NEOPLASIA CAMBIOS FENOTÍPICOS

Significa crecimiento nuevo en un tejido, es decir, a una masa Las neoplasias poseen células transformadas, cuando son
anormal de tejido, la cuál excede a los tejidos normales y no se benignas (no malignas, sólo un crecimiento) estas son poco
relaciona con ellos. No tienen ningún propósito, es autónoma. transformadas, en cambio, cuando son malignas estas células
son MUY transformadas, y pierden muchas características
El cáncer es una neoplasia maligna que produce un proceso de normales de la célula por lo que pierde su fenotipo. Algunas
enfermedad que se traduce en un deterioro de la salud del son:
paciente, además, al ser maligno es capaz de invadir tejidos y • Ciclo celular alterado : Mucha mitosis.
diseminarse por el organismo (metástasis) • Cambios morfológicos evidentes: Cambio en la forma de
la célula.
• Secreción de factores de crecimiento: Cómo factor de
crecimiento de endotelio vascular, secretan hormonas
de crecimiento.
• Pérdida de la inhibición por contacto: Células se
“acumulan” y apilan una encima de otra en vez de
crecer de forma plana.
• Independencia de anclaje: Una célula normal debe tener
En la imagen tenemos un tejido pulmonar normal (derecha) y un adhesión a estructuras celulares, las células tumorales
carcinoma bronco-alveolar (izquierda). Al un tejido verse afectado son capaces de anclarse sin necesidad de adhesión.
por una neoplasia maligna, este pierde su arquitectura y • Mayor transporte de glucosa: Uso de glucosa de manera
características histológicas normales, las células pierden su anaerobia (glucosa → lactato), por lo que generan ATP
función, forma (transformación celular = cambio del fenotipo aun que no les llegue mucho oxígeno (gran capacidad
celular). glicolítica).
• Secreción de activador de plasminógeno: Es un regulador
Desde hace algunos años, se descubrió que algo en el DNA de las de enzima. El plasminógeno es una enzima que está en la
células tumorales era responsable de la transformación maligna matriz intracelular, cuando se activa, esta activa a otras
de las células. enzimas que permiten la degradación de la matriz
Las células normalmente extracelular, esto permite que las células malignas
tienen división por contacto migren (diseminación del cáncer).
y crecen de forma plana, • Pérdida de microfilamentos de actina: El citoesqueleto
una al lado de la otra, sin tiene menor cantidad de actina, permite que se muevan
embargo, cuando existe con facilidad.
esta transformación • Resistencia a señales apoptóticas: Evitan la apoptosis
maligna comienzan a • Secreción de factores angiogénicos: Cómo el factor de
“apilarse” una encima de crecimiento endovascular.
otra
MUTACIONES Y PROGRESIÓN DEL CÁNCER Un ejemplo actual es el cáncer de colon, donde lo primero que
* GENÉTICA ocurre es un cambio del hábito intestinal (cambia la frecuencia y/
El desarrollo del cáncer requiere de mutaciones, por lo tanto, las o composición de las deposiciones). En la imagen se ve el caso
células más propensas a tener cáncer son aquellas que tienen donde se realiza una colonocopía y se encuentra un neoplasia, la
mitosis (deben entrar en ciclo celular), una vez entrando en el ciclo cuál es más grande de lo normal y altera la morfología celular, lo
