UNIVERSIDAD AUTONOMA DE YUCATÁN

FACULTAD DE QUIMICA

Licenciatura en Químico Farmacéutico Biólogo

FISIOPATOLOGÍA
ENSAYO INDIVIDUAL

SINDROME DE CUSHING

1
 INDICE
INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………3

Definición…………………………………………………………..……3

Etiología………………………………………………………………….4

Clasificación……………………………………………………….……4

Fisiopatología…………………………………………………………..7

Manifestaciones clínicas……………………………………………..9

Pruebas de laboratorio y gabinete…………………………………10

CONCLUSIÓN …………………………………………………………………..15

REFERENCIAS…………………………………………………………………..17

2
INTRODUCCIÓN
El Síndrome de Cushing es una patología poco común, el riesgo de desarrollar este
es pequeño. Según la NCBI la incidencia promedio de nuevos casos es de
aproximadamente 2,4 casos por millón de personas por año de manera general. ⁵

Mientras que para el caso de solo el síndrome de Cushing endógeno es de

aproximadamente 13 por millón de personas al año según los datos de National
Organization for Rare Disorders. Así mismo reporta esta es causado por un tumor
suprarrenal o pituitario afecta a las mujeres con una frecuencia cinco veces mayor
que a los hombres por ende la prevalencia es mayor para estos. ⁶

Sin embargo, NORD también reporta que os hombres se ven afectados 3 veces
más a menudo que las mujeres por la producción ectópica de ACTH causada por el
cáncer de pulmón, que se presenta más adelante en la vida. ⁶

Así mismo se estima que la tasa de mortalidad de la enfermedad de Cushing es de

alrededor del 10% al 11%. ⁵

Sin embargo, para el caso a nivel nacional en México y nivel estatal para Yucatán,
el Síndrome de Cushing no dispone de estadísticas en relación con los casos de
este, debido a las múltiples etimologías que hacen aún más complicado el
determinar con precisión una cifra especifica de pacientes con esta patología.

Definición
Fue descrito por primera vez en 1932 por Harvey
W. Cushing. El síndrome de Cushing es un grupo
de anomalías clínicas debidas al exceso de
hormonas suprarrenocorticales (en particular,
cortisol) o de corticoesteroides, relacionados y, en
menor grado, andrógenos y aldosterona (observar
fig. 1). ¹¹ Figura 1 Síndrome de Cushing

3
Etiología

De manera general el síndrome de Cushing se da

por:

 Hipersecreción hipofisaria de ACTH.

 Secreción ectópica autónoma de ACTH por un
tumor fuera de la hipófisis (frecuentemente
maligno, pancreático o un carcinoma
microcítico del pulmón).
 Administración de glucocorticoides u otros
esteroides sintéticos.
 Adenoma o tumor canceroso suprarrenal.

Figura 2. Etiología del síndrome de Cushing en

base a su clasificación.

Si se separa en base a su clasificación (observar fig. 2) que más adelante se

abordara tenemos que el síndrome de Cushing endógeno puede ser por un tumor
ectópico o de la hipófisis producen una hormona denominada adrenocorticótropa
(ACTH), que estimula las glándulas suprarrenales y hace que produzcan excesivo
cortisol. ¹⁰

Para el caso del Síndrome de Cushing exógeno puede ser debido a exposición
medicación que contenga glucocorticoides. ¹⁰

Clasificación

Como bien se menciona, el síndrome de Cushing es un conjunto de signos y

síntomas que indican la presencia de una cantidad excesiva de cortisol en el
organismo, una hormona producida por la glándula suprarrenal, por lo cual se divide
en 2 tipos del síndrome de Cushing, los cuales se pueden clasificar en:

4
Cushing exógeno o yatrogénico

Es la causa más frecuente de Síndrome de Cushing en la infancia y en la

adolescencia. Se presenta como consecuencia de un factor externo del organismo,
usualmente al consumo de esteroides con función
análoga a la del cortisol (fig.3), como son los
esteroides que se utilizan para tratar enfermedades
inflamatorias como el asma y la artritis reumatoide. El
Cushing exógeno es temporal debido a que se
resuelve cuando se suprime la medicación, esta
reduce la producción de CRF y de ACTH y se produce
una atrofia de la corteza suprarrenal que persiste unos
Figura 3. Síndrome de Cushing exógeno
meses tras suprimir la corticoterapia. ³

