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Manual eTO
de Medicina y Cirugía
,
GENETICA
www.Booksmedicos06.com
Grupo CTO
Editorial

Manual eTO
,
GENETlCA
Autora
Sara Calleja Antolín
Director de la obra
Juan José Rfos Blanco
Grupo CTO
Editorial

NOTA
La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigación y la experiencia
cl ínica amplían nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuel70 por proporcionar información completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicación. Sin embargo, debido a la posibil idad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias médicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparación o la publicación de esta obra garantizan que la información contenida en la m isma sea
exactay completa en todos los aspectos,ni son responsablesde los errores u om isiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha información. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
información con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaña a cada medicamento que deseen admin istrar, para asegurarse de que la información
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administración. Esta recomendación resulta de particular importanc ia
en relación con fármacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores también deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los va lores normales.
No está permiti da la reproducción total o parcial de este libro, su tratamie nto informát ico, la transmi sión
de ningún otro formato o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fot ocopia, por registro
y otros medi os, sin el permiso previo de [os titula res del copyright.
e CTO ED[TOR[AL, S.L. 2018
Diseño y maquet ación: CTO Editoria[
C! A[barradn, 34; 28037 Madrid

Tfno.: (0034) 91 7824330 - Fax: (0034) 91 782 4343
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Página Web: www .grupocto .es
[SBN Obra comp leta: 978-84-17095-00-0

[SBN Inmuno logía: 978-84-17095-16-1
[SBN Genética: 978-84-17095-17-8
Depósito legal: M-1939B-2017

Manual eTO
Grupo CTO
Editorial

,
•
Ice
01. Introducción a la genética . 1 04. Mecanismosmutacionales 12
1.1. La célula __ 1
1.2. Ácidos nucleicos 4
05. Tecnologíagenética 13
5.1. Citogenética __ 13
02. Regulacióny expresión de los genes 5
5.2. Biología molecular __ 13
2.1. Factores que afectan a la transcripción__ s
2.2. Regulación postranscripcional (ARNm) s
2.3. Traducción __ s 06. Genética del cáncer 15
6.1. El cáncer como enfermedad genética 15
6.2. Características de las células
03. Herenciay enfermedad 7
de los tumores malignos 15
3.1. Herencia autosómica 7 6.3. Oncogenes y transformación celular. 16
3.2. Herencia ligada al sexo 8 6.4. Herencia del cáncer __ _ 16
3.3. Herencia autosómica influida por el sexo_ 8
3.4. Herencia mitocondrial. 8
3.5. Anomalías cromosómicas 8 07. Glosario. 18
Bibliografía 20
IV



Introducción
a la genética
las preguntasde genétiGl e!l el MIRsuelen basarseenCllrKeptosb.lsiíosyefl

problemasde probabiIKj.¡des. En este tffilil se tratan corxeptosque se deben
manejaryque, sin dudo, han >ido estudiados efllasdiversasetlposdefoonadón
aGldémiGl,ioollSOmucho antes de afrontar lo universidad. Por eso, hay que
uJIiI Ie<:1uIi!cOffipll"flsi'l'a
La genética surge como la cienc ia que estu -

dia la herencia V la expresión de los caracte -
res here ditar ios. Desde ese concepto clás ico,
• __ M4!mbrll'll Cltop:.ll mitiQ
culm inado con los experimentos de Mende l,
hasta nuest ros d ías, los conocim ientos de la ...lo endopll smtwo ___ Mltocondnu
genética se han extendido a todos los campos (cor.nbosomu)
de la biolog ía V, por supues t o tamb ién, a la V"slcloIl. pk"nodc:¡
m ed icina. En este Manua l se pretende, de una
manera concisa y con claro carácter práctico,
facilitar el acceso a los conceptos básicos de --N""" o
la as ignatura.
•
YK\lolu .• Nlkleo
La célula
Uposom.u
La célula define a la unidad básica morfológica AIHfIIO de Golgi

y funcional de vida. En función de la manera
en que organiza su mater ial genético, se div ide
en dos tipos fundamentales: célula eucar iota y _________________________ _
célula procariota.
insertadas (proteínas, gl ico lípidos, entre otras), que permiten a la célula
La célula eucariota se caracter iza por tene r una estructura llamada núcleo, relacionarse con el medio externo.
delimitada por una membrana (membrana nuclear) que contiene el mater ial • Citoplasma. Es el med io co loidal que se encuentra entre la membrana
genético en forma de ADN asociado a d iversas proteínas formando la croma - plasmática y la membrana nuclear. Contiene unas estructuras membra-
tina, que durante los procesos de división celular se condensa dando lugar a nosas llamadas orgánulos y el citoesque leto, compuesto por diversas
los cromosomas. estructuras (actina y tubulina, fundame nta lmente), impl icadas en la
forma y mov ilidad de los componentes celulares.
Los tipos de cromosomas según la situac ión del centrómero son: • Retículo endopla s mático liso (REL). Se sintetizan ácidos grasos y mo lé-
• Metacéntricos , centra l. cu las fosfolipídicas.
• Submetacéntricos, liger amente desplazado del centro. • Retículo endoplasmático rugoso (RER). Contiene los ribosomas en los
• Acrocéntricos , cercano a uno de los extremos del cromosoma (los bra- que se produce el proceso de la traducción (síntesis de proteínas desde
zos son desiguales). el ARN mensajero).
• Telocéntricos , en un extremo cromosómico. • Mitocondrias . Son las fábri cas de energía de la célula, en ellas tienen
lugar los procesos oxidativos de la respiración celu lar. Contienen su pro -
La célula procariota no tiene núcleo. El ADN se almacena como una molécu la pio ADN, de características simila res al de las células procar iotas (MIR
circular. 09-10, 218).
Estructura de la célula eucariota Procesos de división de la célula eucariota

• Membrana plasmática (Figura 1). Delimit a a la célula. Fundamental - Todas las célu las somáticas de un individuo contienen el mismo número de
mente es una bicapa lipíd ica, en la que aparecen múltiples molécul as cromosomas.
1

,
GENETICA
En la espec ie humana los cromosomas están dupl icados, por el lo somos • Profase. Migración de los centrío los (polarización de la cé lula), forma -
individuos diploides (2n) (Figura 2 y Figura 3) . Los cromosomas de cada ción de l huso mitótico, desapa rición de la membrana nuclear y conden-
par se denominan homólogos y contienen los m ismos genes, pero d ifi - sación de la cromatina formando los cromosomas.
riendo su procedencia (materna o paterna). Cada cromosoma visua lizado • Prometafase. Desplazam iento de los cromosomas.
en meta fase contiene dos cromátidas exactas, llamadas cromátidas her- • Metafase. Máxima visual ización de los cromosomas en la placa meta-
manas (ambas del mismo origen). Es importante nombrar a la pareja de fás ica.
cromosomas sexuales, que en el caso de los individuos masculinos no son • Anafase. Separac ión de cromátidas herm anas y migración hacia los
homólogos (XV). polos celulares.
• Telofase. División del citoplasma (citocinesis) y formac ión de dos cé lulas
Mitosis independ ient es.
Es el proceso de d iv isión celu lar por e l que, a partir de una cé lula 2n, Meiosis
se orig inan dos idén ticas (cada una de el las 2n). Requiere la du p licación
previa del ADN (fase S del ciclo celular) y la d ivisión en dos núcleos V, por Obtención de cuatro células haploides (n) a partir de una diplo ide (2n). Es e l
tanto, dos cé lulas (cariocinesis y citocinesis). Las fases de la mitosis son proceso fundamenta l para la formac ión de los gametos o cé lulas de la repro -
(Figura 4) : ducc ión sexual. Fases de la meiosis:
• Primera división meiótica: (Figura 5)
Profase 1:
, Leptoteno. Condensación de cro-
Anafa sl!' GO-Gl Ml!'tafa sl!'

matina, formación de cromoso -
G'
mas.
Telómero
, Zigoteno. Búsqueda de l cromosoma
p
homólogo y formac ión del complejo
sinaptinémico.
Centrómero , Poquiteno. Sinapsis entre cromoso -
mas homó logos y recomb inac ión
genética ent re cromátidas homó -
BrazoQ logas.
, Diploteno. Visualización de las
zonas de sobrecruzamiento o
quiasmas entre las cromátidas
Telómero
homólogas.
, Diocinesis. Desaparición de la mem -
Cromosoma en distintos momentos del ciclo celular brana nuclear y separac ión de los
cromosomas que permanecen UnI-
dos por los quiasmas.
Metafase l. Máxima visualización de

los cromosomas en la placa meta fá-
sica.
Anafase l. Disyunción o separación de
los cromosomas (uno a cada polo celu -
s lar). Los errores en esta fase dan lugar a
las aneup lo id ías.
En una célula en divisió n continua Telofase l. Formac ión de membrana
nuclear y separación celular.
• Segunda división meiótica. Consta de pro-

G' fase 11, metafase 11, anafase II y te lofase 11, y
es fundamental para la separación de cada
cromátida en una célula que será, por tanto,
haploide.
M {mitosis)
s B
Fin almente, se debe señalar que exist en dife-
rencias fundamentales entre la me iosis de los

gametos mascu linos (espermatogénesis) y
En una célula que se de tiene
la de los gametos femeninos (oogén es is), es
en GO y podrla reentrar en ciclo
con los estí mu los ade<ua dos dec ir, en la oogénesis las dos células formadas
tras la primera d ivisión meiótica no rec iben la
misma cantidad de citoplasma, por lo que es la
Ciclo celular mayor e l oocito secundario y la menor el pri-
2

