 38 centros de 20 países. Se tra-
camente relevante, clinical relevant recovery; CRB:
taron una media de 25,6 meses (2,4-70,4).
beneficio clínicamente relevante, clinically relevant
benefit.
Como media, los pacientes con CCR desde el
Adaptada de: Hasham S et al.54.
nadir fueron el 46%, con diferencias según la
mutación, la edad, el tiempo de inicio y la vi-
sión inicial. La media de mejoría en responde-
dores fue de siete líneas. Hubo un 50% de pa-
Paralelamente, Carelli publicó un estudio recientes con CRS.
trospectivo con 103 pacientes, 44 de los cuales
habían sido tratados con dosis variables de ide- En cuanto al tiempo desde el inicio del tratamien-
benona, hasta un año del debut del segundo to hasta el comienzo de la CCR (9,5 meses de me-
ojo. Los resultados fueron mejores en los pa- dia, rango 2,2-26,5), se vio que, entre los responde-
cientes tratados, y más cuanto más precoz fue dores, la respuesta se produjo a los seis meses en
el tratamiento56. el 45% de los casos, pero en un 33%, el inicio de
respuesta fue tras 12 meses de tratamiento, y en
LEROS, PAROS y otras publicaciones algunos casos, tras 24 meses. Entre el grupo que
Después de la comercialización, se continuó mejoró en los primeros seis meses, continuó la
con dos grandes ensayos: LEROS y PAROS. mejoría desde 21 letras en ese momento hasta 50
letras en la última exploración (Figura 3).
LEROS incluye 199 pacientes de 29 centros con
hasta un año de evolución (fases subaguda y Cabe comentar también que de tres pacientes
dinámica). Permanecieron en el estudio 181 pa- tratados tras el debut del primer ojo, en dos
cientes. La variable principal es la proporción de casos, se mantenía el segundo sin afectación
ojos con CCR o CRS comparando con un grupo a los 12 meses.
control de historia natural. El reclutamiento ter-
minó en marzo de 2021. En un artículo de noviembre de 202059 se reco-
gen 23 pacientes, de los cuales: ocho tenían me-
Los resultados iniciales se comunicaron en el nos de un año de evolución; siete, entre uno y cin-
congreso ARVO 2022: tras 12 meses de tratamien- co años; y ocho, más de cinco años. Se estudió la
to, el 42,1% (60/142) de los ojos tratados tuvieron AV, la CV y la CFNR. La mejoría tras el tratamiento
beneficio clínicamente relevante (CRB, Figura 2) con idebenona desde el nadir fue mayor en los
con alta significación estadística en compara- agudos, pero encontraron mejoría en todos los
ción con el 20,7% (40/193) del grupo de historia grupos, variable según la mutación. No hubo em-
natural (p=0.002). También hay diferencias a los peoramiento al suspender el tratamiento.
24 meses de tratamiento, positivas para el grupo
tratado. Como uno de los objetivos secundarios, Otro artículo60 recoge siete pacientes con tiem-
el ensayo incluyó ojos con más de 1 año y menos po de evolución mayor a cinco años, con mejo-

Figura 3. Curvas de Kaplan-Meier de recuperación clínicamente relevante (CRR). Porcentaje acumulado del número
total de pacientes y ojos, respectivamente, con una CRR, en función de la duración del tratamiento, en la población
de eficacia (EP).
100% Pacientes EP
% de CRR a partir de Nadir – EP
CRR 18 27 37 40 40
21,3% 33,7% 51,5% 60,3% 60,3% Ojos EP
CRR 27 43 61 67 67
80%
16,2% 27,6% 44,4% 53,8% 53,8%
60%
40%
20%
0%
0 6 12 24 36 48
Meses en tratamiento
Mantienen tratamiento
Ojos EP 173 136 90 44 18 10
Pacientes EP 87 65 42 19 7 4
CRR: recuperación clínicamente relevante; EP: población de eficacia.

