ARTÍCULO DE REVISIÓN

Antihistamínicos
Parte 1 - Historia y características de los
receptores histaminérgicos
Antihistamines.
Part 1 - History and characteristics of histaminergic receptors
Pablo A. Fasano

ARCHIVOS DE ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA 2013;44(2):39-47

RESUMEN
Los antihistamínicos han sido usados durante los últimos 50 años y se han convertido en los medicamentos de mayor prescripción en el
mundo.
En este artículo se revisa el desarrollo de nuestro conocimiento referente a la histamina en el transcurso del siglo, como mediador biológico
almacenado y liberado mayormente por los basófilos y mastocitos; mediador biológico situado en diferentes tejidos corporales, y otras cé-
lulas, con un papel fisiológico fundamental en el control de la secreción de ácido gástrico y un papel fisiopatológico en una gama de trastor-
nos alérgicos.
La síntesis y estudios farmacológicos de agonistas y antagonistas selectivos han establecido la existencia de cuatro tipos de receptores de his-
tamina y antagonistas de ellos, que han encontrado muy importantes aplicaciones terapéuticas.
Debido al aumento de la prevalencia de las enfermedades alérgicas según el Libro Blanco de Alergia (WAO), se deben crear normas que
promuevan el uso de los antihistamínicos de manera adecuada y racional. De esta manera, la correcta elección debe ser realizada de acuer-
do a su eficacia, tolerabilidad, seguridad, grupo etario, situaciones y precauciones particulares en pacientes con algún riesgo incrementado.
El crear normas que promuevan una práctica terapéutica óptima o uso racional de dichos medicamentos. Elegirlos de acuerdo a su eficacia,
tolerabilidad, seguridad, grupo etario, situaciones y precauciones especiales en pacientes portadores de ciertas enfermedades de riesgo a uti-
lizarlos.

Palabras claves: histamina, receptores de histamina, antihistamínicos, farmacología.

Introducción Conocer las propiedades y características más importantes

de los antihistamínicos, ya que son consumidos en alta pro-
La rinitis alérgica afecta al 10-30% de los adultos y al 40% porción por la población mundial, son de fácil acceso y cos-
de los niños,1 y es la enfermedad cuyos síntomas han sido tos, se prestan a automedicación y algunos son componen-
históricamente controlados y paliados con el uso de varias tes de antigripales u otros medicamentos de venta libre.
generaciones de antihistamínicos. La OMS, en su Conferencia de Expertos en Uso Racional de
La historia y la ciencia han redactado las bases que hoy nos Medicamentos (URM), realizada en Nairobi en 1985, de-
permiten elegir cuál de todos ellos será más conveniente a finió el URM como: “la situación en que el paciente reci-
la hora de instaurar nuestro plan terapéutico. be la medicación apropiada a su necesidad clínica, en las do-
Es esencial promover la práctica terapéutica óptima y el sis correspondientes con sus requerimientos individuales, por
uso racional de los antihistamínicos. un período adecuado de tiempo, y al menor costo para él y su
comunidad”.

Era histamínica
Especialista universitario en Inmunologia Clínica-Alergia e Inmunología-
Medicina Interna. Docente Alergia-Inmunología, Cátedra Medicina y Ciru-
gía de la UnCo. Presidente de la SAAIS. Neuquén, Argentina. En los comienzos, hacia 1907, se produjeron los primeros
avances en la historia respecto de este tema, con el descu-
Correspondencia: alergofas@gmail.com

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brimiento, en calidad de “curiosidades químicas”, de dos

compuestos que se sintetizaron paralelamente: NH3 O +
NH3+ NH3+
CH-C-O- CH2 CH2
1. ß-aminoetilimidazol o histamina CH2 CH2 CH3 CH2
2. Acetilcolina (ACh)
Fosfato de
NH piridoxal NH N
SAM
Hace casi 100 años (1910-1919), Dales H y Laidlaw P 2
N Descarboxilasa N N-metil-transferasa N
y sus colegas de los Laboratorios Wellcome aislaron unas de L-histidina de histamina
sustancias que estimulaban el útero, contenidas en los ex- L-histidina histamina 3-(tele)-metil-
tractos del cornezuelo del centeno como contaminante histamina

por acción bacteriana.