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición al . Introducción a la genética
CrOrNUrw
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/DMJiótI d.. eitopla.,naJ
Distintas fases de la mitosis
3

•
GENETICA
• Pirimidina s: uracilo (U), exclusivo para ARN;

, , ,, , , timina (T), exclusivo del ADN, y citosina (e)
" 3
común a ADN y ARN.
ADN
• •
Los conceptos clave sob re la est ructura del ADN
son:
• Doble cadena.
• Complementariedad de bases (A-T, G-C).
, , 3 , • Estabilidad, constit uye la form a de almace -

nar y transmitir la informac ión genética.
ARN
• •
En cuanto a las claves de l ARN:
• Mayori tar iamente se encuentra en form a
de cadena senci lla.
• Existen tres formas principales, ARN mensa -
jero (ARNm), ribosomal (ARNr) y de transfe -
La pareja superior realiza una recombinación sencilla, sólo afecta a dos cromátidas
rencia (ARNt).
En la pareja inferior,el procesoes más (omp!ejo y engloba a todas las (IOmátidas
• Inestab le, de vida media corta, est á impli-
cado en los procesos de expres ión y regula-
Recombina(ión de dos parejas de uomosomas
ción de los genes.
mer corpúsculo polar; en la muj er la meiosis se interrumpe en la pro fase 1, RECUERDA

no reinic iándose hasta el momento de la ovulación y finalizando sólo tras El ADN es estable y transmite y almacena la información ge-
la fecundac ión. nética.
El ARN es una molécula impl icada en los procesos de expre -
sión de los genes.
Ácidos nucleicos
PREGUNTAS I ./ MIR 09· 10, 218
Los ácidos nucle icos son po límeros fo rm ado s por la un ión de su estructura MIRj
fund amen t al, el nucleótido, med iante enlaces de tipo fosfodiéster. --"'ól
Los diferentes tipos de nucleótidos, así como la estr uct ura, estab ilidad y
organización, generan diferentes tipos de ácidos nucleicos. Los nucleóti -
dos están fo rmados por una pentosa (azúcar), una base nitrogenada y un Ideasclave
grupo fosfato. ./ Diferencias entre célula eucar iota (núc leo y r ibo somas 80S) V proca -
r iota (sin núcleo V con r ibosomas 70S).
Según la pentosa se define:
• 2· desoxirribosa: ADN (ácido desox irribonucle ico). ./ Disuiminación básica entre mitosis (generación de dos célu las 2n a
• Ribosa: ARN (ácido ribonucleico). partir de una célula 2n) y m eiosis (generación de 4 cé lulas n a partir
de una célula 2n).
Según la base nitrogenada se d iferencian:

./ Características de las moléculas de ADN y ARN.
• Purina s: guanina (G) y aden ina (A), comunes para ADN y ARN.
4

Regulación y expresión
de los
En este tema SI' im en términos b.lskosespt'(íficos de los procesosde exp!l'Sión

de los genes. Se deOOl leer yasimilar estos conceptos,pues se obviosy
cooocidose!l muchasde I.ls
Todas las células somáticas de nuestro organismo contienen la misma informa - Intensificodor. Al que se unen proteínas denom inadas factores de
ción genética (genotipo); sin emba rgo, el conjunto de los genes que expresan transcripción y otras proteínas regul adoras. Controlan la tasa de
(fenotipo) es d iferente entre ellas, dando lugar a células de extirpes y funcio - transcripción.
nes totalmente distintas. Incluso una misma célula puede expresar genes dife- Silenciador. Reprimen la transcripción.
rentes en función de múltip les facto res; un ejemplo clásico son los linfocitos
T que, en función de su estado de activación y de las vías por las que se han
activado, expresarán genes distintos (activación de la expresión del gen), que
poster iormente pueden volver a no expresar (repres ión) (MIR 08-09 , 243) .
Regulación postranscripcional(ARNm)
Básicamente, el paso de la información genética a su producto proteico se
resume en dos conceptos clave:
• Transcripción . Paso de AON a ARNm (sucede en el núcleo). En la transcr ipción se ha formado el ARNm, por la acción de la ARN polimerasa
• Traducción. Paso de ARNm a proteína (sucede en el citoplasma a nive l 11 a partir de una cadena molde de AON. Este ARNm sólo contiene la informa -
del RER). ción correspond iente a los exones del gen, no siendo transcrita la secuencia
de los intrones {véanse las definiciones en el Capítulo 7. Glosario}. Una vez for-
mado el transcri t o (ARNm), diversos facto res pueden modificar la expresión.
• Splicing alternativo. Un mismo gen (ADN) puede generar dife rentes
ARNm omitiendo unos u otros exones. Para algunos genes este fenó-
Factores que afectan a la transcripción meno es fisiológ ico, mientras que en otros casos se produce por muta -
ciones en las secuencias adyacentes a los lím ites entre exón e intrón,
conf und iendo a la maqu inaria de corte (splicing), que reconoce dónde
• Organización del AON. La cromatina debe estar descondensada para comienza y termina el exón (MIR 08-09, 244) .
poder ser transcri t a. • Vida media del ARNm. Viene condic ionada por su secuencia, por el
• Metilación de AON. Ocurre en los dobletes CG (NislasN CG); a m ayor nivel de traducción y por unas molécu las de ARN denom inadas ARN
meti lación, menor expresión. corto de int erferencia (ARNsi).
• Regiones de los genes. Los genes contienen tres tipos de regiones que
interv iene n en su transcripción (Figura 6): RECUERDA
Promotor. Sobre su secuenc ia se unen la ARN-polimerasa y los fac- Los princip ales mecan ismos de regulación de la expresión
tores de transcripción, contienen secuencias típ icas (TATA, CAAT Y de los genes suceden a nive l pretranscripcional, transcrip -
GC). Inic ian la transc ripción basal. ciona l y postranscripcional (MIR 08-09, 243) .
PrOI..tN
h elOI de Ce unión
Ho"nOM} It. ruu ip don .TATA
Traducción
_ ... Es el proceso por el que, a partir de una mo lé-
cu la de ARNm, se sintetiza una proteín a (Figura
7). Tiene lugar en los ribosomas del RER. El ribo -
ADN Inioo Ot 1,
, J" soma de las cé lulas eucario t as está formado por

VI" dos subunidades (una 60S y otra 405).
TATA
be.
• Tr¡I'IJ(Flpdón I Se denom ina código genético a la lectura de la
kKtp lOlt S h Ohi .onillfl
secuencia de nucleótidos del ARNm, lectura que
se realiza siemp re sigu iendo unas mismas reglas
Promotor de un gen y que cumple est as ca racte rísticas básicas:
s

,
GENETICA
Es universal , para virus, procariot as y eucario t as.

ADN Se organiza en codones o tripletes, cada tres nucleótidos se escribe la
l Transcrlpdón secuencia necesaria para codificar un am inoác ido (aa).

Las combinaciones de los cuatro nucleótidos que existen organizados en
I distintas combinaciones de tripletes (43" 64 ) es superior al número de
ARN
- ". .'";. aminoácidos que existen (20). De este modo, cad a aminoácido puede
¡ Maduración
(5plicing )
ser codificado por más de un triplete, ésto se denomina código dege -
nerado.
Cada triplete s610 cod ifica un aminoácido; por el lo, el código no tiene
ambigüedades.
Existen codones que señalizan el comienzo y el final de la traducción.
Traducción
Pé ptido
El transporte de los aminoácidos hacia el ribosoma V su unión en un orden
¡ ¡ determ inado establecido por la secuenc ia del ARNm se produce gracias a

la molécu la de l ARNt. Esta molécu la contiene un triplete de nucleótidos
denominado anticodón, que es complementar io a los codones del código
Plegamie nto
Cadena (l Cadena genético V su aa cor respondiente. El ARNt se une al ARNm en función de la
complementariedad de las bases del anticod6n!codón.
/
(heterodimero) PREGUNTAS . ,/ MIR 08-09, 243 , 244
Síntesis de una proteína compuesta por dos péptídos codificados por MIR
genes distintos (heterodímero)
,/ La secuencia de los genes eucar iotas contiene segmentos codifican - ,/ El ADN se transcr ibe a ARN primario (copia del gen) y debe ser proce -
tes (exones) intercalados con segmentos no codificantes (intrones). sado para eliminar los intrones (splicing) y obtener el ARNm (mensa -
Los genes procariotas no contienen intrones. jero), que será traducido a péptido en los ribosomas.
,/ Los genes (ADN) contienen secuencias promotoras e intens ificadoras,

que regulan su expresión.
6

Herencia y enfermedad
Este terrn es fuodamentJle!l el maRO de las preguntas de gertétk.Je!l el MIR. En él