Adaptado de: Catarino et al58.
ría de la agudeza visual en el 50% de los ojos, y na preservando la oxidación fosforilativa. Se

mejoría en la desviación media del CV, aunque hizo un primer ensayo de seguridad para uso
no significativa. tópico. En ARVO 2019, se presentaron buenos
resultados de seguridad, se continúa el estudio
En el consenso internacional realizado por un para valorar la eficacia.
grupo de 13 expertos, publicado en 201718, en
el que se consideran distintos aspectos, se de- Ciclosporina
termina que está indicado tratar a los pacien- Se trataron cinco pacientes con afectación del
tes con neuropatía óptica hereditaria de Leber primer ojo, sin que se consiguiera evitar la afec-
(NOHL) cuanto antes, mínimo durante un año, tación del segundo.
en que se observa si hay respuesta. Si la hay,
se continúa hasta que se produzca un plateau,
y a partir de ahí, un año más. Las recomenda- TERAPIA GÉNICA
ciones respecto a la duración del tratamiento
son anteriores a la publicación de los datos del El ojo es un órgano accesible no solo a la aplica-
EAP58. Esta evidencia se valorará en nuevas re- ción de terapias (intravítreas, por ejemplo), sino
visiones del consenso de manejo. también al análisis de los resultados, por lo que
está en auge como “ventana” de estudio para
Actualmente se valora tratar también a los pa- otras afecciones genéticas, mitocondriales o no.
cientes crónicos, debido a los resultados positi-
vos, aunque no hay aún estudios con poblacio- En el caso de las terapias para patologías mito-
nes grandes. condriales, no es factible la llegada del gen defi-
citario al interior de la mitocondria de manera di-
Otros fármacos recta, debido a la doble membrana que tiene. Se
utiliza la “expresión alotópica”: se inyecta un gen
EPI-743 vehiculizado por un virus dirigido al núcleo, que
Se presentó un artículo con cinco casos, de los sintetiza el ácido desoxirribonucleico (ADN) mi-
que cuatro mejoraron, pero no se ha continuado. tocondrial deficitario con una secuencia inicial
que lo dirige a la mitocondria una vez formado.
MTP-131
El elamipretide tiene un mecanismo de acción Se han realizado varios ensayos desde distin-
diferente: se une a la cardiolipina de membra- tos grupos, de momento todos para el defecto

m.11778G>A (ya que afecta al 70% de los pa- • REVERSE
cientes). ‒ Ojo tratado: ganancia de 28 letras
‒ Ojo no tratado: ganancia de 24 letras
En los Estados Unidos61, Guy et al. hicieron
un ensayo de seguridad, no de ef icacia, con • RESCUE
distintas dosis en 14 pacientes estratif icados ‒ Ojo tratado: ganancia de 26 letras
por tiempo de evolución (seis menos de un ‒ Ojo no tratado: ganancia de 23 letras
año, seis más de un año) y tres pacientes con
un solo ojo afectado. No hubo problemas de Hubo una CCR global de 81% para el ojo trata-
seguridad, se conservó la CFNR temporal do y 71% para el no tratado. La diferencia me-
(que empeoró en ojos no tratados) y hubo dia respecto a la población control fue de 16,5
mejoría visual. letras.
En China, Yang62 publicó un trabajo en nue- En la actualidad los pacientes tratados conti-
ve pacientes sin problemas de seguridad y núan a seguimiento hasta 5 años desde el tra-
con mejoría visual en seis pacientes. Llama tamiento en el ensayo CLIN06.
la atención que la mejoría se produjo en el
ojo tratado y en el contralateral. Estudios en
monos han demostrado la presencia del ADN
inyectado en el quiasma y en el segmento
anterior, la retina y el nervio óptico del ojo no
inyectado. Figura 4. Evolución de las agudezas visuales de los
ojos tratados vs a los ojos del estudio de la historia na-
Hay otros dos estudios en marcha, uno de ellos tural de la enfermedad.
con 142 pacientes, 73 de menos de dos años de 0,8
evolución y 69 con más de dos años. El segun-
do pretende reclutar 120 pacientes repartidos
1,0
en grupos de 20 con evolución: menor a tres
meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 12-24 meses, 24-
Agudeza Visual (LogMar)
*
60 meses y más de 60 meses. 1,2
*
*
En estos ensayos, se mide la AV, la CV, los po- 1,4 *
tenciales evocados visuales, el electrorretino-
grama, la CFNR y la función renal y hepática.
1,6
En Europa y Estados Unidos, hay varios ensa-

