FISIOPATOLOGIA DEL SINDROME DE

CUSHING Y ADDISON

1.Explicar la función de la corteza suprarrenal.

La corteza suprarrenal secreta hormonas que producen un efecto en el metabolismo del

organismo, en las sustancias químicas de la sangre y en ciertas características corporales.
La corteza suprarrenal secreta corticosteroides y otras hormonas directamente en el
torrente sanguíneo. Las hormonas producidas por la corteza suprarrenal incluyen las
siguientes:

CORTISOL: Esta hormona ayuda a controlar el uso que el cuerpo hace de grasas, proteínas
y carbohidratos. Suprime las reacciones inflamatorias del cuerpo y también afecta al
sistema inmunológico.

ALDOSTERONA: Esta hormona regula el nivel de sodio y potasio en el cuerpo, y ayuda a

mantener el volumen de sangre y la presión sanguínea. La aldosterona se regula mediante
complejos mecanismos de retroalimentación que involucran los niveles de sodio y potasio,
además del volumen de sangre..

2. Explicar la etiología y todas las causas que ocasionan del síndrome de Cushing.

Hay dos tipos Cushing: endógeno y exógeno, el endógeno es causado por una producción
excesiva de cortisol por parte del organismo (principalmente por un tumor hipofisario o
suprarrenal) y el exógeno se produce por un consumo excesivo de medicamentos esteroides
análogos a la cortisol.

3. Conocer la fisiopatología de la hiperfunción suprarrenal (síndrome de Cushing).

La hiperfunción de la corteza suprarrenal puede ser dependiente de la hormona

adrenocorticotropina (ACTH) o independiente de ella.
La hiperfunción dependiente de la ACTH puede ser secundaria a hipersecreción hipofisaria de
ACTH (enfermedad de Cushing)

Secreción de ACTH por un tumor no hipofisario, como un carcinoma microcítico de pulmón o

un tumor carcinoide (síndrome de ACTH ectópica)

Administración de ACTH exógena

La hiperfunción independiente de la ACTH suele ser secundaria a administración terapéutica de

corticosteroides adenomas o carcinomas suprarrenales

Causas infrecuentes de hiperfunción independiente de ACTH incluyen a la displasia suprarrenal

nodular pigmentada primaria (en general, en adolescentes) y a la hiperplasia macronodular
bilateral (en adultos mayores).

4. Conocer los datos clínicos y de laboratorio del síndrome de Cushing.

 Obesidad central
 Facies de “luna llena” – Estrías púrpuras en el abdomen
 Piel fina y frágil – Hirsutismo, acné
 Disminución de la libido
 Giba “de búfalo” – Irregularidad menstrual
 Atrofia muscular de extremidades

LABORATORIO

Las fases del diagnóstico bioquímico del síndrome de Cushing se clasifican en:

1. Cribado. Tiene como fin realizar la primera selección de casos que potencialmente
pueden presentar Síndrome de Cushing. Son pruebas sencillas, sensibles Y poco
específicas que pueden llevarse a cabo ambulatoriamente dado que deben aplicarse en
una proporción elevada de población.
2. Confirmación. Son pruebas más complejas que tienen como fin establecer firmemente
qué pacientes presentan síndrome de Cushing independientemente de cuál sea su
origen.
3. Evaluación de dependencia a ACTH. Tiene por objeto diferenciar a los pacientes con
síndrome de Cushing que cursan con valores detectables o elevados de ACTH de
aquellos que son ACTH-independientes y, Por lo tanto, de causa primariamente
suprarrenal.
4. Diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing dependiente de ACTH. Esta fase tiene
como objetivo separar a los pacientes con enfermedad de Cushing de origen
hipofisario de los que reconocen un origen ectópico.
5. Estudio morfológico. Su finalidad es confirmar mediante técnicas de imagen las
alteraciones, ya sean hipofisarias, hipotalámicas, suprarrenales o en otros organos, que
constituyan el origen del trastorno bioquímico identificado en fases anteriores.
5. Explicar la etiología y patología de la enfermedad de Addison.

La mayoría de los pacientes presenta atrofia idiopática de la corteza suprarrenal, que puede ser
secundaria a procesos autoinmunitarios. El resto se debe a la destrucción de la corteza
suprarrenal por un granuloma, un tumor, amiloidosis, una hemorragia o necrosis inflamatoria.