se (()f)(e!ltran JM¡ del 00% de las preguntas de gené!:Ka. Hoy qu<' prestaratención
y{ompltnderlos de heftorKia, las {om'IiKionesfe!lOtipo/genotipoylos
C\IIlSI'(Ue!ltesjlroffibilidadl'l de transmisión.
La herenc ia es la transmisión de unas determ inadas características entre • Cierta proporc ión de afectados se debe a una mutación de novo o
individuos de una generación a otra. Este capítulo se centrará en los meca- espontánea, en la que el gen sano pasa a defectuoso, éste con patrón
nismos básicos de la herenc ia impl icados en las enfermedades genéticas de herenc ia dominante.
humanas. Se debe recordar que los individuos de la espec ie humana son
diploides; es dec ir, que para cada gen han heredado dos copias o ale las, uno Se debe tener en cuenta que algunas de las enfermedades con herencia auto -
de procedencia paterna y otro de procedenc ia materna. Se va a utilizar la sóm ica dominante no se man ifiestan hasta la edad adulta, por lo que pueden
sigu iente nomenclatura: 'A' (alelo "enfermo") y 'a' (a lelo "sano"). ser aparentemente sanos fenotípicamente progenitores de hijos enfermos,
ya que en algunas de ellas se produce, además, el fenómeno de antic ipación,
Ejemplos de enfermedades con cada tipo de herencia se muestran en las debido a que su mecanismo mutacional es la e)(pansión de tripletes (véase el
tablas de este cap ítulo. Capítu lo 4, Mecanismos mutacionales) (M IR 12· 13, 211) .
Tabla 1
• (orea de Huntington
• Distrofia miot6nica
Herencia autosómica • Enfermedad de Alzheimer
• Esclerosistuberosa
• Esferocitosishere<litaria
Es la herenc ia que se transmite en genes que se encuentran en los autoso - • HipeRolesterolemiafamiliar
mas o cromosomas no se)(uales. • Neurofibromatosistipo 1 ytipo 2
• Dsteogénesisimperfecta
Autosómica dominante • Dtosclerosis
• Poliposiscolónicafamiliar
• Poliquistosis renal del adulto
Para que se transmita la enfermedad, sólo se requiere un ale lo enfermo. Para
• Síndromede Marfan
est as enfermedades e)(istirán dos genotipos V dos fenotipos básicos:
• Ataxia espinocerebelosa1 y2 (S(A 1y 2 [MIR 13· 14, 58])
• Aa o aA: enfermo.
Enfermedades con herencia autosómica dominante
• aa: sano.
La mayor ía de las enfermedades dom inantes sue len mostrar dos caracte - Autosómica recesiva (MIR 14-15, 215)
rísticas que no aparecen en síndromes recesivos: edad t ardía de apar ición V
e)(presión clínica variable. Esta última característica se establece en función Un ind ividuo sólo puede ser enfermo si ha heredado dos alelas enfermos.
de la penetranc ia y e)(presividad del gen afect ado. Se conocen más de 1.500 Los genotipos/fenotipos posibles son:
enfermedades que siguen esta herencia (Tabla 1) . La más frecuente es la • aa: sano.
hipercolesterolemia familiar. • aA o Aa : sano portador.
• AA : enfermo.
RECUERDA
La enfermedad con herencia aut osóm ica dominante más fre - Los varones V las mujeres tienen la misma probabi lidad de padecer y trans -
cuente en nuestro medio es la hiperco lestero lem ia familiar. mitir la enfermedad (M IR 10-11, 199) .
Patrón de herencia :
Patrón hereditario. Los alelas dom inantes (patológicos o no) siguen un • Transmisión hor izontal, en la que padres sanos pueden tener hijos
patrón caracter ístico (M IR 13-14, 58¡ MIR 11-12, 221 ·DM) : enfermos.
• Transmisión vertical. Todo indiv iduo afectado tiene un progenitor afec- • Un progenitor enfermo tiene hijos sanos, a no ser que el otro progeni t or
tado. No hay portadores sanos (aunque sí modificaciones de la e)(presión). también sea portador y/o enfermo.
• Afecta a ambos se)(os por igua l, el indiv iduo sano es genotípicamente • Se pueden producir los sigu ientes casos:
homocigoto recesivo. • Los dos progen itores enfermos: todos los hijos enfermos.
• Un enfermo tendrá un 50% de hijos afectados V un 50% de hijos sanos. • Un progeni t or enfermo y otro po rt ador: 50% de los hijos enfermos V
• Los hijos sanos de un afectado sólo tendrán hijos sanos. 50% portadores.
7

,
GENETICA
• Ambos progen itores son portadores: ellS% de los hijos serán enfermos, Herencia ligada al cromosoma Y
otro 25% serán sanos y e l 50% rest ante portadores (MIR 13-14, 36; MIR
15 -16,45) . Sólo se pueden transmitir de varón a varón. En el cromosoma Y se encuen-
• Só lo un progenitor portador: 50% de los hijos portadores y 50% sanos. tran genes determinantes para un a correcta definic ión del sexo feno típico
(gen SRY, relac ionado con síndrome del testículo fem ineiz ante ) y para el
La consanguinidad favorece la reunión en un in dividuo de genes reces ivos desarrollo de la espermiogénesis.
poco frecuentes, de tal forma que en pob laciones endogámicas son más
habit uales las enfermedades de base genética transm itidas con herencia
receslv a. ===========
La ventaja selectiva del heter oc igoto hace que a veces aparezca cierta enfer- Herencia autosómica influida por el sexo
medad en mayor porcentaje de lo esperado (MIR 07-08, 256) . Un ejemplo se
muestra en los individuos heterocigotos para el gen de la anemia falcifo rme ,
más resisten te al paludismo que los homocigotos sanos (con dos copias no Muchas enfermedades, cuyos loci se sitúan en autosomas, se expresan en
alteradas del gen de la anemia falciforme). ambos sexos, pero con frecuencias distintas: la hemocromatos is es una
enfermedad autosó mica recesiva que tiene una incidenc ia 10 veces inferior
La enfermedad monogén ica autosómica recesiva más frecuente es la anemia en mu je res. Se piensa que este hecho se debe a factores ajenos a la enferme -
drepanocítica (Tabla 2) . dad, como la pérdida de hierro menstrua l o la ingesta de hierro más reducida
en mujeres.
Tabla 2
• Déficitde u l -antitripsina • Poliquistosisrenal infantil Otro ejemplo es la calvicie; los heteroc igotos para un par de alelas autosómi -
• Enfermedadde Tay-Sachs • Talasemiau cos son calvos si son varones, y tienen pelo normal si son muje res. Por tanto,
• EnfermedaddeWilson • Talasemia 13 el gen responsab le del fenotipo de la ca lvicie se manifiesta como dom inante
• Fibrosisquística • Xeroderma pigmentosum en los hombres y recesivo en las mujeres.
• Hemocromatosis • Anemia drepanocítica
Enfermedades con herencia autosómica recesiva
RECUERDA
La enfermedad monogén ica autosómica recesiva más fre - Herencia mitocondrial
cuente es la anemia drepanocítica con diferentes frecuencias
genéticas geográficas.
Como se expuso en el primer capítulo, las mitocondr ias son unas estructuras
membranosas conten idas en el citop lasma de las células eucariotas. Recuer-
dan a organismos procariotas, especialmente por el hecho de que contienen
su propio mater ial genético (ADN) con la organización típica de estos orga-
Herencia ligada al sexo nismos.
El ADN mit ocondria l se transm ite de m anera casi exclusiva por vía materna
Es la herencia que se trans mite en genes que se loca li zan en los cromosomas (tanto a hijos varones, como a mujeres), ya que sólo el ovocito aporta mito -
sexuales (X o Y). condrias durante la fecundación al cigoto (MIR 13-14, 50) . El ADN mitoco n-
drial sufre una alt a tasa de mutaciones, por lo que en un mismo individuo
Herencia ligada al cromosoma x y célula pueden existir diferentes ADN mitocondriales (heteroplasmia). Esta
característica confiere una gran variabilidad a la expresión de las enfermeda -
Existe he rencia ligada al cromosoma X dom inante y recesiva. Como los indi- des con herenc ia mitoco ndria l.
viduos mascu linos sólo port an un cromosoma X (XV), en el caso de heredar
el alelo enfermo, siempre serán fenotípic ame nte enfermos. Algunos cuadros de encefalopatía y miopatí as se transmi ten característica -
• X recesiva . Todas las hijas de un varón enfermo serán portadoras sanas mente por he rencia mitocondrial.
(MIR 12-13, 209 ; MIR 11-12, 220 ; MIR 07-08, 142). No se transmite
nunc a de padre enfermo a hijo varón enfermo (ya que el padre sólo Algunos ejemp los de enfermedades que se transmiten con este tipo de
transm ite su cromosoma Y a los hijos varones). herenc ia son la neuropatía óptica de Leber, el síndrome MELAS (del inglés
• X dominante . Pueden existir mujeres afectadas, aunq ue la gravedad myoeneephalopathy, locHe acidosis and stroke -Iike episodies) y el síndrome
de la afectac ión suele ser meno r que en los varones afectados. Esto se MERRF (e pilepsia mioclóniea asociada a fibras rojas rotas).
expl ica debido al fenómeno de Lyon o inactivac ión de un cromosoma
X en las mujeres. En cada célula XX uno de los dos cromosomas X está
inactiv ado, esta inactivación es independ iente para cada célu la y clásica-
mente se ha definido como aleator ia.
Anomalías cromosómicas
Actua lmente, los conceptos de herencia ligada al cromosoma X recesiv a y
dominante son muy discutidos, decantándose la mayoría de los autores por
los términos de herencia ligad a al cromosoma X con expresiv idad variable y Las alteraciones cromosómicas que pueden originar patologías son de dos
penetrancia incomple ta. tipos: estructurales y numéricas.
8

