Principios de Terapia Antimicrobiana

ERRNVPHGLFRVRUJ
Principios de terapia antimicrobiana
Editores
Alejandro Aguayo-Reyes
Sergio Mella Montecinos
Equipo editorial
Gisela Riedel Molina
Mario Quezada-Aguiluz
Martha Quezada Siles
ISBN N° 978-956-416-204-1
Primera edición: Junio de 2019

Segunda edición: Septiembre de 2023
Diagramación / Diseño de portada

CGM Diseño Editorial
cgarcesmora@gmail.com
Ilustración portada
Paulo Cuello Almonacid
Ilustraciones
Realizadas por Martha Quezada Siles con BioRender.com
Impreso en: Trama Impresores S.A. Hualpén, Chile.

A nuestras familias.
A nuestros maestros, especialmente

al Profesor Raúl Zemelman Zambrano.
A nuestra Alma Mater, la gran Universidad de Concepción.

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ACERCA DE LOS AUTORES
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

Médico Cirujano de la Universidad de Concepción.
- Especialista en Medicina Interna de la Universidad de Concepción.
- Magíster en Ciencias, mención Microbiología de la Universidad de Concep
ción.
- Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

versidad Católica de Chile.
- Infectólogo del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.
- Profesor Asistente del Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medi
cina, Universidad de Concepción.
Dr. Sergio Mella Montecinos
- Médico Cirujano de la Universidad de Concepción.

Especialista en Medicina Interna de la Universidad de Concepción.
Magíster en Ciencias, mención Microbiología de la Universidad de Concep
ción.
Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

Infectólogo del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

- Profesor Titular del Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medici
na, Universidad de Concepción.
Dra. Gisela Riedel Molina

Especialista en Medicina Interna de la Universidad de Concepción.
Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

Infectóloga del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

Profesora Asistente del Departamento de Medicina Interna, Facultad de Me
dicina, Universidad de Concepción.
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Dra. Martha Quezada Siles

- Infectóloga del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

-Colaboradora Académica del Departamento de Medicina Interna, Facultad
de Medicina, Universidad de Concepción.
Dr. © Mario Quezada-Aguiluz

- Biólogo de la Universidad de Concepción.
- Doctor en Ciencias con Mención en Microbiología de la Universidad de
Concepción.
- Coordinador de Investigación y Colaborador Académico del Departamento

de Medicina Interna, Facultad de Medicina, Universidad de Concepción.
Dr. Nicolás Rodríguez Ortiz

- Infectólogo del Hospital Las Higueras, Talcahuano.

-Colaborador Académico del Departamento de Medicina Interna, Facultad
de Medicina, Universidad de Concepción.
Dr. Andrés Opazo-Capurro

Bioquímico de la Universidad de Concepción.
ción.
- PhD in Biomedical Sciences (Medical Microbiology), University of Edinburgh,

Escocia.
- Profesor Asistente del Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias

Biológicas, Universidad de Concepción.
- Investigador miembro del Laboratorio de Investigación en Agentes Antibac
terianos (LIAA) de la Universidad de Concepción.
||||||||||||||||||| 7 ||||||
Dr. Felipe Morales-León

- Químico Farmacéutico de la Universidad de Concepción.
- Magíster en Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Concepción.
Doctor en Ciencias Mención Microbiología de la Universidad de Concepción.
- Profesor Asistente de la Sección de Farmacia Clínica de la Facultad de Farma
cia, Universidad de Concepción.

Investigador Asociado al Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacte
rianos (LIAA) de la Universidad de Concepción.
Dr. Gerardo González-Rocha

- Licenciado en Biología de la Universidad de Concepción.
ción.
- Doctor en Ciencias Biológicas con Mención en Biología Celular y Molecular

de la Universidad de Concepción.
Profesor Titular del Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias
Director del Laboratorio de Investigación en Agentes Antibacterianos (LIAA)
Dra. Helia Bello-Toledo
- Bioquímica de la Universidad de Concepción.

Magíster en Ciencias, mención Microbiología de la Universidad de Concep
ción.
Doctora en Ciencias Biológicas con Mención en Biología Celular y Molecular

Profesora Titular del Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias
- Investigadora miembro del Laboratorio de Investigación en Agentes Anti

bacterianos (LIAA) de la Universidad de Concepción.
Dra. María Eugenia Castro Moraga

- Especialista en Pediatria de la Universidad de Concepción.
Subespecialista en Infectología Pediátrica de la Universidad de Chile.
Pediatra Infectóloga del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concep
ción.
-Colaboradora Académica del Departamento de Pediatría, Facultad de Medi
cina, Universidad de Concepción.

IIIIIII 8
Dra. Lorenna Altamirano Rosso
- Médico Cirujano de la Universidad San Sebastián.

Médico Internista del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.
Dr. Cristian Hernaiz Astorga

- Médico Internista del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.
Dr. Germán Esparza Sánchez
Bacteriólogo y Microbiólogo Clínico de la Pontificia Universidad Javeriana

de Bogotá, Colombia.
- Profesor de la Residencia en Enfermedades Infecciosas de la Universidad del
Rosario.
- Director Programa de Proeficiencia en Microbiología de PROASECAL.

- Miembro del Panel de Expertos en Microbiología del CLSI de Estados Unidos
y coordinador del Comité de Microbiología Clínica de la Asociación Paname
ricana de Infectología.
Maritza Muñoz Quijada

- Químico Farmacéutico de la Universidad de Concepción.
- QF Unidad de Mezclas Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.
Elizabeth Villar Montecino

Químico farmacéutico de la Universidad de Concepción.
QF encargada del Programa de Optimización de uso de Antimicrobianos del
Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.
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PRÓLOGO A LA PRIMERA EDICIÓN
El Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos de

la Organización Mundial de la Salud, que data del año 2015, promueve
acciones a realizar por los distintos países basándose en los siguientes
cinco objetivos: comunicar y educar efectivamente acerca de la resis
tencia antimicrobiana, reforzar conocimientos a través de la vigilancia y
la investigación científica, reducir la incidencia de infecciones mediante
medidas de higiene, saneamiento y prevención, utilizar adecuadamen
te los antimicrobianos en humanos y animales, y por último, invertir en
medicamentos, vacunas y métodos diagnósticos.
La práctica clínica habitual, tanto ambulatoria como hospitalaria, ofrece

una gran oportunidad de intervenir en favor del control de la resistencia
antimicrobiana. Se estima que entre el 30 y el 50% de los antibióticos
prescritos son utilizados en forma inadecuada, observándose sobreuso
(tratamiento de infecciones virales, colonización o simple inflamación),
mal uso (antibiótico, dosis e intervalos inadecuados, duración excesiva
del tratamiento) y abuso (marcada preferencia de una familia de anti
bióticos sobre otra). Este uso inapropiado de los antibióticos tiene im
plicancia no solo en la selección de cepas bacterianas resistentes, sino
también en la generación de efectos adversos como diarrea asociada a
Clostridioides difficile, y en el aumento de los costos de la atención en
salud.
El presente libro nace de la iniciativa de docentes, tanto de área clínica

como de ciencias básicas, de ofrecer a los alumnos de pre y post grado
de carreras afines, y a los profesionales del área de la salud, una herra
10 |||||||||||
mienta didáctica con contenidos actualizados y ajustados a la realidad

nacional sobre terapia antibiótica y resistencia antimicrobiana. Conside
ramos que viene a responder una necesidad importante, tomando en
especial consideración la deficiente atención que recibe este relevante
tema en los currículos de las carreras del área de la salud en pregrado.
La resistencia antimicrobiana está tomando su lugar como unos de los

principales problemas de Salud Pública de nuestro siglo y es de vital
importancia que los actores, tanto actuales como futuros, reciban la for
mación necesaria para enfrentarla.
Dra. Gisela Riedel Molina

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PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN
La resistencia de las bacterias a los antibióticos, principalmente en baci

los Gram negativos, ha llegado a límites alarmantes y nuestro país no es
la excepción. Las carbapenemasas del tipo KPC (Klebsiella pneumoniae
carbapenemase) y las metalo-B-lactamasas, incluidas NDM (New Delhi
metallo-ß-lactamase) y VIM (Verona integron-encoded metallo-ß-lacta
mase) son habituales en muchos hospitales de Chile. Especial relevan
cia han cobrado las metalo-enzimas, incluidas en la clasificación B de
Ambler, ya que no existen inhibidores aprobados para uso clínico y han

obligado a los médicos a emplear asociaciones de antibióticos o redes
cubir moléculas antiguas. La falta de estudios de buena calidad y la bre
cha de conocimientos que existe con el uso de antibióticos reintroduci
dos, hacen que el tratamiento de infecciones producidas por bacterias
multirresistentes se realice en un ambiente colmado de incertidumbre.
El combate contra el fenómeno de la resistencia a antimicrobianos

debe ser necesariamente intersectorial y deben participar los académi
cos universitarios, los estados, los profesionales de la salud, entre otros.
En ese marco, la buena acogida de la primera edición de este libro, mo
tivó a los autores a actualizar sus contenidos, ahora denominado "Prin
cipios de terapia antimicrobiana" ampliando los temas desarrollados,
incluyendo importantes capítulos de antifúngicos y antivirales, profun
dizando el enfoque práctico a través del desarrollo de casos clínicos,
pero procurando mantener la escencia de la primera edición, es decir,
exponer la información a través de un lenguaje simple y de fácil enten
dimiento.
12
Los autores de esta edición creen estar cumpliendo su deber en re

lación a la enseñanza de los antimicrobianos y de la problemática de
la resistencia. Pasamos la responsabilidad ahora a los lectores de este
libro, futuros investigadores y prescriptores de estas moléculas, para
que se formen con principios teóricos sólidos y contribuyan también
en la lucha contra las enfermedades infecciosas y la resistencia a anti
microbianos.
Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

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13 IIIIII
ÍNDICE
Introducción 17
Gisela Riedel Molina, Alejandro Aguayo-Reyes
Mecanismos de acción de los antibióticos 31
Felipe Morales León
Mecanismos de resistencia a antibióticos 53
Gerardo González-Rocha, Helia Bello-Toledo
Métodos de estudio de la actividad antibacteriana 123
Andrés Opazo-Capurro
Detección molecular de la resistencia antibacteriana 135
Principios generales del uso de los antibióticos 147
Sergio Mella Montecinos, Maritza Muñoz Quijada
B-lactámicos 167
Penicilinas 169
Cefalosporinas 191
Carbapenémicos 215
Monobactámicos 226
Inhibidores de ß-lactamasas 232
Sergio Mella Montecinos, Alejandro Aguayo-Reyes

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| 14
253
Aminoglucósidos-Aminociclitoles
Quinolonas 273
Nicolás Rodríguez Ortiz
291
Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
Gisela Riedel Molina, Mario Quezada-Aguiluz
Lincosamidas 313
Mario Quezada-Aguiluz, Alejandro Aguayo-Reyes
323
Estreptograminas
Oxazolidinonas 331
343
Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
Alejandro Aguayo-Reyes, Cristian Hernaiz Astorga
363
Lipopéptidos
Alejandro Aguayo-Reyes, Cristian Hernaiz Astorga
387
Tetraciclinas y Glicilciclinas
Sergio Mella Montecinos, Lorenna Altamirano Rosso
Fenicoles 403
Rifamicinas 411
Sulfametoxazol-Trimetoprim 423

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|||||||||||||||||||||| 15
Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina 437
Nicolás Rodríguez Ortiz, Alejandro Aguayo-Reyes

Pleuromutilinas 461
Interpretación clínica del antibiograma en bacterias

del grupo ESKAPE 467
Germán Esparza Sánchez
Consideraciones pediátricas en el uso de antimicrobianos 495
María Eugenia Castro-Moraga
Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas 509
Antivirales 535
Gisela Riedel Molina, Martha Quezada Siles
Programas de optimización de uso de antimicrobianos 573
Tablas de información general y ajuste de dosis de los

antimicrobianos 585

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1
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Capítulo
Introducción
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Introducción utiqs

El concepto de antibiótico se acuñó ya hace muchos años, y se refiere

a moléculas orgánicas producidas por un microorganismo, que son ca
paces de inhibir o matar a una bacteria. Hacemos hincapié en esta idea
para diferenciarla del concepto "antimicrobiano", que se refiere tanto
a moléculas naturales como a moléculas sintetizadas por el hombre, y
cuyo espectro de actividad incluye virus, bacterias, parásitos y hongos.
Por otro lado, los antibióticos se incluyen dentro del grupo de los agen
tes antibacterianos: compuesto por antibióticos (naturales), antibacte
rianos sintéticos (antibióticos sintéticos), desinfectantes y antisépticos.
En este capítulo mencionaremos los aspectos generales del uso de an
tibióticos.
Es clásico el ejemplo de la penicilina, la cual es una molécula producida

por un hongo, Penicillium, y que por lo tanto clasifica como antibiótico.
Esta molécula puede ser utilizada como tal o ser modificada química
mente, mediante un proceso de semisíntesis, para mejorar sus propie
dades antibióticas y/o farmacológicas e incluso disminuir su toxicidad.
Un ejemplo de semisíntesis es la adición de un grupo hidroxilo a la
ampicilina, obteniéndose así la amoxicilina, molécula con mayor biodis
ponibilidad que permite un esquema de dosificación más cómodo. Por
otro lado, I aztreonam ejemplifica un antibiótico sintético, ya que este

monobactámico fue totalmente sintetizado por el hombre.
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||||||||||||||||||||||||||| Capítulo 1 19 |||||||
Dentro de los microorganismos capaces de sintetizar antibióticos no

sólo encontramos hongos, sino también bacterias, como las pertene
cientes al género Micromonospora, desde las cuales se aisló gentamici
na. La necesidad de un microorganismo de generar sustancias capaces
de matar a otro se justifica por el término "competencia biológica". La
lucha por nutrientes y espacio físico es una constante en la naturaleza,
y la generación de compuestos que impiden el desarrollo de otros en
sus inmediaciones origina el concepto de antibiosis.
Los antibacterianos sintéticos o naturales se administran por vía enteral

o parenteral, alcanzan concentraciones terapéuticamente útiles en el
plasma, se distribuyen por el organismo y actúan sobre bacterias, que
son células procariontes. Los antisépticos se utilizan exclusivamente en
forma tópica, y los desinfectantes no pueden administrarse al ser hu
mano dado su toxicidad, utilizándose sólo en el ambiente y superficies
inertes. La quimioterapia antibacteriana tiene evidentes ventajas sobre
la quimioterapia antineoplásica, ya que ejerce toxicidad selectiva sobre
procariontes y no sobre células eucarióticas de nuestro organismo.
Justamente el fenómeno de antibiosis (competencia biológica) fue lo

que describió Alexander Fleming en 1928, al observar una placa de
Petri sembrada con staphylococcus aureus, y que a su vez estaba con
taminada por un hongo, identificado posteriormente como Penicillium
notatum. Fleming notó que las colonias bacterianas contiguas al hongo
se encontraban lisadas, y, en consecuencia, el eucarionte era capaz de
producir una sustancia que destruía a S. aureus. Personalmente no fue
capaz de aislar y purificar la molécula, pero durante los años posteriores
los químicos Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey, de la mano del
desarrollo tecnológico propiciado por la Segunda Guerra Mundial, lo
graron producir masivamente el antibiótico en Estados Unidos. Si bien
es verdad que fue accidental la forma en que Fleming tomó conciencia
de una de las moléculas más famosas de la humanidad, la penicilina, no
hay que negar la aguda capacidad de observación que tuvo este médi
co escocés, que lo llevó a ganar el Premio Nobel de Medicina en 1945.
No está de más mencionar que en un principio su descubrimiento fue
absolutamente minimizado por los científicos contemporáneos, algo
que se ha repetido a lo largo de la historia (1).
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IIIIIII 20 |||||||||||||| Introducción ||||||||||||||||
Posterior a la comercialización de la penicilina y particularmente entre

la década de los sesenta y ochenta en el siglo XX, se vive una época ca
racterizada por el descubrimiento explosivo de nuevas moléculas con
actividad antibacteriana, por lo que se ha llamado la "época de oro de
los antibióticos". De hecho, las principales familias de estos agentes fue
ron descritas en aquel periodo: ß-lactámicos, aminoglucósidos-amino
ciclitoles, tetraciclinas, fenicoles, lincosamidas, macrólidos y quinolonas
(1).
En la actualidad nos encontramos experimentando el fenómeno con

trario: son muy pocos los nuevos antibióticos que se han descrito, y
el escaso avance en esta área se ha obtenido más bien en moléculas
pertenecientes a una familia de antimicrobianos ya conocida (o con

mínimas modificaciones, lo que conlleva al fenómeno de resistencia
cruzada), con igual mecanismo de acción y básicamente con cobertura
hacia bacterias Gram positivas. Esto ha permitido que los bacilos Gram
negativos, sobre todo los extensamente resistentes a drogas (extensi
vely drug-resistant o XDR), constituyan la mayor dificultad en la práctica
infectológica habitual (2).
La razón principal de la actual crisis en la disponibilidad de nuevos anti

bióticos es la mayor rentabilidad que obtiene la industria farmacéutica
de la inversión y desarrollo de moléculas para el tratamiento de en
fermedades crónicas no transmisibles (diabetes mellitus, hipertensión
arterial, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, etc.) en comparación a
las necesarias para manejar patologías infecciosas. Las enfermedades
crónicas requieren toma de medicamentos por décadas, en cambio, los
antibióticos (llamados alguna vez "drogas milagrosas") se utilizan, por
definición, en tratamientos breves y de alta eficacia; no constituyendo
una prioridad de desarrollo, desde el punto de vista económico, para
los grandes laboratorios farmacéuticos (2).
Otro factor que juega en contra del desarrollo de nuevas moléculas an

timicrobianas es la cantidad de años que deben transcurrir desde que
se descubre un nuevo antibiótico, hasta que se aprueba su uso clínico
en un país dado. Podrían pasar fácilmente 10 a 15 años para que un
antimicrobiano aprobara todas las fases de investigación, a lo que hay
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|||||||||||||| Capítulo 1 ||||||||||||||||||||||||||| 21 ||||||
que sumar además los millones de dólares de inversión y la normativa

cada vez más estricta de entes reguladores como la Food and Drug
Administration (FDA). Esta situación procura ser revertida mediante la
presión de organismos internacionales de salud y sociedades científi
cas, dado el alarmante aumento de la resistencia a los antibióticos (3).
Desde un punto de vista práctico y por su uso sistemático en Medicina,

es que, a pesar de que la mayor parte de los agentes antibacterianos
que se utilizan en clínica son sintéticos, se utiliza en general el término
antibióticos para referirse tanto a moléculas naturales como a las obte
nidas por síntesis y semisíntesis.
Uso de los antibióticos en Medicina
Los antibióticos son utilizados principalmente con dos fines: terapéu

tico y profiláctico. El primero y más frecuente, es para el tratamiento
de infecciones bacterianas, por ejemplo, neumonía, infección urinaria y
meningitis bacteriana. El segundo es para prevenir infecciones, siendo
este uso más restringido y sólo aceptado en contextos clínicos determi
nados. Ejemplos de uso profiláctico de antibióticos son: uso de cefazo
lina preoperatoria para prevención de infección de herida operatoria,
uso de amoxicilina para prevención de endocarditis bacteriana previo
a ciertos procedimientos dentales, la administración de ciprofloxacino
a los contactos de pacientes con meningitis meningocócica y el uso
de una cefalosporina de tercera generación en pacientes cirróticos que
han presentado hemorragia digestiva alta para prevenir el desarrollo
de peritonitis bacteriana espontánea.
Cuando los antibióticos son usados con fines terapéuticos, existe un

periodo inicial durante el cual el médico no cuenta con los resultados
de los estudios microbiológicos solicitados. A esta terapia "a ciegas",
en la que el profesional indica el antimicrobiano que con mayor pro
babilidad cubra al patógeno causante de la infección según datos epi
demiológicos, se le denomina terapia empírica. A modo de ejemplo,
ante casos de neumonía adquirida en la comunidad que se hospita
liza se indica habitualmente una cefalosporina de 3ª generación, o un
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22 |||||||||||||| Introducción
caso de endocarditis bacteriana se trata empíricamente con penicilina,

gentamicina (como sinergia al B-lactámico) y cloxacilina. Ahora, una vez
que se aísla el microorganismo causante de la infección, debe llevarse
a cabo un principio médico y microbiológico esencial, que consiste en
pasar a la terapia específica, definitiva o ajustada, es decir, elegir el an
tibiótico de menor espectro que logre tratar eficazmente la infección,
con el objetivo de causar el menor impacto ecológico posible. Este
principio básico del tratamiento de las infecciones bacterianas es tan
importante que constituye la base de los programas de uso apropiado

de antibióticos (Antibiotic Stewardship Programs). Se utiliza también el
anglicismo "desescalamiento" para denominar a esta adecuación de la
terapia empírica según los resultados microbiológicos (4).
Continuando con el ejemplo anterior, en el caso de la neumonía adqui

rida en la comunidad, si se aísla en hemocultivos Streptococcus pneu
moniae el esquema debiera cambiar desde la cefalosporina de tercera
generación a penicilina, ya que, según los puntos de corte vigentes, la
abrumadora mayoría de los aislamientos no meníngeos de esta bacteria
son susceptibles a bencilpenicilina (5,6). Si en el caso de la endocarditis
infecciosa se aísla en el hemocultivo Streptococcus del grupo viridans,
altamente susceptible a penicilina, debiera mantenerse sólo penicilina
suspendiéndose gentamicina y cloxacilina. Es muy importante que los
médicos no caigan en la "inercia terapéutica", que ocurre cuando no se
cambia la terapia antibiótica pese a contar con el aislamiento microbio
lógico y el estudio de susceptibilidad que permite ajustar la terapia a
antibióticos de menor espectro. También es importante solicitar y revi
sar los estudios microbiológicos, porque existen casos en los cuales el
tratamiento empírico no tienen actividad sobre el patógeno causante
de la infección y es necesario iniciar en forma urgente un antimicrobia
no que sí sea efectivo.
Efecto de los antimicrobianos en los microorganismos
Al poner en contacto una bacteria frente a crecientes concentraciones

de un antibiótico, existe un punto en que el antibiótico va a inhibir el
crecimiento bacteriano y otro en el cual va a producir la muerte del
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Capítulo 1 23 IIIIIII
microorganismo. Nos referimos a la concentración mínima inhibitoria
(CMI) y a la concentración mínima bactericida (CMB), respectivamente.

Pero, además, antes de alcanzar la CMI, es decir a concentraciones que
aún permiten el crecimiento bacteriano, el antibiótico tiene de todas
maneras un efecto en la bacteria, impacta su biología y le genera cierto
grado de estrés, que puede traducirse, por ejemplo, en alteraciones de
su morfología (propiedades estructurales), alteraciones de la síntesis de
ciertos factores de virulencia, modificación de la producción de biope
lículas o perturbar su metabolismo. A estas concentraciones de antibió
tico se les denomina concentraciones subinhibitorias. Este concepto es
utilizado, por ejemplo, cuando se prescribe un antibiótico como terapia
supresiva para evitar nuevos episodios en el caso de infección recurren
te del tracto urinario.
Un antibiótico se considera bactericida cuando provoca la muerte de

un 99.9% de las bacterias o la caída de 3 logaritmos base diez del inó
culo inicial. Por lo anterior, al no ser capaz de eliminar la totalidad de las
bacterias, la sinergia con el sistema inmune humano (respuesta innata)
es crucial, siendo este último el encargado de eliminar a los microorga
nismos restantes. Este hecho cobra particular importancia en pacien
tes inmunodeprimidos, como aquellos con alteración de la fagocitosis
(habitualmente tras la quimioterapia por neoplasias hematológicas). En
este grupo de pacientes los antibióticos deben ser los encargados de
"realizar la totalidad del trabajo" y, por esta razón, tradicionalmente se
asocian antimicrobianos, sinérgicos entre sí y con actividad bactericida
(por ejemplo, una cefalosporina de tercera generación más un amino

glucósido-aminociclitol). Debe destacarse sí, que este ejemplo de si
nergia está siendo cada vez más cuestionado y menos utilizado.
En el laboratorio de microbiología se puede estudiar el tiempo que

demora un antibiótico en producir la muerte bacteriana (disminución
del 99.9% ó 3 logaritmos del inóculo inicial): son las denominadas cur
vas de muerte. Estas curvas nos permiten objetivar las velocidades de
muerte, que son diferentes para distintos antibióticos. A modo de ejem

plo, tanto un ß-lactámico como un aminoglucósido-aminociclitol tienen
un efecto bactericida, sin embargo, el tiempo al objetivo es distinto,
siendo más rápido para el segundo. Lo mismo ocurre al comparar el
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III 24 |||||||||||||| Introducción
efecto bactericida de cloxacilina versus vancomicina en cepas de Sta
phylococcus aureus susceptibles a la meticilina (figura 1).
10 -*- Control
Vanco ATCC
29212
-1
VancoCloxSAMaUCATCC 29212
-1
2 4 6 8 24
Tiempo (h)
Figura 1. Comparación del efecto bactericida de cloxacilina versus vancomicina en

cepas de Staphylococcus aureus susceptibles a penicilinas antiestafilocócicas. Para
las dos cepas testeadas el efecto bactericida es más rápido con el ß-lactámico (7).
El efecto post-antibiótico (EPA) es el tiempo que requiere una bacteria

para recuperar su crecimiento después de haber estado expuesta a un
antibiótico. Ejemplificando este fenómeno: si un cultivo bacteriano se
expone a la CMI de un antibiótico dado, y posteriormente se elimina
dicho antibiótico completamente del medio de cultivo, y a continua
ción se vuelve a sembrar dicho microorganismo en un medio de cultivo
nuevo, con todas las condiciones óptimas que aseguren su crecimiento,
el resultado es que las bacterias no reinician su crecimiento inmediata

mente (8).
En el ejemplo anterior se esperaría un rápido desarrollo, ya que las

bacterias cuentan con todo lo necesario para crecer y ya no están ex
puestas al antibiótico. No obstante, hay un periodo durante el cual el
microorganismo se está recuperando del "estrés" que significó la ex
posición al antibiótico. Este lapso sin desarrollo del microorganismo, a
pesar de no estar ya expuesto a un antibiótico, se denomina EPA y se
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mide en horas. Sobre la base de este aspecto farmacodinámico (acción

de un antibiótico a nivel subcelular) se modificaron las dosificaciones
de algunos antimicrobianos. El ejemplo clásico de EPA pertenece a la
familia de aminoglucósidos-aminociclitoles, eso exclusivamente so
bre bacterias Gram negativas. Estas moléculas provocan muerte bac
teriana dependiente de la concentración que alcanzan en el plasma:
amikacina, a pesar de tener una vida media muy corta (de aproximada
mente 3 horas), se administra en una sola dosis al día, aprovechando
su prolongado EPA, sin perder eficacia y disminuyendo la toxicidad. Es
importante recalcar que el EPA depende del antibiótico y también del
microorganismo sobre el cual actúa.
En las últimas décadas se han descrito propiedades de los antibióti