yos con resultados: RESCUE incluye pacien- 1,8
tes con menos de seis meses de evolución y
REVERSE con 6-12 meses. En ambos casos, se 2,0
hace inyección unilateral y SHAM (ficticia) en el 12 18 24 30 36 42 48 52
otro ojo. REFLECT estudia la eficacia y seguri- Meses desde la pérdida de visión
dad de la inyección bilateral comparada con la Tratados Historia natural
unilateral63.
La evolución de las agudezas visuales a lo largo del
Inicialmente, debido que la variable principal tiempo en los ojos tratados (n= 152) y de la historia na-
era la comparación entre el ojo tratado y el no tural (n= 408) fue estimada por una regresión local,
tratado, hubo una falta de resultados formal, LOESS (línea continua) con un intervalo de confianza
ya que mejoraron los dos ojos. Debido a esto del 95% alrededor de la curva ajustada (área sombrea-
se tomó desde bases de datos de poblaciones, da). Parámetro suavizado: 0,332 para ojos tratados y
como la del registro REALITY, un grupo de 208 0,408 para los ojos incluidos en la historia natural de la
enfermedad. Se ilustra una diferencia estadísticamen-
sujetos afectos de NOHL no tratados, pareado
te significativa * entre los ojos tratados y los de la his-
con los sujetos tratados y se utilizó como grupo
toria natural de la enfermedad mediante intervalos de
control. confianza (CI) no superpuestos de las curvas LOESS.
Los resultados a las 96 semanas del tratamien- Adaptada de: Newman NJ, et al.62.
to (Figura 4) fueron:

OTROS POSIBLES TRATAMIENTOS TRANSFERENCIA MITOCONDRIAL
EN ESTUDIO64
En este caso, no se habla del tratamiento de los
Fotobiomodulación pacientes afectos, sino de evitar la transmisión
Se ha visto que los diodos emisores de luz cerca- de la enfermedad.
na al infrarrojo mejoran el daño del nervio óptico
tras diversas agresiones experimentales (trauma, Como se comentó en el apartado de genética,
isquemia). Específicamente, estimula la función el consejo genético es muy complicado por la
mitocondrial, disminuye los productos oxidantes heteroplasmia y la diferente penetrancia, así
y aumenta la supervivencia celular. Se inició un como el desconocimiento de los factores des-
ensayo con aplicación de la luz dos veces al día encadenantes.
durante tres meses, pero solo se ha conseguido
reclutar cuatro pacientes de NOHL. Dado que el ADN mitocondrial mutado está
solo en el citoplasma del ovocito (ya que el es-
Terapia con células madre permatozoide no aporta citoplasma al cigoto),
Se basa en la utilización de células madre me- la idea es sustituir este citoplasma, ya sea del
senquimales derivadas de la médula ósea, cuyo ovocito antes de la fecundación o del cigoto,
efecto neuroprotector se ha estudiado en diver- por el de un óvulo donante.
sos modelos animales de daño del nervio ópti-
co. Son capaces de diferenciarse en las neuro-
nas y el tejido glial, además de liberar el factor REHABILITACIÓN Y APOYO FAMILIAR
de crecimiento derivado de las plaquetas, del
que ya se publicó el efecto neuroprotector. Dada la profunda afectación visual bilateral y
más o menos rápida, esta enfermedad afecta
El estudio de tratamiento oftalmológico con enormemente la forma de vida del paciente
células madre (SCOTS, Stem Cell Ophthalmo- y los allegados. En España, existe la posibili-
logy Treatment Study) es el más amplio e in- dad de afiliación a la Organización Nacional
cluye diversas patologías del nervio óptico y la de Ciegos Españoles (ONCE), que aporta so-
retina, incluido la NOHL. luciones para las nuevas necesidades de estas
personas (aprendizaje de braille, audiolibros,
Cinco pacientes con NOHL mejoraron de AV y ayudas para la deambulación, apoyo psicoló-
CV sin correlación en la tomografía de cohe- gico, etc.).
rencia óptica macular y en la CFNR.
Existe además una organización de afecta-
Modulación de la autofagia mitocondrial dos llamada Asociación de Atrofia del Nervio
La rapamicina ha demostrado mejoría en mode- Óptico de Leber (ASANOL), con un sitio web
los animales (ratones) de enfermedad de Leigh, disponible, que se les puede recomendar.
que también desarrollan una pérdida de CG si-
milar a la de la NOHL. Promueve la mitofagia,
reduciendo las mitocondrias con ADN alterado.