PATOLÓGICA
Es distinta dependiendo de la etiología. En el caso de la adrenalitis autoinmune, se evidencia
una pérdida de grosor homogénea y bilateral de la corteza, hasta quedar reducida a una fina
lámina fibrosa; hay infiltración linfocitaria capsular y la médula no está afectada. En el caso de
la tuberculosa, se aprecia afectación capsular y medular en forma de células epitelioides,
células de Langhans y de acúmulos cálcicos y caseum; siempre hay asimetría lesional.

En los raros casos de amiloidosis, los depósitos de amiloide se localizan principalmente en las
zonas fascicular y reticular. En la ALD (6) los depósitos de ácidos grasos de cadena larga, tanto
derivados de la dieta como de producción endógena, se depositan en forma de inclusiones
intracitoplásmicas, evidenciables por microscopía electrónica, en la reticular y fascicular,
respetando la glomerular.

6. Conocer la fisiopatología de la insuficiencia suprarrenal.

Las glándulas suprarrenales están divididas tanto anatómica como funcionalmente en dos
partes: corteza y médula. A su vez, la corteza se subdivide en tres zonas: glomerulosa, que
produce fundamentalmente aldosterona, el mineralcorticoide principal, que contribuye al
balance hidroelectrolítico a través de la homeostasis del sodio y el potasio. La zona fasciculada
es responsable de la síntesis de glucocorticoides, tales como el cortisol, que afecta al
metabolismo glucosado y al normal funcionamiento celular. La zona reticularis produce
predominantemente andrógenos y es similar a la zona fasciculada , funcionalmente hablando,
ya que se suma a la producción de cortisol. La médula adrenal es muy similar desde el punto de
vista fisiológico a los ganglios simpáticos, actuando en sincronismo con el Sistema Nervioso
Simpático.

El eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal desempeña un papel importante en la capacidad que

posee el organismo para hacer frente a situaciones de estrés tales como las infecciones,
traumas o cirugía . El hipotálamo, que está sujeto a influencias reguladoras de otras partes del
cerebro, como el sistema límbico, segrega la hormona liberadora de la corticotropina (CRH) y
la arginina-vasopresina, potentes estimulantes de la hipófisis anterior, que libera una
prohormona, la proopiomelanocortina (POMC), que contiene AACT. De esta manera, la acción
de las hormonas hipotalámicas se ve amplificada, segregándose un gran número de moléculas
de corticotropina. Una concentración plasmática de corticotropina de 5,5 pmol/litro resulta en
una concentración plasmática de cortisol de 550 mmol/litro. Solo el 5% del cortisol plasmático
circula libre. La mayoría está unido a proteínas. La ACTH circula hasta las glándulas
suprarrenales llevando a la síntesis y liberación de cortisol y de otros corticosteroides. A su vez,
el cortisol ejerce un feed-back negativo en glándulas suprarrenales, hipófisis , hipotálamo y
corteza cerebral para disminuir la producción y secreción de cortisol, controlando de esta
manera la secreción de corticotropina, hormona liberadora de corticotropina y de vasopresina.

La biosíntesis de todas las hormonas esteroideas de la corteza suprarrenal es dependiente de la

ACTH. La zona fasciculada y la reticularis son totalmente dependientes de ella. En ausencia de
ACTH sólo se produce un 10% de la tasa de síntesis de esteroides.

El cortisol se libera en pulsos episódicos, con un patrón diurno, siguiendo un ritmo circadiano
establecido por la liberación hipofisaria de ACTH. Los niveles de cortisol aumentan durante las
últimas horas de sueño y hacen pico por la mañana temprano. El mínimo nivel se encuentra a
primera hora de la tarde. Las situaciones de estrés agudo y algunas enfermedades crónicas
pueden alterar este patrón. La hormona antidiurética y la Interleukina 1 pueden estimular el
eje hipófisis-suprarrenal, especialmente en situaciones de estrés. El cortisol tiene una
importancia vital en el mantenimiento del tono vascular y en la contractilidad cardiaca. Su
presencia es importante en los efectos fisiológicos de las catecolaminas en la musculatura
vascular lisa, por lo que su ausencia origina clínicamente hipotensión con poca respuesta al
tratamiento con fluidos o drogas vasoactivas. Interviene en el metabolismo de los
carbohidratos y de las proteínas y en el control del sistema inmune, con potentes efectos
aintinflamatorios e inmunomoduladores.

