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La neurociencia cognitiva de la función de la memoria y

Disfunción en la esquizofrenia
Charan Ranganath, Michael J. Minzenberg y J. Daniel Ragland
Los pacientes con esquizofrenia tienen déficits pronunciados en la memoria de eventos: memoria episódica. Estos déficits afectan gravemente la calidad de vida y el
resultado funcional de los pacientes, y los medicamentos actuales tienen sólo un efecto modesto, lo que hace que la memoria episódica sea un dominio importante
para el desarrollo traslacional de paradigmas de ensayos clínicos. El presente artículo proporciona una breve revisión del progreso significativo que la neurociencia
cognitiva ha logrado en la comprensión de los mecanismos básicos de la formación y recuperación de la memoria episódica que se presentaron y discutieron en la
primera reunión de CNTRICS (Investigación sobre el tratamiento de neurociencia cognitiva para mejorar la cognición en la esquizofrenia) en Washington. corriente continua
Durante esa reunión se tomó una decisión colaborativa de que las medidas de memoria relacional y específica de ítems eran las construcciones más prometedoras
para el desarrollo traslacional inmediato. Se presenta un breve resumen de la investigación sobre la memoria episódica en la esquizofrenia para proporcionar un
contexto para investigar los procesos de memoria relacional y específicos de elementos. También se analizan las regiones cerebrales candidatas.

Palabras clave: cognitivo, episódico, resonancia magnética funcional, afectado parcialmente por la enfermedad, posiblemente debido a una disfunción
focal o distribuida en la corteza prefrontal lateral (PFC) y los lóbulos temporales
hipocampo, lóbulos temporales mediales, memoria, neuroimagen, neurociencia,
mediales (MTL).
corteza prefrontal, relacional, esquizofrenia

Descripción general de los mecanismos de la memoria a largo plazo

capacidad de recordar eventos pasados: memoria episódica (1).
La capacidad de recordar con éxito un evento anterior es el resultado de un
Prácticamente cada acto
Las personas significativo
con de latienen
esquizofrenia vida diaria requiere deterioros
pronunciados la de la
complejo conjunto de procesos que ocurren en diferentes momentos. Durante la
memoria episódica (2,3), que a su vez comprometen sus habilidades para la
experiencia inicial de un evento, los procesos de codificación desempeñan un
vida diaria. Estos deterioros de la memoria muestran sólo una mejora modesta
papel fundamental a la hora de determinar el contenido y la accesibilidad
con las terapias actualmente disponibles para la esquizofrenia (4 –7), y la gran
posterior de un evento (Figura 1A). La codificación de un episodio normalmente
mayoría de los pacientes tratados con nuestros mejores fármacos antipsicóticos
implicará una combinación compleja de percepción, procesamiento conceptual
de segunda generación continúan sufriendo una disfunción de la memoria
y acción. Sin embargo, estos eventos generalmente no ocurren en el vacío; en
significativa. La investigación sobre la evaluación y el tratamiento de los
cambio, en individuos sanos, los procesos de control cognitivo dirigen la
trastornos de la memoria episódica es de suma importancia, porque el
atención hacia cierta información relevante para un objetivo y la alejan de la
rendimiento de la memoria se encuentra entre los predictores más sólidos del
información irrelevante.
resultado funcional (8 –10).
El grado y los tipos de procesos de control que participan durante la codificación
A la luz de su importancia fundamental para la vida cotidiana de personas
pueden desempeñar un papel importante en la promoción de la formación eficaz
sanas y pacientes con esquizofrenia, la memoria episódica fue seleccionada
de la memoria (11­14). Por ejemplo, en estudios conductuales de la memoria
como uno de los dominios iniciales para la primera reunión de la iniciativa
para listas de palabras, se ha demostrado que pensar en una palabra en
CNTRICS (Investigación sobre tratamientos de neurociencia cognitiva para
términos de sus características superficiales (por ejemplo, la fuente en la que
mejorar la cognición en la esquizofrenia). El objetivo de este artículo es
está impresa) generalmente resulta en una mala memoria, mientras que elaborar
proporcionar un contexto para la decisión de orientar medidas de memoria
sobre el elemento Al utilizar estrategias relacionales (por ejemplo, inventar una
relacional y específica de ítems para su traducción a instrumentos de ensayos
historia para vincular las palabras) o específicas de elementos (por ejemplo,
clínicos a través de la iniciativa CNTRICS. Esto se logrará proporcionando
formar una imagen mental distintiva del referente de la palabra), se obtendrá un
primero una revisión de los avances significativos que los neurocientíficos
rastro de memoria más rico que es más probable que se recuerde más adelante (11) . ,12,15
cognitivos han logrado en la comprensión de los fundamentos neuronales de los
Mientras que las estrategias relacionales implican centrarse en elementos
procesos cognitivos que respaldan la formación y recuperación de la memoria
comunes de un conjunto de elementos, las estrategias específicas de elementos
episódica. Este progreso incluye una mejor comprensión de los mecanismos
implican centrarse en atributos distintivos de elementos específicos que se están
cognitivos y neuronales que respaldan la codificación y recuperación de atributos
procesando. En general, se cree que la codificación relacional promueve la
de elementos específicos y de las relaciones entre elementos que se deben
memoria de asociaciones entre elementos, mientras que la codificación
recordar. Una breve revisión de la literatura clínica se centrará en el patrón
específica de elementos mejora el carácter distintivo de elementos específicos
relativo de fortalezas y debilidades de la memoria que experimentan los pacientes
(15­17,20).
con esquizofrenia y regiones cerebrales candidatas que podrían estar implicadas
Después de la codificación, pueden tener lugar varios eventos antes de
en estas fallas de la memoria. Aunque no se han establecido los mecanismos
intentar recordar el evento correspondiente. En la medida en que los eventos
neuronales específicos de los déficits de memoria episódica en la esquizofrenia,
posteriores sean similares al codificado previamente, se puede esperar cierto
los datos conductuales y de imágenes existentes respaldan la propuesta de que
grado de olvido debido a la interferencia (21). Por ejemplo, puede resultar difícil
la memoria relacional podría estar desproporcionada.
recordar dónde estacionó su automóvil el martes pasado si posteriormente
estacionó en otros espacios en el mismo vecindario durante el período intermedio.
La evidencia acumulada de la neurociencia sugiere que, más allá de la
Del Centro de Neurociencia y Departamento de Psicología (CR); y el Departamento de Psiquiatría
interferencia, la “consolidación” también puede modular si un evento será
y Ciencias del Comportamiento (MJM, JDR), Universidad de California en Davis, Davis, recordado posteriormente (22). Por ejemplo, las diferencias en el rendimiento de
California. la memoria entre materiales emocionalmente excitantes y neutrales a menudo
Dirija las solicitudes de reimpresión a Charan Ranganath, Ph.D., UC Davis Center surgen después de un retraso significativo entre la codificación y la recuperación,
for Neuroscience, 1544 Newton Ct., Davis, CA 95618; Correo electrónico: y este efecto puede atenuarse o eliminarse mediante la administración de
cranganath@ucdavis.edu. fármacos durante el proceso.
Recibido el 23 de enero de 2008; revisado el 11 de marzo de 2008; aceptado el 1 de abril de 2008.