Esa sustancia H (así se llamó a aquella sustancia que hoy Figura 1. Síntesis y catabolismo de la histamina. Es el producto
día se denomina histamina), luego de realizada una serie de la descarboxilación del aminoácido L-histidina, reacción catali-
innovadora de experimentos para explorar sus acciones zada por la enzima descarboxilasa de histidina. Es catabolizada por
la N-metiltransferasa de histamina, que la convierte en el meta-
biológicas, demostró tener un efecto estimulante sobre el bolito inactivo 3-(tele)-metil-histamina. SAM: S-adenosil-metionina.
músculo liso del intestino y las vías respiratorias, vasode-
presión y estimulación de la contractilidad cardíaca e in- mina: en ellas intervienen las enzimas diaminooxidasa e
ducción de un síndrome similar al shock cuando se inyec- histamina-metiltransferasa. El estudio de la vía fue facili-
taba en animales. tado en gran medida por la disponibilidad de un inhibi-
Popielski (1920-1924) demostró que la histamina tenía dor potente y altamente específico de la diaminooxidasa,
un marcado efecto estimulante en la secreción de ácido en la aminoguanidina.
el estómago de perros. La vida media de la dosis farmacológicamente activa de
En 1924, Lewis y Grant describieron la clásica “triple res- histamina es menor de 10 segundos en la rata y de 20-30
puesta” a la histamina, que consiste en una mancha de co- segundos en el perro.
lor rojo debido a la vasodilatación y una roncha conse- Los primeros estudios de determinación de los niveles de
cuencia del aumento de la permeabilidad e inflamación histamina utilizaron bioensayo, pero posteriormente se
debida a un reflejo axonal. emplearon técnicas fluorométricas y radioenzimáticas.
En el 1927, Best, Lewis y otros aislaron la sustancia H de Resumiendo, la histamina es una amina vasoactiva prima-
muestras frescas de hígado y pulmón, y reconocieron que ria derivada del imidazol, hidrofílica, de la familia de las
era un constitutivo natural (endógeno) resultante de una aminas biógenas. Su estructura consiste en un anillo imi-
amina presente en todos los tejidos; se la denominó “hista- dazol y un grupo amino unido a él por dos metilenos.
mina”, a partir de la raíz griega “histos”, que significa tejido. En forma más descriptiva, estructuralmente la histamina
Acumularon pruebas de que las células de la piel después [2-(4-imidazolil) etilamina] tiene un anillo imidazol y un
de estímulos lesivos liberaban una sustancia H incluida en grupo etilamino como cadena lateral (Figura 1).
la reacción Ag-Ac.
Posteriormente se demostró la liberación de histamina A nivel periférico, la histamina es sintetizada por mastocitos,
en asociación con la reacción anafiláctica mediante dosa- basófilos, linfocitos, plaquetas, células enterocromafines de la
jes que muestran su presencia aumentada en el contenido mucosa gástrica, células epidérmicas y neuronas del SNC.
de tejido pulmonar antes y después del shock. Del mismo Se sintetiza a partir de la histidina gracias a la L-histidina
modo, el aumento marcado del contenido de histamina en descarboxilasa.
sangre después de la anafilaxia era suficiente para explicar Atraviesa de manera poco eficaz la barrera hematoencefá-
dicho shock. lica, por lo que la histamina presente en el SNC proviene
de las neuronas histaminérgicas y en menor proporción de
Era metabolismo de histamina - los mastocitos locales.
Origen y destino Se distribuye en la mayoría de los tejidos excepto en el
plasma y líquidos corporales, y se deposita y almacena en
El origen y el destino de la histamina en el cuerpo se ha mastocitos y basófilos.
estudiado extensamente durante el período de 1956 por Dentro de las funciones esenciales, podemos actualmente
Schayer,6 quien advirtió que la histamina se forma a partir podemos considerar (Tabla 1):
de la L-histidina por la acción de la enzima histidina des-
carboxilasa y los inhibidores específicos de esta enzima, ta- 1. Modulador de la inflamación y de la respuesta inmu-
les como la histamina α-fluorometil. ne,4 tanto en condiciones normales como patológicas
Hay dos vías principales para el catabolismo de la hista- (Tabla 1 y 2).

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Tabla 1. La función de la histamina en la inflamación alérgica y modulación inmune.

RH1 RH2 RH3 RH4
↑ liberación de H y otros mediadores ↓ de quimiotaxis de neutrófilos y eo- Probable // relacionada en inflamación ↑ calcio citosólico y quimiotaxis de
↑ expresión de moléculas de adhesión sinófilos neurogénica actividad proinflamatoria, eosinófilos humanos
celular y quimiotaxis de eosinófilos y ↑ IL-10 ↑ actividad de la CPA ↑ IL-16
neutrófilos Supresión de IL-12
↑ capacidad de presentación Ag en Desarrollo de TH2 o tolerancia indu- Supresión de células y citoquinas TH2 Inducción de inmunidad humoral y su-
las CPA cida por células dendríticas Rol indirecto en alergia, autoinmuni- presión de inmunidad celular
Actividad coestimulatoria en células B. dad y rechazo de transplante
Bloqueo inmunidad humoral e IgE, in-
ducción de inmunidad celular (TH1),
IFN, autoinmunidad
RH: receptor histaminérgico

Tabla 2. RH1, RH2, RH3, posible función inmunomoduladora.