BIBLIOGRAFÍA
1. Mascialino B, Leinonen M, Meier T. Me- optic neuropathy - A Global perspective. Eu-

ta-analysis of the prevalence of Leber hered- ropean Ophthalmic Review. 2019;13(Supl 2).
itary optic neuropathy mtDNA mutations in
Europe. Eur J Ophthalmol. 2012;22(3):461-5. 11. Bahr T, Welburn K, Donnelly J, Bai Y. Emerg-
ing model systems and treatment approach-
2. López Sánchez MIG, Crowston JG, Mackey es for Leber’s hereditary optic neuropathy:
DA, Trounce IA. Emerging mitochondrial Challenges and opportunities. Biochim Bio-
therapeutic targets in optic neuropathies. phys Acta Mol Basis Dis. 2020;1866(6):165743.
Pharmacol Ther. 2016;165:132-52.
12. Yu-Wai-Man P, Griffitjs PG, Brown DT, How-
3. Mackey DA, Buttery RG. Leber hereditary ell N, Tumbull DM, Chinnery PF. The epi-
optic neuropathy in Australia. Aust N Z J demiology of Leber Hereditary optic neu-
Ophthalmol. 1992;20(3):177-84. ropathy in the North East of England. Am J
Hum Genet. 2003;72(2):333-9.
4. Sulaiman SA, Rani ZM, Radin FZM, Murad
NAA. Advancement in the diagnosis of mi- 13. Koilkonda RD, Guy J. Leber’s Hereditary Optic
tochondrial diseases. J Transl Genet Gen- Neuropathy-Gene Therapy: from benchtop
om. 2020;4:159-87. to bedside. J Ophthalmol. 2011;2011:179412.
5. Finsterer J, Zarrouk-Mahjoub S. Leber’s hered- 14. Sánchez Dalmau B, Nunes V. Neuropatías