La secreción diaria normal de cortisol es de 20 a 30 ug, lo que equivale a 20 mcg de

hidrocortisona por la mañana (8 a.m) y 10 mcg por la tarde (4 a 6 p.m). En condiciones de
estrés, la glándula suprarrenal incrementa la secreción diaria de esteroides de 10 a 12 veces.
La respuesta al estrés se caracteriza por una secreción continua de ACTH a pesar de
hipercortisolemia. Es independiente de la hora del día o de la concentración de cortisol
plasmático, ya que el estrés sobrepasa otros mecanismos de regulación e incrementa la
secreción de cortisol por la corteza suprarrenal. A mayor estrés, mayor elevación del cortisol.
Por ejemplo, en el shock séptico, trauma severo y procedimientos Quirúrgicos los niveles de
cortisol plasmático aumentan de 2 a 5 veces. El fallo respiratorio origina un incremento del 50
al 100% de los niveles normales.

La corticotropina también estimula la secreción de andrógenos suprarrenales y, en

determinadas ocasiones, de aldosterona. La secreción de aldosterona está controlada
fundamentalmente por el sistema renina-angiostensina y no se altera de manera importante
por los cambios en los niveles de ACTH en condiciones fisiológicas. Estimulan la síntesis de
renina la hiponatremia, la hipokaliemia, las prostaglandinas y los vasodilatadores como el
nitroprusiato, así como la activación del sistema nervioso simpático ( a través de receptores
beta). El potasio modifica la secreción de aldosterona independientemente se su efecto en la
renina. Los mineralcorticoides son importantes para la homeostasis de la sal y el agua.

7. Conocer los datos clínicos, laboratorio y de diagnóstico de la enfermedad de Addison.

Hiperpigmentación, cambios de coloración negro-azuladas en las aréolas y las mucosas -

Anorexia, náuseas, vómitos y diarrea. -Vértigo y síncope.

Una vez que tu médico analice tu sintomatología e historial clínico, te realizará una exploración
física y te solicitará análisis de sangre, pruebas de hipoglucemia inducida por insulina y de
estimulación con hormona adrenocorticotrofina, para medir los niveles hormonales y
minerales del cuerpo. También requerirá estudios de imagen, como resonancia magnética y
tomografía computarizada, con el objetivo de observar las dimensiones de las glándulas
suprarrenales y la glándula pituitaria.

Si lo considera necesario, puede pedirte pruebas alternativas para la insuficiencia suprarrenal

secundaria

8. Presentación de un articulo de actualización referente al tema de Síndrome de

Cushing y Addison.
Síndrome de Cushing iatrogénico en un lactante por uso prolongado de corticoides
tópicos. Reporte de caso

El síndrome de Cushing es un trastorno endocrinológico sistémico, resultado de niveles de

cortisol plasmático anormalmente elevados1. La incidencia del SC es imprecisa,
especialmente en población pediá trica. En forma global, la causa de mayor frecuencia es
iatrogénica, secundaria a administración exógena ex cesiva de glucocorticoides1. Respecto
a SC endógeno, éste puede producirse en forma dependiente o inde pendiente del
 aumento en la secreción de la hormona corticotropina (ACTH). Dentro del SC endógeno, la
enfermedad de Cushing (adenoma corticotropo) re presenta un 60-70% de los casos en
mayores de 5 años, debiendo considerar en el diagnóstico diferencial la producción
ectópica de ACTH y en forma excepcio nal, la producción ectópica de la hormona
liberadora de corticotropina (CRH). Respecto a aquellos casos ACTH-independientes, el
hipercortisolismo cróni co inhibe la secreción de CRH y ACTH2, mediante retroalimentación
negativa. En este grupo, se sugiere evaluar la presencia de lesión adrenal unilateral (ade-
noma/carcinoma) o bilateral (hiperplasia adrenal ma cro o micronodular), especialmente
en menores de 5 años11.