• la activación de RH1 ↑ la adhesión y quimiotaxis de los eosinófilos y los neutrófilos
• la producción de superóxido en Eo
• ↑ la expresión de R a factores del C’ como C3b
• favorece la proliferación de las LT y B
• favorece las respuestas tipo Th1
• las células endoteliales también expresan RH1 y su activación ↑ la expresión de moléculas de adhesión como la molécula de adhesión intracelular-1
(ICAM-1), la molécula de adhesión vascular 1 (VCAM-1) y la selectina P
• ↓ de la inmunidad humoral y la estimulación de la producción de IgE
• los leucocitos expresan RH2 y la estimulación de estos R reduce la activación, quimiotaxis y desgranulación de los N y Eo
• en los monocitos y las DC, la activación de RH2 suprime la producción del TNF-α y de la IL-12, y ↑ la producción de la IL-10, la (-) de las respues-
tas Th1, efecto opuesto al generado por activación de los RH1
• (-) la síntesis de Ac en los LB, la proliferación de LT y la inmunidad celular
• la activación del RH3 (-) la liberación de citoquinas por macrófagos alveolares, mastocitos y DC
• la activación de los RH4 promueve la quimiotaxis de los mastocitos, Eo y DC por movilización de Ca2+ intracelular, sin efecto en la desgranulación, la
polimerización de la actina, cambios en la morfología celular y en la expresión de moléculas de adhesión, eventos requeridos para la mi-
gración celular
• induce cambios en la localización tisular de los mastocitos, lo que explicaría la redistribución de estas células en la mucosa nasal observada en la
rinitis alérgica
• los agentes quimiotácticos, como el CXCL12, pueden potenciar la respuesta funcional inducida por estimulación de los RH4
RH: receptor histaminérgico. R: receptor. C’: complemento. N: neutrófilos. Eo: eosinófilos. DC: células dendríticas.

Tabla 3. Función de la histamina en el sistema nervioso central.

H1 H2 H3 H4
• ciclo del sueño y vigilia Neuroendocrino Heterorreceptor presináptico: No bien definido
• consumo de alimentos ↓ de la síntesis y liberación de histami-
na, dopamina, serotonina, noradrenali-
• regulación de la temperatura
na, acetilcolina
• comportamiento de las emo-
ciones, agresividad, locomo-
ción, memoria y aprendizaje

2. Neuromodulador; participa en la regulación de (Tabla 3): do la disminución de la actividad histidina descarboxila-

• el ciclo sueño-vigilia, sa (HDC) (utilizado como un marcador de las neuronas
• la ingestión de agua y alimento, de histamina) en varias regiones del cerebro anterior ipsi-
• las conductas motora y sexual, lateral de rata.
• el aprendizaje, La existencia de las neuronas histaminérgicas se confirmó
• la memoria. mediante técnicas de inmunohistoquímica utilizando an-
ticuerpos anti-HDC por Watanabe et al.6 en 1984.
El cerebro fue uno de los últimos órganos en los que se Neuronas histaminérgicas se localizan en el núcleo tubero-
identificaron receptores de histamina. Esto fue en parte mamilar del hipotálamo, la región de las principales áreas
porque la histamina sistémicamente no pasa a través de la del cerebro que están implicadas en muchas funciones, in-
barrera hematoencefálica y se cree que la función de los re- cluyendo la regulación de los procesos de sueño/vigilia, la
ceptores de histamina en el cerebro es responder a la ac- alimentación y la memoria. La existencia de los receptores
ción del mediador liberado endógenamente. H1 subyace a los efectos sedantes de muchos de los anta-
Posteriormente, las neuronas histaminérgicas se identifi- gonistas H1 clásicos, incluso a dosis terapéutica (Tabla 3).
caron en varias áreas del cerebro. Schwartz5 y sus colegas,
en 1975, utilizaron técnicas generando lesiones para pre- Era antihistamínica
decir la existencia de receptores histaminérgicos en neuro-
nas. Por lo tanto, las lesiones unilaterales del haz prosence- La motivación producida por la evidencia de que la hista-
fálico medio en el hipotálamo lateral dieron como resulta- mina jugaba un papel activo en la alergia y la anafilaxia sir-