Cushing endógeno

Se caracteriza por una producción de cortisol en exceso del organismo, a su vez

este puede clasificarse en 2 tipos principales:

 Síndrome de Cushing ACTH dependiente: Valores aumentados de ACTH

que estimulan la producción de cortisol por la corteza de suprarrenal con
pérdida del ritmo normal de su secreción e incremento de la amplitud. Cursa
con una hiperplasia suprarrenal bilateral difusa. Los valores de cortisol
plasmático aumentados inhiben la producción de CRF por el hipotálamo y la
de la ATCH por las células hipofisiarias normales. Sus causas pueden ser
por un tumor hipofisiario o tumor secretor de ACTH ectópico como son el
cáncer de pulmón de células pequeñas, tumores carcinoides principalmente
bronquiales, feocromocitoma y otros tumores neuroendocrinos, así mismo
puede ser causadas por producción ectópica de CRF (fig. 4). ¹

5
 Figura 4. Síndrome de Cushing endógeno. Del lado izquierdo se observa un tumor de la
hipófisis (adenoma hipofisiario) y del lado derecho un tumor ectópico.

 Síndrome Cushing independiente: Las suprarrenales producen de forma

autónoma y excesiva cortisol (fig.5). El cortisol elevado frena la secreción de
CRF y ACTH. Sus causas pueden ser por un tumor de la corteza suprarrenal
(Adenoma o Carcinoma), displasia adrenal micronodular y síndrome de
McCune-Albrigth. ¹

Figura 5. Síndrome de Cushing independiente

6
Fisiopatología:

En condiciones normales, neuronas de la porción parvocelular de los núcleos

paraventriculares del hipotálamo producen CRH, que actúa sobre los corticotropos
de la hipófisis anterior induciendo la liberación de la ACTH a partir de una molécula
precursora llamada proopiomelanocortina (POMC) de la cual también se deriva la
hormona estimulante de los melanocitos (MSH). La ACTH tiene una acción directa
sobre la corteza suprarrenal y estimula la producción de cortisol en la zona
fasciculada y testosterona de la zona reticular. Una vez liberado, el cortisol ejerce
un efecto de retroalimentación negativa en el hipotálamo y la hipófisis, permitiendo
que se regulen las concentraciones hormonales en la sangre como se observa en
la fig. 6. ³

Figura 6. Función del eje hipotálamo hipófisis adrenal normal

7
Sin embargo, en la enfermedad de Cushing causada por el adenoma hipofisiario
que produce ACTH en exceso (adenoma corticotropo) hay hiperplasia de las
suprarrenales y aumento en la producción de cortisol, el cual suprime la liberación
de CRH hipotalámica y la producción de ACTH por las células hipofisiarias no
tumorales.

En el síndrome de Cushing asociado a tumor ectópico, la neoplasia secreta ACTH

a grandes cantidades, estimulando la síntesis de cortisol y la hiperplasia adrenal, y
se produce un freno en la producción de CRH y de ACTH a nivel de hipotálamo e
hipófisis respectivamente (observar fig. 7 en ambos casos). ³

Figura 7. Síndrome de Cushing dependiente

Si tenemos síndrome de Cushing

independiente, y producen un exceso de
cortisol debido al exceso se debe a la
corteza suprarrenal (fig.8) En casos muy
raros se produce CRH en vez de ACTH
por parte del tumor, causando
estimulación directa de la hipófisis.
Figura 8. Síndrome de Cushing independiente

En los tumores ACTH dependientes es muy frecuente la hiperpigmentación cutánea

debido al aumento de la secreción de la MSH en forma conjunta con la ACTH a
partir de la molécula precursora, la POMC.

8
El exceso de cortisol tiene efectos antiinflamatorios y causa el catabolismo excesivo
de proteínas y grasa periférica para sostener la producción de glucosa hepática. ³

Manifestaciones clínicas:

Según Harrison en su Manual las manifestaciones consisten en fatiga, debilidad,

anorexia, nausea y vomito, pérdida de peso, dolor abdominal, pigmentación cutánea
y de las mucosas, avidez por sal, hipotensión y, en ocasiones, hipoglucemia. ⁴