celular, la tasa mutacional normal se ve alterada, normalmente, que se ve es un polipo, lo cuál genera pérdida de APC (proteína
cuando se replica el DNA la DNApolimerasa suele cometer algunos que controla/regula el ciclo celular). Un polipo puede desarrollarse
errores (10 ^-7), por lo que en cada replicación se generan y generar una neoplasia maligna, cambiarán otros genes que
mutaciones puntales, por tanto, mientras más veces se tenga que regulan ciclo celular y se seguirá malignando (mayor
replicar el DNA (por mayor mitosis), habrá más margen de error y transformación celular) y se diseminará.
probabilidad de tener alguna mutación que genere cáncer. * PROGRESIÓN DEL CÁNCER:
Los cánceres tienen estadios, uno de ellos es la
transformación celular. Otro indicio es el término “in situ” en un
corte histológico, esto se refiere a que cuando se realiza una
biopsia (específicamente de los epitelios), si la membrana basal
está intacta - no ha sido degradada- y las células tumorales
están adheridas a la membrana basal, esto significa que es
muy probable que la enfermedad no se haya diseminado
(cáncer no ha atravesado la membrana basal). Si la célula no se
encuentra “in situ” significa que se transformaron y
empezaron a soltar sus uniones a la membrana basal y la
* MODELO DE INCIDENCIAS MÚLTIPLES comenzaron a degradar, por lo que comenzaron a migrar y
Elementos en el ambiente o sustancias carcinógenas aumentan la por ende, la enfermedad se disemina a través de los vasos
tasa mutacional, ya sea porque hacen que la enzima que replica el sanguíneos o linfáticos..
DNA cometa más errores, o porque causan daño directo al DNA
(cortan el DNA y el mecanismo de reparación también comete
errores). Existen genes claves, que si se dañan, pueden aumentar
exponencialmente la tasa mutacional, lo que favorece una seguda
mutación y va cada vez más transformando el fenotipo celular,
esto genera una tercera mutación, y así progresivamente.
Los agentes carcinógenos producen daño en el DNA y favorecen la El sufijo depende de si el tumor es benigno o maligno.
aparición de mutaciones somáticas. • Sarcoma: Maligno de origen parinquematoso.
• Oma: Benigno de origen parinquematoso y epitelial.
• Carcinoma: Maligno de origen epitelial.
PROTEÍNAS QUE PARTICIPAN EN EL
CONTROL CELULAR -ONCOGENES
Estan los oncogenes (protoncogenes) y los genes supresores de
tumores, estos últimos codifican:
• Moleculas de señalización como factor de crecimiento.
• Receptor de factor de crecimiento, tienen vida enzimatica
intrínseca.
• Cascada de señalización intracelular, algunas pueden ser las
proteinas de esa señalización intracelular.
• Receptores intracelulares.
Hay sustancias carcinogénicas, y estas difieren en sus mecanismos
• Factores de transcripcion que activan determinados genes
de acción.
en el DNA.
• Agente físico: Radiaciones ionizantes o luz UV, estos cortan el
• Proteinas que controlan el ciclo celular, controlan la
DNA.
apoptosis o que participan en la reparacion del DNA..
• Sustancias químicas y medicamentos: Afectan a diversos
organos dependiendo de su mecanismo de acción, por
ejemplo, derivados del petroleo son agentes intercalados - se
meten en el DNA- y aumentan la tasa de mutación.
• Hormonas: Cómo andrógenos y estrógenos, inducen la
proliferación celular-en dosis elevadas-.
• Virus: Se asocian a leucemia o carcinoma de cervix (CaCu).