0006­3223/08/$34.00 BIOL PSIQUIATRIA 2008;64:18 –25 ©

doi:10.1016/j.biopsych.2008.04.011 2008 Sociedad de Psiquiatría Biológica
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viendo el rostro de la persona (29). Incluso en este caso, sin embargo, el control
A. Codificación
cognitivo puede ser útil, porque a veces es necesario inhibir información
Control cognitivo irrelevante que podría recuperarse (27,30 –33).

Es importante enfatizar que los procesos de codificación y recuperación no

deben considerarse de forma aislada, porque el resultado del proceso de
Perceptivo Conceptual Acción
recuperación depende también de la compatibilidad entre la información
Representaciones Representaciones Representaciones
codificada y las señales disponibles durante la recuperación (34,35) . . Por
ejemplo, procesar lo que es común entre un conjunto de elementos (es decir,
codificación relacional) es óptimo si uno tendrá que recordar posteriormente la
información (por ejemplo, un examen de ensayo). Sin embargo, el procesamiento
Vinculación relacional
de los atributos distintivos de cada ítem (es decir, codificación específica del
ítem) podría ser óptimo si se deben reconocer detalles específicos de estos
B. Recuperación
ítems más adelante (por ejemplo, una prueba de verdadero­falso).
Contexto y
Cognitivo
Control Señales de recuperación Finalmente, suponiendo que se recupere cierta información, el siguiente
paso es utilizar esta información para hacer las atribuciones apropiadas. Para
garantizar que uno haga una atribución de memoria precisa (por ejemplo,
"conocí a esa persona en la conferencia", en lugar de "conocí a esa persona
Activado anoche en el bar"), debemos confiar en los procesos de "monitoreo de
Memoria fuente" (27 ) . que permiten evaluar sistemáticamente la información recuperada.
Rastros Este es un paso crítico, porque no monitorear adecuadamente el proceso de
recuperación puede resultar en distorsiones de la memoria (27,36).