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 03 . Herencia y enferme dad
Cualqu ier anomalía cromosómica puede pre -

sen t arse de modo congénito en la totalidad de
las células del organismo (el cigoto ya presen -
taba la alterac ión), o bien en cé lulas aisladas
(mosa icismo). Se considera que del 65 al 80%
de las alteraciones cromosómicas de l cigoto se
asocian con abortos espontáneos.
La mayoría de los casos son esporádicos V no

existe un a histor ia fam iliar; el riesgo de recu -
rrencia en madres que tienen ya un hijo con
una alter ación cromosóm ica es del 1%. Existen Deleció n Transposición Traslocación Inve rsión
anoma lías cromosómicas adquirid as (sólo afec-
tan a algunas células Vtejidos del organ ismo) en
patologías como el cáncer; la exposic ión a mutá -
genos quím icos y radiac iones ionizantes. En los
casos adquiridos suele haber una gran hetero -
geneidad en las alter aciones cromosómicas,
mientras que en los congénitos la alteración es
la misma para todas las células afectadas.
Anomalíascromosómicas
estructurales
Dlcént rl<os En anill o Isocromosamas
Consisten en una reorden ación linea l de los
genes sob re los cromosomas (Figura 8). La inci-
dencia es de 1 cada 2.000 nacimientos, siendo Anomalías cromosómicas estructurales
las más frecuentes las de leciones y traslocacio -
nes. • Cromosomas en anillo . Se produce una deleción en los dos po los de un
• Deleción . Pérdida de un segmento cromosómico V, por tanto, de la cromosoma Ven la rep aración se empalman ambos extremos.
información contenida en él. Una deleción se nombr a con el número de l • Isocromoso mas. Deleción de un brazo y dupl icación del otro, dando
cromosoma y el brazo afectados, seguida del signo menos. lugar a cromosomas con ambos brazos idénticos.
• Microdeleción . Son deleciones no observables por técnicas citogenéti - • Roturas cromosómicas . Hay cuadros clínicos, de herencia autosómica
cas habituales (pero sí por técnicas de biología molecular). Tienen inte - reces iva, en los que se observan abundantes roturas cromosómicas,
rés clínico las deleciones: como e l síndrome de Bloom, la ataxia -telangiec t asia Vel xerodermapig -
13q14. Brazo largo del cromosoma 13, asociad a al retinoblastoma. mentosum, que, como se vio anteriormente, se deben a una rep aración
22qll. Brazo largo de l cromosoma 22, asoc iada a l síndrome de Di defectuosa de las lesiones en el ADN.
Geo rge. • Traslocación robertsoniana (Figura 9). Es una situación interme -
5p15. Brazo corto del cromosoma 5, que or igina e l síndrome de l dia entre las anomalías numéricas V estructura les. Se produce por la
maul lido de gato. fus ión de cromosomas acrocéntricos. Los brazos largos de ambos cro -
mosomas qued an preserv ados. Los gametos que producen los por-
• Duplicación . Repetición de un segmento cromosómico. tado res de esta tras locac ión dan lugar a trisomías o monosomías de
• Inversión. Camb io de sentido de un segmento cromosómico. un cromosoma completo. El individuo con fenotipo normal portador
• Transposición. Un segmento delecionado de un cromosoma se traslada de la traslocación posee 45 cromosomas (uno de el los e n realidad es
a otra posición, bien dentro del propio cromosom a o a otro distinto. En doble). Algunos casos de síndrome de Down o de Patau se produc e n
el 15% de las de leciones, el fragmento se traspone en otro cromosoma; por este mecanismo. Los enfermos presentan 46 cromosomas, uno de
el contenido genético de la célula es el mismo, por lo que no suele afec- e llos doble (MIR 16-17, 47).
tar al ind ividuo donde se presenta (reordenam iento balanceado o equi -
librado) pero, a l separarse los cromosomas en la me iosis, unos gametos Anomalíascromosómicasnuméricas
llevan e l cromosoma de lecionado Votros al que tiene el fragmento añ a-
d ido, lo que originará que, en la descendenc ia, aparezcan monosomías El número eup loide de cromosom as es 46 (d iploide); existe una anoma -
o tr isomías parciales. lía numér ica cuando hay una variación (ganancia o pérdid a) de l número
• Traslocación . Se produce una deleción en dos cromosomas y, en la euploide.
reparación, se intercamb ian los segmentos. Se denom ina también tras - • Poliploidía. La célula tiene un número de cromosomas distinto de 46,
locac ión balanceada o recíproc a. La nomenclatur a de las traslocaciones pero mú ltiplo de 23 (triploide, 69; tetr aploide, 92; entre otros), e l 1,7%
cons iste en: la letra t V, ent re paréntesis, los cromosomas implicados por de las concepc iones son de e mbr iones poliploides, pero todos acaban
o rden numérico, separados por punto y coma. Por ejemp lo, la trasloca - como abortos espontáneos.
ción 8-14 del linfoma de Burkitt se indicaría así t(8;14). • Aneuploidía . Situación en la que una célu la tiene un número de cro -
• Cromosoma s dicéntric o s. Es una traslocación o transposición en la que mosomas distinto de l eup loide y que no es múltiplo de 23. Las tr i-
el segmento tras locado lleva centrómero; por tanto, e l nuevo cromo - somías son las aneuploid ías más frecuentemente observ adas en la
soma tendrá dos centrómeros. especie human a.
9

,
GENETICA
Cromosomas
14 14
recomb inados
/
seis posibles combinacion es afectadas por una Iraslocación rODertson iana 1(14;21) en las células gem inales so n:
Resultados t' lIsla f usIón (On un gameto nQrmal
¡ ¡ ¡ ¡ ¡ ¡
Traslocación robertsoniana, un portador asintomático puede tener hijos con trisomía (MIR 16-17, 47)
Las aneuplo id ías d istintas de las trisamias y el síndrome de Turner que afec- turo de los pacientes. El gen GART cod ifica tres enz imas básicas en la
tan a todas las células del organismo no son compatib les con la vida, pero sí síntesis de purinas, cuyos niveles están aumentados permanentemente
se pueden observar en mater ial de abortos y en grupos celu lares aislados en en los pacientes. Ésto podría explicar las anoma lías neuropsíquicas del
patologías genéticas adquiridas (cáncer y exposición a mutágenos químicos síndrome. El riesgo de recurrencia es de 1-2% según dos factores: edad
V radiac iones). de la madre y posibilidad de que los progen itores sean portadores de
una tras locac ión. En el caso de que la madre porte una traslocación
Anomalíascromosómicasmás frecuentes entre sus dos cromosomas 21, la probabilidad de que su descendencia
viable porte la trisomía 21 será del 100% (MIR 16· 17, 47).
Trisomías • Trisomía del 18. Síndrome de Edwards . Predomina en mujeres. EI9S%
de los fetos afectados acaba como abortos espontáneos, y de los que
El paciente tiene 47 cromosomas, existiendo, por tanto, uno de más. Más llegan a nacer, el 90% muere en el primer año de vida.
de la mit ad de los abortos espontáneos presentan aneup lo id ía. La trisomía Origen: no d isyunción cromosómica en la me iosis. El riesgo de recurren·
más frecuente en la espec ie humana es la del par 16, pero sólo se advierte cia es del 1%.
en abortos espontáneos. Sintomatología: datos claves son la alteración que afec t a a los pies
(astrága lo vertica l) y a los dedos de las manos (cruzamiento del 2.' y S. '
Sólo se ven en la práctica médica pacientes con trisomías de los gonosomas dedos sobre el 3: y 4 : respectivamente), e l resto del cuadro es más
y de los pares 21, 13,18 Y 9 (e l 92% de los embriones afectos de trisomía 9 inespecífico como la microcefalia o la disp lasia del pabellón auricu lar
completa no llegan a nacer). A la edad adu lta sólo llegan los pacientes de (MIR 15· 16, 153).
síndrome de Down y los portadores de tr isomías de gonosomas. • Trisomía del 13. Síndrome de Patau. El 90% muere en e l primer año
• Trisomia del 21. Síndrome de Down. Es la trisomía más frecuente en de vida.
clínica: 1/700 nacidos vivos, a pesar de esto, el 78% de los fetos con esta Origen: en el 80% de los casos, una no disyunc ión me iótica; en e l res -
trisomía no llegan a nacer (abortos espontáneos). tante 20%, uno de los padres es portador de una traslocación entre los
El 95% de los enfermos tienen cariotipo 47,+21 y se han originado por cromosomas 13 y 14: t(13;14q).
fa lta de disyunción (separación de cromosomas o cromátidas) en la
meiosis. Un 1% son mosaicos: coexisten célu las 46 y 47,+21, Y se or igi- Alteraciones de los cromosomas sexuales
naron por falta de disyunc ión en una de las pr imeras mitosis de la vida
embrionaria. El 3-4% tienen un reordenam iento balanceado (trasloca - Son menos graves que las a lteraciones en autosomas. Producen como rasgo
ción robertsoniana), siendo la más frecuente t{14q;21q). Los genes res- principal infertilidad, mientras que las autosómicas originan malformaciones
ponsables de la pato logía típica del síndrome está n en la región 21q22.1 graves y retraso mental. Las más frecuentes son:
del cromosoma. En esta zona se sit úan cinco genes, siendo los más inte - • Síndrome de Tumer (45,X). Es la única monosomía compatible con la vida.
resantes la superóxido dismutasa·l(50Dl) y GART. SODl es una enz ima Frecuencia: 1/5.000 mujeres. Aunque es la aneuploidía más habitual en
que cataboliza el paso de radicales de oxígeno a peróx ido de hidrógeno. embriones humanos, la mayor parte no llega a nacer, siendo la frecuencia
La sobreexpresión podría tener que ver con e l envejecimiento prema - de abortos espontáneos de los fetos 45,X de l 99% (MIR 16-17, 46).
10