cos diferentes a la muerte o inhibición bacteriana. Entre éstos se en
cuentra el efecto inmunomodulador, que ha cobrado relevancia clínica,

por ejemplo, en el tratamiento con macrólidos de la neumonía neu
mocócica. En variados estudios, en general de bajo nivel de evidencia
o con resultados contradictorios entre sí, se ha visto que esta clase de
antimicrobianos inhibiría importantes vías de señalización intracelular,
disminuyendo la expresión de factores de transcripción, citoquinas pro

inflamatorias y moléculas de adhesión celular; de esta forma, bajo la
supuesta atenuación de la respuesta inflamatoria producida por ma
crólidos, se lograría reducir la mortalidad de esta infección respiratoria.
Factores que influyen en el efecto de los antibióticos
• Fase de crecimiento de la bacteria: el periodo durante el cual las

bacterias se encuentran más susceptibles al efecto de cualquier an
tibiótico, ya sea bactericida o bacteriostático, y que por lo tanto es el
momento en que más eficaces son los antimicrobianos, corresponde
a la fase de multiplicación activa o fase de crecimiento exponencial.
• Efecto inóculo: el tamaño del inóculo bacteriano (número de bac

terias) inicial influye en el efecto del antibiótico. En estudios de sus
ceptibilidad in vitro se usa un inóculo estandarizado (ver capítulo 4),
sin embargo, in vivo, un mayor número de bacterias en el sitio de
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infección puede modificar significativamente el efecto de la molécu

la antimicrobiana. Este efecto inóculo o efecto Eagle tiene relevancia
clínica y explica, por ejemplo, la mayor eficacia clínica de clindami

cina asociada a penicilina en infecciones necrosantes producidas
por Streptococcus pyogenes. Si bien los aislados son altamente sus
ceptibles a penicilina in vitro; in vivo Streptococcus pyogenes se en
cuentra en la fase final de su curva de crecimiento exponencial o
en estado estacionario, por tanto, con una menor tasa metabólica y

menor producción de PBP (proteínas fijadoras de penicilina), blanco
de los ß-lactámicos. Una situación similar permite explicar en parte
la menor susceptibilidad de las células bacterianas sésiles en una
biopelícula (biofilm), que exhiben una menor tasa metabólica.
• Tipo de crecimiento celular: para tratar infecciones por bacterias

intracelulares se deben usan agentes que tengan demostrada ca
pacidad de penetración al interior de la célula, como macrólidos,
tetraciclinas, rifamicinas y quinolonas.
●
Producción de biopelículas: la biopelícula corresponde a una matriz
de naturaleza polisacárida protectora (exopolisacáridos) que per
mite la generación de verdaderos ecosistemas bacterianos y que
dificulta enormemente su erradicación a través del uso de antibió
ticos. De hecho, se ha demostrado incluso la presencia de enzimas

modificantes de antibióticos asociadas a estas estructuras. La difu
sión del agente antibacteriano se encuentra muy limitado, particu

larmente para los agentes polares, además del predominio en es
tratos basales de la biopelícula de un importante componente de
metabolismo anaerobio y, como ya se mencionó, de una disminuida
tasa metabólica, redundando finalmente en disminución de la efica
cia del antibiótico. La producción de biopelículas es característica

en infecciones asociadas a dispositivos inorgánicos, como catéteres
venosos centrales, catéteres urinarios, tubos endotraqueales, próte
sis valvulares y prótesis ortopédicas. Este fenómeno de "tolerancia"
a los antibióticos por la presencia de biopelículas condiciona que,
para lograr éxito terapéutico, en la inmensa mayoría de los casos se
deba retirar el material bioprotésico.
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Capítulo 1 ||||||||||||||||||||||||||| 27 ||||||
• pH y presión parcial de oxígeno en el sitio de acción (9): por ejem

plo los aminoglucósidos-aminociclitoles pierden actividad en me
dios con pH ácido.
No se comentan en este capítulo los factores dependientes del hospe

dero.
Espectro de actividad
Existen antibióticos de reducido y otros de amplio espectro. Los del

primer grupo actúan sobre bacterias Gram positivas o sobre Gram ne
gativas, pero no sobre ambas.
Es muy importante recalcar que el hecho que un antibiótico sea de es

pectro reducido no significa que sea menos efectivo. Sobre Gram po
sitivos, dos buenos ejemplos son cloxacilina, agente de elección sobre
S. aureus susceptible a meticilina; y vancomicina, un glucopéptido utili
zado en las infecciones producidas por S. aureus resistente a meticilina
(SARM). Un ejemplo de un antibiótico de reducido espectro sobre baci
los Gram negativos es aztreonam, un monobactámico. Otro ejemplo es
el colistín, una polimixina que se reserva para el tratamiento de bacilos
Gram negativos XDR. Por el contrario, agentes de amplio espectro hay
varios, como cefalosporinas, carbapenémicos y fluoroquinolonas, los
cuales tienen como característica su gran espectro de acción que inclu
ye tanto bacterias Gram positivas como Gram negativas.
Tipos de antibióticos
Los antibióticos se pueden clasificar en bactericidas y bacteriostáti

cos. En general son bacteriostáticos los antibióticos que actúan sobre
el ribosoma bacteriano y resultan en inhibición de la síntesis proteica,
excepto los aminoglucósidos-aminociclitoles que, tal como se verá en
el capítulo correspondiente, tienen además otros efectos a nivel de la
bacteria que explican su acción bactericida.
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28 Introducción
Se debe clarificar que esta clasificación se basa en el efecto de los an
tibióticos in vivo, ya que en el laboratorio de microbiología siempre se

puede lograr el efecto bactericida, simplemente aumentando la con
centración del antimicrobiano que se esté ensayando, hasta niveles que
serían imposibles de alcanzar en un ser humano, ya sea en el plasma o
en el sitio de infección.
Desde otra perspectiva, un antibiótico tiene efecto bacteriostático

cuando su concentración plasmática se encuentra sobre la CMI, pero
bajo la CMB, es decir, no alcanza in vivo la concentración mínima para
matar. Por el contrario, un agente es bactericida cuando la concentra
ción plasmática alcanzada con la dosis habitual del antibiótico es mayor
a la CMB (10).
Una cepa se considera resistente cuando la concentración plasmática

que se alcanza con el antibiótico es menor a la CMI de la bacteria.
Resistencia bacteriana
Es tan elevado el número de bacterias a tratar en una infección, que por

simple azar existe la posibilidad que al menos una de ellas sea resis
tente al antibiótico administrado. Si esto ocurre, se seleccionará dicha
cepa, y se convertirá en la predominante al morir todo el resto, que
eran susceptibles. En este capítulo introductorio es importante recal
car que el efecto del antibiótico es seleccionar a los microorganismos
resistentes ya existentes y, por regla general, no induce generación de
resistencia en las cepas tratadas. En este punto es importante que el
lector interiorice el concepto de "presión selectiva de los antibióticos".
La resistencia natural o insusceptibilidad es intrínseca de una bacteria
específica. Ejemplos de este fenómeno encontramos en Enterococcus
spp., el cual es resistente a las cefalosporinas y a las quinolonas, o en

bacterias sin peptidoglucano (Firmicutes, por ejemplo, Chlamydia, ha
bitualmente conocidos en clínica como microorganismos atípicos) que
son naturalmente resistentes a los ß-lactámicos, porque carecen del si
tio blanco de éstos. Por otra parte, existe la resistencia adquirida, que
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||||||||| Capítulo 1 |||||||||||||||||||||||||||| 29 |||||||
tal como su nombre lo indica, no es intrínseca a una bacteria determi

nada. Como ejemplos se encuentran S. aureus resistente a la meticilina
y enterobacterias productoras de ß-lactamasas de espectro extendido
(BLEE), ambas altamente prevalentes en ambientes hospitalarios.
El fenómeno de resistencia bacteriana tiene una trascendencia inima

ginable en la actualidad, y tal como se vio al inicio de este capítulo, los
bacilos Gram negativos resistentes a antibióticos son el gran proble
ma de la práctica médica habitual. Nuestro país no es la excepción y
la resistencia a antibióticos en los hospitales de Chile ha ido en franco
aumento, como se ha objetivado en estudios de vigilancia.
Dada la importancia de este tema, los fenómenos de resistencia bacte
riana y sus mecanismos específicos serán tratados y desarrollados en

un apartado diferente. No obstante, es importante que el lector entien
da desde ya que es tal la cantidad y plasticidad genética de los microor
ganismos, que con seguridad existe ya resistencia de alguna bacteria
en algún lugar del planeta a antimicrobianos que aún no han sido iden
tificados o sintetizados.
En próximos capítulos se explicarán en detalle algunos conceptos plan

teados en la introducción.
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Capítulo
2
Mecanismo de acción
de los antibióticos

ERRNVPHGLFRVRUJ
II
de los antibióticos
En la actualidad, los antimicrobianos son una de las herramientas tera

péuticas más importantes para combatir las infecciones. Aunque estos
medicamentos han salvado innumerables vidas y alivian el sufrimiento
de muchas personas, también están asociados con el desarrollo de re
levantes efectos adversos, incluyendo la selección de microorganismos
resistentes. Por tanto, es crucial comprender cómo funcionan los antimi
crobianos, cómo se seleccionan y cómo se utilizan de forma adecuada.
Así, este capítulo explora los mecanismos de acción de los diferentes
tipos de agentes antibacterianos, haciendo énfasis en los principales
aspectos de cada una de las familias.
El tratamiento de las enfermedades infecciosas se remonta a los inicios

del siglo XX, cuando se tuvo plena conciencia de la fisiología bacte
riana y la existencia de las específicas relaciones químico-moleculares
entre los agentes patógenos microbianos y los fármacos. Así, los an
timicrobianos, al igual que todos los fármacos, se rigen por procesos
farmacodinámicos similares, es decir, la existencia de una relación fár
maco-receptor que actúe por agonismo o antagonismo, activando o
inhibiendo alguna vía metabólica fundamental. Por tanto, para que un
agente antibacteriano pueda actuar de manera efectiva, se requiere de
un sitio blanco específico en la bacteria, el cual puede estar ubicado en
el interior o en el exterior de la célula (1). Tomando en consideración
lo anterior, podríamos suponer que cualquier modificación que alte
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|||||||||||||||||||| Capítulo 2 |||||||||||||||||||||||||||| 33 ||||||
re, por ejemplo, la afinidad entre la unión del fármaco (antimicrobiano)

con su receptor, afectaría la eficacia de la unión, expresándose como
un incremento en las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) y, por
ende, interpretarse como resistencia bacteriana. Por el contrario, si la
unión fármaco-receptor ocurre y esta interfiere en un proceso funda
mental para la bacteria, generará cambios importantes que se pueden
reflejar, por ejemplo, en la detención de la división celular (bacteriostá
ticos) o la lisis violenta de la célula bacteriana (bactericida).
Un aspecto relevante en la terapia antimicrobiana es el hecho que el si

tio de unión de los antibacterianos es altamente específico, y, por tanto,
se encuentra solo en células procariontes (las bacterias), lo cual hace
que la terapia antimicrobiana sea altamente específica, y por lo demás,
razonablemente poco tóxica. Esto marca una clara diferencia entre la
quimioterapia antimicrobiana y la antineoplásica, ya que esta última, al
ser muchas veces no específica y actuar sobre todas las células euca
riontes de nuestro organismo, posee una elevada toxicidad que derival
del efecto de estos fármacos sobre tejidos sanos (2).
Las bacterias son organismos unicelulares que poseen una gran diver
sidad de estructuras celulares. Una de las características más distintivas
de las bacterias es su pared celular, la cual puede ser de diferentes ti
pos dependiendo de su estructura y composición química (figura 1).
Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular gruesa compues
ta principalmente por una capa de peptidoglicán (PG), mientras que
las bacterias Gram negativas tienen una pared celular más delgada y
compleja, compuesta por una capa de PG la cual está rodeada por una
membrana externa por sobre la cual, se encuentra el lipopolisacárido
(LPS). Por otro lado, las bacterias atípicas que no se clasifican dentro de
estas dos categorías, como las micobacterias, poseen una pared celular
rica en lípidos y ácidos micólicos, lo que le otorga una marcada natu
raleza hidrófoba. Esta característica, sumada a la ausencia de porinas
determina una gran dificultad para el paso de moléculas hidrofílicas,
como lo son la mayoría de los antibióticos, lo que resulta importante en
la forma en que las bacterias interactúan con su entorno y responden a
los tratamientos antimicrobianos (3).
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34 Mecanismo de acción de los antibióticos |||||||||
PG
MC
ME
EP
MC
Figura 1. Estructura bacteriana básica. Arriba se representa un Gram positivo, con

su membrana citoplasmática y una gruesa capa de peptidoglicán. Abajo un Gram
negativo, se representa la membrana citoplasmática, espacio periplásmico (con una
delgada capa de peptidoglicán) y la membrana externa; en esta última se insertan
porinas que permiten el paso de antibióticos hidrofílicos. PG: peptidoglicán; MC:
membrana citoplasmática; ME: membrana externa; EP: espacio periplásmico.
Es importante determinar si el sitio de acción del antimicrobiano es ex

tra o intracelular, y relacionado con lo anterior, determinar si la bacteria
sobre la que actúa es Gram positiva o negativa. En el caso de las bacte
rias Gram positivas, los antibióticos sólo requieren atravesar la gruesa
pared celular de PG y la membrana citoplasmática, ésta última en caso
de que el sitio blanco sea intracelular. Por el contrario, en la bacteria
Gram negativa nos enfrentamos a una barrera adicional, la membra
na externa (ME), que posee permeabilidad selectiva para el ingreso
de moléculas antibióticas con carácter lipofilico y pequeñas moléculas
hidrofílicas. Así, por ejemplo, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter
baumannii y Stenotrophomonas maltophilia poseen una ME que es en
tre 10 a 100 veces menos permeable que la ME de Escherichia coli. De
esta forma, la permeabilidad de la ME expone una dificultad adicional
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|||||||||||||||||| Capitulo 2 35
para el funcionamiento de los antimicrobianos, por lo cual, la mayoría

de las moléculas contra los Gram negativos son moléculas hidrofílicas,
capaces de atravesar esta barrera a través de sus porinas (4,5).
Si el sitio blanco se localiza en la membrana citoplasmática, pero por la

cara externa, es mucho más fácil para el antibiótico acceder a éste. Por
el contrario, si el agente antibacteriano debe actuar por la cara interna
de la membrana, como por ejemplo aquellos antibióticos que actúan
en el ribosoma bacteriano o en relación con los ácidos nucleicos, las
barreras que debe atravesar se van sumando y dificultan el paso. Esto
hace que la naturaleza hidrofóbica o hidrofílica de una molécula, de
termine la cantidad de antibiótico que pueda acceder al interior de la
célula procarionte, y si lo hace a través de los lípidos de membrana
(antibióticos hidrofóbicos) o por medio de las porinas (antibióticos hi
drofílicos) (5). En la tabla 1 se presentan las principales familias de anti
microbianos según su carácter hidrofílico o hidrofóbico.
Tabla 1. Principales familias de antimicrobianos clasificados según su carácter hidro

fílico o hidrofóbico (4).
Hidrofílicos Hidrofóbicos
B-lactámicos Macrólidos
Glucopéptidos Fluoroquinolonas
Aminoglucósidos-Aminociclitoles Lincosamidas
Es lógico afirmar que uno de los factores determinantes del efecto de

los antibióticos es el número o cantidad de moléculas que llegan al
sitio de acción, lo que a su vez depende, como ya se ha descrito, de
características propias del antibiótico (carácter hidrofóbico/hidrofílico,
solubilidad en lípidos, balance general de carga neta, entre otros), de
la bacteria (localización del sitio blanco, presencia de membrana exter
, porinas, grosor de la pared) y de características del tejido infecta
do(por ejemplo, su irrigación sanguínea) (6). Otro factor muy relevante
para la acción del antimicrobiano es la afinidad de éste por su objeti
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36 Mecanismo de acción de los antibióticos
vo molecular; mientras mayor sea ésta, menos antibióticos se requiere

para lograr eficacia. Por el contrario, a menor afinidad del agente por su
sitio de acción, es necesario un mayor número de moléculas para lograr
el efecto bacteriostático o bactericida, según sea el caso.
Habitualmente, cuando el proceso bloqueado por la molécula anti

bacteriana es trascendental para el microorganismo, el resultado es la
muerte bacteriana o efecto bactericida. Por otro lado, si la vía metabó
lica o sistema afectado es más bien secundario o menos relevante, el
antibiótico tendrá probablemente un efecto bacteriostático. La condi

ción de bactericida o bacteriostático será señalada para cada uno de
los antimicrobianos en particular.
Síntesis del peptidoglicán
El peptidoglicán, también llamado mureína, corresponde a una red tri

dimensional de moléculas interconectadas formando una estructura
polimérica, de naturaleza glucídica y aminoacídica, que determina la

forma bacteriana, como también su rigidez y resistencia contra la pre
sión osmótica. Corresponde a una secuencia repetitiva y alternante de
N-acetilglucosamina (NAG) y N-acetilmurámico (NAM), además de un
pentapéptido lateral conformado por 5 aminoácidos unidos al NAM,
que, a través de una reacción de transpeptidación, se entrecruza con el
pentapéptido de cadenas de PG contiguas (figura 2). Por su parte, las
PBP, corresponden al grupo de enzimas que están involucradas en dos
procesos importantes de la síntesis del PG: la transpeptidación y la car
boxipeptidación. Durante la transpeptidación, las enzimas catalizan la
formación de enlaces covalentes cruzados entre las cadenas de PG, lo
que aumenta la resistencia de la pared celular bacteriana. Por su parte,

durante la carboxipeptidación, las enzimas catalizan la eliminación de
los residuos de aminoácidos terminales del PG, lo que permite la incor
poración de nuevos residuos en las posiciones libres (7). Es importante
señalar que existen algunas diferencias específicas en la conformación
aminoacídica del péptido lateral entre Gram positivos y Gram negati
vos, pero el concepto general es el mismo y es el que interesa que sea
asimilado por el lector.
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Capítulo 2 I 37 I||||||
HHHH
NAG NAM
Figura 2. Estructura básica del peptidoglicán. NAG: N-acetilglucosamina;

NAM: N-acetilmurámico. Ver texto para más detalles.
Regresando a la síntesis del PG, este proceso ocurre a través de una

cadena de reacciones enzimáticas complejas que se pueden dividir en
3 etapas:
a) Intracitoplasmática o intracelular.
b) Membrana.
c) Extracitoplasmática o extracelular.
Cada una de las fases de la vía sintética del PG, son potenciales blancos
para la acción de ciertos antibióticos, y según sea nivel del bloqueo,
se acumulará el precursor inmediatamente previo al sitio de inhibición.
Por ejemplo, la fosfomicina es un antimicrobiano que actúa en el inicio
de la etapa citoplasmática de síntesis del PG, inhibiendo la enzima
piruvil-transferasa, impidiendo así que el ácido láctico derivado del fos
foenolpiruvato se combine con la NAG. En otro ejemplo, la bacitracina,
el cual es un antibiótico que actúa en la fase de membrana de la síntesis
del PG, interfiere con el reciclaje de la molécula transportadora encar
gada de exportar fuera de la célula el PG en formación. Por último, los
B-lactámicos y los glucopéptidos actúan en las fases finales de la etapa
extracitoplasmática, bloqueando la transpeptidación, reacción que per
mite el entrecruzamiento y da la rigidez a la pared celular, alterando de
esta forma la resistencia osmótica de la bacteria (1).
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38 |||||||||||||| Mecanismo de acción de los antibióticos |||||||||||||
Síntesis de proteínas en la bacteria
Las bacterias tienen miles de ribosomas en su interior, y en estas estruc
turas ocurre la síntesis proteica, proceso que se resume en la figura 3.

Los ribosomas están formados por proteínas y ARN ribosomal (ARNr).
Cada ribosoma tiene una subunidad mayor (50S) y otra menor (30S),
que al unirse originan ribosomas 70S.
Para que ocurra la síntesis proteica se requiere de ARN mensajero

(ARNm), ARN de traducción (ARNt), ribosomas y otras proteínas llama
das factores de iniciación, elongación y terminación. Así, el proceso de
síntesis proteica se divide en tres fases conocidas como inicio, elonga
ción-translocación y terminación. A continuación, detallaremos los as
pectos fundamentales en cada una de estas etapas (8).
a) Inicio: el proceso se inicia con la asociación del ARNm con la subuni

dad ribosomal menor por medio del reconocimiento de una secuen
cia específica conocida como secuencia de Shine-Dalgarno. En este
proceso participan, además, factores de iniciación que contribuyen a
la estabilidad del complejo ARNm - subunidad pequeña del riboso
ma y un ARNt específico (siempre el primer aminoácido en bacterias.
es formilmetionina). Es precisamente a este complejo al que se aso
cia posteriormente la subunidad ribosomal mayor.
b) Elongación y translocación: la subunidad ribosomal mayor posee

tres sitios relevantes de unión a los ARNt. Nos referimos al sitio A
que acepta el ARNt cargado con su aminoácido correspondiente y el

sitio P al que se une el péptido en crecimiento. Cada vez que llega un
nuevo ARNt al sitio A, se forma un enlace peptídico con el polipép
tido en crecimiento ubicado en el sitio P. Este proceso es conocido
como proceso de elongación ya que añade un nuevo aminoácido
a la cadena polipeptídica creciente. Una vez formado el enlace, el
ARNt que había llegado al sitio A, se trasloca al sitio P, dejando libre
el sitio A para la llegada de un nuevo ARNt cargado con un nuevo
aminoácido, para así continuar con el proceso de elongación. El sitio
E es el lugar al que pasa el ARNt vacío, el cual entregó su aminoácido
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Capítulo 2 |||||||||||||||||||||||||||| 39 |
a la cadena polipeptídica naciente, y es precisamente desde donde

se libera del ribosoma.
c) Terminación: el proceso de síntesis proteica culmina tras llegar al

codón de parada del ARNm que se está traduciendo, y en este par
ticipan proteínas llamadas factores de liberación, los que tal como
dice su nombre, liberan el péptido recién sintetizado. Finalmente se
separan las subunidades mayor y menor, quedando libres y disponi
bles para el inicio de un nuevo proceso de traducción.
Sitio P
ARNI
Secuencia Shine
Sitio A
Dalgarno
Sitio E
AMMAMY Subunidad mayor
ARNm
DUMAANMUUNNOURO GOUDOU BUMUMANAR GOUDOUBEKMMONRA

1
Codón de iniciación Subunidad menor

Sitio unión a ribosoma
y
Peptidil
transferasa,
translocación
OBUDOUDUNNING ODUOBUTO BUMA Coucoupdobre
Dirección del movimientodel ribosoma Elongación

THE
Polipeptido
VALPRO
Factor de
CHIT COUP
Producto
beración
polipeptido
ALMADUDUTUUDUOD DRAMMENMONAR
Codón de terminación
Figura 3. Síntesis proteica bacteriana. Ver texto para más información.
Una vez concluida la revisión de dos procesos fundamentales del creci

miento y metabolismo bacteriano, nos encontramos en condiciones de
examinar los principales mecanismos de acción de los agentes antibac
terianos. De este modo, podemos encontrar fármacos que afectan la
pared celular, otros que afectan el funcionamiento de las membranas,
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Mecanismo de acción de los antibióticos ||||||
especialmente la membrana citoplasmática y, finalmente, fármacos que

interfieren en la síntesis proteica o de ácidos nucleicos. En la tabla 2 se
clasifican las diferentes familias de antimicrobianos en función del me
canismo de acción principal. Los detalles específicos de cada familia se
tratarán en los capítulos correspondientes.
1) Fármacos que actúan sobre la pared celular: la mayoría de los anti

microbianos actúan afectando la síntesis de la pared. Los B-lactámi
cos representan el prototipo de este grupo, al inhibir principalmente
las transpeptidasas (enzimas) que participan en la etapa final de la
síntesis del PG. Otros exponentes son los glucopéptidos, como la
vancomicina, que también inhibe el entrecruzamiento del PG, pero
con un mecanismo distinto a la inhibición enzimática, tal como se
verá en el capítulo correspondiente.
2) Fármacos que alteran el funcionamiento de las membranas: los li

popétidos cíclicos son fármacos que producen una disrupción de
las membranas. Por ejemplo, las polimixinas como el colistín actúan
al desplazar los cationes divalentes del lipopolisacárido (LPS) de la
bacteria Gram negativa, produciendo una disrupción de la membra
na externa y la posterior lisis bacteriana (9). Por otro lado, la dapto
micina, un lipopéptido que se inserta en la membrana bacteriana,
genera verdaderos poros que permiten la salida de potasio desde el

interior del microorganismo, generando la muerte bacteriana (10).
3) Fármacos que inhiben la síntesis proteica o de ácidos nucleicos: en

este grupo se encuentran los antibióticos que se unen en distintos
puntos del ribosoma bacteriano y que inhiben la síntesis de nuevas
proteínas bacterianas. Por otro lado, las rifamicinas, en cuyo grupo
se encuentra la rifampicina, son antibióticos que inhiben la ARN poli
merasa ADN dependiente, previniendo la transcripción de ARN des
de la plantilla de ADN. Es importante reconocer que hay moléculas
que tienen más de un mecanismo de acción, como los aminoglucó
sidos-aminociclitoles, los cuales inicialmente se unen al ribosoma y
afectan la síntesis proteica, pero a la vez inducen la generación de
péptidos aberrantes (por la lectura errónea del ARNm) que se inser
tan en la membrana citoplasmática, alterando la integridad de ésta.
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Capítulo 2 41
Este mecanismo de acción adicional le otorga el efecto bactericida a

un antibiótico que inicialmente sólo se une al ribosoma bacteriano.
4) Fármacos que interfieren con estructuras o vías metabólicas bacte

rianas: por ejemplo, el cotrimoxazol, una asociación de sulfametoxa
zol y trimetoprim, que inhiben la síntesis del ADN por inhibición de
la síntesis del ácido fólico, como resultado de la acción secuencial
de sus dos compuestos, el sulfametoxazol y el trimetoprim. Ambos
inhiben secuencialmente la actividad fundamental de 2 enzimas: la
dihidropteroato sintetasa, encargada de la síntesis del dihidrofolato
y la dihidrofolato reductasa, necesaria para la síntesis final del áci
do fólico y eventualmente el ADN (11). Este mecanismo es similar a
otros agentes empleados en el tratamiento de la lepra como la dap
sona y el agente antituberculoso p-aminosalicílico, actuando como
inhibidores competitivos del ácido p-aminobenzoico (PABA) en los
microorganismos susceptibles.
Tabla 2. Mecanismos de acción de las diferentes familias de antimicrobianos (1).
Mecanismo de acción Familia de Principales representantes

antibióticos
Pared celular B-lactámicos Penicilinas, cefalosporinas,

carbapenémicos
Glucopéptidos Vancomicina, teicoplanina,

telavancina
Fosfomicina Fosfomicina
Cicloserina Cicloserina
Bacitracina Bacitracina
Alteración del Polimixinas Polimixina E, polimixina B

funcionamiento
Lipopéptidos Daptomicina
de las membranas
(citoplasmática)
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MIIIIII 42 Mecanismo de acción de los antibióticos
Continuación Tabla 2.
Inhibición de la síntesis Aminoglucósidos Gentamicina, amikacina,

proteica estreptomicina, tobramicina
Oxazolidinonas Linezolid, tedizolid
Tetraciclinas Tetraciclina, doxiciclina,

minociclina, tigeciclina
Macrólidos Eritromicina, claritromicina,

azitromicina
Lincosamidas Clindamicina
Estreptograminas Quinupristina/dalfopristina
Ácido fusídico Ácido fusídico
Alteración del Quinolonas Ciprofloxacino, levofloxacino,

metabolismo de ácidos moxifloxacino
nucleicos
Rifamicinas Rifampicina
Nitroimidazoles Metronidazol
Interfieren con Sulfamidas Trimetoprim/sulfametoxazol

estructuras o vías
Nitrofuranos Nitrofurantoína
metabólicas bacterianas
A continuación, se revisarán los principales aspectos relacionados con

cada uno de estos mecanismos de acción.
Antibióticos que actúan sobre la pared celular bacteriana
Corresponde a un amplio grupo de antibióticos con una tremenda im
portancia en clínica, siendo los ß-lactámicos (penicilinas, cefalospori

nas, carbapenémicos y monobactámicos) sus principales exponentes.
Ya mencionamos que existen enzimas, llamadas transpeptidasas, que
cumplen su función en las etapas finales de la síntesis del PG, cuando
esta macromolécula ya se encuentra polimerizada. Justamente estas
enzimas son inhibidas por los ß-lactámicos, al unirse covalentemen
te el antibiótico con una serina del centro catalítico de las transpepti
dasas. Esta unión de gran afinidad impide la interacción entre dicha
enzima con su substrato natural, la D-alanina del pentapéptido lateral,
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|||||||||||||||||| |||||||| Capítulo 2 43 IIIIII
bloqueándose el entrecruzamiento de hebras de PG, disminuyendo la

resistencia osmótica y finalmente produciéndose la lisis bacteriana. Al
sitio blanco de los ß-lactámicos (las transpeptidasas) se les denominan
clásicamente PBP (por la sigla en inglés Penicillin Binding Protein), como
forma de descripción del mecanismo de acción del primer exponente
de este grupo de agentes antibacterianos, la penicilina. Es importante
señalar que existen diferentes tipos de PBP, cada uno con una función
específica en la formación de la pared celular (12).
Las PBP se clasifican según su peso molecular en PBP de bajo peso mo

lecular (PBP4 y PBP5) y PBP de alto peso molecular (PBP1, PBP2 y PBP3).
Estas últimas son consideradas enzimas bifuncionales, es decir, que ca
talizan reacciones de transpeptidación y transglicosilación (tabla 3). Así,
por ejemplo, las PBP1 y PBP2 están involucradas en la formación inicial
de la pared celular, mientras que las PBP3 y PBP4 son importantes en el
proceso de división celular. La afinidad de cada tipo de PBP por los di
ferentes antibióticos B-lactámicos puede variar significativamente. Por
ejemplo, la penicilina G tiene una alta afinidad por las PBP1 y PBP2,
mientras que las cefalosporinas y carbapenémicos tiene una mayor afi
nidad por las PBP3 y PBP4, respectivamente. Por su parte, las cefalospo
rinas y carbapenémicos poseen una pobre afinidad sobre PBP5, lo cual
explica la baja actividad de estos B-lactámicos sobre enterococos (13).
Así, la diversidad de las PBP y su afinidad por los diferentes antibióticos
B-lactámicos es un factor importante para considerar en la elección de
un antibiótico durante el tratamiento farmacológico (14).
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44 |||||||||||||| Mecanismo de acción de los antibióticos
Tabla 3. Principales familias de PBP, su función principal y la afinidad relativa por las
diferentes familias de antibióticos 3-lactámicos (14).
Familia PBP Función principal Afinidad por antibióticos