itary optic neuropathy is multiorgan not mo- ópticas heredodegenerativas. En: Arruga J,
no-organ. Clin Ophthalmol. 2016;10:2187-90. Sánchez B. Neuropatías ópticas: diagnósti-
co y tratamiento. LXXVIII Ponencia Sociedad
6. Leigh-Brown S, Enríquez JA, Odom DT. Nu- Española de Oftalmología; 2002. p. 135-53.
clear transcription factors in mammalian
mitochondria. Genome Biol. 2010;11(7):215. 15. Galdós Iztueta M, Noval Martín S, Martínez
Alday N, Pinar Sueiro S, Fonollosa Callduch
7. Sharma, Lu L, Bai J, Yidong. Mitochondrial A, et al. Protocolos en neuropatía ópticas.
respiratory complex I: Structure, function Parte 2. Thea Información. 2013;66:4-13.
and implicarion in human diseases. Curr
Med Chem. 2009;16(10):1266-77. 16. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF.
Mitocondrial optic neuropathies - Diseases
8. Dorak MT (ed.). Real-time PCR. Taylor& mechanisms and therapeutic strategies.
Francis Group; 2007. p. 183. Prog Retin Eye Res. 2011;30(2):81-114.
9. Sitarz KS, Chinnery PF, Yu-Wai-Man P. Dis- 17. Yu-Wai-Man, Griffiths PG, Hudson G, Chin-
orders of the Optic Nerve in Mitochondrial nery PF. Inherited mitocondrial optic neu-
Cytopathies: New Ideas on Pathogenesis ropathies. J Med Genet. 2009;46(3):145-58.
and Therapeutic Targets. Curr Neurol Neu-
rosci Rep. 2012;12(3):308-17. 18. Carelli V, Carbonelli M, de Coo IF, Kawasaki
A, Klopstock T, Lagrèze WA, et al. Interna-
10. Carelli V, Hawlina M, Klopstock T, Vignal-Cl- tional consensus statement on the clinical
ermont C, Yu-Wai-Man Y. Leber’s hereditary and therapeutic management of Leber’s