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10.3 edición 03 . Herencia y enfermedad
Un 50% son monosom ías puras (45,X): todas sus células tienen 45 cro - roto por mínimas manipulaciones (frágil). Aunque tradicionalmente el
mosomas, un 33% presentan mosaicismo y el resto presenta un cariotipo cariotipo podía ofrecer una imagen característica cromosómica, actual -
46,XX, pero uno de los cromosomas X es anormal, existiendo deleciones mente el abordaje diagnóstico implica el estud io directo del gen FMRl.
en su brazo corto. Sintomatología: retraso mental y genital, orejas y nariz de mayor tamaño
La patología del síndrome se debe a la no expresión de algunos genes, del normal. El 30% de las mujeres portadoras tienen retraso mental
situados en el segmento homó logo del cromosoma X, que deben estar moderado, también pueden presentar fallo ovárico (M IR 16-17, 48).
dupl icados para un metabolismo celular norma l. Se debe recordar que • Otras anomalía s en cromosomas sexuales. Son anomalías frecuentes
estos genes no se inactiva n por efecto Lyon. entre los cromosomas X e Y la formación de ISOCROMOSOMAS(de le-
• Síndrome de la "superhembra " o triple X (47,XXX). Origen: no disyun- ción de un brazo y duplicación de l otro) o la deleción de un brazo o de
ción me iótica. Es un síndrome mal definido. En la mayor parte de las todo el cromosoma, dando lugar a cuadros clínicos no puros por apare -
ocasiones no aparece pato log ía. Se ha asociado con retraso mental leve cer en el mismo ind ividuo varios cariotipos.
y psicosis. En pacientes que poseen más de tres cromosomas X (48,XXXX, • Molas hidatiformes. Constituyen un caso excepcional de alteraciones
49,XXXXX, etcétera) aparece retraso mental y cuadros psicóticos, que numér icas en embriones. Conviene recordar que las mo las se originan
son más intensos cuanto mayor sea el número de cromosomas X. a partir de un embarazo anormal, las vellos idades cor ión icas crecen de
• Síndrome de Klinefelter (47,XXY). Aparece en hombres. modo anormal y constituyen un tumor invasivo (véase Sección de Gine -
Or igen: no disyunción me iótica. En el 60% de los casos, el cromosoma cología y obstetricia, para más información). Las molas son de dos tipos:
X extra es de origen materno. A veces aparece el mosaico 46,XY/47,XXY. Comp leta. No contiene feto. Las células tienen un cariotipo 46,XX,
Sus células tienen un corpúsculo de Barr; característica propia de las siendo todos los cromosomas de origen paterno. Todos los mar -
células "femen inas". cadores son homocigotos, es decir, los dos cromosomas de cada
Sintomatología: microrquidia, azoosperm ia y ginecomastia. En algunos pareja son idénticos entre sí. Se piensa que se origina por fecunda -
casos aparece retraso mental y conduc t a antisoc ial. ción de un ovocito sin núcleo.
• Síndrome del " supermacho" (47,XVV). En estudios de cribado realiza- Parcial. Contiene restos de placenta y/o un feto atrófico. Son triploi-
dos sobre recién nacidos que luego fueron controlados, se evidenció des, el contenido haploide adicional puede ser paterno o materno.
que son más altos que la media, suelen tener intel igencia norma l o algo
d isminuida, generalmente no son estéri les (pueden tener hijos sanos) y
tienen un riesgo elevado de padecer problemas conductuales. ./ MIR 16-17, 46, 47, 48
• Síndrome del cromosoma X frágil o de Martín -Bell . Es, en frecuencia, la ./ MIR 15-16, 4S, 153
segunda causa de retraso menta l tras el síndrome de Down y la primera ./ MIR 14-15, 215
ligada al sexo. Se trata de un síndrome ligado a la fragilidad de la región ./ MIR 13-14, 36, SO, 58
Xq27.3 (telómero del brazo largo de l cromosoma X) afectando el gen ./ MIR 12-13, 209, 211
./ MIR 11-12, 220, 221 · DM
FMRl. El mecanismo de la enfermedad es, como en la corea de Hunting -
./ MIR 10-11, 199
ton, la expansión de secuencias de tripletes. El síndrome se denomina así
./ MIR 07-08,142,256
porque el te lómero presenta un aspecto deshi lachado, como si se hubiese
Ideasclave
./ Concepto de fenotipo y genotipo. El patrimonio genético de un ind ivi - ./ Alelo dominante. Se expresa con estar presente.
duo recibe e l nombre de genotipo. El fenotipo es la expres ión obser -
vab le de la expres ión génica. ./ Alelo recesivo. Solamente se puede expresar si ambos alelos son
igua les .
./ Locus genético. Ellugar concreto que ocupa un gen en el genoma hu -
mano (localizac ión en un determinado segmento de un cromosoma ./ Alelo codominante. Se expresa independientemente de cuál sea el
concreto). otro alelo de ese gen presente en el ind iv iduo .
./ Alelas. Son las d istintas variantes de la secuencia de un gen po limór - ./ Las aneuploidías son anomalías cromosómicas numéricas en las que
fico. Si las dos copias son igua les en un individuo, será homocigoto el número de cromosomas no es el euploide (46) y no es mú ltiplo
para ese gen, si son d istintas, será heterocigoto. de 23.
11

Mecanismos
mutacionales
Independientementedel ti¡¡o de hereoci.lde Un.l enfermedad,ésta estar

callSada untilll cOOCJtto de mlltacÍÓJl.Es 1.'5peCi.lIJTtellte {ooocer
I.l expansiónde yI.lsenfermedadesgeoéticasderivados.
Mutac ión es la alteración en la secuencia de l ADN. ciones por encima de l número de los alelos normales en el proceso de
replicac ión de ADN, dando lugar a enfermedades.
El concepto clásico de que mutación era igual a enfermedad se encuentra en Ejemp los de enfermedades cuyo mecanismo mutacion al es la expans ión
desuso en la actualidad. de tripletes son el síndrome del X frági l (triplete CGG), la corea de Hun-
tington (CAG), la ataxia de Friedrich (GAA) (MIR 10·11, 199) Y la distrofia
No se debe confundir mecanismo mutacional con tipo de herencia. Las muta - miotón ica de Steinert (CTG).
ciones se clasifican de diferentes maneras en función de cómo se originan y • Mutac iones de splicing. Afectan a nucleótidos situados en las regiones
de qué cambios producen. flanqueantes entre exones e intrones, lo que produce pérdida de exones
• Mutaciones espontáneas. Se producen de manera natural, genera l- o ganancia de intrones.
mente durante la replic ación del ADN en el ciclo celular.
• Mutaciones inducidas . Se ocasionan por la acción de agentes externos RECUERDA
(radiac iones, agentes químicos ... ). La ataxia de Friedrich, corea de Huntington, distrofia mio -
• Mutacione s somáticas . Pueden afectar a cualquier célula, menos a los tón ica de Steinert y síndrome del X frágil, se producen por
gametos; por ello no se transm iten a la descendencia. expansión de tr ipletes.
• Mutacione s germinales. Afect an a los gametos y se transmiten a la des-

cendencia.
• Mutación puntual. Afect a a un único nucleótido. Se asimila al término
SNP (single nuc/eotide polymorphism) (M IR 10-11, 214). Si no produce PREGUNTAS ,/ MIR 10-11, 199, 214
cambio de amino ácido (aa), se denomina mutac ión silente. Si se produce
cambio de aa, se denom ina mut ación de camb io de sentido. Si prod uce MIR
un codón de parada (codón stop) prematuro, se denomina mutación
sin sentido. Asimismo, inserciones o delec iones de un nucleótido pue -
den alterar la pauta de lectura del gen. Ideasclave
,/ Una enfermedad genética es aquella que se produce a consecuencia
Otros tipos de mut aciones son las ganancias (inserciones) o pérdidas (dele -
de una info rmación genética alterada.
ciones) de más de un nucleótido y el cambio en el sentido de orientación
del ADN (invers ión). ,/ Existen diferentes tipos/mecanismos de mutac iones causantes de
• Mutac ión por expansión de tripletes. Algunos genes contienen una enfermedades, destacando las mutaciones puntuales, la expansió n
zona de rep etic ión de un triplete de nucleótidos determinados. Estas de tr ipletes y las mutacion es de splicing.
regiones son inestables, lo que puede aumentar el número de rep eti -
12

