Manual de Rotacion de Residentes PK Clinica

Título Original: Manual de Rotación del Residente por la Unidad de Farmacocinética Clínica
© 2011, Grupo Español de Farmacocinética y Farmacogenómica de la

SEFH ISBN: 978-84-7989-676-8
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cación. La infracción de los derechos mencionados puede ser constitutiva de delito contra la propiedad
intelectual (artículos 270 y siguientes del Código Penal).
Presentación
La docencia de la especialidad en Farmacia Hospitalaria en España se rige, como
el resto de las especialidades sanitarias, por un programa que elabora la Comisión
Nacional, y que en nuestro caso aprobó mediante Resolución en mayo de 1999 el
Ministerio de Educación y Cultura. En junio de 2008, la Comisión Nacional aprobó una
versión actualizada de este programa, que entregó en el Ministerio de Sanidad, Política
Social e Igualdad. Estamos esperando su inminente publicación en el Boletín Oficial del
Estado para actualizar la docencia de nuestros especialistas, que debe ser cada día de
mayor calidad para servir mejor a la sociedad en la que trabajamos.
Por este motivo, el presente Manual de Rotación del Residente redactado para la
Unidad de Farmacocinética Clínica, me parece una excelente iniciativa y un trabajo
necesario que facilitará el cumplimiento de una parte importante del programa de for-
mación de nuestra especialidad.
He leído con atención el Manual. Creo que es una excelente herramienta que
potenciará la formación en este ámbito que, por otra parte, presenta todavía carencias
en algunos de los Servicios de Farmacia acreditados para la docencia en Farmacia
Hospitalaria. Estas carencias producen numerosas rotaciones externas con el fin de
completar la formación de nuestros especialistas. Confío en que el empleo de este
Manual ayudará a normalizar estas rotaciones y la formación de nuestros residentes.
Confío asimismo en que nuestros tutores y residentes lo utilicen durante el período de
formación en el área de la Farmacocinética Clínica.
Agradezco y felicito calurosamente a los componentes del Grupo Español de
Farmacocinética y Farmacogenómica de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
(PK.gen), que se ha encargado de su diseño, preparación y publicación, y que han tra-
bajado con gran constancia y dedicación para conseguir esta excelente herramienta.
Joaquín Giráldez Deiró

Presidente de la Comisión Nacional de Farmacia Hospitalaria
-3-
Prólogo
El programa de formación en Farmacia Hospitalaria recomienda un periodo de
rotación por el área de Farmacocinética Clínica y Monitorización Farmacoterapéutica
cuyo objetivo principal es “conocer la metodología farmacocinética para optimizar la
farmacoterapia mediante la individualización posológica, asumiendo la responsabili-
dad que conlleva esta actividad”.
Las actividades clínicas del farmacéutico de hospital implican la necesidad de
adquirir una serie de habilidades (de comunicación tanto con otros profesionales
sanitarios como con el propio paciente, de interpretación de la historia clínica, de
resolución en la toma de decisiones, etc.), que hasta la fecha no se abordan en las
Facultades de Farmacia. Ello hace que cuando los residentes inician su formación
hospitalaria requieran la guía de un tutor clínico que les enseñe no solo la aplicación
de los conocimientos que ya poseen acerca del medicamento, sino que además les
ayude a desarrollar las habilidades y actitudes que son necesarias para su desarrollo
profesional en esas áreas clínicas.
La Farmacocinética Clínica es una de las áreas clínicas de desarrollo profesional
del farmacéutico de hospital, y como tal exige una preparación específica que
proporcione no solo conocimientos científicos, sino que además capacite al
farmacéutico para trans- mitir eficazmente dichos conocimientos. Ello permite
establecer una relación de confianza con otros profesionales sanitarios y con el
paciente basada en la profesionalidad del farmacéutico, que es una de las
características que permiten diferenciar una profe- sión de una ocupación. El
farmacéutico debe asumir la responsabilidad de aplicar sus conocimientos específicos
buscando siempre en primer lugar el beneficio del paciente. La Farmacocinética es una
de las áreas farmacéuticas por excelencia, ya que su conocimiento y aplicación
permiten que el farmacéutico cumpla con su misión de optimizar el tratamiento
farmacoterapéutico de los pacientes. Ello incluye, además del desarrollo de la pauta
apropiada para un paciente específico, la interpretación adecuada de la información
proporcionada por la industria farmacéutica en la fase de selección e incorporación de
los fármacos a las guías farmacoterapéuticas del hospital. Asimismo, la comprensión
de los conceptos farmacocinéticos y farmacodinámicos permite el desarrollo de
estrategias dirigidas a obtener el mejor rendimiento de un fármaco, como es el caso
de la prolonga-
ción del tiempo de perfusión de los carbapenems, por citar un ejemplo.
A pesar de la importancia que tiene la farmacocinética en la consecución de los
objetivos farmacoterapéuticos, especialmente en situaciones críticas, no son muchos
los Servicios de Farmacia Hospitalaria que realizan esta actividad clínica. El número de
farmacéuticos en las plantillas de los hospitales, la limitación de recursos sanitarios y
la necesidad de una formación específica en esta materia han dificultado la implanta-
ción de esta actividad, a pesar de su marcado carácter farmacéutico.
-
Ahora bien, la recomendación, ya mencionada anteriormente, que el programa de
Formación en Farmacia Hospitalaria establece acerca de una rotación en Farmacociné-
tica Clínica hace que numerosos residentes procedentes de Servicios en los que no se
-
realiza esta actividad deseen conocerla y adquirir un nivel de conocimientos,
habilidades y actitudes suficiente para poder desarrollarla en un futuro.
Hasta la creación del grupo de Farmacocinética y Farmacogenómica (PK.gen) en
el seno de la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, distintas Unidades de
Farmacoci- nética Clínica han venido impartiendo docencia en esta disciplina, no solo
a los residentes de su propio Servicio de Farmacia Hospitalaria, sino a residentes de
otros Servicios solicitantes. La forma de acceso a esta docencia ha sido la vía de
rotaciones externas con- templada en el programa de Formación del sistema
Farmacéutico Interno Residente (FIR). Sin embargo, al no existir un programa docente
consensuado, cada una de estas Unidades ha establecido su propio plan formativo. La
duración de la rotación en cada una de dichas Unidades docentes ha sido variable.
Según una encuesta, alguna de ellas tenía
establecido un periodo de rotación mínimo para la aceptación de candidatos.
Al constituirse el grupo PK.gen citado, los integrantes del comité coordinador plan-
tearon, como uno de los objetivos que se debía desarrollar, la estandarización de la
docencia en Farmacocinética Clínica para residentes externos. El grupo PK.gen
defien- de que todo residente que accede al sistema nacional de formación
especializada debe adquirir un nivel determinado básico de formación. Se debe
trabajar para que dicho nivel básico se alcance de forma similar en todos los
residentes. Esto no excluye que algunos Servicios de Farmacia, una vez garantizado
ese mínimo de conocimientos, consideren conveniente profundizar en la formación
en esta disciplina, ofreciendo un programa avanzado complementario.
Todos los miembros del grupo coordinador entienden que al menos se debería
impartir docencia durante un periodo de dos meses. El objetivo de ello es permitir
que los residentes en rotación externa puedan adquirir un conocimiento próximo al
que adquieren aquellos que realizan su especialización en Servicios de Farmacia
Hospitalaria que desarrollan esta actividad clínica. Sin embargo, tal y como está
establecido el programa de formación, en la práctica no resulta viable que los
residentes se ausenten perio- dos tan prolongados de sus Servicios. Por este motivo
se han establecido dos posibles programas formativos: uno denominado “básico”,
que puede impartirse en uno o dos meses de rotación, y otro etiquetado como
“avanzado”, con una duración mínima de cuatro a seis meses. En este segundo tipo de
programa se integran los residentes propios de los Servicios que disponen de
Unidades de Farmacocinética Clínica.
Además de estandarizar la formación, el grupo PK.gen ha pretendido con esta
iniciativa que la Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria (SEFH) reconozca de
forma oficial esta actividad docente. Hasta la fecha se ha venido impartiendo la
docencia en rotación externa sin reconocimiento del esfuerzo que implica, a pesar
del importante soporte formativo que ha desarrollado y de su carácter totalmente
altruista.
Grupo PK.gen
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
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Coordinador del manual
Benito García
Servicio de Farmacia Hospitalaria
Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés (Madrid)
Autores
Azucena Aldaz
M.ª Remedios Marqués
Clínica Universidad de Navarra. Pamplona
Hospital Universitario y Politécnico La Fe.
M.ª Dolores Aumente Valencia
Patricio Más
Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
M.ª Victoria Calvo Hospital General Universitario de Alicante
Servicio de Farmacia Hospitalaria María Outeda
Hospital Clínico Universitario. Salamanca
Rosa Farré Hospital Juan Canalejo. A Coruña
Servicio de Farmacia Hospitalaria Begoña Porta
Hospital Sant Joan de Déu. Esplugues de
Llobregat (Barcelona)
Hospital Dr. Peset. Valencia
Rafael Ferriols
Dolors Soy
Hospital General Universitario de Castellón
Hospital Clinic i Provincial. Barcelona
1.ª edición 2011

Grupo PK.gen
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria
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Abreviaturas
ACMIA: Inmunoensayo mediado por la
Dc: Dosis de carga
afinidad del cromo
Dm: Dosis de mantenimiento
AI: Autoinducción
DAI: Dosis con ampliación del intervalo
Alb: Albúmina sérica
DE: Desviación estándar
ALI: Acceso libre en Internet
DMD: Dosis múltiple diaria
Alt: Altura
DPH: Difenilhidantoína (fenitoína)
AUC: Área bajo la curva
ELISA: Ensayo por inmunoabsorción ligado a
BD: Biodisponibilidad
enzimas
BSA: Área de superficie corporal
EMIT: Técnica de inmunoensayo enzimático
BUN: Nitrógeno no ureico
multiplicado
C0: Concentración a tiempo
EPA: Efecto postantibiótico
cero C2: Concentración 2 h
ESM: Etosuximida
postdosis Cinter: Concentración
F: Biodisponibilidad en magnitud
intermedia Cmáx: Concentración
FA: Fibrilación auricular
máxima
ss
Cmáx: Concentración máxima en el estado Fab: Fragmento de anticuerpo
estacionario FCpop: Farmacocinética poblacional
Cmín: Concentración mínima FKPB: Proteína fijadora de FK
Css : Concentración mínima en el estado FNAT: Factor nuclear de células T activadas
m
estacionario HPLC: Cromatografía líquida de alta precisión
Cpico: Concentración pico ICC: Insuficiencia cardiaca congestiva
Cpred: Concentración prediálisis IL-2: Interleucina 2
Cpredosis: Concentración inmediatamente IRC: Insuficiencia renal crónica
antes de la dosis ITU: Infección del tracto urinario
Cp: Concentración plasmática K0: Ritmo administración (mg/h)
Cs: Concentración sérica Ka: Constante de velocidad de absorción
Csanguínea: Concentración sanguínea Ke: Constante de eliminación
Css: Concentración en el estado estacionario Km: Concentración plasmática a la que V es la
Cvalle: Concentración valle mitad de Vmáx
CBZ: Carbamazepina LADME: Liberación, absorción, distribución,
CBZ-E: Carbamazepina epóxido metabolismo, excreción
Cl: Aclaramiento LTG: Lamotrigina
Clcr: Aclaramiento de creatinina MDRD: Modificación de dieta en insuficiencia
ClNR: Aclaramiento no renal renal
CMI: Concentración mínima inhibitoria MEIA: Enzimoinmunoensayo de micropartículas
CMIA: Inmunoensayo magnético MMF: Micofenolato de mofetilo
quimioluminiscente, implantado en Arquitect® MPA: Ácido micofenólico
Cro: Creatinina en orina MPAG: Micofenolato glucurónido
Crs: Creatinina sérica mTOR: Molécula diana de la rapamicina en
CsA: Ciclosporina A mamíferos
D: Dosis PA: Peso actual
-9
PAdj: Peso ajustado
T1/2: Semivida de eliminación
PB: Fenobarbital Tau (): Intervalo de dosificación
Pg-P: Glucoproteína P TDM: Monitorización de fármacos
PI: Peso ideal TGI: Tracto gastrointestinal
PNT: Procedimiento normalizado de trabajo TIA: Tiagabina
PP: Proteínas plasmáticas tmáx: Tiempo necesario para alcanzar la Cmáx
PRM: Primidona TOP: Topiramato
S: Factor sal Tx: Trasplante
SAMR: Staphylococcus aureus meticilín V: Capacidad metabólica
resistente Vd: Volumen de distribución
SNC: Sistema nervioso central VFG: Velocidad de filtración glomerular
SS: Estado estacionario (steady-state) Vmáx: Capacidad metabólica máxima
t: Tiempo en el que se obtiene la concentración Vo: Volumen de orina
t’: Tiempo de infusión v.o.: Vía oral
Ttto: Tiempo con el tratamiento VPA: Ácido valproico
T90%: Tiempo en el que se consigue alcanzar ZON: Zonisamida
el 90% del estado estacionario
Pictogramas
Caso práctico para resolver.
Presentación en PowerPoint.
Archivo no incluido en el CD por estar protegido por derechos de autor.

Se recomienda su lectura.
Archivo incluido en el CD cuyo estudio se recomienda. Se trata de archivos

sin derechos de autor o de acceso libre desde Internet (ALI).
Documentación con acceso a Internet.
Ejercicio para resolver con ordenador.
Preparación de presentación farmacocinética.
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[ACTIVIDAD 0]
PRESENTACIÓN
DEL ÁREA
Esta actividad tiene como objetivo presentar el área de Farmacocinética y conocer
las actividades de aprendizaje.
0.1. PROGRAMA NACIONAL DE LA ESPECIALIDAD
Actitudes que se deben desarrollar
El farmacéutico residente ha de conocer la aportación de la Farmacocinética

Clínica y de la monitorización farmacoterapéutica a la individualización posológica de
los pacientes. La aplicación de sus conocimientos estará orientada a mejorar la calidad
de los tratamientos farmacológicos.
Conocimientos que se deben adquirir
El farmacéutico residente deberá conocer, con relación a la farmacoterapia:
◖ Los programas de seguimiento individualizado de los pacientes.

◖ La influencia de los procesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo
y excreción de los medicamentos sobre los parámetros farmacocinéticos y far-
macodinámicos.
◖ La relación entre la concentración plasmática y la respuesta farmacológica (efi-
cacia y seguridad).
◖ Los modelos y los métodos de estudio farmacocinético.
◖ La influencia de los factores fisiopatológicos en la farmacocinética y la
farmacodinamia.
◖ Las interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas.
◖ Las aplicaciones de la farmacocinética en el campo de la toxicología.
◖ Los conceptos básicos sobre análisis instrumental y su aplicación a la determi-
nación de fármacos en fluidos biológicos.
◖ Los programas de control de calidad en Farmacocinética Clínica.
◖ Los programas informáticos para las aplicaciones farmacocinéticas.
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MANUAL DE ROTACIÓN DEL RESIDENTE POR LA UNIDAD DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Actividades de aprendizaje
El farmacéutico residente deberá adquirir experiencia en:
◖ Diseñar y proponer regímenes de dosificación basados en los principios farma-

cocinéticos y farmacodinámicos de acuerdo con las características del paciente.
◖ Seleccionar los medicamentos y los pacientes en los que esté indicada la moni-
torización.
◖ Establecer los tiempos óptimos de muestreo para cada situación clínica.
◖ Utilizar técnicas analíticas habituales en la monitorización y los controles de calidad.
◖ Elaborar informes farmacoterapéuticos y farmacocinéticos dirigidos al médico
responsable, para contribuir a optimizar el tratamiento farmacológico y el régi-
men posológico del paciente.
◖ Aplicar los métodos farmacocinéticos al diseño de los regímenes de dosificación
a partir de la interpretación de los niveles plasmáticos.
◖ Participar en los estudios coste-beneficio que justifiquen los distintos programas
desarrollados para la sección de Farmacocinética Clínica.
Revise la presentación “Actividad 0-Programa oficial especialidad” en la carpeta

actividad 0-Presentación del área, donde se describe el Programa Nacional de
la especialidad en Farmacocinética Clínica.
0.2. PLAN DOCENTE EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
El plan docente recomendado por el grupo PK.gen de la Sociedad Española de

Farmacia Hospitalaria (SEFH) contempla dos niveles:
◖ Nivel básico (1-2 meses): orientado a los residentes de otros hospitales que
hagan una estancia en la Unidad de Farmacocinética del hospital.
◖ Nivel avanzado (4-6 meses): orientado a los residentes que se forman en los
hospitales que tienen soporte docente y requieran mayores conocimientos.
También se aplica a aquellos farmacéuticos adjuntos que deseen poner en mar-
cha la actividad en su Servicio.
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PRESENTACIÓN DEL ÁREA. ACTIVIDAD 0
Actividades Nivel Nivel

básico avanzado
1. Estructura y organización de una Unidad de Farmacocinética Clínica. X X
2. Gestión de la calidad en la Unidad de Farmacocinética Clínica: evaluar la X
calidad de la asistencia al paciente mediante indicadores y estándares de
práctica asistencial del proceso de monitorización farmacocinética clínica.
3. Conocimiento y manejo de las técnicas analíticas para la determinación X X
de fármacos y del programa de control de calidad (interno y externo).
4. Conocimiento de la metodología de monitorización de fármacos X X
(digoxina, teofilina, antiepilépticos, antibióticos, inmunosupresores,
citostáticos, cafeína).
4.1. Criterios que justifican la monitorización.

4.2. Fármacos monitorizados habitualmente.
4.3. Indicaciones de la monitorización de fármacos.
4.4. Identificación de pacientes candidatos a monitorización.
4.5. Tiempos de muestreo.
4.6. Frecuencia de monitorización.
4.7.Requisitos mínimos de información necesarios para la monitorización.
4.8. Muestras biológicas.
5. Identificar los factores fisiopatológicos y clínicos que modifican la X X
respuesta cinética y dinámica (edad, peso, factores genéticos,
insuficiencia renal, cardiaca, hepática, etc.).
6. Conocimiento de las ecuaciones para el cálculo de los parámetros X X
farmacocinéticos para los principales modelos compartimentales utilizados.
7. Aplicación de los conocimientos cinéticos y dinámicos al diseño de los X X
regímenes de dosificación y elaboración de informes farmacoterapéuticos.
8. Interpretación del resultado considerando el diagnóstico, el tratamiento X X
farmacológico completo, la evolución clínica y las comorbilidades
asociadas.
9. Propuesta de mejora en la farmacoterapia: recomendación de pauta X X
posológica y seguimiento del paciente.
10. Conocimiento y manejo de programas de estimación (poblacional e X X
individual o bayesiana) de parámetros farmacocinéticos e
individualización posológica de fármacos.
11. Las aplicaciones de la farmacocinética en las intoxicaciones. Manejo X
del paciente con intoxicación aguda o crónica con fármacos
monitorizados (paracetamol, digoxina, drogas de abuso en orina, litio,
antidepresivos tricíclicos, etc.).
12. Participación en las sesiones asistenciales y clínicas del Servicio de X

Farmacia y de otros Servicios del hospital.
13. Participar en estudios de farmacocinética poblacional y/o estudios de X
seguimiento de los resultados clínicos (eficacia y seguridad) en los
pacientes.
-
0.3. HOSPITALES CON SOPORTE DOCENTE

EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Los hospitales miembros del Comité coordinador del grupo PK.gen donde se
imparte docencia en Farmacocinética Clínica, junto con el farmacéutico
responsable, son los siguientes:
◖ Hospital Clinic i Provincial. Barcelona: Dra. Dolors Soy

◖ Hospital Clínico Universitario. Salamanca: Dra. M.ª Victoria Calvo
◖ Hospital Dr. Peset. Valencia: Dra. Begoña Porta
◖ Hospital General Universitario de Alicante: Dr. Patricio Mas
◖ Hospital General Universitario de Castellón: Dr. Rafael Ferriols
◖ Hospital Juan Canalejo. A Coruña: Dra. María Outeda
◖ Hospital Universitario y Politécnico La Fe. Valencia: Dra. Remedios Marqués
◖ Hospital de La Santa Creu y Sant Pau. Barcelona: Dra. Edurne Fernández de Ga-
marra (anteriormente Dra. Rosa Farré)
◖ Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba: Dra. M.ª Dolores Aumente
◖ Hospital Universitario Severo Ochoa. Leganés (Madrid): Dr. Benito García
◖ Clínica Universidad de Navarra. Pamplona: Dra. Azucena Aldaz
Otros hospitales donde se imparte docencia y se puede solicitar una estancia para
residentes y/o adjuntos son:
◖ Hospital del Mar. Barcelona: Dra. Mónica Martín

◖ Hospital Costa del Sol. Marbella: Dr. Vicente Faus
◖ Hospital Universitario Rio Hortega. Valladolid: Dr. Rosendo Almendros
0.4. CARTERA DE SERVICIOS OFRECIDA POR EL HOSPITAL X
(En este apartado cada hospital debe incluir su propia cartera de servicios.)
La monitorización de fármacos en el Hospital incluye

lo siguiente:
Actividades Nivel básico Nivel avanzado

Anticonvulsivantes
Ácido valproico
Carbamazepina
Fenitoína
Fenobarbital
Otros
-
Actividades Nivel básico Nivel avanzado

Antibióticos
Gentamicina
Amikacina
Tobramicina
Vancomicina
Cardiovasculares
Digoxina
Lidocaína
Broncodilatadores
Teofilina
Cafeína
Antirretrovirales
Atazanavir
Lopinavir
Efavirenz
Nevirapina
Prueba farmacogenómica (HLA abacavir)
Otros
Inmunosupresores
Ciclosporina
Tacrólimus
Micofenolato de mofetilo
Sirólimus
Otros
Citotóxicos
Metotrexato
Busulfán
Otros
Antifúngicos
Voriconazol
Otros
Neurolépticos
Risperidona
Clozapina
Otros
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0.5. ESTRUCTURA DEL MANUAL
Este manual desarrolla el Área 7 del Programa Nacional de la Especialidad de Far-

macia Hospitalaria y que corresponde a Farmacocinética y Monitorización Farmacote-
rapéutica. El objetivo es facilitar a los docentes y a los propios residentes una guía
para realizar una rotación efectiva por las Unidades de Farmacocinética Clínica de los
hospitales. No se trata de un manual al uso, sino que se acompaña de un CD con el
material recomendado para su estudio o revisión.
El manual contiene las siguientes actividades
N.º Actividades N.º Actividades

1 Teoría Farmacocinética 7 Monitorización de la vancomicina
2 Farmacocinética práctica 8 Monitorización de la digoxina
3 Farmacocinética poblacional 9 Monitorización de la ciclosporina
4 Monitorización del ácido valproico 10 Monitorización del ácido micofenólco
5 Monitorización de la fenitoína 11 Monitorización del tacrolimus
6 Monitorización de los aminoglucósidos
Cada actividad, a su vez, se divide en tres áreas:
◖ Conocimientos. Se incluye el material que el residente debe estudiar en forma

de artículos, resúmenes y presentaciones para ayudar al farmacéutico adjunto
en su tarea docente. Este material de apoyo viene organizado en carpetas en un
CD que se entrega con el mismo manual.
◖ Entrenamiento. Se exponen casos clínicos para poder entrenarse en los cálculos
farmacocinéticos tanto de forma manual como mediante ordenador con el pro-
grama PKS. Los casos se han seleccionado de las dos obras de referencia
citadas en el siguiente apartado, aunque también existen casos propios de los
autores. Para comprobar su solución deberán consultarse las obras
mencionadas.
◖ Habilidades. Se detallan las experiencias que debe tener el residente,
pudién- dose adecuar al nivel del programa docente (básico o avanzado) y
al hospital donde se realiza la rotación. Dado que los programas de los
hospitales acreditados para la docencia prevén que se realice una
evaluación de los residentes, las habilidades vienen acompañadas de un
sistema de baremación que puede adaptarse a los diferentes programas
docentes de cada hospital.
Revise la presentación “Actividad 0-Presentación manual docente PK”, donde

se explican las líneas del plan docente del grupo de trabajo.
-
0.6. FUENTES DE INFORMACIÓN EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
Área de conocimientos
En “Google Libros” se puede visualizar de forma restringida el contenido de algu-

nos de los libros más importantes de Farmacocinética Clínica.
Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE (eds.). Applied

Pharmacokinetics & Pharmacodynamics. Principles of Therapeutic Drug
Monitoring. 4.ª ed.
Baltimore: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006.
Tiene una primera parte de conceptos básicos, incluyendo un capítulo de
farmacogenética y farmacocinética en situaciones especiales como la
insuficiencia renal y hepática. La segunda parte está dedicada a la
monitorización de fármacos individuales. Aparte de los clásicos incluye capítulos
de inmunosupresores, antivirales, antiinflamatorios no esteroideos y
anticancerosos, entre otros.
Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics. 4.ª ed. Bethesda: American Society of
Health-System Pharmacists, Inc.; 2008.
Destacan el capítulo 1 de estimación del aclaramiento de creatinina en distintos
tipos de pacientes, y el capítulo 3 de dosificación de medicamentos en la
obesidad. En los capítulos dedicados a la monitorización resaltamos los capítulos
que estudian los nuevos antiepilépticos y antidepresivos. Incluye además
capítulos de monitorización en poblaciones especiales (pediatría y geriatría).
Área de entrenamiento
Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. 2.ª ed. Nueva York: McGraw-
Hill; 2008.
Es un libro eminentemente práctico para entrenarse en la realización de
cálculos farmacocinéticos, ya que contiene cientos de casos resueltos sobre
monitorización de antibióticos, fármacos cardiovasculares, anticonvulsivantes,
inmunosupresores y otros. Desarrolla ampliamente los diferentes métodos de
dosificación de estos fármacos, y propone también problemas para aplicar
métodos bayesianos.
Winter ME. Basic Clinical Pharmacokinetics. 5.ª ed. Baltimore: Lippincott,

Williams & Wilkins; 2010.
Tiene una primera parte de conceptos básicos con un enfoque práctico y
didáctico, y una segunda parte de monografías de fármacos con gran
número de ejemplos prácticos.
-
Material de apoyo incluido en el CD
Título Actividad Fichero

Recomendaciones de la Lectura y discusión Recomendaciones_SEFH_PK
Sociedad Española de (pdf)
Farmacia Hospitalaria (SEFH)
sobre Farmacocinética Clínica
Glosario de términos de Consulta Diccionario_PK (pdf)
Farmacocinética
-
[ACTIVIDAD 1]
TEORÍA
FARMACOCINÉTICA
C.1. CONOCIMIENTOS
C.1.1. Introducción a la Farmacocinética
En la primera actividad es importante introducirse en la Farmacocinética estu-

diando el tema “Basic principles” de la obra de Winter Basic Clinical Pharma-
cokinetics. Se exponen de forma muy didáctica conceptos importantes que se
manejarán a lo largo de todo el manual.
Biodisponibilidad (BD)
Es la fracción de fármaco administrado que llega inalterada a la circulación gene-

ral y la velocidad a que dicho acceso de produce. Se entiende como “circulación ge-
neral” la sangre venosa, excepto la portal, y también la sangre arterial que transporta
el fármaco a los tejidos.
◖ Biodisponibilidad en magnitud: es la fracción de dosis que el organismo apro-

vecha íntegramente. Suele representarse mediante el símbolo F. Se expresa en
fracciones de uno (tanto por uno, 0,9, 0,5, etc.) en relación con la dosis de fár-
maco administrada, o también en porcentajes de la misma (F %).
◖ Biodisponibilidad absoluta: es la que presenta cualquier preparado medicamen-
toso que no experimenta ningún tipo de pérdida en su acceso a la circulación
general (BD del 100%). Normalmente suelen ser los preparados intravenosos
los que se toman como punto de referencia para la determinación de la BD en
magnitud, ya que el fármaco penetra directamente en el torrente circulatorio.
◖ Biodisponibilidad relativa: es la que toma como punto de referencia una forma
patrón o estándar, no intravenosa pero de características perfectamente
conocidas o previsibles. Se utiliza cuando la administración intravenosa es
impracticable, peli- grosa, engorrosa o inadecuada como término de
comparación.
◖ Biodisponibilidad en velocidad: es la velocidad de acceso del fármaco a la circu-
lación venosa sistémica, concepto que cabría identificar como la constante de
-
velocidad de absorción (ka) medida a partir de las curvas de concentraciones

séricas; dicha constante condiciona el tiempo en que se alcanza el máximo de
la curva (tmáx) y también la concentración máxima (C máx) tras la administración
de determinada dosis. Si la biodisponibilidad en velocidad no es la adecuada,
se corre el riesgo de que las concentraciones resulten tóxicas o ineficaces y no
se manifiesten los efectos en el momento adecuado.
Estudie la presentación “Actividad 1-Biodisponibilidad”. Una revisión práctica

con ejemplos para calcular la biodisponibilidad.
Volumen aparente de distribución (Vd)
Es el volumen hipotético de líquido en el que sería necesario disolver la cantidad

total de fármaco para que resulte a la misma concentración que en el suero.
Cálculo:
Cantidad de medicamento D
Vd  Concentración sérica  C s
El volumen de distribución es una constante del medicamento para una

especie y grupo de población.
Unidades en las que se expresa: litros/kilogramo (l/kg) o litros (l).
Factores que alteran el Vd (tabla I).
TABLA I
Aumentan la Cs y disminuyen el Vd Disminuyen la Cs y aumentan el Vd

Baja liposolubilidad Alta liposolubilidad
Alta unión a proteínas séricas Baja unión a proteínas
Baja unión a tejidos séricas Alta unión a tejidos
La distribución de los fármacos que tienen un bajo Vd está confinada al

plasma circulante, unidos de forma importante a proteínas séricas. Por el contrario,
fármacos con un alto volumen de distribución son normalmente captados en mayor
extensión por los tejidos y liberados lentamente por estos (tabla II).
-
TEORÍA FARMACOCINÉTICA. ACTIVIDAD 1
Vd (l/kg) TABLA
Tipo de fármaco
0,1 Altamente unido a proteínas
0,27 Confinado al fluido extracelular
0,4 Alcanza el fluido intracelular
0,53 Distribuido en todo el agua del organismo
>1 Secuestración por los tejidos
Utilidad: el Vd es útil para calcular la dosis de carga o para predecir las concentra-
ciones séricas iniciales después de la administración de una dosis dada.
Dosis de carga (Dc): Dc = Vd . Cs
Conociendo el Vd del fármaco y la concentración sérica que queramos alcanzar,

podemos calcular la dosis de carga. Al administrar una dosis de carga, se reduce el
tiempo en conseguir el estado estacionario.
En situaciones de dosis múltiple o en estado estacionario pueden utilizarse para
el cálculo las ecuaciones que se muestran en la tabla III. Para dosis única se asume
que Cpredosis es cero.
TABLAInfusión intravenosa intermitente

Bolus intravenoso (F = 1) y administración
extravascular
D K 0 (1 e ke t ' )

V /F Vd 
d
(C  C ) K [C  (C  e ke t ' )]
0 predo sis e máx predosis
Ver abreviaturas al inicio del manual.
Estudie la presentación “Actividad 1-Volumen de distribución”. Una amplia revi-

sión que aclara conceptos y estudia las aplicaciones del volumen de distribu-
ción en Farmacocinética.
Constante de eliminación (Ke) y semivida de eliminación (T1/2)
(ln C1  ln C2 ) 0,693 0, 693Vd

Ke  T1/ 2  
(t1  t2 Ke Cl
)
-
Estudie la presentación “Actividad 1-Constante y semivida de eliminación”.