El uso de glucocorticoides tópicos es una herramien ta importante en la terapia

dermatológica, debido a su potente efecto antiinflamatorio y antiproliferativo. No
obstante, la exposición prolongada a corticoides tópi cos potentes puede producir efectos
adversos secunda rios como manifestaciones cutáneas (corticodermias), compromiso de la
velocidad de crecimiento y supresión del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA)3, especial
mente en ausencia de adecuada supervisión médica.

CASO CLINICO
Paciente sexo femenino de 40 años de edad, presenta hipertensión de inicio reciente. La
revisión por sistemas y exploración física, se observa una paciente obesa, con apariencia
pletórica, además revela varios meses con aumento de peso de curso centripeta con atrofia
muscular con un rostro de luna llena y cuello de búfalo, brazos y piernas delgadas, estrías
cutáneas purpúricas, hirsutimo, acné, edemas en miembros inferiores, c irregularidad
menstrual, con disfunción ovárica evidente. Se encuentran estrías purpúreas prominentes en el
abdomen y múltiples equimosis en ambas piernas. La presión sanguínea es de 160/100 mmHg.
El medico de la paciente considerara, basado en los antecedentes clínicos el diagnóstico de
hipercortisolismo (síndrome de Cushing) y para lo cual solicita los exámenes de laboratorio
específicos para confirmar su diagnóstico inicial.

CUESTIONARIO

1. Qué otros datos deben buscarse en los antecedentes y en la exploración física?

El síndrome de Cushing se caracteriza por el conjunto de signos y síntomas que están asociados
a un exceso de secreción de cortisol (hipercortisolismo). Fisiológicamente, la secreción de
cortisol está regulada mediante un sistema de retroacción negativa en el eje hipotalámico-
hipofisario-suprarrenal. Las principales causas de hipercortisolismo son:

La causa más común de este síndrome se debe a la exposición frecuente a medicación que
contenga glucocorticoides. Pero también el exceso de cortisol puede deberse a causas
endógenas como es el resultado de la producción de tumores hipofisarios productores de
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) (es decir, enfermedad de Cushing, 70% de casos
endógenos), producción ectópica de ACTH (generalmente por carcinoma de células pequeñas
de los pulmones o tumores carcinoides del pulmón o el mediastino; 10% casos), adenomas
suprarrenales (10% de los casos) o carcinomas suprarrenales (5% de casos).
2. Suponiendo que el diagnóstico de hipercortisolismo es correcto, ¿cuál es la patogenia
subyacente de la hipertensión, aumento de peso y estrías en la piel?

PATOGENIA DE LA HTA EN SINDROME DE CUSHING: Los mecanismos patogénicos

implicados en la HTA inducida por el hipercortisolismo endógeno son considerados
multifactoriales incluyendo una mayor acción mineralocorticoide (saturación de la enzima
11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa) junto con un incremento de la producción hepática
de angiotensinógeno, una acción inhibitoria sobre los sistemas vasodilatadores (calicreína,
prostaglandinas, óxido nítrico), un aumento de la respuesta cardiovascular a sustancias
vasoactivas y un efecto directo de la ACTH sobre el tono vascular.

PATOGENIA DEL AUMENTO DE PESOS EN SX DE CUSHING: La obesidad troncal del síndrome

de Cushing refleja un aumento intraabdominal de grasa visceral, no grasa subcutánea,
probablemente por reducción en la actividad lipolítica y activación de lipoproteínas lipasa
inducida por glucocorticoides, que permite que los tejidos acumulen triglicéridos.

ESTRIAS: Son anchas mayor a 1 cm de color rojo intenso o morado, presentes en abdomen
y brazos son producidos por atrofia de la piel.

3. Enumere cuatro causas del síndrome de Cushing y describa las relaciones entre el
hipotálamo, hipófisis y suprarrenales en cada una. ¿Cuál es la causa más probable en
esta paciente?

ENDÓGENOS

PRODUCCIÓN EXAGERADA DE CORTISOL POR ENFERMEDADES DE LAS GLÁNDULAS

SUPRARRENALES. Solo representan el 10% del total de casos de síndrome de Cushing y
suelen ser casi siempre causas benignas. Puede tratarse de:
Adenoma de glándulas suprarrenales (un tumor benigno en la glándula suprarrenal).

