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ISSN: 1476-7058 (impreso), 1476-4954 (electrónico)
J Matern Fetal Neonatal Med, 2016; 29(5): 707–720

!2015 Taylor y Francisco. DOI: 10.3109/14767058.2015.1020293
ARTÍCULO ORIGINAL
Una nueva combinación antimicrobiana prolonga el período de latencia,

reduce la corioamnionitis histológica aguda y la funisitis, y mejora los
resultados neonatales en la RPM pretérmino
joon ho lee1, roberto romero2,3,4,5, Sun Min Kim1, Piya Chaemsaithong2,6, Parque Chan-Wook1, Parque Joong Shin1,
Jong Kwan junio1y Bo Hyun Yoon1
1 Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl, Seúl, Corea,2Rama de Investigación de Perinatología,
Programa de Investigación Perinatal y Obstetricia, División de Investigación Intramural, Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy
Shriver, NIH, Bethesda, MD y Detroit, MI, EE. UU.3Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, EE. UU.,
4 Departamento de Epidemiología y Bioestadística, Universidad Estatal de Michigan, East Lansing, MI, EE. UU.,5Centro de Medicina Molecular y Genética, Universidad
Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU., y6Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Estatal de Wayne, Detroit, MI, EE. UU.
Abstracto Palabras clave
Objetivo:La administración de antibióticos es una práctica habitual en la rotura prematura de membranas Ceftriaxona, parálisis cerebral, claritromicina,
pretérmino (RPM). Los agentes antimicrobianos específicos a menudo incluyen ampicilina y/o eritromicina. Los infección intraamniótica, inflamación
anaerobios y los micoplasmas genitales están frecuentemente involucrados en la RPM prematura, pero no intraamniótica, intraventricular
están adecuadamente cubiertos por los antibióticos que se usan de forma rutinaria en la práctica clínica. hemorragia, metronidazol, parto prematuro
Nuestro objetivo fue comparar los resultados de la RPM tratada con la administración estándar de antibióticos
frente a una nueva combinación más eficaz contra estas bacterias.
Historia
Diseño del estudio:Un estudio retrospectivo comparó los resultados perinatales en 314 pacientes con RPM 534
Recibido el 29 de diciembre de 2014 Revisado el 10
semanas recibiendo régimen antimicrobiano 1 (ampicilina y/o cefalosporinas;¡norte!195, 1993–2003) frente al
de febrero de 2015 Aceptado el 13 de febrero de
régimen 2 (ceftriaxona, claritromicina y metronidazol;¡norte!119, 2003–2012). La infección/inflamación
2015 Publicado en línea el 15 de septiembre de
intraamniótica se evaluó mediante un cultivo de líquido amniótico positivo y/o una concentración elevada de
2015
MMP-8 en líquido amniótico (423 ng/mL).
Resultados: (1) Los pacientes tratados con el régimen 2 tuvieron una mediana de intervalo entre el antibiótico y
la administración más largo que los del régimen 1 [mediana (rango intercuartílico) 23 días (10–51 días) versus
12 días (5–52 días), pag50,01]; (2) los pacientes que recibieron el régimen 2 tuvieron tasas más bajas de
corioamnionitis histológica aguda (50,5 % versus 66,7 %,pag50,05) y funisitis (13,9% frente a 42,9%,pag50,001)
que los que habían recibido el régimen 1; (3) las tasas de hemorragia intraventricular (HIV) y parálisis cerebral
(PC) fueron significativamente más bajas en los pacientes asignados al régimen 2 que al régimen 1 (HIV: 2,1 %
versus 19,0 %,pag50,001 y PC: 0% frente a 5,7%,pag50,05); y (4) el análisis de subgrupos mostró que el régimen
2 mejoró los resultados perinatales en embarazos con infección/inflamación intraamniótica, pero no en
aquellos sin infección/inflamación intraamniótica (después de ajustar por edad gestacional y administración de
corticosteroides prenatales).
Conclusión:Una nueva combinación de antibióticos que consiste en ceftriaxona, claritromicina y
metronidazol prolongó el período de latencia, redujo la corioamnionitis/funisitis histológica
aguda y mejoró los resultados neonatales en pacientes con RPM prematura. Estos hallazgos
sugieren que la combinación de agentes antimicrobianos (ceftriaxona, claritromicina y
metronidazol) puede mejorar el resultado perinatal en la RPM pretérmino.
Introducción
La rotura prematura de membranas antes de término (RPM) complica
Dirección para correspondencia: Bo Hyun Yoon, MD, PhD, Departamento de el 2% de todos los embarazos [1–5] y representa aproximadamente un
Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de la Universidad Nacional tercio de todos los casos de parto prematuro [6]. La RPM pretérmino
de Seúl, Seúl 110-744, Corea. Teléfono: 82-2-2072-2826. Fax: 82-2-765-3002.
ha sido objeto de varios estudios clínicos y epidemiológicos [7–25], y se
Correo electrónico: yoonbh@snu.ac.kr o Roberto Romero, MD, D.Med.Sci.,
Perinatology Research Branch, NICHD/NIH/DHHS, Wayne State University/ considera uno de los «grandes síndromes obstétricos» [26–28]
Hutzel Women's Hospital, 3990 John R, Detroit, MI 48201, USA. Teléfono: responsables del parto prematuro espontáneo [26,29,30]. La invasión
313-993-2700. Fax: 313-993-2694. Correo electrónico: microbiana de la cavidad amniótica (MIAC) se detecta en
romeror@mail.nih.gov
aproximadamente el 30 % de los pacientes afectados cuando se usan
Este trabajo fue escrito como parte de los deberes oficiales del Colaborador como
técnicas de cultivo [31–54], y en el 50 % cuando se usa una
Empleado del Gobierno de los Estados Unidos y, por lo tanto, es un trabajo del Gobierno
de los Estados Unidos. De acuerdo con 17 USC 105, no hay protección de derechos de combinación de cultivo y técnicas moleculares [55–60]. Estudios en los
autor disponible para dichos trabajos bajo la ley de EE. UU. que se publica
708J. Lee et al. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016; 29(5): 707–720
Las amniocentesis que se han realizado en pacientes con RPM prematura Hospital Universitario entre enero de 1993 y junio de 2012 con el
indican que la prevalencia de MIAC aumenta con el tiempo y alcanza diagnóstico de RPM pretérmino (534 semanas de gestación). La
aproximadamente el 75% cuando las pacientes con RPM prematura amniocentesis se ofrece de forma rutinaria para estudios
comienzan el trabajo de parto prematuro [36]. Por lo tanto, la infección de microbiológicos y evaluación de la madurez pulmonar fetal a todos los
la cavidad amniótica parece desempeñar un papel tanto en la génesis de la pacientes con diagnóstico de RPM pretérmino. Los criterios de
RPM prematura [31-64] como en el inicio del trabajo de parto prematuro inclusión fueron: (1) tratamiento antibiótico prenatal durante al menos
[36]. Por lo tanto, el estándar de atención es administrar antibióticos a 24 h, (2) disponibilidad de resultados perinatales y (3) disponibilidad de
pacientes con RPM pretérmino con el objetivo de tratar o prevenir la líquido amniótico obtenido por amniocentesis transabdominal para
infección ascendente [1,65–81]. estudios microbiológicos. Las amniocentesis se realizaron después de
Los ensayos clínicos aleatorizados [82–96], así como varias obtener el consentimiento informado por escrito. La ruptura de
revisiones sistemáticas y metanálisis [2,97–100], muestran que los membranas (ROM) fue diagnosticada por un historial previo de flujo
agentes antimicrobianos pueden prolongar el período de latencia vaginal acuoso y una combinación de las siguientes pruebas:
[2,83–89,91– 94,97,100] y reducir las tasas de corioamnionitis clínica confirmación de fuga de líquido amniótico del orificio cervical,
[2,22,83,86,89,90,92,94,97], la morbilidad neonatal (incluida la acumulación vaginal de líquido amniótico y una prueba de nitrazina
infección neonatal) [2 ,82–84,86,90–92,94,97,98], anomalías cerebrales positiva a través de un examen con espéculo estéril. La Junta de
importantes identificadas por ultrasonido, [2,83,92,94] y la necesidad Revisión Institucional del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl
de administración de surfactante y oxigenoterapia [2,84,92,94]. Si bien aprobó la recolección y el uso de muestras e información clínica con
se han propuesto varios regímenes de antibióticos para la RPM fines de investigación. El Hospital de la Universidad Nacional de Seúl
pretérmino, la combinación de ampicilina/amoxicilina con eritromicina tiene una Amplia Garantía Federal con la Oficina para la Protección de
se encuentra entre los más utilizados [92,101]. Todavía, un estudio de la Investigación Humana del Departamento de Salud y Servicios
seguimiento a largo plazo de bebés incluidos en el ensayo ORACLE Humanos de los Estados Unidos.
mostró que no hubo beneficio ni daño demostrable a los 7 años con la
administración de antibióticos a pacientes con RPM prematura [102]. antibióticos
Por lo tanto, quedan dudas sobre la atención óptima para las mujeres
Entre enero de 1993 y agosto de 2003, los pacientes (¡norte!195)
que presentan RPM prematura.
recibieron ampicilina y/o cefalosporinas. algunos pacientes
La ampicilina y la eritromicina son inadecuadas para
(¡norte!33) recibió eritromicina (¡norte!23), metronidazol (¡norte!
erradicar muchos de los organismos detectados en la RPM
15), azitromicina (¡norte!8) o gentamicina (¡norte!1) además de
pretérmino. Esto se ha atribuido al paso transplacentario
ampicilina o cefalosporinas [este régimen se considerará el
limitado y, por lo tanto, a una actividad antimicrobiana
número 1 para los fines de este manuscrito (¡norte!195)]. Entre
subóptima en el líquido amniótico (solo el 3 % de la
septiembre de 2003 y junio de 2012, el régimen antimicrobiano
eritromicina [103,104] y el 2,6 % de la azitromicina [105]
incluía ceftriaxona 1 g (intravenoso) cada 24 h, claritromicina 500
atraviesan la placenta). La claritromicina, un macrólido
mg (oral) cada 12 h y metronidazol (intravenoso) 500 mg cada 8 h,
semisintético, por otro lado, tiene una tasa de paso
administrados de forma rutinaria a los pacientes con RPM
transplacentario mucho mayor que la eritromicina y es eficaz