Una revisión con ejemplos prácticos sobre el cálculo de Ke y T1/2.
Aclaramiento plasmático
Fórmula del aclaramiento plasmático:
Cl  K
e Vd  0, 693V
T1/ 2
d
Revise el capítulo 2 “Clinical Pharmacokinetics equations and calculations” del

libro de L.A. Bauer Applied Clinical Pharmacokinetics. Revise los modelos
mono- compartimentales para las diferentes formas de administración: bolus
intravenoso, infusión intermitente, infusión continua y administración
extravascular.
C.1.2. Cálculo de los parámetros farmacocinéticos tras la

administración intravenosa directa
Ecuaciones del modelo monocompartimental (tabla IV).
TABLA IV
Dosis única Estado estacionario Régimen de dosificación

ss ss
D  Ke t  Ke t ln Cmáx  ln Cmín
C e D  e 
  
Vd C  V (1 eKe ) ke
d 
Dm  CmáxV d (1 eke  )

ss
Dc  Cmáx
ss
V d
Revise la presentación “Actividad 1-Infusión i.v. directa” que se encuentra en

la carpeta “Actividad 1. Teoría farmacocinética”.

administración intravenosa intermitente (tabla V)
Revise la presentación “Actividad 1-Infusión i.v. intermitente” que se
-
encuentra en la carpeta “Actividad 1. Teoría farmacocinética”.
-
Dosis única TABLA V

Estado estacionario Régimen de dosificación
K0  Ket '
ss
ln Cmáx  ln Cmín
ss
C
Ket '
(1 e ) K0     t'
K e  Vd C  K V  1 e Ke   ke
1 e 
 (1 eke )
e d
K C ss
 K V 

0 máx e d   ket ' 
(1 e )
K0
D 
(1 eke )
c

administración intravenosa continua (tabla VI)
Revise la presentación “Actividad 1-Infusión i.v. continua” que se encuentra en

la carpeta “Actividad 1. Teoría farmacocinética”.
Dosis única TABLA

K0 K0 K0 K0  Css  Cl  Css  K e Vd

C Ket C ss 
Ke Vd (1 e ) K e V  Cl Dc  Css Vd
C.1.5. Cálculo de los parámetros farmacocinéticos tras la administración oral
La ecuación que determina la concentración alcanzada en el estado estacionario

tras la administración oral es la que se muestra en la tabla VII.
Para fármacos administrados en forma de liberación sostenida (teofilina), o en
aquellos casos donde la semivida de eliminación es larga en relación con el intervalo
de dosificación (digoxina), puede utilizarse la concentración media en el estado esta-
cionario para calcular la dosis de mantenimiento (tabla VIII).
-
TABLA VII
Dosis única Estado estacionario Régimen de dosificación
x  ln Cmí n
ss ss
F  D  Ket F  D  e Ket  ln Cmá
C   T
Vd  
C e  
Vd 1 eKe  ke
máx
ss ke
C  Vd  (1 e )
D  x
*
 má
m   keTmá x 
F  e 
Cmáx V d
ss
D 
c
F
TABLA VIII
F  (D / ) Css  Cl  Css  K e  Vd 
C ss  Dm  F  F
Cl
Css  V
Dc 
F
E.1. ENTRENAMIENTO
Caso 1. Infusión múltiple i.v. Mujer de 35 años, de 60 kg de peso, con infección

por S. aureus en tratamiento con vancomicina 1 g/12 h i.v. administrada en
infusión de 1 hora. La concentración pico en el estado estacionario obtenida
media hora después de finalizada la infusión fue 35 mg/l, y su
concentración valle (obtenida inmediatamente antes de la dosis) fue 15
mg/l. Utilizando un modelo monocompartimental de bolus i.v., calcule los
parámetros farmacoci-
néticos y una nueva dosis con objeto de alcanzar una Css = 30 mg/l y una
ss m
Cmín = 7,5 mg/l. (Solución: Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. Chap-
ter 2. Clinical pharmacokinetics equations and calculations. Problem 1.)
-
Caso 2. Administración extravascular. Varón de 78 años y 100 kg de peso en

tratamiento con comprimidos de digoxina 125 µg/día por una ICC. Se obtiene
una con- centración en el estado estacionario de 0,6 µg/l. Si la biodisponibilidad
F = 0,7, calcule el aclaramiento utilizando la fórmula de la concentración
promedio en el estado estacionario. Calcule una nueva dosis con objeto de
alcanzar una Css de 1,2 µg/l. (Solución: Bauer LA. Applied Clinical
Pharmacokinetics. Chapter 2. Clinical Pharmacokinetics equations and
calculations. Problem 9.)
H.1. HABILIDADES
◖ Rotación 4-6 meses: 3 puntos.

◖ Rotación 1-2 meses: 1 punto.
H.1.1. Construya una hoja de cálculo para las ecuaciones del bolus i.v....(1 punto).
H.1.2. Construya una hoja de cálculo para las ecuaciones de la infusión intermi-
tente i.v (1 punto).
H.1.3. Realice un algoritmo para utilizar las diferentes ecuaciones farmacocinéti-
cas de esta actividad................................................................................. (1 punto).
-
[ACTIVIDAD 2]
FARMACOCINÉTICA
PRÁCTICA
C.2. CONOCIMIENTOS
C.2.1. Buenas prácticas en monitorización de fármacos

(TDM, therapeutic drug monitoring)
Hay dos series de artículos monográficos publicados por dos prestigiosas revistas
y que se han incluido en el CD que acompaña al manual.
British Journal Clinical Pharmacology publicó un suplemento en el año 2001

sobre TDM (ALI).
“Gross. Best practice in therapeutic drug Artículo que describe la indicación para solicitar
monitoring” una Cs, cómo extraer las muestras, los datos
que necesitamos para interpretar una Cs, etc.
TDM antiepilépticos, antimicrobianos, Artículos que realizan una puesta al día sobre
antiarrítmicos, psicotrópicos, antirretrovirales, la monitorización de fármacos de uso
citotóxicos, inmunosupresores, etc. frecuente en los hospitales.
British Medical Journal publicó en la década de 1990 una serie de artículos

consi- derados como un clásico de la monitorización. Se recomienda su lectura.
Su título genérico es “ABC of drug monitoring”. Los temas tratados fueron los
siguientes (ALI):
Aminoglucósidos Cumplimiento del paciente

Litio ¿Por qué monitorizar el tratamiento?
Medición de concentraciones plasmáticas Fenitoína
Teofilina Ciclosporina
Determinación de medidas de concentraciones
-
Otros consensos importantes que es conveniente revisar son:
“Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos

ingresados en UCI”. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26: 230-9 (ALI). Se
encuentra en la carpeta de la Actividad 6.
“Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: A consensus review of

the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases
Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists”. Am J
Health-Syst Pharm. 2009; 66: 82-98.
Revise el documento “Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases

So- ciety of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus
Aureus Infections in Adults and Children” publicada en el Clin Infect Dis. 2011;
52: 1-36.
C.2.2. Fármacos monitorizados habitualmente
Los fármacos que habitualmente se monitorizan se suelen dividir en tres grupos:
◖ De uso común: digoxina, teofilina, antiinfecciosos (aminoglucósidos y vancomicina).

◖ De utilización especializada: antiepilépticos clásicos (fenitoína, carbamazepina,
fenobarbital y ácido valproico) y nuevos (lamotrigina, topiramato, zonisamida,
etc.), psicofármacos (rara vez antidepresivos y neurolépticos, y con más
frecuencia litio), antiarrítmicos (lidocaína en casos aislados), inmunosupresores
(ciclosporina, tacrólimus) y antineoplásicos (metotrexato y otros).
◖ De interés toxicológico: benzodiazepinas, barbitúricos, opioides, paracetamol,
salicilatos. Su determinación se realiza en caso de sospecha o seguimiento de
intoxicaciones.
-
FARMACOCINÉTICA PRÁCTICA. ACTIVIDAD 2
Concentraciones séricas: intervalo terapéutico habitual (tabla I)
Fármaco TABLA I
Intervalo terapéutico
Ácido valproico 50-100 mg/l
Fenitoína 10-20 mg/l
Carbamazepina 4-12 mg/l
Fenobarbital 15-40 mg/l
Etosuximida 40-100 mg/l
Vancomicina Valle: 10-15 mg/l (Bacteriemia, infección tejidos blandos)
Valle: 15-20 mg/l (Endocarditis, neumonía, meningitis, osteomielitis)
AUC0-24h/CMI > 400mg • h/l
Gentamicina Dosis convencional Dosis única diaria
Tobramicina (1,7 mg/kg/8 h) (5-7 mg/kg/24
Netilmicina Pico: >5 mg/l h)
Valle: <2 mg/l Pico: 15-25 mg/l
Valle: <1 mg/l
Amikacina Dosis convencional Dosis única diaria
(7,5 mg/kg/12 h) (15 mg/kg/24 h)
Pico: 20-30 mg/l Pico: 55-65 mg/l
Valle: Valle: <1 mg/l
1-4 mg/l infecciones moderadas
4-8 mg/l infecciones graves
Digoxina 0,8-2 ng/ml (0,5-1 ng/ml en ICC)
Ciclosporina 125-450 ng/ml (inducción)*
75-150 ng/ml (mantenimiento)
Ácido micofenólico 2-5 mg/l
Tacrólimus 10-15 ng/ml (inducción)
5-10 ng/ml (mantenimiento)
Teofilina 10-20 mg/l
Litio 0,6-1,2 mmol/l
Cafeína 10-20 mg/l
ICC: insuficiencia cardiaca congestiva. Concentración sérica “pico”: es la concentración diana que se alcanza
después de la administración. Concentración sérica “valle”: es la concentración que existe inmediatamente
antes de administrar una dosis.
*Puede variar según el tipo de trasplante y los diferentes centros de trasplantes.
C.2.3. Función renal (monitorización nefrológica)
El riñón es el órgano de excreción de los fármacos por excelencia, por lo que en

caso de insuficiencia renal se ve afectada la eliminación de fármacos y/o
metabolitos que utilizan esta vía. Esta alteración produce un aumento de la semivida
y una dismi-
-
nución del aclaramiento, con el consiguiente aumento de las concentraciones séricas

y del riesgo de toxicidad, sobre todo para fármacos con estrecho intervalo terapéutico
como por ejemplo:
◖ Aminoglucósidos
◖ Vancomicina
◖ Digoxina
◖ Levofloxacino
◖ Metformina
◖ Ranitidina
En el Anexo 3 de la Guía de prescripción terapéutica (web) se describen los

principios para el ajuste posológico en la insuficiencia renal, y se ofrecen las
tablas de los medicamentos que deben utilizarse con precaución en la insuficiencia
renal (es muy importante consultar esta web del Ministerio de Sanidad).
El aclaramiento de creatinina (Clcr) nos permite estimar el grado de funcionalidad
renal. Lo más aconsejable es estimarlo mediante la recogida de orina de 24 horas y
aplicar la siguiente fórmula:
Clcr
Cro (mg/dl) Vo (ml)
(ml / min) 
Crs (mg/dl) 1.440 min
donde Crs, creatinina sérica; Vo, volumen de orina recogido en 24 horas (1.440 min); Cro, crea-
tinina en orina.
Cuando no es posible la determinación del aclaramiento mediante la fórmula

anterior, pueden utilizarse distintas fórmulas que nos permiten su estimación. Dos de
las más utilizadas en adultos son la fórmula de Cockcroft-Gault y la fórmula del MDRD.
Fórmula de Cockroft-Gault:
Clcr
(140  Edad (a)) Peso (kg)
(ml/ min)  72 Crs (mg/dl) F
donde: F = 1 en varones y 0,85 en mujeres; Crs, creatinina sérica.
En cuando al peso, se utiliza el actual (PA) cuando no difiere del peso ideal
(PI). Si el PA es menor que el PI se debe utilizar el actual. En obesos (>20% sobre el
PI) se recomienda usar el PI.
-
El peso ideal se puede calcular con la fórmula de Devine (1974):
PI (varones) (kg) = 50 + [0,9 (Alt (cm) – 152)]

PI (mujeres) (kg) = 45,5 + [0,9 (Alt (cm) – 152)]
La fórmula del Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) es la siguiente:
VFG (ml/min/1,73 m2)  186* Crs1,154( mg/dl) * edad0.203(

a) x 0, 742 (mujer)
x 1, 21 (afroamericano)
La fórmula de Jelliffe también puede utilizarse para el cálculo del aclaramiento

de creatinina.
Clcr
2 98[0,8(Edad (a)  20)]
(ml/min/1,73 m )  Crs (mg/dl) F
donde: F = 1 en varones y 0,9 en mujeres; Crs, creatinina sérica.
Se debe normalizar el Clcr multiplicando por 1,73 m2 y dividiendo por el área de

superficie corporal (BSA) del paciente.
Clcr no rmalizado
 1,73 m2
 BSA
Clcr
El BSA se calcula con la fórmula:
2 0,5378 0,3964
BSA (m )  Peso (kg)  Alt (cm)  0, 024265
Webs para calcular el aclaramiento estimado de creatinina

◖ fórmula de Cockcroft-Gault
http://www.intmed.mcw.edu/clincalc/creatinine.html. Ensaye introduciendo los
datos de un hipotético paciente.
◖ fórmula del Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.cfm. Web del National
Kidney Foundation. Un nuevo método que debe conocer para calcular la velo-
-
cidad de filtración glomerular. Practique con esta calculadora.
-
Las fórmulas de estimación del aclaramiento en adultos tienen limitaciones en los

siguientes casos:
◖ Ancianos
◖ Pacientes desnutridos
◖ Obesos
◖ Amputaciones
◖ Daño espinal
◖ Insuficiencia renal crónica (IRC)
◖ Función renal inestable
◖ Enfermedad hepática
◖ Enfermos críticos
◖ Pacientes pediátricos
Para menores de 18 años se puede estimar el aclaramiento de creatinina median-

te la fórmula de Schwartz o la de Traub.
Fórmula de Schwartz (1987)
Clcr 2 K  Alt (cm)

(ml/min/1,73 m ) 
Crs (mg/dl)
donde K, constante de proporcionalidad dependiente de la edad (véase la tabla II); Alt, altura
en cm; Crs, creatinina sérica en mg/dl.
TABLA II
Edad K
1 año y bajo peso al nacer 0,33
1 año neonato a término 0,45
2-12 años 0,55
13-21 años mujer 0,55
13-21 años varón 0,7
Fórmula de Traub (1980) para niños de 1-18 años:
Clcr 2 0, 48  Alt (cm)

(ml/min/1,73 m ) 
Crs (mg/dl)
-
En personas obesas se suele recomendar la fórmula de Salazar-Corcoran para el

cálculo de aclaramiento de creatinina.
Varones :
2
(137 edad) [(0, 285  Peso (kg))  (12,1 Alt (m))]
Clcr (ml/min) 
51 (mg/dl)
Mujeres : Crs
2
(146 edad)[(0,287  Peso (kg))  (9,74 Alt (m))]
Cl (ml / min) 
60  Crs (mg/dl)
c
Recomendamos la lectura del capítulo 1 “Estimating creatinine clerarance” del

manual Clinical Pharmacokinetics de J.E. Murphy, donde se describen diversas
fórmu- las de cálculo del aclaramiento de creatinina en diversas poblaciones
como ancianos, amputaciones, IRC, pediatría, pacientes con función renal
inestable y obesos. Revise el artículo de Demirovic sobre la estimación del
aclaramiento de creatinina en obesos publicado en el año 2009. Am J Health-
Syst Pharm. 2009; 66: 642-8.
Según el valor del Clcr podemos establecer varios grupos de funcionalidad renal,
tal y como se observa en la tabla III.
Grado de insuficiencia renal TABLAAclaramiento de creatinina
No insuficiencia 80-130 ml/min

Leve 50-80 ml/min
Moderada 30-50 ml/min
Grave 10-30 ml/min
Muy grave <10 ml/min
C.2.4. Unidad de Farmacocinética Clínica
Lea el documento “Alós-2003-Unidad de Farmacocinética Clínica”. Ha de cono-

cer cómo está organizada una Unidad de Farmacocinética Clínica. Publicada en
J.M. Suñé Arbusà y E. Bel, “Formación continuada para farmacéuticos de hospi-
tal II”, Fundación Promedic; 2002.
-
C.2.5. Estimación de parámetros farmacocinéticos
Revise los fundamentos de la estimación de parámetros farmacocinéticos le-

yendo el documento “Métodos de estimación de parámetros
farmacocinéticos”, donde se exponen de forma sencilla las técnicas de
estimación mediante méto- dos de regresión lineal, no lineal y bayesiana.
Publicado en la revista El Farma- céutico Hospitales nº 33. 1992.
C.2.6. Interpretación de las concentraciones séricas de fármacos
La realización del informe de farmacocinética requiere la adecuada interpretación

del resultado analítico. Para ello, es necesario disponer de información relativa, entre
otras, a las características biométricas del paciente, el diagnóstico y la situación clínica,
el tratamiento completo y la forma y momento de obtención de las muestras biológicas
(Flórez J. Farmacología Humana. Ed. Masson. 1997).
◖ Características del paciente:

– Edad
– Peso
– Peso ideal
– Edad gestacional (neonatos)
– Talla
◖ Características de su enfermedad:
– Diagnóstico principal y secundario
– Indicación del fármaco
– Estado clínico del paciente
– Respuesta al tratamiento
◖ Características del tratamiento:
– Preparado comercial
– Dosis e intervalo de administración
– Vía de administración
– Duración del tratamiento
– Fecha de ingreso
– Fecha y hora de la dosis de choque (en tratamientos agudos)
– Tratamiento previo (cuando no se ha alcanzado la Cs estable)
◖ Factores que pueden alterar la Cs:
– Embarazo
– Enfermedad renal, hepática, cardiovascular, etc.
– Otros fármacos que se estén administrando simultáneamente
◖ Características de obtención de la muestra o las muestras:
– Fecha y hora de administración de la última o las últimas dosis
– Fecha y hora de obtención de las muestras
– Método de obtención de las muestras
-
◖ Indicación de la determinación:
– Para individualizar la dosis
– Para controlar el cumplimiento terapéutico
– Por ineficacia
– Por sospecha de toxicidad (especificando los signos y síntomas y su curso
temporal)
Informe farmacocinético
En el informe se realiza una interpretación farmacocinética y farmacodinámica del

resultado analítico teniendo en cuenta las características del paciente, su enfermedad
y el tratamiento instaurado, y se da una orientación terapéutica (Flórez J.
Farmacología Humana. Ed. Masson. 1997).
◖ Se valora si las muestras se han extraído de forma correcta y si el resultado es

fiable.
◖ Se valora si la Cs obtenida corresponde a lo esperado y, si no es así, se identifi-
can los factores que pueden explicarlo.
◖ Se aconseja un cambio de dosis, la supresión de la medicación, la adopción de
medidas de control o los cambios de tratamiento que se consideren necesarios
teniendo en cuenta la evolución de la enfermedad y la respuesta del paciente al
tratamiento actual y a los tratamientos previos.
Componentes de un informe sobre la Cs de un fármaco:
◖ Interpretación farmacocinética:
– Valoración de si la Cs corresponde a la dosis.
– Si no es así, valoración de los factores del paciente, su enfermedad, el trata-
miento o la incorrecta obtención de muestras a los que puede deberse.
– Si la extracción no ha sido correcta, estimación de la Cs previsible.
◖ Orientación terapéutica:
– Se indican los cambios de tratamiento que se consideran necesarios tenien-
do en cuenta las características del paciente, la evolución de su enfermedad
y la respuesta al tratamiento actual y a tratamientos previos.
– Si hay que cambiar la dosis, se indica cuánto debe aumentarse o reducirse y
la Cs esperada con el cambio.
– En caso de intoxicación, se informa de las medidas que deben tomarse.
– Si es necesario suprimir de forma transitoria la medicación, se especifican el
tiempo de supresión y las Cs esperadas.
– Si es necesario cambiar de tratamiento, se indican los fármacos de elección,
sus dosis y la pauta del cambio.
-
C.2.7. Procedimientos normalizados de trabajo
Los procedimientos utilizados en farmacocinética deben reflejarse siempre por

escrito. Un esquema útil de los apartados que se deben tratar en un procedimiento
normalizado de trabajo sobre farmacocinética es el siguiente:
1. ¿En qué tipo de pacientes críticos debe solicitarse la determinación de concen-

traciones de antibióticos en plasma y/o tejidos infectados?
2. ¿En qué dosis se debe hacer la primera determinación de concentraciones?
3. ¿En qué momento se deben extraer muestras sanguíneas para la determina-
ción de concentraciones?
4. ¿Qué cantidad de sangre se debe extraer?
5. ¿Qué tipo de tubo se ha de utilizar?
6. ¿Cómo deben conservarse las muestras hasta llevarlas al laboratorio? ¿En
cuánto tiempo?
7. ¿Qué información mínima debe acompañar a la solicitud de una determina-
ción de concentraciones séricas?
8. ¿Qué tipo de técnica debe emplearse?
9. ¿Cuáles son las concentraciones óptimas para cada tipo de infección?
10. ¿Cuál es el tiempo de respuesta óptimo?
11. Corrección de dosis. ¿Qué metodología se propone?
12. ¿Cómo se comunican los resultados?
13. ¿Cuándo debe repetirse la extracción?
14. ¿Cuándo se deben extraer muestras complementarias? (líquido pleural, líqui-
do cefalorraquídeo, líquido abdominal, etc.).
Revise el documento de consenso “Recomendaciones para la monitorización

de antibióticos en pacientes críticos ingresados en UCI” que utiliza el esquema
anterior. (Enferm Infecc Microbiol Clin, 2008; 26: 230-9) (ALI). Se encuentra
en la carpeta de la Actividad 6.
E.2. ENTRENAMIENTO
E.2.1. Aprendizaje de programas de farmacocinética. Aprenda a introducir los

datos en el programa PKS. Dedique a esta actividad un par de horas.
Lea previamente el documento PNT-PKS, donde se explica cómo manejar el

programa farmacocinético PKS. Consulte el propio manual del PKS, donde se
ofrecen ejemplos de monitorización.
E.2.2. Cálculo del aclaramiento de creatinina mediante fórmulas y nomogramas.

Practique introduciendo pacientes en las calculadoras web.
-
H.2. HABILIDADES
◖ Rotación 4-6 meses: 2 puntos.

◖ Rotación 1-2 meses: 1 punto.
H.2.1. Introduzca los datos de un paciente en el programa PKS.............(1 punto).

H.2.2. Desarrolle un procedimiento normalizado de trabajo sobre el proceso de
monitorización de fármacos describiéndolo según las normas de calidad.......(1 punto).
H.2.3. Describa cómo diseñaría una Unidad de Farmacocinética en su propio hos-
pital aprovechando la infraestructura existente............................................(1 punto).
H.2.4. Revise durante su rotación dos revistas de monitorización de fármacos
y exponga los artículos seleccionados en la sesión bibliográfica del Servicio. .(1 punto).
-
[ACTIVIDAD 3]
FARMACOCINÉTICA
POBLACIONAL
C.3. CONOCIMIENTOS
C.3.1. Puntos clave
El principal objetivo de la Farmacocinética Poblacional (FCpop) es el estudio de la

variabilidad interindividual e intraindividual para un determinado fármaco y grupo de
población.
El análisis FCpop permite estimar los parámetros farmacocinéticos poblacionales
de un determinado fármaco tras la administración de una dosis estándar a un grupo
de pacientes con características clínicas y patológicas concretas.
La FCpop permite además cuantificar el efecto que ejercen distintos factores: de-
mográficos, bioquímicos, fisiopatológicos, polimorfismos genéticos, etc., sobre los pro-
cesos de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción (LADME) con el
fin de explicar la variabilidad.
Los parámetros farmacocinéticos poblacionales nos permiten estimar los paráme-
tros farmacocinéticos individuales, mediante métodos de estimación bayesiana, a par-
tir de las concentraciones sanguíneas del fármaco, y determinar el nuevo régimen
tera- péutico óptimo para conseguir la máxima eficacia con el mínimo de toxicidad.
C.3.2. Definición y objetivos
En una determinada población de pacientes, cada parámetro farmacocinético

presenta una cierta variabilidad, puesto que los individuos de la población son
similares, pero no iguales. La descripción y la cuantificación de dicha variabilidad dan
lugar al estudio farma- cocinético del comportamiento de los fármacos desde un punto
de vista poblacional.
La FCpop supone el estudio de la farmacocinética en determinados grupos de
individuos y el establecimiento de las relaciones entre las características de los pacien-
tes y los parámetros farmacocinéticos. Asimismo, permite la cuantificación del efecto
que ejercen distintos factores: demográficos, bioquímicos, fisiopatológicos, polimorfis-
mos genéticos, etc., con el fin de explicar la variabilidad sobre los procesos de dispo-
sición y eliminación del fármaco.
-
Los objetivos del análisis poblacional son:
◖ La estimación de los parámetros farmacocinéticos poblacionales.

◖ La relación entre parámetros farmacocinéticos y distintas covariables que pueden
influir y explicar dicha variabilidad. Estas covariables pueden ser demográficas
(edad, sexo, peso...), bioquímicas (transaminasas, aclaramiento de creatinina...),
clínicas (patología, gravedad...), genéticas (polimorfismos, mutaciones...), etc.
◖ La estimación del grado de variabilidad interindividual asociada a cada paráme-
tro farmacocinético.
◖ La estimación del error residual (error analítico, error del modelo farmacoci-
nético, etc.).
El resultado final es la estimación de los parámetros farmacocinéticos poblaciona-

les (incluyendo la variabilidad interindividual y la variabilidad intraindividual) de un
determinado fármaco tras la administración de una dosis estándar a un grupo de
pacientes con características clínicas y patológicas concretas. Tras un análisis farmaco-
cinético poblacional, el valor de cada parámetro farmacocinético caracteriza el grupo
de individuos que identifica: son los parámetros farmacocinéticos “tipicos” o poblacio-
nales. La determinación de la variación de dichos parámetros farmacocinéticos en un
determinado individuo con respecto a los valores de la población permite cuantificar
la variabilidad interindividual.
Matemáticamente puede expresarse, en términos generales, mediante la siguien-
te ecuación:
Yij = f(Di, tj, j, Xij) + ij
Donde: Yij es la observación para el individuo (i) a tiempo (j); Di es la dosis del individuo (i);
tj es el tiempo (j); j es el conjunto de parámetros farmacocinéticos poblacionales; Xij es el
conjunto de covariables o factores que influyen sobre el comportamiento farmacocinético
para el fármaco, correspondiente al individuo (i) a tiempo (j); ij es el error residual para
el individuo (i) a tiempo (j).
C.3.3. Aplicación y utilidad en la práctica clínica
La Farmacocinética Aplicada o Farmacocinética Clínica es el proceso por el cual a

partir de las concentraciones de fármaco, los principios de la Farmacocinética y los cri-
terios farmacodinámicos es posible optimizar la terapéutica individual de los pacien-
tes. Su principal objetivo es reducir la toxicidad sin comprometer la eficacia o aumen-
tar la eficacia sin producir toxicidad.
En determinados grupos de pacientes, como ancianos, neonatos, enfermos críti-
cos, grandes quemados, neutropénicos, pacientes con alteraciones de la función renal,
hepática o cardiaca, etc., el comportamiento farmacocinético de ciertos fármacos
puede verse alterado debido a su estado clínico. En estos casos, la estimación de los
-
FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL. ACTIVIDAD 3
parámetros farmacocinéticos de manera individual es de gran utilidad, puesto que per-

mite el establecimiento de un régimen terapéutico óptimo para conseguir la máxima
eficacia con el mínimo de toxicidad. El cálculo de los parámetros farmacocinéticos indi-
viduales, técnicamente, es posible mediante la realización de un estudio farmacociné-
tico completo individualizado. Pero en la práctica clínica diaria es complejo, ya que
supone un riesgo innecesario para el paciente (aumento del riesgo de infección por
una mayor manipulación) y un incremento del coste económico por determinación
analítica. Por este motivo la Farmacocinética Aplicada debe considerar el desarrollo y
evaluación de las estrategias de control adaptado que permitan establecer de manera
exacta y precisa la terapia de manera individualizada.
Los parámetros farmacocinéticos poblacionales nos permiten estimar los paráme-
tros farmacocinéticos individuales a partir de poca información sobre las concentracio-
nes sanguíneas del fármaco, y determinar el nuevo régimen terapéutico óptimo. Esto
se consigue por métodos de estimación bayesiana en los que para el cálculo de la fun-
ción objetivo es necesario conocer las concentraciones sanguíneas de fármaco del
paciente, las dosis administradas y el conocimiento previo de los parámetros farmaco-
cinéticos poblacionales.
Asimismo, en un intento de simplificar el procedimiento de individualización de
dosis es muy conveniente buscar indicadores clínicos capaces de predecir el
comportamiento farmacocinético del fármaco en un determinado paciente mediante
su inclu- sión en el modelo farmacocinético poblacional.
C.3.4. Mé todos para la determinació n de los pará metros

farmacociné ticos poblacionales
Para estimar los parámetros farmacocinéticos poblacionales pueden emplearse

diferentes metodologías:
A) Método de los datos acumulados (Naíve pooled)
Se analizan de manera conjunta todos los datos de concentración-tiempo

inde- pendientemente de si proceden de un mismo individuo o de muchos. Se
supone que todos los datos provienen de un individuo “único” característico de la
población estu- diada. Este método permite obtener los parámetros farmacocinéticos
medios de dicho individuo “único”, pero no la variabilidad interindividual e
intraindividual.
B) Métodos en dos etapas
Es el método tradicional de análisis farmacocinético poblacional. Pueden diferen-

ciarse tres tipos de métodos en dos etapas:
-
B.1. Estándar
Consiste en realizar el análisis en dos etapas:
◖ Etapa I: se estiman los parámetros farmacocinéticos para cada individuo me-

diante el ajuste de un modelo farmacocinético a los datos experimentales, por
regresión log-lineal o regresión no lineal por mínimos cuadrados ordinarios o
ponderados. Esto implica el disponer de un número considerable de pares de
datos concentración-tiempo para cada individuo.
◖ Etapa II: se calculan los parámetros farmacocinéticos poblacionales tomando
como base los parámetros farmacocinéticos individuales estimados en la fase
previa. Si estos se distribuyen según una distribución normal, se calcula la
media y la desviación estándar. En esta segunda etapa, en una etapa (2b),
pueden esti- marse las relaciones existentes entre covariables o características
de los pacientes y los parámetros farmacocinéticos poblacionales calculados,
ya sea por téc- nicas de regresión o por clases.
B.2. Iterativo (IT2B)
Es también un método en dos etapas que consisten en:
◖ Etapa I: los parámetros farmacocinéticos poblacionales estimados con el méto-

do en dos etapas estándar se utilizan como estimaciones iniciales (información
a priori) del análisis bayesiano que permite obtener nuevos parámetros farma-
cocinéticos individuales (posthoc-maximum a posteriori estimados).
◖ Etapa II: se calculan los parámetros farmacocinéticos poblacionales calculando
la media y la desviación estándar de los parámetros farmacocinéticos individua-
les (posthoc) estimados en la fase previa, los cuales pueden ser asimismo esti-
maciones iniciales para empezar de nuevo la Etapa I (sistema iterativo).
El sistema puede realizar tantas iteraciones o ciclos como sea necesario hasta
alcanzar un criterio de convergencia previamente definido.
B.3. Global (G2S)
Es un método más refinado del IT2B que permite estimar las covarianzas y corre-
laciones entre los parámetros farmacocinéticos poblacionales obtenidos. Las ventajas
e inconvenientes de los métodos en dos etapas son las siguientes:
Ventajas:
◖ Cálculo relativamente fácil de los parámetros farmacocinéticos: técnicas de re-
gresión y estadística descriptiva.
-
◖ Estimación con exactitud aceptable si se estudia un número elevado de pacien-

tes y de concentraciones séricas para cada individuo.
Inconvenientes:
◖ Es necesario obtener datos de un número elevado de individuos y de muestras.
Se considera que el número óptimo de muestras para la estimación precisa de
los parámetros farmacocinéticos individuales debería ser al menos de una con-
centración sérica por cada parámetro farmacocinético que se desea estimar.
C) Métodos de modelos de efectos mixtos
Tres son los modelos de efectos mixtos:
◖ NONMEM (Non Linear Mixed Effect Model)