Fuente La sección anterior proporciona sólo un breve resumen del complejo

Supervisión conjunto de procesos que sustentan la memoria episódica normal.
No obstante, estas ideas tienen claras implicaciones para el estudio de la
memoria en la esquizofrenia. Específicamente, los deterioros de la memoria
episódica en la esquizofrenia podrían ocurrir no sólo debido a una incapacidad
Atribución/Respuesta
para formar o consolidar representaciones mnemotécnicas de eventos previos,
sino también a través de un deterioro en una variedad de procesos "no
Figura 1. Diagrama esquemático de los procesos que soportan la codificación y relacionados con la memoria". Por ejemplo, debido a que el recuerdo de un
recuperación de memoria. (A) Las memorias episódicas requieren la unión de procesos
evento dependerá de cómo se procesó inicialmente el evento, se deduce que
perceptivos, conceptuales y de acción que se activan durante un evento. Los procesos
de control cognitivo desempeñan un papel particular a la hora de determinar los tipos de los deterioros perceptivos o cognitivos podrían tener efectos secundarios sobre
procesamiento que se realizarán, así como los tipos de información que se suprimirán. la memoria episódica. Como se señaló en el texto anterior, en muchas
(B) Durante la recuperación, las señales contextuales junto con señales de recuperación circunstancias, la codificación y recuperación episódica implica procesos de
más específicas pueden provocar la recuperación de información episódica. Los procesos control cognitivo que afectan la capacidad de planificar, iniciar estrategias e
de control cognitivo desempeñan un papel fundamental en la generación de señales de inhibir las distracciones. Por lo tanto, una cuestión crítica en el estudio de la
recuperación, el filtrado de la información recuperada y la selección de criterios que se
utilizarán para realizar atribuciones sobre la base de lo recuperado. esquizofrenia es evaluar el grado en que los deterioros de la memoria en los
pacientes pueden atribuirse a déficits en la capacidad de formar nuevas
representaciones de la memoria episódica y/o déficits en otros procesos
el retraso (23). Otra investigación sugiere que la consolidación de ciertos tipos
cognitivos que contribuyen al éxito de la memoria.
de información podría mejorar (por ejemplo, como lo demuestran las menores
tasas de olvido) mediante períodos de sueño (particularmente el sueño de
ondas lentas, ver 24 para una revisión), aunque no está claro exactamente bajo Neurociencia cognitiva de la memoria episódica
en qué condiciones se observarán los efectos de consolidación relacionados
con el sueño. Se ha obtenido una gran cantidad de información sobre los fundamentos
Los procesos que ocurren durante la recuperación también desempeñan un neuronales del procesamiento de la memoria a través de estudios de pacientes
papel fundamental a la hora de determinar si uno puede recordar con éxito y con daño cerebral y estudios de neuroimagen funcional de participantes sanos.
precisión un evento anterior (25­28). La recuperación exitosa puede depender Gran parte de esta investigación se ha centrado en las contribuciones de las
de las señales de recuperación disponibles y de las condiciones bajo las cuales regiones en el MTL y en el PFC. Como describiremos en el siguiente texto, esta
se intenta recuperar un evento pasado. Por ejemplo, si intenta recordar dónde investigación podría proporcionar el contexto para comprender las anomalías
dejó sus llaves, se vería obligado a iniciar una búsqueda estratégica en la que específicas en los mecanismos de la memoria a largo plazo en la esquizofrenia.
generaría un contexto previo (p. ej., "Estaba en mi oficina") para generar
señales de recuperación más específicas (p. ej., "Estaba en mi oficina"). , La importancia del MTL en los procesos de la memoria se ha establecido
“¿Dejé las llaves en el cajón del escritorio?”). en gran medida a través de estudios de pacientes y animales con lesiones del
En estas circunstancias, los procesos de control cognitivo son críticos, porque MTL (22,37). Por ejemplo, el famoso paciente HM sufrió una intensa amnesia
es necesario planificar y centrarse en la información relevante para el objetivo. después de una lobectomía temporal anterior bilateral, lo que eliminó en gran
Por el contrario, si se dispone de una señal de recuperación específica, medida su capacidad para retener recuerdos de los acontecimientos que
entonces estos factores estratégicos podrían no ser necesarios. Por ejemplo, ocurrieron después de la cirugía (38). A pesar de sus graves déficits en la
si intenta reconocer si una cara corresponde a alguien que ha conocido formación de nuevos recuerdos episódicos, los pacientes amnésicos pueden
anteriormente, puede confiar en la sensación de cuán familiar le parece esa parecer estar en gran medida intactos en la mayoría de las demás áreas de la cognición (p.
persona o recordar detalles (por ejemplo, "Vi a esa persona anoche") que Más recientemente, los investigadores han apreciado que el MTL consta de
podrían serle familiares. obtenido automáticamente después múltiples regiones funcionalmente disociables (40). En el

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nivel más grueso, se puede distinguir entre el perirrinal y Murray y

cortezas parahipocampales, la corteza entorrinal y el hipocampo. Casi toda la Ranganath (2007) Memoria asociativa Memoria de artículos

información cortical al MTL es inicialmente

dirigido a las cortezas perirrinal y parahipocampal, que
Se proyecta a la corteza entorrinal, que a su vez se proyecta a la corteza entorrinal.