pretérmino [régimen 2 (¡norte!119)]. Se administraron antibióticos
para el tratamiento de los micoplasmas genitales [106,107].
hasta que la paciente dio a luz o no hubo evidencia de pérdida de
Esto ha llevado a la propuesta de que la claritromicina podría
líquido amniótico, con excepción del metronidazol, que se
ser útil en el contexto de la RPM pretérmino [106]. Otros
administró durante un máximo de 4 semanas. La población de
agentes antimicrobianos que podrían ser útiles incluyen el
estudio se dividió en dos grupos según el régimen de antibióticos
metronidazol, que es particularmente eficaz contra las
(1 versus 2). La detección del estreptococo del grupo B (GBS) y el
bacterias anaerobias [108–110] implicadas en la vaginosis
tratamiento intraparto nunca se han utilizado en nuestra
bacteriana [111–139] y la RPM prematura [55,57,119,140–142],
institución porque la sepsis neonatal por GBS es extremadamente
Con base en nuestros estudios previos sobre la microbiología
rara.
de la RPM prematura, los informes sobre la transferencia
placentaria mejorada de claritromicina [106,107], la dificultad para
Líquido amniótico
erradicarureaplasmas [43,57,171–180], con eritromicina [146–
150], y la evidencia de que los agentes antimicrobianos de uso El líquido amniótico se cultivó en busca de bacterias aerobias y
frecuente no erradican ni previenen el MIAC en la RPM pretérmino anaerobias y micoplasmas genitales utilizando métodos descritos
[151], cambiamos el manejo clínico de la RPM pretérmino en previamente [40,152–154]. Se examinó una alícuota de líquido
nuestro centro para incluir el uso de una combinación de amniótico en una cámara de hemocitómetro para determinar el
ceftriaxona, claritromicina y metronidazol. En este documento, recuento de glóbulos blancos. El líquido amniótico no utilizado para
exploramos si las mujeres que presentaron RPM prematura pruebas de diagnóstico se centrifugó y almacenó a "80#C.
después de este cambio en la práctica tuvieron mejores o peores
resultados del embarazo que aquellas que recibieron el régimen
Diagnóstico de infección/inflamación intraamniótica,
anterior (ampicilina o cefalosporinas fueron los más utilizados).
corioamnionitis histológica aguda, funisitis y resultados
perinatales
Materiales y métodos
La inflamación intraamniótica se definió como una concentración
Diseño del estudio
elevada de metaloproteinasa de la matriz del líquido amniótico-8
Este fue un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó mujeres con (MMP-8) (423 ng/mL), como se informó anteriormente [43,155–
gestaciones únicas admitidas en el Instituto Nacional de Seúl. 161]. La concentración de MMP-8 se midió en almacenamiento
DOI: 10.3109/14767058.2015.1020293 Ceftriaxona, metronidazol y claritromicina en RPM pretérmino709
líquido amniótico utilizando un ensayo inmunoabsorbente ligado a como observaciones censuradas, con un tiempo de censura igual
enzimas disponible comercialmente (Amersham Pharmacia Biotech, al intervalo entre el antibiótico y la administración. Para ajustar la
Inc., Bucks, Reino Unido), de acuerdo con las instrucciones del edad gestacional en el momento del inicio de la terapia con
fabricante. La sensibilidad de la prueba es de 0,3 ng/ml, mientras que antibióticos y la infección/inflamación intraamniótica, se utilizaron
los coeficientes de variación intraensayo e interensayo son inferiores análisis de regresión logística y modelos de riesgos
al 10 %. La infección/inflamación intraamniótica se definió como un proporcionales de Cox. También se realizó un análisis de
cultivo de líquido amniótico positivo y/o una concentración elevada de subgrupos según la presencia o ausencia de infección/inflamación
MMP-8 en líquido amniótico (423 ng/mL) [43,155–161]. intraamniótica para evaluar la eficacia de la administración de
El diagnóstico de corioamnionitis histológica aguda se realizó antibióticos profilácticos en ausencia de infección/inflamación
sobre la base de la presencia de cambios inflamatorios agudos en intraamniótica y el uso de antibióticos terapéuticos en presencia
el examen del rollo de membrana corioamniótica extraplacentaria de infección/inflamación intraamniótica. Los análisis estadísticos
y/o placa coriónica de la placenta [162-164]. La funisitis se se realizaron utilizando SPSS Versión 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL).
diagnosticó como infiltración de neutrófilos en las paredes de los Todo paglos valores eran bilaterales ypagvalor de50,05 se
vasos umbilicales o gelatina de Wharton con los criterios consideró estadísticamente significativo.
informados previamente [156,163–167]. Los resultados
perinatales incluyeron resultados del embarazo como parto Resultados
prematuro espontáneo inminente y parto prematuro espontáneo,
y resultados neonatales como síndrome de dificultad respiratoria Características de la población de estudio
(SDR), displasia broncopulmonar (DBP), sepsis neonatal congénita En este estudio se incluyeron 314 pacientes con RPM pretérmino.
comprobada, enterocolitis necrotizante (NEC), hemorragia En la tabla 1 se muestran las características demográficas y
intraventricular (HIV), leucomalacia periventricular (PVL) y parálisis clínicas de la población de estudio. La mediana de la edad
cerebral (PC). Brevemente,240.4), y hallazgos radiológicos y de gestacional al momento del inicio de la antibioticoterapia y la
laboratorio de diagnóstico en ausencia de evidencia de cualquier amniocentesis fue menor en las pacientes que recibieron el
otra causa de dificultad respiratoria [168]. El TLP se diagnosticó régimen antibiótico 2 (ceftriaxona, claritromicina y metronidazol)
utilizando los criterios de definición del Taller del Instituto que en las que recibieron el régimen 1 (pag50.001, para cada
Nacional de Salud Infantil, es decir, el tratamiento con oxígeno4 uno). Los pacientes que recibieron el régimen 2 tuvieron una tasa
21% durante al menos 28 días, y también diagnosticados en más alta de infección/inflamación intraamniótica y una mediana
presencia de hallazgos típicos en la autopsia [154]. La sepsis de concentración de MMP-8 en el líquido amniótico más alta que
neonatal congénita se diagnosticó en presencia de un los que recibieron el régimen 1 (pag50,001 para cada uno).
hemocultivo positivo dentro de las 72 h posteriores al parto [165].
La ECN se diagnosticó en presencia de distensión abdominal e
Embarazo y resultados neonatales
intolerancia alimentaria (vómitos o aumento del residuo gástrico)
durante al menos 24 h con evidencia clara de síndrome del tapón Los pacientes tratados con el régimen 2 tuvieron una mediana de
de meconio, perforación y aire intramural mediante examen intervalo entre el antibiótico y la administración significativamente
radiológico, o hallazgos quirúrgicos o de autopsia definitivos de más largo que los que recibieron el régimen 1 [mediana (intercuartil)
ECN [162]. La Hiv se diagnosticó mediante un examen 23 días (10–51 días) versus 12 días (5–52 días),pag50.01] (ver Figura 1).
ultrasonográfico o una resonancia magnética nuclear (RMN) de la Para este análisis, se censuró este intervalo a 99 pacientes que dieron
cabeza del recién nacido. psGrado II) [169]. La LPV se diagnosticó a luz por indicaciones maternas y/o fetales. El análisis multivariable de
como la presencia de lesiones quísticas dentro de la sustancia supervivencia demostró que el intervalo entre el antibiótico y el parto
blanca periventricular mediante examen ultrasonográfico o en las pacientes que recibieron el régimen 2 fue significativamente
resonancia magnética. La PC se diagnosticó en presencia de más largo que en las tratadas con el régimen 1 después de ajustar por
anomalías definidas en la evaluación del desarrollo neurológico edad gestacional en el momento del inicio de la terapia con
(es decir, anomalías de los hitos del desarrollo, la postura antibióticos, la presencia de infección/inflamación intraamniótica y la
evaluada mediante el método de Vojta y el reflejo) y anomalías administración de corticosteroides prenatales (cociente de riesgos
persistentes del tono muscular [169,170]. La morbilidad neonatal instantáneos 0,69, intervalo de confianza (IC) del 95 % 0,49–0,96; pag5
compuesta se definió cuando se diagnosticaron uno o más 0,05).
resultados neonatales, incluidos SDR, DBP, sepsis neonatal La tabla 2 muestra los resultados del embarazo según el régimen
congénita, ECN e Hiv. de antibióticos. La tasa de parto prematuro espontáneo dentro de los
7 días posteriores al inicio de la terapia antimicrobiana fue menor en
las pacientes que recibieron el régimen 2 que en las que recibieron el
régimen 1 [20,2% (21/104) versus 43,6% (78/179),pag50,001], que
análisis estadístico
siguió siendo significativa después de ajustar por edad gestacional en
Para las variables continuas se calculó la mediana y el intercuartil el momento del inicio del tratamiento antibiótico, la presencia de
y se empleó la prueba U de Mann-Whitney. Para las variables infección/inflamación intraamniótica y la administración de
categóricas se calcularon frecuencias y porcentajes y el !2Se utilizó corticosteroides prenatales (OR 0,40, IC 95% 0,21-0,77,pag50,01). No
la prueba o la prueba exacta de Fisher. Se utilizó la prueba de hubo diferencia en la tasa de parto prematuro espontáneo antes de
Wilcoxon generalizada para el análisis de supervivencia para las 34 semanas entre los dos grupos. Sin embargo, la tasa de parto
comparar el intervalo entre el antibiótico y el parto entre los prematuro espontáneo antes de las 32 semanas en las pacientes que
grupos. A las pacientes que dieron a luz por indicaciones materno- recibieron el régimen 2 fue significativamente menor que en las que
fetales se les consideró el intervalo entre el antibiótico y el parto recibieron el régimen 1 después de ajustar por
Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la población de estudio
Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy

(¡norte!195) (¡norte!119) pagvalor
Edad materna (año)z 30 (27–33) 32 (29–36) 50.001

Nuliparidad (%) 47,2 (92/195) 54,6 (65/119) NS
Parto prematuro previo (%) 14,9 (29/195) 11.8 (14/119) NS
Líquido amniótico MMP-8423 ng/ml (%) Cultivo 41,0 (80/195) 61,3 (73/119) 50.001
de líquido amniótico positivo (%) Líquido 23.1 (45/195) 28,7 (33/115) NS
amniótico MMP-8 (ng/ml)z Infección/ 7,1 (0,9–161,0) 46,3 (7,9–242,7) 50.001
inflamación intraamniótica (%) 45,6 (89/195) 66,4 (79/119) 50.001
Edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento antibiótico (semanas)z Edad 30,1 (27,1–32,6) 27,7 (23,4–31,6) 50.001
gestacional en la amniocentesis (semanas)z Administración prenatal de corticoides (%) 30,3 (27,1–32,7) 28,0 (24,0–31,6) 50.001
71,5 (133/186) 84,0 (100/119) 50.05
MMP-8, metaloproteinasa de matriz-8; NS, no significativo.

* Régimen 1: ampicilina y/o cefalosporinas, y en algunos pacientes se combinaron con ellos otros antibióticos.
yRégimen 2: ceftriaxona, claritromicina y metronidazol zMediana (intercuartil).
factores de confusión que incluyen la edad gestacional en el momento

del inicio del tratamiento con antibióticos, la presencia de infección/
inflamación intraamniótica y la administración de corticosteroides
prenatales (OR 0,08, IC del 95% 0,02-0,35,¡pag!0,001). Las tasas de PVL
y morbilidad neonatal compuesta en pacientes que recibieron el
régimen 2 tienden a ser más bajas que en los que recibieron el
régimen 1 después de ajustar por factores de confusión (para PVL: OR
0.11, 95% IC 0.01–1.05,¡pag!0,055; para morbilidad neonatal
compuesta: OR 0,59, IC 95% 0,31–1,11, ¡pag!0,099). No hubo ningún
caso de PC (0/96) entre los lactantes que habían recibido el régimen 2,
mientras que la PC se diagnosticó en el 5,7% (9/157) de aquellos cuyas
madres recibieron el régimen 1 (pag50,05).
Infección/inflamación intraamniótica y régimen