◖ NPML (Non Parametric Maximum Likelihood)
◖ NPEM (Non Parametric Expectation Maximization)
Los métodos de modelos de efectos mixtos están basados en modelos farmacoes-

tadísticos de alta complejidad y permiten la estimación directa en una sola etapa de los
parámetros farmacocinéticos poblacionales empleando todos los datos disponibles de
un grupo de individuos o población determinada, sin necesidad de estimar primero los
pará- metros individuales. A diferencia de lo que sucede en los métodos de dos
etapas, mediante los modelos de efectos mixtos es posible estimar de manera
simultánea la variabilidad entre individuos y la derivada del error asociado a las
observaciones, lo que permite obtener estimaciones más exactas y precisas de los
parámetros poblacionales “reales”.
Para la estimación de los parámetros farmacocinéticos suelen emplearse técnicas
de regresión modificadas: regresión no lineal por mínimos cuadrados expandidos,
extended least squares regression, o de máxima probabilidad, maximum likelihood.
Su objetivo es estimar:
◖ Los parámetros de efectos fijos, que incluyen los valores medios poblacionales
de los parámetros farmacocinéticos, y los coeficientes de las relaciones entre las
características individuales clínicas, demográficas, etc., y dichos parámetros.
◖ Los efectos aleatorios (desviaciones estándar) que cuantifican la variabilidad in-
terindividual y la variabilidad residual que incluye factores aleatorios tales como:
el error del método analítico, las posibles imprecisiones en el tiempo de admi-
nistración del fármaco o de extracción de las muestras, errores en la
preparación o administración del fármaco, el empleo de un modelo
farmacocinético inadecuado, etc. Dichos parámetros de efectos aleatorios
indican la desviación de un individuo con respecto al “típico” de la población a
la que pertenece.
-
A continuación se exponen las ventajas e inconvenientes de los modelos de efec-
tos mixtos.
-
Ventajas:
◖ Permiten la caracterización poblacional a partir de datos retrospectivos genera-
dos en la práctica clínica diaria con poblaciones de pacientes que reciben el fár-
maco con fines terapéuticos.
◖ Permiten combinar datos de distintos estudios (ensayos clínicos fase II, fase III,
etc.) y datos no balanceados.
◖ Cuantifican la influencia de factores fisiopatológicos, demográficos, etc., en el
modelo farmacoestadístico final, lo que permite una tipificación más exacta del
comportamiento farmacocinético de un fármaco en una determinada población
de pacientes.
◖ Aumenta la consistencia y precisión de los valores estimados de los parámetros
farmacocinéticos poblacionales.
Inconvenientes:
◖ El tipo de datos que emplea habitualmente este tipo de análisis son datos
observacionales dispersos, que no se obtienen en condiciones óptimas de dise-
ño, control o rigurosidad, por lo que su calidad es inferior a los datos
experimentales obtenidos en un ensayo clínico controlado.
◖ El número de observaciones por individuo suele ser escaso y se obtienen habi-
tualmente a tiempos poco informativos para la estimación de los parámetros
farmacocinéticos individuales.
◖ Estos datos observacionales suelen estar asociados a un error residual superior
debido a imprecisiones en el tiempo de administración y/o de extracción de la
muestra.
◖ Complejidad teórica y práctica por requerir conocimientos más amplios de far-
macocinética, matemáticas y estadística.
Cabe destacar que el diseño del estudio es la base para la obtención de

resultados consistentes. El empleo de modelos de efectos mixtos no supone la
obtención de resultados adecuados si el diseño del estudio es deficiente o totalmente
inadecuado. Algunos factores necesarios para poder obtener información precisa del
análisis poblacional son:
◖ Los tiempos de muestreo deben ser totalmente aleatorios en todo el intervalo de

dosificación con el fin de que aporten información de todos los procesos LADME.
◖ Más de dos datos de concentración-tiempo por individuo, y si es posible obte-
ner perfiles completos en algunos pacientes.
◖ Incluir en el estudio un número elevado de pacientes (N > 50-60) representati-
vos de la población de estudio.
En la metodología del proceso de análisis de datos poblacionales existen distintos

métodos que permiten el estudio de la farmacocinética de poblaciones. A continuación
se citan los más empleados.
-
NONMEM (Non Linear Mixed Effect Model)
Uno de los sistemas más contrastados para el estudio de las correlaciones entre
las variables y los parámetros farmacocinéticos es NONMEM. Esta metodología permi-
te analizar de manera global un elevado número de individuos con un número redu-
cido de concentraciones séricas por paciente (incluso un solo dato de concentración
por individuo), obteniéndose los valores estimados de sus parámetros farmacocinéti-
cos en relación con las covariables estudiadas.
Tomando como base un modelo poblacional, la concentración (C) en plasma
de un individuo “i” cualquiera a un tiempo “j” cualquiera tras la administración del
fárma- co, y suponiendo (por simplicidad) un modelo de un único compartimento y
bolo endovenoso, podría venir dada por la siguiente expresión:
Cij = Di/Vi · EXP(–(Cli/Vi) · tj) + ij
donde: Di representa la dosis administrada al individuo “i”; Cli y Vi, representan sus paráme-
tros farmacocinéticos: aclaramiento y volumen aparente de distribución, respectivamente; y
ij, representa el error residual.
A su vez, Cli y Vi pueden venir representados por las siguientes expresiones:
Vi = 1 + 1
Cli = 2 + 2
donde: 1 y 2 representan el valor medio poblacional del volumen de distribución y

aclaramiento sérico, respectivamente; 1 y 2 representan la desviación del individuo
respecto al comportamiento medio poblacional.
Cada individuo en el estudio tendrá su 1 y 2; el estudio de la media y (princi-

palmente) de la varianza de cada , dará un estimado de la variabilidad interindividual
asociada a cada parámetro farmacocinético.
En NONMEM se considera que las  son variables al azar distribuidas normalmen-
te con media 0 y varianza (2). Asimismo, se considera que los errores ij se
distribuyen según una ley normal de media 0 y varianza (2). Esta suposición no
contempla posibles desviaciones tales como distribuciones bimodales o valores
extremos muy distintos de la media poblacional. Este sesgo ha sido revisado en las
últimas versiones del programa informático (NONMEM v.6), que incorporan la
posibilidad de realizar una estimación por métodos no paramétricos.
En este caso el proceso de análisis de datos básico es el siguiente:
◖ Exploración preliminar.
– Se realizará una exhaustiva exploración preliminar de las observaciones:
- Regímenes de dosificación.
-
- Dosis diaria.
- Valores demográficos, fisiopatológicos, bioquímicos, etc. (covariables
continuas o categóricas).
– Esta exploración se realiza con el fin de detectar errores en los valores de
concentración sérica (valores extraordinariamente altos, bajos, etc.), errores
en las características demográficas (edad a la cual no corresponde estar en
el estudio), etc.
– Este es un apartado relativamente sencillo, pero a la vez fundamental, dadas
las características del estudio con ficheros de datos muy extensos, la
inter- vención de más de un investigador con la responsabilidad de
manipular los ficheros de datos, datos provenientes de la práctica clínica
con una informa- ción escasa, etc.
– De esta exploración de los resultados se obtendrán los ficheros de resulta-
dos, listos para el comienzo de los análisis.
◖ Desarrollo del modelo básico.
A continuación se procederá al desarrollo del modelo farmacocinético poblacio-
nal básico; es decir, a la construcción de un modelo determinístico que incluya
parámetros farmacocinéticos “típicos”, la variabilidad interindividual asociada a
dichos parámetros y el error residual; pero ninguna covariable. Se probarán
distintos modelos: monocompartimental, bicompartimental, etc., así como dife-
rentes modelos para la variabilidad interindiviual y el error residual (modelo adi-
tivo, proporcional, combinado).
La razón para el desarrollo de este modelo básico es la posibilidad de obtener
parámetros farmacocinéticos individuales, sin estar “corregidos” por las caracte-
rísticas individuales, de tal manera que en un siguiente paso se puedan realizar
exploraciones (correlaciones) entre esos parámetros individuales y las covaria-
bles, con el fin de seleccionar las más influyentes.
◖ Selección de las covariables.
Un análisis con NONMEM (incluso un análisis sencillo) puede durar varias horas
(o incluso días). Este hecho es realmente una limitación a la hora de seleccio-
nar las covariables significativas. Por ejemplo: si queremos estudiar el efecto del
peso sobre la disposición del medicamento, deberíamos realizar un análisis
incluyendo primero el peso sobre el volumen de distribución y después sobre
el aclaramiento, y así sucesivamente para cada una de las covariables.
Por ello, se ha propuesto el empleo de un método estadístico fiable y mucho
más rápido para la selección de las covariables significativas, denominado aná-
lisis GAM (Generalized Additive Models). Con los valores estimados de los
pará- metros individuales obtenidos del modelo farmacocinético básico, y fuera
de NONMEM, en un entorno o programa estadístico, se realizan todo tipo de
correlaciones (lineales y no lineales) con las variables valorando la
significancia de una en particular en presencia de las restantes, y viceversa.
◖ Desarrollo del modelo final.
Posteriormente, las variables (características de los pacientes) que han mostra-
-
do significación estadística mediante este método son incluidas en el modelo

farmacocinético básico valorando de nuevo su significación estadística (en
NONMEM) para su incorporación al modelo. Dicha incorporación debe permitir
explicar (disminuir) la variabilidad interindividual asociada a los parámetros far-
macocinéticos y mejorar la predicción de estos y de la respuesta farmacocinéti-
ca en nuevos pacientes de la misma población.
NPML (Non Parametric Maximum Likelihood) y NPEM (Non Parametric

Expectation Maximization)
Otros sistemas empleados en los estudios farmacocinéticos poblacionales son

NPML y NPEM, incorporados en el software USC-PACK de USC-Los Ángeles. A diferen-
cia de NONMEM, este sistema no supone ningún tipo predeterminado de distribución
de los parámetros farmacocinéticos.
NPML proporciona las distribuciones discretas de la función de máxima verosimi-
litud y las distribuciones de los parámetros farmacocinéticos. Con ello se obtienen una
serie de “espículas o puntos” que corresponden cada una a un individuo de la pobla-
ción. La posición de dichas espículas refleja los valores de los parámetros farmacociné-
ticos individuales estimados. La altura de estas espículas representa la probabilidad
con la que se han estimado dichos parámetros. Estos métodos no describen la pobla-
ción a partir de valores medios ni de dispersión. La forma de la distribución discreta de
dichas espículas proporciona una función de densidad de probabilidades, cuyo forma-
to puede ser multimodal, asimétrico, etc. NPEM utiliza directamente funciones de den-
sidad de probabilidad continuas.
Un diseño adecuado y la exploración previa de los datos son también procesos
indispensables y clave al emplear esta metodología.
C.3.5. Validación de los modelos farmacocinéticos poblacionales
Previamente a la aplicación de los modelos farmacocinéticos poblaciones en la

práctica diaria es necesaria su validación interna y externa. La validación interna de un
modelo supone el estudio de su capacidad para predecir los datos con los que ha sido
estimado. En general, para ello se emplean técnicas estadísticas complejas (bootstrap-
ping, posterior predictive check, etc.) que permiten obtener gráficos que muestran
valores medios de predicción e intervalos de confianza (visual predictive check, etc.).
La mejor manera de validar externamente el modelo es valorar la capacidad
predictiva del modelo propuesto en nuevos individuos de la misma población, en los
que se disponga de información sobre las concentraciones sanguíneas del fármaco.
Empleando los parámetros farmacocinéticos poblacionales como información a priori
en el análisis bayesiano, es posible estimar las concentraciones sanguíneas para un
determinado individuo. A partir de dichas concentraciones predichas se calcula la
exactitud y la precisión con que son estimadas por el modelo, mediante el error medio
de predicción: media de las diferencias entre concentraciones observadas y predichas
por el modelo FCpop.
-
C.3.6. Conclusiones
La variabilidad es la clave u objetivo final de la Farmacocinética Poblacional, y per-

mite al investigador conocer el grado de heterogeneidad de los datos con respecto a
un determinado fármaco y población.
La Farmacocinética de poblaciones permite la cuantificación de la influencia de las
covariables sobre los parámetros farmacocinéticos, lo que ayuda a la toma de decisio-
nes para etapas posteriores del diseño de fármacos, o en la práctica clínica diaria.
Es posible emplear datos dispersos y desbalanceados, con pocos datos por indi-
viduo (en ocasiones solo un punto).
La información que proporcionan los estudios de Farmacocinética Poblacional
permiten el establecimiento de regímenes óptimos de dosificación “a priori” para
poblaciones específicas de pacientes.
La posibilidad de simular un número elevado de individuos de una determinada
población mediante un modelo fármaco-estadístico bien definido y validado permite
sugerir regímenes iniciales de dosificación (y de mantenimiento) óptimos. Esto es de
especial interés en determinadas situaciones, tales como:
◖ Poblaciones como neonatos, en los que la obtención de muestras está compro-

metida.
◖ Pacientes críticos con infecciones graves, en los que la rapidez de instauración
de un tratamiento antibiótico óptimo disminuye la mortalidad.
◖ En oncología supone la disminución drástica de la aparición de efectos adver-
sos, etc.
C.3.7. Bibliografía recomendada
Mandema JW, Verotta D, Sheiner LB. Building population pharmacokinetic-

pharmacodynamic models. Y. Models for covariate effects. J Pharmacokin
Biopharm. 1992; 20: 511-28.
Sheiner LB, Ludden TM. Population pharmacokinetics/dynamics. Annu Rev

Pharmacol Toxicol. 1992; 32: 185-209.
Thomson AH, Withing B. Bayesian parameter estimation and population phar-

macokinetics. Clin Pharmacokinet. 1992; 22: 447-467.
Aarons L. Software for population pharmacokinetics and pharmacodynamics.

Clin Pharmacokinet. 1999; 36: 255-64.
Jelliffe R, Schumitzky A, Van Guilder M. Population pharmacokinetics/pharma-

codynamics modelling: parametric and nonparametric methods. Ther Drug Mo-
nit. 2000; 22: 354-65.
-
García MJ, Santos MD, Fernández de Gata MM, Otero MJ, Dominguez-Gil A.
Farma- cocinética de poblaciones: una aproximación a la optimización del
tratamiento con antimicrobianos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2001; 19: 219-
28 (ALI).
E.3. ENTRENAMIENTO
Para realizar este entrenamiento deberá disponer del programa NONMEM en una
de sus últimas versiones. Con objeto de tener una idea general del programa recomen-
damos se lea el capítulo 2 del tomo V de la Guía de usuario de NONMEM donde
vienen algunos ejemplos. Para la introducción de datos, lea el capítulo 6 del
tomo V de la Guía de usuario.
Determinación de los parámetros farmacocinéticos poblaciones en un fármaco

hipotético XX2 en pacientes ingresados en la UCI. Ejercicio: Estudio farmacoci-
nético poblacional de XX2. Fichero de datos: datxx2.txt; Fichero de control:
Modxx2.txt; Fichero salida: exploxx2.doc
Realice con los ficheros que le adjuntamos la determinación de los parámetros

poblacionales del fenobarbital en un grupo de 60 neonatos. Ejercicio: Feno-
barbital en dosis múltiple en 59 neonatos. Fichero de datos: datpheno.txt;
Fi- chero de control: Modpheno.txt; Fichero salida: reppheno.txt
H.3. HABILIDADES
◖ Rotación 4-6 meses..........3 puntos.

◖ Rotación 1-2 meses..........0 puntos.
H.3.1. Introducción de datos en formato texto creando un fichero para utilizar con
el programa NONMEN............................................................................... (1 punto).
H.3.2. Creación de modelo poblacional creando un fichero para utilizar con el pro-
grama NONMEN...................................................................................(1 punto).
H.3.3. Interpretación de resultados tras ejecutar el programa................(1 punto).
-
[ACTIVIDAD 4]
MONITORIZACIÓN
DEL ÁCIDO
VALPROICO
C.4. CONOCIMIENTOS
C.4.1. Farmacocinética del ácido valproico (tabla I)
Revise la presentación “Actividad 4-Farmacocinética del ácido valproico” que se

encuentra en la carpeta correspondiente.
Parámetros TABLA I
Valores
Intervalo terapéutico 50-100 mg/l (concentración
total) 2,5-10 mg/l (concentración
libre)
Biodisponibilidad (F) 100%
Volumen de distribución (Vd) Niños 1 mes-1 año: 0,32 l/kg
Niños 3-16 años: 0,22 ± 0,05 l/kg
Adultos 18-59 años: 0,15 ± 0,10 l/kg
Ancianos (60 años): 0,16 ± 0,02
l/kg
Unión a proteínas séricas 90-95%
Aclaramiento (Cl) Niños <12 años: 15 ml/h/kg (10-20)
Adultos 18-59 años: 0,009 ± 0,005 l/h/kg
Ancianos (60 años): 0,007 ± 0,005
l/h/kg Adultos con cirrosis: 3-4 ml/h/kg
Semivida de eliminación (T1/ ) Niños <12 años: 6-8 h
2
Adultos: 12-18 h
El ácido valproico (VPA) sigue una farmacocinética no lineal por su unión satura-
ble a proteínas plasmáticas (PP). Como consecuencia de su no linealidad, cuando se
incrementa la dosis de ácido valproico, la concentración sérica total en estado
estacio-
-
nario aumenta menos de lo esperado y, sin embargo, la fracción libre aumenta de ma-
nera proporcional (véase la figura 1: la línea continua representa la concentración séri-
ca total y la línea discontinua la concentración libre del VPA).
Figura 1.
Por ejemplo, cuando se dobla la dosis de VPA, la concentración sérica total en

estado estacionario aumenta entre 1,6 y 1,9 veces, mientras que la concentración libre
se multiplica por dos.
De este modo, la fracción libre aumenta desde 5% a concentraciones totales
de VPA de 10-60 mg/l, a 10% cuando la concentración es de 50-100 mg/l, hasta 20-
30% a concentraciones totales de 145-160 mg/l, teniendo lugar incrementos en la
fracción libre que pueden alcanzar hasta el 50%. Además, este efecto puede estar
aumentado en pacientes con hipoalbuminemia.
Por su elevada unión a pp (90-95%) y su cinética no lineal, el VPA es un fármaco
candidato a la monitorización de su fracción libre en determinadas situaciones clínicas:
◖ Hipoalbuminemia: hay varios síndromes que cursan con albúmina baja (<3 g/dl)
que están asociados a un aumento de la fracción libre del VPA en plasma.
◖ Hiperbilirrubinemia: concentraciones de bilirrubina total >2 mg/dl se han aso-
ciado con anormalidades en la unión del VPA a proteínas séricas.
◖ Enfermedad hepática.
◖ Alteración renal: cuando el Clcr < 10-15 ml/min y la uremia BUN > 80-100
mg/dl, hay desplazamiento del VPA de su unión a PP.
Se recomiendan los dos estudios de farmacocinética poblacional del ácido val-

proico realizados por Blanco et al. en niños (J Clin Pharm Ther, 1999; 24: 73-
80) y en adultos (Biopharm Drug Dispos, 1999; 20: 233-40).
-
MONITORIZACIÓN DEL ÁCIDO VALPROICO. ACTIVIDAD 4
Recomendamos la lectura del artículo: Hermida J, Tutor C. “A theoretical me-

thod for normalizing total serum valproic acid concentration in hypoalbumine-
mic patients. J Pharmacol Sci, 2005; 97: 489-93 (ALI).
C.4.2. Dosificación del ácido valproico
Si no disponemos de la Cs podemos utilizar la dosificación por kg de peso o la

dosificación farmacocinética.
Dosificación por kg de peso
Dosis iniciales típicas de mantenimiento del VPA para alcanzar una Cs de 50 mg/l
(tabla II).
Población No toma inductoresTABLA II

enzimáticos* Toma inductores enzimáticos
Niños <12 años 10 mg/kg/d 20 mg/kg/d
Adultos 7,5 mg/kg/d 15 mg/kg/d
* Fenitoína, fenobarbital, carbamazepina o rifampicina.
Se debe aumentar gradualmente la dosis en 5-10 mg/kg/d cada 1-2 semanas. La

mayoría de los adultos suelen requerir entre 1.500-3.000 mg/d de ácido valproico.
Para validar las dosis de ácido valproico en pacientes pediátricos de diferentes
edades y pesos en monoterapia es útil consultar la tabla III, que recoge la población
de la Universidad de Salamanca (Blanco, 1999).
Edad Peso corporal Dosis TABLA

Aclaramiento Aclaramiento C ss
(mg/l)
mín
(años) medio (kg) (mg/kg/día) (l/h) (ml/h/kg) predicha
2 12 35 0,212 17,67 60,51 (23,22)
4 18 27 0,262 14,56 60,05 (22,54)
6 21 25 0,286 13,62 60,51 (22,46)
8 25 22 0,311 12,44 59,30 (22,03)
10 32 20 0,361 11,28 60,82 (22,10)
12 40 17 0,403 10,08 59,33 (21,63)
14 50 16 0,463 9,26 61,46 (21,87)
-
Método de dosificación farmacocinética
1º Se estima el aclaramiento. Se puede utilizar un valor de 10 ml/h/kg si se trata

de un adulto que no toma otros fármacos inductores enzimáticos. Sin embargo, puede
ser más exacto utilizar la fórmula de Blanco et al. (1999) para estimar el aclaramiento:
Cl(l / h )  0, 004  PA  Dosis (mg/kg)0,304 1, 363 CBZ 1, 541 DPH 1, 397  PB
Donde CBZ, carbamazepina; DPH, fenitoína; PA, peso actual; PB, fenobarbital.
En pediatría, el Cl poblacional se puede calcular también con esta fórmula de

Blanco et al. (1999).
0,715 0,304
Cl (l/h)  0,012  PA  Dosis (mg/kg) 1, 359 CBZ
2º Se estima el volumen de distribución. Se utiliza el valor de 0,15 l/kg multipli-

cando por el peso del paciente.
3º Se estima la semivida y la constante de eliminación Ke. Si luego multiplicamos
el valor de la semivida por cinco podemos calcular cuándo alcanzará el estado estacio-
nario (SS).
4º Se estima la dosis de mantenimiento a partir de la ecuación del aclaramiento.
Css  Cl  Css  K e Vd 

Dm  F  F
C.4.3. Monitorizació n del á cido valproico
Revise el apartado correspondiente al ácido valproico del documento “Antiepi-

leptic drugs: best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: A
position paper by the subcommission on therapeutic drug monitoring, ILAE
Commission on Therapeutic Strategies”. Epilepsia, 2008; 49: 1239-76.
Revisión del documento del grupo PK.gen “Monitorización farmacocinética

de antiepilépticos”, publicado en Farmacia Hospitalaria.
-
A) Concentraciones séricas
El intervalo terapéutico del VPA está establecido entre 50-100 mg/l. Hay que
considerar que algunos pacientes presentan respuesta a concentraciones entre 40-50
mg/l, aunque el control de la enfermedad mejora a medida que se incrementa la C s. Si
el paciente está en monoterapia, debería intentarse una C s cercana a 75 mg/l o
superior. Hay pacientes controlados con C s hasta 125 mg/l y algunos autores
establecen el lími- te superior del intervalo en esta cifra, aunque hay mayor riesgo de
reacciones adver- sas. El control de las convulsiones mejora con el tratamiento
crónico.
Correspondencia dosis-concentración
Esta presenta no linealidad a C s altas. Cuando se determina la C s es útil compro-

bar que la misma se corresponde con la dosis que lleva el paciente. Por ejemplo, en
ausencia de factores que alteren la farmacocinética del VPA, ¿es plausible una C s de 23
mg/dl en un paciente de 52 años y 70 kg de peso que lleva 1.500 mg/día v.o.? El acla-
ramiento poblacional en adultos (18-59 años) es 0,009 l/h/kg • 70 kg = 0,63 l/h. Como
Dm • F = Cl • Css, la Css = (1.500 mg/24 h) • 0,95/0,63 l/h = 94 mg/l. La dosis no se
corresponde con la Cs observada.
Consecución del estado estacionario
Lo ideal es obtener los parámetros farmacocinéticos individuales y realizar el cál-

culo en nuestro paciente multiplicando por cinco la T1/2. También puede llevarse a
cabo una aproximación inicial del tiempo que alcanzará el estado estacionario si se
conoce la semivida por grupos de edad (véase la tabla IV).
Edad SemividaTABLA
(h) (media ± DE) Tiempo para SS (h)
Neonatos (<4 semanas) 17,2 h 86
Lactantes (4 semanas- <1 año) 12,5 ± 2,8 h 49-77
Niños (3-16 años) 11 ± 4 h 35-75
Adultos (18 - <60 años) 11,9 ± 5,7 h 31-88
Geriátricos (60 años) 15,3 ± 1,7 h 68-85
Tomado de Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics. ASHP. 2008
-
Tiempo de muestreo
Se recomienda la obtención de las concentraciones en valle previas a la dosis ma-

tinal. Debido a que hay fluctuaciones diurnas en las Cs, se aconseja que se extraigan
siempre a la misma hora del día. Para la extracción se recomienda utilizar suero o
plasma.
B) Factores fisiopatológicos modificadores de la farmacocinética
◖ Hipoalbuminemia. En estos pacientes puede aumentar la fracción libre, con

mayor riesgo de toxicidad.
◖ Insuficiencia renal. Existe un incremento en la fracción libre de un 18% y
aumen- to del volumen de distribución.
◖ Insuficiencia hepática. En la cirrosis aumenta la fracción libre en un 18%. En
caso de insuficiencia hepática utilizar la escala de Child-Pugh (bilirrubina,
albúmina, tiempo de protrombina, ascitis, encefalopatía hepática) para
establecer la gravedad del cuadro clínico.
C) Interacciones del ácido valproico
El VPA puede inhibir procesos metabólicos hepáticos, como oxidación, conjugación

y epoxidación, que pueden afectar a otros fármacos antiepilépticos, como fenitoína,
fenobarbital, 10,11-epóxido-carbamazepina y lamotrigina, como consecuencia de su
mayor afinidad por las enzimas microsomales hepáticas.
Por otro lado, la actividad inductora de otros fármacos antiepilépticos puede
aumentar el metabolismo del VPA y disminuir su semivida biológica. Además, el
VPA puede desplazar otros fármacos de su unión a las proteínas séricas, como es
el caso de la fenitoína, o bien ser desplazado por el salicilato o la urea en
situaciones clínicas con uremia elevada.
Estudie el artículo de Patsallos PN, Perucca E: “Clinically important drug

interactions in epilepsy”. Lancet Neurology, 2003; 2: 347-56. Una amplia
revisión sobre las interacciones de los antiepilépticos cuando se utilizan en
politerapia.
En la tabla V se ofrece un resumen de las interacciones de los anticonvulsivantes

en politerapia de consulta frecuente por los farmacéuticos.
-
TABLA V
Tratamiento previo
Fármaco PB DPH PRM ESM CBZ VPA LTG TOP TIA

que se
añade
PB AI 🡑🡑/🡓🡓DPH ------ 🡓ESM 🡓🡓CBZ 🡓🡓VPA 🡓🡓LTG 🡓🡓TOP 🡓🡓TIA
DPH 🡑🡑PB AI 🡑/🡓PRM 🡓ESM 🡓🡓CBZ 🡓🡓VPA 🡓🡓LTG 🡓🡓TOP 🡓🡓TIA
PRM ------ 🡑🡑/🡓🡓DPH AI? 🡓ESM 🡓🡓CBZ 🡓🡓VPA 🡓🡓LTG 🡓🡓TOP 🡓🡓TIA
ESM 0 🡑DPH 0 ------ 0 🡓🡓VPA 0 0 0
CBZ 0 🡑🡑/🡓🡓DPH 🡓PRM 🡓ESM AI 🡓🡓VPA 🡓🡓LTG 🡓🡓TOP 🡓🡓TIA
VPA 🡑🡑PB 🡑🡑/🡓🡓DPH 🡑PRM 🡑/🡓ESM 🡑🡑CBZ E ------ 🡑🡑LTG 0 0
LTG 0 0 0 0 🡑CBZ E 0 AI ¿ ¿
TOP 0 🡑🡑DPH 0 0 0 🡓🡓VPA ¿ ------ ¿
TIA 0 0 0 ¿ 0 🡓VPA ¿ ¿ ¿
0: Se desconoce; 🡓: disminuye ligeramente la concentración sérica; 🡓🡓: disminuye intensamente la concen-
tración sérica; 🡑: aumenta ligeramente la concentración sérica; 🡑🡑: aumenta intensamente la concentración
sérica frecuentemente; ¿, interacción no conocida; AI: autoinducción; CBZ: carbamazepina; CBZ E: carbama-
zepina epóxido; ESM: etosuximida; LTG: lamotrigina; PB: fenobarbital; DPH: fenitoina; PRM: primidona; TIA:
tiagabina; TOP: topiramato; VPA: valproico ácido. ZON, zonisamida
Un breve resumen de las interacciones más importantes del VPA se puede consul-
tar en la tabla VI.
Aumentan el TABLA
Disminuye las concentraciones Desplazamiento de
aclaramiento del VPA y del VPA por mecanismo unión a proteínas
disminuyen sus desconocido séricas
concentraciones
Fenitoína Carbapenems: meropenem, Fenitoína
Fenobarbital imipenem, doripenem Warfarina
Rifampicina Ácido acetilsalicílico >2 g/d
Carbamazepina Antiinflamatorios no esteroideos
-
D) Candidatos a monitorización
Se considera de utilidad la determinación de la Cs de VPA en las siguientes situa-

ciones:
◖ Titulación inicial de la dosis para situar la Cs dentro del intervalo terapéutico.