(B-lactámicos)
PBP1 Formación de la pared celu Alta afinidad por penicilinas

lar bacteriana y cefalosporinas
Mantenimiento de la integri Alta afinidad por penicilinas

PBP2 dad estructural de la pared y cefalosporinas
HMW celular bacteriana.
Formación de la división ce Alta afinidad por cefalospori

PBP3 lular y la síntesis de peptido nas y carbapenémicos
glicano en la pared celular
bacteriana
Reestructuración de la pared Alta afinidad por carbapené

PBP4 celular bacteriana durante el micos
crecimiento y la división
LMW
Reestructuración de la pared Baja afinidad por cefalospo

PBP5 celular bacteriana durante el rinas
crecimiento y la división
HMW: Alto peso molecular; LMW: Bajo peso molecular
Otro grupo de fármacos que actúan a nivel de la síntesis de PG son los

glucopéptidos, como la vancomicina y la teicoplanina. Estas moléculas
actúan sobre la pared bacteriana sólo de bacterias Gram positivas, ya
que por su gran tamaño molecular no son capaces de atravesar las po
rinas insertas en la membrana externa de bacterias Gram negativas. Es
tos fármacos, al igual que los ß-lactámicos, alteran la reacción de trans
peptidación y, por lo tanto, son responsable de la rigidez del PG. No
obstante, en los glucopéptidos el mecanismo es diferente, ya que son
capaces de reconocer los dos aminoácidos finales del pentapéptido la
teral del PG (D-alanina - D-alanina), uniéndose de manera irreversible a
este dipéptido terminal expuesto en la superficie celular, produciendo
un impedimento estérico o bloqueo físico para la acción de las PBP y
por tanto para la reacción de transpeptidación (figura 4) (1).
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||||||||| Capítulo 2 45
8 8
Enlace
NAG NAM Vancomicina D-ala-D-ala
pentaglicina
Figura 4. Esquema simplificado de la estructura del PG y el sitio de unión de los glu

copéptidos como la vancomicina. La unión del antibiótico a su sitio blanco impide
la reacción de transpeptidación. (NAG: N-acetil-glucosamina; NAM: N-acetil-murá
mico).
Antibióticos que actúan sobre la membrana celular
En términos generales, este conjunto de moléculas produce una alte

ración en la permeabilidad de la membrana, provocando la salida de
iones como el potasio y de macromoléculas, tales como los ácidos nu
cleicos. Todo lo anterior condiciona el efecto lítico característico de este
grupo de antimicrobianos. Es importante destacar que los detergentes

también provocan la disrupción de las membranas de los microorganis
mos, lo que provoca la muerte bacteriana.
Los lipopéptidos son los antibióticos representativos de este mecanis

mo de acción. Los de mayor uso en clínica son daptomicina y colistín,
este último es el principal exponente del grupo de las polimixinas. En
términos generales, estas moléculas poseen una carga electrostática
que le permite su acercamiento inicial al microorganismo, posterior
mente, a través de su dominio lipídico (hidrófobo), se insertan en la
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III 46 Mecanismo de acción de los antibióticos
membrana de la bacteria, ejerciendo su disrupción y posterior efecto

bactericida. En el caso de la daptomicina tras su inserción en la mem
brana citoplasmática se forma un poro (canal iónico), que permite la
salida de ion potasio desde el intra al extracelular, lo que lleva a una
alteración del potencial de membrana de la bacteria. Al producirse este
fenómeno se perturba el mecanismo generador de ATP de la bacteria,
la fosforilación oxidativa, llevando de una forma elegante a un efecto
bactericida del Gram positivo, pero sin lisis celular, lo cual pudiera re
sultar beneficioso para la terapia antimicrobiana (10).
Otro importante representante de este mecanismo de acción es el

colistín, un lipopéptido cíclico también denominado polimixina E. En
condiciones fisiológicas posee carga neta positiva, lo que permite su
atracción electrostática con el LPS de las bacterias Gram negativas, la
cual posee una carga neta negativa. Lo anterior genera por compe
tencia el "desplazamiento" de los cationes divalentes Cat y Mg** que
cumplen la función de estabilizar la estructura del LPS, permitiendo que
posteriormente se inserte en la membrana la cola hidrófoba del colis
tín generando disrupción de la membrana. Tras la disrupción de dicha
estructura del Gram negativo, a través de este efecto "símil a un deter
gente", se altera su permeabilidad y se genera muerte bacteriana, pero
sin liberación del LPS (efecto antiendotoxina) (9).
Antibióticos que inhiben la síntesis proteica, ADN o ARN
Las diferencias estructurales que existen entre el ribosoma eucarionte
y procarionte permiten que este sea una diana terapéutica específi

ca en la bacteria, ya que la afinidad del agente antibacteriano por su
sitio blanco en el sistema ribosomal eucarionte es mucho menor y
se necesitarían altas concentraciones plasmáticas de los antibióticos
para inhibir el ribosoma humano. Ambos tipos celulares poseen una
subunidad mayor y menor, pero su contenido de proteínas y ARN ri
bosomal difieren entre sí, lo que permite que la inhibición sobre la
bacteria sea considerablemente más significativa. Sin embargo, hay
que tener en consideración que el ribosoma mitocondrial eucarionte.
tiene mayor similitud estructural al bacteriano, y, por tanto, su inhibi
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Capítulo 2 |||||||||||||||||||||||||||| 47 |||||||
ción podría significar, en algunas situaciones, el desarrollo de efectos

adversos severos en el ser humano. Al respecto, existen varios ejem
plos de efectos adversos severos asociados a la acción de antibióti
cos sobre la actividad inhibitoria de la síntesis proteica mitocondrial.
Por ejemplo, en el caso del cloranfenicol, la inhibición de la síntesis
proteica mitocondrial tiene como resultado el desarrollo de anemia.
aplásica. Similar efecto se observa con el uso prolongado de linezolid
y el desarrollo de mielosupresión, y la descripción de ototoxicidad
relacionada con el uso de aminoglucósidos-aminociclitoles, dada la
inhibición de la subunidad 125 del ribosoma mitocondrial en las célu
las cocleares y vestibulares (15).
Es relevante que el lector entienda que no existe único sitio blanco

ribosomal, sino que es posible que distintos fármcos actúen en las dis
tintas etapas de la síntesis proteica, las que ya fueron descritas previa
mente en este capítulo. Por ejemplo, los aminoglucósidos-aminociclito
les se unen a la subunidad 30S y generan en su primera etapa de acción
una lectura errónea del ARNm (interfiere con el proceso de corrección).
Las tetraciclinas (y también las glicilciclinas como la tigeciclina) inhiben
el reconocimiento del aminoacil-ARNt (aa-ARNt) en el sitio A del ribo
soma. El cloranfenicol y las lincosamidas se unen a la subunidad mayor,
pero actúan en otro nivel, ya que inhiben la formación del enlace peptí
dico. Por último, los macrólidos se unen a la subunidad 50s y bloquean
la fase de traslocación del peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al
Sitio P del ribosoma.
Es bueno diferenciar el mecanismo de acción de los aminoglucósi

dos-aminociclitoles del resto de los antimicrobianos que actúan a ni
vel ribosomal, ya que no se basa sólo en la alteración de la lectura del
ARNm en la subunidad menor del ribosoma. Tras esta fase inicial se ge
neran péptidos aberrantes que se insertan en la membrana plasmática,
alterando su permeabilidad y generando una progresiva y mayor entra
da del antibiótico al interior de la bacteria. La suma de estas acciones.
determina un efecto bactericida, y no bacteriostático como el resto de

los agentes que se unen al ribosoma e inhiben la síntesis proteica (16).
En el ámbito de los agentes antimicrobianos que interfieren con la
síntesis de ácidos nucleicos, destacan las rifamicinas y las quinolonas.
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48 |||||||||||||| Mecanismo de acción de los antibióticos ||||||||||
Las primeras, cuyo principal representante en Chile es la rifampicina,

impiden el inicio de la transcripción, al unirse de una forma no cova
lente a la subunidad B de la ARN polimerasa, lo que impide la síntesis
de ARN.
Por otro lado, están las quinolonas, moléculas que son capaces de blo
quear la replicación del ADN bacteriano tras formar y estabilizar un
complejo entre el ADN, la enzima ADN girasa y el propio antimicrobia
no. En un principio se creyó que las quinolonas eran capaces de inhi
bir directamente la enzima ADN girasa (topoisomerasa que enrolla y
desenrolla el ADN para su replicación), no obstante, con el pasar de los
años se llegó a la conclusión que estos antibióticos forman un complejo
ternario con el ADN y las girasas, deteniendo de esta forma el proceso
replicativo. Además, durante el proceso, se produce la fragmentación
del cromosoma sumado a la acumulación intracelular de especies re
activas del oxígeno, efectos que contribuyen de manera significativa al
rápido efecto bactericida de estos compuestos (17).
Antibióticos que bloquean vías metabólicas
Existen vías metabólicas trascendentales para la bacteria que pueden

ser inhibidas por algunos antibióticos al actuar sobre enzimas limitan
tes de velocidad de dicha vía sintética. Es así como se puede afectar
la síntesis del ácido tetrahidrofólico, a través de la inhibición de la sin
tetasa del ácido tetrahidropteroico, (realizada por las sulfas) o por la
inhibición de la dihidrofolato reductasa (a través del trimetoprim). El
cotrimoxazol corresponde a la asociación de una sulfa (sulfametoxazol)
con trimetoprim, los cuales al afectar la síntesis del ácido tetrahidrofó
lico (e indirectamente del ADN), determina la muerte de la bacteria. Es
importante señalar que la acción de las sulfas o del trimetoprim por sí
solos es bacteriostática, pero es su asociación lo que determina el efec
to bactericida.
Finalmente, podemos concluir que los antibióticos ejercen su acción

mediante una diversidad de mecanismos, cada uno de ellos dirigido
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Capitulo 2 49
a un blanco específico dentro de la célula bacteriana. Algunos de los

principales mecanismos de acción de los antibióticos incluyen la inter
ferencia con la síntesis de la pared celular, la inhibición de la síntesis de
proteínas y la alteración del metabolismo de los ácidos nucleicos. Los
antibióticos que actúan en la síntesis de la pared celular, como los ß-lac
támicos, bloquean la formación de peptidoglicanos, elementos esen
ciales de la pared, lo que lleva a la lisis bacteriana. Por otro lado, los que
interfieren con la síntesis de proteínas, como los aminoglucósidos y te
traciclinas, actúan en diferentes etapas del proceso de síntesis proteica
en los ribosomas bacterianos. Además, existen antibióticos que afectan
el metabolismo de los ácidos nucleicos, como las quinolonas, que inhi
ben enzimas esenciales para la supervivencia bacteriana. Estos diferen
tes mecanismos de acción proporcionan una amplia gama de opciones
terapéuticas para combatir las infecciones bacterianas y conocerlos es
fundamental para la comprensión de las características particulares de
cada una de las familias que serán tratadas en este libro..
Caso clínico
1.- Paciente de sexo masculino, 78 años, hipertenso, diabético no con

trolado, además portador de hiperplasia prostática y con antecedente
de una hospitalización reciente por neumonía. Consulta en la unidad.
de Urgencias del hospital por un cuadro febril de 2 días de evolución,
compromiso del estado general y desorientación. Su familiar comenta
que durante los últimos días se quejó de polaquiuria, disuria y dolor.
abdominal hipogástrico. Al ingreso se observa un paciente febril (obje
tivado a 38,9°C), normotenso, taquicárdico, desorientado. Parámetros
inflamatorios elevados (leucocitosis, PCR). Frente a la sospecha diag
nóstica de infección del tracto urinario (ITU) se realizó un examen de
orina completo más urocultivo y se inició tratamiento empírico con cef
triaxona 2gr cada 24 horas endovenoso (EV); se decide su hospitaliza
ción para tratamiento y estudio. A las 48 horas se recibe el resultado del
urocultivo:
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III 50 |||||||||||||| Mecanismo de acción de los antibióticos.
Microorganismos Aislados
Cepa: 1
Enterococcus faecalis
Estudio de Susceptibilidad Antimicrobiana
Antibiotico CEPA 1
CIM
S
Ampicilina C.I.M. <=2
.. ..
Eritromicina C.I.M. >=8
Estreptomicina-Sin C.I.M. SYN-R
ix in
........
Gentamicina-Sin C.L.M. SYN-R

Line... C.I.M. 1
...
Nitrofurantoina C.I.M. <=16

▪▪▪▪
Teicoplanin C.I.M. 1
...
Vancomicin C.I.M. 1
En este contexto, se decide ajustar la terapia antibiótica a ampicilina

2gr cada 6 horas EV.
Comentario: recordemos que los antibióticos ß-lactámicos, como la

ampicilina, penicilina G y las cefalosporinas, ejercen su actividad anti
microbiana por inhibición de las PBP, que son enzimas involucradas en
la síntesis de las paredes celulares bacterianas. Estas enzimas catalizan
la reacción de transpeptidación, que entrecruza las cadenas de PG, pro
porcionando integridad estructural a la pared celular. Los B-lactámicos,
se unen de forma irreversible al sitio activo de las PBP, inhibiendo la
formación del PG.
Enterococcus faecalis, el agente causal en este caso, es habitualmente
susceptible a la ampicilina (penicilinas en general), las cuales poseen

una alta afinidad sobre PBP1A, PBP1B, PBP2, PBP3 y PBP5 (ver tabla
3); no así las cefalosporinas (ej. ceftriaxona), las cuales exhiben una afi
nidad reducida sobre las PBP expresadas en E. faecalis y por tanto una
menor actividad inhibitoria. Esta susceptibilidad reducida se debe prin
cipalmente a la expresión mayoritaria de PBP5, que tiene diferencias
estructurales en el sitio activo de la enzima, las cuales limitan la unión
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Capítulo 2 51
de las cefalosporinas, convirtiendo a enterococos como naturalmente

resistentes (insusceptibles) a esta familia de antibióticos, manteniendo
buena susceptibilidad para otros B-lactámicos, como ampicilina y peni
cilina G.
Es importante destacar al lector, que este caso clínico tiene como pro
pósito ejemplificar lo discutido en el capitulo respecto a los mecanis
mos de acción de los diferentes compuestos antibióticos, tomando
como referencia a la familia más importante. Así, queremos resaltar el
efecto que tiene la afinidad diferencial de estos fármacos por sus dis
tintos sitios de unión, las PBP. También es necesario destacar que, en
este caso, solo se hace referencia a la insusceptibilidad natural que pre
senta Enterococcus faecalis y no se hace referencia a los mecanismos
de resistencia específicos expresados por esta especie, tema que será

tratado en el capítulo correspondiente.
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Capítulo
152165205
3
Mecanismos de
resistencia a antibióticos
Gerardo González-Rocha
Helia Bello-Toledo
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Mecanismos de
resistencia a antibióticos
Gerardo González-Rocha
Helia Bello-Toledo
INTRODUCCIÓN
Actualmente la resistencia a los agentes antimicrobianos (RAM), inclui

dos antibióticos, antivirales, antifúngicos, desinfectantes y antisépticos,
ha sido reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS)
como una de las 10 principales amenazas mundiales para la salud pú
blica que enfrenta la humanidad en el siglo XXI (1). El problema de la
RAM es especialmente urgente, con respecto a la resistencia desarro
llada por las bacterias a los antibióticos (2,3). Según un informe reciente
(4), basado en modelos estadísticos predictores, en el año 2019 se re
gistraron alrededor de 4,95 (3,62-6,57) millones de muertes asociadas
con la RAM bacteriana, incluyendo 1,27 millones de muertes atribui
bles, superando las causas de muerte tradicionales, como la tubercu
losis (con 1,5 millones de casos), la malaria (con 643.000 casos) y el
VIH/SIDA (con 864.000 casos) (3). Además, este valor estimado es sig
nificativamente mayor a las 700.000 muertes por año que habían sido
informadas por la OMS y Naciones Unidas, donde se incluían 230.000
muertes a causa de tuberculosis multirresistente (5). Todo este panora
ma llevó a estimar que, debido a infecciones ocasionadas por bacte
rias resistentes a los antibióticos, se podrían llegar a producir hasta 10
millones de muertes el año 2050, generando un impacto económico
global estimado en alrededor de 100 billones de dólares (6). Incluso
con la emergencia de la pandemia de COVID-19, en los últimos 3 años,
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||||||||||||||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||| 55 ||||
se prevé que esta estimación podría adelantarse debido al amplio uso

de antibióticos en pacientes con COVID-19, principalmente debido a
la posibilidad de coinfecciones bacterianas (7,8). Así, la literatura cien
tífica describe que aproximadamente el 75% de los pacientes con CO
VID-19 recibieron tratamiento con antibióticos, incluso en ausencia de
confirmación de coinfecciones bacterianas (9). Además de los antibió
ticos, a nivel global se observó un uso extenso de desinfectantes, espe
cialmente compuestos de amonio cuaternario (CAC), con el propósito
de desinfectar superficies de alto contacto (10). Según el Boletín de
Registro de Desinfectantes y Sanitizantes del Instituto de Salud pública
de Chile (ISP), publicado en 2021, de un total de 270 productos que
solicitaron su registro durante el periodo 2019-2020, se concedió regis
tro a 103 (38,1 %) en 2019 y a 167 (61,9 %) en 2020, entre los cuales se
encontraban compuestos que contenían hipoclorito de sodio, cloruro
de benzalconio y peróxido de hidrógeno (11). Por otra parte, de los
594 desinfectantes autorizados por la Agencia de Protección Ambien
tal, (EPA, por sus siglas en inglés) a usar contra el SARS-CoV-2, los CAC
están presente en 274 de los productos registrados, lo que da cuenta
de la intensa presión selectiva ejercida por estos compuestos sobre las
comunidades microbianas, lo que representa un riesgo en términos de
la selección de bacterias resistentes a los antibióticos (12).
A nivel genético, se reconoce que las plataformas genéticas conocidas

como integrones desempeñan un importante rol en la propagación de
genes de resistencia a los antibióticos (GRAS). En particular, el integrón
clase 1 es portador en su estructura conservada del gen qacEA1, que
codifica una bomba de expulsión que confiere resistencia a CAC, lo que
facilita la selección de bacterias resistentes a desinfectantes y antibió
ticos en ambientes donde se encuentran estos compuestos (13). Esta
co-selección se produce debido a que el integrón puede contener en
su zona variable cassettes genéticos que codifican resistencia a diver
sos antibióticos. Esta característica favorece la adquisición simultánea
de múltiples genes de RAM, lo que aumenta la capacidad de supervi
vencia y adaptación de las bacterias en presencia de diferentes agentes
antimicrobianos (14). Por otra parte, la presencia de estos cassettes ge
néticos en el integrón facilita la transferencia horizontal de genes (THG)
de resistencia entre bacterias, lo que contribuye a la diseminación de la
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III 56 ||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos |||||||||||||
RAM en las comunidades microbianas (15) (más adelante se analiza con

mayor detalle los aspectos genéticos de la RAM).
Ante esta preocupante situación, desde hace décadas la OMS ha dado

cuenta del problema que representa la RAM para la humanidad, y ha
promovido activamente el uso racional de estos compuestos, imple
mentando diversas medidas para abordar esta problemática. En 2001,
aprobó la Estrategia Mundial de la OMS para contener la resistencia a
los antimicrobianos (16), y en abril de 2014, publicó el primer informe
mundial sobre la vigilancia de la RAM, realizada en 114 países, titulado
Antimicrobial resistance: global report on surveillance (17). Desafortu
nadamente, este informe deja en evidencia que la RAM está afectando
a diferentes agentes infecciosos, destacando la resistencia a antibió
ticos que presenta Klebsiella pneumoniae a carbapenémicos, Esche

richia coli a fluoroquinolonas, Neisseria gonorrhoeae a cefalosporinas
de tercera generación y Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.
Además, esto deja en evidencia y resalta la necesidad de implemen
tar vigilancia y medidas en todos los países, ya que las acciones para
abordar la RAM deben ser universales. Durante la 68ª Asamblea Mun
dial de la Salud, celebrada en mayo de 2015, se discutió y aprobó un

Plan de Acción Global para luchar contra la RAM (Global Action Plan
on Antimicrobial Resistance), incluyendo los antibióticos (18). Se instó
a los líderes gobernantes a implementar este plan en sus respectivos
países. Hasta mayo de 2021, 144 países habían desarrollado un plan
de acción nacional multisectorial para abordar la RAM y la mayoría de
los países restantes estaban en proceso de elaborarlo. En el caso de
Chile, en 2017 se lanzó el primer Plan Nacional Contra la Resistencia a
los Antimicrobianos (19), y en octubre de 2021 se presentó la segun
da versión que incluye estrategias para el periodo 2021-2025 (20). En
ambos documentos los objetivos están alineados con los 5 objetivos
estratégicos del plan global, que son:
1. Mejorar el conocimiento y la comprensión de la resistencia a los an

timicrobianos.
2. Fortalecer la vigilancia y la investigación.