NOMENCLATURA DE LAS NEOPLASIAS

* ONCOGENES (PROTO-ONCOGENES).
Un oncogen es cualquier gen que codifica una proteína capaz de
transformar células cultivadas e inducir cáncer, además pueden
tener origen celular o viral. Todas las células normales pueden
tener el mismo gen, cuando lo tiene se demonima “proto-
oncogen”, es decir, es el gen celular que le da origen al oncogen,
solo que este funciona “bien”.
En la imagen en verde -oncogen-, se ve que uno de los genes esta La proteína SRC es una enzima tirosin-quinasa que es capaz
produciendo una proteína anormal, la cual no se regula como de limitar lo que hacen los receptores de los factores de
debería dado que está produciendo una transduccion de señales crecimiento dentro de esta célula, por ende, esta célula se
aumentada del receptor (aunque este receptor no necesariamente comenzara a multiplicar rápidamente haciendo que algunas de
este recibiendo la señal). las hijas de estas células se irán transformando, finalmente,
produciendo un sarcoma.
Como resultado, la célula comienza a proliferar locamente,
* RETROVIRUS CARCINOGENICOS PUEDEN ACTIVAR PROTO-
aumentando la tasa mutacional, y abriendo el camino a la incidencia
ONCOGENES CELULARES
múltiple.
El virus de la leucosis aviar se integra aeatorinamente en el DNA
En cambio, en amarillo -proto-oncogen- la celula tiene una via de de la célula huésped e induce sobre-expresión del oncogén c-myc,
transmision de señales representada por un receptor de esta es una proteína que regula el ciclo celular (es un factor que
crecimiento, demostrando que en este caso las proteínas de participa en el ensamblaje de la DNA polimerasa).
transducción de señales funcionan relativamente bien, regulando lo
que debe de forma correcta Este virus, además, se integra en el DNA de. la. célula víctima con
unas secuencias LTR -promotoras del gen-. Cuando el DNA se
integra en la región promotora del gen C-myc se comienza a
fabricar mucho C-myc, haciendo que varios egnes intervengan en
el ciclo celular (ya que está funcionando mucho más, proliferando,
y pasando de proto-concogen a oncogen). El gen no cambia, sólo
ocurre que el virus le agregó promotores.

Originalmente, los oncogenes se identificaron en un retrovirus

(virus del sarcoma de Rous), este virus contiene el oncogen v-src,
que sobre expresa la proteína v-src (la cuál es una tirosina-quinasa
constitutiva mente activa que induce proliferación celular).

El virus de tipo ARN al infectar una célula produce un sarcoma

invadiendo células parenquimatosas, ingresa al fibroblasto, le inyecta
su DNA en una DNA polimerasa reversa y genera un trozo de ARN
viral que tiene varios genes, luego ingresa al núcleo pudiendo
integrarse al DNA y fabricando su copia -entre ellas la proteína SRC-.
* ACTIVADOR DE RECEPTORES DE CRECIMIENTO: VIRUS GENERADOR VPH posee un oncogen que produce la proteína E5, que se asocia
DE FOCOS ESPLENICOS (SFFV) al receptor PDGF (factor de crecimiento derivado de la piel), lo
SFFV es un retrovirus oncogénico que infecta precursores de que induce una excesiva proliferación celular y conduce a
eritrocitos, produce policitemia y por mutaciones posteriores transformación celular en algunos casos.
eritroleucemias en ratones.
ACTIVACIÓN DEL PROTO-ONCOGEN
Este virus fabrica una proteína que viene de un gen viral, la La activación de proto-oncogenes suele involucrar un cambios
glicoproteína 55,al oncogen viral infectar una célula se produce mutacionales con ganancia de función. Al menos tres mecanismos
mucho de esta proteína (gp55), esta se une al receptor rev pueden producir oncogenes.
-presente en el sector de eritropoyetina-, definiendo que tendrán 1. Mutaciones puntuales, por lo que se codifica una proteína
un cáncer de leucemia de glóbulos blancos (eritroleucemia). ligeramente diferente, pero con mayor actividad.
2. Amplificación génica de un segmento del ADN que incluya al
proto-oncogen (aumenta el numero de copias del oncogen).
3. Translocación cromosómica que ubica al proto-oncogen bajo el
control de un promotor “fuerte”, que induce una expresión
aumentada.

* MUTACIONES QUE CONDUCE A LA EXPRESIÓN DE RECEPTORES

DE CRECIMIENTO CONSTITUTIVAMENTE ACTIVOS.
Una mutación puntual (Neu) o una que genera un codón de
* VIRUS ADN TAMBIEN PUEDEN CONTENER PROTO-ONCOGENES término (ErbB) producen receptores para factor de
Una pequeña porción de las células infectadas puede sufrir la crecimiento epidermal (EGF) activos en ausencia de ligando.
integración del ADN viral y ser transformadas en forma permanente
por los oncogenes de origen viral.

