CÁNCER

José A. Uranga
Proliferación celular ajena a los controles habituales:
Formación de una masa tumoral (neoplasia) continúan dividiendose, capacidad del tumor para
invadir los tejidos
Benigna: no invasiva
Maligna: coloniza el estroma a su alrededor, territorios reservados a otras
células.
puede migrar (metástasis o tumor 2ario)

hiperplasia: tejidos con más células

de lo normal
displasia: las células de ese tejido
han cambiado de forma
metaplasia: la célula se transfroma
en otro tipo, epitelio-mesenquimal
carcionoma in situ, un tumor que no
ha salido de su zona inicial
invasive cancer carcionoma, pasa a
los vasos sanguíneos y se produce
metástasis
invaginarse, pasar al vaso
sanguíneo, extrbasarse y
metastizarse
Los cambios pueden apreciarse mediante imagen biomédica

TAC: radiografías seriales

PET: se inyecta un contraste radiactivo que al hacer la "radiografía" se ve más
radiación y eso es proporcional a la división celular
RNM: paso y concentración de hierro

mmarcaje para ver el tipo

o histológicamente: distribución anómala celular, tamaño nuclear,

muy invasvo, haces una biopsia
expresión de marcadores…
Y tratarse con altas posibilidades de éxito en las primeras fases de progresión:
Abordaje tardío, mayor daño e insensibilidad frente a tratamientos
Inducido por alteraciones en el genoma causadas por agentes mutágenos y/o
epigenéticos:
Ambientales: exposición a tóxicos (tabaco, amianto), dieta, radiaciones, etc

Procesos inflamatorios: p.e. colitis ucerosa en colorectal,

H. pilori en gástrico
Virus: HPV (cérvix), hepatitis B (hepático), Epstein-Barr (linfoma de Burkitt),
VIH HHV8 (sarcoma de Kaposi)
Cánceres causados por factores ambientales (Lancet, 2022)
 Mutaciones espontáneas:
Error en 1/109 nucleótidos 10-6 mutaciones/gen
1016 divisiones
Algunas DNA polimerasa no han funcionado bien celulares/vida
- alta eficacia en los mecanismos de control
- necesidad de varias mutaciones

no ocurren solo debido a la mutación

Células cancerosas
Origen monoclonal pero desarrollo heterogéneo
-Modelo clásico (estocástico o no determinista):
Las células sufrirían alteraciones que las transformarían
-Células madre tumorales:
Los tumores derivarían de células madre transformadas
Los tumores pueden heterogéneos: Distinta respuesta a drogas
Diferente capacidad proliferativa
Variable capacidad metastatizante
 La célula metastatizante (MIC) puede ser órgano-específica

…y cada célula tumoral depende

del ambiente donde se encuentra
(nicho tumoral)
 El microambiente (nicho) tumoral colabora con las células cancerosas:
VEGF, factor de crecimiento
En el metabolismo canceroso
En la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y en la metástasis
Fibroblastos, CAF, fibroblastos asociados al cancer, parte del nicho está condicionado por los fibroblastos reacciñon
metabólica entre el tumor y los fibroblastos, vasos sanguíneos. Menores concentraciones de oxígeno, condiciones
anaerobias, se produce lactato por la glicolisis, el fibroblasto metaboliza el exceso de lactato, se producen radicales libres
y ocurren fenómenos de autofagocitosis, los triglicéridos, la glutamina puede pasar al tumor para entrar en el cicllo de
Krebs, el amoniaco pasa al fibroblasto, la cisteina pasa al tumor formando glutation que hace que se produzcan menos
radicales libres hace que el nicho metastádico sea mejor para el tuumor
El nicho empieza con el carcinoma, tumor primario que circula por la sangre, se forma un nicho que se produce en el sistema circulatorio, van
acompañadas de restos apoptóticos, las NK y otras del ssit inmune si nos las reconocen pueden acompañarlas en el sistema circulatorio. Cnd
llegan a un organo concreto se extrabasan, las prots de adhesión tienen un contraparte en esa zona del epitelio, sitios q tienen más capilares
tienen + probabilidad.
Otros fwenómenos:
Es el propio endotelio el que tiene una disrupción
Características de las células cancerosas

Falta de respuesta a señales de inducción

y control del crecimiento
Proliferación ilimitada
Capacidad de estimular
la angiogénesis
No respuesta a la inducción
de la apoptosis
Desregulación de los mecanismos
de reconocimiento tisular
 se acumula lactato, las células del nicho tumoral pueden ayudar
a su metabolismo

Metabolismo con importancia de la glicolisis anaerobia

No quiere decir que no realicen metabolismo aerobio:
parece necesario para inducir la transformación tumoral
Mutaciones múltiples terminan generando inestabilidad génica
tmb inestabilidad cromosómicas
 Regulación genética del cáncer (I)
Todas las alteraciones afectan a protooncogenes, a genes supresores y/o
a genes cuidadores (housekeeping genes)

gen que está implicado en que las células no avancen

Regulación genética del cáncer (II)
…o a genes que regulan a los anteriores (p.e. miRNA)
pueden actuar como genes supresores o como protooncogenes

muta la molécula que inhibe

Oncogenes
Genes de factores de crecimiento o sus receptores:
PDGF en gliomas; EGFR2 en mama (HER2)
Genes de proteína-quinasas o de proteínas que las activan:
Src: quinasa de tirosina constitutivamente activa
Kras: el oncogen mas común junto con Myc, GTPasa activador de MAPK
Implicados en proliferación, diferenciación, transporte, etc
factor de transcripción de fase G1 a fase S