antibiótico
Como la infección/inflamación intraamniótica es uno de los
factores de riesgo más importantes y bien establecidos para los
resultados adversos del embarazo y el recién nacido, se realizó un
análisis de subgrupos según la presencia o ausencia de infección/
inflamación intraamniótica. Las tablas 4 y 5 muestran los
resultados del embarazo y neonatales en pacientes con y sin
infección/inflamación intraamniótica. Entre los pacientes sin
Figura 1. Análisis de supervivencia del intervalo antibiótico-parto según régimen
antibiótico. Los pacientes que recibieron el régimen 2 (ceftriaxona, claritromicina infección/inflamación intraamniótica, no hubo diferencias en los
y metronidazol) tuvieron una mediana de intervalo entre antibióticos y parto resultados entre los dos regímenes de antibióticos.
significativamente más largo que los que recibieron el régimen 1 (ampicilina y/o Por el contrario, entre las pacientes con infección/inflamación
cefalosporinas, en algunos pacientes se combinaron otros antibióticos con ellos)
intraamniótica, las tasas de parto prematuro espontáneo dentro de los 14
[mediana (intercuartil) 23 días (10–51 días) versus 12 días (5–52 días),pag50,01],
que siguió siendo significativo después de ajustar por edad gestacional en el días, 7 días y 2 días después del inicio del tratamiento con antibióticos
momento del inicio de la terapia con antibióticos, la presencia de infección/ fueron significativamente más bajas en las que recibieron el régimen 2 que
inflamación intraamniótica y la administración de corticosteroides prenatales
en las que recibieron el régimen 1 después de ajustar por edad gestacional
(cociente de riesgos instantáneos 0,69, 95 % (IC) 0,49–0,96; pag50,05 por el
en el momento del inicio del tratamiento con antibióticos y la
análisis del modelo de riesgos proporcionales de Cox).
administración prenatal de corticosteroides (dentro de los 14 días: OR 0,17,
IC del 95%: 0,07-0,41; dentro de los 7 días: O 0,22, IC del 95 % 0,09–0,50;
factores de confusión (OR 0,36, IC 95% 0,15-0,86,pag50,05). Cabe dentro de los 2 días: OR 0,24, IC del 95 % 0,08–0,69) (pag50,01, para cada
señalar que la corioamnionitis y la funisitis histológica aguda fueron uno). Las tasas de parto prematuro espontáneo antes de las 34 semanas y
menos frecuentes en los pacientes tratados con el régimen 2 que en las 32 semanas de gestación también fueron más bajas en las pacientes
los tratados con el régimen 1 antes y después de controlar los factores tratadas con el régimen 2 que en las tratadas con el régimen 1 después de
de confusión (para corioamnionitis histológica aguda: OR 0,30, IC del ajustar por factores de confusión (antes de las 34 semanas: OR 0,18, IC del
95 %: 0,16–0,57; para funisitis, OR 0,11; IC del 95 %: 0,05–0,25) (pag5 95 % 0,05–0,62; antes de las 32 semanas: OR 0,11, IC del 95 % 0,03– 0,44) (
0.001, para cada uno). pag50,01, para cada uno). La corioamnionitis y funisitis histológica aguda se
La Tabla 3 muestra los resultados neonatales según el régimen de observaron con menos frecuencia en los pacientes que recibieron el
antibióticos. Los pacientes que recibieron el régimen 2 tuvieron una tasa régimen 2 que en los que recibieron el régimen 1 (para corioamnionitis
más baja de Hiv que los que recibieron el régimen 1 después de ajustar por histológica aguda: OR 0,08, IC del 95 % 0,03–
Tabla 2. Resultados del embarazo de la población de estudio según el régimen de antibióticos utilizado
Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy pagvalorzy

(¡norte!195) (¡norte!119) pagvalor razón de probabilidades (OR)
Edad gestacional al parto (semanas)X 33,0 (29,9–34,6) 31,4 (27,0–33,9) 50.001

Parto por cesárea (%) 32,8 (62/189) 33,0 (38/115) NS
Peso al nacer (g)X 1970 (1380-2410) 1640 (980–2110) 50.001
Bebé varón (%) 62,0 (114/184) 59,6 (68/114) NS
Parto pretérmino espontáneo (%)
%14 días 59,2 (100/169) 39.1 (36/92) 50.01 50,05 (OR 0,45)
%7 días 43,6 (78/179) 20.2 (21/104) 50.001 50,01 (OR 0,40)
%2 días 16,8 (32/190) 8.8 (10/114) 50.05 NS (OR 0,58)
Parto pretérmino espontáneo (%)
537 semanas 82,1 (128/156) 95,8 (69/72) 0.005 0,066 (OR 3,63)
534 semanas 60,1 (101/168) 66,7 (58/87) NS NS (OR 0,74)
532 semanas! 57,0 (65/114) 56,9 (37/65) NS 50,05 (OR 0,36)
Corioamnionitis histológica aguda (%) 66,7 (102/153) 50,5 (49/97) 50.05 50,001 (o 0,30) 5
Funisitis (%) 42,9 (66/154) 13,9 (14/101) 50.001 0.001 (OR 0.11)
NS, no significativo.
yRégimen 2: ceftriaxona, claritromicina y metronidazol.
zpagvalor después de ajustar por edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento antibiótico, infección/inflamación intraamniótica y atención prenatal
administración de corticoides. X
Mediana (intercuartil).
!Entre los casos que ingresaron por RPM pretérmino antes de las 32 semanas de gestación.
Tabla 3. Resultados neonatales de la población de estudio según el régimen de antibióticos utilizado
Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy pagvalorzy razón de probabilidades
(¡norte!195) (¡norte!119) pagvalor (OR) e IC 95%

Síndrome de dificultad respiratoria (%) 11.0 (19/173) 15.2 (15/99) NS NS (OR 0,64, IC 95 %: 0,28–1,50) NS
Displasia broncopulmonar (%) Sepsis 12,7 (21/165) 28.1 (27/96) 50.01 (OR 0,75, IC 95 %: 0,31–1,77) NS (OR
neonatal congénita, comprobada (%) 4.6 (8/174) 1.0 (1/99) NS 0,30, IC 95 %: 0,03–2,52) 0,001 (OR
Hemorragia intraventricular (%) 19,0 (32/168) 2.1 (2/97) 50.001 0,08, IC 95 %: 0,02–0,35) 0,055 (OR 0
Leucomalacia periventricular (%) 6.1 (10/165) 1.0 (1/98) 0.058 0,11, IC del 95 %: 0,01–1,05)
Enterocolitis necrosante (%) 3.5 (6/171) 9.2 (9/98) 0.051 NS (OR 1,96, IC 95 %: 0,6–6,47)
Morbilidad neonatal compuesta (%) 35,1 (60/171) 36,7 (36/98) NS 0,099 (OR 0,59, IC 95 %: 0,31–1,11)
Parálisis cerebral (%) 5.7 (9/157) 0.0 (0/96) 50.05 N/A
Supervivencia (%) 88,4 (160/181) 82,6 (95/115) NS NS (OR 2,01, IC 95%: 0,78-5,16)
NA, no aplicable; NS, no significativo; IC: intervalo de confianza.