◖ Sospecha de ineficacia: brote convulsivo, epilepsia mal controlada, etc.
◖ Sospecha de toxicidad: náuseas, vómitos, diarrea, hepatotoxicidad, trombocitopenia,
alteraciones en la agregación plaquetaria, temblor. La toxicidad en el sistema
ner-
vioso central (SNC) se observa con concentraciones séricas superiores a 175 mg/l.
◖ Sospecha de no adherencia: frecuente en los pacientes psiquiátricos en trata-
miento con ácido valproico para la enfermedad bipolar. En el momento del
ingreso es conveniente solicitar una determinación de la concentración
sérica, aunque su valor se interpretará con cautela debido a que el paciente
puede no haber seguido el tratamiento regularmente.
◖ Grupos poblacionales: insuficiencia hepática, embarazadas, niños, ancianos. En ca-
sos de hipoalbuminemia, debería estar disponible la determinación de VPA libre.
◖ Interacciones del VPA, especialmente en la politerapia con antiepilépticos y con
los carbapenems.
C.4.4. Individualizació n posoló gica
Revise el capítulo 12 de Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics. Un resu-

men de los métodos propuestos es el siguiente:
◖ Con dato de concentración sérica:

– Método de los parámetros farmacocinéticos
– Método pseudolineal.
– Bayesiano.
Los métodos más empleados son:
◖ Método bayesiano
– Con el programa PKS, que dispone de datos poblacionales del VPA en adultos.
◖ Método pseudolineal
– Se basa en la medida de la concentración valle en el estado estacionario. La
do-
sis puede ajustarse de forma proporcional teniendo en cuenta que las
concentraciones aumentan de una forma curvilínea al incrementar la dosis.
Por ello, puede aplicarse la siguiente fórmula restando un 10-20% de la dosis
cuando se realiza un incremento de la misma, o sumando un 10-20%
cuando se disminuye:
-
Dosis
nueva
 C nueva  anterior
C anterior Dosis
-
C.4.5. Informe farmacocinético
Describir la concentración sérica obtenida y establecer si está dentro o fuera del

intervalo terapéutico.
Debe valorarse si la concentración sérica obtenida ha alcanzado el estado estacio-
nario multiplicando por cinco el valor de la semivida. También debe comprobarse que
la muestra se ha obtenido inmediatamente antes de administrarse la siguiente dosis.
La recomendación posológica debe basarse en la C s observada siempre que se
tenga la seguridad de que se ha alcanzado el SS. En el informe se pueden describir
diferentes dosis para diferentes Cs en función de la respuesta del paciente.
Finalmente, ha de indicarse en el informe si existe algún factor que puede alterar
las Cs como, por ejemplo, la presencia de interacciones, hipoalbuminemia, insuficien-
cia hepática, etc.
E.4. ENTRENAMIENTO
KL es un varón de 51 años, de 75 kg de peso y 175 cm de altura, con

convulsiones tónico-clónicas que requiere tratamiento oral con ácido valproico.
Las pruebas de función hepática son normales y no toma medicamentos que
inducen el metabolismo. Sugiera una dosis inicial de ácido valproico con
objeto de alcanzar una con- centración de 50 mg/l (Bauer LA, Applied Clinical
Pharmacokinetics, 2008, p. 574).
Revise la presentación “Caso clínico IF fenitoína-valproico”.
Paciente de 23 años y 70 kg de peso que está recibiendo fenobarbital 50 mg

bid y fenitoína 300 mg/día. La concentración en el estado estacionario de feno-
barbital y fenitoína fue de 18 y 10 mg/l respectivamente. Debido a que no se
controlaban las convulsiones, se añadió ácido valproico, 500 mg/8 h. Dos me-
ses más tarde el paciente experimentó un incremento de la somnolencia. Se
midieron las concentraciones de fenobarbital, 30 mg/l; fenitoína, 6 mg/l; y áci-
do valproico, 75 mg/l. ¿Cómo se explica el aumento en la concentración de fe-
nobarbital y la disminución en la concentración de fenitoína? (Solución: Winter
ME. Basic Clinical Pharmacokinetics. Valproic Acid.)
Revise la comunicación donde se describen tres casos clínicos de disminución

de las concentraciones séricas de ácido valproico por la utilización conjunta de
antibióticos carbapenémicos (Llinares, 2003, “Interacción farmacocinética VPA
carbapenems”), publicada en Farmacia Hospitalaria.
-
H.4. HABILIDADES
◖ Nivel avanzado (rotación 4-6 meses): 10 puntos.

◖ Nivel básico (rotación 1-2 meses): 6 puntos.
H.4.1. Farmacocinética del ácido valproico
Prepare una sesión sobre la farmacocinética del ácido valproico en un grupo

poblacional especial, por ejemplo, insuficiencia hepática, neonatos, pacientes
críticos, o en una interacción clínicamente importante.....................(1 punto).
Realice o revise un PNT de monitorización del ácido valproico en el adulto u

otro grupo poblacional que le indicará su tutor........................................(1 punto).
H.4.2. Dosificación del ácido valproico
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de ácido valproico que llevan

los pacientes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada................(2 puntos).
Puede utilizar una hoja de cálculo, un nomograma o cualquier otro método.
H.4.3. Monitorización farmacocinética
Seleccione los pacientes que sean candidatos a monitorización y establezca

una estrategia para cada uno de ellos.......................................................(2 puntos).
H.4.4. Individualización posológica
Interprete las concentraciones séricas obtenidas y realice una propuesta posológi-

ca en los pacientes monitorizados.............................................................(2 puntos).
H.4.5. Realización de informes farmacocinéticos
Número de informes utilizando el programa PKS:
Nivel básico Nivel avanzado

Informes 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 5]
MONITORIZACIÓN
DE LA FENITOÍNA
C.5. CONOCIMIENTOS
Este anticonvulsivante tiene una característica que lo distingue de otros fármacos,

su farmacocinética no lineal, y por ello es muy importante un control de las concentra-
ciones séricas (Cs).
Es un antiepiléptico de primera generación que se utiliza para el tratamiento de
crisis de tipo tónico-clónico generalizadas y para crisis parciales simples o complejas.
También se emplea para el tratamiento y prevención de convulsiones en neurocirugía
y para arritmias auriculares y ventriculares, especialmente cuando están causadas por
intoxicación digitálica.
Se recomienda el estudio del capítulo de la fenitoína del manual Applied Phar-

macokinetics & Pharmacodinamics. Principles of Therapeutic Drug
Monitoring, de M. Burton, ya que es una revisión muy didáctica.
C.5.1. Farmacocinética de la fenitoína
Revise el artículo “Monitorización de antiepilépticos (III): aplicación de la ciné-

tica michaeliana en los tratamientos con difenilhidantoína”, una antigua pero
práctica revisión para introducirse en la farmacocinética de la fenitoína publica-
da en la revista Farmacia Hospitalaria.
Revise el artículo “Monitorización farmacocinética de antiepilépticos” publicada

por el grupo PK.gen en Farmacia Hospitalaria.
Farmacocinética no lineal: hay que tener en cuenta que la fenitoína tiene una
farmacocinética no lineal. Las concentraciones séricas de fármaco no aumentan de
forma proporcional al incremento de la dosis, debido a la limitada capacidad de las en-
zimas hepáticas encargadas del metabolismo (figura 1).
-
Figura 1.
Volumen de distribución (Vd)
Vd = 0,7 l/kg (adultos)
La fenitoína se distribuye en la grasa y por este motivo los obesos (cuyo peso actual
[PA]
> 30% del peso ideal [PI]) tienen Vd mayores. En este grupo se debe utilizar la
fórmula:
Peso_obesos: PI + 1,33 • (PA – PI)
Ejemplo: un paciente obeso de 150 kg y con un peso ideal de 70 kg tiene un Vd:
0,7 l/kg • (70 kg + 1,33 • [150 kg – 70 kg]) = 123 l
Vmáx y Km
Los valores de Vmáx y Km varían según las poblaciones. En la tabla I se proporcio-

nan unos valores orientativos.
TABLA I
Población Vmáx (mg/kg/d) Km (mg/l)

Adultos 18-59 años 7,0 ± 3,0 4,3 ± 3,5
Geriátricos >59 años 7,0 ± 3,0 5,8 ± 2,3
Niños 6 meses-4 años 14 ± 4,2 6,6 ± 4,2
Niños 7-16 años 10,1 ± 2,6 6,5 ± 3,0
Tomado de Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics. ASHP. 2008.
-
MONITORIZACIÓN DE LA FENITOÍNA. ACTIVIDAD 5
C.5.2. Dosificación de la fenitoína
Dosis de mantenimiento
La dosis de mantenimiento (Dm) en mg/d para alcanzar una Css deseada es:
Vmá x  CSS
D FS 
m
K m  CSS
Las dosis teóricas de fenitoína en función de la población se describen en la tabla

II.
Población TABLA
Dosis para alcanzar Css 10-15 mg/l
Adultos 4-6 mg/kg/d
Niños (6 meses a 16 años) 5-10 mg/kg/d
Neonatos 3-5 mg/kg/d
Dosis de carga
La dosis de carga (Dc) habitual es de 15-20 mg/kg.
Se calcula con la siguiente fórmula:
Dc V d · Cs
 S·F
donde: Cs, concentración sérica deseada; F, biodisponibilidad; S, factor sal; Vd, volumen de
distribución.
Si el paciente tuviera una Cs previa se aplicaría la siguiente fórmula:
Vd (Cdeseada  Cobservada )
Dc 
S·F
-
C.5.3. Monitorización de la fenitoína
Revise la presentación “Actividad 5-Monitorización fenitoína”. Una revisión

con casos farmacocinéticos.
Por su alta variabilidad intra e interindividual, en la monitorización de la fenitoína

hay que ponderar las características individuales sobre las poblacionales.
Artículo recomendado
ABC of monitoring drug therapy. Phenytoin
Serie publicada por la revista British Medical Journal sobre monitorización de
los fármacos en la década de 1990 pero que todavía sigue de actualidad.
Informa de los puntos básicos para monitorizar la fenitoína (en inglés) (ALI).
La Cs total se encuentra entre 10-20 mg/l (40-80 mmol/l). Concentraciones ma-

yores suelen estar asociadas a efectos adversos como nistagmo (15-25 mg/l) o ataxia
(a concentraciones de 25-40 mg/l), etc. Un 50% de los pacientes muestran una dismi-
nución de la frecuencia de convulsiones cuando la Cs es igual o mayor de 10 mg/l y
un 90% cuando la Cs  15 mg/l.
Es importante su unión a proteínas séricas, por ello en pacientes en los que esta
unión puede estar alterada o presentan hipoalbuminemia es necesario determinar
la fracción libre de fenitoína. La Cs de fenitoína libre debe mantenerse entre 1 y 2
mg/l (10% de la Cs total).
Es difícil de establecer, dada la farmacocinética no lineal de la fenitoína, lo que

implica una amplia variabilidad de las concentraciones. En la tabla III se observa la
dis- tribución de las Cs de fenitoína en 100 pacientes ambulatorios tratados de forma
cró- nica con 300 mg/día de fenitoína sódica. Se observa una elevada incidencia de
concentraciones subterapéuticas y un 16% de concentraciones potencialmente
tóxicas.
Esta variabilidad es multifactorial, desde factores fisiopatológicos hasta ambienta-
les. Dentro de los factores farmacogenéticos, la presencia de diferentes isoformas
enzi- máticas del CYP2C9 y el CYP2C19, que intervienen en el metabolismo de la
fenitoína, podrían alterar esta relación.
-
Concentraciones séricas TABLA % Pacientes

de fenitoína (mg/l)
0-5 27
5-10 30
10-20 29
20-30 10
>30 6
Cuando se monitoriza la fenitoína, lo primero que tenemos que valorar es si se ha

alcanzado el estado estacionario (SS). El tiempo necesario para alcanzarlo (t 90%) se
puede calcular con la siguiente fórmula, donde primero debe normalizarse la dosis
para un paciente de 70 kg.
Primer paso: Segundo paso:
Normalización dosis a 70 kg:

 mg / día
  70 kg t90%  (115  35 · C) · C
Dosis / 
 kg ( paciente)
 
Si t90% > ttto, entonces no estamos en SS. La concentración no permanece estable

y puede cambiar.
Tiempo de muestreo
Tras una dosis de carga intravenosa (i.v.): a las 2 horas de finalizar la infusión.
Tras la dosis de mantenimiento por vía oral (v.o.) o i.v.: antes de la siguiente
dosis (valle).
Hipoalbuminemia
La fenitoína se une en un 90% a la albúmina sérica (Alb). Esto provoca que, en

casos de hipoalbuminemia, se tenga que corregir la concentración sérica obteniéndo-
se una mayor concentración ajustada.
-
La corrección se realiza mediante la siguiente fórmula:
Cajustada Cobservada Cobservada

   0,2  Alb  0,1
0,9 Alb (g/dl)
4,4 g/dl  0,1

 
donde: 4,4 g/dl es el valor normal de la albúmina sérica; 0,1 es la fracción libre y 0,9 la
unida a albúmina.
Revise la presentación “Actividad 5-Caso fenitoína hipoalbuminemia”, donde

se describe el ajuste de la concentración sérica de fenitoína en un paciente con
hipoalbuminemia.
Insuficiencia renal
Cuando el Clcr < 25 ml/min, se ha de ajustar la Cs con la siguiente fórmula:
C Alb (g/dl) 
Cajustada  0, 9 0,48  observada  0,1
 4,4 g/dl 
 
Revise la presentación “Actividad 5-Caso fenitoína insuficiencia renal”, donde

se describe el manejo de la fenitoína en dos pacientes con insuficiencia renal
aplicando la fórmula anterior.
Otras enfermedades/condiciones
Se han descrito cambios en las Cs en casos de insuficiencia hepática,

obesidad, malabsorción, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),
embarazo y enfermos críticos.
C) Interacciones de la fenitoína
Revise la presentación “Actividad 4-Interacciones de la fenitoína”. Se

describen las principales interacciones entre la fenitoína con otros
antiepilépticos.
La fenitoína interacciona con muchos fármacos y es conveniente revisar el

tratamien- to concomitante cuando se interpreta la concentración sérica del paciente.
Es importante tenerlo en cuenta cuando se inician o retiran otros antiepilépticos, ya
-
que pueden cambiar las concentraciones. Una breve guía puede observarse en la
tabla V de la actividad 4.
-
Revise los documentos de Patsalos “Clinically important drug interactions

betwe- en antiepileptic drugs and other drugs” (Lancet Neurology, 2003; 2:
473-81) y “Clinically important drug interactions in epilepsy” (Lancet
Neurology, 2003; 2: 347-56), donde se describen las interacciones más
importantes de la fenitoína.
D) Candidatos a monitorización
Se recomienda monitorizar las Cs en las siguientes situaciones:
◖ Titulación inicial de la dosis: se recomienda obtener la primera muestra a los 3-4

días del inicio del régimen de mantenimiento con objeto de asegurar que las C s
no son demasiado altas o bajas durante un período prolongado hasta que se
alcance el SS. Posteriormente se deben obtener otra/s C s cuando se alcance el
estado estacionario.
◖ Cambios de dosis, vía de administración o forma farmacéutica: obtener una Cs
a los 3-4 días del cambio de dosis y posteriormente otra/s C s cuando se alcan-
ce el estado estacionario.
◖ Tratamientos crónicos: se recomienda una C s cada 6 meses si el paciente per-
manece estable.
◖ Aparición de efectos secundarios: la ataxia y la alteración de la función motora
aparecen a Cs > 20 mg/l.
◖ Ineficacia del tratamiento: brote convulsivo.
◖ Interacciones.
◖ Enfermedades concomitantes.
Revise la presentación “Actividad 5-Métodos de dosificación de la fenitoína”,

donde se presentan varios casos farmacocinéticos.
En la tabla IV se resumen los métodos cuando se disponen una o más concentra-

ciones séricas. Una revisión completa puede encontrarla en el capítulo de la fenitoína
correspondiente del manual de Bauer, Applied Clinical Pharmacokinetics.
-
TABLA IV
Con una sola concentración sérica en SS Con dos concentraciones séricas en SS

a. Método de dosificación empírica a. Método de Mullen
b.Método pseudolineal b. Método de Ludden
c. Método de Graves-Cloyd
d.Método de Vozeh-Sheiner o de los orbitales
e.Nomograma de Martin
f. Nomograma de Richens
g. Nomograma de Rambeck
SS, estado estacionario.
Describimos a continuación algunos de estos métodos:
Método de dosificación empírica: Véase la tabla V.
TABLA V
Concentración séricas Incremento en la dosis

<7 100 mg/d o más
7-12 50-100 mg/d
>12 50 mg/d
Método de Graves-Cloyd:
 Dosis 
antigua
Nueva dosis = 0,199 0,804
  Css 
 ss
a nti gu a

nu
  C
antigua eva
Método de Vozeh-Sheiner o de los orbitales:
Para su cálculo se realiza el siguiente procedimiento:
◖ Calcular la dosis del paciente en mg/kg/día de fenitoína ácida. Marcar el resul-

tado en el eje de ordenadas (Vmáx) de la figura 2.
◖ Marcar la concentración sérica obtenida en el eje izquierdo de abscisas (Css).
◖ Trazar una línea que una ambos puntos, prolongándola hasta el final de las órbitas.
◖ Seleccionar la órbita más interior por donde corta la línea. Obtener el punto me-
dio de la recta dentro de la órbita.
-
Figura 2.
◖ Desde el punto medio trazar una línea paralela al eje de ordenadas, y el punto
de corte con el eje de abscisas es el valor de la Km. Si desde el punto medio
tra- zamos la línea paralela al eje de abscisas obtenemos la Vmáx en el punto
de corte de la ordenada.
◖ Trazar nuevamente desde el punto medio una recta que una con la concentra-
ción deseada, y el punto de corte con la ordenada es la dosis recomendada.
Método de Mullen
Es similar al de Vozeh-Sheiner pero sin las órbitas.
Método de Ludden
En el eje de ordenadas se representa la dosis/día (mg de fenitoína ácida) y en el

de abscisas el aclaramiento (Cl):
Cl = Dosis/Css (l/d)
La pendiente de la recta es la Km, y la intersección con el eje de ordenadas la

Vmáx. Conocidos ambos parámetros se puede calcular la dosis de mantenimiento para
alcanzar la concentración deseada.
Revise el artículo de Murphy “Clinical utility of six methods of predicting pheny-

toin doses and plasma concentrations” (Am J Hosp Pharm, 1981; 38: 348-54)
con objeto de conocer las ventajas y limitaciones de los métodos más
utilizados.
-
Describir la Cs observada y establecer si está dentro o fuera del intervalo terapéu-

tico. La fenitoína es uno de los fármacos con mayor número de determinaciones por
debajo del intervalo. Si se dispone de albúmina sérica ha de determinarse la concen-
tración ajustada con la fórmula anterior.
Debe valorarse especialmente si la concentración sérica obtenida ha alcanzado el
estado estacionario. Aquí no se puede aplicar la norma de multiplicar por cinco el valor
de la semivida de eliminación, sino que se recomienda la fórmula del T90. Aún así,
es conveniente obtener varias Cs para comprobar si se ha alcanzado la
concentración estable. También debe comprobarse que la muestra se ha obtenido
inmediatamente antes de administrarse la siguiente dosis.
Para la recomendación posológica se debe recordar que su farmacocinética es
dosis dependiente, y que los incrementos de dosis deben ser cuidadosamente ajusta-
dos. Si el paciente ha llevado un régimen de dosificación complejo es conveniente uti-
lizar el programa PKS. Si la muestra se ha obtenido en el SS puede utilizarse el méto-
do de los orbitales.
Finalmente, ha de indicarse en el informe si existe algún factor que pueda alterar
las Cs, como por ejemplo la presencia de interacciones, hipoalbuminemia,
insuficiencia hepática, etc.
E.5. ENTRENAMIENTO
TD es un varón de 75 kg y 50 años con convulsiones parciales simples y que

requiere tratamiento oral con fenitoína. Las funciones renal y hepática son nor-
males. Sugiera una dosis inicial de fenitoína con objeto de alcanzar una
concen- tración en el estado estacionario de 12 mg/l. Vmáx = 7 mg/kg/d; Km
= 4 mg/l (Bauer, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 503). Realice el mismo
cálculo si requiriera tratamiento iv con fenitoína (Bauer, Applied Clinical
Pharmacokine- tics, p. 504). Vuelva a calcularlo utilizando la dosis por kg de
peso bibliográfica (Bauer, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 506).
Casos con hoja de cálculo (casos_fenitoina_unica_concentracion.xls) cuando se

tiene una sola concentración sérica. Introduzca en la hoja de cálculo los dos ca-
sos que se detallan a continuación. Se utiliza el método de Graves-Cloyd y el
de los orbitales:
◖ RJ es un paciente de 37 años, varón, de 70 kg de peso que ha estado recibien-

do 300 mg de fenitoína sódica durante varios meses. Ha notado una disminu-
ción de la frecuencia de las convulsiones, pero todavía tiene una crisis por se-
mana. No tiene síntomas relacionados con concentraciones altas de fenitoína,
su albúmina sérica y creatinina son normales, así como las pruebas hepáticas.
-
No recibe otras medicaciones. Se obtiene una Cs de 8 mg/l. ¿Qué dosis de

mantenimiento habría que administrar para alcanzar una concentración en
estado estacionario de 15 mg/l?
◖ TD es un varón de 50 años, de 75 kg de peso y 170 cm de altura, con convul-
siones parciales simples que requiere terapia con fenitoína. Las funciones renal
y hepática son normales. Lleva tomando 400 mg diarios de fenitoína sódica
desde hace un mes y su concentración en el estado estacionario es de 6,2 mg/l.
El paciente es cumplidor con su tratamiento. Sugiera una dosis de fenitoína para
alcanzar una concentración dentro del intervalo terapéutico.
Casos con hoja de cálculo cuando se dispone de dos concentraciones en el

estado estacionario (casos_fenitoina_dos_concentraciones.xls). Introduzca en
la hoja de cálculo los dos casos que se detallan a continuación. Se utiliza el
método de Ludden y el de Mullen.
◖ TD es un varón de 50 años, 75 kg de peso y 175 cm de altura, en tratamiento

con fenitoína oral. Las funciones renal y hepáticas son normales. Estaba en
tratamiento con 400 mg/d de fenitoína sódica durante un mes, y su
concentración en el estado estacionario fue de 6 mg/l. Se aumentó la dosis a
500 mg durante otro mes y la concentración subió a 22 mg/l, presentando
nistagmus. El paciente fue cumplidor con el tratamiento. Sugiera una dosis de
fenitoína que esté dentro del intervalo tera- péutico. (Solución: Bauer LA. Applied
Clinical Pharmacokinetics. 2008. p. 515).
◖ GF es una mujer de 25 años, de 55 kg de peso, en tratamiento con fenitoína
oral. Con la dosis de 300 mg se obtuvo una concentración en estado estaciona-
rio de 10,7 mg/l. Al aumentar a 350 mg se obtuvo al mes una concentración de
15,8 mg/l. Recomiende un régimen de dosificación que alcance una concentra-
ción que se encuentre en el límite superior del intervalo terapéutico. (Solución:
Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. 2008. p. 516).
Introduzca el caso clínico de fenitoína, que se encuentra en la carpeta corres-

pondiente, en el PKS (Caso_clinico_fenitoina_pks.pdf).
Introduzca el caso clínico de intoxicación por fenitoína, que se encuentra en la

carpeta correspondiente, en el PKS (Caso_clinico_itx_fenitoína.pdf).
H.5. HABILIDADES
Método de evaluación: consecución de puntuación a evaluar por el tutor.

-
H.5.1. Farmacocinética de la fenitoína
Prepare una sesión sobre la farmacocinética de la fenitoína en un grupo

poblacional especial, por ejemplo, insuficiencia hepática, insuficiencia renal,
quemados, prematuros, hemodiálisis, pacientes críticos, etc..............(1 punto).
Realice o revise el procedimiento normalizado de trabajo (PNT) de monitorización

de la fenitoína en el adulto u otro grupo poblacional que le indicará su tutor (2
puntos).
H.5.2. Dosificación de la fenitoína
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de fenitoína que llevan los

pacientes que monitoriza con la dosis teórica calculada.........................(2 puntos).
Puede utilizar la hoja de cálculo, un nomograma o métodos gráficos de dosifi-
cación.
H.5.3. Monitorización de la fenitoína
Seleccione los pacientes que sean candidatos a monitorización según el proce-

dimiento establecido en el hospital y establezca una estrategia para cada uno de
ellos..................................................................................................(2 puntos).
Prepare una lista de medicamentos que interaccionan con la fenitoína con su

recomendación específica. Seleccione las interacciones graves.....................(1 punto).
Interprete las concentraciones séricas obtenidas y realice una propuesta posoló-

gica en los pacientes monitorizados durante su rotación por la Unidad de Farmacoci-
nética................................................................................................... (2 puntos).
N.º Nivel básico Nivel avanzado

Informes 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 6]
MONITORIZACIÓN
DE LOS
AMINOGLUCÓSIDOS
C.6. CONOCIMIENTOS
C.6.1. Farmacocinética/Farmacodinamia de los aminoglucósidos
A) Eficacia
La eficacia de los aminoglucósidos depende fundamentalmente de tres factores:

la actividad bactericida concentración dependiente, el efecto postantibiótico y la resis-
tencia adaptativa.
◖ Actividad bactericida concentración dependiente: se trata de un fenómeno de

proporcionalidad entre la concentración del fármaco a la que son expuestos los
microorganismos y la tasa a la que estos son eliminados. La respuesta clínica al
aminoglucósido está estrechamente relacionada con el cociente entre la con-
centración máxima y la concentración mínima inhibitoria (CMI). Aquellos
regí- menes que proporcionan concentraciones séricas mayores de 10 veces
la CMI se han asociado con mayor probabilidad de éxito terapéutico.
◖ Efecto postantibiótico (EPA): se define como la inhibición que se produce del
crecimiento bacteriano un tiempo después de que la concentración del amino-
glucósido se encuentre por debajo de la CMI. La duración del EPA varía con la
concentración, con el tipo de microorganismo, el tipo de antimicrobiano, la du-
ración de la exposición y las combinaciones de antimicrobianos. Los EPA de gen-
tamicina para Pseudomonas aeruginosa están entre 2-8 horas in vivo. A efectos
prácticos de monitorización, y dado que no se puede calcular de rutina, pode-
mos establecer un EPA de 0,5-8 h horas para los aminoglucósidos.
B) Distribución
Los aminoglucósidos, por su naturaleza polar, se distribuyen principalmente en

fluidos extracelulares como plasma, líquido sinovial, peritoneal, pleural, ascítico,
pericárdi- co, y más lentamente a bilis, heces, próstata y líquido amniótico, así como a
tejidos bien
-
perfundidos como riñón, hígado y pulmones. No alcanzan concentraciones efectivas en

el fluido cerebroespinal. En presencia de inflamación, la penetración es mejor, pero las
concentraciones son relativamente bajas (menores de un 25% de las Cs).
Los aminoglucósidos no se unen de forma importante a las proteínas plasmáti-
cas (<30%).
El volumen de distribución aparente de los aminoglucósidos se muestra en la tabla I:
TABLA I
Grupo poblacional Vd (l/kg) (media ± DE)

Neonatos 0,45 ± 0,10
Lactantes 0,40 ± 0,10
Niños 0,35 ± 0,15
Adolescentes 0,30 ± 0,10
Adultos y geriátricos 0,30 ± 0,13
Pacientes críticos y traumatológicos 0,40 ± 0,18
En obesos se utiliza el peso ajustado (Padj), que es el peso ideal (PI) más el 40%
del sobrepeso (que se calcula restando el peso actual [PA] del ideal).
Padj= PI + 0,4 · (PA - PI)
En los casos de peso normal y bajo peso debe usarse el peso actual.
Factores que aumentan el volumen de distribución:
◖ Insuficiencia cardiaca congestiva

◖ Peritonitis
◖ Ascitis
◖ Quemados (fase inicial)
◖ Fibrosis quística
C) Eliminación
Los aminoglucósidos se eliminan por filtración glomerular.
-
MONITORIZACIÓN DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS. ACTIVIDAD 6
Constante de eliminación (Ke)
Hay dos formas de cálculo:
Mediante la fórmula:
Ke = Cl / Vd
Cl (l/h) = Clcr (l/h)
Clcr (l/h)= Clcr (ml/min) · 0,06
La Ke para gentamicina y amikacina puede también calcularse con la fórmula:
Ke = (0,00285 · Clcr) + 0,015
De forma alternativa, también puede utilizarse otra fórmula similar:
Ke = (0,003 · Clcr) + 0,01
El aclaramiento puede consultarse en la tabla II.
Población TABLA Cl (l/h/kg) media ± DE
Neonatos 0,05 ± 0,01

Lactantes 0,10 ± 0,05
Niños 0,13 ± 0,03
Adolescentes 0,11 ± 0,03
Adultos 0,08 ± 0,03
Geriátricos 0,06 ± 0,03
En caso de obesos se ha de utilizar el Padj, como se ha comentado anteriormente.
C.6.2. Dosificación de los aminoglucósidos
Los aminoglucósidos se pueden dosificar utilizando dos métodos:
◖ Método de dosificación múltiple diaria (DMD): es el método tradicional de

ad- ministración (habitualmente cada 8-12 horas). Indicado en las siguientes
situaciones:
– Pacientes con >20% superficie corporal quemada.
-
– Embarazo.
– Endocarditis por Staphylococcus spp. y Enterococcus spp. Para las endocar-
ditis por estreptococos se recomienda la DAI (Guías de práctica clínica de la
Sociedad Europea de Cardiología).
– Fibrosis quística. No hay consenso sobre el modo de administración.
– Profilaxis quirúrgica.
– Enfermedad hepática (ascitis).
– Enfermedad renal grave (Clcr < 30 ml/min) Debido a la alteración de la fun-
ción renal, en estos pacientes es complicado ajustar la pauta en dosis múlti-
ple y debe pasarse a DAI o incluso más amplia.
– Neutropenia.
◖ Método de dosificación con ampliación del intervalo (DAI): indicado para el res-
to de situaciones.
Para el cálculo de la dosis, y en el caso de que no dispongamos del dato de Cs,

podemos utilizar tres aproximaciones, como se muestra en la tabla III:
TABLA III
Bibliográfica Dosificación por peso

Nomogramas DMD: Sarubbi-Hull, Chan
DAI: Sanford, Hartford
Farmacocinética Dosificación farmacocinética
A) Dosificación bibliográfica
◖ Gentamicina/Tobramicina:
– DMD: 1,5 mg/kg/8 h.
– DAI: 5 mg/kg/24 h.
◖ Amikacina:
– Dosis múltiple diaria (DMD) en adultos: 15 mg/kg/día dividida en dos dosis.
Se puede aumentar a 22,5 mg/kg/día dividida en tres dosis en infecciones
graves. Dosis máxima: 1,5 g día hasta un máximo de 10 días.
– DMD en niños y neonatos:15 mg/kg/día dividida en dos dosis.
– DAI: 15 mg/kg/24 h.
B) Nomogramas
◖ Nomograma de Sarubbi-Hull.
◖ Nomograma de Sanford para DAI de aminoglucósidos (véase la tabla IV).
-
GentamicinaTABLA Amikacina
Clcr (ml/min) Dosis (mg/kg) Intervalo (h) Dosis (mg/kg) Intervalo (h)
> 80 5,1 24 15 24
60-80 4 24 12 24
40-60 3,5 24 7,5 24
30-40 2,5 24 4 24
20-30 4 48 7,5 48
10-20 3 48 4 48
<10 2 48 3 48
Revise el procedimiento “Nomograma de Sarubbi-Hull para aminoglucósidos”.