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ñedc
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lam

ñe
lam
oib

oib
hipocampo (41,42). En general, las lesiones del hipocampo en monos o roedores
provocan alteraciones modestas o no significativas en DLPFC
tareas de reconocimiento de ítems, mientras que las lesiones perirrinales afectan gravemente BA 46
memoria de reconocimiento (37). Estudios más recientes sobre la amnésica humana. Tiempo (segundos) después del inicio de la palabra objetivo Tiempo (segundos) después del inicio de la palabra objetivo

pacientes (43,44) y estudios de lesiones en ratas (45,46) han sugerido

que el hipocampo contribuye específicamente al recuerdo de
información contextual asociada con un evento, mientras que la
La corteza perirrinal podría ser suficiente para apoyar la familiaridad.

a%
ñe
lam
oib dsc
a%
ñe
lam
oib dsc
reconocimiento de elementos. Esta idea ha recibido un fuerte apoyo de
estudios de neuroimagen funcional, que han vinculado consistentemente
actividad en el hipocampo con recuerdo y actividad en el VLPFC
corteza perirrinal con familiaridad (47). En conjunto, estos hallazgos BA 45/47 Tiempo (segundos) después del inicio de la palabra objetivo Tiempo (segundos) después del inicio de la palabra objetivo

sugieren que la corteza perirrinal podría ser suficiente para soportar Correcto de alta confianza Recordar
rendimiento casi normal en medidas de memoria de ítems, mientras que Todas las demás respuestas Familiar o nuevo