En el caso del VPH, este virus tiene DNA viral que al ingresar en la
célula víctima comienza a transcribir sin meterse en el DNA de la
célula víctima, es decir, el ADN viral está aportando oncogenes
mediante indcción de proliferación celular -formándo en este caso,
una verruga-.

Por otro lado, también puede ocurrir que el DNA viral se integre al
DNA víctima, haciendo que la célula se transforme ya que ahora En el lado izquierdo, se muestra una cascada de eventos que
tiene los genes virales funcionando dentro del DNA viral, replicandose tienen los factores de crecimiento. La proteína RAS participa
de forma sostenida y con ello provocar Cáncer cervico- uterino en la señalización de los receptores de crecimiento, ya que
(CaCu). cuando ingresa GTP a su sitio activo, adquirirá actividad que
consta de activar proteínas en cadena, tales cómo Raf, MEK,
MAPK. Estas proteínas controlan la expresión de ciertos
genes, cómo los que controlan que la célula entre en ciclo
celular. Por ende, en el caso de oncogenes se puede tener
mutaciones particulares en el receptor o en las proteínas (Ras,
RAF, etc) , lo cual inactiva la RAS.
En el lado derecho, la mutación del receptor de EGF provoca un Hay una enfermedad llamada neurofibromatosis, la cuál es
codón de termino generando una proteína más pequeña llamada generada por una mutación del gen NF-1, ya que este produce
ErbB, la cuál posee las mismas características de Neu (producto de una proteína RasGAP afuncional.
un oncogen), es decir, siempre está activa a pesar de ser más
pequeña. Estas mutaciones siempre se encuentran en el caso de Este gen en forma normal es un proto-oncogen, pero al estar
tumores de colon y mama, y se pueden interferir con algunos mutado codifica una proteína no funcional (RasGAP)
fármacos. comportándose, así como un oncogen. Puede producir tumores,
pudiendo llevar a cosas bastante graves
* LA EXPRESIÓN EXCESIVA DE RECEPTORES NORMALES DE
FACTORES DE CRECIMIENTO PUEDE SER ONCOGÉNICA.
Cuando un receptor sin desligando está funcionando se denomina que
está constitutivamente funcionando, induciendo la proliferación celular
siendo parte de la transformación asociada al cáncer

* TRANSLOCACIONES CROMOSOMICAS QUE CONDUCEN A LA

* MUTACIONES QUE CONDUCEN A LA EXPRESION DE PROTEINAS
EXPRESIÓN DE PROTEINAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES
DE TRANSDUCCION DE SEÑALES ALTERADAS
ALTERADAS
Las oncoproteínas Ras constitutivamente activas son expresadas
En Leucemia Mielógena Crónica se ha identificado la
por muchos tipos de tumores. Ras está “río abajo” de los
translocación 9/22 con fusión del gen BCR y oncogen ABL,
receptores, esta proteína cuando tiene GTP activa la vía de las
cuyo producto es una proteína de fusión con actividad tirosina-
MAPKinasas, entonces, si tenemos una mutación que hace que Ras
kinasa constitutivamente activa. cito genéticamente se observa
esté siempre activo, ocurriría los mismo que con los otros
el cromosoma “Filadelfia” .
receptores (quedaría constitutivamente funcionando).
En amarillo se ve el
cromosoma filadelfia, para
verlo se deben tomar
células sanguíneas del
usuriax, cultivarlas y
observar los cromosomas,
este presenta bandas
anormales siendo más
corta y con intercambio en
las bandas de colores.
Se fusionaron dos genes, uno con un promotor muy activo y otro Luego se analiza a nivel del mciroscopio, se toma una foto para
con un promotor muy activo y otro con un promotor muy regulado, luego ordenar los cromosomas
este último es ABL el cuál es un oncogen que participa en algunas
de las vias que inducen la proliferacion celular, mientras que BCR es
un gen que tiene un promotor donde se esta produciendo siempre
la proteina de ese gen, dando cómo resultado la formacion de una
proteina fusional llamada BCR-ADL que induce la proliferacion
celular.