En él se explica cómo se realiza el cálculo de la dosis de inicio (carga) y de
mantenimiento. En internet se puede encontrar en:
http://www.rxkinetics.com/glos- sary/sarrubi.html
◖ Nomograma de Hartford.
Revise la breve presentación “Actividad 6-Nomograma de Hartford”. Utilizada

en la dosis con ampliación del intervalo (DAI).
◖ Dosificación en neonatos (véase la tabla V).
Edad gestacional TABLA Dosificación
<30 semanas 5 mg/kg/48 h

30-34 semanas 4 mg/kg/36 h
>34 semanas 4 mg/kg/24 h
Una amplia revisión de los estudios farmacocinéticos de aminoglucósidos en

neonatos, cuya lectura recomendamos: Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ,
“The- rapeutic drug monitoring of aminoglycosides in neonates”. Clin
Pharmacokinet, 2009; 48: 71-88.
-
C) Dosificación farmacocinética
◖ Se estima el aclaramiento de creatinina con la fórmula de Cockcroft-Gault:
 (140 Edad)  Peso

Clcr v arón   
 72  Crs

Clcr  Clcr  0,85
varón m
En caso de obesos, puede utilizarse la fórmula de Salazar-Corcoran (ver actividad 2).
◖ Se estima la constante de eliminación Ke y la semivida T1/2.
Ke = 0,00293 · Clcr + 0,014 T1/2 = 0,693/Ke
◖ Se calcula el Vd. Se multiplica el valor poblacional por el peso:
Vd = 0,26 l/kg · Peso
◖ Se escogen las concentraciones deseadas en el estado estacionario Css ss

m y mín .
Por ejemplo, 8 mg/l y 1 mg/l respectivamente.
◖ Se utilizan las ecuaciones de la infusión intermitente, calculándose el intervalo y
la dosis que se va a administrar:
ln Css  ln Css
 máx mín
t'
ke
k  Css K V
 (1 e ke ) 

0 máx e d
 (1 eke t ' ) 
 
C.6.3. Monitorizació n
Revise la presentación “Actividad 6-Monitorización de los aminoglucósidos”.
“Recomendaciones para la monitorización de antibióticos en pacientes críticos

ingresados en UCI”. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2008; 26: 230-9 (ALI). Un
documento de consenso de obligada lectura.
-
En la monitorización de los aminoglucósidos nos podemos encontrar con

varios tipos de Cs:
◖ Concentración pico (Cpico): es la obtenida media hora después de acabada la

infusión (una hora desde el inicio de la infusión).
◖ Concentración valle (Cvalle): es la obtenida en los 15 minutos previos a la admi-
nistración de la siguiente dosis.
◖ Concentración en el punto intermedio (Cinter): es la obtenida en mitad del inter-
valo entre las 6 y las 14 horas tras la infusión.
◖ En nefrología se suele utilizar también la concentración prediálisis (Cpred), obte-
nida inmediatamente antes de la diálisis.
Depende del tipo de infección y de la forma de dosificación. Además, siempre hay

que tener presente las CMI porque en muchos centros ya son de 1 y 2 mg/l y por ello,
las dosis convencionales son ineficaces, sobre todo si hay que buscar penetración en
tejido pulmonar en caso de neumonías. Incluso con CMI de 0,5 mg/l la C max en
neumonía debe superar los 7 mg/l medida en plasma para el caso de gentamicina y
tobramicina.
◖ Concentraciones pico (véase la tabla VI).
TABLA
Concentración objetivo Concentración objetivo
gentamicina, amikacina (mg/l)
tobramicina, netilmicina
(mg/l)
Gravedad Tipo de infección DMD DAI DMD DAI

Graves Neumonía gramnegativos, 8-10 20-24 25-30 50-60
shock séptico, CMI altas
Moderadas Intraabdominal, pélvica, 6-8 16-20 20-25 40-50
heridas, osteomielitis,
pielonefritis
DMD: Dosis múltiple diaria; DAI: Dosis con ampliación del intervalo.
-
◖ Concentraciones valle (véase la tabla VII).
TABLA VII
Concentración objetivo Concentración objetivo

gentamicina, amikacina (mg/l)
tobramicina, netilmicina
(mg/l)
Gravedad Tipo de infección DMD DAI DMD DAI

Graves Neumonía gramnegativos, 1-2 <1 4-8 <1
shock séptico, CMI altas
Moderadas Intraabdominal, pélvica, 0,5-1 1-4
heridas, osteomielitis,
pielonefritis
Su conocimiento tiene interés cuando observamos ocasionalmente unos valores

de Cs que se alejan de la normalidad y cabe preguntarse si la cifra es verdadera o ha
habido algún problema en la administración o extracción (error de medicación). Intro-
duciendo las fórmulas de la C pico y la Cvalle en hojas de cálculo podemos realizar esti-
maciones de las concentraciones alcanzadas.
C pico Cvalle  K
K0 1 e Ke  t ' 1 eKe t '
 K V 
[ke ( t ')]
K  0
 Ke  V  Ke 
1 e 1 e

e d   e d  
Obviamente, se trata de una aproximación y su interpretación se ha de realizar con

cautela.
Debido a la corta T1/2 de los aminoglucósidos (2-3 h en pacientes con función renal
normal), dicho estado estacionario se obtiene en las primeras 12-24 h (véase la tabla
VIII).
Tiempo de muestreo
◖ DMD: extraer la Cvalle justo antes de la siguiente dosis. Extraer la Cpico 1 hora tras
el inicio de la infusión.
-
◖ DAI: extraer la Cinter entre las 6 y 14 horas tras la administración.
-
TABLA
Semivida de eliminación Tiempo para alcanzar
el estado
estacionario
Neonatos 6±2h 20-40 h
Lactantes 4±1h 15-25 h
Niños 1,5 ± 1 h 3-12 h
Adultos 2±1h 5-15 h
Geriátricos 4±2h 10-30 h
Insuficiencia renal 40-60 h 8-12 días
Tomado de Murphy JE. Clinical Pharmacokinetics. AHSP. 2008.
Si el paciente recibe conjuntamente aminoglucósidos y betalactámicos, debido

a la interacción fisicoquímica entre ambos antibióticos, es recomendable el envío
de la muestra de forma inmediata al laboratorio para la determinación de las
concentraciones del aminoglucósido.
No utilizar tubos de heparina para la extracción de las muestras.
B) Factores fisiopatológicos modificadores de la farmacocinética (tabla IX)
Enfermedad Aclaramiento Volumen

TABLA Comentarios
de distribución
Ascitis 🡑 Incremento de hasta un 25%
Cirrosis 🡑 🡓 Incremento 40%. Disminución 40%
Ductus arteriosus 🡓 🡑 Disminución 11%. Incremento 13%
Fibrosis quística 🡑 🡓 Se recomiendan dosis mayores a
las habituales
Insuficiencia renal 🡓
Obesidad 🡑 No es un incremento proporcional
Paciente crítico 🡑 🡑 Incremento Vd 25-50%
Pancreatitis 🡑 Incremento 25%
Postparto 🡑
Prematuridad 🡓
Quemados 🡑 🡑 En la fase inicial, los grandes quemados
presentan un aumento del Vd, que
progresivamente se va reduciendo
-
C) Interacciones de los aminoglucósidos
◖ Combinación con nefrotóxicos (vancomicina, anfotericina B, pentamidina, cisplati-

no, aciclovir, colistina, furosemida, etc.): aumento del riesgo de neurotoxicidad.
◖ Combinación con bloqueantes neuromusculares: aumento del riesgo de toxici-
dad neuromuscular.
D) Selección de pacientes candidatos a monitorización
Las indicaciones de la monitorización de concentraciones séricas de aminoglucó-

sidos pueden verse en la tabla X.
TABLA X
Alteraciones de la distribución Alteraciones de la eliminación

Quemados Clcr < 60 ml/min
Obesidad (>30% peso ideal) Pacientes ancianos > 65 años
Fibrosis quística Combinación con nefrotóxicos
Ascitis (vancomicina, anfotericina B)
Sobrecarga de fluidos Duración del tratamiento > 10 días
Técnicas dialíticas Neonatos prematuros
C.6.4. Individualización posológica
Podemos utilizar tres aproximaciones, como se muestra en la tabla XI.
TABLA XI
Farmacocinética Método lineal

Método de Sawchuck-Zaske
Método del AUC
Nomogramas Hartford (dosificación ampliación intervalo-1
concentración) o Barnes-Jewis o Sanford
Informática Método bayesiano
-
A) Método lineal
Dosisnueva  C u eva
 anterior
C anterior Dosis
B) Método de Sawchuck-Zaske
Ensaye estimando dosis con la “calculadora de Sawchuck-Zaske” incluida en la

carpeta correspondiente.
C) Método bayesiano
Se utiliza el programa informático PKS.
La comunicación de resultados debe realizarse de forma escrita, preferentemente

utilizando el propio impreso de petición de monitorización de la C s. En el caso de dis-
poner de intranet en el hospital o de prescripción electrónica, estos pueden ser bue-
nos medios para comunicar los resultados.
En el informe sería necesario destacar los siguientes aspectos:
◖ Concentraciones séricas obtenidas y su relación con el intervalo terapéutico.

Ejemplo: concentración de gentamicina de 1,5 mg/l obtenida inmediatamente
antes de la dosis siguiente. Si la concentración es demasiado alta:
– Comprobar el momento de extracción de la muestra respecto a la hora de
administración de la dosis. Algunas concentraciones valle no son verdade-
ras por un adelanto en el momento de la extracción. Algunas concentracio-
nes pico se extraen demasiado pronto tras la administración del aminoglu-
cósido (por ejemplo, al finalizar la infusión) y, en consecuencia, la Cs
aparecerá más elevada.
– Verificar el lugar donde se extrajo la muestra. A veces se obtienen C s falsa-
mente altas de muestras extraídas de la misma vía de perfusión por donde
fue administrado el antibiótico.
– Valorar la función renal del paciente. Una disminución del Cl cr puede origi-
nar Cs elevadas.
◖ Determinar si la concentración está dentro del intervalo terapéutico en función
de la situación clínica del paciente (tipo de infección) y el tipo de dosificación
(DAI o DMD).
◖ Recomendación posológica: es aconsejable individualizar la posología utilizando
métodos bayesianos que combinan la información del paciente con la de la
población semejante al tipo de paciente monitorizado. Si la C s es muy elevada se
propondrá retrasar la administración hasta que se alcance el intervalo terapéuti-
-
co. Por el contrario, si la Cs es muy baja se recomendará acortar el inicio de

la nueva pauta posológica. Debe indicarse el momento de inicio de la nueva
pauta recomendada o el tiempo que debe mantenerse el tratamiento
suspendido.
◖ Posteriores tomas de muestra: en el informe se debe especificar la necesidad de
realizar nuevos controles de las concentraciones séricas de aminoglucósidos. En
general, cuando las Cs se encuentran dentro del intervalo terapéutico se
recomienda una nueva extracción en cuatro días. En pacientes en los que se
realizan modificaciones posológicas, conviene extraer muestras de sangre en
las 24-48 h posteriores a la modificación de la dosis, una vez alcanzado de
nuevo el equilibrio estacionario. No obstante, el principal criterio para establecer
la necesidad de nuevas determinaciones es la situación clínica del paciente.
◖ Necesidad de control de la función renal.
E.6. ENTRENAMIENTO
Este apartado es fundamental para consolidar los conocimientos y adquirir

habilidades para monitorizar a los pacientes. Este apartado no está sujeto a evaluación
por el tutor.
E.6.1. Monitorización de aminoglucósidos
Entre en la web del Nottinghan University Hospital y utilice el programa “Once

daily Gentamicin adults dose calculator”. Calcule la dosis diaria de un varón de
50 años y 70 kg de peso con una neumonía por gram negativos. Su creatinina
sérica fue 0,9 mg/dl y ha permanecido estable durante los cinco últimos días
desde el ingreso. Calcule una dosis de gentamicina para este paciente utilizan-
do la dosificación extendida.
Entre en la web de Global Rph.com y utilice la calculadora “Aminoglycoside:

Vancomycin dosing”. Calcule un régimen de dosificación para gentamicina y
otro para amikacina en un paciente varón de 59 años, 76 kg de peso, 178 cm
de altura Crs: 1,2 mg/dl con diagnóstico de neumonía.
“Traditional Dosing of Aminoglycosides & Vancomycin Dosing For Adults”. Bus-

que la web (Marshall Pierce, PharmD) y maneje esta hoja de cálculo para dosi-
ficar la gentamicina o amikacina en un paciente hipotético.
E.6.2. Dosificación de los aminoglucósidos
Resuelva los siguientes casos:
JM es un varón de 50 años, de 70 kg de peso y 175 cm de altura, con una neu-
-
monía por gram negativos. Su creatinina es 0,9 mg/dl y ha permanecido
esta-
-
ble durante los últimos cinco días desde el ingreso. Calcule la dosis de genta-
micina para este paciente utilizando el método de dosificación convencional.
◖ Realice el cálculo mediante el método de dosificación farmacocinética.

◖ Realice también el cálculo con el nomograma de Sarubbi-Hull.
Solución: 1.170 mg/8 h i.v. (Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics; 2008, p.
113).
2. 125 mg/8 h i.v. (Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics: 2008, p. 126).
JM es un varón de 80 años, de 80 kg de peso y 170 cm de altura, con una

endocarditis por Streptococcus viridans. Su creatinina sérica actual es 1,5
mg/dl y ha permanecido estable. Inicia tratamiento con gentamicina y
ampicilina.
◖ Calcule una dosis para este paciente utilizando la dosis convencional por el mé-
todo de dosificación farmacocinética.
◖ Realice el mismo cálculo por el nomograma de Sarubbi-Hull.
Solución: 1. 70 mg/12 h i.v. (Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics; 2008,

p. 120). 2. 70 mg/12 h i.v. (Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics; 2008, p.
128).
E.6.3. Individualización posológica
Caso 1 del tutorial de PKS: Practique con el programa PKS el caso de Michael
Daniel Abbott con número de historia 222-22-2222 que fue tratado con genta-
micina, y donde se obtuvieron dos concentraciones de 1,1 y 7,2 mg/l.
Caso 2 del tutorial de PKS: Practique con el programa PKS el caso de Wendy
Jane Lewis con número de historia 444-44-4444 que fue tratada con tobrami-
cina, y donde se obtuvieron seis concentraciones séricas.
Caso 1 de gentamicina en neonatos: JNM. Edad gestacional: 37 semanas. Peso

nacimiento: 2.670 kg. Sepsis neonatal. Dosis: 6,2 mg/12 horas desde hace tres
días. Peso en el momento de la extracción: 2,510 kg. C s 1 h postdosis 5,8 mg/l.
Cs 12 h postdosis 1,4 mg/l. Realice el ajuste por el método de Sawchuck-Zaske
con la calculadora de Excel.
◖ ¿Puede considerarse correcta la pauta de gentamicina?

◖ ¿Cuál es la semivida de eliminación de gentamicina de este neonato?
◖ Sugiera el intervalo de dosificación más adecuado y la posible nueva pauta de
tratamiento.
◖ ¿Cuantas horas después de la última dosis iniciaría la nueva pauta?
-
◖ ¿Recomendaría un nuevo control de la Cs?
-
Caso 2 de gentamicina en neonatos: ISA. Edad gestacional: 40 semanas. Peso

nacimiento: 3,420 kg. Peso en el momento de la extracción: 3,300 kg. Sepsis
neonatal. Dosis: 8,5 mg/12 horas desde hace tres días. Cs 1 h postdosis: 6,69
mg/l. Cs 12 h postdosis: 2,27 mg/l.
◖ Realice el ajuste por el método bayesiano con el programa PKS.

◖ ¿Considera correcta la pauta de gentamicina?
◖ ¿Cuál es la semivida de eliminación de gentamicina en este paciente?
◖ Sugiera una posible nueva pauta de dosificación.
◖ ¿Cuántas horas después de la última dosis iniciaría la nueva pauta?
◖ ¿Recomendaría un nuevo control de la Cs? Indique cuándo.
H.6. HABILIDADES

H.6.1. Farmacocinética de los aminoglucósidos
Prepare una sesión sobre la farmacocinética de los aminoglucósidos en un

grupo poblacional especial, por ejemplo, obesos, insuficiencia renal, quema-
dos, prematuros, hemodiálisis, pacientes críticos, etc........................(1 punto).
Realice o revise un PNT de monitorización de la gentamicina/amikacina en el

adulto u otro grupo poblacional que le indicará su tutor..............................(2 puntos).
H.6.2. Dosificación de los aminoglucósidos
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de aminoglucósido que lle-

van los pacientes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada (2 puntos).
Puede utilizar una hoja de cálculo o el nomograma según el método de dosificación.
H.6.3. Monitorización de los aminoglucósidos

ellos...................................................................................................(2 puntos).
-

gica en los pacientes monitorizados durante su rotación por la sección de Farmacoci-
nética................................................................................... (2 puntos).
N.º informes Nivel básico Nivel avanzado

Gentamicina* 2 10 (2 puntos)
Amikacina 2 10 (2 puntos)
*O tobramicina o netilmicina, según la disponibilidad del hospital.
-
[ACTIVIDAD 7]
MONITORIZACIÓN
DE LA
VANCOMICINA
C.7. CONOCIMIENTOS
Es un antibiótico glucopeptídico bactericida que actúa preferentemente sobre

bacterias Gram + (Staphylococcus aureus meticilín resistente [SAMR], enterococos y
estreptocos).
Revise el “Documento de consenso sobre el tratamiento de la bacteriemia y la

endocarditis causada por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina”.
Fue publicado por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Micro-
biología Clínica en el año 2009. En este documento se revisa la importancia
que tiene la concentración mínima inhibitoria (CMI) y la optimización de la
dosis de vancomicina.
Revise el documento “Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases So-

ciety of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus
Aureus Infections in Adults and Children” publicada en el Clin Infect Dis, 2011;
52: 1-36
C.7.1. Farmacocinética de la vancomicina
Revise la presentación “Actividad 7-Farmacocinética de la vancomicina”, que

se encuentra en la carpeta correspondiente.
Farmacodinamia/cinética
La vancomicina sigue una farmacodinamia tiempo-dependiente, es decir, su

eficacia depende del tiempo en el que está por encima de la CMI del germen. Su
farmacocinéti- ca es lineal y su eliminación es renal aproximadamente en un 90%,
apareciendo inalterada en orina. Sigue un modelo bicompartimental. Sus semividas
son las siguientes:
- 89
◖ Fase alfa: 0,5-1 h.
◖ Fase beta: 6-12 h.
- 90
AUC/CMI
El parámetro recomendado para la monitorización de la vancomicina es el

AUC/CMI, cuyo valor debe ser superior a 345 mg · h/l, ya que este valor se ha relacio-
nado con una mayor probabilidad de curación. Para calcular el AUC se puede
utilizar la fórmula de Schentag:
D (mg/24 h)
AUC24 (mg h/l)
 (Cl cr (ml/min)0, 79) 15, 4 0,
06
Aclaramiento
La vía principal de eliminación de la vancomicina es por filtración glomerular en

un 80-90%. De ahí su relación directa con el Cl cr. El cálculo del aclaramiento de van-
comicina puede realizarse con dos fórmulas:
◖ Fórmula de Moellering:
Cl (ml/min/kg) = 0,695 · Clcr (ml/min/kg) + 0,05
◖ Fórmula de Matzke:
Cl (ml/min) = 0,689 · Clcr (ml/min) + 3,66
Constante de eliminación Ke
Ke = 0,00083 · Clcr (ml/min) + 0,0044
Volumen de distribución
La media del volumen de distribución en adultos es:
Vd = 0,7 l/kg (0,5-1 l/kg)
Se utiliza el peso actual, pero cuando se trata de obesos se utiliza el peso ideal.
◖ No obesos: 0,7 l/kg · PA

◖ Obesos (>30% PI): 0,7 l/kg · PI
La penetración en el pulmón es baja (ratio sangre/pulmón 6:1), por lo que se re-

comienda que la concentración mínima de vancomicina esté entre 15-20 mg/l en neu-
- 91
MONITORIZACIÓN DE LA VANCOMICINA. ACTIVIDAD 7
monías por SAMR. Lo mismo ocurre en el sistema nervioso central (SNC), por lo
que en caso de meningitis se recomienda también este intervalo.
C.7.2. Dosificación de la vancomicina
En el capítulo correspondiente del libro de Bauer, Applied Clinical Pharmacokine-

tics, hay una revisión sobre todos los métodos de dosificación de la vancomicina. Bá-
sicamente dividiremos los métodos en tres:
◖ Método convencional: establece la dosis en función del peso.

◖ Método con predictor: el más utilizado es el Clcr.
◖ Método farmacocinético: utiliza las ecuaciones farmacocinéticas.
A) Método convencional
◖ Adultos: 15 mg/kg/12 h i.v.

◖ Ancianos (>65 años): 10-15 mg/kg/12-24 h.
Dosificación en obesos
Los individuos obesos con creatinina sérica normal tienen incrementado el acla-
ramiento secundario a un aumento en la filtración glomerular y se dosifican mejor con
el peso total. La razón es que tienen el riñón hipertrofiado, lo cual produce aclaramien-
tos mayores. La dosificación debe basarse en el peso actual y ajustar la dosis según la
Cs. El volumen de distribución no cambia con la obesidad. Algunos obesos mórbidos
pueden requerir intervalos de ocho horas para mantener concentraciones
terapéuticas.
Estudie la presentación “Actividad 7-Dosificación de la vancomicina”.
B) Métodos con predictor: nomogramas
Son útiles para establecer la dosificación inicial. Para adultos se pueden utilizar
varios nomogramas como el de Thomson, Nielsen, Moellering o Matzke.
Método de Thomson (2009)
Establece la dosificación en función del aclaramiento de creatinina con el objeti-

vo de alcanzar concentraciones valle entre 10-15 mg/dl (tabla I). Obtiene un porcen-
taje del 87% en el ratio AUC/CMI >400.
Revise el artículo de Thomson AH, Staatz CE, Tobin CM, Gall M, Lovering AM,
“De- velopment and evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to
achieve new target concentrations”. J Antimicrob Chemother, 2009; 63: 1050-
- 92
7.
- 93
TABLA I
Clcr (ml/min) Dosis (mg) Intervalo (h)

<20 500 48
20-29 500 24
30-39 750 24
40-54 500 12
55-74 750 12
75-89 1.000 12
90-110 1.250 12
>110 1.500 12
Método de Nielsen
Dosis de vancomicina: (15 · Clcr + 150) mg/día
Método de Moellering
Dosis (mg/kg/h) = 0,626 · Clcr + 0,05

Diseñado para conseguir una Css media de 15 mg/l.
Método de Matzke
Diseñado para conseguir una Cpico de 30 mg/l y una Cvalle de 7,5 mg/l.
Dosificación en neonatos
Neonatos a término (tabla II).
TABLA II
Peso Edad postnatal Dosificación

<2 kg 0-7 días 12,5 mg/kg/12 h
8-28 días 15 mg/kg/12 h
>2 kg 0-7 días 18 mg/kg/12 h
8-28 días 22 mg/kg/12 h
- 94
Neonatos prematuros (tabla III).
Edad postconcepcional TABLA Peso Dosificación

<27 semanas <0,8 kg 18 mg/kg/36 h
27-30 semanas 0,8-1,2 kg 18 mg/kg/24 h
31-36 semanas 1,2-2 kg 18 mg/kg/18 h
>36 semanas >2 kg 15 mg/kg/12 h
C) Método farmacocinético
Primero se calcula el Cl de la vancomicina con la fórmula de Moellering o Matzke

y el Vd multiplicando el peso por 0,7. Luego se calcula la K e y la T1/2, y posteriormente
se escogen las concentraciones máximas y mínimas deseadas en el SS. Por último, se
aplican las fórmulas descritas a continuación:
ss ss
ln C  ln C
 máx mín
Ke
Dm  C ss V (1 e ke  )
máx
Con ello calculamos el intervalo de dosificación, la dosis de mantenimiento y la

dosis de carga (si fuera necesaria).
Dosificación en hemodiálisis
Con membranas de alto flujo se utiliza una dosis inicial de 1 g. Se continúa con
dosis de 500-1.000 mg posthemodiálisis en función de las concentraciones prediálisis.
C.7.3. Monitorización de la vancomicina
En la monitorización de la vancomicina podemos encontrarnos con diferentes

concentraciones.
- 95
◖ Concentración valle: La Cvalle es un marcador subrogado del AUC. Debe obtener-

se en el SS justo antes de la siguiente dosis (tabla IV).
TABLA IV
Cvalle Indicaciones
10-15 mg/l Bacteriemia, infección de tejidos blandos

15-20 mg/l Endocarditis, neumonía hospitalaria, meningitis, osteomielitis
◖ Concentración pico: La Cpico solo se recomienda en caso de infecciones del SNC,

endocarditis y osteomielitis cuando se utilizan dosis altas. No deben
sobrepasarse nunca los 80 mg/l de vancomicina en suero (ni los 1.500
mg/dosis). En tales casos se recomienda extraer una hora después de finalizada
la infusión de una hora. El intervalo recomendado es entre 30-40 mg/l.
◖ Concentración “plateau”. Se utiliza en infusiones continuas. El intervalo
terapéu- tico está entre 20-25 mg/l.
◖ Concentración prediálisis. En los pacientes sometidos a hemodiálisis se
recomienda un intervalo de 5-20 mg/l.
Tiempo de muestreo
Muestreo: la estrategia de monitorización es medir solo las concentraciones valle,

extracción de la muestra justo antes de administrar la siguiente dosis, primero la C s en
estado estacionario (3.ª-5.ª dosis), una Cs semanal o cada tres días si cambia la
función renal o el paciente está en tratamiento con nefrotóxicos.
Algunos autores recomiendan monitorizar las concentraciones pico (una hora des-
pués de finalizada la infusión de una hora) en casos de endocarditis, osteomielitis e
infecciones del SNC. El objetivo es asegurar concentraciones eficaces en lugares de
difí- cil penetración tisular.
Revise el documento “Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients:

A consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the
Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases
Pharmacists”. Am J Health-Syst Pharm, 2009; 66: 82-98.
Revise el documento: “Recomendaciones para la monitorización de antibióticos

en pacientes críticos ingresados en la UCI”. Enferm Infecc Microbiol Clin,
2009; 27: 105-15.
- 96
Consecución del estado estacionario (tabla V)
TABLA V
Semivida eliminación T1/2 Estado estacionario (SS)
Neonatos a término 6,7 h 34 h
Lactantes 4,1 h 20 h
Adultos 16 y <65 años 7,0 ± 1,5 h 28-43 h
Paciente geriátrico 65 años 12,1 ± 0,8 h 57-65 h
Insuficiencia renal
(Clcr 10-60 ml/min) 32 ± 19 h 2,7-10,6 días
Tomado de Murphy E, Clinical Pharmacokinetics. ASHP. 2008.
◖ Insuficiencia renal: disminución del aclaramiento.

◖ Quemados: aumento del aclaramiento.
◖ Paciente crítico: aumento del volumen de distribución. Puede requerir aumen-
tos de dosis (superiores a 30 mg/kg/día).
◖ Hemodiálisis: la vancomicina no se dializa con las membranas de bajo flujo uti-
lizadas en hemodiálisis, como por ejemplo acetato de celulosa o cuprofano. Por
el contrario, es eliminada de forma significativa por membranas de alto flujo
(polisulfona, tiracetato de celulosa y polimetilmetacrilato).
C) Interacciones
Dado que no se metaboliza, presenta pocas interacciones. La asociación con ami-

noglucósidos, furosemida (en mayores de 60 años) y anfotericina B potencia la nefro-
toxicidad.
La indometacina, utilizada en el ductus arteriosus del neonato, alarga el aclara-
miento, por lo que es recomendable alargar el intervalo de administración.
D) Pacientes candidatos a monitorización
La monitorización está indicada en los tratamientos intravenosos de más de cua-

tro días de duración en los siguientes pacientes:
◖ Insuficiencia renal.
◖ Hemodiálisis.
- 97
◖ Paciente anciano con dosis convencional de 1 g/12 h i.v.

◖ Tratamiento con otros nefrotóxicos (ciclosporina, anfotericina B, aminoglucósi-
dos, furosemida, indometacina, etc.).
◖ Obesidad >30% sobre el PI.
◖ Cambios en la función renal (aumento o disminución de 0,3 mg/dl en la crea-
tinina).
◖ Neonatos prematuros.
◖ Quemados.
◖ Sospecha de infradosificación o toxicidad.
A) Método lineal
La farmacocinética de la vancomicina es lineal, dosis-dependiente, por lo que las

concentraciones en el estado estacionario cambian de forma proporcional con la
dosis. Para el ajuste posológico puede aplicarse el método lineal, que ajusta la dosis o
el intervalo:
Dosis
nueva
 C nu eva  anterior
C anterior Dosis
El método de ajuste del intervalo de dosificación se realiza mediante la siguiente

ecuación:
 Css 
nueva  
anterior
  anterior
 Css nu eva

Los nuevos intervalos se redondean a 12, 18, 24, 36 y 48 horas.
B) Método del modelo monocompartimental
El procedimiento y las ecuaciones que se utilizan son las siguientes:
◖ Calculamos la constante de eliminación Ke y la semivida de eliminación T1/2.

◖ Calculamos el volumen de distribución Vd.
◖ Seleccionamos las nuevas concentraciones pico y valle deseadas.
◖ Calculamos el nuevo intervalo de dosificación para alcanzar las concentraciones
deseadas.
◖ Estimamos la nueva dosis para alcanzar las concentraciones deseadas.
- 98
C) Método bayesiano
Es el recomendado para el ajuste posológico. Se utiliza el programa PKS.
D) Individualización posológica en pacientes en hemodiálisis
Algoritmo de actuación en pacientes en hemodiálisis de alto flujo tres veces por

semana (veáse la tabla VI).
Sesión TABLA
1 Administrar 1.000 mg de vancomicina después de la hemodiálisis.