De manera más detalla, la severidad de la expresión clínica está relacionada con el

tiempo de duración y con la magnitud de la elevación de los GC por encima de los
valores normales. El mecanismo de producción de los principales signos y
alteraciones ha sido revisado de manera extensa (Fig.10). He aquí los principales
rasgos:
1. Obesidad: hay un aumento de la grasa corporal con la consecuente
ganancia de peso. La distribución es de tipo centrípeta, con mayor
acumulación en peritoneo, mediastino y tejido
celular subcutáneo en cara, cuello y abdomen.
A nivel facial estos depósitos de grasa dan el
aspecto denominado “facies de luna llena” por
hipertrofia de la bola de Bichat (fig.9). ²
2. Piel: existe atrofia cutánea y separación de las
fibras colágenas y elásticas, debilitamiento de la
fascia muscular y exposición del tejido vascular Figura 9. Facies de luna llena y estrías rojo-
vinosas
subcutáneo (fig. 9) ²
3. Pelo: hay aumento del vello facial (hirsutismo), así como también mayor
fragilidad del cabello y aumento del receso frontal, que son atribuidos al
exceso de andrógenos. ²
4. Tejido muscular: suele existir atrofia muscular. Todos los músculos están
afectados, aunque el impacto es variable dependiendo del tipo de fibra

9
 muscular. Generalmente, la primera manifestación es la debilidad proximal,
manifiesta a nivel de músculos de la cintura pelviana. ²
5. Ojos: pueden presentarse elevaciones moderadas en la presión intraocular
y cataratas subcapsulares posteriores, aunque ello se observa casi
exclusivamente en la variante medicamentosa o exógena.
6. Aspectos psicológicos y neurológicos: existe gran afectación de las
capacidades neurocognitivas; los pacientes pueden referir fatiga, irritabilidad,
ansiedad, disminución de la libido, insomnio, pérdida de memoria, falta de
concentración, cambios en el apetito y alucinaciones. El pseudotumor cerebri
es una complicación conocida del exceso de corticoides, principalmente
relacionada al uso farmacológico de los mismos. ²
 Sistema cardiovascular: la hipertensión arterial secundaria al
hipercortisolismo es multifactorial. ²

Figura 10. Síntomas más y menos frecuentes

Pruebas de laboratorio y gabinete:

La expresión variable clínica del síndrome de Cushing obliga a emplear diferentes

pruebas analíticas y de imagen de forma escalonada para cumplir con las fases
diagnósticas y facilitar la aplicación de un tratamiento eficaz. ⁹

10
El diagnóstico del síndrome de Cushing debe comenzar con la realización de una
cuidadosa historia clínica que, entre otros aspectos, recoja la posible administración
exógena de glucocorticoides y preste especial atención a las situaciones causantes
de síndrome de seudo-Cushing (depresión, etilismo) que pueden dar lugar a un
cuadro clínico similar. ⁹

Para el caso de las pruebas de laboratorio, las fases del diagnóstico bioquímico del
síndrome de Cushing se clasifican en:

Cibrado:

Tiene como fin realizar la primera selección de casos que potencialmente pueden
presentar síndrome de Cushing. Son pruebas sencillas, sensibles y poco
específicas que pueden llevarse a cabo ambulatoriamente dado que deben
aplicarse en una proporción elevada de población. ⁹

 Nivel de cortisol libre en orina de 24 horas:

Esta prueba recolecta la orina de una persona
varias veces durante un período de 24 horas, que
no se ve afectada por las variaciones en la
proteína transportadora de cortisol (CBG), como
ocurre bajo tratamiento estrogénico. Niveles más
altos de 50 a 100 microgramos al día para un
Figura 11. Nivel de cortisol en prueba
adulto sugieren el síndrome de Cushing. de orina de 24 hrs.

El límite superior de lo normal varía en diferentes laboratorios, dependiendo

de se utiliza la técnica de medición. No obstante, exige un alto grado de
colaboración del paciente para asegurar la completa recolección de la
muestra. ⁷

11
  Prueba de supresión nocturna con 1 mg de
dexametasona: Se basa en que los pacientes
con síndrome de Cushing han perdido la
capacidad de frenación de cortisol tras la
administración de una dosis baja de un
glucocorticoide sintético como es la
dexametasona (fig.12), expresando una Figura 12. Medicamento de dexametasona

alteración en los mecanismos de

retroalimentación. ⁹

Las situaciones de seudo-Cushing ofrecen resultados patológicos con

frecuencia. Posee las limitaciones propias de las pruebas de frenación con
dexametasona (tabla 2). La determinación simultánea de dexametasona en
plasma puede ayudar a confirmar que se alcanzan concentraciones
suficientes como para interpretar el resultado de la prueba con fiabilidad, pero
su coste impide su incorporación a una prueba de cribado habitual. ⁹
 Mediciones de cortisol plasmático de
medianoche y cortisol salival de latencia
nocturna: La prueba de cortisol plasmático de
medianoche mide las concentraciones de cortisol
en la sangre. La producción de cortisol es
normalmente suprimida por la noche, pero en el
síndrome de Cushing esta deleción no ocurrir. Si
Figura 13. Prueba de cortisol salival
el nivel de cortisol es más alto 50 nanomoles por
litro (nmol / L), se sospecha síndrome de Cushing. La prueba generalmente
requiere 48 horas. ⁷

Confirmación.