Tec nología genética
El terrn de la tIiotemol09ía ha irrum¡¡ido tonfuerza t'n los últimos ai\os. Aunqlll'

comflt'te ¡xiJlCipollmeJltea lasté<:nkas polra el tslooiogenétio::o,también iocluye a
otros como loinmuoología. Es nea's,nia >U !ffturoymnocer la utilidad de
las ¡¡rin<ipolles técnicasysu fundamento básico.
De manera simple, se podrían divid ir las técn icas de estudio genético en dos La PCR consiste en ciclos de temperatura repetidos en un número determinado
grandes grupos: la citogenética y la biología molecular . de veces en una máquina llamada termociclador. Cada ciclo consta de tres fases:
• Desnaturalización. Se produce a 95 oC, el ADN pasa a estar en forma de
cadena sencilla.
• Anillamiento. Generalmente entre 54 "C Y 64 oC, la temperatura se baja
para permitir que los primers se unan específicamente a su secuenc ia
Citogenética complementar ia sobre el ADN desnaturalizado de l individuo. La tempe -
ratura de anil la miento viene determinada por la secuencia de nucleóti -
dos del primer.
La citogenética engloba el estudio de los cromosomas . Esta tecnología ha • Elongación. La Taq polimerasa se une al ADN del paciente en las regio -
evolucionado desde el clásico cariotipo (visualización de los cromosomas en nes donde han hibridado los primers y comienza a generar una cadena
metafase a través de un microscop io), hasta las modernas técnicas de FISH de nucleótidos complementaria al ADN molde. La temperatura óptima
(fluorescence in situ hybridization). Estas técnicas se han utilizado para el es de 72 oC, ya que esta enzima proviene de la bacteria Thermus aquotl-
estudio de aneuploidías (monosomías y trisomías) y para la determinación cus, cuyo háb itat natural son aguas a altas temperaturas.
de traslocaciones cromosóm icas, fundamentalmente.
El producto de amp lificac ión obten ido tras realizar la PCR (amplicón) puede
ser posteriormente analizado por diferentes técnicas. A continuación, se
describen muy brevemente algunas de ellas.
• Secuenciación directa . Consiste en la obtención de la secuenc ia nucleó -
Biología molecular tido a nucleótido. En los últimos años, la introducc ión de plataformas
de secuenciación masiva (NGS, Next Generatlon Sequence) ha posibili -
tado el estudio de múltiples genes de forma simu ltánea en uno o más
Cuando se requie re una aproximación mayor al estudio de los gene s (deter - ind ividuos. Merece la pena destacar el estud io de exomas, mediante el
minación de la secuencia genética, análisis de mutaciones ... ), las técnicas de cua l se puede secuenciar de forma completa el contenido cod ificante
la citogenética no aportan el grado de resolución necesar io. Se entra enton - completo de los genes de un individuo.
ces en el ámbito de la bio logía molecular. • RFLP (restriction fragment length polymorphism) . Tras someter al
amp licón a una digestión enzimática, se obtienen fragmentos de ADN
Reacción en cadena de la polimerasa de diferente tamaño. Se utilizan las denominadas enzimas de restric -
ción; existen múltip les enzimas de restr icción, y es su acción específica
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es la técnica básica de la biolo - de secuenc ia. En función de si esa secuencia se encuentra o no en nues-
gía molecular. Si el objetivo es el estudio de un determinado gen de un indi - tro amplicón, la enzima cortará o no el ADN.
viduo, se necesit a amplificar de manera especifica el fragmento concreto de l
genoma que interesa. Por medio de la PCR se obtienen millones de copias Otras técnicas
de ese fragmento. Sin entrar en detalle, se deben conocer los elementos
básicos de una PCR: • Blot. Las técnicas de blot cons isten en depos itar sobre un soporte físico
• ADN problema (el ADN del ind ividuo a estudio). (generalmente, una membrana de nitrocelulosa o nylon) una mo lécula
• Taq polimerasa es la enzima encargada de unir nucleótidos para sinteti - para su posterior estudio. En func ión de qué molécula se trate, se habla
zar las moléculas de ADN a partir del mo lde de l ADN del paciente. de Southern Blot (ADN), Northern Blot (ARN), Western Blot (proteínas).
• Primers u oligonucleótidos
son secuenc ias, de aproximadamente 25 • Arrays. Sobre una superficie denominada chip, se co locan fragmentos
nucleótidos, diseñadas para ser específicas de las zonas inic iales (primer de ADN complementarios a los genes que interesa estud iar y se enfren -
S") y finales (primer 3') de l fragmento de ADN que se qu iere amp lificar. tan con los del paciente. Su mayor aplicabi lidad se produce en el estudio
Son necesarios, ya que dan la a la Taq pol imerasa para comenzar de expres ión de genes.
a funcionar. • Espectrometría de masas. Explicado de forma sencilla, un espectróme -
• Cloruro magnésico (Mg CI, ), el magnes io es el cofactor necesario para tro de masas es un equ ipo en el que se conv ierten las prote ínas en iones
la Taq polimerasa. en estado gaseoso, para luego acelerarlas en un gradiente de potencial
13

,
GENETICA
eléctr ico V, a continuación, hacerlas pasar a través de un tubo de vacío RECUERDA

de gran longitud en "vuelo libre", ya sin campo eléctrico. la citogenética se encarga de l estud io de los cromosomas.
El tiempo que tarda en llegar la proteína ionizada desde donde se pro - la biología molecu lar comprende el estudio de técnicas ge-
dujo hasta el detector situado al final del tubo de vacío, es proporcional néticas a nive l de secuencia.
a su masa. La sens ibilidad de estos sistemas permite calcular la masa la citometr ía de flujo permite el recuento de células y su
identificación mediante mo léculas generalmente presentes
con una resolución infer ior al Dalt on (la masa del protón), y esto es sufi -
en su membrana plasmática.
ciente para distinguir no sólo entre varias proteínas, sino también entre
d iferentes modificaciones postraducc ionales como fosfori lación, aceti -
lación y glicosilación, entre otras.
o Citometría de flujo . Principalmente dirigida al estudio de molécu las
presentes en las membranas celulares, mediante su identificac ión con ./ No hay preguntas MIR representativas
anticuerpos monoclona les marcados con moléculas capaces de emitir
fluorescencia al ser excitadas con una luz láser. la citometría de flujo no
es una técn ica prop iamente de l estudio genético, se emplea, pr incipal-
mente, en los laboratorios de inmunología.
Ideasclave
./ Sonda génica. Fragmento de ácido nucleico monocatenario comple - ./ los arrays permiten el estudio simultáneo de la expresión de varios ge-
mentario de una región que se qu iere localizar V a la que se une por nes.
complementariedad de bases.
./ la citometría de flujo permite estudiar células marcadas con anti -
./ la reacc ión en cadena de la polimerasa (PCR) permite amplificar frag - cuerpos mod ificados para emitir fluorescencia y de ese modo iden -
mentos concretos de ADN, obten iendo m illones de copias del m ismo . tificarlas (ejemplo: una célula CD3+ y CD4+ sería un linfoc ito T CD4).
./ Animal transgén ico es aquél al que se le ha transfectado en sus células un

gen ajeno a ellos (humano o de otra especie), haciendo que lo exprese.
14

Genética del cán cer
En este tema SI' debe prestJratenciónal de oocogéoYa las Glractf'lfstiGls

genelilles deI.lscélulastum<XiIles. Debes repasar kls principales cána'1t'ifamiliares,
complemerltlfldo la infoonaOOi1(00 la de kls manuales de sus espe<:ialidades
coocll'las(d i9t'1tivú, gifII'WI<XJía. . . ).
• Otras alteraci o nes bioquímicas son: citoesqueleto desagregado, sínte -

sis de colág e no anormal y resurg imien t o del fenotipo fetal (desdiferen -
El cáncer como enfermedad genética ciación).
Como consecuencia de la desdiferenci ación, apar e ce la expresión de
molécu las típicas de células embrionarias que pueden ser uti lizadas
La totalid ad de las células malignas presentan a lgún tipo de alteración gené - como marca dores tumorales (Tabla 3) . Su presenci a no significa que
tica que transm iten a sus células hijas V que es la responsab le del fenotipo exista un tumor, aunque ayuda mucho para orien t ar el diagnóstico y
maligno. juega un papel en el segu imiento (por ejemplo, detect ar precozm e nte
una recidiva).
Esta alte ración puede ser tan sutil como una simple mutación en una base
en un único gen (e-ras, por eje mplo), o sert an evidente como una polip lo id ía Tabla 3
(células con hasta 90 cromosom as). Marcador Tumoresenlos que aparece
Testículoy carcinamahepátiCll
El cáncer se puede considerar como una enfermedad genética esporád ica y,
en casos e)(cepcionales, heredi taria. Ca 125 Ovario y endometria
Ca 19.9 Páncreas
Antígena w cinoembrionario (CEA) Gastrointestinales
Antígena prostátiCll específico (PSA) Próstata
Características de las células ¡3-hCG Ovarioytestícula
de los tumores malignos Principales marcadores tumorales
Alteracionesgenéticas
Las caract e rísticas biológicas que diferencian las células tumorales V malig-
nas de las células normales se describen a continuac ión. La gran mayoría de las veces, la a lte ración genétic a es tan grande que puede
evidenci arse por técn icas citogenéticas y pued e n observarse alteraciones
Crecimiento exagerado tanto en e l número, como en la forma de los cromosomas. En otros casos
donde la a lte ración es me nos evidente (mut aciones puntuales), es necesario
Estas células no envejec en, por lo que proliferan continuamente. La ausenc ia recurrir a técnicas de biolog ía molecu lar.
de envejecimiento es debida, entre otras causas, a la sobreexpresión de la
enzima telomerasa, lo que impide que se acorten los telómeros de los cro- Angiogénesis
mosomas.
Las célul as tumorales y las transformadas son capaces de produc ir el TAF (fac-
Alteraciones celulares tor de angiogénesis tumoral), que algunos autores consideran como miem -
bro de la familia de los FGF (del inglés,fibroblast growth fac tar). Dicho factor
• Pérdida de la inhibición por contacto. Si se pone en cultivo célul as induce a la formación de vasos sangu íne os, lo que perm ite que el tumoresté
diploides, según va aumentando su número, confluyen unas sobre bien vascularizado y sus células no se necrosen por falta de nutrientes.
otras, y llega un momento en el que cub ren tod a la superficie y cesa la
Invasividad
reproducc ión celu lar.