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vió de estímulo para la búsqueda de compuestos capaces fue reemplazado posteriormente por Neoantergan™ (me-
de contrarrestar los efectos patológicos de aquella, inicia- piramina, pyrilamine, RP 2786), aún en uso por vía tópica
da en el Instituto Pasteur de París, en la década de 1930, para contrarrestar los efectos indeseables de la liberación
cuando estaba trabajando Daniel Bovet. de histamina en la piel.
Él tenía acceso al banco de compuestos de Fourneau y, Otros antihistamínicos continuaron, como difenhidramina
como declaró en su conferencia Nobel: “teniendo en (Benadryl™), tripelenamina, clorfeniramina y prometazina.
cuenta el número de características que la histamina, la Después de 1945, estos antihistamínicos fueron am-
acetilcolina y la adrenalina tienen en común, buscamos un pliamente utilizados en el tratamiento de diversos tras-
antagonismo comparable al exhibido por los compuestos tornos alérgicos tales como la rinitis alérgica y la urtica-
simpaticolíticos hacia epinefrina y por los compuestos pa- ria. Sin embargo, los efectos secundarios no eran infre-
rasimpaticolíticos hacia la acetilcolina”. cuentes y la sedación fue un inconveniente para su uso,
El primer compuesto reportado como un antihistamíni- aunque algunos efectos secundarios fueron puestos a
co por Ungar, Loro y Bovet fue el benzodioxan adrenolí- buen uso, por lo que los antihistamínicos como ciclizina
tico, piperoxan (933 F), en 1937, que bloqueó el efecto de (Marzine™) y difenhidramina en su forma de 8-cloroteo-
la histamina en el íleon del cobayo. Esto fue seguido poco filinato (Dramamine™) se utilizan sobre todo como anti-
después por el informe de Bovet y Staub (1937)7 de éte- eméticos para el mareo.
res fenólicos estructuralmente relacionados, como el éter
(929 F) timol, la sustancia 2-isopropil-5-metilfenoxil- Era receptores de histamina
dietilamina que protegía el conejillo de indias de los efec-
tos letales de la anafilaxia inducida por histamina. El últi- Receptores H1 - El comienzo
mo compuesto ha demostrado ser demasiado tóxico para Estos receptores fueron los primeros en ser identificados,
el desarrollo clínico, pero la sustitución del oxígeno del al estudiarse la participación de la histamina en respues-
éter por un grupo amino condujo al descubrimiento de tas alérgicas.
derivados de anilina etileno diamina. Pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a
Por su trabajo en antihistamínicos y curares, Bovet fue proteínas G (metabotrópicos).9.En los 90, un punto a des-
galardonado con el Premio Nobel 1957 de Fisiología o tacar fue el establecimiento de la adenilato ciclasa / AMP
Medicina. cíclico como principal sistema de segundo mensajero de
Así, en la década de 1940, los antagonistas de los re- la acción de la histamina en los receptores H2 (Hill et al.,
ceptores H1 (“los antihistamínicos”) produjeron y aún 1997).10
proporcionan un tratamiento sintomático valioso para Sorprendentemente, en esta década se estableció que la
enfermedades alérgicas como la fiebre del heno, que ac- activación del receptor de la histamina H1 lleva a la acu-
tualmente denominamos rinitis. A finales de los años mulación de fosfato de inositol con movilización de cal-
1970 y 1980, los antagonista de los receptores H2 re- cio intracelular.
volucionaron el tratamiento de la úlcera péptica y otras En ambos subtipos de receptores de histamina, esta ac-
enfermedades relacionadas con el ácido gástrico. Los túa a través de las proteínas G, pero en el caso del receptor
antagonistas de los receptores H3, aunque disponibles H1, probablemente está relacionada con la familia Gq/11,
desde 1987, no han encontrado una función terapéuti- mientras que los receptores H2 de la histamina son gene-
ca tan rápidamente. Sin embargo, el descubrimiento de ralmente aceptados para actuar a través de la familia de Gs
los derivados del nonimidazole8 como antagonistas de de proteínas G.
H3 ha proporcionado fármacos utilizados en ensayos Los receptores de histamina actualmente conocidos (H1,
para la obesidad y una variedad de trastornos del sis- H2, H3 y H4) son los miembros de la familia de recep-
tema nervioso central, tales como la memoria, déficits tores acoplados a proteína G (GPCR), una familia con
de aprendizaje y epilepsia. Por último, el más reciente, transducción de señales extracelulares a través de las pro-
en 1999 fue descubierto el receptor H4 que promete el teínas G –Gq, Gs, Gi/o y Gi/o, respectivamente– y mues-
potencial de proporcionar fármacos que actúan sobre tran actividad constitutiva, es decir, actividad espontánea
el sistema inmunológico con posibles aplicaciones en el en ausencia de agonista, y, en estas circunstancias, los anta-
asma y la inflamación. gonistas pueden ser reclasificados como agonistas inversos
El trabajo en compuestos anilino fue seguido en Francia (Hough LB, 2001).11
en colaboración con Rhône-Poulenc y de forma inde- Hoy sabemos que los receptores H1 se encuentran en
pendiente, durante los años de la Segunda Guerra (1939- neuronas, músculo liso (vascular, respiratorio y gas-
1945), por los investigadores en los EE.UU. trointestinal), neutrófilos, eosinófilos, monocitos,
El primer antihistamínico para ser utilizado en el hombre macrófagos, células dendríticas, linfocitos T y B, célu-
en 1942 fue Antergan™ (phenbenzamine, RP 2339), pero las epiteliales y endoteliales.