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||||||||||||||||||||| ||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||| 57 |
3. Reducir la incidencia de las infecciones.
4. Optimizar el uso de los antimicrobianos.
5. Garantizar la inversión sostenible en la lucha contra la resistencia a

los antimicrobianos.
Con el objeto de concientizar a la población del problema de la RAM,

desde 2015 se lleva a cabo en el mes de noviembre la "Semana Mun
dial de Concienciación sobre el Uso de los Antibióticos", que en 2020
pasó a llamarse "Semana Mundial de Concienciación sobre el Uso de
los Antimicrobianos". Durante esta semana se busca crear conciencia
sobre el problema de la RAM, incluyendo no sólo a los antibióticos, sino

también a los antifúngicos, antiparasitarios y antivirales, con el objeto
de promover la comprensión global de todos los factores que contribu
yen a este problema y fomentar la adopción de prácticas responsables
en el uso de los antimicrobianos.
Se ha señalado que uno de los factores que contribuye a la RAM, en

las últimas décadas, es la escasez de nuevos agentes antimicrobianos,
en especial antibióticos. Desde el año 2017 a 2021, ocho nuevos prin
cipios activos con actividad antibacteriana han sido aprobados, entre
los cuales se encuentra Pretomanid, enfocado al tratamiento de My
cobacterium tuberculosis multirresistente y, el resto principalmente a
enterobacterias resistentes a los carbapenémicos, enterobacterias pro
ductoras de oxacilinasa-48 (OXA-48) y enterobacterias productoras de
B-lactamasas (ESBL) (21). Visualizando este problema, en 2017 la OMS
publica una lista patógenos prioritarios resistentes a los antibióticos,
en los que es urgente promover la investigación y desarrollo (I+D) de
nuevas "entidades moleculares" antibióticas. En esta lista se incluyen
12 especies bacterianas que ocasionan graves infecciones en huma
nos, poniendo especial énfasis en bacterias Gram negativas resistentes
a múltiples antibióticos como son las especies del orden Enterobac
terales y los bacilos no fermentadores de glucosa Acinetobacter bau
mannii y Pseudomonas aeruginosa resistentes a carbapenémicos y/o
productores de ß-lactamasas de espectro extendido, para las cuales es
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58 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos |||||||||
urgente encontrar nuevos antibióticos efectivos (22). Recientemente, se
han informado hallazgos prometedores del descubrimiento de nuevos

antimicrobianos, gracias al uso de inteligencia artificial, efectivos sobre
algunos de estos patógenos (23,24), lo cual abre la posibilidad de ace
lerar la búsqueda de nuevos antibióticos. Estos resultados constituyen
una esperanza para la medicina moderna, ya que el éxito de nume
rosos procedimientos médicos actuales, como cirugías, trasplantes de
órganos y quimioterapia en pacientes con cáncer, se basa en la dispo
nibilidad de antibióticos para tratar infecciones bacterianas que suelen
presentarse en los pacientes sometidos a estos tratamientos (25).
Dado que los antibióticos se utilizan no solo en la salud humana, sino
también en la salud animal y vegetal, así como en la inocuidad y segu

ridad alimentaria, ha habido un uso excesivo y, en ocasiones, inadecua
do de estos fármacos en todos estos sectores durante décadas. Ante
esta situación, se ha planteado la necesidad de abordar la RAM de una

manera holística, y diversas organizaciones, como la OMS, la Organiza
ción de las Naciones Unidas para la Alimentación y la Agricultura (FAO,
en inglés), la Organización Mundial de Sanidad Animal (OMSA) y el Pro
grama para el Medio Ambiente de Naciones Unidas (UNEP, en inglés),
platean adoptar un enfoque integrado conocido como "One Health"
o "Una Salud". En febrero de 2021, estas organizaciones enfatizan la
importancia de abordar este problema considerando la salud humana,

la salud animal y la salud del medio ambiente, y en marzo de 2022 se
firma el acuerdo titulado The One Health Joint Action Plan (2022-2026),
donde se define el concepto de "Una Salud" como "un enfoque inte
grado y unificador que tiene como objetivo equilibrar y optimizar de
manera sostenible la salud de humanos, animales, plantas y ecosiste
mas. Reconoce que la salud de los humanos, animales domésticos y
salvajes, plantas y el medio ambiente en general (incluidos los ecosiste
mas) están estrechamente vinculados y son interdependientes" (26). El
objetivo de este enfoque multisectorial y transdisciplinario es fomentar
la comunicación y la colaboración entre todos los sectores con el fin de
controlar la RAM. En la figura 1 se resumen los principales hitos y planes
de respuesta globales y nacionales contra la resistencia.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 59
OMS
OMS-FAO
Estrategia mundial
Chile - MINSAL OMSA-UNEP
para contención de The One
Plan Nacional Contra
Resistencia Health Joint
la Resistencia a los
Antimicrobiana Action Plan
Antimicrobianos
2001
2017 2022
2015 2017 2022
Asamblea Mundial de OMS Chile - MINSAL

la Salud Publicación de Actualización Plan
Plan de Acción Global "Lista de patógenos Nacional Contra
para la lucha contra la prioritarios" Resistencia a los
ressitencia Antimicrobianos
Figura 1. Principales hitos y planes de respuesta globales y

nacionales contra la resistencia.
Impacto del Plan de Acción Global para luchar contra la re

sistencia a los antimicrobianos
Desde la implementación, en 2015, del Plan de Acción Global para lu

char contra la resistencia a los antimicrobianos, la gran mayoría de los
países iniciaron acciones para abordar el problema de la RAM. Hasta fi
nales de 2022, 170 países habían completado la elaboración de su pro
pio Plan de Acción Nacional Multisectorial, y 38 países se encontraban
en etapa de elaboración (27). Entre las medidas que se han implemen
tado, tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea, destacan las
legislativas que permiten limitar o eliminar el uso de antibióticos en el
área de veterinaria, especialmente en procedimientos de profilaxis, me
tafilaxis y como tratamiento mismo, de algún proceso infeccioso (28).
En relación con esto, en Chile, de acuerdo con el informe Avances y bre
chas para la implementación del plan nacional contra la resistencia a los
antimicrobianos en Chile, emanado desde el Ministerio de Salud, se es
taría dando cumplimiento a todas las normas de la OMSA, relativo a la

calidad de los servicios veterinarios, tanto en animales terrestres como
acuáticos. Sin embargo, en este documento se informa que aún existe

una deficiencia con respecto a la no existencia de un sistema nacional
de vigilancia de RAM dirigido a patógenos animales prioritarios, enfati
zando la necesidad de una pronta puesta en marcha. En lo que respec
ERRNVPHGLFRVRUJ
60 ||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||
ta a la agricultura, se ha dado prioridad a los plaguicidas y, en este caso,

la legislación existente abarca todo lo relacionado con fabricación, im
portación, calidad y datos de venta de éstos, faltando eso sí un moni
toreo de su uso y, en el caso de los alimentos también se indica de la
falta de una vigilancia sistemática de la RAM en los alimentos, aunque la
legislación actual cubre todos los ámbitos referentes a manipulación y
manufactura de éstos. En resumen, el informe revela que el medio am
biente es el área más deficiente en cuanto a la RAM, existiendo una falta
de información crucial sobre el impacto y los riesgos asociados con los

residuos de compuestos antimicrobianos y patógenos resistentes en el
medio ambiente. Además, se carece de legislación o reglamentos para
prevenir la contaminación del medio ambiente con antimicrobianos, y
de un sistema de monitoreo de antimicrobianos y sus metabolitos y de
bacterias resistentes a los antibióticos (BRAS) o GRAS en el agua (29).
Estas deficiencias resaltan la necesidad de una mayor atención y medi
das concretas para abordar la RAM en el medio ambiente.
Origen y factores conducentes a la aparición de cepas re

sistentes
La aparición de microorganismos (MOs) capaces de crecer en presen

cia de un agente antimicrobiano es un fenómeno de evolución natu
ral, donde la presencia del agente antimicrobiano sólo selecciona a
los MOs capaces de sobrevivir en presencia de estos compuestos. Los

MOs susceptibles mueren, dejando únicamente a los resistentes. En
términos simples, el uso de terapias antimicrobianas sigue el principio
darwiniano de la selección natural, donde sobrevive el MO más exitoso,
es decir, aquel que ha adquirido o posee naturalmente algún mecanis
mo para resistir la acción de los compuestos antimicrobianos (30).
Como se mencionó, la mayoría de los antibióticos empleados en clínica

humana y veterinaria tienen un origen natural, es decir son sintetizados
por MOS del suelo, destacando bacterias del género Streptomyces (31).
Aún no está totalmente dilucidado el rol que cumplen estos metabo
litos en los productores; sin embargo, lo más aceptado es que serían
empleados para inhibir a los MOs con los cuales comparten su am
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 3 61
biente, aunque también se han señalado como moléculas que podrían

participar en la comunicación celular en las comunidades microbianas
(32). Los MOs productores presentan una variedad de mecanismos que
le permiten resistir la acción de los compuestos antibacterianos que
ellos sintetizan, inclusive los genes que codifican estos mecanismos de
protección (auto resistencia) están casi siempre agrupados junto a los
genes de biosíntesis de antibióticos, y su expresión está co-regulada
(33). Se ha planteado la posibilidad de que estos MOS sean la fuente
original de muchos GRAS presentes en bacterias resistentes a antibió
ticos utilizados actualmente en la clínica y, que mediante procesos de
transferencia horizontal (o lateral) de genes (THG), podrían haberse di
seminado y sido adquiridos por las bacterias patógenas. Esta hipótesis
fue respaldada el año 2017 por estudios bioinformáticos, que identifi
caron eventos antiguos y posiblemente recientes de transferencia ho
rizontal de GRAs entre Actinobacterias productoras de antibióticos y
proteobacterias (34).
Hasta nuestros días se han identificado muchos factores que han con
tribuido a la evolución de la RAM, donde se destaca la interacción de
una serie de factores bióticos y abióticos, entre ellos la emergencia y

persistencia de clones bacterianos resistentes, el intenso uso de anti
bióticos y otros xenobióticos, la transmisión de MOs entre humanos y
varias otras fuentes, incluidos los animales (35). Sabemos que actual
mente los humanos y animales a menudo comparten el mismo hábitat,
lo que facilita la diseminación de MOs en ambos sentidos, y entre éstos
están los MOs patógenos que pueden causar diferentes enfermedades
infecciosas. Un ejemplo muy reciente es COVID-19, cuyo agente etio
lógico es el virus SARS-CoV-2, el que tendría un origen zoonótico (36),
hecho que reafirma aún más la importancia del concepto "Una salud",
con el objeto de entender y enfrentar los riesgos sanitarios mundiales.
Por otra parte, la actual globalización, permite que los MOs resistentes
puedan diseminarse muy fácilmente a través de las fronteras de los dis
tintos países, facilitando la diseminación tanto de BRAS como de GRAS.
La mayor atención, desde el punto de investigación, ha sido puesta a los
GRAS, lo que ha permitido que exista un gran número de publicaciones
donde se describe la presencia de GRAS en distintos ambientes, y en
algunos casos tan remotos como la Antártica (37-39). Obviamente, en
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 62 Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||
aquellos lugares donde su uso es más intenso la frecuencia de BRAS es

más alta, y es así como en los hospitales (centros de salud en general) es
donde se concentra el mayor número de BRAS, lo que se relaciona con
el intenso uso de antibióticos, especialmente en Unidades de Paciente
Crítico, lugar donde proporcionalmente se prescriben más antimicro
bianos y, por lo tanto, se ejerce mayor presión selectiva. Más aún, es en
estas unidades donde se describe mayor consumo de antibióticos por
unidad de superficie. Sin embargo, debe tenerse en consideración que
los ambientes comunitarios (no hospitalarios) no están completamen
te libres de BRAs, ya que hay un constante flujo de pacientes que son
dados de alta, luego de haber estado expuestos a este tipo de MOs o
acuden constantemente a instituciones que, si bien no son hospitales,
pueden tener una ecología similar (centros de hemodiálisis, hogares de
ancianos, etc.). Aunque la información sobre el consumo de antibióticos
en la comunidad puede no ser tan completa, en un estudio realizado en
sitios urbanos y rurales en Camboya, Madagascar y Senegal, entre 2012
y 2018, se indica que el 76,5% de las consultas médicas que prescribie
ron antibióticos, realmente no necesitaban la administración de estos
medicamentos (3). En Chile no se cuenta con información específica.
acerca del consumo de antibióticos a nivel comunitario; sin embargo,
el Ministerio de Salud ha establecido una guía que tiene como objetivo
entregar una orientación técnica del uso de antibióticos en infecciones
comunitarias de manejo ambulatorio. El principal propósito de esta guía
es favorecer un uso racional de estos compuestos y evitar la presión
selectiva (40). Por último, el medio ambiente (incluyendo agua, suelo y
aire) también puede contribuir a la aparición de cepas resistentes, ya
que en estos ecosistemas se producen condiciones favorables para la
selección de BRAs, especialmente, por la presencia de antibióticos, mi
croplásticos, metales pesados, desinfectantes, antisépticos, todos agru
pados bajo el concepto de "contaminantes emergentes" (41).
En el último tiempo, se ha debatido sobre la selección de BRAS debido a

la exposición prolongada a concentraciones subinhibitorias o subletales
de antibióticos. Se ha demostrado que estas concentraciones afectan la
frecuencia de mutación, la THG y la recombinación genética, que son
eventos genéticos que favorecen la aparición, selección y diseminación
de BRAS Y GRAS (42), lo que se discutirán más adelante en este capítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| Capitulo 3 |||||||||||||||||||||| 63 ||||||
Una vez que las cepas bacterianas se seleccionan y multiplican pueden

ser diseminadas en los distintos ambientes mediante a) fuerzas físicas,
como el viento y las corrientes de agua (ríos, mares), que actúan en
el medio ambiente y b) fuerzas biológicas, que incluye las actividades
humanas (principalmente hospitalarias) y un rol no menor lo cumplen
algunos insectos, aves, en especial aves migratorias y otros animales. El
fenómeno de la resistencia bacteriana involucra:
a) Acumulación de bacterias resistentes.

b) Diseminación de genes de resistencia entre las bacterias.
c) Selección de mutantes intra-tratamiento.
d) Diseminación de cepas resistentes entre los pacientes.
¿QUÉ ES UNA BACTERIA RESISTENTE?
Se pueden utilizar dos criterios para definir una bacteria resistente: uno
microbiológico (in vitro) y otro clínico (in vivo). El criterio in vitro hace
referencia a una bacteria que puede crecer en concentraciones eleva
das de un antimicrobiano específico, en comparación con otras cepas
filogenéticamente relacionadas. Para aplicar este criterio, se debe estu
diar dos o más cepas bajo las mismas condiciones. Sin embargo, a di
ferencia del criterio in vivo, no se establece una concentración máxima
limitante del antibiótico probado en este enfoque.
Desde la perspectiva clínica, una bacteria se considera resistente cuan

do es capaz de sobrevivir a la terapia antimicrobiana. Sin embargo, la
dosis específica de antibiótico a la que la bacteria es resistente está
limitada por las concentraciones plasmáticas que alcanza el antibiótico
en el organismo sobre el cual se está aplicando el tratamiento. Estas
concentraciones se basan en la posología habitual y no deben provo
car efectos tóxicos significativos para el paciente. En resumen, para de
finir la resistencia bacteriana desde la perspectiva clínica, se evalúa la
capacidad de la bacteria para sobrevivir a la terapia antimicrobiana en
función de las dosis seguras y efectivas para el paciente.
La OMS, en su documento Global Plan on Antimicrobial Resistance,

ERRNVPHGLFRVRUJ
III 64 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos III
define la resistencia a los antibióticos como un fenómeno en el cual
las bacterias se adaptan y crecen en presencia de estos fármacos. Esto

significa que una bacteria que anteriormente era susceptible a un anti
microbiano deja de ser afectada por él, lo que hace que los tratamien
tos habituales se vuelvan ineficaces. Esta resistencia puede llevar a que
la infección persista y se propague. Además, es importante considerar
que varios antibióticos pertenecen a la misma clase o familia, por lo que
la resistencia a un agente antibacteriano específico puede conducir a
la resistencia a toda una clase o familia relacionada, desarrollando el
fenómeno de resistencia cruzada. Esto supone un desafío adicional, ya

que la resistencia cruzada puede limitar las opciones de tratamiento y
aumentar la dificultad para controlar las infecciones (18).
TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
1. Resistencia natural: se produce cuando todas las cepas de una espe

cie presentan resistencia a un antibiótico de forma inherente, sin ne
cesidad de una presión selectiva o THG, y se le conoce como resis
tencia intrínseca o natural (o también insusceptibilidad natural). Este
tipo de resistencia es la más básica y se debe principalmente a la au
sencia del sitio de unión del antibiótico (o sitio blanco), una disminu
ción en la afinidad por el sitio blanco o a la impermeabilidad celular
frente al antibiótico. Este tipo de resistencia se encuentra codificada
en los genes cromosómicos de una especie bacteriana específica.

Por ejemplo, la resistencia a carbapenémicos de Stenotrophomonas
maltophilia por la metalo-ß-lactamasa L1 (43), o la resistencia natural
de Enterococcus spp. a cualquier cefalosporina (44). Otro ejemplo
es Mycoplasma spp., que es intrínsecamente resistente a los antimi
crobianos que actúan sobre la pared celular (glucopéptidos o anti
bióticos B-lactámicos) debido a la ausencia de peptidoglicán en su
estructura celular (45).
2. Resistencia adquirida: este tipo de resistencia surge como resultado

de fenómenos genéticos como mutación y transferencia horizontal
de genes (THG), lo que permite que una bacteria que anteriormente
era susceptible se vuelva resistente y se seleccione como resultado
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 |||||||||||||||||||| 65 ||||||
de la exposición a un tratamiento con antibióticos (presión selecti

va). Tiene mucha importancia tanto en el nivel de resistencia de una
bacteria (valores de concentración mínima inhibitoria: CMI) como
en el espectro de resistencia (multirresistencia), además de influir
en la capacidad de diseminación del mecanismo. El origen de esta
resistencia puede encontrarse en genes tanto cromosómicos como
extracromosomales, y se puede adquirir mediante plásmidos, trans
posones o cassettes genéticos. Ejemplos de este tipo de resisten
cia abundan en la práctica clínica: Enterobacterales productores de
B-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (46) o de carbapenema
sas tipo KPC (47); resistencia a meticilina en Staphylococcus aureus
(48); Enterococcus faecium resistente a vancomicina (49), entre otros
(50). (Los aspectos genéticos de la RAM se describen más adelante).
En 2008, en Estocolmo, un grupo de expertos del Centro Europeo para

la Prevención y el Control de Enfermedades (ECDC) y el Centro para el
Control y la Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC) se
reunieron para abordar la problemática de consensuar una terminolo
gía internacional estandarizada con la que se pudiera describir los per
files de resistencia adquirida en ciertas bacterias como Staphylococcus
aureus, Enterococcus spp., Enterobacteriaceae (excepto Salmonella y
Shigella), Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter spp., resultando las
siguientes categorías para definir una cepa bacteriana resistente (51).
Multirresistencia o MDR (del inglés multidrug-resistance): bacterias re

sistentes o no susceptibles a al menos un agente en tres o más familias
diferentes de antibacterianos, pero que no cumplen los criterios para
ser clasificadas como XDR. Un ejemplo de este tipo de bacteria es Sta
phylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), al no verse afectado
por ß-lactámicos, macrólidos, fluoroquinolonas ni fenicoles. Es necesa
rio señalar que la "M" de la abreviación SARM hace referencia a la meti
cilina y no a la multirresistencia.
Resistencia extendida o XDR (del inglés extensively drug-resistance): las

bacterias resistentes o no susceptibles a al menos un agente en todas
las categorías de antibióticos, pero que aún son susceptibles solo a una
o dos familias de antimicrobianos. En el ámbito hospitalario, un ejem
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIIII 66 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||
plo clásico de esta categoría es Acinetobacter baumannii, que muestra

susceptibilidad únicamente a colistín (una polimixina) y tigeciclina (una
glicilciclina), pero es resistente a todos los demás antibióticos.
Panresistencia o PDR (del inglés pandrug-resistance): corresponde a

las bacterias que son resistentes a todos los antibióticos en todas las
familias de antibióticos. Estas bacterias han desarrollado resistencia a
todas las clases de antibióticos disponibles, lo que significa que hay

pocas opciones de tratamiento efectivas para controlar las infeccio
nes causadas por ellas. Desafortunadamente, el aislamiento de bacilos
Gram negativos PDR se informa cada vez con mayor frecuencia en todo
el mundo y este tipo de resistencia se asocia con una alta mortalidad.
Entre las bacterias que se destacan en esta categoría se encuentran P.
aeruginosa, A. baumannii y Klebsiella pneumoniae, que son aisladas
principalmente en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) (52).
En el año 2019, se publicó un documento que recopila un consenso

logrado por representantes de los Laboratorios Nacionales de Referen
cia de los países pertenecientes a la Red Latinoamericana de Vigilancia
de la Resistencia a los Antibióticos (ReLAVRA), coordinada por la OPS/
OMS. Este consenso se centró en la categorización de cepas resisten
tes, considerando los antibióticos usados en estos países, las metodo
logías y puntos de corte acordados por consenso entre los países de
América Latina. En este primer informe se incluyeron las especies K.
pneumoniae, P. aeruginosa y Acinetobacter spp., y se espera que en el
futuro se incorporen otras bacterias patógenas (53).
MECANISMOS DE RESISTENCIA BACTERIANA
Clasificaremos los mecanismos de resistencia en 5 grupos: impermea

bilidad, modificación del sitio blanco, enzimático (que incluye la inacti
vación y la modificación del antibiótico), bombas de expulsión y gene
ración de vías alternativas. Cada uno de ellos se revisará a continuación
y se resumen en la figura 2.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 67 1
Permeabilidad
disminuida
Modificación del Modificación de

antibiótico
sitio blanco
Hidrólisis del
antibiótico
CU
lactámic
PBP2a
Bombas de
expulsión Vía alternativa
Antibiótico
Figura 2. Mecanismos generales de resistencia bacteriana.
Permeabilidad disminuida (impermeabilidad)
Los antibióticos para ejercer su acción antibacteriana deben alcanzar su

sitio blanco lo que significa que muchos deben cruzar las membranas
que presentan las bacterias. Esto, se hace más difícil en el caso de las
bacterias Gram negativas, que presentan una membrana externa (ME)
que constituye una barrera de permeabilidad, es así como algunos anti
bióticos no pueden actuar sobre este grupo de bacterias debido a que
no pueden cruzar esta barrera. En cambio, las bacterias Gram positivas
carecen de ME, condición que las hace naturalmente más permeables a
muchos antibióticos. En la ME se encuentran las porinas, que son verda
deros canales que permiten el ingreso de compuestos hidrofílicos de
<600 Da, incluidos muchos antibióticos (54). Recientemente, se ha de
mostrado que en Enterobacterales la permeabilidad de la ME cambia
dinámicamente durante el crecimiento bacteriano, afectando el ingre
ERRNVPHGLFRVRUJ
68 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos
so de las moléculas al interior de la célula bacteriana (55). La permeabi

lidad de la ME puede variar entre diferentes especies. Por ejemplo, se
ha observado que P. aeruginosa tiene un 92% menos de permeabilidad
que E. coli. Esta permeabilidad reducida se debe al bajo número de
porinas y sus distintas propiedades fisicoquímicas en comparación con
las porinas de las enterobacterias.
En bacterias Gram negativas, la mutación de porinas es el mecanismo

más relevante de resistencia mediada por impermeabilidad (56). Esta
resistencia está relacionada con las características propias de este tipo
de bacterias, en particular, la presencia de una ME que contiene dife
rentes tipos de porinas, que confieren a la bacteria una permeabilidad
selectiva. La alteración de estas porinas puede reducir la entrada de
nutrientes y antibióticos, lo que resulta en una menor susceptibilidad
a ciertos agentes antimicrobianos y puede contribuir al desarrollo de
resistencia en estas bacterias.
La mayoría de los antibióticos son solubles en agua (hidrofílicos), lo

que les permite ingresar a las bacterias Gram negativas a través de las
porinas. Por lo tanto, si un microorganismo deja de expresar un tipo
específico de porina o la modifica estructuralmente (diámetro o tama
ño del poro) puede disminuir significativamente la entrada de un anti
microbiano y en consecuencia hacerse resistente a dicho antibiótico.
Este fenómeno tiene una tremenda importancia en P. aeruginosa, quien
presenta una permeabilidad unas 12 a 100 veces menor que E. coli, lo

que significa que la entrada de los compuestos antibacterianos es muy
difícil. Entre las porinas presentadas por P. aeruginosa tenemos la pori
na OprD2, que permite la captación de aminoácidos básicos, péptidos
pequeños y antibióticos carbapenémicos. De tal forma que solo la mo
dificación o pérdida de esta porina puede llevar a la resistencia a imipe
nem y meropenem en las cepas clínicas de P. aeruginosa o, en algunos
casos, se puede acompañar por la sobreexpresión de la B-lactamasa
AmpC (57). Otro ejemplo significativo de este fenómeno se observa en
ciertas cepas de K. pneumoniae que muestran resistencia a carbapené
micos, incluso sin poseer carbapenemasas. En ese caso la resistencia a
estos compuestos se debe en parte a la modificación de las porinas no
selectivas, OmpK35 y OmpK36, a través de las cuales los antibióticos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 |||||||||||||||||||| 69
B-lactámicos y las fluoroquinolonas ingresan a la célula bacteriana. Se

ha evidenciado que la falta o disminución de estas porinas, junto con
la producción de ß-lactamasas BLEE y/o AmpC, constituye un mecanis
mo importante para la resistencia a carbapenémicos, específicamente
a ertapenem, presente en algunas cepas de K. pneumoniae. Sin em
bargo, es importante destacar que imipenem y meropenem pueden
seguir siendo efectivos o mostrar moderada actividad, lo que ha per
mitido su utilización en tratamientos clínicos contra estas cepas resis
tentes a ertapenem. La diferencia en la actividad antibacteriana entre
ertapenem e imipenem se atribuye a la dificultad de penetración que

tiene ertapenem debido a su mayor tamaño molecular (475.576 g/mol),
que es significativamente mayor al de imipenem (299.347 g/mol) (58).
En Chile, este mecanismo también ha sido objeto de estudio en aisla
mientos clínicos de diversas bacterias, como Enterobacter spp., Serratia
marcescens, Morganella morganii, E. coli y K. pneumoniae. Todos estos

aislados presentaron una susceptibilidad reducida al menos a un car
bapenémico (ya sea ertapenem, imipenem o meropenem) de manera
fenotípica, pero sin la presencia de carbapenemasas. No obstante, en
la mayoría de los aislamientos clínicos se encontró que al menos una
BLEE y/o AmpC estaban presentes y, en todos los casos, se comprobó
una pérdida o modificación en la estructura de las porinas estudiadas,
lo que confirma la importancia que tienen las porinas en la forma en
que las bacterias responden a los antibióticos carbapenémicos (59). Es
tudios posteriores han revelado que aislados de K. pneumoniae que
no portan genes para BLEE expresan tanto Ompk35 como OmpK36.
Sin embargo, en la mayoría de los aislados clínicos que producen al
menos una BLEE, solo expresan OmpK36. Además, en los pocos casos
informados de cepas con ausencia de ambas porinas, todas han sido
en cepas que producen BLEE (60). En cuanto a las cepas de preocupa
ción a nivel global, como K. pneumoniae ST258 (tipo de secuencia 258),
productoras de carbapenemasas KPC, también se ha observado que
las modificaciones en las porinas OmpK35 y OmpK36 están relaciona
das con las altas concentraciones inhibitorias mínimas (CMI) de los car
bapenémicos que tienen estas cepas. Estos clones son particularmente
inquietantes debido a su capacidad de diseminación a nivel mundial.
ERRNVPHGLFRVRUJ
1 70 Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||
KEE
Membrana external
Pérdida de OmpK35+ producción de BLEE
Membrana externa
Membrana interna
Ompk35 OmpK36 B-lactámico BLEE
Figura 3. Resistencia a antibióticos por pérdida de porinas; en este ejemplo se deja

de expresar Ompk35; la asociación de los mecanismos de impermeabilidad y enzi
máticos, como BLEE, generaran resistencia clínicamente significativa.
Recientemente, se ha prestado atención al hecho de que las porinas

desempeñan funciones fisiológicas importantes, y se están llevando a
cabo investigaciones sobre el impacto de su ausencia o alteración du
rante la infección in vivo. Por el momento, se han obtenido resultados
a partir de un modelo murino de neumonía asociada a ventilador, que
indican que las mutaciones que reducen el diámetro de las porinas ge
neran un costo biológico. Esta desventaja se manifiesta in vivo de ma
nera significativa, al comparar estas cepas mutadas con las cepas que
no presentan alteraciones en las porinas (cepas wild type o salvajes). Sin
embargo, la presión selectiva causada por el uso continuo de carbape
némicos es la principal responsable de la propagación de este clon.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 71 |||||||
Además, se ha inferido que, a pesar de la disminución del diámetro de