hereditary optic neuropathy. J Neurooph- neuropatías ópticas. En: Arruga J, Sán-
thalmol. 2017;37(4):371-81. chez B. Neuropatías ópticas: diagnóstico
y tratamiento. LXXVIII Ponencia Socie-
19. Meyerson C, Van Stavern G, McClelland C. dad Española de Oftalmología 2002. p.
Leber hereditary optic neuropathy: current 291-304.
perspectives. Clin Ophthalmol. 2015;9:1165-76.
27. Planas N, Muñoz S, Arruga J. Protocolo di-
20. Balducci N, Savini G, Cascavilla ML, La Mor- agnóstico-terapéutico de la neuritis óp-
gia C, Triolo G, Giglio R, et al. Macular nerve tica en adultos. Annals d’Oftalmologia.
fibre and ganglion cell layer changes in 2009;17(3):144-151.
acute Leber’s hereditary optic neuropathy.
Br J Ophthalmol. 2016;100(9):1232-7. 28. Rebolleda Fernández G, Muñoz Negrete
FJ. Edema de papila – Papila elevada. En:
21. Barboni P, Carbonelli M, Savini G, Ramos Protocolos en Neuro-oftalmología. LXXX-
Cdo V, Carta A, Berezovsky A, et al. Natural VI Mesa Redonda. Sociedad Española de
history of Leber’s hereditary optic neuropa- Oftalmología; 2010. p. 23-54.
thy: longitudinal analysis of the retinal nerve
fiber layer by optical coherence tomogra- 29. Sánchez Dalmau B, Rebolleda G. Palidez
phy. Ophthalmology. 2010;117(3):623-7. papilar. En: Protocolos en Neuro-oftal-
mología. LXXXVI Mesa Redonda. Sociedad
22. Carbonelli M, La Morgia C, Savini G, Cascavil- Española de Oftalmología; 2010. p. 87-112.
la ML, Borrelli E, Chicani F, et al. Macular mi-
crocysts in mitocondrial optic neuropathies: 30. Sánchez-Dalmau B, Sánchez-Vela L. Pérdi-
prevalence and retinal layer thickness mea- da de agudeza visual unilateral aguda con
surements. PLoS One. 2015;10(6):e0127906. edema de papila. Annals d’Oftalmologia.
2021;29(4):146-51.
23. Kirkman MA, Yu-Wai-Man P, Korsten A,
Leonhardt M, Dimitriadis K, De Coo IF, et 31. Sánchez-Dalmau B, Dotti M, Camós MA.
al. Gene-enviroment interactions in Leb- Pérdida de agudeza visual unilateral agu-
er hereditary optic neuropathy. Brain. da con fondo de ojo normal. Annals d’Oftal-
2009;132(9):2317-26. mologia. 2021;29(4):152-57.
24. Sadun AA, La Morgia C, Carelli V. Leber’s 32. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr
hereditary optic neuropathy: new quinone TG, Lezza AM, et al. Mitochondrial DNA muta-
therapies change the paradigm. Expert tion associated with Leber’s hereditary optic
Rev Opthalmol. 2012;7(3):251-9. neuropathy. Science. 1988;242(4884):1427-30.
25. Sadun AA, La Morgia C, Carelli V. Leber’s 33. Yu-Wai-Man P, Chinnery PF. Leber Hered-
hereditary optic neuropathy. Curr Treat Op- itary Optic Neuropathy. En: Adam MP, Ar-
tions Neurol. 2011;13(1):109-17. dinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean
LJH, Mirzaa G, et al. (eds.). GeneReviews®.
26. Arruga J, Sánchez Dalmau B, Roig C, Seattle (WA): University of Washington, Se-
Rubio M. Protocolos diagnósticos en las attle; 1993-2021.
BIBLIOGRAFÍA 33
34. Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, 42. Tang S, Wang J, Zhang VW, Li FY, Landsverk
Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton M, Cui H, et al. Transition to next genera-
J, et al. Primary pathogenic mtDNA mu- tion analysis of the whole mitochondrial
tations in multigeneration pedigrees with genome: a summary of molecular defects.
Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum Mutat. 2013;34(6):882-93.
Hum Genet. 1996;59(2):481-5.
43. Jurkute N, Majander A, Bowman R, Votru-
35. Jia X, Li S, Xiao X, Guo X, Zhang Q. Molec- ba M, Abbs S, Acheson J, et al. Clinical
ular epidemiology of mtDNA mutations in utility gene card for: inherited optic neu-
903 Chinese families suspected with Leber ropathies including next-generation se-
hereditary optic neuropathy. J Hum Genet. quencing-based approaches. Eur J Hum
2006;51(10):851-6. Genet. 2019;27(3):494-502.
36. Macmillan C, Kirkham T, Fu K, Allison V, 44. White HE, Durston VJ, Seller A, Fratter C,
Andermann E, Chitayat D, et al. Pedigree Harvey JF, Cross NC. Accurate detection
analysis of French Canadian families with and quantitation of heteroplasmic mi-
T14484C Leber’s hereditary optic neuropa- tochondrial point mutations by pyrose-
thy. Neurology. 1998;50(2):417-22. quencing. Genet Test. 2005;9(3):190-9.
37. Sundaramurthy S, SelvaKumar A, Ching 45. Carrasco Salas P, Palma Milla C, López
J, Dharani V, Sarangapani S, Yu-Wai-Man Montiel J, Benito C, Franco Freire S, López
P. Leber hereditary optic neuropathy-new Siles J. Leber hereditary optic neurop-
insights and old challenges. Graefes Arch athy: Usefulness of next generation se-
Clin Exp Ophthalmol. 2021;259(9):2461-72. quencing to study mitochondrial muta-
tions on apparent homoplasmy. Med Clin.
38. Newman NJ, Carelli V, Taiel M, Yu-Wai-Man P. 2016;146(4):163-6.
Visual Outcomes in Leber Hereditary Optic
Neuropathy Patients With the m.11778G>A 46. Vázquez-Justes D, Carreño-Gago L, García-
(MTND4) Mitochondrial DNA Mutation. J Arumi E, Traveset A, Montoya J, Ruiz-Pesina E,
Neuroophthalmol. 2020;40(4):547-57. et al. Mitochondrial m.13513G>A Point Muta-
tion in ND5 in a 16-Year-Old Man with Leber
39. Lott MT, Leipzig JN, Derbeneva O, Xie HM, Hereditary Optic Neuropathy Detected by
Chalkia D, Sarmady M, et al. mtDNA Var- Next-Generation Sequencing. J Pediatr Ge-
iation and Analysis Using Mitomap and net. 2019;8(4):231-4.
Mitomaster. Curr Protoc Bioinformatics.
2013;44(123):1.23.1-26. 47. Caporali L, Maresca A, Capristo M, Del Dot-
to V, Tagliavini F, Valentino ML, et al. Incom-
40. Achilli A, Iommarini L, Olivieri A, Pala M, plete penetrance in mitochondrial optic
Hooshiar Kashani B, Reynier P, et al. Rare neuropathies. Mitochondrion. 2017;36:130-7.
primary mitochondrial DNA mutations
and probable synergistic variants in Leb- 48. Stenton SL, Sheremet NL, Catarino CB, An-
er’s hereditary optic neuropathy. PLoS One. dreeva NA, Assouline Z, Barboni P, et al.
2012;7(8):e42242. Impaired complex I repair causes recessive
Leber’s hereditary optic neuropathy. J Clin
41. Caporali L, Iommarini L, La Morgia C, Oli- Invest. 2021;131(6):e147734.
vieri A, Achilli A, Maresca A, et al. Peculiar
combinations of individually non-patho- 49. Poulton J, Finsterer J, Yu-Wai-Man P. Ge-
genic missense mitochondrial DNA vari- netic Counselling for Maternally Inherited
ants cause low penetrance Leber’s he- Mitochondrial Disorders. Mol Diagn Ther.
reditary optic neuropathy. PLoS Genet. 2017;21(4):419-29.
2018;14(2):e1007210.