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 Antihistamínicos

Tabla 4. Clonación del receptor.

Receptores H1 Receptores H2/anti-H3 Receptores H3 Receptores H4
Descripto en 1966 por Ash y Schild. Descripto en 1972 por Black y cols.. Descripto en 1983 por Arrang y cols. Descripto en 1994.
Clonado en 1993. Clonado en 1991. Clonado en 1999 por Lovenberg y Clonado en 2000.
cols..
Expresión del receptor Expresión del receptor Expresión del receptor Expresión del receptor
Músculo liso bronquial (vía aérea, vas- Gastrointestinal (incluye células parie- Cerebro y músculo liso bronquial. Alta expresión en médula ósea y célu-
cular), SNC (incluye neuronas postsi- tales del estómago), músculo liso, úte- Alta expresión de neuronas histami- las hematopoyéticas periféricas y baja
nápticas), gastrointestinal, células endo- ro, células T reguladosras, SNC postsi- nérgicas y baja en otros sitios, SNC y en otros sitios (pulmón, hígado, bazo)
teliales, médula de glándula suprarrenal. náptico, corazón. nervios simpáticos y parasimpáticos
“Blanco de acción de los antihistamínicos”

Entre sus funciones conocidas están la regulación de la Del mismo modo, se demostró que la secreción gástrica
proliferación celular y la diferenciación, la hematopoyesis, estimulada por histamina era insensible a tres diferentes
el desarrollo embrionario, la regeneración y cicatrización antihistamínicos (Ashford et al., 1949).12
de heridas, así como un papel destacado en la neurotrans- Folkow et al. (1948)13 encontraron que la respuesta vasodi-
misión del sistema nervioso central. latadora a dosis más bajas de histamina en el gato anestesia-
Tienen actividad anticonvulsivante y contribuyen a la re- do podría ser antagonizada por Benadryl, pero las dosis más
gulación del alerta y la atención, la cognición, el aprendi- altas eran completamente refractarias, y esto llevó a los au-
zaje, la memoria y el ritmo circadiano de sueño-vigilia. tores en el resumen de su artículo a sugerir, por primera vez,
que hay dos tipos de receptores sensibles a una sola hista-
Receptores H1 de la histamina - El target mina, de los cuales solo uno puede ser bloqueado por com-
en alergia. puestos como Benadryl y compuestos relacionados.
La estimulación periférica del RH1 (Pr-RH1) de la his- Un año antes de la obra de Folkow, se publicó un artículo en el
tamina por lo general conduce a los síntomas de alergia, British Journal of Pharmacology por Schild (1947), que contri-
por ejemplo, en el caso de la rinitis alérgica, los principa- buyó considerablemente al análisis de poblaciones de recepto-
les síntomas son estornudos, rinorrea nasal y ocular, pruri- res de histamina. En él se describe el desarrollo de una nueva es-
to y obstrucción nasal, mientras que en el caso de la urtica- cala para medir el antagonismo de drogas: el valor pA2.
ria, los síntomas principales son ronchas, erupciones, pru- En la introducción al documento, Schild afirmó que,
rito y en ocasiones angioedema. cuando la actividad de un nuevo medicamento o fármaco
El primer radioligando descrito para la identificación del antagonista tiene que ser definida en términos de alguna
RH1 fue la [3H]-mepiramina otra droga o de algunos de sus propios efectos, los resul-
La histamina en este receptor desencadena la triple res- tados no son igualmente reproducibles ya que la actividad
puesta de Lewis: aparente varía en experimentos sucesivos pese a que las
condiciones se mantegan tan constantes como sea posible.
1. Eritema central En estas circunstancias, las dificultades en la comparación
2. Edema de los resultados de un laboratorio con otro se agravan por
3. Eritema periférico con palidez central la multiplicidad de los métodos utilizados y con frecuencia
por la falta de información de su variabilidad, lo cual se apli-
El eritema es provocado por la vasodilatación de arte- ca particularmente a los métodos de expresar el antagonis-
riolas, metaarteriolas y capilares, que ocasionan enrojeci- mo de drogas. Esta medición apoya firmemente el concep-
miento cutáneo y llevan a una disminución de la resisten- to de la existencia de al menos dos receptores distintos de la
cia vascular periférica con caída de la presión arterial. histamina, ya que el valor de la mepiramina necesaria para
El aumento de la permeabilidad vascular lleva a la extrava- antagonizar el efecto cronotrópico positivo de la histami-
sación de líquido y proteínas plasmáticas, y provoca edema. na sobre el corazón de cobayo difería del que se obtiene en
El prurito se debe a la estimulación activa de terminales contra de la respuesta contráctil del íleon de cobayo.
nerviosas libres de fibras C no mielinizadas.
Los antihistamínicos clásicos antagonizan los efectos de la Receptores H2 de la histamina
histamina en una variedad de músculos lisos, aunque pu- Las acciones farmacológicas de la histamina continua-
sieron de manifiesto que algunas de las acciones de la his- ron como objeto de estudio. En particular, Code et al.
tamina eran refractarias a la inhibición por estos fármacos. (1956)14 estudiaron intensamente su efecto estimulante
En los estudios in vitro se demostró la capacidad de la his- sobre la secreción de ácido gástrico y llegaron a la conclu-
tamina para aumentar la frecuencia cardíaca e inhibir la sión de que esta acción no era simplemente un fenómeno
contracción del útero de rata, y que no fue posible blo- farmacológico. Aunque la histamina tenía una función fi-
quearla con mepiramina y fármacos relacionados. siológica en el control de la secreción de ácido, los princi-