la porina, en esta cepa aún puede conservar parcialmente su función
(61).
Modificación del sitio blanco
La célula bacteriana tiene diversos sitios de unión, también conocidos
como sitios blancos, para diferentes antibióticos. Estos sitios pueden

sufrir cambios, principalmente debido a mutaciones, lo que conlleva a
que el antibiótico no pueda unirse a ellos y, por lo tanto, no puede llevar
a cabo su acción antibacteriana (62). Los antibióticos B-lactámicos son
uno de los grupos más extensos y ampliamente utilizados en la práctica
clínica, cuyo blanco de acción (unión) son las PBP (del inglés, Penicillin
Binding Protein), que corresponden a proteínas con actividad de trans
peptidasas y carboxipeptidasas esenciales para la síntesis del peptido
glicán en las bacterias. En los últimos años se han informado cepas de
E. coli en India que muestran una modificación en la PBP3; específi
camente, se ha observado la inserción de cuatro nuevos aminoácidos
en esta proteína. Esta modificación resulta en un aumento en la CMI
para aquellos antibióticos que tienen como blanco de unión esta PBP,
incluyendo aztreonam, ceftazidima, ceftolozano y piperacilina. Efectiva

mente, el hallazgo de la modificación en PBP3 en estas cepas de E. coli
podría tener consecuencias negativas en la actividad de recientes aso
ciaciones de antibióticos introducidas en la clínica, como aztreonam/

avibactam (ATM/AVI) y ceftazidima/avibactam (CAZ/AVI); por lo que la
eficacia de las combinaciones con avibactam podría verse reducida, lo
que significaría un serio problema, especialmente en el tratamiento de
infecciones causadas por cepas de Enterobacterales productoras de
metalo-ß-lactamasas (63). La pérdida de eficacia de las combinaciones
de ATM/AVI y CAZ/AVI restringiría aún más las opciones terapéuticas

para tratar infecciones provocadas por estas bacterias resistentes, lo
cual constituiría un grave desafío en el control de la propagación de la
RAM y el tratamiento de estas infecciones.
Otro blanco importante de modificación son las proteínas ribosomales,

las que pueden ser modificadas por mutación, afectando principalmen
ERRNVPHGLFRVRUJ
72 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||
te, a antibióticos aminoglucósidos-aminociclitoles y oxazolidinonas y,

por metilación de ARNr 16S, molécula que forma parte de la subunidad
menor (305) del ribosoma, esto mediante la acción de enzimas metil
transferasas, lo que conlleva a que aminoglucósidos y macrólidos no

puedan unirse, confiriendo altos niveles de resistencia a estos antibióti
cos (64). En Chile, el año 2014, se describió por primera vez el gen rmtG
en una cepa de K. pneumoniae resistentes a todos los aminoglucósidos
(65). Otro grupo importante de antibióticos cuyo sitio blanco puede
modificarse son las quinolonas, las cuales forman un complejo ternario
con el ADN y ADN-girasa y/o topoisomerasa IV. Estas enzimas tienen un
sitio de unión al antimicrobiano, denominado QRDR que proviene del
inglés: quinolone resistance determining region o región determinante
de la resistencia a quinolonas. La sumatoria de mutaciones puntuales
que ocurren en esta zona puede disminuir la afinidad del antibiótico
por su sitio blanco y en consecuencia generar resistencia. Cabe men
cionar que una mutación única no genera aumentos significativos de la
CMI, ya que es la acumulación de éstas la que genera resistencia clíni
camente significativa (66). En un principio se pensó que las fluoroqui
nolonas se convertirían en un éxito terapéutico, ya que se necesitaba de
muchas mutaciones en el QRDR para lograr resistencia clínica, lo que
llevaría muchos años en ocurrir. No obstante, en 1998 se describió un
nuevo mecanismo de resistencia, el gen qnr, que se transfiere por con

jugación y que codifica una proteína que actúa como "protección" del
sitio blanco de la ADN girasa, incapaz de generar resistencia por sí sólo,
pero que disminuye significativamente el número de mutaciones nece
sarias en el QRDR para lograr la resistencia del microorganismo (67). Es
decir, con la proteína QNR se parte de un basal de menor susceptibili
dad, al cual se pueden sumar las mutaciones en el sitio blanco. Éste y
otros aspectos se analizarán nuevamente y con mayor profundidad en
el capítulo sobre quinolonas.
Finalmente, colistín, un antibiótico muy antiguo (utilizado desde la dé
cada de 1950), ha experimentado un aumento significativo en su uso

en las últimas décadas debido a la aparición de cepas XDR (resistentes
a carbapenémicos y solo susceptibles a colistín y tigeciclina). Su meca
nismo de acción es complejo y su blanco de acción es el lípido A del
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||||||||| Capítulo 3 73 IIIIII
lipopolisacárido (LPS) de bacterias Gram negativas. Se ha descrito que

el lípido A sufre modificaciones por transferencia de fosfoetanolamina
(pEtN) mediante la enzima pEtN-transferasa a partir de fosfatidiletanol
amina. Esto da lugar a un LPS modificado (mayor carga positiva) de tal
forma que colistín no puede ejercer su actividad antibacteriana, lo que
lleva al desarrollo de resistencia (68). La regulación genética de esta
enzima está controlada a nivel cromosómico por los sistemas regulado
res PmrAB o PhoPQ, lo que evita que este mecanismo sea transferido a
otras bacterias. Desafortunadamente, en 2015 se describió una familia
de pEtN-transferasas codificadas en un elemento genético móvil (EGM)
presente en una cepa de E. coli, aislada en una granja porcina en Chi
na. El gen que codifica esta familia se denominó mcr (del inglés, mo
bile colistin resistance), lo que facilitó su diseminación y, actualmente,

numerosas variantes de este gen se encuentran en diversas especies
bacterianas en todo el mundo (54). Hasta la fecha, se han descrito 10
variantes del gen mcr. Los genes mcr-1 a mcr-9 han sido detectados en
enterobacterias, mientras que los genes mcr-1 y mcr-4 se han encon
trado en Acinetobacter spp.Por otro lado, únicamente el gen mcr-1 ha
sido detectado en Pseudomonas spp. El gen más reciente, mcr-10, fue
detectado en un plásmido IncFIA transportado por una cepa clínica de
Enterobacter roggenkampii aislada en China en 2016 (69).
Mecanismos enzimáticos, modificación e inactivación del

antibiótico
Un mecanismo muy generalizado de resistencia en muchas bacterias

patógenas es la inactivación o modificación del propio compuesto an
tibacteriano, debido a la acción de enzimas y, por tanto, estos mecanis
mos no implican cambios o alteraciones de alguna estructura bacte
riana. Estos mecanismos de resistencia se basan en la inactivación del
antibiótico por degradación o modificación por la transferencia de un
grupo químico. Ambos mecanismos están muy diseminados entre las
bacterias debido a que en la mayoría de los casos los genes que codifi
can estas enzimas se encuentran en EGMs.
ERRNVPHGLFRVRUJ
74 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||
1. Enzimas modificantes de antibióticos
La resistencia mediante la modificación enzimática del antibiótico es un
mecanismo que es bastante frecuente en bacterias de importancia clí

nica, y consiste que el antibiótico es modificado estructuralmente por la
acción de una enzima (70). Un ejemplo importante de este mecanismo
lo constituyen las enzimas modificantes de aminoglucósidos (EMAS),
que están presentes tanto en bacterias Gram negativas como Gram po
sitivas, codificadas principalmente en EGMs (71). Los mecanismos en
zimáticos suelen conferir un elevado nivel de resistencia. Por ejemplo,
una molécula de aminoglucósido-aminociclitol (AG-AC) puede ser mo

dificada por una EMA mediante la adición de un grupo acetilo en los hi
droxilos presentes en los alcoholes cíclicos (ciclitoles). Existen tres tipos
de EMAS que realizan estas modificaciones: acetilantes, fosforilantes y
adenilantes (figura 4). Cualquiera de estas enzimas, al agregar un grupo
químico a la molécula de antibiótico, provoca que este pierda afinidad
por su blanco (que en el caso de los AG-AC es el ribosoma bacteria
no), lo que finalmente genera resistencia a dicho agente (72). La ma
yoría de las EMAS tienen una sola función enzimática, ya sea adenila
ción, fosforilación o acetilación, con algunas excepciones en bacterias
Gram positivas, especialmente en S. aureus y Enterococcus spp. (73),

que poseen enzimas bifuncionales capaces de llevar a cabo múltiples
modificaciones como la acetilación y fosforilación. Además, una bacte
ria puede tener varias EMAS, lo que afectará su perfil de resistencia a los
AG-AC. Se ha descrito una variante de la enzima acetilante AAC(6')-lb,
que acetila amikacina y por lo tanto confiere resistencia a este amino

glucósido. Esta nueva enzima se denominó AAC(6')-lb-cr, está codifi
cada en un elemento transferible y presenta dos cambios de aminoá
cidos, Trp102Arg y Asp 179Tyr, que le otorgan la capacidad de acetilar
el grupo amino-piperacilo presente en ciprofloxacino y norfloxacino, lo
que disminuye la susceptibilidad a estos antibacterianos, aunque por sí
sola no causa resistencia (74). Cuando en una célula bacteriana se en
cuentran tanto qnrA como aac(6)-lb-cr, el nivel de resistencia aumenta

cuatro veces más que el conferido por qnra solo y, además, por otra
parte, solo la presencia del gen aac(6)-lb-cr conduce a un aumento de
la frecuencia de selección de mutantes (75). Como resultado, las muta
ciones descritas amplían el espectro de modificación de antibióticos,
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 3 75 1
incluyendo ahora algunas fluoroquinolonas. En Chile se ha descrito la

presencia de esta variante en un alto porcentaje de aislamientos de K.
pneumoniae productoras de BLEE (76) y también productoras de la car
bapenemasa KPC (77).
OH
OH
The
HO
N-acetilación
OH
-OH
HO
HO 0₂PO
H₂N
HC
NH₂
HO
O-fosforilación
-NH₂
OH
HN
NH₂
क्र
-AMPO
HO
-adenación
NH₂
Figura 4. Enzimas modificantes de aminoglucósidos-aminociclitoles.
Otro ejemplo de enzimas que modifican antibióticos son las cloranfeni

col acetiltransferasas (CAT), que representan el mecanismo más común
de resistencia al cloranfenicol. Estas enzimas, codificadas por plásmi
dos, son inducibles y su función principal es inactivar el cloranfenicol
mediante la acetilación (78). La CAT agrega de forma covalente un gru
po acetilo del acetil-CoA al cloranfenicol, evitando su unión a los ribo
somas y, en consecuencia, inhibiendo su acción antibacteriana (79).
Por otra parte, las rifamicinas (RIF), que son comúnmente utilizadas
como la primera opción para tratar infecciones causadas por M. tuber
culosis,también pueden ser modificadas enzimáticamente por diferen
tes tipos de enzimas. Las ADP-ribosiltransferasas transfieren un grupo
ADP-ribosa a la RIF, bloqueando así su interacción con la ARN polime
rasa (ARNpol). Las glucosiltransferasas, por su parte, añaden glucosa
ERRNVPHGLFRVRUJ
76 Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||||
(glicosilan) a la ARNpol. Las fosfotransferasas convierten la RIF en fos

fo-RIF, lo que inactiva la molécula. Por último, las monooxigenasas Rox
linealizan la estructura de la RIF, después de la oxigenación de un grupo
naftilo, lo que impide que la RIF se una a la subunidad B de la ARNpol,
anulando así su función antibiótica (54).
2. Enzimas que hidrolizan antibióticos
Las enzimas que hidrolizan antibióticos catalizan la ruptura de enlaces

químicos específicos presentes en dichas moléculas. Esta hidrólisis
conduce a la inactivación o degradación del antibiótico, lo que resulta
en la pérdida de su actividad antimicrobiana. Uno de los grupos de
enzimas más importantes, que contribuyen a la RAM, corresponde a
las B-lactamasas, el mecanismo más importante (natural o adquirido)
de resistencia a los antibióticos ß-lactámicos (80), los cuales tienen un
papel fundamental en la medicina del siglo XXI, ya que cerca de dos
tercios de las prescripciones médicas en hospitales incluyen estos an
tibióticos (81).
Las ß-lactamasas son el principal desafío de resistencia que los médicos

enfrentan diariamente en los centros hospitalarios. Por esta razón, se
consideran como el prototipo de las formas enzimáticas de resistencia.
Por lo general, las cepas que producen estas enzimas son resistentes
también a otros antibióticos a través de varios mecanismos (descritos
en este capítulo), ya que poseen un "ambiente genético" que alberga
diversos genes de resistencia. Por lo tanto, estas bacterias son al menos
resistentes a múltiples fármacos (MDR), y, lamentablemente, las opcio
nes terapéuticas disponibles son escasas. En términos sencillos, estas
enzimas hidrolizan (rompen) el anillo ß-lactámico (anillo de azetidinona
de cuatro miembros presente en estos antibióticos), convirtiéndolo en
un ácido inactivo, incapaz de matar a las bacterias (81,82). Tomando el
ejemplo de la penicilina, la molécula madre del grupo, lo que hace la
penicilinasa (B-lactamasa) es hidrolizar este antibiótico a ácido penici
loico, el cual no tiene actividad antibacteriana (figura 5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 ||||||||||||||||||| 77 |
Anillo ß-lactámico Anillo peniciloico (inactivo)

H H
R.
N N
H
OH OH
OH OH
TPasa TGasa TPasa

TPasa TGasa TGasa
Figura 5. Mecanismo de acción de la B-lactamasa penicilinasa.
2.1. Clasificación de las B-lactamasas
Entre las B-lactamasas se incluyen las penicilinasas que corresponden

a las primeras ß-lactamasas descritas en cepas de S. aureus y que otor
gan resistencia a dicho antibiótico (82), las cefalosporinasas, cuyos pro
totipos son las AmpC (típicamente cromosómicas, aunque también han
sido descritas en plásmidos) (83) y las ß-lactamasas de espectro exten
dido (BLEE) (84), muy diseminadas en los hospitales de Chile y a nivel
global (85,86); y finalmente las carbapenemasas, capaces de hidrolizar
carbapenémicos (87), que han emergido más recientemente en nues
tro país (88).
La nomenclatura de las ß-lactamasas se basa en dos principales atri

butos: estructura y función y durante más de 50 años los esquemas de
clasificación funcional se han descrito en base a atributos bioquímicos
(89). Hay varios métodos de clasificación de las ß-lactamasas, pero el
más comúnmente utilizado es la clasificación funcional, propuesto por
Bush, Jacoby y Medeiros en 1995 (90). Esta clasificación se basa en los
sustratos que las enzimas hidrolizan (antibióticos) y en la forma en que
su actividad es inhibida por el ácido clavulánico, tazobactam, EDTA, az
treonam u oxacilina (inhibidores) (91). Esta clasificación va del grupo 1

al 3, existiendo además subgrupos que se denominan con una letra.
Los grupos con mayor importancia clínica se muestran en la tabla 1.
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Peniclinas Peniclinas BLEE

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||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos

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Enzimas * común Nombre
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. e Nomenclatura Tabla
78
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 3 ||||||||| 79 |||||||
Otra forma de clasificar las B-lactamasas es mediante el sistema pro

puesto por Ambler (92). En este método, las enzimas se organizan en
cuatro grupos distintos de acuerdo con su estructura molecular:
Grupo A. Existen varios tipos de B-lactamasas, incluyendo las ß-lacta

masas parentales, las 3-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y al
gunas carbapenemasas como la KPC. Estas enzimas tienen en común la
capacidad de propagarse horizontalmente a través de EGM, lo que les
confiere una alta relevancia epidemiológica. Además, se caracterizan
en general por ser inhibidas in vitro por el ácido clavulánico.
Grupo B. Las metalo-B-lactamasas son así llamadas debido a la presen

cia de un ion zinc en su sitio activo. A diferencia de otras ß-lactamasas,
no son susceptibles a la inhibición por ácido clavulánico.
Grupo C. Se refiere a las cefalosporinasas de tipo AmpC, las cuales

son típicamente producidas por bacterias que están incorporadas en
el acrónimo SPACE (Serratia, Pseudomonas, Acinetobacter, Citrobacter
y Enterobacter) (93). Un rasgo característico de este grupo es su ca

pacidad para ser inducidas por el tratamiento antimicrobiano, lo que
genera resistencia y puede resultar en la ineficacia del tratamiento. Por
esta razón, generalmente no se emplea una cefalosporina de tercera
generación para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias
que pertenecen a este grupo, incluso si en el antibiograma muestran
susceptibilidad. Además, estas enzimas no son inhibidas por ácido cla
vulánico
Grupo D. Las B-lactamasas de tipo OXA son de gran relevancia en ba

cilos Gram negativos no fermentadores. Es importante destacar que,
desde un punto de vista conceptual, las enzimas de las clases A, C yD
presentan un residuo de serina en su sitio activo, lo que les permite aci
lar el anillo ß-lactámico durante el proceso de hidrólisis. Por otra parte,
muchas enzimas de estos grupos son inhibidas escasamente por ácido
clavulánico, mientras que aquéllas que tienen un zinc en su sitio activo
(metalo-ß-lactamasas) son inhibidas por EDTA.
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 80 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||||
Bombas de expulsión
A fines de los años 80, se hicieron los primeros hallazgos de sistemas

de expulsión activa en organismos procariotas, tanto en bacterias Gram
negativas como Gram positivas (94), y la función primaria de estas es
tructuras no tiene que ver con la resistencia bacteriana a los antibióticos,
sino con la detoxificación del citoplasma. Corresponden a moléculas
transportadoras que bombean activamente una variedad de sustratos,
incluidos los antibióticos, desde las células hacia el entorno externo (95).
Este mecanismo no solo se encarga de eliminar los desechos celulares,
sino que también permite que algunos antibióticos salgan de la célula
de manera inespecífica. Es decir, estos sistemas tienen la capacidad de
contribuir a la resistencia contra diversos antimicrobianos que no están
estructuralmente relacionados entre sí. Las bacterias Gram negativas
cuentan con sistemas de expulsión que operan en su membrana cito
plasmática. Estos sistemas están vinculados a una proteína conductora
en el espacio periplásmico, actuando como un puente. A su vez, esta
proteína conductora se conecta con una proteína de membrana exter
na (porina), que facilita la expulsión de la molécula hacia el exterior de
la célula. En la figura 6 se representa esquemáticamente las bombas de
expulsión de diferentes familias.
Las bombas de expulsión están ampliamente implicadas en la expul

sión de antibióticos clínicamente relevantes desde las células hacia el
entorno extracelular y, por lo tanto, representan un desafío significati
vo para la terapia antimicrobiana. Las bombas de expulsión multidrogal
son determinantes principales de la RAM, ya que eliminan múltiples an
tibióticos de la célula, principalmente en bacterias Gram negativas. Sin
embargo, también se describen en bacterias Gram positivas y hongos.
Desde un punto de vista genético, por lo general, los genes que codi
fican las bombas de expulsión se encuentran en el cromosoma, con un
número menor localizados en plásmidos (96).
Estos mecanismos son ampliamente comunes e importantes en bac

terias del género Pseudomonas (96) y se han identificado cuatro con
juntos principales de bombas de expulsión asociados con la RAM:
MexAB-OprM, MexXY, MexCD-OprJ y MexEF-OprN (96). De hecho, P.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 81 |||||||
aeruginosa tiene naturalmente una baja susceptibilidad a los antibióti

cos debido a su amplio resistoma intrínseco, su baja permeabilidad de
membrana, su capacidad para formar biopelículas y a la presencia de
bombas de expulsión. Sin embargo, el verdadero desafío clínico surge
cuando la bacteria aumenta la expresión de estas bombas o mejora su
capacidad para exportar los antibióticos, lo que conduce a una resisten
cia franca y significativa.
Membrana
Antibiótico
externa
ILLI
Espacio
periplásmico
Membrana
interna
Bomba expulsión de la Bomba expulsión de la Bomba expulsión de la

superfamilia MFS familia MATE familia RND
Figura 6. Representación esquemática de los sistemas de bombas de expulsión. (A)

Bomba de expulsión de la superfamilia MFS (major facilitator family); (B) Bomba de
expulsión de la familia MATE (multidrug and toxic compound extrusion); (C) Bombas
de expulsión de la familia RND. Las bombas de la superfamilia MFS y de la familia
MATE están compuestas por una sola proteína de membrana, las cuales mediante
un mecanismo de antiporte ingresan protones y expulsan moléculas antibióticas. Las
bombas de la familia RND (resistance nodulation division) están compuestas por tres
proteínas distintas: una proteína transportadora ubicada en la membrana interna,
una proteína de membrana externa o porina, la cual se ubica en la membrana exter
na y por donde se elimina finalmente el antimicrobiano hacia el medio extracelular
(
.
(
)
,
100
y
2009
col
de
Opazo
tomado
ERRNVPHGLFRVRUJ
82 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos III
Investigaciones recientes indican que las bombas de expulsión, como

AcrAB-ToIC de E. coli, MexAB-OprM de P. aeruginosa, AdeFGH de A.
baumannii y AcrD de S. enterica, tienen un papel relevante en la forma
ción de biopelículas (97). La formación de biopelículas aumenta el pro
blema de la RAM, ya que las células creciendo en biopelículas (sésiles)
muestran una mayor resistencia genética y fenotípica a los antibióticos
en comparación con las células que se encuentran de manera indivi
dual (planctónicas). Este conocimiento podría abrir nuevas estrategias
terapéuticas para perturbar estas biopelículas y mejorar el tratamiento
de infecciones (98). Así, la inhibición de estos sistemas de expulsión
representa una prometedora aproximación para combatir la resistencia
antimicrobiana y mejorar la eficacia de los antibióticos actuales (99).
Vía alternativa
Este mecanismo de resistencia, también conocido como "bypass", está

relacionado, como su nombre indica, con la capacidad de las bacte
rias para buscar vías alternativas y evadir la acción del antibiótico. Un
ejemplo clásico de esta resistencia es la capacidad de ciertas cepas de

Staphylococcus aureus para sintetizar una nueva PBP denominada PBP
2a o PBP2', codificada por los genes mecA, mecB y mecC, los cuales se
localizan en EGM y confieren resistencia a B-lactámicos. Este fenómeno
es la base de la resistencia a meticilina observada en las cepas de S.
aureus (48). El gen mec se localiza en un cassette genético denominado
SCCmec (por las siglas en inglés de Staphylococcal Cassette Chromo
some), que es una isla genómica. Esta estructura incluye el gen mec
y todos sus genes reguladores, formando una unidad genética móvil
responsable de la síntesis de la proteína PBP2a. Existen varios tipos y
subtipos de SCCmec, pero comparten algunas características esencia
les (figura 7), como los genes mec y la región ccr (cassette chromosome
recombinase), que incluye genes de recombinasas, responsables de
facilitar la inserción y escisión del cassette cromosomal en el genoma
bacteriano, permitiendo su movilidad y transferencia horizontal entre
diferentes cepas bacterianas. Los genes mec contienen un conjunto de
genes conocido como "complejo de genes mec", el cual está compues
to por mecA, que codifica la proteína PBP2a, y los genes mecl y mecR,
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 3 83 IIIIIII
cuyos productos derivados cumplen una función crucial en la regula

ción de la expresión de la resistencia a meticilina.
SCCmec II
ccrAB mec IS431

orfX
Tn554 IR1 A orfx
PUB110
SCCmec IV
ccrAB mec
orfX A orfX
Figura 7. Estructura general del cassette cromosomal estafilocóccico SCCmec IIy IV.
(Modificado de Aguayo-Reyes y col., 2018 (48))
La proteína PBP2a posee baja afinidad por los ß-lactámicos, incluyendo

las penicilinas semisintéticas, carbapenémicos y la mayoría de las cefa
losporinas. A pesar de la presencia de estos antibióticos, PBP2a conser
va su función de entrecruzar el peptidogilcán (101). Por ende, si una in
fección causada por una cepa de SARM es tratada con cloxacilina, este
antibiótico se une a las PBPs "nativas" e inhibe su función. Sin embargo,
debido a que la nueva PBP2a no es un sustrato eficiente del antimicro
biano secundario a su baja afinidad, la síntesis de la pared celular conti
núa sin interrupción. Esto favorece la capacidad del microorganismo de
crecer incluso en presencia del antibiótico (48). La meticilino-resistencia
posee un sistema de regulación análogo al de la penicilinasa estafilocó
cia, que se resume en la figura 8.
ERRNVPHGLFRVRUJ
84
|||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||||||
Represión Inducción
A)
Penicilina
BlaR1 BlaR1
Blal
blaz
blaR1 blal blaz blaR1 blal
B) PBP2a Región operadora
mecA mecR1 mecl
Figura 8. Regulación de la expresión de la penicilinasa estafilocócica y la meticili

no-resistencia. En (A) se ilustra que en ausencia del antibiótico el represor Blal im
pide la expresión del gen blaz, que codifica para la penicilinasa; en presencia del
antibiótico se activa una cascada molecular que culmina con la escisión de Blal, la
liberación de la región operadora, con la consecuente expresión de la B-lactamasa.
En (B) se esquematiza el sistema regulatorio de la meticilino-resistencia, homólogo
al de la penicilinasa (48).
El primer aislamiento de SARM ocurrió en Inglaterra en 1961, y desde

entonces, estos aislamientos siempre estuvieron asociados a contextos
nosocomiales, en pacientes que recibieron atención en centros hos
pitalarios, de ahí su denominación de SARM adquiridos en hospitales
(SARM-AH). Sin embargo, a comienzos de la década de 1990, se re
portaron aislados con un comportamiento similar a SARM-H en perso

nas que no tenían los mismos factores de riesgo para SARM-H, como
hospitalizaciones, procedimientos invasores o uso de antibióticos de
amplio espectro. Estas cepas recibieron el término de SARM asociado a
la comunidad (SARM-AC), y presentan, en general, un menor patrón de
resistencia, manteniendo susceptibilidad a clindamicina, eritromicina y
estreptograminas del grupo B (sistema MLS), lo que no ocurre con el
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 3 85 1
SARM-H. Además, el SARM-AC mantiene su susceptibilidad a vancomi

cina, rifampicina, cotrimoxazol y doxiciclina.
Desde mediados de la década de 2000, ha surgido un tercer grupo de