2 Administrar 500 mg de vancomicina después de la hemodiálisis.
3 Si la concentración de vancomicina prehemodiálisis es:
>20 mg/l: omitir la siguiente dosis de vancomicina.
5-20 mg/: administrar 500 mg después de la hemodiálisis.
<5 mg/l: administrar 1.000 mg después de la sesión de hemodiálisis.
4 Administrar 500 mg de vancomicina después de la hemodiálisis (o 1.000 mg en fun-
ción de la sesión 3).
5 Si la dosis fue omitida o cambiada en la sesión 3, determinar la concentración de
vancomicina prehemodiálisis y seguir la dosificación de la sesión 3.
Si la dosis no fue omitida ni cambiada, continuar con 500 mg.
7 Determinar la concentración de vancomicina prehemodiálisis, interpretar la Cs y seguir
la guía de dosificación de la sesión 3.
Tomado de Pai AB, Pai MB. A vancomycin dosing in high flux hemodialysis: A limited-sampling algorithm.
Am J Health-Syst Pharm, 2004; 61: 1821-6.
Se ha de informar de lo siguiente:
◖ Si la Cs está dentro del intervalo terapéutico. Para ello es conveniente conocer

el tipo de infección que sufre el paciente.
- 99
◖ Momento de la extracción. Se ha de conocer el momento en que se ha

extraí- do la muestra en relación con el momento de la administración del
antibiótico. Lo normal es que la Cs se haya extraído en el valle.
Habitualmente se escoge la hora de entrada en el laboratorio.
◖ Consecución del estado estacionario: en el informe se ha de comunicar si la Cs
se ha obtenido en estado estacionario. Para ello, se ha de conocer la semivida
de eliminación y multiplicar por cinco para calcular el tiempo que alcanza el SS.
◖ Interacciones: se informa de otros fármacos que tome el paciente y que puedan
afectar a las Cs de la vancomicina. Por ejemplo, aminoglucósidos o
indometacina.
◖ Factores fisiopatológicos o comorbilidades que pueden afectar a la farmacocinética.
◖ Recomendación posológica: con el nuevo régimen posológico se han estimar
las concentraciones que se espera alcanzar. En caso de C s altas se ha de indicar
si se requiere retrasar de forma provisional la dosis hasta alcanzar el intervalo
terapéutico. Por el contrario, en caso de C s < 10 mg/ml indicar si es necesario
adelantar la dosis para evitar estar en Cs infraterapéuticas.
E.7. ENTRENAMIENTO
Resuelva los siguientes casos:
JM es un paciente varón de 80 años, de 80 kg de peso y 170 cm de altura,

alér- gico a las penicilinas y a las cefalosporinas, que presenta una endocarditis
por Streptococcus viridans. Su creatinina estable es de 1,5 mg/dl. Calcule un
régi- men de dosificación de la vancomicina para este paciente. (Solución:
Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 222-3.)
JM es un varón de 50 años, de 70 kg de peso, con una neumonía por SAMR.

Su Crs es 0,9 mg/dl, y ha permanecido estable durante los últimos cinco días
desde el ingreso. Se prescribió una dosis de 1 g/12 h i.v. con objeto de alcan-
zar una Cpico y una Cvalle de 35 mg/l y 15 mg/l respectivamente. Tras la tercera
dosis se obtienen una Css pico de 22 mg/l y una Css valle de 10 mg/l. Calcule
una nueva dosis de vancomicina para conseguir una C valle en el SS de 15 mg/l
mediante el método de la farmacocinética lineal. (Solución: Bauer LA, Applied
Clinical Pharmacokinetics, p. 233.)
UI es un paciente de 55 años, de 78 kg de peso, con una neumonía por SAMR.

Su Crs es 1,5 mg/dl, y ha permanecido estable durante los tres últimos días
desde el ingreso. Se prescribió una dosis de 1.000 mg/24 horas con objeto de
alcanzar una Cvalle en el estado estacionario de 15 mg/l. Tras la segunda dosis,
la Css valle fue de 7 mg/l. Calcule la nueva dosis que proporcione una C ss valle
de 15 mg/l. (Solución: Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 235.)
-
Revise los dos tutoriales de la vancomicina del programa PKS. El primer caso es
el de un paciente de 33 años con una osteomielitis por S. aureus que recibe
una dosis de carga de 2.150 mg i.v. y una de mantenimiento de 1.900 mg/24 h
i.v. En el tutorial 2 se describe un paciente de 37 años, con historia de adicción
a drogas por vía parenteral y un diagnóstico de probable endocarditis.
El objetivo de esta actividad es conocer el programa farmacocinético PKS a través

de dos tutoriales que describen paso a paso cómo introducir los datos, seleccionar el
modelo farmacocinético y realizar simulaciones de regímenes iniciales. Una vez intro-
ducidos los datos, el programa realiza un ajuste por el método bayesiano y se puede
realizar una gráfica de las Cs del paciente e imprimir un informe.
H.7. HABILIDADES

H.7.1. Farmacocinética de la vancomicina
Prepare una sesión sobre la farmacocinética de la vancomicina en un grupo

poblacional especial, por ejemplo, obesos, pacientes con insuficiencia renal,
quemados, prematuros, hemodiálisis, pacientes críticos, etc..............(1 punto).
Con la guía de consenso de la American Society of Health-System Pharmacists

(ASHP), realice o revise un PNT de monitorización de la vancomicina en el adulto u
otro grupo poblacional que le indique su tutor......................................(2 puntos).
H.7.2. Dosificación de la vancomicina
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de vancomicina que llevan

los pacientes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada............(2 puntos).
Puede utilizar la hoja de cálculo o el nomograma según el método de dosificación.
H.7.3. Monitorización farmacocinética

ellos...................................................................................................(2 puntos).
-
Interprete las concentraciones séricas obtenidas y realice una propuesta poso-

lógica en los pacientes monitorizados durante su rotación por la sección de Farma-
cocinética.............................................................................. (2 puntos).
N.º informes Nivel básico Nivel avanzado Puntuación

Vancomicina 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 8]
MONITORIZACIÓN
DE LA DIGOXINA
C.8. CONOCIMIENTOS
La digoxina es un cardiotónico de estrecho intervalo terapéutico, lo que hace

recomendable individualizar la dosis con la ayuda de la monitorización de las
concentraciones séricas (Cs).
Indicaciones de la digoxina: insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), taquiarritmias
supraventriculares (fibrilación auricular, flúter auricular y taquicardia auricular paroxís-
tica). Es muy útil para controlar la frecuencia cardiaca cuando coexisten ICC y
arritmias supraventriculares.
C.8.1. Farmacocinética de la digoxina
A) Absorción
Por vía oral es pasiva, no saturable y ocurre en la parte superior del tracto
gastrointestinal. Su biodisponibilidad varía en función de la forma farmacéutica.
Biodisponibilidad
Se muestra en la tabla I.
Forma farmacéutica TABLA Biodisponibilidad

Comprimidos (Digoxina® 0,25 mg comp.) 70%
Elixir (Lanacordín pediátrico® 0,25 mg/5 ml) 80%
Inyectable (Digoxina 0,25 mg/ml amp.) 100%
-
Revise la presentación “Actividad 8-Biodisponibilidad de digoxina”. Se

estudian en ella las implicaciones posológicas en las conversiones entre las
distintas formas farmacéuticas teniendo en cuenta la biodisponibilidad.
B) Distribución
Se concentra en el corazón, el pulmón, el riñón, el páncreas, el bazo y en menor

proporción en el músculo esquelético. Sin embargo, su distribución al tejido adiposo
es relativamente escasa, por lo que el cálculo de dosificación en pacientes obesos debe
hacerse en función del peso ideal.
La concentración de digoxina en el miocardio puede ser entre 30 y 50 veces
mayor que la Cs. La digoxina atraviesa la placenta, obteniéndose concentraciones en el
plasma fetal similares a las obtenidas en el plasma materno. La eliminación de la
digoxina
en la leche materna es escasa.
La unión a proteínas séricas es baja (25%).
Volumen de distribución
Tiene un valor elevado, dado que se une mucho al músculo esquelético y al mio-
cardio.
Vd = 7,3 l/kg (ancianos 6 l/kg)
En pacientes obesos se debe multiplicar por el PI.

Otras fórmulas para determinar el Vd:
◖ Fórmula de Sheiner:
Vd = 3,12 · Clcr (ml/min) + 3,84 · PI
◖ Fórmula de Jusko en la insuficiencia renal:

V  226 298    Peso 
 Clcr 
Clcr  30 ml/min  
29,1 cr 70 
 Cl 
 

El Clcr en esta fórmula se expresa en ml/min. Si el paciente tiene un peso >30%

PI, se debe utilizar el PI.
-
Revise la presentación “Actividad 8-Volumen de distribución digoxina”.
-
MONITORIZACIÓN DE LA DIGOXINA. ACTIVIDAD 8
C) Eliminación
La eliminación es principalmente renal mediante filtración glomerular seguida de

secreción tubular activa y reabsorción tubular activa. Secundariamente es hepática, la
digoxina y sus metabolitos también se excretan por bilis y heces, pudiendo incremen-
tarse esta excreción en el caso de enfermos con fallo renal (ciclo enterohepático).
La semivida de distribución () es alrededor de 30 minutos después de la admi-
nistración i.v. y la semivida de eliminación () es de 34-44 horas en pacientes con fun-
ción renal normal. Esta se prolonga en casos de insuficiencia renal y en pacientes hipo-
tiroideos, y se acorta en hipertiroideos.
Aclaramiento de la digoxina
Fórmula para el cálculo del aclaramiento de la digoxina:
ClDGX ( ml/ min)  1, 303 ClCr  ClNR
ClCr (140 edad) Peso

 72 Crs f
f  1  hombre
f  0, 85  mujer
Revise la presentación “Actividad 8-Aclaramiento de digoxina”.
C.8.2. Dosificación de la digoxina
La dosis habitual en el paciente adulto suele ser un comprimido de 0,25

mg/día, pero esta pauta se puede modificar según la edad y la función renal del
paciente. Así, en ancianos se utiliza una dosis inferior de medio comprimido/día
(0,125 mg/día).
Sin el dato de Cs, se pueden utilizar tres aproximaciones:
◖ Nomogramas: nomograma de Jelliffe.

◖ Dosificación farmacocinética: método de Jusko-Koup.
◖ Método bibliográfico.
-
A) Nomogramas
Nomograma de Jelliffe
Es un nomograma útil para comprobar si la dosis de digoxina que lleva el pacien-

te es la adecuada en función del peso magro y del Clcr.
Consulte el documento “Nomograma de Jelliffe” cuando realice la validación

de tratamientos con digoxina.
B) Dosificación farmacocinética
◖ Se estima el Clcr con la fórmula de Cockcroft-Gault.

◖ Se calcula el Cl de la digoxina con la fórmula de Jusko-Koup.
◖ Se utiliza la ecuación de la concentración en el estado estacionario para calcu-
lar la dosis de mantenimiento:
Css  Cl
D /  F
◖ Se calcula la dosis de carga (si fuera necesaria) con la siguiente ecuación:
Css  V
D  máx d
c
F
Dosificación mediante el método de Jusko-Koup
Abra la presentación “Actividad 8-Digoxina-dosificación Jusko-Koup”. Aprenda

cómo se dosifica la digoxina por este método. Repase el caso y su solución.
-
C) Dosificación bibliográfica (tablas II y III)
TABLA II. Dosis

Dosis de mantenimiento Dosis de
de impregnación
(µg/kg) mantenimiento
(µg/kg/día)
Adulto* 10-20 3-6
Anciano 10-20 1,5-3
Insuficiencia renal moderada 10-20 1,5-3
Paciente anúrico 5-10 1,5
Fibrilación auricular 20 6-12
Neonato prematuro 15-30 1-9
Neonato a término 8-10 10
Niños 2 meses-2 años 35 15-25
Niños de 3-5 años 35 6-12
Tomado de Flórez J, Farmacología Humana. 3.ª ed. Barcelona: Masson; 2000.
* En pacientes obesos la dosis se establece en función del peso ideal y no del peso total del enfermo.
TABLA
Rápida i.v. <12 hIII. Pautas de digitalización
Oral 12-24en h
el adulto (Dosis de impregnación)
Oral 2-5 días
0,5 + 0,25/4 h hasta 0,75 + 0,25/6 h hasta 0,25 mg/6-12 h
un total de 0,75-1 mg un total de 1,25-1,5 mg hasta un total de 1,5-1,75 mg
C.8.3. Monitorización de la digoxina
Revise el documento “ABC of monitoring drug Therapy–Digoxin” (ALI), donde

se detallan los criterios para medir las concentraciones, los factores que afectan
a las mismas, cómo realizar la interpretación de los resultados y las horas idó-
neas de extracción; el documento está ilustrado con tres casos.
Revise la presentación "Actividad 8-Monitorización de digoxina". Ensaye con

los casos prácticos.
-
El intervalo terapéutico es de 0,5-2 ng/ml en función de la indicación de la digo-

xina (tabla IV).
TABLA IV
Enfermedad Intervalo terapéutico Comentario

Insuficiencia cardiaca 0,5-0,8 ng/ml* Cs >1,2 ng/ml se han asociado
congestiva con un aumento de la
mortalidad
Fibrilación auricular 0,8-2 ng/ml Algunos pacientes pueden requerir
Cs hasta 2,5 ng/ml
*ng/ml = µg/l.
La sensibilidad del miocardio a la digoxina está aumentada en casos de hipopo-

tasemia, hipomagnesemia, hipotiroidismo, hipercalcemia, hipoxia, acidosis metabólica
o respiratoria. En estos casos se aconseja no superar una concentración de 1,5 ng/ml.
Estado estacionario
En un adulto con función renal normal, la determinación de la Cs de digoxina no

se debe realizar antes de que hayan pasado 6-7 días desde el comienzo del tratamien-
to, ya que este es el tiempo necesario para que se alcance el estado estacionario (SS)
(figura 1). Una obtención prematura de la Cs daría lugar a una interpretación errónea.
Figura 1.
-
En la tabla V se puede consultar la consecución del estado estacionario con la

digoxina en función de la población.
Población TABLA V
Semivida de eliminación T1/2 (h) Estado estacionario (h)
Adultos 36 ± 8 140-220
Adultos con
insuficiencia renal 120 600
Prematuros 61 ± 16 225-385
Neonatos a término 44 ± 13 157-135
Modificado de Murphy JE, Clinical Pharmacokinetics. ASHP. 2008.
Tiempo de muestreo
La digoxina tiene, en las primeras 6-8 horas, una fase de distribución muy lenta,
con lo que se alcanzan concentraciones sanguíneas muy altas. A partir de las ocho
horas, cuando ha finalizado la fase de distribución, puede realizarse el muestreo,
aunque es conveniente extraer siempre la muestra en valle (antes de la siguiente
dosis).
En la tabla VI se expone la idoneidad en la obtención de la Cs de digoxina.
Situación TABLA
Extracción de la muestra
1. Muestreo en relación con el intervalo La muestra debe obtenerse después de
de administración finalizada la distribución (8-24 h después de
la dosis). Obtenida antes da lugar a una
interpretación errónea, dado que las Cs están
aumentadas.
2. Muestreo en relación con el régimen
de dosificación (a o b):
a. Sin haber dado dosis de carga Extraer la muestra en el SS esperando 5 t1/ 2
(aprox. 7 días en el adulto con función renal
normal) desde el inicio del tratamiento.
b. Después de una dosis de carga Obtener la muestra después de la
primera dosis de mantenimiento.
-
Valorar los siguientes factores que disminuyen la digoxinemia o la respuesta:
◖ Disminuyen la absorción: edema de mucosa debido a la propia ICC, malabsor-

ción, resección intestinal, radiación del abdomen, diarrea, enfermedad inflama-
toria intestinal. Fármacos: neomicina, colestiramina, acarbosa, antiácidos, sulfa-
salazina y metoclopramida
◖ Aumentan el volumen de distribución: niños, embarazo.
◖ Aumentan el aclaramiento: hipertiroidismo, l-tiroxina, nitroprusiato e hidralazi-
na, niños.
◖ Disminuyen la respuesta: hiperpotasemia, hipocalcemia, miocardiopatía difusa,
taquiarritmias supraventriculares. Inotrópicos negativos: bloqueantes de los ca-
nales Ca++, bloqueantes -adrenérgicos, antiarrítmicos Ia (disopiramida) y Ic
(flecainida, propafenona).
C) Interacciones
Revise el documento “Rodin-1988-Drug Interactions with digoxin”, donde

se describen las interacciones de la digoxina. Artículo, aunque antiguo,
bastante completo (Clin Pharmacokinet, 1998; 15: 227-44).
Interacciones graves de la digoxina (Tomado de Drug-dex de Micromedex®)
◖ Alprazolam
◖ Calcio
◖ Claritromicina
◖ Clortalidona
◖ Doxiciclina
◖ Eritromicina
◖ Hidroclorotiazida
◖ Indometacina
◖ Itraconazol
◖ Propafenona
◖ Inhibidores de la glucoproteína P (amiodarona, atorvastatina, simvastatina, ci-
closporina, quinina, quinidina, espironolactona, verapamilo, omeprazol, panto-
prazol, etc). Especialmente cuando se administran dos o más de estos fármacos.
◖ Respuesta subterapéutica
– Valorar primero si la dosis es suficiente en función del peso, la edad y la indi-
cación de la digoxina (tabla VII).
-
Indicaciones TABLA
Comentario
a. No mejora o empeora la insuficiencia Ver factores fisiopatológicos modificadores de la
cardiaca congestiva o la fibrilación auricular farmacocinética.
b. Sospecha de no cumplimiento al ingreso Interrogar adecuadamente sobre la dosis, el inicio
del tratamiento, el preparado comercial, la hora de
la toma, el descanso semanal, otros fármacos, etc.
◖ Sospecha de toxicidad
– Los signos y síntomas de la intoxicación digitálica son muy similares a los
de la ICC. No administrar digoxina hasta ver las Cs, el control de
electrolitos, un electrocardiograma y la creatinina (tabla VIII).
Indicación TABLA
Comentario
a. Sospecha de arritmia por digoxina Puede aparecer cualquier tipo de arritmia. Aumentan el
riesgo de arritmia: cardiomegalia, miocardiopatía difusa,
amiloidosis, cardiopatía isquémica avanzada o infarto agudo
de miocardio reciente, 2-adrenérgicos en la EPOC, ejercicio
físico.
b. Signos no cardiacos o síntomas TGI: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, dolor abdominal.
de la toxicidad por digoxina SNC: cefalea, confusión, delirio, desorientación, alucinaciones
oculares como visión borrosa, halos, escotomas, alteración
en la percepción de los colores.
Endocrinas: hiperestrogenismo (ginecomastia, galactorrea).
c. Ingesta accidental o autolítica Valorar la utilización de carbón activo o en casos
muy graves los anticuerpos antidigoxina.
d. Confirmación de Cs inusuales Verificar previamente que la toma de muestras se
o anormales ha realizado de forma correcta. Ver la idoneidad en la
obtención de la Cs.
e. Seguimiento de Cs tóxicas Dejar transcurrir al menos 1 t1/ 2 (36 h) entre las tomas de
muestra, excepto en casos de administración de carbón
activo. Las Cs disminuyen a la mitad cuando transcurre
1 t1/2. Los Fab antidigoxina interfieren en el análisis.
f. Alteraciones electrolíticas Hipopotasemia, hipomagnesemia e hipercalcemia aumentan
el efecto de la digoxina. Comprobar iones: K+, Ca++, Mg++.
Vigilar aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que
producen hipopotasemia, principalmente tiazidas y diuréticos
del asa, anfotericina B, corticoides y laxantes.
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; SNC: sistema nervioso central; TGI: tracto gastrointestinal.
-
◖ Individualización de la dosis en pacientes de riesgo

– Valorar si la dosis de digoxina es la correcta para la edad, el peso, la función
renal del enfermo y los electrolitos (tabla IX).
TABLA IX
Indicación Comentario
a. Insuficiencia renal o cambios Ver tabla de dosificación. Ajustar la dosis en
en la función renal función de las Cs.
b. Alteraciones tiroideas Hipotiroidismo: aumenta la Cs.
Hipertiroidismo: disminuye la Cs.
c. Edad avanzada (>75 años) Aunque la creatinina sérica sea normal, la filtración
con dosis de 0,25 mg/d glomerular puede estar disminuida.
d. Preoperatorio o postoperatorio La Cs debe estar dentro del intervalo terapéutico, ya que
los anestésicos generales disminuyen la contractilidad y
aumentan la incidencia de bloqueos intracardiacos.
e. Niños Existe un mayor aclaramiento y volumen de distribución.
f. Obesos con dosis superiores La dosis se debe calcular en función del peso magro
0,25 mg/d a y no del peso total del enfermo.
g. Interacciones medicamentosas Antiarrítmicos: amiodarona, verapamilo, propafenona,
quinidina aumentan la digoxinemia.
Macrólidos: destruyen al E. lentum, que degrada la
digoxina en el intestino aumentando la digoxinemia en
un 10% de los pacientes.
Nefrotóxicos: aminoglucósidos, anfotericina B,
antiinflamatorios no esteroideos disminuyen el
aclaramiento de la digoxina.
Interpretación de las concentraciones séricas
Revise el documento “Cauffield-1997-Serum digoxin concentrations-ten questions

to ask”. Describe las preguntas clave que deben plantearse cuando se
interpretan las concentraciones séricas de digoxina. Incluye un algoritmo
práctico.
Con el dato de la Cs se puede individualizar la dosis mediante al menos dos

métodos:
A) Método farmacocinético
Se calcula el aclaramiento de digoxina con la fórmula:
-
( D / )  F
Cl  Css
Una vez obtenido el Cl, y sabiendo la concentración que se desea, se puede calcu-
lar la dosis diaria con la fórmula:
Css  Cl
D /  F
B) Método bayesiano
Se realiza con el programa PKS.
◖ Si la Cs está dentro del intervalo terapéutico. Para ello, es conveniente conocer

la indicación de la digoxina en nuestro paciente y describir el intervalo deseado
en función de la misma.
◖ Momento de la extracción. Se ha de conocer el momento en que se ha extraído
la muestra en relación con el momento de la administración del digitálico. Lo
normal es que la Cs se haya extraído en el valle. En la mayoría de los casos la
hora de entrada del laboratorio nos orienta sobre la toma de muestra.
Habitualmente la digoxina se administra a las 9:00 am y la muestra se suele
obtener en la hora anterior.
◖ Consecución del estado estacionario. En el informe se ha de comunicar si la Cs
se ha obtenido en estado estacionario. Este es el dato más complicado de ma-
nejar, ya que muchos pacientes cuando ingresan están tomando la medicación
en su domicilio, por lo que al obtener una muestra a los pocos días del ingreso,
se debe considerar que está obtenida en el estado estacionario si ha habido
buena adherencia, hecho que no siempre se puede comprobar. Lo ideal es vol-
ver a repetir la Cs pasados 7-10 días, aunque a veces no es posible por las cor-
tas estancias de los pacientes.
◖ Interacciones: se informa de otros fármacos que tome el paciente y que puedan
afectar a las Cs de digoxina. Habitualmente, a través de la prescripción electró-
nica el farmacéutico registra toda la medicación que toma el paciente.
◖ Enfermedades que pueden afectar a la farmacocinética, como por ejemplo pato-
logía tiroidea, insuficiencia renal, etc.
◖ Recomendación posológica: con el nuevo régimen posológico se han de estimar
las concentraciones que se espera alcanzar. En caso de Cs altas se debe indicar si
se requiere retrasar de forma provisional la dosis hasta alcanzar el intervalo
terapéutico.
-
E.8. ENTRENAMIENTO
E.8.1. Conversión de dosis entre formas farmacéuticas
Resuelva este caso: KL es una paciente de 82 años y de 45 kg de peso, con

insuficiencia cardiaca que recibe 125 µg de digoxina en comprimidos, obtenién-
dose una concentración sérica de 1 ng/ml. Calcule la dosis i.v. que mantiene
esa concentración en el estado estacionario.
E.8.2. Volumen de distribución y dosis de carga de la digoxina
Resuelva este caso: BN es un paciente varón de 52 años y 85 kg de peso, que

está recibiendo terapia con digoxina i.v. Sus funciones renal y hepática son
normales. Tras recibir una dosis de carga inicial de 1.000 µg y una dosis de
mantenimiento de 250 µg/día durante cinco días, su concentración sérica de
digoxina fue de 0,6 ng/ml. Calcule una dosis de carga para alcanzar una
concentración de 1,5 ng/ml. Suponga un volumen de distribución poblacional
de 7 l/kg. (So- lución: Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 332.)
MJ es un varón de 50 años y 70 kg de peso, con fibrilación atrial de menos de

24 horas. Su creatinina es de 3,5 mg/dl. Calcule una dosis de digoxina i.v. para
controlar el ritmo ventricular (concentración deseada de digoxina 1,2 ng/ml).
Realice también los cálculos si el paciente tuviera una IC moderada (clase III
de la New York Heart Association [NYHA]) y hubiera que administrar la
digoxina por vía oral. Realice los cálculos manualmente y compruébelos con la
hoja de cálculo Jusko-Koup adjunta. (Solución: Bauer LA, Applied Clinical
Pharmacoki- netics, p. 314.)
E.8.3. Dosificación de la digoxina
Abra la hoja de cálculo “Práctica_método_Jusko_Koup_DGX” y complete los

tres casos que hay sobre la dosificación de la digoxina.
1. UV, varón de 75 años, 62 kg de peso, con fibrilación atrial. Su creatinina

actual es de 1,3 mg/dl y ha permanecido estable desde el ingreso. Calcule
las dosis de carga y de mantenimiento para alcanzar una concentración en el
estado estacionario de 1,5 ng/ml. Realice el cálculo por dosificación
farmacocinética.
2. Al final le administraron 200 µg/d i.v., y esta dosis se administró durante dos
semanas. Se obtuvo una concentración en el estado estacionario de 2,4
ng/ml. Calcule la dosis para alcanzar una concentración de 1,5 ng/ml.
Realice el cálculo por el método farmacocinético.
3. El paciente tuvo un cambio de dosis a 125 µg/d i.v., que produjo una con-
centración en el estado estacionario de 1,4 ng/ml. Calcule una dosis oral que
-
proporcione la misma Css que por vía i.v. (Solución: Bauer LA, Applied Clini-
cal Pharmacokinetics, p. 333.)
E.8.4. Manejo del programa PKS
Revise los documentos “Digoxina_tutorial_1” y “Digoxina_tutorial_2” introdu-

ciendo el caso en el programa PKS.
RT, varón de 68 años, de 88 kg de peso, con ICC tipo II de la NYHA. Su creati-

nina es de 2,3 mg/dl y ha permanecido estable. Se inicia terapia con digoxina,
y tras la tercera dosis de 1 comprimido de 250 µg/d se obtienen las concentra-
ciones que se muestran en la tabla X.
Día: hora Evento TABLA

Día: hora Evento
Día 1: 08:00 h 250 µg Día 3: 08:00 h 250 µg
Día 2: 08:00 h 250 µg Día 4: 07:30 h Cs = 1 ng/ml
Calcule la dosis de digoxina que proporciona una concentración de 0,8 ng/ml

(Solución: Bauer LA, Applied Clinical Pharmacokinetics, p. 334.)
BH es un varón de 61 años y 90 kg de peso con fibrilación atrial. Su creatinina

sérica es de 1,9 mg/dl y permanece estable. Se ha iniciado tratamiento con
digoxina, y tras una dosis de carga i.v. de 1.000 µg seguida de tres dosis de
125 µg de digoxina comprimidos, se ha obtenido una concentración sérica de
digoxina según el esquema que se muestra en la tabla XI.
Día Hora TABLA

Dosis Concentración
1 08:00:00 500 µg i.v.
1 12:00:00 250 µg i.v.
1 16:00:00 250 µg i.v.
2 08:00:00 125 µg comp.
3 08:00:00 125 µg comp.
4 08:00:00 125 µg comp.
5 07:30:00 ---- 0,9 ng/ml
-
Calcule la dosis oral de digoxina en comprimidos que proporciona una

concentración en el estado estacionario de 1,5 ng/ml. Utilice el programa
farmacocinético PKS mediante el método bayesiano. (Solución: Bauer LA, Applied
Clinical Pharmacokinetics, p. 335.)
H.8. HABILIDADES

H.8.1. Farmacocinética de la digoxina
Prepare una sesión sobre la farmacocinética de la digoxina en un grupo pobla-

cional especial, por ejemplo, pacientes obesos, con insuficiencia renal, quema-
dos, prematuros, en hemodiálisis, pacientes críticos, etc...................(1 punto).
Realice o revise un PNT de monitorización de la digoxina en el adulto u otro grupo

poblacional que le indique su tutor............................................................(2 puntos).
H.8.2. Dosificación de la digoxina
Compruebe la coincidencia o discrepancia de la dosis de digoxina que llevan

los pacientes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada................(2 puntos).
Puede utilizar la hoja de cálculo que corresponda o un nomograma.
H.8.3. Monitorización de la digoxina

ellos...................................................................................................(2 puntos).

gica en los pacientes monitorizados durante su rotación por la sección de Farmacoci-
nética..................................................................................................... (2 puntos).
-
Digoxina 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 9]
MONITORIZACIÓN
DE LA
CICLOSPORINA
C.9. CONOCIMIENTOS
La ciclosporina (CsA) es un polipéptido cíclico con propiedades

inmunosupresoras que se utiliza en la prevención del rechazo del injerto en los
trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón, pulmón y páncreas, en la
prevención de la enfermedad injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea,
así como en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes: uveítis, psoriasis,
síndrome nefrótico, artritis reumatoide y dermatitis atópica. La CsA bloquea la
producción de interleucina 2 (IL-2) y otras citoqui- nas secretadas por los linfocitos T,
se une a la ciclofilina, una proteína citoplasmática y el complejo ciclosporina-ciclofilina
inhibe la actividad fosfatasa de la calcineurina.
C.9.1. Farmacocinética
En la tabla I se muestran los principales parámetros farmacocinéticos de la CsA.
Revise el artículo de Dunn CJ Wagstaff AJ, Perry CM, Plosker GL, Goa KL.
“Cy- closporin: an updated review of the pharmacokinetic properties, clinical
efficacy and tolerability of a microemulsion-based formulation (neoral) in
organ transplantation”. Drugs, 2001; 61: 1957-2016.
En el artículo de Fernández De Gatta: “Immunosuppressive therapy for paedia-

tric transplant patients: pharmacokinetic considerations”, del grupo de Sala-
manca, puede consultar los parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina en
la población pediátrica. Clin Pharmacokinet, 2002; 41: 115-35.
C.9.2. Dosificación
Presentaciones farmacéuticas
-
En España solo se dispone de la microemulsión: Sandimmun Neoral®, en
cápsu- las de gelatina blanda (25, 50 y 100 mg) y en solución oral (100 mg/ml);
ambas for-
-
TABLA I
Parámetro Valores Comentarios

Biodisponibilidad F = 30% (10-89%) Debido a su naturaleza lipófila, las sales
biliares y las grasas aumentan su
absorción.
Tiempo para Cmáx Tmáx = 1-2 h
Volumen de distribución Vd = 3-5 l/kg Distribución en:
Plasma: 33-47%
Linfocitos: 4-9%
Granulocitos: 5-12%
Eritrocitos: 41-58%
Atraviesa la placenta y se elimina en la leche
materna
Unión a proteínas
sanguíneas 90% Se une principalmente a lipoproteínas.
Aclaramiento Adultos: = 0,3-0,5 l/h/kg Se metaboliza por el CYP3A4 hepático en más
Niños: 0,58 l/h/kg de 25 metabolitos que se eliminan por bilis y
heces.
Semivida de eliminación T1/2 = 8,4 h (5-18 h)
mulaciones son bioequivalentes. Para su administración intravenosa disponemos de

Sandimmun amp® (50 mg/ml y 250 mg/5 ml). No obstante, están en vías de comer-
cialización nuevas formulaciones genéricas.
Las recomendaciones de dosis se basan en los parámetros farmacocinéticos me-
dios, sin embargo, debido a la amplia variabilidad inter e intraindividual, la monitoriza-
ción de la concentración en sangre para el posterior reajuste de la dosis es absoluta-
mente necesaria. La dosis inicial puede variar entre centros de trasplante, tipos de
trasplante y población de pacientes. Pero en general las dosis iniciales de la CsA son
las que se ofrecen en la tabla II.
TABLA II
Forma de dosificación Dosis pretrasplante Dosis postrasplante

Intravenosa 3-5 mg/kg/d dividida en dos dosisa 1 mg/kg/díac
Oral 2,5 mg/kg 4-6 h antes 3-6 mg/kg/d dividido en
(cápsulas o solución) del trasplanteb dos dosisd
a En el trasplante de médula ósea, el día previo o siete días antes según el protocolo.
b En el trasplante renal, en las 4-6 horas previas al trasplante.
c La vía i.v. solo se debe utilizar si el paciente no tolera la vía oral. La dosis i.v. es un tercio de la dosis oral.
d En el trasplante cardiaco, hepático y pulmonar, 12 horas después del trasplante. En los pacientes pediátri-
cos dividir la dosis cada 8 h.
-
MONITORIZACIÓN DE LA CICLOSPORINA. ACTIVIDAD 9
C.9.3. Monitorización de la ciclosporina
Revise la presentación “Actividad 9-Monitorización de la ciclosporina”.
A) Concentraciones sanguíneas
Hay una amplia variabilidad en el intervalo terapéutico dependiendo del tipo de

trasplante, el tiempo postrasplante, el método analítico utilizado y el protocolo de in-
munosupresión (triple o cuádruple terapia, inmunosupresor asociado, etc.), por lo que
resulta difícil hacer unas recomendaciones generales. En la tabla III se recoge el inter-
Tipo de C0 (ng/ml) TABLA

C2 (ng/ml) AUC (ng · h/ml)
trasplante
Renal 0-3 m: 175-225 <2 m: 1.500 (1.200-1.800) AUC0-12 h: 1 sem:
6.000-12.500
3-12 m: 150-175 3 m: 1.300 (1.040-1.560) 2-4 sem: 6.000-10.400
>12 m: 100-125 4-6 m: 1.100 (880-1.320) >5 sem: 4.400-9.900
Con Inh mTOR 6-12 m: 900 (720-1.080) AUC0-4 h: 4.400-4.500
>6 m: 50-100 >12 m: 800 (640-960)
Hepático <1 m: 200-300 0-3 m: 1.000 (800-1.200)
1-3 m: 175-225 3-6 m: 800 (640-960)
3-12 m: 125-175 >6 m: 600 (480-720)
1-2 años: 100-150
>2 años: 75-125
Cardiaco 1-2 m: 200-350 1-2 m: 1.200-1.600 AUC0-12 h:
3-4 m: 200-300 3 m: 1.000-1.400 <1 m: 6.500
5-6 m: 150-250 4 m: 900-1.200 >1 m: 4.500
7-12 m: 100-250 5-12 m: 700-1.100
Con Inh mTOR >1 año: 300-600
5-6 m: 75-150
>7 m: 50-100
Pulmonar <3 m: 350-450 A las 48 h: >800 AUC0-12 h: >6 m: 5.944 ± 860
3-6 m: 300-350 1 sem-1 m: >1.200
6-12 m: 250-300 2 m: >1.000
1-2 años: 200-300 3 m: >800
>2 años: 150-250 4-6 m: >700
>6 m: >600
Médula ósea 150-300
AUC0-12 h: área bajo la curva de 0-12 h; AUC0-4 h: área bajo la curva de 0-4 h; C0: concentración predosis;
C2: 2 h ± 15 min postdosis; Inh mTOR: inhibidores de la mTOR (sirolimus y everolimus); m: meses.
-
valo terapéutico de la CsA para las distintas estrategias de monitorización en

función del tipo de trasplante y el tiempo postrasplante.
El valor medio de la semivida del Neoral ® es de 8,4 h (5-18 h). El SS se alcanza

habitualmente a los 2-4 días. No obstante, existe una importante variación en la T 1/2
debido a la circulación enterohepática, a las interacciones y a la edad. Los pacientes
pediátricos tienen semividas más cortas.
Tiempo de muestreo
Se pueden utilizar dos tiempos diferentes:
◖ C0: obtenido inmediatamente antes de la siguiente dosis (predosis).