50. Chinnery PF, DiMauro S, Shanske S, Schon 59. Pemp B, Mitsch C, Kircher K, Reitner A.
EA, Zeviani M, Mariotti C, et al. Risk of devel- Changes in Visual Function and Correla-
oping a mitochondrial DNA deletion disor- tions with Inner Retinal Structure in Acute
der. Lancet. 2004;364(9434):592–6. and Chronic Leber’s Hereditary Optic Neu-
ropathy Patients after Treatment with Ide-
51. Hyslop LA, Blakeley P, Craven L, Richard- benone. J Clin Med. 2021;10(1):151.
son J, Fogarty NM, Fragouli E, et al. Towards
clinical application of pronuclear transfer 60. Pemp B, Kircher K, Reitner A. Visual func-
to prevent mitochondrial DNA disease. Na- tion in chronic Leber’s hereditary optic neu-
ture. 2016;534(7607):383-6. ropathy during idebenone treatment initi-
ated 5 to 50 years after onset. Graefes Arch
52. Chinnery PF, Craven L, Mitalipov S, Stewart Clin Exp Ophthalmol. 2019;257(12):2751-7.
JB, Herbert M, Turnbull DM. The challenges
of mitochondrial replacement. PLoS Genet. 61. Guy J, Feuer WJ, Davis JL, Porciatti V, Gon-
2014;10(4):e1004315. zalez PJ, Koilkonda RD, et al. Gene therapy
for leber hereditary optic neuropathy. Low-
53. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, and médium-dose visual results. Ophthal-
Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. A random- mology. 2017;124(11):1621-34.
ized placebo-controlled trial of idebenone
in Leber’s hereditary optic neuropathy. 62. Yang S, Ma SQ, Wan X, He H, Pei H, Zhao MJ,
Brain. 2011;134(Pt 9):2677-86. et al. Long-term outcomes of gene therapy
for the treatment of leber’s hereditary optic
54. Hasham S, et al. Investigative Ophthalmol- neuropathy. EBioMedicine. 2016;10:258-68.
ogy & Visual Science. 2016; 57:5085; Pre-
sentación de póster (BO315), ARVO 2016, 63. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, Bi-
Seattle, EE.UU. ousse V, Moster ML, Vignal-Clermont C,
et al. Intravitreal Gene Therapy vs. Nat-
55. Klopstock T, Metz G, Yu-Wai-Man P, Büch- ural History in Patients With Leber He-
ner B, Gallenmüller C, Bailie M, et al. Per- reditary Optic Neuropathy Carrying the
sistence of the treatment effect of ideben- m.11778G>A ND4 Mutation: Systematic Re-
one in Leber’s hereditary optic neuropathy. view and Indirect Comparison. Front Neu-
Brain. 2013 Feb;136(Pt 2):e230. rol. 2021;12:662838.
56. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo 64. Amore G, Romagnoli M, Carbonelli M, Bar-
G, Carbonelli M, De Negri AM, et al. Idebe- boni P, Carelli V, La Morgia C. Therapeutic
none treatment in Leber’s hereditary optic Options in Hereditary Optic Neuropathies.
neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):e188. Drugs. 2021;81(1):57-86.
57. Klopstock T, et al. Long-term efficacy