SARM asociado con la exposición al ganado, conocido como LA-MRSA
(del inglés Livestock-associated MRSA) o "SARM asociado al ganado".
Actualmente, estos SARM representan un problema a nivel mundial de
bido a su amplia diseminación y resistencia a los antibióticos. LA-MRSA
es prevalente en diversas especies animales, incluyendo cerdos, vacas y
aves de corral. La bacteria puede colonizar la piel, el tracto respiratorio
y los intestinos de los animales, actuando como reservorio para la trans
misión de SARM a los seres humanos. Este potencial zoonótico consti
tuye un riesgo para la salud pública, especialmente para personas que
tienen contacto directo con el ganado, como agricultores, veterinarios y
trabajadores de mataderos. De hecho, la OMS los ha incluido en su lista
de alta prioridad debido a su impacto en la salud pública (102).
Desde un punto de vista clínico, el tratamiento de elección para las in

fecciones causadas por SARM es la vancomicina. Sin embargo, en las
últimas dos décadas, se ha informado del aislamiento de cepas con una
susceptibilidad disminuida a este antibiótico. Según el Clinical and La
boratory Standards Institute (CLSI), estas cepas se clasifican en función
del valor de la CMI. Así, son susceptibles con CMI ≤ 2 µg/ml; con sus
ceptibilidad intermedia (SAIV) con CMI = 4-8 μg/ml y resistentes (SARV)
con CMI ≥ 16 µg/ml. La resistencia a vancomicina está mediada por
un grupo de genes conocido como van, que se han encontrado en di
ferentes bacterias como Enterococcus faecalis, E. faecium, S. aureus y
Clostridioides difficile (antiguamente Clostridium difficile), incluso en
bacterias productoras de glucopéptidos como Actinomycetes (103).
Actualmente, se han descrito 11 fenotipos de resistencia (VanA a VanG,
Vanl, VanL, VanM y VanN), siendo el fenotipo VanA el más frecuente en

las cepas clínicas resistentes a vancomicina. Es importante recordar que
vancomicina actúa reconociendo el dipéptido terminal D-alanina D-ala
nina de la cadena lateral de aminoácidos de la hebra de peptidoglica
no, lo que genera un bloqueo físico de la transpeptidación, y la resis
tencia a este antibiótico corresponde al mecanismo clasificado como
modificación del sitio blanco, analizado previamente en este capítulo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 86 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos IIIII
La expresión de los genes vanA, ubicados en el transposón conjuga

tivo (inserción conjugativa) Tn1546, conduce a la modificación del di
péptido terminal a D-alanina D-lactato, lo que reduce la afinidad de
vancomicina por su sitio de acción. Como resultado, no se genera el
impedimento estérico de la transpeptidación y se mantiene intacta la
síntesis de la pared celular. Este mecanismo cobra importancia al trans
mitirse horizontalmente a través de plásmidos. De hecho, la primera
descripción de SARV fue en 2002 en EE. UU., en un paciente coinfec
tado por una cepa de Enterococcus resistente a vancomicina (ERV) y
SARM, produciéndose un intercambio genético desde el primero al se
gundo (103). De acuerdo con el informe de vigilancia de resistencia a
vancomicina en bacterias que pueden producir Infecciones Asociadas
a la Atención en Salud (IAAS) publicado por el ISP en 2019, en Chile no
se han aislado cepas de SARV. Sin embargo, durante el mismo periodo
de estudio, se encontró resistencia a vancomicina en el 95,6% de las
cepas de Enterococcus spp., de las cuales el 98,5% fueron identificadas

como E. faecium y el 0,6% como E. faecalis (104).
Es importante destacar que en 2015 se reportó el primer hallazgo de

una cepa de S. aureus con susceptibilidad intermedia a vancomicina-he
terorresistente (SAIVh) en la ciudad de Concepción, Chile. Esta cepa fue
aislada en una mujer de 62 años con antecedentes de tratamiento con
vancomicina debido a una osteomielitis secundaria a un pie diabético.
Este fenotipo de resistencia ha sido descrito tanto para SARM como
para S. aureus susceptibles a meticilina (SAMS) y corresponde a un fe
nómeno en el cual una gran población de S. aureus presenta cepas sus
ceptibles a vancomicina (CMI ≤ 2 µg/ml), mientras que otras cepas tie
nen una susceptibilidad disminuida (CMI 4-8 µg/ml), pero aún no llegan
a ser resistentes al glucopéptido (105). Algunos autores sugieren que
este fenotipo podría haber surgido debido a exposiciones prolongadas
al antibiótico y que podría ser responsable de fracaso del tratamiento
(106). Por lo tanto, surge la necesidad de buscar nuevas metodologías
menos complejas que permitan detectar la presencia de estas cepas
con este fenotipo. De esta manera, se podría predecir el fracaso del tra
tamiento con este fármaco y optimizar la terapia antimicrobiana (106).
En la figura 9 se representan los cambios morfológicos de las cepas de S.
aureus con susceptibilidad intermedia a vancomicina-heterorresistente.
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 87 ||||||||
Término D-ala de
Precursor de pared celular con
Molécula de glucopéptido 8 Término D-ala-D-ala de .
términal D-ala-D-ala peptidoglicán en la pared peptidoglicán en la pared

celular celular
Figura 9. En (A) se representa una cepa suceptible a vancomicina; en (B) se ejempli

fica una cepa de Staphylococcus aureus con susceptibilidad intermedia a vancomi
cina, en la cual una serie de mutaciones determinan un engrosamiento de la pared
celular a expensas de un exceso de síntesis del dipéptido terminal D-alanina-D-alani
na que atrapa al glucopéptido en la periferia bacteriana.
Retomando el mecanismo de vía alternativa, otro ejemplo importante

lo constituye la resistencia a la asociación de los antibióticos sulfame
toxazol (SMX) y trimetoprim (TMP), conocida como cotrimoxazol (SXT).
La actividad antibacteriana de esta combinación se basa en el efecto
sinérgico que produce el bloqueo secuencial en la misma vía metabóli

ca. Por un lado, SMX inhibe la enzima dihidropteroato sintetasa (DHPS,
codificada por el gen folP), la cual participa en la condensación del di

hidropteridina pirofosfato con el ácido p-aminobenzoico (PABA) para
formar dihidropteroato (DHP). Por otro lado, TMP inhibe la enzima di
hidrofolato reductasa (DHFR), encargada de reducir el dihidrofolato a
ácido tetrahidrofólico. Ambas enzimas son fundamentales en la síntesis
de novo del ácido fólico. Cabe recordar que, a diferencia de las células
eucariontes, las bacterias tienen la capacidad de sintetizar de novo el
ácido fólico, una molécula esencial para la vida. El efecto final de SXT es
la inhibición de la síntesis de bases nitrogenadas purinas y pirimidinas,
lo que afecta directamente la síntesis de ADN, pero también interfiere
en la síntesis de aminoácidos como glicina y metionina. Todos estos
efectos conducen a la muerte bacteriana, razón por la cual estos com
puestos son definidos como bactericidas (107).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| 88 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||
a lo largo de los años, se ha podido comprobar cómo ha aumentado

la selección de bacterias resistentes a SXT. Este fenómeno se ve favo
recido por la adquisición de genes portados en EGM por parte de las

bacterias. Estos genes codifican enzimas que son refractarias a la acción
de los antibióticos, lo que permite a las bacterias crecer en presencia
de estos compuestos (generando un bypass metabólico). En el caso de
TMP, se sintetizan enzimas dihidrofolato reductasas (DHFR) resistentes a
TMP, conocidas como Dfr (dihidrofolato reductasas resistentes), que se

clasifican como tipo A (DfrA) o tipo B (DfrB). Estas enzimas son produci
das junto con las DHFR cromosómicas (FolA), que son susceptibles a la
inhibición por TMP. Desde 1970, se han descrito genes que codifican las
DfrA, localizados en EGM, lo que ha favorecido su transmisión median
te THG. Se ha sugerido que esta familia DfrA es homóloga a FolA y que
surgió a partir de mutaciones en los genes folA. Por otro lado, las DHFR
tipo B (DfrB) no muestran similitud nucleotídica ni estructural con FolAy
DfrA, lo que sugiere un posible origen evolutivo distinto para esta fami
lia (108). En la actualidad, se han descrito más de 30 genes dfr en cepas
clínicas, principalmente en BGN, aunque también hay descripciones en
bacterias Gram Positivas (109, 110). Estos genes se nombran siguiendo
una nomenclatura estándar que consiste en dfrA seguido de un núme
ro que indica el orden de descripción. Mayoritariamente, estos genes
pertenecen a la familia DfrA (111). Los genes dfrB se han detectado en
bacterias patógenas aisladas desde peces, cerdos y aguas residuales.
Se ha informado que su participación como determinantes de resisten
cia en bacterias clínicas todavía puede estar subestimada (112).
En el caso de las sulfonamidas (sulfas), la resistencia está mediada prin

cipalmente por la presencia de genes de resistencia, cuya diversidad es
mucho más reducida que en el caso de los genes de resistencia a TMP.
Hasta 2017, se relacionaba la resistencia con la presencia de los genes
sul1, sul2 y sul3; sin embargo, a partir de un estudio metagenómico en
sedimentos de ríos de India, se describe un cuarto gen de resistencia
denominado sul4, presente en un integrón de clase 1. Estudios poste
riores, que implicaron el análisis de 6489 datos metagenómicos con
firman que sul4 se encuentra ampliamente distribuido en siete países
de Asia y Europa (113). Todos los genes sul codifican una enzima DHPS
con una baja afinidad por el antibiótico, lo que permite que las bac
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Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 89 ||||||||
terias portadoras de estos genes puedan sobrevivir en presencia del

antimicrobiano. Estos genes se encuentran localizados en plásmidos
movilizables que tienen un amplio rango de hospedadores, y también
pueden encontrarse en transposones e integrones, es más, en el inte
grón de clase 1, el gen sul (principalmente sul 1) se encuentra incluido
como parte constitutiva de su estructura conservada (114). En general,
los genes sul1 y sul2 son los que se han detectado con mayor frecuen
cia, y su presencia ha sido informada tanto en seres humanos como
en animales. Últimamente, también se ha descrito su presencia y la de

otros GRA, en plantas de tratamiento de aguas residuales, lo que indica
la participación de los EGM en la aparición, evolución y diseminación
de BRAS Y GRAS (114-116).
ASPECTOS GENÉTICOS
En esta sección se explican los procesos genéticos involucrados en el

origen y la propagación de los mecanismos de resistencia.
Mutación
Este fenómeno genético se refiere a los cambios o alteraciones en el

material genético de las bacterias, los que pueden ocurrir de forma
espontánea o ser inducidos por agentes mutagénicos. Las mutaciones
bacterianas pueden tener diferentes efectos. Algunas mutaciones pue
den ser neutras (mutaciones silentes) y no tener ningún efecto aparente
sobre la bacteria (se mantiene el fenotipo). Otras mutaciones pueden
conferir ventajas adaptativas, como resistencia a los antibióticos o la
capacidad de utilizar nuevos nutrientes. Las mutaciones beneficiosas
permiten que las bacterias sobrevivan y se reproduzcan en entornos
cambiantes o adversos. Sin embargo, algunas mutaciones que confie
ren resistencia también pueden afectar negativamente el "fitness" bac
teriano, ya que los genes mutados desempeñan un papel importante
en los procesos celulares. Es por esto que mutaciones compensatorias,
fuera del sitio donde ocurrió la mutación que otorga la resistencia, anu
lan este costo negativo y hacen que la mutación se mantenga, condu
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| 90 Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||
ciendo a un estado estable de la resistencia en estas cepas bacterianas

(117-118). Los cambios genéticos en las bacterias pueden ocurrir tanto
en el ADN cromosómico como en el material genético extra-cromosó
mico, como los plásmidos, transposones, etc. y ocurren durante la repli
cación del cromosoma bacteriano, que es un proceso semiconservati
vo, se copia y se transmite una copia del material genético (una hebra
de ADN) a cada una de las células hijas cuando la bacteria se divide.
Mutación silente Mutación beneficiosa Mutación con pérdida

(neutra) de fitness
wild type wild type wild type
CMI CMI
CMI
Ceftridima <0.5 Ceftaridima 0.5
Ceftaridima <0.5
mutante
mutante mutante
↓
Perdida de co
CMI
CMI negativo
Ceftaridima <0.5 Ceftaridima 16
mutante
Mutación compensatoria
CMI
Ceftazidima 16
Ceftaridima
Ceftaridima
93
JED
Muerte bacteriana
Presión selectiva-selección cepas resistentes
Figura 10. Representación de mutaciones y sus efectos en una bacteria. Una muta
ción silente (a izquierda) no produce efectos sobre la resistencia a un determinado
antibiótico; una mutación beneficiosa (en el centro) confiere resistencia y permite
sobrevivir en presencia del agente antibacteriano; una mutación que confiera resis
tencia, pero que afecte el fitness (derecha) muchas veces requiere de mutaciones
compensatorias que anulen el efecto negativo del cambio genético.
Se han descrito numerosas mutaciones en los genes cromosómicos

que causan resistencia en muchos patógenos bacterianos, a uno o va
rios antibióticos. Las principales mutaciones cromosómicas que gen
eran mecanismos de resistencia a los antibióticos incluyen: (i) cambios
en los blancos celulares bacterianos, lo cual impide que los antibióticos
se unan a ellos, (ii) disminución en la eficiencia de captación del an
tibiótico por parte de la célula bacteriana, (iii) aumento en la actividad
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Capítulo 3 91
de bombas de expulsión específicas, lo que provoca la expulsión del

antibiótico de la bacteria, (iv) inactivación de represores que regulan la
expresión de genes que codifican enzimas que inactivan antibióticos,
como algunas B-lactamasas específicas, o (v) ampliación de la actividad
hidrolítica para abarcar un amplio espectro de antibióticos (ejemplo,
cuando las ß-lactamasas de reducido espectro experimentan una mu
tación que las convierte en ß-lactamasas de espectro extendido) (119).
Aunque las mutaciones desempeñan un papel relevante en la aparición

de cepas resistentes, se requiere un período prolongado y muchas ge
neraciones bacterianas para alcanzar una resistencia clínicamente signi
ficativa. Además, la resistencia generada por mutaciones solo compro
mete a un pequeño porcentaje (1% a 2%) de las cepas clínicas aisladas,
y las mutaciones ocurren con una frecuencia que varía entre 106 y 10¹⁹,
dependiendo del tipo de bacterias y las condiciones ambientales en
las que se encuentran, además generalmente afectan a un solo gen.
Las mutaciones cromosómicas son heredadas de forma vertical (trans
ferencia vertical de genes), es decir, se transmiten de una generación

bacteriana a la siguiente y se replican junto con el resto del genoma
bacteriano durante la reproducción (120).
Adquisición de genes
La transferencia de genes, incluyendo los genes de resistencia, ocurre

a través de elementos genéticos móviles (EGM), como por ejemplo lo
que ocurre con KPC en Klebsiella pneumoniae, CTX-M-15 en Escheri
chia coli y OXA-23 en Acinetobacter baumannii (121). Los EGM corres
ponden a estructuras que portan genes que codifican mecanismos de
resistencia y se movilizan desde bacterias resistentes a bacterias sus
ceptibles. Este proceso, conocido como Transferencia Horizontal de
Genes (THG), es una de las principales causas por las cuales la dise
minación de la RAM se propaga en entornos in vitro e in vivo (122).
Entre los principales EGM que se han relacionado con la diseminación
de la RAM se encuentran los plásmidos conjugativos y los elementos
integrativos y conjugativos (ICE, del inglés integrative and conjugati
ve elements) (123), que también pueden diseminar determinantes de
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||||||||| 92 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos |||||||||
patogenicidad (124). Adicionalmente, otros EGM como transposones,

bacteriófagos e integrones han sido involucrados con la propagación
de la RAM entre las bacterias (14,124).
La THG tiene una gran relevancia epidemiológica debido a su capaci

dad de propagación y al nivel de resistencia que puede alcanzar una
cepa bacteriana al adquirir un EGM. Habitualmente, no sólo se trans
fiere un gen que codifica un mecanismo contra un antimicrobiano, sino
que puede haber co-transferencia de genes que codifican mecanis
mos de resistencia para varios antimicrobianos, simultáneamente. Esto
ocurre frecuentemente cuando se transfieren megaplásmidos, que son
plásmidos de gran tamaño, superiores a 100 kb, y que se caracterizan
por su estructura compuesta por regiones de diferentes orígenes, que
pueden incluir varios genes de resistencia a antibióticos y también a
metales (125). En otras palabras, a través de un único evento genético
una bacteria absolutamente susceptible puede llegar a ser multirresis
tente (MDR).
Elementos genéticos móviles que diseminan la RAM
A continuación, se entrega una breve descripción de los principales

EGM que participan en la adquisición de genes de resistencia por THG.
1. Plásmidos
El término plásmido fue acuñado por Joshua Lederberg en 1952 y es

tán universalmente presentes en las bacterias. Desempeñan un papel
fundamental en la propagación de genes, como los plásmidos R que
contienen determinantes de resistencia a los antibióticos (126). Corres
ponde a ADN bacteriano extracromosómico que tienen una estructu
ra mayoritariamente circular (también existen plásmidos lineales), co
valentemente cerrado, de doble hebra y superenrollada. Replican de
manera independiente del cromosoma bacteriano (corresponden a re
plicones). Los plásmidos pueden variar en tamaño, fluctuando de unos
pocos kilobases (kb) a alrededor de 2 megabases, pudiendo dar cuen
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||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 93 III
ta de hasta el 45% del genoma bacteriano. Por lo general, las bacterias

suelen tener múltiples copias de un mismo plásmido, y se ha observado
una correlación entre el tamaño del plásmido y el número de copias
presentes. Así, los plásmidos de mayor tamaño tienden a estar presen
tes en un menor número de copias, mientras que los plásmidos más
pequeños suelen encontrarse en mayor cantidad.
Los plásmidos pueden clasificarse en conjugativos, no conjugativos y

movilizables. Los conjugativos suelen ser de mayor tamaño (>30 kb)
debido a la presencia de numerosos genes que codifican proteínas y
enzimas involucradas en su transferencia de una bacteria a otra me
diante la conjugación bacteriana (revisar más adelante). Estos genes se
encuentran ubicados en una región específica del plásmido conocida
como operón tra (tra proviene de transferencia), especialmente en bac
terias Gram negativas. Los plásmidos no conjugativos y los movilizables
no contienen el operón tra y, por lo tanto, no pueden transferirse por sí
mismos. En el caso de los plásmidos movilizables, pueden ser transferi
dos de una célula a otra si coexisten con un plásmido conjugativo y son
asistidos en su transferencia por las enzimas codificadas por el operón
tra del plásmido que posee dicha secuencia.
2. Elementos transponibles
Generalmente, se asocian con una estructura genética llamada transpo

són, pero el término "elementos transponibles" es mucho más amplio,
ya que abarca varios elementos que están asociados entre ellos, como
son las secuencias de inserción. Los elementos transponibles no tie
nen una replicación autónoma, como los plásmidos, y está vinculada a
la replicación del cromosoma bacteriano, aunque algunos ICE poseen
proteínas Rep y pueden replicarse como elementos circulares una vez
que se separan del cromosoma (123). Las secuencias de inserción (IS)
y los transposones (Tn) son segmentos de ADN distintos que tienen la
capacidad de moverse, casi al azar, a nuevas ubicaciones en las mismas
o diferentes moléculas de ADN dentro de una sola célula. Estos ele
mentos también pueden transportar genes de resistencia asociados a

dicha movilidad.
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94 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos
Las IS son elementos discretos (tamaño que varía entre 0,7 y 2,5 kb),
detectadas en la mayoría de los genomas bacterianos y también de
eucariontes, que por lo general tienen un fenotipo críptico (no tienen
un fenotipo predecible) y que sólo codifican enzimas necesarias para
su movilidad (transposición), llamadas transposasas y en cada extremo,
hay una región corta de nucleótidos que se encuentran en orientación
invertida (figura 11A). Se han descrito sobre 4000 IS diferentes y conti
nuamente se describen nuevas variantes. Son responsables de la movi
lización de muchos genes, incluidos lo GRAs (127). Su participación en
la RAM puede ocurrir de dos formas. La primera de ellas es formando
parte de transposones modulares, en que dos IS flaquean GRAS (figura
11B) y de esta manera los movilizan, ya que la enzima transposasa que
ellas codifican es la encargada de realizar el proceso de transposición
(movilización) a nuevas ubicaciones en las mismas o diferentes molécu
las de ADN dentro de una célula bacteriana (13). La segunda forma de
contribuir a la RAM es por el efecto que pueden ejercer en la expresión

de genes (129). Así, en algunas ocasiones pueden interrumpir genes de
porinas y esto genera resistencia a los antibióticos que utilizan esa es
tructura como puerta de ingreso o bien pueden aumentar la expresión
de GRAS, cuando ellas se insertan río arriba del gen (130,131).
Los Tn son estructuralmente más complejos que las IS, ya que además
de la maquinaria enzimática de transposición y los extremos repetidos
invertidos, ellos portan marcos abiertos de lectura (orf, del inglés open
reading frame) que codifican para características observables en el fe
notipo bacteriano, como resistencia a los antibióticos, factores de viru
lencia, etc. (figura 11B) (132). Básicamente existen de dos tipos, los Tn
compuestos o modulares y los no compuestos o complejos. Los prime
ros contienen una región central que contiene genes adicionales (por
ejemplo, GRAs), flanqueadas por IS que son idénticas o muy similares en
tre sí. Los segundos tienen una maquinaria de transposición que incluye
las enzimas transposasa (tnpA) y resolvasa (tnpR), además de un sitio res
que juega un papel en la resolución del proceso de transposición. Este
tipo de Tn se han involucrado en la diseminación de muchos GRAs, como
por ejemplo el Tn4401 que permite la movilización del gen blakec, que
codifica para la carbapenemasa KPC, una de las más frecuentemente
distribuidas en cepas aisladas en hospitales de Chile y el mundo (133).
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|||||||||| Capítulo 3 95
Secuencia de
inserción Extremo repetido
A)
inverso
IR tnpA IR
5'-GGTGATGCTGCCAACTTACTGAT-3' 5'-ATCAATAAGTTGGAGTCATTACC-3'
3'-CCACTACGACGGTTGAATGACTA-5' 3'-TAGTTATTCAACCTCAGTAATGG-5'
Transposasa
B) Transposón compuesto o modular (Clase 1)
IS₁₂ IS
IR tnpA IR cmlA IR tnpA IR
↓ ↓
Cloranfenicol acetil Función de
transferasa transposición
Transposón no compuesto (Clase 2)
IR tnpA bla
↓ ↓ ↓ ↓
transposasa res resolvasa B-lactamasa
Figura 11. Elementos transponibles que participan en la movilización de GRA.

A: secuencia de inserción; B: transposones.
3. Elementos integrativos y conjugativos (ICE)
Los ICE, previamente conocidos como transposones conjugativos, son

unidades móviles ampliamente distribuidas, tanto en bacterias Gram
negativas como Gram positivas, que llevan genes que codifican pro
teínas que participan de la escisión, mantenimiento, transferencia con
jugativa e integración dentro del nuevo genoma hospedero. Como su
nombre indica, estos elementos se transmiten tanto verticalmente a las
células hijas (en estado integrado) como horizontalmente (auto trans

ferencia por conjugación) mediante la escisión y transferencia a otras
células (en estado conjugativo). Los ICE se integran en el cromosoma a
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IIIIIII 96 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||
través de una recombinación específica de sitio entre repeticiones di

rectas ubicadas en el hospedero y en el ICE, una reacción mediada por
una integrasa (134). Estando integrados en el cromosoma se replican
como parte de éste, aunque también se ha informado que algunos ICE
se pueden replicar en estado escindido y circularizados. Un ejemplo
clásico de ICE en bacterias Gram positivas es el Tn916 y sus derivados
Tn916-like, que portan genes para resistencia a tetraciclina/minociclina
[vía tet(M) o tet(S)] o el caso de Tn1549 que contribuye a la disemina
ción global de la resistencia a vancomicina (vanB2) (13).
4. Integrones y cassettes genéticos
Los cassettes genéticos corresponden a un grupo diverso de pequeños

elementos móviles, pero que no codifican enzimas ni otros productos
involucrados en su propia movilización, sino que utilizan enzimas (inte
grasas) y promotores de un elemento genético denominado integrón,
que potencialmente puede ser movilizado cuando está inserto en un
EGM como plásmidos o transposones (14).
Los integrones (In), originalmente descritos por Stokes y Hall (1989)

(135), son capaces de integrar y expresar GRAs, que se encuentran
en la forma de un cassette genético. En la estructura básica de un In
(figura 12) el gen intl, que codifica una recombinasa sitio-específica
(Intl), denominada integrasa, se encuentra adyacente al sitio de re
combinación attl, que es reconocido por la enzima para integrar el
cassette genético por interacción con el sitio attC o elemento de 59
pb del cassette (136). Entre intl y attl se encuentran dos promotores
divergentes, Pi para la expresión de intl y Pc, para la expresión de los
cassettes genéticos insertos río abajo, ya que la mayoría de ellos no
tiene un promotor propio.
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Capítulo 3 97
int/1
attc
Integrasa
Pc
Cassette 1
int/1
Pi attl
Extremo Zona variable Extremo
5' conservado 3' conservado
Figura Representación esquemática de un integrón de clase 1 conteniendo un

cassette genético en su zona variable (Modificado de González y col., 2004 (14)).
intl 1: gen que codifica la integrasa clase 1; attl: sitio de recombinación del integrón
en el cual los cassettes son integrados; Pi: promotor que transcribe la integrasa; Pc:
promotor que dirige la transcripción de los cassettes integrados; attC: sitio de recom
binación del cassette genético (esquema no dibujado a escala).
Resistoma
En 2007, el Dr. Gerard Wright introdujo el concepto de "resistoma", el

cual comprende todos los genes de resistencia a antibióticos y sus pre
cursores, presentes tanto en bacterias patógenas como no patógenas.
El resistoma está compuesto por 4 tipos diferentes de genes (figura 13)
(137):
1. Genes de resistencia de bacterias patógenas: se refiere a los GRAS

identificados en bacterias patógenas, principalmente aquellas que
afectan a los humanos. Estos genes son de particular importancia
desde un punto de vista clínico, ya que están asociados con la re
sistencia a los antibióticos utilizados en el tratamiento de enferme
dades infecciosas. Sin embargo, representan la minoría del total de
genes que existen en la naturaleza.

ERRNVPHGLFRVRUJ
98 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos III
2. Genes de resistencia encontrados en MOS productores de antimi

crobianos: se refiere a los GRAS presentes en hongos y bacterias que
tienen la capacidad de producir compuestos con actividad antimi
crobiana. Estos genes codifican distintos mecanismos de resistencia,
los cuales les permiten protegerse de moléculas con actividad anti

bacteriana que ellos mismos producen.
3. Genes crípticos de resistencia: corresponde a aquellos genes que

están presentes en el cromosoma bacteriano pero que tienen un ni
vel bajo de expresión o simplemente no se expresan en condiciones
normales. Su función y capacidad de conferir RAM no son evidentes
a simple vista. Estos genes pueden representar una reserva de re
sistencia latente en las bacterias y contribuir a la propagación de la
RAM.
4. Genes precursores: son aquellos que, aunque no confieren resisten

cia directa a los antibióticos, tienen la capacidad de codificar proteí
nas que poseen una capacidad antibacteriana mínima.
Resistoma accesorio
Genes Resistoma
productores de móvil
antibióticos
GRAS
Genes crípticos transmitidos a
embebidos en un patógenos
cromosoma
Genes precursores
Figura 13. Origen de los genes que componen el Resistoma.