El hipocampo podría ser necesario para apoyar el recuerdo de

Figura 2. Resultados de Murray y Ranganath (66), que muestran que la actividad en
información al servicio de las tareas de memoria relacional.
La corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) se correlaciona específicamente con la memoria para las
A diferencia de los pacientes con daño MTL, los pacientes con daño asociaciones entre elementos. En este estudio, los participantes fueron escaneados
restringidos al PFC normalmente no presentan un síndrome amnésico. En cambio, mientras codificaban pares de palabras, y luego se evaluó la memoria de los participantes para los
las lesiones de PFC afectan de manera más significativa la capacidad cognitiva. elementos y asociaciones que se estudiaron. En el DLPFC izquierdo
procesos de control que pueden afectar la eficacia de la codificación y (área Brodmann[BA] 46; fila superior), análisis de datos sobre la base de asociativo
La precisión de la memoria (gráfico de la izquierda) mostró que la actividad durante la codificación fue
recuperación. En las pruebas de laboratorio, estos pacientes pueden parecer normales.
mayor para los pares que fueron recordados posteriormente (trazo amarillo), como
en algunas condiciones y exhiben un rendimiento con problemas de memoria en
en comparación con asociaciones de pares que luego fueron olvidadas (trazo azul). Sin embargo,
otras. En general, los pacientes con PFC realizarán cuando los ensayos se analizaron en función del reconocimiento preciso de la
significativamente peor que los sujetos sanos en condiciones ítems en cada par (gráfico derecho), no se observaron diferencias significativas
que requieren la participación de procesos de control durante la codificación y entre elementos recordados posteriormente (trazo amarillo) y olvidados posteriormente (trazo azul).
recuperación. Por ejemplo, a los pacientes les irá peor si Actividad en la corteza prefrontal ventrolateral (VLPFC)
(BA 45/47; fila inferior) también se mejoró durante el procesamiento de pares que
Se les pide que codifiquen intencionalmente información para una próxima prueba,
fueron recordados posteriormente, en comparación con pares que fueron olvidados­diez. Sin
pero su rendimiento mejora si por cierto
embargo, a diferencia de DLPFC, la actividad en VLPFC también aumentó durante
aprender los materiales mientras realiza una tarea de codificación estructurada procesamiento de elementos que fueron recordados más tarde, en comparación con elementos
(48­51). También lo harán muy mal si se les pide que recuerden libremente olvidados posteriormente.
información de un episodio de estudio anterior, se desempeñan mejor en
recuerdo de señales y exhiben sólo déficits leves en el reconocimiento de ítems. Posteriormente se recordó la información de ese juicio. A
pruebas (50,52–56). Dicho de otra manera, los pacientes con lesiones de PFC tienden a Una revisión reciente (19) de tales estudios de codificación encontró que casi todos
Desempeñarse mal en situaciones que requieren la participación de de ellos informaron que la activación en VLPFC aumentó para los artículos
procesos de control para seleccionar estrategias apropiadas o inhibir la que fueron recordados posteriormente, en comparación con los elementos
influencia de información irrelevante durante la codificación y recuperación que luego fueron olvidados. Por el contrario, la activación de DLPFC es
(19,57–59).
aumenta específicamente durante las tareas de codificación relacional, y
Los resultados de los estudios de imágenes funcionales también han enfatizado La activación de DLPFC se correlaciona con la memoria a largo plazo para
la importancia del PFC para la implementación del control información sobre asociaciones entre elementos (65­67) (ver Figura 2
procesos que facilitan la codificación y recuperación episódica. Además, estos para un ejemplo).
estudios han sugerido que las regiones de la PFC ventrolateral (VLPFC; área de La investigación básica resumida en el texto anterior sugiere
Brodmann [BA] 44, 45 y 47) podrían que el PFC y el MTL podrían desempeñar papeles complementarios en
implementar procesos diferentes a los de las regiones dorsolaterales Apoyar el rendimiento normal de la memoria episódica. Regiones
PFC (DLPFC; BA 9 y 46). Por ejemplo, numerosos estudios han en el MTL podría ser fundamental para la memoria episódica normal, en
demostrado que la actividad en el VLPFC aumenta consistentemente bajo En particular, la corteza perirrinal podría codificar representaciones
Condiciones que requieren la inhibición de información irrelevante. que apoyan el reconocimiento basado en la familiaridad, mientras que el hipocampo
y la selección de información relevante para el objetivo sobre elementos que podría codificar representaciones que apoyan el recuerdo. Las regiones del PFC
están siendo procesados (60 – 62). Estos efectos no suelen ser podrían implementar control cognitivo
observado en el DLPFC. Sin embargo, la activación de DLPFC aumenta. procesos que facilitan la codificación y la recuperación, con el VLPFC
cuando uno debe procesar relaciones entre elementos que son apoyando el procesamiento específico del artículo y el DLPFC adicionalmente
activo en la memoria (19,63). reclutados durante la codificación relacional.
Hallazgos recientes de estudios de codificación de la memoria por resonancia
magnética funcional (fMRI) relacionados con eventos han vinculado
Disfunción de la memoria a largo plazo en la esquizofrenia
estos procesos de control hasta la capacidad de recordar con éxito
diferentes tipos de información (62,64). En estos estudios, los participantes son Aunque una variedad de funciones cognitivas y de procesamiento de información
escaneados mientras realizan tareas de codificación específicas, y Se han observado consistentemente déficits en la esquizofrenia, una
luego se administra una prueba posterior a la exploración. Esto permite la actividad durante Un metanálisis de estudios neuropsicológicos encontró que los tamaños de efecto
cada ensayo de codificación se analizará en función de si más grandes para la disfunción cognitiva en la esquizofrenia son para

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C. Ranganath y col. BIOL PSIQUIATRIA 2008;64:18 –25 21