Son pruebas más complejas que tienen como fin establecer firmemente qué
pacientes presentan síndrome de Cushing independientemente de cuál sea su
origen. En esta se da la repetición del CLU de 24 h es una prueba de confirmación

12
del síndrome de Cushing. Además, en esta fase se incluyen la determinación de
cortisol nocturno plasmático o salival y la supresión de cortisol plasmático tras 2 mg
diarios de dexametasona durante 2 días. ⁹

Diagnostico etiológico diferencial:

Una vez confirmado el diagnóstico de SC, es necesario realizar el diagnóstico

etiológico o de localización.

 Prueba de ACTH: Para tal fin es útil medir el nivel de ACTH plasmática que
permitirá establecer la diferencia entre síndrome de Cushing dependiente de
ACTH con niveles “normales” (aparentemente, ya que hay pérdida de la
variación circadiana) o elevados y síndrome de Cushing independiente de ACTH
presentando niveles muy bajos o suprimidos. ²

Sin embargo, una medición elevada de ACTH no puede establecer si esta

hipersecreción proviene de la hipófisis o de otros sitios (secreción ectópica). En
estos casos, puede resultar útil realizar una:

 Prueba de supresión nocturna con alta dosis de dexametasona:

Administrando 8 mg por boca a las 23 h. Seguida de medición de cortisol
sérico a las 8 h. del día siguiente. La supresión del cortisol plasmático a
menos del 50% del valor basal es compatible con enfermedad de Cushing.
La falta de este grado de supresión sugiere un origen ectópico de la secreción
de ACTH. Aproximadamente 80% de pacientes con EC tendrán supresión
con esta prueba, cifra menor que la probabilidad pre-test de EC en un SC
ACTH-dependiente (~90%), por lo que se ha recomendado no emplearla
más. ²

Una vez establecida la sospecha de origen, se procede al estudio morfológico

mediante técnicas de imagen correspondientes: ²

 Tomografía computarizada adrenal: Cuando la masa es unilateral, el

diagnóstico de adenoma cortical suprarrenal es firme. Sin son hiperplásicas
hay que pensar en un nódulo predominante de una hiperplasia macro

13
 nodular. En el síndrome de Cushing dependiente de ACTH se ven las
suprarrenales normales o hiperplásicas.
 RNM hipofisiaria: Si la sospecha es hipofisaria, se debe llevar a cabo una
resonancia magnética del área hipotálamo-hipofisaria. Es la técnica de
elección cuando los estudios bioquímicos sugieren enfermedades de
Cushing. Detecta adenoma en un 60% de los casos. Ante una posible
secreción ectópica de ACTH es necesario valorar TC y/o RMN torácica y
abdominal.

De manera resumida podemos observar la fig.14 que muestra el proceso

diagnostico después de confirmarse el síndrome de Cushing.

Figura 14. Resumen del proceso diagnostico después de confirmar el síndrome de Cushing

Otra prueba que mejor discrimina el origen del síndrome de Cushing ACT
dependiente es la cateterización de los senos petrosos. Esta prueba no siempre es
obligatoria, pero en muchos casos, es la mejor manera de distinguir pituitaria por
causas ectópicas. En esta se extraen muestras de sangre de los senos petrosos,
insertando pequeños tubos a través de una vena en la parte superior del muslo o
región de la ingle. Se administra anestesia local y sedación leve, y se toman
radiografías para confirmar la posición correcta de los tubos. A menudo, durante

14
esta prueba se administra CRH, la hormona que hace que la hipófisis libere ACTH,
para mejorar la precisión del diagnóstico. ²

Entonces los niveles de ACTH en los senos petrosos se miden y comparan con
niveles de ACTH en una vena del antebrazo. E el caso de niveles altos de ACTH en
los senos nasales que en la vena del antebrazo indica una pituitaria adenoma y
niveles similares de ACTH en los senos petrosos y el antebrazo sugieren síndrome
de ACTH ectópico. ⁷