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|||||||| Capítulo 3 99
Mecanismos de adquisición horizontal de genes

Conjugación: este mecanismo de THG es de gran relevancia, ya que
conduce a cambios más rápidos en el genoma bacteriano. Involucra
contacto celular entre la célula que recibe material genético, denomi
nada "receptora", y la célula que entrega el material genético, conoci
da como "donante". El proceso de conjugación bacteriana involucra la
transferencia de un elemento genético, generalmente plásmidos, entre
dos células que entran en contacto, para formar lo que se denomina
"par conjugante". En bacterias Gram negativas, este proceso es media
do por un tipo especial de fimbria llamada pili conjugativo (también pili
sexual), mientras que en bacterias Gram positivas, la formación del "par
conjugante" se produce mediante feromonas que generan la atracción
entre las células receptoras y donantes.
Transformación: este mecanismo implica que una bacteria recibe ADN

desde el medio ambiente, siendo este ADN soluble y conocido como
"ADN desnudo" debido a que no se encuentra dentro de un organismo
o virus. La bacteria es capaz de captar este ADN en un estado especial.
de permeabilidad aumentada de su membrana, conocido como "es
tado de competencia". Durante este estado, la bacteria se vuelve más
propensa a incorporar el ADN externo, lo que puede llevar a la adqui
sición de nuevos genes y, en consecuencia, a cambios en su genoma.
Solo ciertas bacterias presentan naturalmente el estado de competen
cia, y ejemplos de esto son Streptococcus pneumoniae y Acinetobacter
baumannii.
Transducción: este un proceso en el cual una bacteria recibe material

genético de otra bacteria a través de un virus bacteriófago como vector.
En este caso, el virus bacteriófago actúa como un medio de transporte,
llevando el ADN de una bacteria a otra, lo que permite la transferencia
de información genética entre ellas.
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100 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||||||
Transformación bacteriana
Transducción bacteriana
Conjugación bacteriana
Figura 14. Principales mecanismos de transferencia horizontal de genes.
Recientemente, se ha descubierto un nuevo mecanismo de THG que

es mediado por vesículas de membrana externa (OMVS, por sus siglas
en inglés). Estas OMVS son nanoestructuras redondeadas liberadas du
rante el proceso de crecimiento de las bacterias Gram negativas y que
pueden actuar como un "transporte" de proteínas de membrana ex
terna, proteínas periplasmáticas, factores de virulencia y moléculas de
ADN o ARN en su superficie o en el lumen vesicular, hacia otras células.
Este descubrimiento representaría una vía adicional para la propaga

ción de genes que codifican factores de virulencia o mecanismos de re
sistencia a los antibióticos (139). No obstante, es necesario realizar más
investigaciones para comprender completamente el verdadero papel

de las OMVs en la THG.
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Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 101 ||||||||||
FACTORES CLÍNICOS QUE INFLUYEN EN LA RESISTENCIA

BACTERIANA
Desde una perspectiva clínica, los factores que influyen en el desarro

llo de la RAM son principalmente tres: a) factores del paciente, b) del
microorganismo y c) del antimicrobiano. Varios aspectos relacionados
con el paciente son relevantes en este fenómeno como las edades ex
tremas de la vida, la gravedad de la enfermedad subyacente, la estancia

en unidades de paciente críticos, la inmunosupresión y la realización
de cirugías u otros procedimientos invasores. Todas estas condiciones
favorecen directa o indirectamente la selección de resistencia.
El tipo de MOs también juega un rol importante en el desarrollo de la

RAM.Por ejemplo, no es lo mismo un bacilo Gram negativo no fermen
tador como A. baumannii, que tiene una alta plasticidad genética y es
capaz de adquirir resistencia a cefalosporinas de tercera generación a
través de cefalosporinasas tipo AmpC, versus una enterobacteria como
Escherichia coli, que adquiere resistencia a este tipo de antibióticos a
través de ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE).
Por último, en relación con el antimicrobiano utilizado, tiene mayor in

fluencia en la selección de resistencia uno de amplio espectro versus
uno de reducido espectro. Además, el modo de administración tam
bién influye, ya que el uso parenteral de un fármaco difiere del uso tó
pico, lo que puede afectar la presión selectiva y el desarrollo de RAM
(140,141).
Para finalizar este capítulo, y considerando su relevancia en la practica

médica habitual, se revisarán las principales ß-lactamasas descritas en
nuestro país.
PRINCIPALES B-LACTAMASAS EN CHILE
En Latinoamérica, y particularmente en Chile, desde la década de los

80, los hospitales han enfrentado un problema cada vez más grave de
bido a la aparición de cepas que producen ß-lactamasas de espectro
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102 |||||||||||||| Mecanismos de resistencia a los antibióticos ||||||||
extendido (BLEE) (142) y, más recientemente, desde 2012, cepas que

producen carbapenemasas (143). Con el paso del tiempo, se han iden
tificado cepas bacterianas MDR y XDR, principalmente entre los bacilos
Gram negativos (BGN), tanto fermentadores como no fermentadores.
B-lactamasas en Enterobacterales
En la década de los 90, el Laboratorio de Investigación en Agentes Anti

bacterianos de la Universidad de Concepción llevó a cabo investigacio
nes utilizando cepas de BGN aisladas en 11 hospitales chilenos. Estos
estudios demostraron que entre los BGN multirresistentes (MDR), las
enterobacterias E. coli y K. pneumoniae eran las más frecuentes en tér
minos de aislamiento. Además de estas, también se identificaron otros
Enterobacterales como Serratia marcescens, Proteus spp., Enterobacter
spp., Citrobacter spp., aunque en menor frecuencia en comparación
con las primeras mencionadas. Una alta proporción de las cepas eran
resistentes a varios ß-lactámicos, pero todas las cepas de K. pneumo
niae y Acinetobacter spp. fueron susceptibles a imipenem, con sólo una
cepa de P. aeruginosa resistente (144). En un periodo posterior, aproxi
madamente entre los años 2000 y 2003, se logró determinar que E. coli
era un patógeno común y prevalente en centros hospitalarios, en espe
cial como agente causante de infecciones del tracto urinario y heridas.;
seguido por K. pneumoniae subsp. pneumoniae. Además, se consta
tó que estas cepas eran productoras de BLEE (145), y muchas de ellas.

eran MDR (con resistencia simultánea a más de 5 antibióticos) y con
elevados niveles de CMI (> 64 μµg/ml). Además, se determinó que la re
sistencia estaba asociada a mecanismos que implicaban la producción
de enzimas que modifican o hidrolizan antibióticos, tales como las en
zimas modificantes de aminoglucósidos (EMAS) (146), las cloranfenicol
acetiltransferasas (CAT) y las B-lactamasas. Entre estas últimas, las BLEE
eran comunes en las cepas de enterobacterias resistentes a múltiples
fármacos (MDR), y su resistencia abarcaba las cefalosporinas de tercera
y cuarta generación. En ese período, las ß-lactamasas predominantes
en cepas MDR de K. pneumoniae eran de los tipos TEM y SHV. Aqui es
necesario recordar que las primeras BLEE (familia TEM/SHV) se origi
naron por cambios aminoacídicos en el sitio activo de las B-lactamasas
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|||||||||||||||||||||| Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||| 103 |||||
de amplio espectro también denominadas parentales. Lo anterior per

mitió el cambio conformacional necesario para hidrolizar moléculas, en
general más voluminosas, como lo son las cefalosporinas de la tercera
generación en adelante (figura 15). Sin embargo, estudios posteriores
revelaron la presencia de otras BLEE que no pertenecían a las familias
más tradicionales y conocidas, como las BLEE de las familias CTX-M,
GES Y PER (147). A partir de esos hallazgos, comienza a observarse un
desplazamiento de las enzimas SHV, que son reemplazadas por varian
tes de enzimas CTX-M y que pueden ser transferidas por conjugación
hacia otras cepas de Enterobacterales susceptibles (46).
TEM-1 Cambio
Mutación genética CMI ceftazidima
(B-lactamasa parental) aminoacidico
C GCCTTGATCGTTGGGAA Arginina <0.1 mg/L
TEM-12
(B-lactamasa de espectro
extendido)
C. GCCTTGATAGTTGGGAA Serina 4 mg/L
Asp-179 Glu-171 Arg-164 Ser-164
Figura 15. Representación esquemática del origen de las BLEE de la familia TEM,
a partir de ß-lactamasas parentales.
Estudios con cepas más recientes (143,148) confirman que en Chile la

producción de CTX-M es el principal mecanismo de resistencia a ce
falosporinas de tercera generación en cepas K. pneumoniae y E. coli.
Así, en un estudio que incluyó 137 cepas aisladas entre 2014 y 2015
de pacientes en la Unidad de Pacientes Críticos de un hospital en el
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| 104 | Mecanismos de resistencia a los antibióticos II|||||||||||
sur de Chile, se observó que las BLEE de la familia CTX-M eran pre
valentes en las cepas de E. coli y K. pneumoniae. Específicamente, se
identificaron variantes del grupo CTX-M-1, junto con variantes de las
enzimas TEM y SHV, sugiriendo que las cepas portan complejos enzi
máticos de B-lactamasas (149), incluso, a partir del año 2012 se eviden
cia la incorporación de carbapenemasas, principalmente del tipo KPC
(47,133), y más recientemente del tipo NDM (125), una metalo-ß-lacta
masa que emerge rápidamente entre cepas de Enterobacterales y BGN
no fermentadores. En este sentido, un estudio con las primeras cepas
de K. pneumoniae productoras de KPC-2 aisladas en Chile (77), mos
tró que éstas portan genes que codifican para las variantes CTX-M-2 o
CTX-M-15, junto a variantes de ẞ-lactamasas de amplio espectro como
son TEM-1 y SHV-1. Adicionalmente, en un estudio con dos de estas
cepas, se demostró que fueron introducidas por un paciente prove
niente de Brasil y que portan similares plataformas de CTX-M-15, pero
la carbapenemasa corresponde a OXA-370 y NDM-1, respectivamente
(150). Es importante señalar que, en estas cepas, los genes bla CTX-M-2 se
encuentran localizados adyacentes a una secuencia de inserción parti
cular llamada ISCR1 (del inglés Insertion Sequence Common Region).
Esta secuencia es capaz de movilizar y facilitar la transferencia de GRAS
entre diferentes elementos genéticos, como plásmidos y cromosomas
bacterianos. Además, en la plataforma genética donde se localizan los
genes bla CTXM también se encuentran integrones de clase 1, que portan

otros genes que codifican mecanismos de resistencia a aminoglucósi
dos, sulfonamidas y compuestos de amonio cuaternario. Además, fuera
de los integrones, hay genes que codifican mecanismos plasmídicos de
resistencia a quinolonas (aac(6')lb-cr, qnr). Este tipo de ordenamiento
genético y acumulación de genes de resistencia en un entorno genéti
co cercano les otorga el carácter de cepas MDR.
B-lactamasas en Pseudomonas aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii son los principa

les BGN no fermentadores causantes de IAAS en hospitales de Chile
(151). Aunque la resistencia adquirida en P. aeruginosa suele ser secun
daria a una reducida captación debido a la pérdida de la porina OprD
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Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||| 105 |||||||
(152), en los últimos años ha habido un aumento significativo de cepas

productoras de carbapenemasas, convirtiéndose en un importante me
canismo de resistencia a los carbapenémicos. En Chile, la primera des
cripción de la carbapenemasa VIM-2 se reportó en 2004, y correspon
dió a una cepa de Pseudomonas fluorescens aislada de un hemocultivo
en 2002 en un hospital de Santiago. Esta cepa presentaba resistencia

a imipenem, cefalosporinas de tercera generación, aminoglucósidos y
fluoroquinolonas, pero era susceptible a colistín. Esta metalo-ß-lacta
masa estaba codificada en el cassette blavIM-2 localizado en la primera
posición de la zona variable de un integrón clase 1 (153). Posteriormen
te, en un estudio publicado en 2008, se informó que de 59 cepas de
P. aeruginosa aisladas entre 2004 y 2005, y que mostraban resistencia
a imipenem, el 18.6% ( 11 cepas) portaban el gen bla VIM-2 y no estaban
relacionadas genéticamente. Este estudio representa el primer informe
de cepas de esta especie productoras de la enzima VIM en Chile (154).
Hallazgos más recientes de metalo-ß-lactamasas en P. aeruginosa, se

informan a partir de 2020 (155), que incluyó 183 cepas aisladas entre
enero de 2014 y septiembre de 2015, procedentes tanto de pacientes
hospitalizados (70%) como de pacientes comunitarios (30%), se infor
mó que el 24% (44 cepas) de las muestras fueron positivas en la prueba
carbaNP, un método fenotípico para detectar carbapenemasas. Estas
enzimas estaban codificadas en los genes blaIM 2 (35 cepas), blaxpc 2 (2
cepas) y ambos genes en combinación en 7 cepas. Todas las cepas pro
ductoras de KPC, que constituyen los primeros informes de esta car
bapenemasa en este BGN no fermentador, fueron aisladas de muestras
respiratorias y correspondieron a clones, lo que indica una alta capaci
dad de diseminación. El estudio de Tomas y col. (2021) (156) ratifica la
presencia de estas enzimas en cepas de P. aeruginosa, ya que trabajan
do con 113 cepas resistentes a imipenem y/o meropenem, aisladas en
tre 1998 y 2019 en 12 hospitales de 9 ciudades de Chile, se determinó
en 61 de ellas la producción de alguna carbapenemasa mediante la

prueba CarbaNP. Ensayos de PCR permitieron amplificar el gen blaxpC-2
en 32 cepas (52,5%) y el gen blavIM en 29 cepas (47,5%), sin identificar
la coexistencia de ambos genes en ninguna de ellas. Estos resultados
muestran un aumento en el número de aislados de P. aeruginosa que
producen carbapenemasas y sugieren que la aparición de cepas pro
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106 III Mecanismos de resistencia a los antibióticos III
ductoras de KPC probablemente se deba a la THG de EGM desde K.

pneumoniae, que es la enterobacteria que más frecuentemente produ
ce este tipo de enzimas en Chile (47).
En la actualidad, de acuerdo con el sistema de vigilancia de resisten

cia a antimicrobianos, que realiza el Laboratorio de Infecciones Asocia
das a la Atención en Salud del Instituto de Salud Pública de Chile (ISP)
(https://www.ispch.gob.cl/wp-content/uploads/2023/05/36-Juan-Car
los-Hormazabal.pdf, accedido el 22 de julio de 2023), la enzima VIM
sigue siendo la carbapenemasa más comúnmente producida (84.5%)
por cepas de P. aeruginosa que generan este tipo de ß-lactamasas. Sin
embargo, se ha observado un aumento en la presencia de KPC, alcan
zando el 28.5% de los aislamientos. Recientemente, se realizó un es
tudio con una cepa de P. aeruginosa de un tipo de secuencia de alto

riesgo, ST654/04, aislada de una muestra de lavado bronquial de un
paciente hospitalizado en un hospital público de Temuco en 2018, en
el que se informó la co-producción de NDM-1 y una nueva variante de
VIM (VIM-80). Esta cepa se clasifica como XDR, ya que muestra resisten
cia a imipenem y meropenem, cefalosporinas de tercera generación,
fluoroquinolonas, aminoglucósidos, piperacilina/tazobactam y ceftazi
dima/avibactam, pero mantiene susceptibilidad a colistín (157). Estos
hallazgos resaltan la importancia de monitorear de cerca la resisten
cia antimicrobiana y la emergencia de nuevas variantes de carbapene
masas en P. aeruginosa, lo que plantea desafíos significativos para el
tratamiento efectivo de las infecciones asociadas con esta bacteria. Es
esencial tomar medidas adecuadas de control de infecciones y promo

ver el uso prudente de antimicrobianos para evitar la diseminación de
cepas resistentes y mantener opciones de tratamiento eficaces para los
pacientes.
En términos terapéuticos, la co-producción de las enzimas KPC y VIM,

representa un importante problema de salud pública, ya que reduce la
eficacia de los antimicrobianos altamente efectivos contra KPC, pero
no contra las metalo-ß-lactamasas como es el caso de ceftazidima/avi
bactam. Esto limita las opciones de tratamiento disponibles y aumental

el riesgo de infecciones de difícil tratamiento en pacientes vulnerables,
especialmente en entornos hospitalarios (158).
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||||||||||||||||||||||||||||||| Capitulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 107 |||||||
B-lactamasas en Acinetobacter
En Chile, desde hace varias décadas, Acinetobacter, y en particular Aci

netobacter baumannii, que pertenece al complejo A. calcoaceticus-A.
baumannii, ha sido considerado un microorganismo de gran importan
cia a nivel intrahospitalario debido a su participación en la coloniza
ción e infección de pacientes, especialmente aquellos con inmunidad
debilitada (159). En la actualidad, este complejo también incluye las
especies A. calcoaceticus, A. pittii, A. nosocomialis, A. seifertii y A. dijks
hoorniae. Todas estas especies, a excepción de A. calcoaceticus, están
asociadas con infecciones en seres humanos, siendo A. baumannii la
más frecuentemente aislada (160).
El principal mecanismo de resistencia a los antibióticos B-lactámicos

en A. baumannii es mediante la producción de ß-lactamasas, que es el
mecanismo enzimático de resistencia más comúnmente utilizado por
esta bacteria (82). En Chile, existen pocos estudios que informen sobre
la presencia de ß-lactamasas en A. baumannii. Sin embargo, en 2007,
Pinto y col. (93) investigaron este tipo de enzimas en 69 cepas aisladas
en la VIII Región, las cuales mostraban resistencia a, al menos, una ce
falosporina de tercera generación (C3G). En su investigación, encon
traron que 7 de estas cepas producían una BLEE, lo cual fue identifica
do mediante una prueba fenotípica que detecta sinergia entre C3G y
ácido clavulánico. Mediante el uso de la técnica de PCR, identificaron
los genes blaTEM en 4 cepas y bla OxA-10 en 1 cepa, aunque no informan
las variantes específicas. No detectaron blashv ni blaPER. Además de las
BLEE, en este estudio también se propone la presencia de ß-lactamasas
del tipo AmpC, basándose en el punto isoeléctrico (pl) de las enzimas
detectadas. Probablemente, estas ß-lactamasas correspondan a la ce
falosporinasa no inducible denominada ADC (del inglés, Acinetobac
ter-derived cephalosporinase), la cual se ha descrito como el mecanis
mo de resistencia más frecuente de esta bacteria a los ß-lactámicos. Se
sugiere que la sobreexpresión de esta enzima puede estar mediada
por la inserción de secuencias de inserción (ISAba1 e ISAba125, entre
otras), las cuales contienen promotores que favorecen la transcripción
del gen blac. Se calcula que alrededor del 50 % de las cepas de A.
baumannii presentan una hiperproducción de ADC. (161).
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108 ||||||||||||||Mecanismos de resistencia a los antibióticos |||||||||||||
Las B-lactamasas de clase D u oxacilinasas (OXA) son las más común

mente descritas en cepas de Acinetobacter spp. (161). A partir de la
década de 1980, comenzaron a surgir cepas de A. baumannii resisten
tes a los carbapenémicos, y esta resistencia estaba mediada por B-lac
tamasas OXA presentes en plásmidos (OXA-23, OXA-40 y OXA-58).
Posteriormente, se descubrió que cada cepa de A. baumannii poseía
una B-lactamasa OXA codificada en su cromosoma (similar a OXA-51),
y algunas de estas enzimas podían conferir resistencia a los carbape

némicos cuando el entorno genético alrededor del gen promovía su
expresión, generalmente asociado con la presencia de una secuencia
de inserción (ISAba). De manera similar, las especies de Acinetobac
ter estrechamente relacionadas con A. baumannii también poseían sus
propias B-lactamasas OXA codificadas en su cromosoma (162).
En 2012, Opazo y col. (88) realizaron una revisión sobre las carbapene
masas tipo OXA (CTO) en A. baumannii en Sudamérica, y encontraron
que, en cepas aisladas en Chile, además de la CTO intrínseca OXA-51,
se identificaron cepas productoras de OXA-58 y OXA-40. Posteriormen
te, en 2015, en otra investigación (163) en la que analizaron 67 cepas
aisladas entre 2007 y 2012 en 6 hospitales de Chile, ubicados en las
ciudades de Temuco y Santiago, se informó nuevamente la presencia
de bla xA 58 en 18 cepas y bla xA-40-like en dos cepas, y por primera vez la
presencia de blaOXA-23 (OXA-23) en 15 cepas. También se encontró que
el elemento ISAba1 fue identificado en la región cercana al gen blaOXA
51-like en 19 cepas, lo que probablemente contribuía a la resistencia que
estas cepas exhibían a imipenem y meropenem. Es importante desta
car que varias de las cepas portadoras de blaOXA-23 también mostraron
resistencia a colistín, lo que limita las opciones terapéuticas para las
infecciones causadas por estos aislados.
En 2019, se publicó un estudio más exhaustivo (164) cuyo objetivo fue

investigar la dinámica evolutiva de las cepas de A. baumannii resis
tentes a carbapenémicos en hospitales chilenos. Para ello, se trabajó
con 56 aislamientos no repetitivos recuperados entre 1990 y 2015 en
13 hospitales de 9 ciudades de Chile, obtenidos a partir de productos
patológicos de infecciones nosocomiales. En este estudio, se informó
que la resistencia a carbapenémicos se detectó por primera vez en
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Capítulo 3 |||||||||||||||||||||||||||| 109 ||||||||
2005 en una cepa que portaba el arreglo ISAba1-bla oxA-69 Se encontró

que el gen bla OXA 58 Y bla OXA-23 estaban presentes en el 30% de estas
cepas, mientras que el arreglo ISAba1-blaOXA-219 se detectó en el 34%.
También se informa que cuatro cepas fueron resistentes a colistín (tres
aisladas en 2014 y una en 2018). La confirmación de estos hallazgos.
mediante la secuenciación completa del genoma permitió estable
cer que las cepas productoras de OXA-58 parecen haber surgido en
2007, mientras que las productoras de OXA-23 y las portadoras del
arreglo ISAba1-bla OXA-219 aparecieron en 2009, lo que indica su dise
minación entre diferentes hospitales. Interesantemente, en 2020 se
describió el aislamiento de una cepa de A. baumannii portadora del
arreglo ISAba1-bla OXA-219 obtenida de una infección que se inició fue
ra del entorno hospitalario en un paciente ambulatorio de una ciudad
de la Patagonia chilena. Este hallazgo proporciona evidencia de que
A. baumannii resistente a carbapenémicos puede propagarse más
allá del ámbito hospitalario (165).
En los últimos años, se han reportado cepas de A. baumannii que pro

ducen carbapenemasas distintas de OXA. Un ejemplo es una cepa re
sistente a imipenem y meropenem, productora de KPC, que fue aislada
de un aspirado endotraqueal en la ciudad de Temuco (fuente: https://
sochinf.cl/comunicacion-de-presencia-de-carbapenemasas-en-ba
cilos-no-fermentadores-en-el-pais-instituto-de-salud-publica-de-chi
le-isp-2022/, consultado el 23 de julio de 2023). Además, se han des
crito tres cepas de A. bereziniae productoras de NDM, las cuales fueron
aisladas de aspirado traqueal de pacientes hospitalizados en la ciudad

de Santiago (comunicación personal, J.C. Hormazábal) y también una
cepa de A. johnsonii productora de NDM-1, desde una muestra am
biental en un programa de vigilancia de RAM en un hospital público de
Santiago (166).
Otras descripciones de carbapenemasas adquiridas en especies de