aprendizaje verbal y memoria (3). Esto sugiere que podría haber un déficit más recuperación de palabras. A diferencia de los participantes sanos que activaron
grave en el aprendizaje y la memoria en un contexto de disfunción cognitiva una red frontal­temporal derecha durante la recuperación de palabras, los
generalizada menos grave (68 –73). Este deterioro de la memoria no se explica pacientes con esquizofrenia tenían una activación frontal reducida y
por variables demográficas como la educación o el género (74) ni por variables anormalmente aumentada del hipocampo. Las reducciones en el volumen del
clínicas como la exposición a medicamentos o la duración y gravedad de la hipocampo y la activación relacionada con la memoria se replicaron
enfermedad (2). El perfil cognitivo de los déficits de memoria a largo plazo es posteriormente en la literatura sobre esquizofrenia (ver 95, para una revisión).
similar tanto en pacientes no medicados con un primer episodio como en Sin embargo, estas anomalías del hipocampo siempre estuvieron acompañadas
pacientes previamente tratados (75) y permanece estable con el tiempo (76). de evidencia de reclutamiento anormal de PFC (p. ej., 96). Esto ha llevado a
algunos a proponer que el deterioro de la memoria en la esquizofrenia podría
El deterioro de la memoria también es un predictor más fuerte del resultado reflejar una conectividad funcional anormal entre la CPF, el hipocampo, el
funcional de los pacientes que los síntomas clínicos o una variedad de otras tálamo y el cerebelo (97). Esta hipótesis de desconexión frontotemporal de la
variables cognitivas o demográficas (8,9). Estas medidas funcionales incluyen esquizofrenia (98) ha recibido cierto apoyo a través del análisis de conectividad
actividades de la vida diaria y desempeño ocupacional (9,77,78). funcional de la actividad en las regiones semilla de PFC y MTL (99 –102),
aunque cabe señalar que estos estudios son correlacionales y no
El patrón de déficit de memoria en pacientes con esquizofrenia es similar
al que se observa en pacientes con lesiones de PFC (descritas anteriormente) establecer causalidad o direccionalidad. Las limitaciones actuales en la
o en pacientes con trastornos demenciales que afectan la función frontoestriatal, resolución temporal de la señal de fMRI han dificultado determinar si los déficits
como la demencia de Huntington o Parkinson. Como en estos otros trastornos, de memoria episódica en la esquizofrenia son el resultado de un déficit focal
los procesos de codificación y recuperación parecen estar más alterados que en una MTL clave, PFC u otra región del cerebro que tiene efectos ascendentes
el almacenamiento a largo plazo (68,79,80). Los pacientes con esquizofrenia y descendentes o de una disfunción más distribuida. en la integración de la
no muestran el patrón de olvido rápido que se observa en las demencias actividad entre estas regiones clave del cerebro.
corticales como la enfermedad de Alzheimer.
Se han obtenido más conocimientos sobre los déficits de memoria
En general, la gravedad relativa de los déficits de memoria en la episódica en la esquizofrenia controlando y manipulando los tipos de estrategias
esquizofrenia depende de las condiciones específicas bajo las cuales se de codificación que se utilizarán. Los estudios iniciales tomaron imágenes de
aprende la información y de la forma en que se prueba su recuperación. Por los pacientes durante la recuperación de palabras y encontraron una mayor
ejemplo, durante la codificación, parece que los pacientes normalmente no activación del hipocampo derecho en los sujetos de control y una mayor
utilizan estrategias de codificación semántica para facilitar la codificación y la activación prefrontal anterior (BA 10) en los pacientes durante el recuerdo con
recuperación (68,80 – 83). Esto podría reflejar una falla subyacente en la indicaciones de palabras codificadas en el contexto de una tarea de orientación
autogeneración de estrategias organizacionales (81,84,85). Esta explicación profunda (semántica), en comparación con recuperación de palabras que
de la “memoria estratégica” está respaldada por hallazgos de que los pacientes fueron codificadas con una tarea superficial (no semántica) (94,103).
pueden beneficiarse del entrenamiento en estrategias organizativas semánticas Curiosamente, las diferencias de grupo en el hipocampo se debieron a una