A este proceso se le llama inhibición por cont acto. Las célu las transfor -
madas continúan creciendo porqu e son incapaces de inh ibir su cre ci- Metástasis
miento, aunque cubran toda la superficie.
• Alteración de membrana . Los gang li6sidos de la membrana celular son Refiere la capacidad que adqu ieren las cé lulas tumorales para desprenderse
de cadena más corta que los de las células norma les. del tumor primario y migrar a través de la circulac ión sangu íne a y/o linfática,
• La relación núcle o--citoplasma está desplazada a favor del núcleo. lo que da lugar a tumores secundarios. En e l desarrollo de las metást asis
15

,
GENETICA
se encuentran imp licados mecan ismos de alteración en genes de enzimas Cuando no se expresan o lo hac e n de forma ineficiente, dejan de ejercer
proteolíticas y de moléculas de adhesión celular. En los tumores con a lta e l contro l sobre dicho ciclo, lo que impide que la célula deje e l ciclo de
capacidad invasiva se han detectado niveles e levados de meta loproteinasas división y vuelva a GO. Entonces, el ciclo ce lular se vuelve incontrolado.
(enzimas proteolíticas), siendo éstas, además, insensibles al contro l por sus Cuando existen lesiones en el ADN, p53 detiene la maquinar ia de l ciclo
mo léculas reguladoras: los inh ibidores tisulares de las meta loproteinasas celular e l tiempo necesario para que e l sistema de reparación de l ADN
(lIMPI. Asimismo, se ha observado que las un iones entre células están dis- repar e los defectos. Si el daño de las moléculas es tan intenso que el sis-
minu idas, por lo que los tumores presentan niveles disminuidos de la molé - tema es incapaz de repara rlo, p53 se encarga de enlazar con la maquina -
cu la E-cadher ina (MIR 09-10, 211) . ria de autodestrucción celular (apoptos is). l a pérdida de función de p53
impe dirá que una célu la pueda repa rar su ADN, con lo que irá acumu lando
mutaciones, es decir, se irá haciendo más anaplásica y agresiva; además,
será incap az de autodestruirse.
Oncogenesy transformación celular De forma esquemática, podrían resumirse las a lteraciones genéticas presen ·
tes en e l cáncer e n:
• Activación de oncogenes.
Se denomina oncogén a un gen que, como consecuencia de una alterac ión • Inactivación de genes supresores.
en su cód igo o en su regu lación, codifica una proteína capaz de desencade - • Alterac iones en genes rep a rado res de ADN.
nar la transformación mal igna en la cé lula portadora de ese gen. Una cé lula • Alterac ión de genes de apoptosis.
normal no posee oncogenes, tiene genes de control del ciclo celular, que • Inestab ilidad genética.
en sus variantes sanas sue len recib ir el nombre de protooncogenes; cuando • Alterac ión de la activ idad de las te lomeras as .
uno de estos genes se a ltera o se desregula, pasa a denominarse oncogén
(MIR 12·13, 210).
Atendiendo al mecanismo de acc ión de las proteín as por el los cod ificadas, se
puede clasificar a estos genes en cuatro grupos: Herencia del cáncer
• Control de la entrada en el ciclo celular. la existencia de una pro teí na
codificada por un oncogén har ía que la célula entrase en ciclo (y, por
tanto, se dividiese ), sin que nadie le hubiese dado la orden para e llo, y El cáncer, de forma genera l, no se hereda según los postulados clás icos de
una vez originadas dos cé lulas hijas, volverían ambas a e ntrar en ciclo. la herencia mendeliana. l a pato log ía oncológica que se va a encontrar e n la
Es e l mecanismo por el que actuaban los primeros oncogenes descr itos, práctica médica es de origen adquirido, aunque puede n existir sit uaciones
como por ejemplo: SRC, RAS, HER2 Y MYC. con una predisposición genética.
• Control de la salida del ciclo celular. A los genes norm ale s (no a ltera -
dos) qu e codifican moléculas enca rgad as de desmontar la maqu inaria Actua lmente se estima que, aproximadamente, entre un 5 y 10% de los cán-
de división celular, cuando se descubrieron, se les llamó antionco - ceres muestran una base hereditaria. Es en estos casos de síndromes here -
genes (u oncogenes reces ivos). Las proteínas que cod ifican son los d itarios donde en a lgunas ocasiones pueden apl icarse las caracter ísticas de
facto res supresores, por ejemp lo, Rb y p-53. Las formas pato lógicas la herencia mendeliana, pero influenciada por una gran variabilidad e n la
de los factores supresores son incapaces de inducir la salida de l ciclo expres ividad genética.
ce lular, manteniéndose por el lo activa la maquinaria de d ivisión celu -
la r. El caso mejor estud iado de herenc ia de cáncer es el de l cánce r de colon,
, Control de la muerte celular programada (apoptosis). Al alterarse e l donde se ha comprobado que, además del gen pred isponente, es necesar ia
gen en cuestión, la cé lula se negaría a suicidarse cuando fuera instada a una serie de mutac iones en otros genes que tienen lugar a lo largo de la vida,
ello, por haberse detectado cualquier mutac ión e n la misma. Son genes siguiendo las leyes de l azar. la ún ica diferencia entre un suje to que here da
de este tipo BCL-2 y FAS. el gen pred isponente y otro sano es que , en el primero, el camino que tiene
, Sistema de reparación de lesiones en el ADN. Si se alteran los meca - que realizar una cé lula para llegar a ser ma ligna es más corto.
nismos de reparación, es fácil que sur jan mutacion es en cualquiera de
los genes de los tres grupos estu diados anter iormente que, a l no ser la pérdida de función de los factores supresores prec isa la alterac ión de los
reparadas, llevan a la enfermedad de modo rá pido. dos genes sit uados en ambos cromosomas homólogos. Existen sujetos hete -
rocigotos que heredan de sus progenitores un cromosoma con una cop ia
los oncogenes pueden comportarse de modo dominante o reces ivo: a lterada (oncogén recesivo) y otro con una cop ia sana. Este último se com-
, Oncogenes dominantes. Producen trans formación, aunque la otra porta de modo dom inante, por lo que no man ifestarán la enfermedad. En
copia del gen esté sana. Suelen cod ificar formas anómalas (hiperfuncio - estos sujetos es probab le que, según avanzan los años, alguna de sus células
nantes) de proteínas que inician e l ciclo celular. pie rda o mute la copia del gen sano y pase a tener, por ta nto, dos oncogenes.
, Factores supresores (oncogenes recesivos). Para que induzcan la tran s- Este tipo de mecanismo de oncogénesis aparece, generalmente, en perso -
formación celular, es prec iso que las dos copias del gen estén alteradas. nas de más de 50 años, por lo que rep resenta el mecanismo de génes is más
Si existe una copia sana, se comporta como dominante y la enfermedad frecuente del cáncer hered itario.
no se desarrolla. Suelen codificar proteínas cuya misión es sacar a la
célula del ciclo ce lula r y pasarla a GO. la situación de heterocigoto se produc irá en las fam ilias portadoras de muta -
ciones en estos genes y en e llas habrá una alta incidenc ia de tumores. El
Genes de factores supresores . Son genes implicados en el control de mecanismo de herencia, aunque apa rentemente dom inante, en realidad es
sa lida de l ciclo celular. Se debe recordar que tamb ié n se les conoce como reces ivo, pero modificado por la influenc ia de l ambiente (mut áge nos qu ími-
antioncogenes. cos, rad iaciones ... ).
16

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 06 . Genética del cáncer
El síndrome de Li Fraumeni es el síndrome de cáncer famil iar mejor cono -

cido y se debe a la herencia, en heteroc igosis, de una copia alterada de l gen
./ Las cé lulas malignas contienen alteraciones genéticas.
de p53 (el más frecuentemente alterado en patología tumoral humana)
situ ado en el brazo corto del cromosoma 17 (Cr17p). Se trata de fami lias
./ La base genética de la mayoría de síndromes de cáncer fam iliar es la
donde son muy frecuentes los tumores (siendo el tumor más tipico el sar- mutación en línea germinal de un ale lo de un gen supresor de tumo -
coma de partes blandas), pudiendo padecer un mismo individuo varios res e inactivación somática del otro alelo por factores amb ientales.
tumores d iferentes a lo largo de la vida. Los tumo res que padecen con
mayor f recuencia son los de colon, mama y pie l. ./ El gen diana más frecuentemente afectado en las neop lasias humanas
es pS3.
RECUERDA
Los marcadores tumora les genera lmente no son específi· ./ Rb Y p53 son genes que intervienen en la salida del ciclo ce lular.
coso En algunos casos, son úti les como informac ión comp le-
mentaria al diagnóstico, pronóstico y seguim iento. ./ Src, Ras, Her2 y Myc intervienen en la entrada al ciclo ce lular.
La herencia de l cáncer no sigue un patrón mendeliano.
./ Her 2 (ERB2) es diana de diversos fármacos quim ioterápicos en cáncer
de mama .
./ Bcl2 Y Fas intervienen en la apoptosis .