zpagvalor después de ajustar por edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento con antibióticos, infección/inflamación intraamniótica y atención prenatal
administración de corticoides.
0,27; para funisitis OR 0,08, IC del 95 % 0,03–0,20) (pag50.001, para (pag40.4). El análisis de supervivencia multivariable también demostró que
cada uno). Las pacientes que recibieron el régimen antibiótico 2 el intervalo entre el antibiótico y el parto en las pacientes que recibieron el
tuvieron tasas más bajas de Hiv, FPV y morbilidad neonatal compuesta régimen de antibióticos 2 fue significativamente más largo que en las que
y una tasa de supervivencia más alta que las que recibieron el régimen recibieron el régimen de antibióticos 1 después de ajustar por edad
1 después de ajustar los factores de confusión, incluida la edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento con antibióticos y la
gestacional en el momento del inicio del tratamiento antibiótico y la administración de corticosteroides prenatales, solo en el contexto de
administración de corticosteroides prenatales (para Hiv: OR 0,06, IC infección/inflamación intraamniótica (cociente de riesgos instantáneos 0,41,
del 95 % 0,01–0,31; para FPV: OR 0,07, IC del 95 % IC del 95 % 0,01– IC del 95 %: 0,27–0,63;pag50,001).
0,85; para morbilidad neonatal compuesta: OR 0,24, IC 95 % 0,01–0,62;
para supervivencia: OR 3,63, IC 95 % 1,12–11,79) (pag50,05, para cada
uno). No hubo ningún caso de PC (0/59) en los que recibieron el Discusión
régimen 2, mientras que PC se diagnosticó en el 11,1% (7/63) de los
Principales hallazgos de este estudio
que recibieron el régimen 1 (pag50,05). Se observó un intervalo entre
el antibiótico y el parto significativamente más largo en pacientes La administración de ceftriaxona, claritromicina y metronidazol
con infección/inflamación intraamniótica que recibieron el régimen (régimen 2), en comparación con la del régimen 1 (principalmente
antibiótico 2 que en aquellos que recibieron el régimen antibiótico 1 ampicilina y/o cefalosporinas), en pacientes con RPM pretérmino
(ver Figura 2) [mediana (intercuartil) 29 días (10–60 días) versus 5 días se asoció con: (1) un período de latencia significativamente más
(2–14 días),pag50,001], pero no en pacientes sin infección/inflamación largo y menores tasas de parto pretérmino espontáneo dentro de
intraamniótica los 7 días; (2) tasas más bajas de histológico agudo
Tabla 4. Resultados perinatales de pacientes sin infección/inflamación intraamniótica según el régimen de antibióticos utilizado
Régimen 1 Régimen 2 pagvalorzy razón de probabilidades
grupo* (¡norte!106) grupoy (¡norte!40) pagvalor (OR) e IC 95%

Edad gestacional en la amniocentesis (semanas)X 31,4 (28,6–32,8) 31,2 (28,3–32,9) NS
Edad gestacional en el momento del inicio 31,4 (28,5–32,8) 31,2 (28,3–32,9) NS
de tratamiento con antibióticos (semanas)
X Edad gestacional al parto (semanas)X Parto 34,3 (32,9–37,2) 33,5 (31,8–34,1) 50.01
pretérmino espontáneo (%)
537 semanas 67,1 (57/85) 92.3 (24/26) 50.05 50,05 (OR 5,80, IC 95 %: 1,16–29) NS
534 semanas 37.1 (36/97) 48,5 (16/33) NS (OR 1,41, IC 95 %: 0,62–3,20) NS
532 semanas! 23.2 (13/56) 28.6 (6/21) NS (OR 0,97, IC 95 %: 0,29–3,24)
Parto espontáneo (%)
%14 días 40,6 (39/96) 43,8 (14/32) NS NS (OR 1,33, IC 95%: 0,52-3,37) NS
%7 días 29,0 (29/100) 25,0 (9/36) NS (OR 0,99, IC 95%: 0,37-2,62) 0,076
%2 días 6.6 (7/106) 12.8 (5/39) NS (OR 3,96, IC 95%: 0,86-18,16)
Corioamnionitis histológica aguda (%) 44,6 (37/83) 38.2 (13/34) NS NS (OR 0,74, IC 95 %: 0,32–1,74)
Funisitis (%) 22,6 (19/84) 11.1 (4/36) NS 0,059 (OR 0,32, IC 95 %: 0,10–1,05)
Síndrome de dificultad respiratoria (%) 8.2 (8/98) 10.5 (4/38) NS NS (OR 0,75, IC 95 %: 0,18–3,15)
Displasia broncopulmonar (%) Sepsis 4.1 (4/97) 7.9 (3/38) NS NS (OR 1,11, IC 95 %: 0,19–6,50)
neonatal congénita, comprobada (%) 4.1 (4/98) 0.0 (0/38) NS N/A
Hemorragia intraventricular (%) 8.3 (8/96) 0.0 (0/37) NS N/A
Leucomalacia periventricular (%) 2.1 (2/96) 0.0 (0/38) NS N/A
Enterocolitis necrosante (%) 2.1 (2/97) 10.5 (4/38) 0.053 NS (OR 3,76, IC 95 %: 0,64–22,09)
Morbilidad neonatal compuesta (%) 18.4 (18/98) 23.7 (9/38) NS NS (OR 1,24, IC 95 %: 0,48–3,22)
Parálisis cerebral (%) 2.1 (2/94) 0.0 (0/37) NS N/A
Supervivencia (%) 96,0 (96/100) 94,9 (37/39) NS NS (OR 0,70, IC 95%: 0,10-5,02)
NA, no aplicable; NS, no significativo; IC: intervalo de confianza.

zpagvalor después de ajustar por edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento con antibióticos y la administración de corticoides prenatales. X
!Entre los casos que ingresaron por RPM pretérmino antes de las 32 semanas de gestación.
Tabla 5. Resultados perinatales de pacientes con infección/inflamación intraamniótica según el régimen de antibióticos utilizado
Régimen 1 Régimen 2 pagvalorzy razón de probabilidades
grupo* (¡norte!89) grupoy (¡norte!79) pagvalor (OR) e IC 95%

Edad gestacional en la amniocentesis (semanas)X 29,4 (26,5–32,0) 26,1 (23,0–28,9) 50.001
Edad gestacional en el momento del inicio 28,9 (26,1–32,0) 25,1 (22,6–28,4) 50.001
de tratamiento con antibióticos (semanas)
X Edad gestacional al parto (semanas)X Parto 30,4 (27,5–32,9) 28,6 (25,4–32,6) NS
pretérmino espontáneo (%)
537 semanas 100,0 (71/71) 97,8 (45/46) NS N/A
534 semanas 91,5 (65/71) 77,8 (42/54) 50.05 50,01 (OR 0,18, IC 95 %: 0,05–0,62) 5
532 semanas! 89,7 (52/58) 70,5 (31/44) 50.05 0,01 (OR 0,11, IC 95 %: 0,03–0,44)
Parto espontáneo (%)
%14 días 83,6 (61/73) 36,7 (22/60) 50.001 50,001 (OR 0,17, IC 95 %: 0,07–0,41) 5
%7 días 62,0 (49/79) 17.6 (12/68) 50.001 0,001 (OR 0,22, IC 95 %: 0,09–0,50) 5
%2 días 29,8 (25/84) 6.7 (5/75) 50.001 0,01 (OR 0,24, IC 95 %: 0,08–0,69) 5
Corioamnionitis histológica aguda (%) 92,9 (65/70) 57,1 (36/63) 50.001 0,001 (OR 0,08, IC 95 %: 0,03–0,27) 5
Funisitis (%) 67,1 (47/70) 15,4 (10/65) 50.001 0,001 (OR 0,08, IC 95 %: 0,03–0,20) NS
Síndrome de dificultad respiratoria (%) 14.7 (11/75) 18.0 (11/61) NS (OR 0,43, IC 95 %: 0,14–1,36)
Displasia broncopulmonar (%) Sepsis 25,0 (17/68) 41,4 (24/58) 0.05 NS (OR 0,46, IC 95 %: 0,16–1,36)
neonatal congénita, comprobada (%) 5.3 (4/76) 1.6 (1/61) NS NS (OR 0,67, IC 95 %: 0,06–7,95)
Hemorragia intraventricular (%) 33.3 (24/72) 3.3 (2/60) 50.001 0,001 (OR 0,06, IC 95 %: 0,01–0,31) 5
Leucomalacia periventricular (%) 11.6 (8/69) 1.7 (1/60) 50.05 0,05 (OR 0,07, IC 95 %: 0,01–0,85) NS
Enterocolitis necrosante (%) 5.4 (4/74) 8.3 (5/60) NS (OR 1,09, IC 95 %: 0,22–5,52) 50,01
Morbilidad neonatal compuesta (%) 57,5 (42/73) 45,0 (27/60) NS (OR 0,24, IC 95 %: 0,10–0,62)
Parálisis cerebral (%) 11.1 (7/63) 0.0 (0/59) 50.05 N/A
Supervivencia (%) 79,0 (64/81) 76,3 (58/76) NS 50,05 (OR 3,63, IC 95 %: 1,12–11,79)
NA, no aplicable; NS, no significativo.