Los tumores cancerosos en la parte externa de las glándulas suprarrenales, conocidos

como carcinomas corticosuprarrenales, son poco frecuentes. Pero pueden producir
cortisol y causar el síndrome de Cushing. Algunas veces, varios bultos que producen
cortisol pueden crecer en las glándulas suprarrenales y causar el síndrome de Cushing. Esto
se conoce como hiperplasia nodular suprarrenal.

Hiperplasia de glándulas suprarrenales. Un crecimiento, generalmente bilateral, de las

glándulas suprarrenales de causa desconocida.

Más raramente un carcinoma de glándulas suprarrenales.

PRODUCCIÓN EXAGERADA DE ACTH. Después de la toma de corticoides es la causa más

frecuente de síndrome de Cushing. Aproximadamente un 90% de los casos de enfermedad
de Cushing no debidos a toma de corticoides son debidos a una producción exagerada de
ACTH. Puede deberse a:

Adenoma (tumor benigno) de la hipófisis. Representa la gran mayoría de casos de

enfermedad de Cushing. Los adenomas hipofisarios son tumores que crecen en la glándula
pituitaria. Se encuentran en la base del cerebro y no suelen ser cancerosos. Estos tumores
a veces producen demasiada adrenocorticotropina. Esto hace que las glándulas
suprarrenales produzcan más cortisol. Cuando el síndrome de Cushing se produce de esta
forma, se denomina enfermedad de Cushing. Ocurre con mayor frecuencia en las mujeres y
es el tipo más común del síndrome de Cushing endógeno.

Un tumor fuera del cerebro, generalmente maligno, que produzca ACTH. Son tumores que
producen demasiada adrenocorticotropina en órganos que normalmente no producen esta
hormona. Es mucho más infrecuente. Los cánceres que con más frecuencia pueden
secretar ACTH son los de pulmón, tiroides, páncreas y los tumores carcinoides del
intestino.

EXÓGENOS

TOMA CRÓNICA DE CORTICOIDES. Las personas con EPOC, asma, enfermedades

autoinmunes como artritis reumatoide, etc. Pueden requerir tratamiento crónico con
corticoides, lo que puede favorecer el desarrollo de una enfermedad de Cushing. Es la
causa más frecuente de esta enfermedad.

4. Cómo puede establecer el diagnóstico de hipercortisolismo en esta paciente

Se considera el test diagnósticos de hiperfunción

adrenal mas SENSIBLE y ESPECIFICO

 Cortisol plasmático
 Cortisol en saliva
 Test de supresión con dosis baja de
dexametasona
 Test largo con dosis bajas de dexametasona
 Imgenologia TC-RM
 5. Mencione 4 diferencias entre Síndrome de Cushing y Enfermedad de Adisson en
relación a la fisiopatología y la clínica de cada una de ellas.

SINDROME DE ENFERMEDAD DE
CUSHING ADDISON
↑ Cortisol ↓ Cortisol
↑ Peso ↓Aldosterona
↑ Presion arterial - ↓Peso
Hipertension ↓Presion arterial -
↑ Sodio (Na) hipotension
↓Potasio (K) ↓ Sodio (Na)
↑ Glucosa ↑ Potasio (K)
↓Calcio ↓Glucosa
↑Calcio

6. Explique la correlación clínica y fisiopatológica en el presente caso

En condiciones normales el hipotálamo produce CRH (hormona liberadora de

adrenocorticotropica) que actúa en la hipófisis induciendo liberación de ACTH (Hormona
adrenocorticótropa)

La ACTH tiene una acción sobre la corteza suprarrenal y estimula la producción de cortisol y
testosterona. Una vez liberado el cortisol ejerce un efecto de retroalimentación negativa en
el hipotálamo y en la hipófisis

En la enfermedad de Cushing causada por un adenoma hipofisario que produce ACTH en

exceso hay hiperplasia de suprarrenales y aumento de cortisol el cual suprime la liberación
de CRH hipotalámica y la producción de ACTH

7. ¿Cuál es el laboratorio que usted solicitaría en forma justificada?

8. Mencione 3 diagnósticos diferenciales en la paciente.