* ALTERACIONES CITOGENÉTICAS ASOCIADAS AL CÁNCER.

La translocación 8/14 ubica al gen “c-myc” rio abajo de un
promotor “fuerte” (promotor del gen de Ig), que determina un
aumento en la expresión del oncogen. En este caso tambien se debe
Las aneuploidias aparecen cuando no están funcionando
visualizar las celulas del paciente viendo citogeneticamente
correctamente los puntos de control del ciclo celular.
produciendo un cromosoma que es parecido pero tienen un
pequeño fragmento del cromosoma 8.

GENES SUPRESORES DE TUMORES

Los genes supresores de tumores codifican proteínas que

En la región en amarillo, CH y VH se refiere a los genes que inhiben la proliferación celular y se debe “perder” ambos alelos
codifican las regiones constantes y variable de los anticuerpos (en para causar la transformación celular.
el cromosoma 14 están los genes de los anticuerpos), por ende, si
una celula que fabrica anticuerpos le ocurre esta tanslocación, se Se reconocen 5 clases de proteínas codificadas por estos
comienza a fabricar una proteina como si fuera un anticuerpo, en genes:
este caso se produce la proteina C-myc, este es un oncogen que • Proteínas intracelulares que regulan el ciclo celular.
promueve la proliferacion celular. • Receptores de factores de crecimiento con acción
inhibitoria.
¿CÓMO SE ESTUDIA ESTO? A traves de un estudio genetico se • Proteínas de los “puntos de control” del ciclo celular
toma la sangre del paciente-sobre todo si se trata de una • Proteínas pro apoptóticos (caspasa 3)
leucemia-, se separa la sangre a traves de centrifugacion, y luego • Enzimas que participan en la reparación del ADN
las celulas de la sangre se colocan en un hemocultivo.
Los genes supresores de tumores en células cancerosas
Una vez que se multiplican se coloca una sustancia que paraliza la presentan delaciones o mutaciones que impiden la síntesis
migracion de los cromosomas, para luego tomar una de las celulas de alguna proteína o conducen a la producción de una
dejandolas caer en un porta objeto reventandose. proteína no funcional. Actúan de manera recesiva.
 En la imagen se muestran dos mecanismos que explican que no
se puede heredar el cancer pero si la progresion de este. Quien
esta propenso a tener cancer, es aquel que tenga heterocigotos
para genes supresores de tumor.

En amarillo, se representa un gen supresor de tumor malo, y e

azul uno bueno. Si una persona es heterocigota, pierde la
heterocigosis. Una posibilidad es que haya mala segregación
cromosómica, es decir, que una célula somática del paciente
mientras que se multiplica ante una exposición de agentes
La proteína p53 es producto de un gen supresor de tumor que ambientales (mal citoesqueleto) hará una mala segregación de
participa en el control del ciclo celular, por ende lo normal para cromosomas, en la imagen se ve como uno queda con tres y otro
que esta participe es que para que la celula pueda replicarse con uno (este muer x apoptosis), la que tiene tres tiene dos
primero el ADN debe estar en condiciones y esta proteina opciones, la 1ra opción de deshacerse de un cromosoma sobrante
participa en la revision de que este ADN este correcto ya sea de forma aleatoria (quedando heterocigoto u homocigoto con el
que se repare y asi proseguir con la replicacion del ADN y la gen malo), por lo que se pierde la heterocigosis y por ende, con
celula se multiplica mayor probabilidad de padecer cáncer.La 2da opción produce la
recombinacion mitotica, donde una de las celulas hijas puede
Básicamente, los genes supresores de tumor facilitan el cancer fallar, pero es menos frecuente
con la transformacion celular cuaando no estan presentes, es
decir, como en la imagen derecha, si los 2 alelos estan malos y no MUTACIONES QUE PRODUCEN PÉRDIDA DD
funcionan y no hay gen supresor de tumor puede ocurrir el CONTROL DEL CICLO CELULAR
proceso de transformacion celular aumentando la tasa * EL PASO DE FASE G1 A S ES CONTROLADO POR PROTO-
mutacional. ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES
La expresión aumentada del proto- oncogen de la ciclina D1 o
* PERDIDA DE LA HETEROCIGOSIS DE LOS GENES SUPRESORES DE la pérdida de genes supresores de tumores que codifican p16
TUMORES y Rb puede inducir al paso inadecuado por el punto de
“Los pacientes portadores de mutaciones inactivantes restricción Start hacia la finalización de G1.
(heterocigotos) de genes supresores de tumores muestran una
susceptibilidad 10.000 veces mayor de presentar cáncer en algún • G1: Es una fase en la cuál la célula se prepara para la
momento de su vida”. relicación
• *Periodo de restricción y chequeo de proteínas
controlan esto son producto de genes supresores de
tumor*
• S: Síntesis del nuevo DNA, este debe estar revisado en
toda su longitud para ser replicado
• G2: Prepaarción para nueva división
• * Punto de control G2*
• M: Mitosis, divisón celular.