zpagvalor después de ajustar por edad gestacional en el momento del inicio del tratamiento con antibióticos y la administración de corticoides prenatales. X
!Entre los casos que ingresaron por RPM pretérmino antes de las 32 semanas de gestación,
sp, Rothia sp.),y Cándida sp. [55,57,186]. Se encontraron infecciones

polimicrobianas, que estuvieron presentes en el 30% de los casos, y
hongos en el 5% de los casos [55,57]. Dada la amplia gama de
microorganismos implicados y la dificultad para identificar el
microorganismo en la mayoría de los pacientes, se ha utilizado una
amplia cobertura antimicrobiana en ensayos clínicos, así como en la
práctica [101,187–189].
Administración de antibióticos en pacientes con RPM

pretérmino: ensayos clínicos aleatorizados, revisiones
sistemáticas y metanálisis
Una revisión Cochrane que incluyó 22 ensayos controlados

aleatorios de administración de antibióticos a pacientes con RPM
pretérmino concluyó que esta intervención prolongó el período de
latencia, la infección neonatal, los hallazgos ecográficos
cerebrales anormales, redujo las morbilidades respiratorias y la
necesidad de oxígeno y surfactante, y también redujo la
frecuencia de corioamnionitis clínica [2]. Sin embargo, la mayoría
de los pacientes incluidos en estos metanálisis procedían de dos
ensayos. El primero, de Mercer et al. [92], utilizó una combinación
Figura 2. Análisis de supervivencia del intervalo antibiótico-parto según el
de ampicilina y eritromicina intravenosas durante 2 días, seguida
régimen antibiótico en pacientes con infección/inflamación intraamniótica en el de amoxicilina y eritromicina por vía oral durante 5 días. El
momento de la amniocentesis. Se observó un intervalo entre el antibiótico y el segundo ensayo, por Kenyon et al. [94], utilizó un diseño factorial
parto significativamente más prolongado en pacientes con infección/inflamación
con cuatro brazos de tratamiento que incluían antimicrobianos
intraamniótica que recibieron el régimen de antibióticos 2 (ceftriaxona,
claritromicina y metronidazol) que en los que recibieron el régimen de
orales durante 10 días (los brazos eran: placebo, eritromicina oral,
antibióticos 1 (ampicilina y/o cefalosporinas, en algunos pacientes se combinaron amoxicilina-ácido clavulánico, o la combinación de eritromicina y
otros antibióticos) [mediana (intercuartil) 29 días (10-60 días) versus 5 días (2-14 amoxicilina-ácido clavulánico). Las pacientes que recibieron
días),pag50,001]. El análisis de supervivencia multivariable utilizando el análisis
eritromicina y/o amoxicilinaclavulánico permanecieron sin dar a
del modelo de riesgos proporcionales de Cox también demostró un intervalo más
prolongado entre el antibiótico y el parto en las pacientes que recibieron el luz a las 48 h con más frecuencia que las pacientes del grupo
régimen de antibióticos 2 que en las que recibieron el régimen 1 después de placebo. Sin embargo, el uso de amoxicilina-ácido clavulánico no
ajustar por edad gestacional al momento de iniciar el tratamiento con produjo beneficios adicionales (es decir, reducción de la
antibióticos y la administración prenatal de corticosteroides (cociente de riesgos
morbilidad neonatal) observados en pacientes asignados a recibir
instantáneos 0,41, IC del 95 %: 0,27–0,63;pag50,001).
eritromicina [94]. En el estudio de Kenyon et al., pero no en el de
Mercer et al., la NEC fue más frecuente entre los pacientes que
recibieron amoxicilina-ácido clavulánico [94]. Los hallazgos del
corioamnionitis y funisitis; y (3) índices más bajos de Hiv y PC. estudio de Mercer et al. [92] y los de Kenyon et al. [94] han
Entre las pacientes con diagnóstico de infección/inflamación informado la práctica en los Estados Unidos y Europa. Un estudio
intraamniótica, la administración del régimen antibiótico 2, pero de seguimiento de 7 años del ensayo ORACLE no mostró un
no del régimen 1, se asoció con una duración más prolongada del beneficio de la administración de antibióticos en términos de PC,
período de latencia, menores tasas de parto prematuro problemas de comportamiento o muerte infantil [102]. Por lo
espontáneo dentro de los 14 días, 7 días y 48 h, corioamnionitis y tanto,
funisitis histológica aguda, y mejores resultados neonatales (HIV,
PVL, morbilidad neonatal compuesta y PC). Sin embargo, este La justificación de un nuevo régimen antibiótico en la
efecto no fue demostrable en pacientes sin evidencia de infección/ RPM pretérmino
inflamación intraamniótica.
Informes aislados documentan que la erradicación de MIAC en RPM
pretérmino es posible [190-194]. Sin embargo, en un estudio en el que
Microorganismos implicados en la RPM pretérmino
se realizó amniocentesis antes y después de la administración de
Del 30 al 50 % de los pacientes con RPM prematura tienen antibióticos, estos agentes no erradicaron ni previnieron la infección
MIAC, que se detecta mediante una combinación de cultivo intraamniótica posterior [151]. Las posibles explicaciones de estas
[31–54] y técnicas de microbiología molecular [55–60]. Los observaciones son que algunos antibióticos tienen un paso
organismos involucrados incluyeron tenericutes tales como transplacentario deficiente (es decir, la eritromicina) [103,104] y que
Ureaplasma [43,57,171–180],Mycoplasma hominis [ las infecciones pueden desarrollarse a partir de organismos que los
45,57,171,178,181– 185], Firmicutes (p. ej.Streptococcus antimicrobianos no cubren adecuadamente [146–150]. Por ejemplo,
agalactieae, SGB, Streptococcus salivarius, Streptococcus un estudio reciente indicó que el 80% de los genitales
o
pneumoniae, Enterococcus faecalis, especies de Lactobacillus), los micoplasmas son resistentes a la eritromicina: esto es en gran parte
fusobacterias (ej.Fusobacterium nucleatum, Sneathia sp.), el caso porUreaplasma parvum,el biovar más común en el líquido
Bacteroidetes (ej.Bacteroides fragilis, Bacteroides sp., amniótico de nuestros pacientes [195]. Este fue el ímpetu para
Prevotella sp.),Proteobacterias (Haemophilus sp.), considerar un nuevo régimen de antibióticos en nuestra práctica.
actinobacterias (ej.Gardnerella vaginalis, Bifidobacterium Se eligió la claritromicina oral por su eficacia contra
micoplasmas y mayor paso transplacentario que la eritromicina y Sin embargo, la claritromicina, que tiene propiedades
la azitromicina [103,104]. De hecho, la claritromicina tiene una inmunomoduladoras, se ha utilizado en la sepsis experimental y la
concentración inhibitoria mínima (MIC) más baja para Ureaplasma pielonefritis aguda [204–210], y se demostró que inhibe la
que la eritromicina [196,197] que tiene mayores propiedades producción de factores proinflamatorios por parte de las células
antimicrobianas contraUreaplasma [198]. Un estudio anterior mononucleares humanas [211–213]. Se demostró previamente
demostró que la biodisponibilidad de la claritromicina después de que la combinación de ampicilina y eritromicina en pacientes con
la administración oral es suficiente para una actividad RPM prematura disminuye la concentración materna del factor
antimicrobiana adecuada [199,200]. Además, la concentración de estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), pero no la de la
un metabolito activo, 14-hidroxiclaritromicina, en plasma es molécula de adhesión intercelular (ICAM-1), la interleucina-6 (IL-6),
mayor después de la administración oral que después de la la IL-10 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-).a) [189]. Sin
infusión intravenosa [199]. El metronidazol intravenoso se incluyó embargo, la administración de antibióticos no disminuyó las
debido a su potente efecto contra las bacterias anaerobias concentraciones umbilicales de citoquinas o moléculas de
presentes con frecuencia en la RPM prematura [108,109]. Se eligió adhesión [189]. Se requieren más estudios para determinar si la
la administración intravenosa sobre la oral, con la esperanza de nueva combinación antimicrobiana puede disminuir la producción
disminuir la probabilidad de efectos secundarios de citocinas proinflamatorias. La reducción en la frecuencia de la
gastrointestinales asociados con el uso oral [108]. Se incluyó una funisitis sugiere que es probable que este sea el caso.
cefalosporina de tercera generación, ceftriaxona intravenosa,
para mejorar la cobertura de organismos aeróbicos como
Duración de la terapia antimicrobiana
Streptococcus sp., Haemophilus sp.,y cepas productoras de
betalactamasas de Hemophilus sp. [143–145]. Además, la La duración de la terapia antimicrobiana en la RPM pretérmino ha variado
ceftriaxona atraviesa fácilmente la placenta y se puede encontrar entre los estudios [95,214,215]. Mercer et al. administraron antibióticos
en la sangre del cordón umbilical, el líquido amniótico y la parenterales durante 2 días seguidos de administración oral durante 5 días
placenta. En estos fluidos y tejidos biológicos, las concentraciones (un total de 7 días) [92]. Kenyon et al. utilizó la vía oral durante 10 días de
alcanzadas son suficientes para que se obtengan efectos tratamiento [94]. Los resultados de estos dos estudios son en gran medida
antimicrobianos [201]. Se administraron antibióticos hasta el consistentes en los beneficios a corto plazo para la prolongación del
parto, a menos que la paciente permaneciera sin dar a luz durante período de latencia y la reducción de las tasas de infección neonatal.
4 semanas (en cuyo caso se suspendió el metronidazol debido a la La duración de la terapia antimicrobiana para la mayoría de las infecciones clínicas es en
preocupación por los eventos adversos). La justificación para gran medida arbitraria y generalmente de 7 días. Este ha sido el caso de las infecciones del
continuar con los antibióticos hasta el parto fue que la infección tracto urinario [216–220], la pielonefritis [221–226] y la endometritis [227–230]. Sin embargo,
intraamniótica puede ocurrir a pesar de la administración de estudios recientes han demostrado que una duración más corta de los antibióticos en mujeres
antibióticos a corto plazo [151]. La práctica en el Hospital de la embarazadas y no embarazadas tiene una eficacia similar y un beneficio potencial en términos
Universidad Nacional de Seúl había sido administrar antibióticos de cumplimiento y costo [231–234]. Por lo tanto, los investigadores han intentado determinar si
desde el momento de la RPM prematura hasta el parto. De este los beneficios de la terapia antimicrobiana se pueden lograr con una duración más corta. Segel
modo, et al. [214] compararon la eficacia de la administración de antibióticos durante 3 días versus 7
días de ampicilina intravenosa en pacientes con RPM pretérmino entre 24 y 33 semanas de
gestación. Durante las primeras 48 h, todos los pacientes recibieron ampicilina parenteral (2 g IV
Un espectro de tratamiento antimicrobiano ampliado
cada 6 h), luego fueron aleatorizados a terapia oral con ampicilina 500 mg por vía oral cada 6 h
resultó en mejores resultados de embarazo y neonatales
durante 3 o 7 días. No hubo diferencias estadísticamente significativas en el logro de un período
de latencia de 7 días (RR 0,83; 95% 0,51-1,38) o en la tasa de corioamnionitis clínica, endometritis
Los resultados del estudio actual indicaron que el nuevo régimen de o morbilidad neonatal compuesta [214]. Posteriormente, Lewis et al. [95] informaron el
antibióticos se asoció con un período de latencia más largo, tasas más resultado de un ensayo prospectivo aleatorizado en el que los pacientes fueron asignados para
bajas de parto prematuro espontáneo dentro de las 48 h, 7 días y 14 recibir 3 o 7 días de ampicilina más sulbactam (3 g por vía intravenosa cada 6 h para 12 o 28
días, así como una mejora de los resultados neonatales y una dosis) en pacientes con RPM pretérmino (24 a 34 semanas; o morbilidad neonatal compuesta
reducción de las tasas de corioamnionitis y funisitis histológica aguda. [214]. Posteriormente, Lewis et al. [95] informaron el resultado de un ensayo prospectivo
Este beneficio ocurrió en pacientes con infección/inflamación aleatorizado en el que los pacientes fueron asignados para recibir 3 o 7 días de ampicilina más
intraamniótica demostrable al comienzo de la terapia, pero no en sulbactam (3 g por vía intravenosa cada 6 h para 12 o 28 dosis) en pacientes con RPM
pacientes sin esta condición. Nuestros hallazgos contrastan con los pretérmino (24 a 34 semanas; o morbilidad neonatal compuesta [214]. Posteriormente, Lewis et
informados anteriormente, lo que indica que una combinación de al. [95] informaron el resultado de un ensayo prospectivo aleatorizado en el que los pacientes
amoxicilina y eritromicina administrada durante un período corto de fueron asignados para recibir 3 o 7 días de ampicilina más sulbactam (3 g por vía intravenosa
tiempo no redujo la frecuencia de corioamnionitis histológica aguda cada 6 h para 12 o 28 dosis) en pacientes con RPM pretérmino (24 a 34 semanas;¡norte!84
[96,202,203]. De interés, en un ensayo clínico aleatorizado en el que la pacientes). No hubo diferencias en el período de latencia entre los dos grupos ni en la
eficacia de cefazolina, cefazolina más eritromicina, o cefazolina más frecuencia de complicaciones neonatales [95]. En conjunto, estos estudios plantearon la
claritromicina durante 7 días, el uso de cefazolina con claritromicina se cuestión de si se requieren 7 días de tratamiento. Sin embargo, el poder estadístico para
asoció con una reducción en el porcentaje de pacientes con funisitis detectar la diferencia es una limitación potencial.
grave. La falta de diferencia en los resultados neonatales en ese