and safety of idebenone in patients with
LHON in the subacute/dynamic phase:
Results from the LEROS study Investiga-
tive Ophthalmology & Visual Science June.
2022;63(7):433.
58. Catarino CB, Von Livonius B, Priglinger C,

Banik R, Matloob S, Tamhankar MA, et al.
Real-World Clinical Experience With Ide-
benone in the Treatment of Leber Heredi-
tary Optic Neuropathy. J Neuroophthalmol.
2020;40(4):558-65.
BIBLIOGRAFÍA 35
Con la colaboración de:
0500011754 Noviembre 2022

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Dra. Pilar Bolívar Montesa

Con la colaboración de:

Dra. Pilar Bolívar Montesa

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

Manifestaciones clínicas .........................................................................................................................................................................................................................11

Diagnóstico genético molecular.................................................................................................................................................................................................. 18

TRATAMIENTO Y MANEJO DE LA NOHL

Recomendaciones en el estilo de vida........................................................................................................................................................................... 25

Rehabilitación y apoyo familiar......................................................................................................................................................................................................30

6 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

Dra. Pilar Bolívar Montesa

INTRODUCCIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA suele estabilizarse en los seis meses siguientes,

Tomada de: Sulaiman et al.4.

Las mitocondrias proporcionan a la célula la libres (especies reactivas de oxígeno [ROS]),

8 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

Membrana interna Membrana externa

NADH+H+ NAD+ ADP ATP

Complejo Complejo Complejo Complejo

Tomada de: Carelli et al.10.

• Por último, algo único en las CGR, es la falta

Factores genéticos Factores ambientales

ADN-mt normal ADN-mt mutante

Deficiencia del complejo I

Síntesis de ATP Liberación de factores apoptóticos ROS

Degeneración del nervio óptico NOHL

Tomada de: Koilkonda et al.13.

10 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

Dra. Patricia Cerdeira Pena

CLÍNICA Figura 1. Fase presintomática. Microangiopatía telan-

• Aislada, aunque algunos pacientes pueden

• Agudeza visual (AV): desde no percepción

Afectación severa de la visión de los colores (eje

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO 11

• Fase crónica (Figura 2): se aprecia palidez

Más recientemente, el estudio por tomografía de

Asintomática Portadores de la mutación

Subaguda <6 meses desde debut

Dinámica 6-12 meses

Crónica >12 meses

12 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO 13

• También se ha descrito la presencia de

14 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

ETIOLOGÍA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Maculopatías FO, OCT, autofluorescencia, ERG.

Figura 8. Algoritmo diagnóstico.

Pérdida de visión central

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO 15

• Neuromielitis óptica/enfermedad por • Traumática: es preciso el antecedente trau-

16 Documento de Manejo de la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (NOHL) en Galicia

Se alcanza la ceguera legal en la mayoría de los SEGUIMIENTO

Primer año (fases subaguda y dinámica) Cada 3 meses

Segundo año Cada 6 meses

A partir del segundo año Anual

CLÍNICA, DIAGNÓSTICO, PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO 17

Dra. Eva Esteban Cardeñosa

DIAGNÓSTICO GENÉTICO MOLECULAR mitocondrial (ADNmt) (NC_012920): m.3460G>A