Conclusión

El síndrome de Cushing es una entidad poco frecuente, aunque no excepcional y

constituye uno de los desafíos diagnósticos y terapéuticos más complejos de la
endocrinología clínica. La afectación de la población a nivel mundial en base a su
estadística es muy baja sin embargo para las personas que la padecen, el reto
entonces es su detección debe ser precoz debido a que los pacientes con SC no
controlado tienen un incremento de 5 veces en la mortalidad, por ende, el
tratamiento debe ser efectuados en medios especializados y habituados al manejo
clínico de esta enfermedad. Sin embargo, los escases de estudios e investigaciones
nacionales y estatales sobre la temática nos impiden conocer la real incidencia y la
magnitud de la importancia del síndrome de Cushing.

En el tratamiento tenemos que para el síndrome de Cushing es primariamente

quirúrgico en la gran mayoría de los casos, entonces el único tratamiento eficaz
para la enfermedad de Cushing es extirpar el tumor, para reducir su capacidad de
secretar ACTH, o extirpar las glándulas suprarrenales. Esta opción es
recomendable para aquellos que tienen un tumor que no se extiende por fuera de
la hipófisis, y cuyo estado general es lo suficientemente bueno como para
someterse a la anestesia. ⁸

Sin embargo, en el caso del procedimiento quirúrgico de la extirpación de ambas

suprarrenales también implica que el cuerpo ya no pueda producir cortisol. Ya que
las hormonas suprarrenales son necesarias para vivir, es necesario tomar de por

15
vida una hormona que cumpla la acción del cortisol junto con otra hormona llamada
fludrocortisona, que controla el balance de agua y sal. ⁸

En el caso de tratamiento farmacológico: diversas estrategias han sido propuestas

adaptadas al diagnóstico etiológico y/o a la severidad del cuadro clínico. En general,
dichas estrategias incluyen drogas que inhiben la biosíntesis de cortisol, actuando
como adrenostáticos directamente a nivel del córtex adrenal y que pueden
emplearse en cualquier tipo de síndrome de Cushing o drogas antagonistas del
receptor glucocorticoide, en esta la más aceptada es el ketoconazol, debido a su
eficacia y fácil disponibilidad. ²

Otras opciones de terapia son la radioterapia de toda hipófisis o la radiocirugía, que

consiste en irradiar el tejido tumoral más selectivamente cuando el tumor es visible
en la RM. Este puede ser el único tratamiento, o puede utilizarse si la cirugía
hipofisaria no tiene éxito, sin embargo, este tipo de terapias pueden tardar hasta 10
años en hacer un efecto completo. Mientras tanto, los pacientes deben tomar
fármacos para reducir la producción de cortisol por las suprarrenales. ⁸

De este modo, puede obtenerse la remisión o mejoría del síndrome y control de los
factores de riesgo asociados al exceso crónico de cortisol en un elevado porcentaje
de casos. No obstante, la única forma de prevenir el trastorno es solo en casos de
origen exógeno, que básicamente solo es limitar el uso de medicamentos basados
en hormonas esteroides.

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REFERENCIAS:

1. Alpera, M. (s.f). Síndrome de Cushing. Sociedad Española de Endocrinología

Pediátrica. Recuperado el 14 de octubre de 2021:
https://www.seep.es/images/site/publicaciones/oficialesSEEP/consenso/cap
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Vol. 22, N° 6.
3. Gutiérrez, J.; Latorre, G.; Campuzano, G. (2009). Síndrome de Cushing.
Medicina & Laboratorio, Volumen 15, Números 9-10. pp. 411-427
4. Harrison. Manual de medicina. 17ª edición. McGraw-Hill: 2010.
5. Kairys, N.; Schwell, A. (2021). NCBI. Cushing Disease. Recuperado el 14 de
octubre de 2021: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK448184/
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Recuperado el 14 de octubre de 2021: https://rarediseases.org/rare-
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https://www.ercusyn.eu/ercusyn/wpcontent/uploads/sites/2/2018/05/cushing
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9. Santos, S.; Santos, E.; Salvador, J. (2009). Diagnóstico y diagnóstico
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Principios básicos. Revista Fac. Cienc, Méd. Enero-Junio. Pp. 49-60.
11. Stweart, J. (2018). Atlas de fisiopatología. 4a edición. Wolters Kluwer.

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