estudio podría atribuirse al tamaño de la muestra, ya que había menos La otra pregunta sobre la duración de la terapia antimicrobiana es si un
de 36 pacientes por grupo [96]. tratamiento más prolongado puede resultar en un efecto beneficioso. Si el
objetivo del tratamiento es controlar el crecimiento de microorganismos en
Una posible explicación de los efectos beneficiosos del nuevo la cavidad amniótica o prevenir una infección intraamniótica secundaria,
régimen antibiótico es la amplia cobertura antimicrobiana. entonces se requiere una terapia de mayor duración.
beneficios potenciales. Un estudio previo indicó que cuando se administró tratamiento con un agente antimicrobiano mejorar los resultados prenatales a través de la erradicación
durante un total de 7 días (ampicilina y eritromicina) o de 10 a 14 días (ceftriaxona, clindamicina y eritromicina), la de infecciones/inflamaciones intraamnióticas preexistentes, la
erradicación microbiana no se produjo en un gran número de pacientes y se desarrolló inflamación en el 32 % de los prevención dede novoinfección/inflamación intraamniótica y
casos que no lo recibieron en el momento de la primera amniocentesis [151]. Esto planteó la cuestión de si una la reducción de la frecuencia de funisitis, un sello histológico
terapia antimicrobiana de mayor duración puede ser más eficaz. La práctica en el Hospital de la Universidad Nacional del síndrome de respuesta inflamatoria fetal [166].
de Seúl durante los últimos 25 años ha sido administrar el agente antimicrobiano hasta que se produce el parto en
lugar de detenerse a los 7 o 10 días. Por lo tanto, una característica única del estudio actual es que los antibióticos se
Conclusiones
administraron durante un período de tiempo mucho más largo que el que se usa convencionalmente en los Estados
El tratamiento antibiótico con ceftriaxona intravenosa, metronidazol y
Unidos o Europa. Dado que la duración del tratamiento con antibióticos fue similar para los regímenes 1 y 2, esto no
claritromicina oral (régimen 2) se asoció con la prolongación de la
pudo explicar las diferencias observadas en el resultado de este estudio. La exposición a los antibióticos podría estar
duración del embarazo después de RPM pretérmino, la reducción de la
asociada con un efecto individual a corto plazo o con consecuencias en toda la comunidad, como la aparición de
corioamnionitis histológica aguda y la funisitis aguda, así como la tasa
organismos resistentes similares a los que se han identificado después de la utilización generalizada de la profilaxis
de resultados neonatales adversos en comparación con el régimen 1.
del SGB [235–237]. Nuestro hospital no detectó un aumento en la frecuencia de organismos resistentes en la unidad
Los hallazgos aquí justifican más estudios para determinar el régimen
de cuidados intensivos neonatales ni en los recién nacidos tratados en este estudio. esto no podría explicar las
antimicrobiano óptimo y la duración del tratamiento en pacientes con
diferencias observadas en el resultado de este estudio. La exposición a los antibióticos podría estar asociada con un
RPM pretérmino.
efecto individual a corto plazo o con consecuencias en toda la comunidad, como la aparición de organismos
resistentes similares a los que se han identificado después de la utilización generalizada de la profilaxis del SGB [235–
Declaración de interés
237]. Nuestro hospital no detectó un aumento en la frecuencia de organismos resistentes en la unidad de cuidados
intensivos neonatales ni en los recién nacidos tratados en este estudio. esto no podría explicar las diferencias Los autores reportan ningún conflicto de intereses. Esta
observadas en el resultado de este estudio. La exposición a los antibióticos podría estar asociada con un efecto investigación fue financiada por una subvención del Proyecto de
individual a corto plazo o con consecuencias en toda la comunidad, como la aparición de organismos resistentes I+D de tecnología de la salud de Corea a través del Instituto de
similares a los que se han identificado después de la utilización generalizada de la profilaxis del SGB [235–237]. Desarrollo de la Industria de la Salud de Corea (KHIDI), financiado
Nuestro hospital no detectó un aumento en la frecuencia de organismos resistentes en la unidad de cuidados por el Ministerio de Salud y Bienestar de la República de Corea
intensivos neonatales ni en los recién nacidos tratados en este estudio. (número de subvención: HI12C0768). Esta investigación también
fue financiada, en parte, por Perinatology Research Branch,
Division of Intramural Research, Eunice Kennedy ShriverInstituto
Fortalezas y limitaciones
Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, Institutos
La fortaleza de este estudio es que es el único examen sistemático Nacionales de Salud, Departamento de Salud y Servicios Humanos
del efecto de un nuevo régimen antibiótico en la RPM pretérmino (NICHD/NIH/DHHS), EE. UU.
en una sola institución en la que los agentes antimicrobianos se
usaron durante un período prolongado en lugar de una Referencias
administración estándar a corto plazo. Además, pudimos evaluar 1. Mercer B. Antibióticos en el manejo de RPM y trabajo de parto
el estado inflamatorio intraamniótico de las pacientes inscritas en prematuro. Obstet Gynecol Clin North Am 2012;39:65–76.
el estudio, lo que nos permitió detectar que los agentes 2. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibióticos para la ruptura prematura de
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antimicrobianos prolongan el embarazo y mejoran los resultados
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Deben reconocerse varias limitaciones. Primero, este no fue un membranas. En: Winn H, Chervanak F, Romero R, eds. Medicina
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ensayo controlado aleatorizado, que es el estándar de oro para probar
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intervenciones en medicina clínica. En segundo lugar, el uso de un 5. Santolaya-Forgas J, Romero R, Espinoza J, et al. Rotura preparto de
grupo de control histórico tiene el potencial de introducir sesgos, las membranas. En: Reece E, Hobbins J, eds. Obstetricia clínica, el
particularmente en los resultados que podrían cambiar con el tiempo. feto y las madres, 3.ª ed. Malden (MA): Blackwell; 2008: 1130–88.
Esto puede afectar algunos puntos finales neonatales, pero no
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afectaría la duración del período de latencia o la tasa de prematuro. Lancet 2008;371:75–84.
corioamnionitis y funisitis histológica aguda. Es de destacar que la 7. Lebherz T, Hellman L, Madding R, et al. Estudio doble ciego de
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antibióticos a los pacientes que recibieron el régimen 1 fue
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significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron el membranas: un estudio prospectivo. Am J Obstet Gynecol
régimen 2 (30,1 semanas frente a 27,7 semanas;pag50,001). 1967;97: 888–93.
Curiosamente, la frecuencia de infección/inflamación intraamniótica 9. Gunn G, Mishell Jr D, Morton DG. Rotura prematura de las membranas
fetales: una revisión. Am J Obstet Gynecol 1970;106:469–83.
también fue mayor en los pacientes que recibieron el régimen 2 que
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en los que recibieron el régimen 1. 11. Gibbs R, Blanco JD. Rotura prematura de las membranas. Obstet
Es difícil determinar qué antibióticos entre ceftriaxona, Gynecol 1982;60:671–9.
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claritromicina y metronidazol fueron responsables de mejores
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régimen 1. Sin embargo, la combinación de esos tres antibióticos Gynecol 2013;122:918–30.
en el estudio actual, que tiene actividad antimicrobiana contra la 14. Eschenbach D. Responder a: Ismail AQT, Lahiri S. Manejo de la
rotura prematura de membranas (PROM) a término. J Perinat
mayoría de los microorganismos que se encuentran en el líquido
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J Matern Fetal Neonatal Med, 2016; 29(5): 707–720