Genes de factores de transcripción:

Myc: progresión G1 a S,
Estimula Bcl antiapoptósicas
Inducido por E2F
Genes de control del ciclo celular:
ciclinas, CDK
Genes reguladores de apoptosis:
Bcl-2
Genes supresores
p53 y Rb, los mas abundantes
Tumores con mutaciones p53 son mas sensibles a radiación
HPV inactiva Rb: progresión a fase S

insensibles (knock out) para p53, formación del tumor más tápoida y no funiona la quimio,
factores aniquilantes, bloquean la replicación y provocan inestabilidad génica, con p53,
entrarán en apoptosis, si no se activarán más y segregaran más.
Otros mas específicos:
BRCA 1 y 2 no se expresa, debería reparar daños en el ADN,

Tumores de mama y ovario

Reparan ADN dañado
Desactivación epigenética
(BRCA1)

Si no se repara p53 y entonces se produce apoptosis

BRCA mutado y p53 mutada
 APC: degrada catenina libre por ubiquitinización
Wnt estimula inhibición de APC
induce acumulación de catenina
adenomatoso: se origina el tumor en un epitelio glandular, adenocarcinoma de colón, es un epitelio glandular
Catenina + TCF activación protooncogenes
Si APC mutado hay proliferación (aún sin Wnt)
degrada catenina libre x el citoplasma, se une a TCF, se vuelve activo, se trata de un factor de transcripción
en el núcleo transcribe protooncogenes, en la parte basal Wnt, unión ligando dreceptor APC pasa al núcleo,
si no se une a Wnt, degrada catenina por poliubiquitinización no puede entrar al núcleo, y se degrada

APC mutado, cels de la parte basal se dividen y forman un polipo cancerígeno

 La alteración del ritmo circadiano puede desregular APC

APC puede verse regulado por el ritmo circadiano, ritmo circadiano alterado inhibe la expresión del APC.
genes supresores aunq haya una mutada pues la otra copia funciona bien si tenemos ritmo circadiano ok, si está desregulado, las 2
copias estarán mutadas, TCF y b-cateninas hiperactivan la transcripción, y activan el Myd
 Numerosas mutaciones pueden contribuir a los tumores,
que pueden variar dentro del mismo tipo y coincidir o no con otros tumores

Hacer el resumen entero por si lo pregunta (q este hombre es capaz)

P.e. cáncer colorrectal espontáneo y su variablidad:
Mutación en APC: < 80-85%
DCC: 60-70%
K-Ras: 40%
p53: 50-75%
otros (MMR): 10-15%
 Variaciones locales CRC

Mutaciones cáncer
pulmón no microcítico
Perspectivas diagnóstico:
Biopsia líquida

Perspectivas tratamiento:
Quimio/radioterapia clásica
Nuevos fármacos:
Antiinflamatorios
miRNA. p.e. miR34 ( p53 y p21)
Anticuerpos bloqueantes:
p.e. Bevacizumab (Avastin):
anti-VEGF
Inhibidores de rutas de señalización,
p.e. Vismodegib: aprobado para el tratamiento de carcinoma de
células basales.
Inhibe smoothened (SMO): no se activa la vía
Hedgehog: inhibición de la proliferación,
supervivenvia y diferenciación epitelial.
También inhibe la vía Wnt.
Inhibidores de quinasas de tirosina
La misma diana puede ser abordada de diferentes maneras
Anticuerpos e inhibidores de rutas más frecuentes
Inmunoterapia:
-anticuerpos anti PD1: nivolumab, pembrolizumab…
o anti PDL1: avelumab, durvalumab…
-anticuerpos anti CTLA-4.
Se estudia intensificar su efecto con terapias combinadas
O con anticuerpos biespecíficos
-estimulación de linfocitos T mediante CAR (Chimeric antigen receptor):
transfección en linfos T autólogos de receptores quiméricos
para antígenos tumorales (aprobados para CD19 y BCMA), e
infusión posterior en pacientes

CAR-T puede provocar el síndrome de liberación de citoquinas

Créditos de imágenes:
Wikipedia
José A. Uranga
Lodish, H y cols. Biología Celular y Molecular. ed. Panamericana.
Karp, G. Biología Celular. ed. McGraw-Hill.
Vogelstein et al, Science 2013
Shom Goel et al. Cold Spring Harb Perspect Med 2012; 2:a006486
Bacelli and Trumpp, JBC 2012
Schulenburg et al, J Hematol Oncol 2015
Yuan et al, Oncology Reports 2016
Hanahan and Weinberg, Cell 2000
Salem et al, Oncotarget, 2017
Byun et al., 2020
Lancet, 2022. 400: 563-591
Chun et al Science, 8: 32 2022