◖ C2: obtenido a las dos horas postdosis.
La determinación de la CsA se realiza en sangre total. No obstante, no deben uti-

lizarse tubos con heparina para la extracción: es preferible utilizar tubos con EDTA
como anticoagulante.
Técnica analítica
El método de referencia para medir la CsA en sangre es la cromatografía líquida

de alta precisión (HPLC), especialmente si se acopla a un espectrómetro de masas
(MS), HPLC/MS. Sin embargo, la mayoría de los laboratorios utilizan algunos de los
numerosos inmunoensayos disponibles. Para comparar de forma objetiva las diferen-
cias analíticas entre ellos, se puede consultar en Internet: www.bioanalytics.co.uk.
Los métodos analíticos incluidos en el programa de control de calidad externo del
United Kingdom National External Quality Assessment Service (UK-NEQAS) son los que
se observan en la figura 1.
Figura 1.
-
Aunque los métodos específicos utilizan anticuerpos que son relativamente

selecti- vos para la ciclosporina, hay diferencias entre ellos con respecto a la
reactividad cruzada que presentan con los diferentes metabolitos de la CsA. Y además,
estas diferencias no son constantes, y en cada muestra individual puede depender del
grado de disfunción hepática, que cause un mayor o menor acúmulo de metabolitos.
Pero, en general, todos los inmunoensayos específicos tienden a sobrestimar entre un
10% y un 30% la concen- tración real de CsA. Por este motivo siempre es necesario
examinar los datos farmacoci- néticos teniendo en cuenta el método analítico utilizado.
El intervalo terapéutico de la CsA puede variar en función del tipo de ensayo utilizado
en su cuantificación.
La disfunción hepática disminuye el aclaramiento de la CsA. La insuficiencia renal

no altera la farmacocinética.
C) Interacciones
En la tabla IV se muestran algunas de las interacciones clínicas más relevantes.
Efecto Fármacos TABLA
Incremento de las Antagonistas del calcio: nicardipino, diltiazem, verapamilo, nifedipino.

concentraciones Antifúngicos: fluconazol, itraconazol, ketoconazol, caspofungina, voriconazol.
sanguíneas Antibacterianos: macrólidos (eritromicina, claritromicina).
Glucocorticoides: metilprednisolona.
Hormonas: danazol, anticonceptivos orales.
Otros: amiodarona, alopurinol, bromocriptina, metoclopramida, cisaprida,
inhibidores de la proteasa, sirolimus, zumo de pomelo.
Descenso de Antibacterianos: rifampicina, rifabutina, cotrimoxazol IV.
las Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenitoína, primidona,
concentraciones fenobarbital. Otros: octreótido, hierba de San Juan.
sanguíneas
Incremento de la Antifúngicos: anfotericina B, cotrimoxazol IV,
nefrotoxicidad ketoconazol. Antimicrobianos: aminoglucósidos,
ciprofloxacino.
Antivirales: aciclovir.
Antineoplásicos: melfalán, cisplatino.
Antiinflamatorios no esteroideos: naproxeno, sulindac, diclofenaco, ibuprofeno.
Otros inmunosupresores: tacrolimus, sirolimus.
Debido al papel crucial que desempeña la CsA como inmunosupresor en los pa-
cientes que se han sometido a un trasplante, a la gran variabilidad interindividual en
su
-
farmacocinética y a la gravedad de algunos efectos adversos concentración-dependientes,

las Csanguíneas de CsA deben medirse en todos los pacientes que reciben el fármaco.
La monitorización de la Csanguínea tiene especial interés en los siguientes momentos:
◖ Fase inmediata postrasplante: se recomienda medir diariamente las C sanguíneas

incluso si no se ha alcanzado el estado estacionario con objeto de prevenir la
fase aguda del rechazo.
◖ Tras el alta del hospital, deben obtenerse las C sanguíneas en la mayoría de las
visitas de control.
◖ Cuando el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo se debe compro-
bar que la Csanguínea no está por debajo del intervalo terapéutico.
◖ Cuando el paciente experimenta una reacción adversa que pueda ser debida a
la CsA.
Existen tres estrategias:
◖ Monitorización mediante la C0 o predosis.

◖ Mediante la determinación del la exposición sistémica completa (AUC0-12 h) o la
exposición solo en la fase de absorción (AUC0-4 h).
◖ Monitorización mediante C2 o 2 h después de la dosis.
Revise el documento de Porta B, Pérez Ruixo JJ, Jiménez Torres NV, Crespo J,
“Estrategias para la individualización posológica de ciclosporina en
pacientes con trasplante renal”. Nefrología, 2004; 24: 395-409. Una
exhaustiva revisión de todos los métodos de monitorización de la CsA
A) Monitorización de la ciclosporina A mediante la C0
Es la estrategia más utilizada en la práctica clínica (figura 2). Sin embargo, la uti-
lidad de los niveles C0 en la predicción de la incidencia de rechazo, nefrotoxicidad y
evolución del injerto ha sido controvertida. En el trabajo de Lindholm se realiza una
revisión de los estudios en los que existe una correlación entre C 0 y eficacia clínica y
seguridad, concluyendo que el porcentaje de pacientes con episodios de rechazo
agudo fue mayor cuando sus concentraciones fueron inferiores a 125 ng/ml y con sig-
nos de nefrotoxicidad cuando superaron los 300 ng/ml.
Lea el artículo de Lindholm A. “Cyclosporine A: clinical experience and thera-

peutic drug monitoring”. Ther Drug Monit, 1995; 17: 631-7. En el mismo se
revisa la correlación entre C0 y eficacia clínica.
-
Figura 2.
B) Monitorización de la ciclosporina A mediante la determinación del

área bajo la curva (AUC)
Algunos estudios coinciden en señalar la exposición total al fármaco durante 12 h

(AUC0-12 h), mejor que la C0, como un factor determinante en la evolución del injerto.
Además, la C0 no presenta una buena correlación con la exposición (r 2 = 0,1-0,4). Sin
embargo, esta estrategia es inviable en la práctica clínica diaria, ya que requiere
numerosos puntos de muestreo y tiene un coste analítico elevado. Por ello, se han
desarrollado estrategias de muestreo limitado, que con solo dos o tres datos de
concentración permiten estimar el AUC0-12 h. Otra estrategia, como se observa en la
figura 3, es estimar solo la exposición durante las cuatro primeras horas postdosis,
que es el periodo de máxima variabilidad intrapaciente (AUC 0-4 h). Pero el problema
fundamental es la falta de definición de los intervalos terapéuticos para estos nuevos
parámetros.
Figura 3.
-
En un estudio se observó que los pacientes con trasplante renal que habían alcan-
zado la primera semana postrasplante un AUC 0-12 h en el rango de 9.500-11.500 ng ·
h/ml o un AUC0-4 h de 4.400-5.500 ng · h/ml, presentaron menor incidencia de recha-
zo agudo (13% y 7%, respectivamente), sin más riesgo de nefrotoxicidad. Incluso el
AUC0-4 h parece ser mejor predictor de la eficacia que el AUC0-12 h.
Revise el trabajo de Mahalati K, Belitsky P, Sketris I, West K, Panek R, donde

utilizan el AUC0-4 h. “Neoral monitoring by simplified sparse sampling area un-
der the concentration time-curve”. Transplantation, 1999; 68: 55-62.
C) Monitorización de la ciclosporina A mediante la concentración C2
Posteriormente, en la búsqueda de un parámetro que pudiera sustituir a la

estima- ción del AUC, se observó que la concentración a las dos horas postdosis (C 2)
es la con- centración individual que mejor se correlaciona con AUC0-4 h (r2 = 0,7-0,86),
simplificando aún más la estrategia de monitorización. Además, desde el punto de vista
farmacodinámi- co la C2 coincide también con el mayor grado de inhibición de la
interleucina 2 (IL-2).
En conclusión, la C2 parece representar la mejor estrategia de monitorización
de la CsA para individualizar la dosis, aunque puede ser difícil de implantar en la
rutina diaria, ya que solo se dispone de una ventana de ±15 min desde la hora
exacta a la que le corresponde la extracción de la muestra para que el error sea
aceptable (zona de máxima variabilidad, véase la figura 4), mientras que la C0 se
ve afectada menos por la hora de extracción. Por este motivo, de momento, la C0
se mantiene como es- tándar en el manejo del paciente trasplantado en la mayoría
de los centros.
Figura 4.
-
Lea el artículo de revisión realizado por Nashan B, Cole E, Levy G y Thervet E,

donde se resumen los resultados de los principales estudios en los que se apo-
yan estas nuevas estrategias de monitorización. “Clinical validation studies of
Neoral C(2) monitoring: a review”. Transplantation, 2002; 73 (9 Suppl): S3-11.
Revise también el documento de consenso para abordar la monitorización por

C2. Levy G, Thervet E, Lake J, Uchida K. “Patient management by Neoral C2
monitoring: An international consensus statement”. Transplantation, 2002; 73:
S12-S18.
Modelos poblacionales
Los primeros modelos farmacocinéticos de la CsA eran muy complejos y con poca
aplicación práctica debido a su absorción no-lineal y de orden cero desde el intestino.
Uno de los mejores modelos es el de Grevel, que describe una cinética de Michaelis
Menten para individualizar la dosis de CsA.
Ecuación predictiva:

Dosis diaria  Vmáx  Css
( A/ T  K m  Css
)
donde: *, Sandimmun®; Css = AUC0-12 h / Intervalo posológico; Vmáx, dosis máxima diaria;
Km, constante de Michaelis-Menten; T, tiempo para estabilización de Km; A = DPT si A <
T, A = T si A  T; DPT, días postrasplante.
Revise el artículo de Grevel J, Post BK, Kahan BD, “Michaelis Menten kinetics
determine cyclosporine steady-state concentrations: a population analysis in
kidney transplant patient”. Clin Pharmacol Ther, 1993; 53: 651-60.
Pero la introducción de la formulación Sandimmun Neoral®, con un perfil

farma- cocinético más sencillo y predecible, ha permitido el desarrollo de nuevos
modelos de población que permiten la estimación bayesiana de sus parámetros
cinéticos para el ajuste posterior de la dosis.
Revise el trabajo de Porta Oltra B, Pérez Ruixo JJ, Jiménez Torres NV, Pallardó
Mate L, del Servicio de Farmacia del Hospital Dr. Peset de Valencia, “Modelado
farmacocinético de ciclosporina en pacientes con trasplante renal”. Farm Hosp,
2004; 28: 5-19.
-
Modelo estructural:
Dm áx C0
Dosis diaria 
K m  C0
Dmáx
  D máx
 e (TDmáxT )
C
Dmáx 0
C
T )
Km  Km  (1 e (TK m )
C
Dmáx
 urea urea
máx C
C D
◖ Si la Csanguínea está dentro del intervalo terapéutico. Para ello, es conveniente

conocer el tipo de trasplante y el período postrasplante en el que se encuentra
nuestro paciente.
inmunosupresor. Lo habitual es que la C sanguínea sea la C0. Sin embargo, si se
utiliza la con- centración C2, se plantean dificultades a la hora de su realización y
es necesario el control de la hora de la toma de la dosis de CsA y de la
extracción sanguínea.
◖ Consecución del estado estacionario: en el informe se ha de comunicar si la
Csanguínea se ha obtenido en estado estacionario.
◖ Interacciones: se informa de otros fármacos que lleve el paciente y que puedan
afectar a las Csanguíneas de ciclosporina. Habitualmente, a través de la
prescripción electrónica, el farmacéutico registra toda la medicación que toma
el paciente y
se debe valorar la gravedad de las interacciones farmacológicas.
◖ Enfermedades que puede afectar a la farmacocinética, como por ejemplo, insu-
ficiencia hepática.
las concentraciones que se espera alcanzar.
E.9. ENTRENAMIENTO
Caso clínico
-
Mujer de 51 años, de 51,8 kg de peso y 160 cm de talla, con miocardiopatía dila-
tada y disfunción severa del ventrículo izquierdo (fracción de eyección 35%) que reci-
be de forma lectiva un trasplante cardiaco el día 23/09/2005, cumpliendo los criterios
de inclusión del ensayo CRAD001A2411 (grupo everolimus).
-
Tratamiento inmunosupresor: inducción con dos dosis de 20 mg de basiliximab

(día +1 y +5), el día +2 comienza con CsA oral: 100 mg/12 h (4 mg/kg/día) + defla-
zacort 45 mg/12 h en pauta descendente + everolimus 1 mg/12 h. El ajuste de la
dosis de CsA se realiza por la C0, pero el ensayo, solo a nivel informativo, exige la
determi- nación de la C2 unos días prefijados.
Evolución: durante el primer mes postrasplante las biopsias realizadas revelaron
la buena tolerancia del injerto (grado de rechazo 0). El día +8 se traslada a planta y el
día +12 se le realiza un perfil farmacocinético completo.
En la tabla V se puede consultar el intervalo terapéutico del ensayo
CRAD001A2411 (grupo everolimus).
C0 TABLA C2
Mes 1: 200-350 ng/ml Meses 1-2: 1.000-1.400 ng/ml
Mes 2: 150-250 ng/ml Mes 3: 700-1.000 ng/ml
Meses 3-4: 100-200 ng/ml Mes 4: 500-800 ng/ml
Meses 5-6: 75-150 ng/ml Meses 5-12: 300-600 ng/ml
Meses 7-12: 50-100 ng/ml
La evolución de las concentraciones se muestra en la tabla VI.
Días C0 Dosis 9:00 TABLA

h C2 Dosis 21:00 h Biopsias
postrasplante (ng/ml) (mg) (ng/ml) (mg) Grado
+2 100 100
+3 121 100 100
+4 142 100 1.018,2 100 0
+5 203,5 100 150
+6 268,9 150 150
+7 212,4 150 1.164,6 150
+8 150 150
+9 150 150
+10 150 150
+11 217,6 150 1.061,6 150 0
+12 106,4 150 1.081,6 AUC
-
La copia de la parte superior del informe se puede ver en la figura 5.
Figura 5.
Cuestiones
Calcule el AUC0-12 h, el AUC0-4 h y el resto de los parámetros farmacocinéticos no

compartimentales: Vd/F, CI/F y Css. Calcule por regresión lineal la semivida de
eliminación.
Puede utilizar el programa MOMENT o el PKS-utility-analisis no compartimental
(pero debe tener en cuenta que el valor de AUC que el programa informa es de 0 a
infinito. Puede sacar el valor de AUC0-12 h y de AUC0-4 h en el AUC acumulada.
Analice la evolución de las concentraciones y justifique la necesidad o no de modi-
ficar la dosis en función de las distintas estrategias de monitorización: C0, C2, AUC0-12 h
y AUC0-4 h.
Realice una recomendación de dosis, con el objetivo de alcanzar un AUC0-12 h de
6.500 ng · h/ml (véase la tabla de intervalos terapéuticos).
Reflexión
La principal aplicación de realizar un perfil farmacocinético completo es que nos

permite ajustar la dosis en casos complicados, como esta paciente, que presenta valo-
res de C0 muy bajos y C2 adecuados, y aunque se debería incrementar la dosis según
los niveles C0, se conoce, al disponer de los valores C 2, que presenta una buena absor-
ción del fármaco.
-
La copia de la parte inferior del informe enviado es la que se muestra en la figura 6.
Figura 6.
Resuelva los casos clínicos del capítulo 15 del libro de Bauer, Applied Clinical
Pharmacokinetics. Son ejemplos muy sencillos de ajuste de dosis.
Resuelva los casos 1 y 2 de la página 523 del libro de Burton ME. Applied Phar-
macokinetic and Pharmacodynamics.
H.9. HABILIDADES
◖ Nivel avanzado (rotación de 4-6 meses): 10 puntos.

◖ Nivel básico (rotación de 1-2 meses): 6 puntos.
H.9.1. Farmacocinética de la ciclosporina
Revise el PNT de monitorización de la CsA. Compruebe si se han introducido

novedades en la Unidad y actualice los procedimientos..........................(2 puntos).
Prepare una sesión sobre las interacciones de la CsA con algún grupo de fárma-
cos, por ejemplo, con los antirretrovirales o los antifúngicos......................(2 puntos).
H.9.2. Dosificación de la ciclosporina
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de CsA que llevan los pacien-

tes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada..............................(2 puntos).
H.9.3. Monitorización de la ciclosporina
Revise los resultados de las muestras del control de calidad externo de la CsA
(UK- NEKAS), analice las diferencias con respecto al resto de los inmunoensayos, y las
cau- sas de cualquier sesgo......................................................................(2 puntos).
-
De los pacientes que se monitorizan diariamente en la Unidad de

Farmacocinéti- ca, localice las principales interacciones, valorando su impacto clínico.
Documente adecuadamente la interacción y realice las recomendaciones de ajuste
de la dosis perti- nentes......................................................................(2 puntos).
Revise algún perfil farmacocinético completo de la CsA de los realizados en la

Unidad, analice la recomendación de dosis y el impacto clínico de la intervención (2
puntos).
Realice informes que incluyan información complementaria para interpretar

adecuadamente el resultado (interacciones, error en el proceso de extracción de la
muestra, etc.).

Ciclosporina 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 10]
MONITORIZACIÓN
DEL ÁCIDO
MICOFENÓLICO
C.10. CONOCIMIENTOS
El ácido micofenólico (MPA) es un agente antiproliferativo, que actuá a nivel

del ciclo celular inhibiendo de forma reversible la enzima inosín-monofosfato
deshidroge- nada (IMPDH), bloqueando la síntesis de novo de las purinas,
produciéndose así la inhibición de linfocitos T y B.
Actualmente coexisten dos formulaciones orales, el micofenolato de mofetilo
(MMF), profármaco cuya absorción es rápida y completa y es hidrolizado por esterasas
intestinales dando lugar al MPA, y la otra es una formulación con la sal sódica del MPA
con recubrimiento entérico.
La equivalencia es: 720 mg de micofenolato de sodio (Myfortic®) corresponden a
1 g de micofenolato de mofetilo (Cellcept ®) en términos de contenido de ácido mico-
fenólico (MPA). Ambos productos son bioequivalentes.
C.10.1. Farmacocinética del ácido micofenólico
A) Absorción
Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad del MPA, ya que el valor del AUC
no se modifica significativamente, aunque sí varía el perfil de absorción al obtenerse
una Cmáx significativamente inferior (35%) (tabla I).
TABLA I
Biodisponibilidad tmáx (h) T1/2 (h)
Micofenolato de mofetilo 94% 1 18
Micofenolato de sodio 72% 1,5-3 8-16
-
B) Distribución
El MPA se encuentra en un 99% en el compartimento plasmático. Se une a las

proteínas plasmáticas en un 95%, por lo que las situaciones clínicas que
modifiquen los niveles de proteínas, como la hipoalbuminemia, pueden afectar al
perfil farmaco- dinámico de este fármaco.
C) Metabolismo
El MPA es metabolizado en el hígado a su derivado glucurónido (MPAG) farmaco-

lógicamente inactivo, siendo este paso el factor limitante de la dosis. El MPAG se
excreta mayoritariamente por vía renal; la fracción que se excreta por vía biliar
presenta cir- culación enterohepática, reconvirtiéndose en MPA, apareciendo un
segundo pico de concentración a las 6-12 h postdosis (figura 1). La semivida de
eliminación del ácido micofenólico es aproximadamente de 18 h.
Figura 1.
Revise el artículo de Staatz CE, Tett SE, “Clinical pharmacokinetics and pharma-
codynamics of mycophenolate in solid organ transplant recipients”, Clin Phar-
macokinet, 2007; 46: 13-58.
En la tabla II se ofrecen los datos del micofenolato de mofetilo, y en la tabla III los
del micofenolato de sodio.
-
MONITORIZACIÓN DEL ÁCIDO MICOFENÓLICO. ACTIVIDAD 10
Indicaciones TABLA
Trasplante de riñón, corazón e hígado
Posología Dosis inicial: 1-2 g/12 h, en las 72 h postrasplante
Dosis de mantenimiento: 2-3 g/24 h (2-3 tomas)
Indicaciones TABLAagudo en pacientes adultos

Profilaxis del rechazo
sometidos a trasplante renal alogénico en combinación
con ciclosporina y corticoides
Posología 72 h postrasplante
720 mg dos veces al día (equivale a 1 g de
micofenolato de mofetilo dos veces al día)
C.10.3. Monitorización
El MPA presenta una amplia variabilidad farmacocinética intra e interindividual y

un estrecho intervalo terapéutico. La monitorización de las Cp de MPA favorece el
ajuste de la dosis, por lo tanto, mejora la eficacia del fármaco y disminuye los efectos
tóxicos.
Recomendamos la consulta del documento “Monitorización del micofenolato

mofetil en pacientes trasplantados”, publicado por Brunet en 2003; Drug Farma
edito- res. Un documento imprescindible para aprender la práctica de la
monitorización.
Revise el artículo de Arns W, Cibrik DM, Walker RG, Mourad G, Budde K,

Mueller EA y Vincenti F, donde ofrecen una visión crítica y práctica de la moni-
torización del MPA. “Therapeutic drug monitoring of mycophenolic acid in solid
organ transplant patients treated with mycophenolate mofetil: Review of the
literature”, Transplantation, 2006; 82: 1004-12.
Revise la presentación "Actividad 10-Monitorizacion del ácido micofenólico".
A) Concentraciones plasmáticas
Respecto a la C0, se ha establecido un intervalo terapéutico, en función de la

técni- ca analítica utilizada, entre 1,3-3,5 mg/l para la cromatografía líquida de alta
precisión (HPLC) y entre 2-5 mg/l para la técnica de inmunoensayo enzimático
multiplicado (EMIT).
-
Respecto al AUC, se ha establecido un intervalo terapéutico entre 30-60 µg · h/ml

que se corresponde con un menor índice de rechazo agudo y una eficacia del MPA
entre el 75% y el 90%.
La semivida de eliminación del MPA es aproximadamente de 18 h. El estado esta-

cionario se alcanza a las 90 h.
Tiempo de muestreo
Depende del procedimiento de monitorización de la Cp:
◖ Monitorización de la C0: Cp obtenida inmediatamente antes de la siguiente dosis

(predosis matinal).
◖ Monitorización del AUC: Cp obtenidas a diferentes horas postdosis en función
del protocolo seguido en el hospital:
◖ AUC0-12 h completo: 9 muestras a distintos tiempos postdosis.
◖ AUC0-12 h simplificado: 3-5 muestras incluyendo la C0 y C6 h postdosis.
El anticoagulante de elección para la toma de muestras es el ácido edético (EDTA).

La determinación se realiza en sangre total.
Toxicidad
El MPA presenta los siguientes efectos adversos:
◖ Gastrointestinales: dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarreas (se puede repartir

la dosis diaria en más de dos tomas para atenuar la toxicidad gastrointestinal).
◖ Hematológicos: anemia, leucopenia y trombocitopenia.
◖ Infecciones: virales, neoplasias.
◖ Cardiovasculares: edema periférico, hipotensión.
◖ Leucoencefalopatía multifocal progresiva.
Los valores del AUC-MPA > 60 µg · h/ml favorecen la aparición de efectos adver-
sos (gastrointestinales, leucopenia, anemia y trombocitopenia) en comparación con los
pacientes más estables que tienen valores de AUC con valor promedio de 39 µg · h/ml.
Se han identificado los siguientes: edad, tiempo postrasplante, motilidad gastroin-

testinal, hipoalbuminemia, enfermedad hepática e insuficiencia renal.
-
La hipoalbuminemia presenta una incidencia elevada en el periodo

postrasplante hepático inmediato y favorece un incremento de la fracción libre
del MPA. La uremia y la insuficiencia renal (creatinina sérica >4 mg/dl) favorecen
también el desplazamiento del MPA de su unión a la albúmina, aumentando la
fracción libre de fármaco y por tanto su efecto.
C) Interacciones
Entre las interacciones farmacocinéticas más importantes del MPA destacan las
producidas con:
◖ Colestiramina: interfiere con la circulación enterohepática disminuyendo su ab-

sorción.
◖ Ciclosporina: inhibe el ciclo enterohepático, disminuyendo la Cp de MPA en un 20%.
◖ Tacrolimus: produce el efecto contrario al inhibir la actividad de la uridina difos-
fato-glucuronil transferasa. Aumenta la Cp un 20%.
◖ Corticosteroides: inducen la actividad de esta enzima, por lo que tras su retira-
da las Cp de MPA pueden elevarse. En pautas de retirada de esteroides hay que
tener en cuenta que el aumento de la potencia inmunosupresora por la adición
de MPA compensaría la retirada de los mismos.
◖ Aciclovir y ganciclovir: el MPA interfiere en la eliminación de los mismos inhi-
biendo la secreción tubular.
◖ Salicilatos y furosemia: desplazan al MPA de su unión a proteínas plasmáticas.
En general, la mayoría de los pacientes trasplantados serían subsidiarios de moni-

torización, ya que esta permitiría mejorar la efectividad y prevenir la toxicidad del MPA.
Sin embargo, este hecho no ha sido corroborado por ensayos clínicos, y la monitoriza-
ción rutinaria en todos los pacientes permanece en discusión. No hay un consenso
definitivo sobre la frecuencia de las determinaciones y de la monitorización farmacoci-
nética. No obstante, la mayoría de los expertos coinciden en recomendar que se reali-
ce en función del tiempo postrasplante: i) fase de inducción: cada tres días; ii) fase de
mantenimiento: AUC simplificada a los tres meses del trasplante y concentraciones
predosis cada uno o dos meses y siempre que, por situaciones clínicas graves del
paciente, aparición de rechazo agudo, toxicidad o modificaciones en el esquema inmu-
nosupresor, etc., se considere necesario.
La monitorización se puede realizar bien mediante el AUC o mediante la determi-

nación de la C0, aunque su correlación con el AUC es baja, posiblemente por ser un
fármaco con circulación enterohepática.
-
Dada la baja correlación existente entre C0 y AUC, las AUC simplificadas se han
pre- sentado como la mejor opción para la monitorización de este fármaco, siendo la
estima- ción de su valor mejor cuando la ecuación que se utiliza para su determinación
contiene cuatro o cinco puntos y contempla la concentración a las 6 h, especialmente
en aquellos pacientes en los que la Cmáx se obtenga a partir de las 2 h de la
administración.
Cálculo del AUC simplificado:
AUC = 9,02 + 3,77 · C0 + 1,33 · C1 + 1,68 · C3 + 2,96 · C6

AUC = 5,2 + 7,1 · C0 + 1,0 · C1,25 + 5,4 · C6
AUC = 9,1 + 5,7 · C0 + 1,1 · C0,75 + 2,1 · C2
AUC = 11,8 + 3,7 · C0 + 1,33 · C0,75 + 3,9 · C4
(Tomado de Willis C, Taylor PJ, Salm P, Tett SE, Pillans PI. Evaluation of limited
sampling strategies for estimation of 12-hour mycophenolic acid area under the plasma
concentration-time curve in adult renal transplant patients. Ther Drug Monit. 2000; 22:
549-54.)
◖ Si las Cp están dentro del intervalo terapéutico o del AUC objetivo.