Una nueva combinación antimicrobiana prolonga el período de latencia,

Abstracto Palabras clave

Tabla 1. Características demográficas y clínicas de la población de estudio

Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy

Edad materna (año)z 30 (27–33) 32 (29–36) 50.001

MMP-8, metaloproteinasa de matriz-8; NS, no significativo.

factores de confusión que incluyen la edad gestacional en el momento

Infección/inflamación intraamniótica y régimen

Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy pagvalorzy

Edad gestacional al parto (semanas)X 33,0 (29,9–34,6) 31,4 (27,0–33,9) 50.001

Tabla 3. Resultados neonatales de la población de estudio según el régimen de antibióticos utilizado

Régimen 1 grupo* Régimen 2 grupoy pagvalorzy razón de probabilidades

(¡norte!195) (¡norte!119) pagvalor (OR) e IC 95%

NA, no aplicable; NS, no significativo; IC: intervalo de confianza.

Régimen 1 Régimen 2 pagvalorzy razón de probabilidades

grupo* (¡norte!106) grupoy (¡norte!40) pagvalor (OR) e IC 95%

NA, no aplicable; NS, no significativo; IC: intervalo de confianza.

Régimen 1 Régimen 2 pagvalorzy razón de probabilidades

grupo* (¡norte!89) grupoy (¡norte!79) pagvalor (OR) e IC 95%

NA, no aplicable; NS, no significativo.

sp, Rothia sp.),y Cándida sp. [55,57,186]. Se encontraron infecciones

Administración de antibióticos en pacientes con RPM

Una revisión Cochrane que incluyó 22 ensayos controlados

días de ampicilina intravenosa en pacientes con RPM pretérmino entre 24 y 33 semanas de

grave. La falta de diferencia en los resultados neonatales en ese

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