./ MIR 12· 13, 210
PREGUNTAS ./ MIR 09· 10, 211 ./ Las células malignas poseen unas características propias: no inhiben su
MIR crecimiento por contacto, poseen una relación núcleo -citoplasma eleva-
da, se desdiferencian y expresan proteínas con utilidad clínica variab le.
17

Glosario
Se debe ¡¡restlfespedll atención aeste lemil polra dominarlos conceptos

fimdamentJlesqLll' JlUt'denap;!1t'(1'ren I.ls ¡xeguntilS, e inclusoPfl'!luntm
deforma dilt'(tl.Tambiénes furnunental polra ¡njerenterlder I.l asigrliltura
en su tútllidad.
Alelos. Form as alternativas de un gen. Genotipo . Conjunto de los alelas (variante concreta de cada gen) que con-
tiene un indiv iduo.
Aneuploidía. Alterac ión en el número de cromosomas de un indiv iduo o
célula, por lo que su número de cromosomas no es múltiplo exacto del con - Haplotipo. Grupo de genes que se heredan juntos.
ten ido hap loide (23).
Heterogeneidad genética. Una mism a enfermedad puede tener diferentes
Anticodón. Secuencia de tres nucleótidos perteneciente a la molécula de causas genéticas (Tabla 4). Se divide en:
ARNt y que es complementa ri a a los codones del ARNm según las normas Heterogeneidad genética de locus. Mutac iones en dife rentes
de l código genético. genes producen la misma enfermedad.
Heterogeneidad genética de alelo. Son mut aciones diferentes en
Autosoma. Cromosoma que no interv iene en la determinación del sexo. un mismo gen.
Cariotipo. Disposición ordenada de mayor a meno r t amaño de los cromoso - Tabla 4

mas de un ind ividuo, que se v isualizan a partir de células en metafas e. Enfennedadescon heterogeneidadgenética
• Albinismo
Codón. Secuencia de tres nucleótidos que cod ifica para un am inoác ido o
• Ataxia telangie<tasia
para una señal de parada (codón stop) en la transcripción del ARNm.
• Atrofia medularespinal del adulto
• Enfennedadgranulomatogcrónica
Cromatina. Comp lejo formado por AON y prote ínas. Es la forma organizativa
• InmunlHleficienciacombinada grave
que adopta el ADN en las células eucario ta s. Su unidad fundam enta l es el
• Retinitis pigmentaria
nucleosoma (histona + 200 pares de bases de ADN).
• Síndromede Ehlers-Danlos
• Sordera
Cromosoma. Molécu la de ADN, proteínas y ARN que contiene la información
genética de una manera lineal. Es posible visua lizarlo durante la mitosis y la Enfermedades con heterogeneidad genética
meiosis .
Heterocigoto. Individuo que para un determinado gen contiene dos alelas
Epigenética. Ciencia que estu dia los mecan ismos implicados en la expresión (o variantes) distinta s.
de los genes, como el patrón de metilación de los mismos.
Homocigoto. Indiv iduo que para un deter minado gen contiene dos alelas
Exón. Segmento de AON de un gen que se transcribe a ARNm y se traduce idénticos.
a prote ína.
Imprinting. Situac ión en que la expresión de un gen es diferente si el gen
Expresividad. Grado en que se expresa un fenotipo para un genotipo deter- se hereda del padre o de la madre (Tabla 5). Están implicados procesos de
minado. metilac ión que difieren entre sexos durante la gametogénesis.
Fenocopia. Rasgo fenotí pico or iginado por causas no genéticas, pero que Tabla S
puede ser igual a un fenotipo de origen genético. La fenoco pia no es hereda - Enfenne!ladescon imprirrtlng
ble. Por ejemplo, la catarata congénita en un terc io de los casos es de causa Paterno Materno
genética, pero también pueden existir fenocop ias por causa in fecciosa, como
• Ataxia espinocerebelosa • Distrofiamiotónica
el v irus de la rubéo la.
• Corea de Huntington • Neurofibromatosistipo 2
• Neurofibromatosistipo 1 • Síndrome de Angelman

Fenotipo. Las caracter ísticas observables de un organismo.
• Síndrome de Prader-Willi
Enfermedades con imprinting
Gen. Secuencia de ADN que codifica un po lipéptido. Un idad física funda -
mental de la herencia.
Existen enfermedades de imprinHng paterno (corea de Huntington) y de
Genoma. Dot ación genética característic a de una especie o indiv iduo. imprinHng m aterno (distrofia miotónica de Steinert). Asimismo, mutac io-
18

Manual CTO de Medicina y Cirugía, 10. 3 edición 07 . Glosario
nes en un mismo gen or iginan dos cuadros clínicos totalmente distintos si SNP. Siglas provenientes de l inglés, single nuc/eotide polymorphism o poli-
se heredan del padre o de la madre (síndrome Prader-Willifsíndrome de morfismo de un único nucleótido. Define variantes genéticas presentes en la
Angelman). pob lación que implican una única base nitrogenada. Se ha descrito SNP en
algunos genes que aparecen en mayor proporción en poblaciones de indi-
Intrón. Secuencia de ADN de los genes que es eliminada en el ARNm viduos afectados de una determ inada enfermedad que en poblac ión sana
maduro y no se traduce a prote ína. (MIR 10-11, 214) .
RECUERDA Un ejemplo serían los SNP descr itos en el gen NOD2;CARD15 asociados
a enfermedad inflamatoria intestina l, o los descritos en el gen IL288 que
El intrón es muy "intronvertido" y no dice nada. condicionan d iferente capacidad de respuesta terapéutica f rente a virus
hepáticos.
ligamiento o desequilibrio de ligamiento . Situación en la que dos genes

tienden a heredarse juntos. A mayor cercanía entre genes, mayor posibil idad
de ligamiento. ,/ MIR 10-11, 214
Locus. Lugar que ocupa un gen en el cromosoma.
Mosaicismo . Coexistenc ia en un ind ividuo de dos cargas genéticas diferen-

tes procedentes de un mismo cigoto.
Ideasclave
Penetrancia. Proporción de indiv iduos que, teniendo un determinado
,/ Diferencias entre heterogeneidad genética de locus y de alelo.
genotipo, lo expresan.
,/ Comprensión del concepto de imprinting, como consecuencia de

Pleiotropía. Una mutación afecta en un mismo indiv iduo a diferentes fenómenos mod ificadores de la expresión de los genes.
caracteres.
19

Bibliografía
....
Bibliografía
Grupo eTO. Manual ao de Inmunología y genética. 9." ed . Oliva R, Ballesta F, Oliva J, Clariá J. Genética Médica . Madrid .
Madr id. eTO Editorial, 20 14 . Díaz de Santos Ediciones, 2009.
Delgado . Asesoramiento genético en la práctica médica. Madrid . Read. AP. Nueva genética clínica . Barcelona. Omega, 200S .
Ed itorial médica Panamericana, 2012 .
Sociedad Española de Onco logía Médica. Cáncer hereditario.
Thompson . Genética en medicina. Sa ed. Barcelona. Masson, 2016 . Madrid . Dispublic SL, 2006 .
Klug WS, Cummings MR, Spencer CA. Conceptos de genético. S" Tagu D, Moussard C. Fundamentos de las técnicas de biología
ed . Madrid . Pearson Educación SA, 2006. molecular . Zaragoza . Acrib ia Editorial, 2006.
Novo FJ. Genética Humana. Madrid . Prentice-Hall, 2007.

20


ISBN: 97B-84-1709S -16- 1 ISBN: 978 -84-17095-17 -B ISBN: 978 -84 -1 7095-OO-Q
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La célula define a la unidad básica morfológica AIHfIIO de Golgi

Estructura de la célula eucariota Procesos de división de la célula eucariota

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• Segunda división meiótica. Consta de pro-

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Cltoc:inHU Dos CIÓ"".' hijas

Distintas fases de la mitosis

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• Pirimidina s: uracilo (U), exclusivo para ARN;

, , 3 , • Estabilidad, constit uye la form a de almace -

mer corpúsculo polar; en la muj er la meiosis se interrumpe en la pro fase 1, RECUERDA

Según la base nitrogenada se d iferencian:

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En este tema SI' im en términos b.lskosespt'(íficos de los procesosde exp!l'Sión

, J" soma de las cé lulas eucario t as está formado por

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Es universal , para virus, procariot as y eucario t as.

l Transcrlpdón secuencia necesaria para codificar un am inoác ido (aa).

¡ ¡ determ inado establecido por la secuenc ia del ARNm se produce gracias a

,/ Los genes (ADN) contienen secuencias promotoras e intens ificadoras,

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