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pios se confirmaron unos 16 años más tarde con el descu- Posteriormente, se desarrolló una molécula en la que el gru-
brimiento de los antagonistas de los receptores H2 de la po tiourea fue reemplazado con un grupo cianoguanidi-
histamina.15 na, que carecía de la toxicidad de la metiamida, y se llamó
La histamina se consolidó como un potente vasodilata- cimetidina.
dor, con su papel en diversos fenómenos vasodilatadores Después de la cimetidina, se desarrollaron varios otros an-
en la circulación periférica. Luego se propuso la existencia tagonistas de los receptores H2 (Cooper et al., 1990)16 y, en
de nervios histaminérgicos, los cuales, para ser entendidos particular, la ranitidina (Bradshaw et al., 1979).17 Este com-
como tales, debieron esperar hasta el descubrimiento de los puesto fue más potente que la cimetidina y, a diferencia de
receptores H3 de histamina, y sus agonistas y antagonistas. la cimetidina, no afectó a las enzimas del citocromo P450
El hallazgo de que los antihistamínicos clásicos no podían en el hígado.
bloquear todas las acciones de la histamina determinó la Más de 20 antagonistas H2 entraron en desarrollo clínico,
realización de un programa de investigación, iniciado en los pero sólo tres, además de la cimetidina y la ranitidina (fa-
laboratorios de SmithKline y French, en Welwyn Garden motidina, nizatidina y roxatidina) fueron comercializados.
City, Reino Unido, bajo la dirección del Dr. James Negro. Sir James Negro compartió el Premio Nobel 1988 de
El objetivo del programa era confirmar la heterogeneidad Fisiología y Medicina por su trabajo sobre los antagonistas
del receptor de la histamina para descubrir un antagonista de los receptores β y los antagonistas de los receptores H2
de receptor refractario a los antihistamínicos convencio- de histamina en SmithKline y French.
nales. Se argumentó que dicho agente puede ser utilizado
para inhibir la secreción de ácido gástrico estimulada por Los receptores H3 de histamina
histamina y proporcionar así una posible terapia para las Schwartz et al. (1975)5 también estudiaron la liberación
enfermedades relacionadas con el ácido, tales como la úl- de histamina a partir de las neuronas cerebrales en corteza
cera péptica y el reflujo gastroesofágico (ERGE). de rata. Descubrieron que la histamina podría inhibir su
En esta búsqueda de un antagonista de ese otro receptor propia liberación, y utilizaron antagonistas H1 y H2 para
de histamina, el punto de partida químico se basa en una caracterizar el receptor implicado. Este efecto fue inhibi-
analogía con el campo de las catecolaminas. do competitivamente por la burimamida a concentracio-
Del mismo modo, los antihistamínicos clásicos son molé- nes nanomolares.
culas voluminosas estructuralmente y muy diferentes. Ello los llevó a proponer, en 1983, la posibilidad de que el
Por lo tanto, se decidió que el punto de partida químico (R)-α-metilhistamina era un potente agonista, lo cual fue
en la búsqueda de un antagonista de la segunda clase de re- confirmado con el descubrimiento y definitiva caracteriza-
ceptor de histamina sería la estructura de sí misma. ción del receptor en 1987.18
El avance en la búsqueda de un ligando tal vino con la sín- Los receptores H3 de histamina actúan como autorrecep-
tesis de Na-guanylhistamina, que demostró ser un agonis- tores presinápticos que inhiben la síntesis y liberación de
ta parcial débil en el corazón, el útero y la secreción gástrica. histamina en las neuronas histaminérgicas en el sistema
Entre 1964 y 1972 (Negro et al., 1972) fueron sintetiza- nervioso central (SNC).19
dos y probados más de 700 compuestos, pero el éxito se También se producen como heteroreceptores en las neu-
logró con el descubrimiento de burimamida, que era 100 ronas no histaminérgicas, junto a la modulación de la li-
veces más potente que la Na-guanylhistamina y no actua- beración de otros neurotransmisores tales como la 5-hi-
ba como un agonista parcial. Burimamida demostró que droxitriptamina, dopamina, acetilcolina, noradrenalina y
era un antagonista competitivo altamente específico del GABA en el SNC y la periferia.
receptor H2. Se han propuesto potenciales aplicaciones terapéuticas
El receptor de histamina H2 es una proteína de 40 kDa con para un antagonista, incluyendo la obesidad y una varie-
359 aminoácidos que contiene siete cadenas transmembra- dad de trastornos del SNC como alteración de la memoria
na (TMI a TMVII) y es receptor acoplado a proteína G. y déficit de aprendizaje, enfermedad de Alzheimer, epilep-
La mayor diferencia entre los receptores de histamina H1 sia, esquizofrenia y trastornos del sueño.19,20
y H2 es que el receptor H2 tiene la tercera asa intracelular La tioperamida ha sido ampliamente utilizada para la in-
más corta que el H1. El gen que lo codifica se encuentra en vestigación de la participación y el papel de los receptores
el cromosoma 5. Los sitios responsables de la unión de la H3 en la fisiología.
histamina son la cadena transmembrana 3 y 5.11-16
Un segundo compuesto, más potente, con buena biodis- Importante avance - Clonación del receptor
ponibilidad oral, se desarrolló pronto: la metiamida. Esta (Tabla 3)
resultó ser de valor terapéutico en la enfermedad de úlcera La influencia de la biología molecular en el campo de los
duodenal, pero en algunos pacientes produjo granulocito- receptores de histamina hizo su primer impacto a princi-
penia y eso impidió su explotación comercial. pios de 1990.