MPA.
Cp se ha obtenido en estado estacionario (4-5 T 1/2) para una dosis e intervalo
establecido. Habitualmente se necesitan 3-4 días para alcanzar el SS.
afectar a las Cp de MPA. Habitualmente, a través de la prescripción electrónica,
el farmacéutico registra y valida toda la medicación que toma el paciente.
◖ Enfermedades que pueden afectar a la farmacocinética, por ejemplo, hipoalbu-
minemia o insuficiencia renal.
E.10. ENTRENAMIENTO
Estudie los casos clínicos publicados en la monografía de Brunet M, Grinyó J,

Oppenheimer F. Monitorización del micofenolato mofetil en pacientes trasplantados:
guía práctica. Madrid: Drug Farma; 2002.
-
Caso clínico 1: Ajuste de dosis en una paciente con insuficiencia renal. Mujer
de 27 años de edad que ingresa para realizar un tercer trasplante renal de do-
nante cadáver (Brunet M, Grinyó J, Oppenheimer F, p. 31-2).
Caso clínico 2: Ajuste de dosis en una paciente que recibe terapia triple ciclos-
porina + MMF + prednisona. Mujer de 64 años de edad que ingresa para rea-
lizar un primer trasplante renal de donante cadáver (Brunet M, Grinyó J,
Oppen- heimer F, p. 33-4).
Caso clínico 3: Ajuste de dosis en un paciente que recibe terapia triple tacroli-
mus + MMF + prednisona. Varón de 44 años que ingresa para realizar un pri-
mer trasplante renal de cadáver (Brunet M, Grinyó J, Oppenheimer F, p. 35-6).
Caso clínico 4: Introducción de MMF en un paciente con nefropatía crónica del

injerto. Varón de 49 años portador de trasplante renal de donante vivo (madre)
desde hace diez años y que presentó afectación tardía de la función del injerto
(Brunet M, Grinyó J, Oppenheimer F, p. 37-8).
H.10. HABILIDADES

H.10.1. Farmacocinética del ácido micofenólico
Preparar una charla sobre la farmacocinética del ácido micofenólico en un tipo

de trasplante hepático o renal.......................................................(1 puntos).
H.10.2. Investigación
Participar en estudios de farmacocinética poblacional y/o estudios de seguimiento

de los resultados clínicos (eficacia y seguridad) en un tipo de trasplante.......(2 puntos).
H.10.3. Monitorización del ácido micofenólico
Conocimiento y manejo de la técnica analítica para la determinación de ácido

micofenólico, programa de control de calidad (interno y externo)................(2 puntos).
Identificación de los factores fisiopatológicos y clínicos que modifican la respuesta
ci- nética y dinámica (edad, insuficiencia renal, medicación concomitante, etc.) (2
puntos).
-
Interpretación del resultado considerando el diagnóstico, el tratamiento

farmaco- lógico completo, el tipo de trasplante, la evolución clínica y las
comorbilidades asociadas..........................................................(2 puntos).

Ácido micofenólico 2 10 (2 puntos)
-
[ACTIVIDAD 11]
MONITORIZACIÓN
DEL TACROLIMUS
C.11. CONOCIMIENTOS
El tacrolimus es un fármaco inmunosupresor inhibidor de la calcineurina utilizado

principalmente para prevenir el rechazo de órganos sólidos. También se emplea como
inmunosupresor de segunda línea en otras enfermedades de origen inmunológico,
entre las que destacan: síndrome nefrótico, lupus eritematoso sistémico, dermatitis
atópica, vitíligo y psoriasis. Es un macrólido derivado del hongo Streptomyces
tsuku- baensis, compuesto altamente lipofílico y con un peso molecular de 804
daltons.
El tacrolimus se une a la proteína intracelular FKBP12. Se forma un complejo
tacrolimus-FKBP12 con calcio, calmodulina y calcineurina, inhibiéndose la actividad
fosfatasa de la calcineurina. Por ello, se impide la fosforilación y translocación del fac-
tor nuclear de células T activadas (FNAT). El FNAT es responsable de iniciar la
transcrip- ción de genes de linfocinas (como la interleucina-2) y del interferón
gamma.
C.11.1. Farmacocinética
A) Absorción
Biodisponibilidad (F): 25% (5-65%). Los alimentos, especialmente los grasos, re-
ducen la velocidad y el grado de absorción. El metabolismo intestinal por CYP3A4,
la motilidad gástrica y la actividad de la glucoproteína P (P-gp) afectan a la absorción.
Las sales biliares no afectan a la absorción. Tmáx: 1-3 h.
B) Distribución
Unión a elementos formes en sangre: presenta una gran unión a eritrocitos,

de manera que la relación de tacrolimus entre sangre y plasma es de 20:1
(intervalo de 12-67:1). Por este motivo es sumamente importante valorar el
hematocrito. En algunos métodos analíticos, como la técnica de inmunoensayo
enzimático multiplicado (EMIT), valores bajos de este parámetro pueden alterar el
-
resultado.
-
Unión a proteínas: en plasma se une más de un 98% a albúmina y alfa-1 gluco-

proteína ácida.
Volumen de distribución:
◖ Basado en concentraciones plasmáticas: 5-65 l/kg.

◖ Basado en concentraciones en sangre total: 0,9 l/kg.
C) Eliminación
Aclaramiento total:
◖ Trasplante hepático: 4,1 l/h.

◖ Trasplante renal: 6,7 l/h.
◖ Trasplante cardiaco 3,9 l/h.
Los bajos valores de hematocrito y proteínas en el postrasplante inmediato, así

como el empleo de dosis elevadas de corticoides en este mismo periodo, aumentan
el aclaramiento libre y por ello se requieren dosis mayores de tacrolimus.
La semivida de eliminación es bifásica y variable, la semivida terminal media es:
◖ Trasplante hepático: 11,7 h.

◖ Trasplante renal: 15,6 h.
Metabolismo por isoformas CYP3A4 y CYP3A5 en enterocitos y hepatocitos.

Los metabolitos no contribuyen a la acción inmunosupresora del tacrolimus. A su
vez, es sustrato e inhibidor de la glucoproteína P (pg-P). La isoforma CYP3A5 es
polimórfica, siendo metabolizadores lentos los homocigotos para los alelos *3.
Más del 90% del producto metabolizado se elimina por la bilis. La excreción
del producto no metabolizado (<1%) se produce por la orina, las heces y la bilis.
Revise el artículo de Staatz CE, Tett SE, “Clinical pharmacokinetics and pharma-
codynamics of tacrolimus in solid organ transplantation”, Clin Pharmacokinet,
2004; 43: 623-53. Revisión crítica sobre los diferentes aspectos relacionados
con la monitorización del tacrolimus, evaluando la problemática sobre la dosi-
ficación, el intervalo terapéutico, los factores que modifican la farmacocinética,
los biomarcadores farmacodinámicos, etc.
Presentaciones farmacéuticas
◖ Cápsulas de liberación rápida: Prograf® 0,5, 1 y 5 mg.

◖ Cápsulas de liberación prolongada: Advagraf® 0,5, 1, 3 y 5 mg.
-
MONITORIZACIÓN DEL TACROLIMUS. ACTIVIDAD 11
◖ Ampollas i.v.: Prograf® 5 mg/ml. Contiene alcohol etílico como excipiente.
Ambas cápsulas son intercambiables. Las cápsulas de liberación rápida se admi-

nistran cada 12 h y las de liberación prolongada cada 24 h. Ambas pueden adminis-
trarse, tras su apertura, por sonda nasogástrica.
Dosificación del tacrolimus
La dosificación del tacrolimus es muy variable, ya que depende del tipo de

trasplante y del período postrasplante (tabla I). Las dosis orales iniciales varían entre 0,1-
0,3 mg/kg/d. Para pacientes con insuficiencia hepática hay que disminuir la dosis entre
un 25-50%.
Vía de administración TABLA

Dosis I
inicial
Intravenosa continua (niños y adultos) 0,03-0,05 mg/kg/día
Oral adultos (trasplante hepático) 0,1-0,15 mg/kg/día (dividida en dos dosis cada 12 h)
Oral adultos (trasplante renal) 0,2 mg/kg/día (dividida en dos dosis cada 12 h)
C.11.3. Monitorización
Revise la presentación "Actividad 11-Monitorización del tacrolimus".
A) Concentraciones sanguíneas
En 2009, se publicó el resultado de la Conferencia Europea de Consenso para el

empleo de tacrolimus en el trasplante de órganos sólidos, cuyo resumen se muestra
en las siguientes tablas.
Estudie el artículo de Wallemacq P, Armstrong VW, Brunet M, “Opportunities to

optimize tacrolimus therapy in solid organ transplantation: Report of the Euro-
pean Consensus Conference”, Ther Drug Monit, 2009; 31: 139-52. Este texto
recoge los avances en la monitorización del tacrolimus en cuanto a
estrategias de muestreo, intervalos terapéuticos, concentraciones asociadas a
efectos adversos, métodos analíticos, etc.
A continuación se describen los intervalos terapéuticos del tacrolimus en los dife-

rentes tipos de trasplantes (tablas II, III y IV). En la primera columna de la tabla del
tras-
-
plante renal se observa el periodo postrasplante; la segunda columna indica el

intervalo terapéutico sin inducción con anticuerpos monoclonales, y la tercera y
sucesivas columnas indican el intervalo del tacrolimus cuando se utiliza conjuntamente
con anticuerpos monoclonales IL-2 (daclizumab y basiliximab), anticuerpos
policlonales (timo- globulina)/inmunoglobulina antihumana de conejo, micofenolato de
mofetilo con corticoides o inhibidores de la mTOR (sirolimus).
Intervalos terapéuticos del tacrolimus en el trasplante renal (C 0 en ng/ml) (técni-
ca inmunoenzimoensayo de micropartículas [MEIA]) (tabla II):
TABLA II
Periodo Sin inducción Ac. IL-2 AcPol/HR1 MMF/Corti Inh mTOR

0-3 m 10-15 3-7 5-10/10-15 10-15 3-7
3-12 m 5-15 3-7 5-10/10-15 8-12 3-7
>12 m 5-10 3-7 5-10/10-15 5-10 3-7
Ac. IL-2, anticuerpos monoclonales; AcPol/HR1, anticuerpo policlonal/inmunoglobulina antihumana de cone-

jo; Inh mTOR, inhibidores de la mTOR (molécula diana de la rapamicina en mamíferos); MMF/Corti,
combi- nación de micofenolato de mofetilo con minimización de esteroides.
Intervalos terapéuticos del tacrolimus en el trasplante hepático, cardiaco y pancreá-

tico (C0 en ng/ml) (tabla III):
TABLA III
Órgano Periodo Concentración diana (ng/ml)

Corazón 0-60 días 15-20
60-180 días 10-15
>6 meses 8-10
>6-9 m1 5-10
Hígado 0-1 mes 10-20
1-3 meses 5-15
>3 meses 5-10
Páncreas2 0-3 meses 10-12
3-6 meses 8-10
>6 meses 5-8
Páncreas3 0-3 meses 12-15
3-6 meses 10-12
>6 meses 8-10
1En pacientes estables.
2Trasplante de páncreas y renal simultáneo.
3Trasplante de páncreas solo o trasplante de páncreas seguido de trasplante renal.
-
Entre los distintos intervalos propuestos para el AUC destacan los que se mues-
tran en la tabla IV:
Autor AUCTABLA
(ng · h/ml) Órgano
Undre, et al.1 >200
Uchida, et al.2 150 (1.er mes) Renal
120 (2.º y 3.er
mes)
Scholten, et al.3 210 (2-6 sem) Renal
125 (6-52 sem)
1 Undre NA, Schafer A. Factors affecting the pharmacokinetics of tacrolimus in the first year after
renal transplantation. European Tacrolimus Multicentre Renal Study Group. Transplant Proc.
1998; 30: 1261-3.
2 Uchida K, Tominaga Y, Haba T, Katayama T, Matsuoka S, Sato T, et al. Usefulness of monito-
ring of AUC(0-4h) during the induction period of immunosuppressive therapy with

tacrolimus after renal transplantation. Transplant Proc. 2002; 34: 1736-7.
3 Scholten EM, Cremers SC, Schoemaker RC, Rowshani AT, van Kan EJ, den Hartigh J, Paul LC,
et al. AUC-guided dosing of tacrolimus prevents progressive systemic overexposure in renal

transplant recipients. Kidney Int. 2005; 67: 2440-7.
La semivida de eliminación tiene una media de 12 h (4-41 h), por lo que se alcan-
za el SS a los 3-4 días de tratamiento.
Tiempo de muestreo
Se ha estandarizado como muestra representativa para la monitorización a la con-

centración basal matinal, es decir, previa a la dosis de la mañana (C 0), y los intervalos
terapéuticos se han descrito en función de ella.
Revise el artículo de Baraldo M, Furlanut M, “Chronopharmacokinetics of cyclos-

porine and tacrolimus”, Clin Pharmacokinet, 2006; 45: 775-88. Se considera
que la C0 es el mejor predictor porque refleja el menor metabolismo diario.
Técnica analítica
Existen distintos métodos de cuantificación del tacrolimus. La mayoría de los

intervalos terapéuticos establecidos en los distintos tipos de transplante se basan en
medidas con la técnica MEIA (inmunoensayo por micropartícula) implantada en auto-
analizadores como IMx o EMIT (técnica de inmunoensayo enzimático multiplicado) en
-
autoanalizadores ViVa-E o Syva. Las técnicas de inmunoensayo más utilizadas en

la actualidad son CMIA (inmunoensayo magnético quimioluminiscente), implantado
en Arquitect®, y ACMIA (inmunoensayo mediado por la afinidad del cromo), que es
el único inmunoensayo desarrollado que no requiere un pretratamiento manual de
la muestra. La técnica estándar HPLC/MS cada vez se utiliza más, a pesar de su
mayor complicación técnica y su elevado coste. En el año 2006 MEIA tuvo un
sesgo fundamentalmente positivo de hasta un 18% con respecto al HPLC/MS,
influido por varios factores como el hematocrito, además de los metabolitos. Hasta un
24% de las muestras tuvieron un sesgo negativo frente al MS. En EMIT 2000 la
diferencia con respecto al MS llegó a ser hasta del 23%. Comparados con MEIA, tanto
CMIA como ACMIA mos- traron una concentración menor de tacrolimus en niveles
más bajos de hematocrito (<30%) y una concentración mayor de tacrolimus en
niveles más altos de hematocri- to (>40%). Esto podría sugerir que CMIA y ACMIA
se ven menos afectados por el hematocrito y no se apreciaron diferencias
significativas por el hematocrito entre CMIA y ACMIA (Goffinet JS et al. Abstract
IATDMCT, Niza, sept. 2007).
Existen estudios que comparan ambos métodos, por lo que pueden emplearse los
intervalos terapéuticos ya descritos.
Se emplea como matriz biológica la sangre total, extraída en tubos con ácido edé-
tico (EDTA).
El tacrolimus se mantiene estable en sangre total al menos un año a –70 ºC, unas
dos semanas entre 4 y 22 ºC y al menos 2-3 días a 37 ºC.
Deben emplearse sistemas de control de calidad, tanto con controles internos co-
mo externos, con objeto de garantizar la veracidad de los datos.
Hay ciertas situaciones fisiopatológicas que deben tenerse en cuenta a la hora de

valorar la concentración basal de tacrolimus, como son la insuficiencia hepática, la
insuficiencia renal y la presencia de diarrea. Esta última produce una elevación marca-
da en las concentraciones del inmunosupresor como consecuencia de la inhibición de
la glucoproteína P intestinal.
Otros factores que condicionan el valor diana son:
◖ Tipo de órgano trasplantado

◖ Hepatitis C
◖ Edad
◖ Método analítico
◖ Tiempo postrasplante
◖ Comedicación
◖ Dosis de corticoides
◖ Concentraciones de albúmina y hematocrito
◖ Actividad del CYP3A4 y de la glucoproteína P
-
C) Interacciones
En la tabla V se muestran algunas de las interacciones clínicas más relevantes que

modifican la concentración de tacrolimus o aumentan su nefrotoxicidad.
Aumentan la concentración DisminuyenTABLA V

la concentración Potencian la nefrotoxicidad
Bromocriptina Antiácidos Aminoglucósidos
Ciclosporina Bicarbonato sódico AINE
Cisaprida Carbamazepina Anfotericina B
Cloranfenicol Corticosteroides IECA
Clotrimazol Fenitoína
Danazol Fenobarbital
Diltiazem Hipérico
Ergotamina Óxido de magnesio
Eritromicina Primidona
Fluconazol Rifabutina
Isoniacida Rifampicina
Itraconazol
Inhibidores de la proteasa VIH
Metoclopramida
Mibefradil
Metronidazol
Omeprazol
Nifedipina
Verapamilo
Voriconazol
Zumo de pomelo
AINE, antiinflamatorios no esteroideos; IECA, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina;

VIH, virus de la inmunodeficiencia humana
Dos buenos artículos de revisión de interacciones del tacrolimus son: Christians

U, Jacobsen W, Benet LZ, Lampen A. “Mechanisms of clinically relevant drug
interactions associated with tacrolimus”. Clin Pharmacokinet, 2002; 41: 813-
51; y Van Gelder T. “Drug interactions with tacrolimus”. Drug Saf, 2002; 25:
707-12.
En el trabajo de Zhou SF “Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers

of human cytochrome p450 3a4” se describen los sustratos, inhibidores e in-
ductores del CYP3A4 y la glucoproteína P, por lo que es una fuente de informa-
ción muy importante a la hora de valorar las posibles interacciones entre tacro-
limus y otros sustratos, inhibidores o inductores del CYP3A4 y de la pg-P ( Curr
Drug Metab, 2008; 9: 310-22).
-
En la web de Genelex-Health and DNA puede consultar una lista de sustratos,

inhibidores e inductores del CYP450
(http://www.healthanddna.com/Druglist.pdf).
Las Csanguíneas de tacrolimus deben medirse en todos los pacientes que reciben el
fár- maco, tanto por el papel crucial que desempeña como inmunosupresor en los
pacientes trasplantados, como por la gravedad de los efectos adversos concentración-
dependiente. Debido a la gran variabilidad interindividual en la farmacocinética del
tacrolimus,
es muy probable que las dosis calculadas utilizando datos poblacionales no produzcan
las concentraciones deseadas.
La monitorización de la Csanguínea tiene especial interés:
◖ Cuando el paciente experimenta signos o síntomas de rechazo. Se debe com-

probar que la Csanguínea no está por debajo del intervalo terapéutico.
◖ Cuando el paciente experimenta una reacción adversa que pueda ser debida al
tacrolimus.
◖ Fase inmediata postrasplante: se recomienda medir diariamente la C sanguínea,
incluso si no se ha alcanzado el estado estacionario con objeto de prevenir la
fase aguda del rechazo.
◖ Fase postrasplante: a nivel ambulatorio deben obtenerse las C sanguíneas en la
mayoría de las visitas de control.
Algunos autores recomiendan que en lugar de emplear la C 0 como diana para la

monitorización farmacocinética, se utilice el área bajo la curva concentración-tiempo
(AUC); sin embargo, esta presenta la limitación del elevado número de extracciones
necesarias para su cuantificación. Se han desarrollado distintas ecuaciones de
regresión dentro de la filosofía de las estrategias de muestreo limitado. Dos de las
ecuaciones des- arrolladas en España (en el trasplante renal en el hospital Vall
d’Hebrón y la propuesta por la Dra. Aumente, especialista en farmacia hospitalaria del
Hospital Reina Sofía de Córdoba, en trasplante cardiaco) han sido validadas con éxito
por otros autores.
Aumente MD. “Clinical pharmacokinetics of tacrolimus in heart transplantation:

new strategies of monitoring”, Transplant Proc, 2003; 35: 1988-91. Revise este
artículo donde los autores proponen un AUC simplificado.
Sin embargo, la dificultad de establecer un intervalo terapéutico de acuerdo con el

AUC ha limitado el uso rutinario de este parámetro farmacocinético, y habitualmente
se reserva a situaciones de disparidad entre concentración basal y situación clínica,
-
como puede ocurrir en ocasiones en el rechazo agudo.
-
En el trabajo de Op den Buijsch RA, van de Plas A, Stolk LM, Christiaans MH,
van Hooff JP, Undre NA, van Dieijen-Visser MP, et al., se evalúan distintas
estrategias de muestreo limitado en distintos tipos de trasplantes. “Evaluation
of limited sampling strategies for tacrolimus”. Eur J Clin Pharmacol, 2007; 63:
1039-44.
También se han desarrollado algunos modelos farmacocinéticos poblacionales

en los distintos tipos de trasplante. Algunos se han incorporado a programas farma-
cocinéticos basados en metodología bayesiana, pero el comportamiento predictivo no
es muy bueno en el primer mes postrasplante, cuando resulta más crítica la inmuno-
supresión, probablemente debido a las dosis variables de inmunosupresores, de bio-
disponibilidad y de metabolización. Los modelos poblacionales pueden incorporar
variables farmacogenéticas.
En la actualidad se está trabajando en relacionar las concentraciones de inmuno-
supresor con parámetros farmacodinámicos. En el caso de monoterapia con tacroli-
mus, el parámetro de elección sería la actividad de la calcineurina.
En el trabajo de Blanchet B, Duvoux C, Costentin CE, Barrault C, Ghaleh B,

Salvat A, Jouault H et al., miden la actividad de la calcineurina en sangre peri-
férica cuatro horas después de administrar el tacrolimus en pacientes con tras-
plante hepático con objeto de mejorar la monitorización del inmunosupresor.
“Pharmacokinetic-Pharmacodynamic assessment of tacrolimus in liver-trans-
plant recipients during the early post-transplantion period”. Ther Drug Monit,
2008; 30: 412-8.
Cuando se asocia tacrolimus a ácido micofenólico, el parámetro farmacodinámico

de elección sería la concentración de interleucina 2.
◖ Si la Csanguínea está dentro del intervalo terapéutico. Es necesario conocer el tipo

de trasplante, el periodo postrasplante en que se encuentra el paciente y la
terapia de inducción recibida.
inmunosupresor. Lo habitual es que la Csanguínea sea la C0.
Csanguínea se ha obtenido en estado estacionario.
afectar a las Csanguíneas de tacrolimus. Habitualmente, a través de la prescripción
electrónica, el farmacéutico registra y evalúa toda la medicación que toma el
paciente.
-
◖ Enfermedades que pueden afectar a la farmacocinética, como por ejemplo, insu-

ficiencia hepática.
E.11. ENTRENAMIENTO
Caso clínico
Primera parte del ejercicio
Paciente de 69 años en programa regular de hemodiálisis (iniciado en marzo del

año 2004) por insuficiencia renal crónica terminal secundaria a glomerulonefritis mem-
branosa, que ingresa para la realización de un trasplante renal de donante cadáver.
◖ Varón de 158 cm de altura y 60 kg de peso (IMC 24), SC 1,61 m2.

◖ Diuresis residual <100 ml.
◖ En tratamiento con Coropres® 0-0-1 (si PA elevada) y Caosina® 1-1-1.
◖ Tras el trasplante se inicia tratamiento inmunosupresor con Prograf® 6 mg-0-6
mg y CellCept® (micofenolato de mofetilo) 500 mg-0-500 mg; Dacortin® dosis
de-
crecientes (60 mg, 50 mg, 40 mg, etc.), con descensos diarios, hasta la dosis
estable de 20 mg/día. Además, recibe levofloxacino 500 mg/día, insulina
según destrostix, y Coropres® (carvedilol) 0-0-6,25 mg, pantoprazol i.v., Hibor®,
ceftria- xona, furosemida en PC.
◖ A las 48 horas del trasplante se indica que el paciente está apirético, hemodiná-
micamente estable, con ligera tendencia a la hipertensión que requirió bolus de
Trandate® (labetalol); mantiene tratamiento con Norvas ® (amlodipino) 10 mg
cada 12 h y Coropres ®. El Norvas® forma parte del protocolo de trasplante, ya
que se considera que es el bloqueante de los canales del calcio que presenta
menor inhibición del CYP3A4.
◖ Esa mañana (día +2), antes del cambio de medicación, la concentración de
tacrolimus fue de 10 ng/ml; sin embargo, el día +3, la concentración del inmu-
nosupresor se elevó bruscamente a 30 ng/ml, y el día +4 a 31 ng/ml.
Cuestiones
◖ ¿Cómo se explica la evolución de los niveles de tacrolimus? ¿Qué factores han

podido confluir en ellos? Descríbalos.
◖ ¿Cuál sería el plan farmacoterapéutico que propondría?
Una vez contestadas estas cuestiones, pase a la segunda parte del ejercicio.
-
Segunda parte del ejercicio
Como habrá deducido en la primera parte del ejercicio, en la elevada

concentración medida a las 48 h postrasplante (día +2) confluyeron varios factores,
como la dosis elevada de amlodipino, que ejerce una actividad inhibidora moderada,
a dosis habituales de 5 mg/día, sobre la isoforma CYP3A4; pero al tratarse de una
inhibición dosis-dependiente generó una acumulación importante en las
concentraciones de tacrolimus. El día +2 no se administró la dosis vespertina de
tacrolimus, aunque se mantuvo todo el día el tratamiento con Norvas®. Tras la alerta
del Servicio de Farmacia el día 3 postrasplante se suspendió el Norvas®. Esa mañana
la concentración de tacrolimus continuó siendo elevada a pesar de no haber recibido
la dosis la tarde anterior. El día +3 y la mañana del día
+4 se mantuvieron suspendidos el inmunosupresor y el antihipertensivo.
No se observó neurotoxicidad, y una vez que las concentraciones se normalizaron,
alrededor del día +6, se reintrodujo el Norvas ® a dosis de 5 mg/día, con un adecuado
control de la tensión arterial. Además, hay que tener en cuenta la pauta descendente
de corticoides.
Las concentraciones de tacrolimus medidas esos días fueron las que se muestran
en la tabla VI:
Día postrasplante TABLA Valor (ng/ml)

0
+1 10
+2 30
+3 31
+4 18,9
+5 13
+6 10
+7 8
+8 8,5
+9 8,3
H.11. HABILIDADES

-
H.11.1. Farmacocinética del tacrolimus
Prepare una sesión sobre la farmacocinética del tacrolimus en un grupo pobla-

cional especial, por ejemplo, pacientes obesos, insuficiencia renal, quemados,
prematuros, hemodiálisis, pacientes críticos, etc...............................(1 punto).
Realice o revise un PNT de monitorización del tacrolimus en el adulto u otro grupo

poblacional que le indique su tutor.......................................................(2 puntos).
H.11.2. Dosificación del tacrolimus
Compruebe la coincidencia/discrepancia de la dosis de tacrolimus que llevan

los pacientes que usted monitoriza con la dosis teórica calculada...............(2 puntos).
Puede utilizar la hoja de cálculo que corresponda o un nomograma.
H.11.3. Monitorización del tacrolimus

ellos...................................................................................................(2 puntos).
Interprete las concentraciones sanguíneas obtenidas y realice una propuesta

posológica en los pacientes monitorizados durante su rotación por la sección de Far-
macocinética........................................................................................... (2 puntos).

Tacrolimus 2 10 (2 puntos)

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Título Original: Manual de Rotación del Residente por la Unidad de Farmacocinética Clínica

© 2011, Grupo Español de Farmacocinética y Farmacogenómica de la

Joaquín Giráldez Deiró

1.ª edición 2011

Caso práctico para resolver.

Archivo no incluido en el CD por estar protegido por derechos de autor.

Archivo incluido en el CD cuyo estudio se recomienda. Se trata de archivos

Documentación con acceso a Internet.

Ejercicio para resolver con ordenador.

Preparación de presentación farmacocinética.

0.1. PROGRAMA NACIONAL DE LA ESPECIALIDAD

Actitudes que se deben desarrollar

El farmacéutico residente ha de conocer la aportación de la Farmacocinética

Conocimientos que se deben adquirir

El farmacéutico residente deberá conocer, con relación a la farmacoterapia:

◖ Los programas de seguimiento individualizado de los pacientes.

El farmacéutico residente deberá adquirir experiencia en:

◖ Diseñar y proponer regímenes de dosificación basados en los principios farma-

Revise la presentación “Actividad 0-Programa oficial especialidad” en la carpeta

0.2. PLAN DOCENTE EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

El plan docente recomendado por el grupo PK.gen de la Sociedad Española de

Actividades Nivel Nivel

4.1. Criterios que justifican la monitorización.

12. Participación en las sesiones asistenciales y clínicas del Servicio de X

0.3. HOSPITALES CON SOPORTE DOCENTE

◖ Hospital Clinic i Provincial. Barcelona: Dra. Dolors Soy

◖ Hospital del Mar. Barcelona: Dra. Mónica Martín

0.4. CARTERA DE SERVICIOS OFRECIDA POR EL HOSPITAL X

La monitorización de fármacos en el Hospital incluye

Actividades Nivel básico Nivel avanzado

Actividades Nivel básico Nivel avanzado

0.5. ESTRUCTURA DEL MANUAL

Este manual desarrolla el Área 7 del Programa Nacional de la Especialidad de Far-

N.º Actividades N.º Actividades

Cada actividad, a su vez, se divide en tres áreas:

◖ Conocimientos. Se incluye el material que el residente debe estudiar en forma

Revise la presentación “Actividad 0-Presentación manual docente PK”, donde

0.6. FUENTES DE INFORMACIÓN EN FARMACOCINÉTICA CLÍNICA

En “Google Libros” se puede visualizar de forma restringida el contenido de algu-

Burton ME, Shaw LM, Schentag JJ, Evans WE (eds.). Applied

Winter ME. Basic Clinical Pharmacokinetics. 5.ª ed. Baltimore: Lippincott,

Material de apoyo incluido en el CD

Título Actividad Fichero

C.1.1. Introducción a la Farmacocinética

En la primera actividad es importante introducirse en la Farmacocinética estu-

Es la fracción de fármaco administrado que llega inalterada a la circulación gene-

◖ Biodisponibilidad en magnitud: es la fracción de dosis que el organismo apro-

velocidad de absorción (ka) medida a partir de las curvas de concentraciones

Estudie la presentación “Actividad 1-Biodisponibilidad”. Una revisión práctica

Volumen aparente de distribución (Vd)

Es el volumen hipotético de líquido en el que sería necesario disolver la cantidad

El volumen de distribución es una constante del medicamento para una

Factores que alteran el Vd (tabla I).

Aumentan la Cs y disminuyen el Vd Disminuyen la Cs y aumentan el Vd

La distribución de los fármacos que tienen un bajo Vd está confinada al

Dosis de carga (Dc): Dc = Vd . Cs

Conociendo el Vd del fármaco y la concentración sérica que queramos alcanzar,

TABLAInfusión intravenosa intermitente