Los genes supresores de tumor interactuan con un oncogen

llamado Cciclina D, se activa cuando se coloca la CDK4.
 * PROTEINA p53 Y EL PUNTO DE CONTROL DE G
Proteína supresora de tumor que esta relacionada con el
control de ciclo celular y que aumenta en concentración al
transcribir cuando hay daño en el ADN, es decir es una señal
de alarma.

Por ende una celula que tiene p53 y daño en el ADN y puede
ser reparad, va a poder multiplicarse teniendo una vida sana y
normal. Si por otro lado, este aumento de la p53 no logra
poder reparar correctamente el DNA, se tendrá de resultado
En la imagen de abajo se representa a las proteínas supresoras de que la celula morira por apoptosis.
tumor en rojo y a la ciclina D1 (oncogen) en verde.
Entonces, este gen es clave en la transformacion celular
cancerosa. Las mutaciones en p53 se observa con mutaciones
inactivantes o deleciones en el 50% de los canceres y la
ausencia de p53 lleva a la predisposición a muchos tipos de
cáncer.

La p16 es importante ya que evita que bajo ciertas circunstancias

se active a ciclina D1 dado que secuestra al CDK4 que intenta
unirse a la ciclina D1 . Por ende la ciclina D1 funciona al formar
este complejo permitiendo que el ciclo celular continue y la celula
asi se multiplique. Entonces cuando hay una p16 y un supresor de
tumor funcionando, la ciclina funciona correctamente y el ciclo no
va a progresar si es que hay un daño en el DNA.

En el caso de que haya una mutacion, p16 no sera capaz de

secuestrar a la CDK 4, por tanto, la ciclina D1 estará activa , y
fosforilará a la proteina Rb dejando libre los ciclos que regulan los
ciclos celulares como el factor E2F. En este escenario se estaría
expuesto al cancer,ya que s está expuesto a la combinación de la
* PROTEÍNAS CODIFICADAS POR VIRUS ADN ONCOGENICOS
falta de proteina supresora de tumor y/o que ademas tenga un
PUEDEN INHIBIR LA ACTIVIDAD DE p53
aumento de la función de la Cilina D1.
Papilomavirus humano (HPV)
* FALTA DE PROTEÍNA Rb puede inducir la
Esta la retinoblastoma heredable y transformación celular y
la esporadica. De aquí proviene la estimulación mitógena de
proteina Rb donde el niño nace con sus oncogenes virales. La
proteína E6 inhibe a p53 y
la heterocigosis en el gen de Rb y
E7 inhibe a Rb. Esto se
con mutacion somatica en la retina observa en el cáncer
que ocurre por la irradiacion ultra cérvico-uterino y por ello es
violeta dañando el ADN importante la vacunacion