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 Antihistamínicos

Sorprendentemente, la clonación molecular del ADN que Fundación CIBA sobre histamina, junto con la Sociedad
codifica para el gen H1 bovino y los receptores H2 cani- Fisiológica y la Sociedad Farmacológica Británica, en ho-
nos se produjo en el 1991. nor a Sir Henry Dale, y fue publicado en 1956 (Schayer
Se demostró que es mucho más difícil encontrar el W, 1956).3 Se tuvieron en cuenta algunos de los aspectos
receptor H3, y este no fue clonado hasta 1999 por más destacados de la investigación respecto de la histami-
Lovenberg et al. (1999),21,22 en Johnson y Johnson, en na en la década de 1950 y comienzos de 1960.
San Diego, EE.UU. El almacenamiento de la histamina en los mastocitos que-
La heterogeneidad entre los receptores de H3 se ha- dó establecido por Riley y West cuando encontraron que
bía sospechado a partir de la cinética de agonistas y las algunos productos químicos eran capaces de inducir la li-
características de fijación de radioligandos. Y ello fue beración de histamina por ruptura de los mastocitos y ello
confirmado por estudios moleculares, que muestran se acompañaba por un depósito del contenido en los teji-
que una sola forma del gen H3 dio lugar a múltiples dos (Riley y West, 1952).26
isoformas de ARNm. Además, hubo una fuerte correlación positiva entre el
Esto condujo a la búsqueda de nuevas proteínas que contenido de histamina y poblaciones de mastocitos en
podrían estar relacionadas con el receptor H3; el resul- una variedad de tejidos.
tado fue el descubrimiento del receptor H4 de histami- Muchos de los estudios sobre la liberación de histamina
na, que se clonó por lo menos en 6 laboratorios de in- se llevaron a cabo utilizando el compuesto 48/80, descrip-
vestigación y se publicó durante el período de 2000 a to por primera vez en detalle por Paton en 1951 (Feldberg
2001. W, Mongar JL, 1954).27
Sin embargo, Riley y West fueron cuidadosos en señalar
Receptores H4 de histamina que algunos tejidos contenían muy pocos mastocitos y dar
El receptor H4, según Jablonowski et al. (2004),23 se ex- cuenta de su contenido en histamina, sugiriendo que otras
presa preferentemente en diversas células del sistema in- células pueden almacenar histamina.
munitario e induce la quimiotaxis de eosinófilos y masto- Posteriormente, se demostró que los basófilos de sangre,
citos. También se ha identificado en linfocitos T, células las plaquetas y las células enterocromafines del estómago
dendríticas y basófilos. eran fuentes adicionales de histamina. Se sabe ahora que,
Se sugiere que el receptor H4 está implicado, junto con el en las especies de mamíferos, la histamina puede estar pre-
receptor H2, en el control de la liberación de IL-16 a par- sente en todos los tejidos en cantidades que varían de me-
tir de linfocitos humanos, y se ha especulado que un anta- nos de 1 a más de 100 μg y, en general, piel, tejido conecti-
gonista selectivo para H4 puede ser útil para ayudar a tra- vo, pulmón y gran parte del tracto gastrointestinal son ri-
tar el asma; también se ha reportado su eficacia en varios cos en histamina.
modelos de inflamación.
El receptor H4 muestra una considerable homología con Antagonistas del Rh1
el receptor H3 (58% para las regiones transmembrana, y Se creía hasta hace poco tiempo que el mecanismo de ac-
un 34-35% en general). Muchos de los agonistas y antago- ción de los antihistamínicos consistía solo en bloqueado-