(86), de que se les administren listas de palabras bloqueadas versus mayor actividad del hipocampo del paciente que del control durante las
desbloqueadas (68,84) y de participar en una semántica “profunda” en lugar condiciones iniciales y de recuperación superficial, lo que resultó en un menor
de “ nivel perceptual “superficial” del procesamiento específico de un ítem aumento del hipocampo en los pacientes cuando se comparó la recuperación
durante la codificación (87). profunda versus la superficial. Este estudio de recuperación fue seguido por
Durante la recuperación, los pacientes con esquizofrenia presentan déficits una serie de estudios de codificación. El primer estudio de codificación (104)
más consistentemente en las pruebas de recuerdo que en las tareas de tomó imágenes de pacientes y sujetos de control mientras repetía una tarea de
reconocimiento (86,88). Sin embargo, esto no quiere decir que el reconocimiento orientación superficial y profunda que se había administrado previamente fuera
no esté afectado; de hecho, un metanálisis reciente de estudios de memoria del escáner. Los contrastes entre la codificación profunda y superficial revelaron
en esquizofrenia encontró efectos moderados en el desempeño del que los pacientes mostraron una activación reducida en VLPFC y una mayor
reconocimiento y grandes efectos en el desempeño de la memoria (2). Una activación de la corteza temporal superior. Sin embargo, no estaba claro si la
exploración más profunda de la memoria de reconocimiento ha sugerido que repetición de la tarea podría haber afectado las diferencias de actividad del
los pacientes con esquizofrenia podrían confiar más en la familiaridad que en el recuerdo
grupo.delEn
evento.
consecuencia, estudios de codificación posteriores administraron las
De acuerdo con esta idea, un estudio demostró que los pacientes exhibían un tareas de codificación superficial y profunda por primera vez en el escáner
reconocimiento intacto basado en la familiaridad, pero el recuerdo estaba (105­107). En estos estudios, los pacientes y los sujetos de control mostraron
gravemente afectado (89), aunque este patrón no se observó en un estudio una activación equivalente de VLPFC en contraste entre el procesamiento
diferente (90). Este patrón general de déficit de memoria guarda similitud con profundo menos el superficial, lo que sugiere que el funcionamiento en el
lo que se ha observado tanto en pacientes con disfunción focal del hipocampo VLPFC podría restaurarse proporcionando a los pacientes y a los familiares no
(37,91) como en pacientes con lesiones prefrontales focales (58). Sin embargo, afectados estrategias de procesamiento semántico específicas de ítems. Sin
una advertencia a la hora de interpretar los resultados aquí descritos es que embargo, en estos estudios los pacientes también mostraron un patrón de
los déficits de recuerdo/recuerdo selectivo podrían simplemente reflejar una activación más difuso en el contraste entre la codificación profunda y superficial
mayor sensibilidad de estas medidas, en comparación con las medidas de (incluyendo evidencia de una mayor activación de MTL en los pacientes que
familiaridad/reconocimiento (92) . En consecuencia, uno de los objetivos de la en los sujetos de control), lo que sugiere que proporcionar a los pacientes una
iniciativa CNTRICS será determinar con mayor precisión si se pueden obtener estrategia de codificación específica de ítems no ayuda completamente.
patrones selectivos de déficit de memoria incluso cuando se utilizan medidas normalizar las respuestas cerebrales.
equiparadas para la sensibilidad. Como en la literatura básica de neurociencia cognitiva (19), la mayoría de
los estudios de imágenes de la memoria en la esquizofrenia han utilizado
Dados los resultados descritos en el texto anterior, no sorprende que los tareas de codificación específicas de elementos en lugar de relacionales, lo
estudios de imágenes funcionales de la memoria episódica en la esquizofrenia que los hace relativamente insensibles a la modulación de la actividad de DLPFC.
hayan informado consistentemente patrones anormales de actividad en el MTL Sin embargo, varios estudios sobre esquizofrenia han comenzado a examinar
y el PFC (93). Heckers et al. (94) fueron los primeros en encontrar evidencia tareas de memoria asociativa de nivel superior que probablemente dependan
de reclutamiento anormal del hipocampo durante de procesos de control mediados por el DLPFC.