nistas de H3 conocidos también se unen al receptor H4. res “inhibidores competitivos reversibles” de la interac-
Se han realizado estudios de mutagénesis dirigidos al sitio ción del RH1 y la histamina. Pero no son tan selectivos
de unión, donde han investigado la base molecular para la porque inhiben receptores colinérgicos (periféricos y cen-
unión de la histamina y sus antagonistas.24,25 trales) y serotoninérgicos, entre otros.
Sin embargo, recientemente se ha descubierto que los re-
Era del almacenamiento ceptores de histamina pueden tener 2 conformaciones di-
y la liberación de la histamina ferentes: activa e inactiva.
La histamina actúa como agonista al combinarse y es-
Aunque la evidencia de la heterogeneidad de los recep- tabilizar la conformación activa del receptor, des-
tores de histamina se había proporcionado en la déca- viando de este modo el equilibrio hacia un estado de
da de 1940, gran parte de la actividad de investigación activación.
en histamina en esa época se dedicó al estudio de su Del mismo modo, los antihistamínicos se combinan con
almacenamiento, la liberación y el metabolismo. Fue la forma inactiva del receptor y la estabilizan “agonistas in-
llevada a cabo por varios de los decanos de la farma- versos” (inhiben la H y no simplemente bloquean).
cología británica, como Blaschko, Feldberg, Gaddum, Se han postulado en ser capaz de regular a la baja de la acti-
Mongar, Paton, Perry, Riley, Schild, Trendelenburg y vidad constitutiva RH1, incluso en ausencia de histamina.
West. Bovet D (Figura 2) et al. describen, en 1944, el maleato
Gran parte de ese trabajo se resumió en un Simposio de la de pirilamina.

45
Pablo A. Fasano

Clasificación
De acuerdo con su permeabilidad en el SNC:
1ra Generación: clásicos o sedantes.
2da Generación o poco sedantes.
3ra Generación o nuevos anti-H1: metabolitos activos o
enantiómeros de los de 2da Generación.

Abstract
Antihistamines have been used for the past 50 years and
have become the most prescribed drugs worldwide. This
paper reviews the development of our knowledge concer-
ning the histamine in the course of the century, as a biolo-
gical mediator mostly stored and released by the basophils
and mast cells located in different tissues, biological media-
tor body tissues and other cells, with a pathophysiological
fundamental role controlling gastric acid secretion and in a
range of allergic disorders.
The synthesis and pharmacological studies of selective ago-
nists and antagonists have established the existence of four
types of histamine receptors and antagonists of them, with
therapeutic applications.
Due to the increased prevalence of allergic diseases accor-
ding Allergy White Book (WAO), recommendations should
be developed in order to promote the appropriate and ratio-
Figura 2. Daniel Bovet, en 1944.
nal use of antihistamines. Thus, the correct choice should be
Pronto se descubren la difenhidramina y tripelamina. made according to efficacy, tolerability, safety, age group, si-
La 1ra Generación de anti-RH1 en la década 1940- tuations and precautions in patients with an increased risk.
1950, clorfeniramina, prometazina, triprolidina,
“muestra pobre selectividad, marcados efectos sedantes y Key words: histamine, histamine receptors, antihistami-
anticolinérgicos” nics, pharmacology.

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