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22 PSIQUIATRIA BIOLÓGICA 2008;64:18 –25 C. Ranganath y col.

y sobre procesos de vinculación relacional mediados por el hipocampo. Un enfoque ha el reconocimiento de elementos basado en la familiaridad está relativamente a salvo (116).
sido el uso de un paradigma de inferencia transitiva (TI) (108 –112) para contrastar las Otra similitud es que los pacientes con esquizofrenia, al igual que los pacientes con
inferencias relacionales (p. ej., si “AB” y “BC”, entonces “AC”) con la memoria de disfunción frontal, no emplean espontáneamente estrategias efectivas durante el
reconocimiento de elementos específicos (p. ej., “Es ¿'A' viejo o nuevo?”). Los estudios aprendizaje inicial (68,80 – 83), pero el rendimiento de la memoria en estos pacientes
conductuales iniciales documentaron un deterioro diferencial del paciente en la condición puede beneficiarse enormemente si se aplican estrategias elaborativas. proporcionó. Esto
de TI (113). En un estudio posterior de resonancia magnética funcional (109), el rendimiento sugiere un déficit en los procesos de control cognitivo que modulan la eficacia de la
general de TI permaneció intacto en la esquizofrenia, aunque los pacientes tuvieron un codificación, quizás además de un déficit fundamental en la capacidad de los pacientes
déficit selectivo en los ensayos de TI en los que los dos ítems de cada par tenían un para formar nuevos recuerdos episódicos. Además de la evidencia neuropsicológica, los
historial de refuerzo igual (pares BD), en contraste con los ensayos TI restantes se investigadores han descubierto anomalías moleculares y celulares dentro del hipocampo y
componen de ítems con historiales de refuerzo desiguales. Cuando se compararon todos la CPF (117­119) que podrían ser la base de la disfunción a nivel de circuito identificada
los ensayos de TI con todos los ensayos sin TI, los pacientes tenían activación motora en los estudios de imágenes. En consecuencia, las regiones prefrontal y del hipocampo
presuplementaria y VLPFC intacta y activación reducida en la circunvolución del cíngulo podrían ser objetivos excelentes para las intervenciones farmacológicas (p. ej., 120).
anterior y la corteza parietal derecha. Cuando los pares de TI BD se compararon con todos
los pares de TI restantes, los pacientes nuevamente tuvieron una activación parietal
derecha reducida y también una activación del hipocampo izquierdo reducida (109). Un Otro hallazgo interesante que surge de los estudios de imágenes de la memoria en la
segundo enfoque (114) fue examinar la activación durante pruebas de memoria para pares esquizofrenia (105­107) es que instruir a los pacientes para que utilicen estrategias de
de objetos que podían resolverse sobre la base del reconocimiento basado en la codificación específicas de elementos puede mejorar el rendimiento de la memoria y
familiaridad (es decir, par nuevo versus viejo) o memoria requerida para asociaciones restaurar los patrones de activación normales en VLPFC, aunque la activación de DLPFC
previamente estudiadas (es decir, pares intactos). vs. pares reordenados). De acuerdo con y MTL sigue siendo anormal. . Por lo tanto, los procesos dependientes de VLPFC que
los resultados de TI, las alteraciones del rendimiento fueron específicas de la tarea de respaldan la codificación elaborativa de elementos específicos podrían conservarse
memoria asociativa y estuvieron acompañadas de una reducción de la activación prefrontal relativamente en la esquizofrenia.
izquierda y del cíngulo anterior durante la codificación y de la DLPFC izquierda y la VLPFC Por lo tanto, los esfuerzos de rehabilitación cognitiva podrían aprovechar estos mecanismos
derecha durante la recuperación. preservados para mejorar la eficiencia de la codificación de la memoria en pacientes con
esquizofrenia.
En resumen, la presente revisión señala la importancia de comprender la disfunción
de la memoria en la esquizofrenia. La evidencia disponible sugiere que la memoria
En resumen, la esquizofrenia afecta claramente la estructura y función del MTL, con relacional podría ser un área particular a la que apuntar en los esfuerzos de diagnóstico y
fuertes evidencias de una reducción del volumen del hipocampo y una alteración de la tratamiento. Investigaciones adicionales dirigidas a esta cuestión podrían conducir al
modulación del hipocampo durante las tareas de recuperación asociativas y no asociativas desarrollo de nuevos tratamientos que aumenten la participación o integración de las
(95,115). Sin embargo, la disfunción de MTL suele ir acompañada de una disfunción de regiones PFC y MTL, mejorando así el rendimiento de la memoria de los pacientes y
PFC, especialmente cuando aumentan las demandas de procesamiento de control. La también su resultado funcional a largo plazo (9,10,121) .
provisión de estrategias de procesamiento semántico puede ayudar a restaurar los procesos
de control específicos de elementos, mejorar drásticamente el rendimiento del
reconocimiento y volver a involucrar a VLPFC. Sin embargo, los pacientes continúan
mostrando un patrón de activación más difuso incluso cuando las estrategias de codificación
están controladas y pueden exhibir disfunción selectiva en el DLPFC y el hipocampo,
Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud Mental
particularmente en las medidas de memoria relacional.
Beca de salud 1R01MH68721, una Universidad K12 de California­
El Centro de Ciencias Clínicas y Traslacionales de Davis fue asesorado por múltiples
Premio tidisciplinario de investigación clínica/traslacional y una subvención de la Fundación
Robert Wood Johnson. Agradecemos a los participantes en el grupo de trabajo de
Instrucciones para el desarrollo del tratamiento Investigación de Tratamiento de Neurociencia Cognitiva para Mejorar la Cognición en la
Esquizofrenia (CNTRICS) por las estimulantes discusiones que inspiraron este manuscrito
El grupo de trabajo CNTRICS estuvo de acuerdo en que, sobre la base de la fuerte y al Dr.
evidencia de la investigación básica en neurociencia y psicología, la investigación sobre Cameron Carter por sus comentarios sobre borradores anteriores.
la memoria en la esquizofrenia debería considerar diferenciar entre medidas de memoria Los autores no tienen intereses financieros biomédicos ni posibles conflictos de
de elementos específicos (es decir, memoria para estímulos individuales independientemente intereses que declarar.
del contexto presentado contemporáneamente o elementos) y medidas de memoria
relacional (es decir, memoria de estímulos/elementos y cómo se asociaron con contextos,
1. Tulving E (1972): Memoria episódica y semántica. En: Tulving E, Donald­son
estímulos o eventos coincidentes). Hay buenas razones para creer que la memoria W, editores. Organización de la Memoria. Nueva York: Prensa académica,
relacional, como se describió en la sección anterior, podría verse afectada de manera 382–402.
desproporcionada en la esquizofrenia, mientras que la memoria específica de ítems podría 2. Alemán A, Hijman R, de Haan EH, Kahn RS (1999): Deterioro de la memoria
verse relativamente preservada (cuando se controlan las diferencias en la estrategia de en la esquizofrenia: un metanálisis. Am J Psiquiatría 156:1358 –1366.
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La integración de la literatura de neurociencia cognitiva básica y clínica sugiere que la 44:709 –715.
CPF y el hipocampo son regiones cerebrales candidatas para desarrollar una comprensión 5. Goldberg TE, Greenberg RD, Griffin SJ, Gold JM, Kleinman JE, Pickar D, et al.
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