BGN no fermentadores se han reportado de manera esporádica. Un
ejemplo de ello son dos cepas de Achromobacter xylosoxidans y Ste
notrophomonas maltophila productoras de la metalo- ß-lactamasa VIM,
las cuales fueron aisladas de aspirado endotraqueal en el año 2022
(fuente: https://sochinf.cl/comunicacion-de-presencia-de-carbapene
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110 III Mecanismos de resistencia a los antibióticos II|||||||||||||||
masas-en-bacilos-no-fermentadores-en-el-pais-instituto-de-salud-pu
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
Métodos de estudio de
la actividad antibacteriana
ERRNVPHGLFRVRUJ
Métodos de estudio de
la actividad antibacteriana
El estudio de la susceptibilidad antibiótica involucra ensayos in vitro

cuyo objetivo es evaluar la capacidad de crecimiento de un microorga
nismo, en este caso bacterias, frente a uno o más agentes antibacteria
nos, en donde su objetivo es predecir el éxito o fracaso terapéutico del
tratamiento antibiótico, por lo que es de vital importancia su correcta
ejecución, así como la correcta interpretación de los resultados. La ac
tividad antibiótica puede ser clasificada en relación con su intensidad,
vale decir, si son bacteriostáticos (inhiben el crecimiento bacteriano)
o bactericidas (producen la muerte bacteriana). Uno de los principa

les objetivos de estos métodos, es poder detectar cepas bacterianas
resistentes a antibióticos, en donde el enfoque terapéutico puede verse
alterado de forma importante (1).
Los métodos convencionales para el estudio de la susceptibilidad anti

bacteriana incluyen la determinación de los perfiles de susceptibilidad
de determinados aislados bacterianos a través de la técnica de difusión
en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma, el cual corresponde a una de

terminación cualitativa de la actividad antibacteriana (1). Por otro lado,
dentro de las determinaciones cuantitativas de la susceptibilidad anti
bacteriana, se encuentra la determinación de la concentración mínima
inhibitoria (CMI) (1,2).
Mediante el análisis cualitativo (antibiograma) es posible determinar el

comportamiento de una cepa frente a variados antibióticos (3), mien
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 4 III 125 IIII||
tras que, a través de la determinación de la CMI, es posible analizar el

comportamiento de varias cepas frente a un determinado agente anti
bacteriano (2).
Los principales métodos, tanto cuali- como cuantitativos, se resumen en
la figura 1. Es importante destacar que los datos obtenidos in vitro de

ben combinarse con la información clínica y la experiencia del médico
tratante, con la finalidad de elegir correctamente el tratamiento.
Dichas metodologías se encuentran normalizadas en guías tales como

la del CLSI (Clinical & Laboratory Standards Institute) y del EUCAST (Eu
ropean Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). En nuestro
país, la guía del CLSI es utilizada como referencia para este tipo de es
tudios (2).
Métodos
Cuantitativos Cualitativos
Antibiograma
Concentración Concentración
mínima inhibitoria mínima bactericida
Figura 1. Métodos para el estudio de susceptibilidad a agentes antibacterianos.
Método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma
El método de difusión en agar (Kirby-Bauer) o antibiograma, correspon

de a la técnica estándar utilizada para determinar los perfiles de resis
tencia frente a diversos antimicrobianos (3). Esta técnica corresponde a
un método cualitativo, en donde se analiza el comportamiento de un
determinado aislado o cepa bacteriana frente a varios agentes antibac
terianos, siendo clasificados(as) como susceptible (S), susceptible-dosis
dependiente (SDD), intermedio (1) o resistente (R) (1-3).
ERRNVPHGLFRVRUJ
126 |||||||||||||| Métodos de estudio de la actividad...
Específicamente, susceptible (S) se define como aquella cepa o aisla

do cuyo crecimiento es inhibido con la dosis del agente antibacteria
no recomendado para el tipo de infección en cuestión (2). En el caso
de la susceptibilidad-dosis dependiente (SDD), esta se refiere a que
la cepa bacteriana es susceptible al antibacteriano de acuerdo con
el régimen de dosificación aplicado al paciente, lo cual involucra la
utilización de concentraciones más elevadas del compuesto antibac
teriano (2,4).
Para el caso de susceptibilidad intermedia (1), esta se asocia a la efi

cacia clínica en sitios orgánicos en donde el agente antibacteriano se
concentra fisiológicamente pero con una actividad menor que en el
caso de cepas susceptibles (2). Finalmente, un aislado o cepa resis
tente (R) es aquella que no es inhibida por la concentración sistémica
usualmente alcanzable al usar el esquema de dosificación normal o
bien la cepa es inhibida con una concentración que podría indicar un
mecanismo de resistencia específico y que, en estudios de tratamien
to, no se ha demostrado eficacia clínica confiable del antibacteriano
sobre la cepa (2).
El método de Kirby-Bauer se basa en la lectura del diámetro de los ha

los de inhibición del crecimiento bacteriano en una placa de agar, pro
ducidos por la actividad de discos impregnados con el antibacteriano
en estudio (1,3) (figura 2).
De acuerdo con la guía del CLSI, se debe trabajar con una suspensión
bacteriana equivalente a 1,0- 1,5 x 108 UFC/ml de la cepa a estudiar
(UFC = unidad formadora de colonias), lo cual corresponde a la turbi
dez del patrón McFarland 0.5 (DO625nm = 0,08 -0,13) (2). El medio de
cultivo recomendado por el CLSI corresponde al agar Mueller-Hinton
(MH), el cual presenta una apropiada concentración de cationes, un pH
adecuado para la actividad de los antibacterianos, baja concentración
de inhibidores de antibióticos y permite un apropiado crecimiento de
los principales patógenos bacterianos involucrados en infecciones hu
manas (2,3). Desde la suspensión bacteriana se siembra, utilizando una
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||||||||| Capitulo 4 |||||||||||||||||||||||||||| 127 |||||||
tórula estéril, en la superficie de la placa, para luego colocar los discos

de antibióticos (normalmente 8 por placa) en la superficie del agar y
luego se incuba a 37°C ± 2 por 16 - 18 horas (2,3).
Incubación
16-18 hrs/37"
Crecimiento
bacteriano Inhibicion de
Discos de
crecimiento
antibiotico
Figura 2. Representación esquemática del método de Kirby-Bauer (antibiograma).
Como se observa en la figura 2, al medir los halos de inhibición pro

ducidos por la actividad de los agentes antibacterianos ensayados, es
posible categorizar a la cepa como S, SDD, I o R. Esta interpretación
ha sido estandarizada por el CLSI, en donde se encuentran los puntos
de corte (o breakpoints) para clasificar a las cepas en cualquiera de las
categorías antes descritas (2). Es importante mencionar que esta meto
dología presenta algunas limitaciones, como es el caso de la determi
nación de la susceptibilidad a colistín, ya que este antibiótico, al poseer
una estructura policatiónica, se une a los grupos ácidos o sulfuros pre
sentes en el agar MH, por lo que no difunde apropiadamente a través
del medio (2). Por otro lado, esta técnica se ve influenciada por diversos
factores físico-químicos, tales como la temperatura, solubilidad del an
tibiótico, pH del agar, por lo que es importante tenerlos en considera
ción para una correcta utilización (1).
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128 |||||||||||||| Métodos de estudio de la actividad..
Concentración Mínima Inhibitoria (CMI)
La Concentración Mínima Inhibitoria o CMI, significa la concentración

mínima de un determinado antimicrobiano necesaria para inhibir el
crecimiento de un microorganismo después de un determinado pe
ríodo de incubación (5). A diferencia del antibiograma, los valores ob
tenidos se expresan en unidades de µg/ml, en donde la guía del CLSI
establece los distintos breakpoints para categorizar a las cepas como S,
SDD, I y R, de la misma manera que para los antibiogramas. Los princi
pales métodos para la determinación de la CMI se resumen en la figura
3.
Métodos
Dilución seriada Difusión en agar
E-test
Caldo Agar
Macrodilución Microdilución
Figura 3. Métodos para la determinación de la concentración

mínima inhibitoria (CMI).
Dilución seriada en caldo
Esta metodología consiste en determinar la CMI en cultivo líquido (cal

do Mueller-Hinton), en donde se inoculan tubos o pocillos, con una
suspensión de la cepa bacteriana a estudiar. Existen dos metodologías
para dicha determinación: macrodilución y microdilución (1) (figura 4).
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Capítulo 4 |||||||||||||||||||||||||||| 129 |||||||
A)
1/2 1/2 1/2 1/2 B)
15
ÜÜÜÛÕõÒ Control
16-18 hrs/37*
JOOOOOO CMI
Figura 4. Determinación de la CMI por dilución seriada en caldo por A:

macrodilución y B: microdilución. En gris se representa el crecimiento bacteriano.
En el método de macrodilución, se utiliza una serie de tubos con con

centraciones seriadas crecientes del antibiótico, en donde la ausencia
de turbidez es el indicativo de la inhibición bacteriana (CMI) (1,2). Su

principal desventaja es el elevado uso de material y espacio, siendo
además más laborioso que otras técnicas (5).
En el caso de la determinación de la CMI mediante microdilución, se

utilizan placas de 96 pocillos los cuales contienen, al igual que la ma
crodilución, caldo nutritivo con concentraciones crecientes del agente
antibacteriano (figura 4B). Comparativamente, el ensayo de microdilu
ción utiliza menos material que la macrodilución, ya que en una sola
placa se pueden ensayar múltiples cepas bacterianas, además de po
seer una mayor reproducibilidad y menor costo (5). Sin embargo, la mi
crodilución presenta algunas limitaciones, como por ejemplo debido a
la adsorción de antibióticos catiónicos (polimixinas) a las paredes de los
pocillos, en donde la disponibilidad de la droga en el caldo es menor,
afectando a la determinación del valor de la CMI.
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130 |||||||||||||| Métodos de estudio de la actividad... |||||||
Dilución seriada en agar
Esta metodología involucra la inoculación, a través de un inoculador

multipunto o de Steers, con el cual es posible estudiar múltiples cepas
paralelamente (6). El método consiste en la utilización de placas de agar
MH suplementadas con concentraciones crecientes de un determinado
antibiótico, en donde luego se inoculan las cepas (5). La inoculación
puede ser realizada a través de dos métodos cuantitativos (figura 5). En
el primer caso, el inóculo se puede ajustar mediante densidad óptica,
en donde se resuspende un número de colonias y se ajusta el núme
ro de UFC/mL mediante espectrofotometría. En seguida, un volumen
predeterminado de la suspensión se coloca en la superficie de la serie
de placas con concentraciones crecientes del antibiótico a analizar utili
zando el inoculador multipunto, el cual es capaz de sembrar volúmenes
de 1 a 10 μL. En el segundo caso, se resuspenden un cierto número de
colonias bacterianas hasta ajustar el valor de UFC/mL comparando vi
sualmente con el estándar McFarland 0.5, las cuales, al igual que en el
caso anterior, se inoculan (1 a 10 μL) en las placas usando un inoculador
multipunto.
Una vez inoculadas las placas, estas se incuban a una temperatura y

atmósfera requeridas de acuerdo con los requerimientos del microor
ganismo (2, 5). Luego de la incubación, se determina la inhibición del
crecimiento de cada cepa evidenciada por la ausencia de crecimiento
en el lugar de inoculación (figura 5).
Esta técnica presenta una serie de ventajas, tales como permitir ensa
yar múltiples cepas bacterianas en una sola serie de placas y el uso de
replicadores (figura 5), que permite semi-automatizar el proceso. Por
otro lado, como principales desventajas se encuentra el considerable.
tiempo necesario y costo (5).
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Capítulo 4 |||||||||||||||||||||||| 131 |||
Densidad óptica
Solución stock
del antibiótico
Protocolo de dilución del
antibiótico
Estándar McFarland 0.5
Inoculador multipunto
(Steer)
0000 Inoculo bacteriano
Figura 5. Método de dilución seriada en agar. En la figura se representan ambas

metodologías propuestas para ajustar la densidad óptica requerida.
Difusión en agar (epsilometría)
A diferencia de las dos metodologías descritas anteriormente para la

determinación de la CMI, la difusión en agar mediante epsilometría (o
Etest®) corresponde a una nueva alternativa. En este caso, se realiza la
siembra del microorganismo de la misma manera que para un antibio
grama en donde se utiliza una cinta rectangular impregnada con con
centraciones crecientes del antibiótico a estudiar (1). Luego de 18 horas
de incubación, se genera un halo elíptico de inhibición, siendo el valor
de la CMI el punto donde se interceptan el crecimiento bacteriano y la
concentración determinada del antimicrobiano (1) (figura 6).
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132 |||||||||||||| Métodos de estudio de la actividad..
D
Cinta impregnada con Zona de inhibición
antibiótico
Agar con crecimiento

bacteriano
CMI (µg/mL)
Figura 6. Método epsilométrico para la determinación de la

concentración mínima inhibitoria (CMI) de antibióticos.
Es importante recalcar los factores que influyen en la determinación de la

susceptibilidad a antibacterianos, los cuales se resumen a continuación:
Dilución seriada: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3) inó

culo bacteriano y 4) condiciones de incubación.
Difusión en agar: 1) medio de cultivo a utilizar, 2) pH del medio, 3) inó

culo bacteriano, 4) condiciones de incubación, 5) profundidad del agar,
6) potencia de los discos y 7) lectura de los halos de inhibición.
Métodos automatizados y semiautomatizados
Si bien los métodos descritos anteriormente corresponden a las meto

dologías estándar para el estudio de la susceptibilidad a antibióticos,
en la actualidad existen sistemas automatizados para dichas determi
naciones, ofreciendo metodologías que requieren de poca interven
ción del operador, siendo sistemas rápidos y confiables, permitiendo
el análisis de un elevado flujo de muestras (1,5). Estos sistemas per
miten tanto la identificación bacteriana como la determinación de la
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||||||| Capítulo 4 ||||||||||||||||||||||| 133 ||||
susceptibilidad a antibióticos, representando una gran ventaja para el

laboratorio de diagnóstico (5). Considerando estas características, otras
ventajas de estos sistemas son la disminución de los costos, reporte de
resultados a través de sistemas automatizados integrados, disminución
de los tiempos de respuesta, monitoreo de la resistencia a antibióticos,
representando un gran apoyo al equipo clínico (5). Si bien estos siste
mas representan un gran avance en el diagnóstico bacteriológico, se
han reportado algunas discrepancias con los métodos de referencia,
por lo que es importante conocer dichas falencias (5).
En la actualidad, los principales sistemas de este tipo de uso en labo

ratorio de diagnóstico corresponden a Vitek, Vitek2 (BioMérieux®), Mi
croScan (Beckman Coulter®) y Phoenix (BDⓇ).
En el caso de los sistemas Vitek, estos corresponden a sistemas fotomé

tricos automatizados, los que permiten la identificación y la determi
nación de la susceptibilidad tanto de bacterias Gram positivas como
Gram negativas (5). Estos sistemas miden por fotometría el crecimiento
bacteriano cada 15 minutos, por lo que los resultados son entregados
en un menor tiempo en comparación con los métodos de referencial.
(7). La diferencia entre Vitek y Vitek2 es que este último tiene una mayor
capacidad de procesamiento de muestras.
En relación con el sistema MicroScan, este corresponde a un sistema

semiautomatizado el cual realiza la determinación de la susceptibili
dad antimicrobiana e identificación bacteriana (8). Este sistema realiza
la determinación de la susceptibilidad a antibióticos mediante el cál
culo de la CMI a través de microdilución en caldo utilizando reactivos
liofilizados y congelados (5,8). En el caso del MicroScan convencional,

este realiza la determinación del crecimiento bacteriano en caldo me
diante turbidimetría, en cambio, en el caso de la plataforma MicroScan
Walkaway, esta determinación se realiza mediante fluorescencia, lo que
permite acortar el tiempo de obtención de resultados (8).
Finalmente, el sistema Phoenix de BD® corresponde a la plataforma

de mayor capacidad de procesamiento de muestras en comparación
con las antes descritas. Esta plataforma es capaz de preparar las sus
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134 |||||||||||||| Métodos de estudio de la actividad... |||||
pensiones bacterianas (McFarland 0.5) y los pasos siguientes de forma

automatizada (5). De esta forma, el sistema disminuye la intervención
del operador, con lo que se reducen los errores asociados a la manipu
lación (5,8). Cada panel es monitorizado cada 20 minutos, en donde la
turbidez y fluorescencia se miden para la identificación y la determina
ción de la susceptibilidad a antibióticos mediante microdilución, obte
niendo los valores de CMI en un rango de 6 a 16 horas (9).
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
LO
5
Detección molecular de la
resistencia antibacteriana
ERRNVPHGLFRVRUJ
Detección molecular de la
resistencia antibacteriana
La resistencia a antimicrobianos (RAM) es un grave problema de salud

pública, a tal punto que se proyectan 10 millones de muertes atribuidas
a ésta para el año 2050, si no se toman medidas para su control (1).
Debido a la importancia de la RAM a nivel global, es importante imple
mentar metodologías confiables para la detección de cepas resistentes
en el laboratorio clínico. Muchos laboratorios utilizan una combinación
de técnicas fenotípicas (revisadas en el capítulo 4) y genotípicas para la

determinación de la resistencia a antimicrobianos; los primeros buscan
detectar la capacidad de un microorganismo de crecer en presencia
de un agente antibacteriano (2), siendo sus principales limitaciones el
tiempo de obtención de resultados, lo cual puede requerir de 2 a 3
días en promedio, la sensibilidad de las técnicas y la reproducibilidad
variable de éstos (2).
A diferencia de los métodos fenotípicos, los métodos moleculares para

la detección de la resistencia a antimicrobianos se basan en la detección
de los genes o mutaciones que codifican para distintos mecanismos de
resistencia (2). Estas metodologías presentan una serie de ventajas en
comparación con los métodos tradicionales, tales como i) no es nece
sario tener el microorganismo aislado, ii) se basan en el genotipo del
microorganismo, iii) permiten la detección rápida de genes de resisten
cia en microorganismos de crecimiento lento (como por ejemplo Myco
bacterium tuberculosis), iv) ser la única alternativa en microorganismos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 5 ||||||||||||||||||||||||||| 137 |
no cultivables y v) la disminución del riesgo de diseminación de mi

croorganismos altamente peligrosos (2,3).
Sin embargo, los métodos moleculares también poseen desventajas

en relación a los tradicionales, destacando: i) no detectan niveles de
resistencia a antimicrobianos, ii) no detectan nuevos mecanismos de
resistencia, iii) no detectan mecanismos de resistencia no enzimáticos,
como pérdida de porinas en bacterias Gram negativas, iv) detectan es

pecíficamente la resistencia y no la susceptibilidad a antimicrobianos y
v) son más costosos que los métodos tradicionales (2,3). En la tabla 1
se describen las principales diferencias entre los métodos fenotípicos
y genotípicos aplicados al estudio de la RAM en el laboratorio clínico.
Tabla 1. Diferencias entre los métodos fenotípicos y genotípicos para la detección

de resistencia a antimicrobianos (Adaptado de Banerjee & Patel, 2023).
Características Métodos fenotípicos Métodos
genotípicos/moleculares
Pregunta a responder ¿Es el antibiótico ¿Existe una mutación o

capaz de inhibir el gen(es) de resistencia
crecimiento bacteriano presentes?
a concentraciones
clínicamente relevantes?
Tiempo de respuesta Lento Rápido

Inóculo bacteriano Alto Bajo
necesario
¿Entrega información No Si
sobre el(los)
mecanismo(s) de
resistencia?
¿Predice resistencia Si En algunas ocasiones

y susceptibilidad a
antibióticos?
¿Es capaz de determinar Si No
el nivel de resistencia?
Costo oderado Alto

ERRNVPHGLFRVRUJ
138 |||||||||||||| Detección molecular de la resistencia.... |||||
A pesar de estas diferencias, en los últimos años los métodos molecu

lares de detección de la RAM han ido cobrando mayor relevancia en la
práctica clínica, lo que ha permitido -además de facilitar las decisiones
clínicas y resultados de los pacientes, reforzar la información epide
miológica de la resistencia.
MÉTODOS MOLECULARES PARA LA DETECCIÓN DE LA

RAM
Basados en hibridación
Dentro de estas técnicas, la principal corresponde a los microarreglos

(microarrays, en inglés), los cuales son herramientas genómicas desa
rrolladas en la década del 2000 y que permiten determinar la presen
cia/ausencia de genes en una cepa en cuestión en comparación con
una cepa de referencia (3). Esta técnica se basa en la hibridación de áci
dos nucleicos (ADN o ARN), utilizando una matriz sólida que contiene
un gran número de moléculas (>1000) de ácido nucleico (normalmente
ADN) de una sola cadena fijadas. A estos fragmentos de ácido nucleico
se les denominan sondas y suelen ir marcadas mediante diversos mé
todos (enzimáticos, fluorocromos, etc.) (3,4). Los ácidos nucleicos de las
muestras a analizar se incuban en contacto con las sondas, permitiendo
así la hibridación a las sondas complementarias. Finalmente, la presen
cia/ausencia de múltiples genes, incluyendo aquellos involucrados en
la RAM, se analiza al comparar los resultados de hibridación de la cepa
en estudio con la cepa de referencia (2). Existen múltiples reportes uti
lizando esta técnica para la detección de la RAM y de genes de virulen
cia en patógenos entéricos (Escherichia coli y Salmonella), permitiendo
además determinar si dichos genes se encuentran en elementos gené
ticos móviles, tales como plásmidos (3,5).
Basados en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
La reacción en cadena de la polimerasa, o PCR (polymerase-chain re

action), corresponde a la amplificación de un gen de interés, como por
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 5 |||||||||||||| IIIII 139 IIIIII
ejemplo un gen de RAM, siendo una de las técnicas de mayor utilidad

en diagnóstico molecular (3). Esta metodología incluye la amplificación,
millones de veces, de un gen de interés mediante la unión (hibrida
ción) de dos oligómeros cortos ADN llamados cebadores o partidores
los cuales se unen, debido a la complementariedad de bases, con la

secuencia del gen de interés. Una vez hibridado, mediante la utiliza
ción de una polimerasa termoestable (Taq polimerasa), búfer adecuado
y MgCl₂, se generan millones de copias del gen. Así, y transcurridos
una serie de ciclos a distintas temperaturas, es posible obtener más de
1.000.000 de copias del gen en horas (figura 1). Estas copias son pos
teriormente resueltas en una matriz de agarosa, teñidas y visualizadas
mediante un equipo fotodocumentador, en donde el proceso comple
to contempla entre 4 - 5 horas (3).
La detección de genes de resistencia mediante PCR es un proceso rela

tivamente común gracias a que el diseño de los partidores y el acceso
a los equipos y reactivos necesarios es cada vez más común en la ac
tualidad. Es así que existen trabajos en donde se ha detectado el gen
vanA (el cual codifica resistencia a vancomicina), mecA (codifica resis
tencia a meticilina) y ampC (media resistencia a ampicilina) mediante

PCR desde muestras de aguas residuales y potable (6). Otro ejemplo
corresponde a la detección de genes codificantes de ß-lactamasas de
espectro extendido (BLEES) durante diversos procesos infecciosos, lo
que permite ajustar las terapias de manera eficiente y rápida (3). Es im
portante mencionar que, en estos casos, la información obtenida me
diante PCR se complementa con los resultados de las pruebas fenotípi
cas tradicionales (3).
Por otro lado, una variante de la técnica de PCR convencional corres
ponde a la PCR en tiempo real (real time), o RT-PCR, en donde la prin

cipal diferencia es que la detección de la amplificación del gen ocurre
en tiempo real gracias al marcaje con una sonda fluorescente añadida a
la reacción, por lo que también se le denomina PCR cuantitativa (qPCR)
(3). Debido a lo anterior, no es necesario el uso de la electroforesis en
agarosa para obtener los resultados, por lo tanto, es una técnica de ma

yor velocidad. Un ejemplo relevante del uso de la RT-PCR correspon
de al diagnóstico de COVID-19 producido por el virus SARS-CoV-2, en
ERRNVPHGLFRVRUJ
140 |||||||||||| Detección molecular de la resistencia...
donde el diagnóstico estándar correspondió a, en primer lugar, realizar

la transcripción reversa del ARN a ADN complementario (CADN), para
así luego dar paso a la reacción de RT-PCR, obteniendo resultados rápi
dos y altamente específicos (7).
2³= 8 copias
Gen pesquisado
Amplificación exponencial
3º ciclo
2º ciclo
1° ciclo 30-35 ciclos
2²= 4 copias 2 = 16 copias 231-232-68 mil
millones de copias
Figura 1. Representación esquemática de la reacción en cadena de la polimerasa

(PCR) convencional. El gen pesquisado puede corresponder, por ejemplo, a un gen
de resistencia a antibióticos tal como ß-lactamasas del tipo KPC.
Espectrometría de masas (MALDI-TOF)
MALDI-TOF (del inglés Matrix Assisted Laser Desorption lonization

-Time of Flight) corresponde a una técnica basada en espectrometría
de masas utilizada para la detección de biomoléculas, tales como ADN,
carbohidratos, proteínas y péptidos, las cuales en primer lugar se ioni
zan y luego se incorporan a una fase gaseosa, para finalmente medir su
'tiempo de vuelo' hasta el lector del equipo, produciendo una 'huella
dactilar' o firma molecular característica (3). Posteriormente esta hue
lla se compara con las registradas en una base de datos incluidas en

ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 5 ||||||||||||||||||||||||||| 141 |||||||
el software del instrumento, lo que permite una identificación rápida

del microorganismo; esta técnica puede realizarse directamente desde
una muestra biológica o desde cultivos (8).
Si bien esta metodología se ha utilizado principalmente en la identi

ficación de microorganismos, especialmente de bacterias y hongos,
también se ha propuesto su uso para el estudio de la RAM. Uno de los
principales ejemplos corresponde a la detección de la resistencia a anti
bióticos B-lactámicos, la cual se basa en la hidrólisis del anillo ß-lactámi
co luego de la exposición a una enzima del grupo de las ß-lactamasas
producidas por las cepas en estudio, lo que genera la disminución del
peak correspondiente al antibiótico y al mismo tiempo, la aparición de
los peaks correspondientes a los productos de la hidrólisis (figura 2) (9).
Incorporación
a la matriz
Hidrolisis del
antibiótico
B-lactámico
Incubación (productor de
B-lactamasas)
con
antibiótico
B-
lactámico
MALDI-TOF
Productos de la Antibiótico
hidrolisis del B-lactámico
antibiótico
B-lactámico
Figura 2. Detección de cepas productoras de B-lactamasas mediante MALDI-TOF

basada en la hidrólisis del antibiótico B-lactámico.
Otro ejemplo de la aplicación de MALDI-TOF al estudio de la RAM co

rresponde a su utilización en la detección de cepas de Pseudomonas
aeruginosa, Enterobacterales y Acinetobacter baumannii productoras
de carbapenemasas en sangre, a través de la medición del grado de
hidrólisis del antibiótico imipenem; las cepas se incuban durante 30
minutos con el antibiótico, obteniendo resultados de forma rápida, con
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III 142 |||||||||||||| Detección molecular de la resistencia... ||||||||||||||||
elevada sensibilidad y especificidad (9). Si bien la técnica propone una

gran ventaja sobre otros métodos convencionales, esta es capaz de de
tectar solamente la resistencia a B-lactámicos mediada por la produc
ción de B-lactamasas, lo que representa una limitación importante.
En la actualidad, existen una serie de aplicaciones propuestas para el

estudio de la RAM mediante MALDI-TOF, tales como la detección de
biomarcadores, identificación de cepas susceptibles, detección de mar
cadores de resistencia mediante el uso de moléculas marcadas, entre
otros, los cuales representan una interesante alternativa para ser mon
tadas en los laboratorios de diagnóstico que cuenten con esta técnica.
Secuenciación de ADN
En la actualidad, la secuenciación de ADN se ha convertido en una tec
nología cada vez más barata y rápida, lo que ha permitido a laborato

rios secuenciar bacterias para su identificación, caracterización, estu
dios epidemiológicos, entre otros (10). Al igual que las técnicas de PCR,
la secuenciación de genomas completos o whole-genome sequencing
(WGS) permite la detección de determinantes genéticos (mutaciones o
genes) capaces de conferir resistencia a antimicrobianos (3). La princi
pal ventaja del uso de WGS es que permite estudiar múltiples determi
nantes genéticos al mismo tiempo y además logra la identificación de
subtipos o variantes de genes específicos (3). Las técnicas por las cuales
se realiza la WGS corresponden a las denominadas next-generation se
quencing (NGS), las que han permitido no solo la detección de la RAM,
sino que también el desarrollo de nuevos antibióticos, herramientas de
diagnóstico, vacunas, tratamientos médicos y nuevos procedimientos
de limpieza ambiental (10).
El estudio de la RAM mediante WGS ha permitido conocer los procesos

evolutivos de cepas resistentes a antibióticos al analizar cepas bacteria
nas, pasando de susceptibles a resistentes. Por otro lado, también se ha
conseguido estudiar la evolución de la RAM en tiempo real bajo una
serie de condiciones (11).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 5 ||||||||||||||||||||||||||| 143 |||||
La información de WGS es generada por diversas plataformas de NGS,

las cuales entregan una gran cantidad de datos que deben ser analiza
dos por un profesional entrenado para dicha tarea (figura 3). En la ac
tualidad, las principales plataformas corresponden a Illumina y Oxford
Nanopore Technologies (ONT), con costos que si bien son elevados
han ido disminuyendo con el tiempo, por lo que el acceso a estas téc
nicas es cada vez mayor. Para lograr un resultado óptimo, es necesario
obtener una cantidad y pureza de ADN adecuado para ser sometido
a secuenciación (3). Una vez obtenida la data de WGS, ésta debe ser
analizada in silico mediante la utilización de diversas plataformas o sof
twares. En este sentido, los principales desafíos del análisis de los datos
de WGS corresponden a la actualización de las bases de datos y a la
experticia del personal entrenado (bioinformático) capaz de extraer la
información relevante desde el punto de vista diagnóstico (3).
Secuenciación
모
Obtención de
Extracción de Análisis bloinformático e
Muestra clinica
ADN (WGS) datos Informe
Figura 3. Flujograma general utilizado para el estudio de la RAM mediante WGS.
Un buen ejemplo del uso de WGS en el estudio de la RAM corresponde

a uno realizado en Dinamarca; en este se re-analizaron datos de ge
nomas completos obtenidos posteriormente a la emergencia en China

del gen mcr-1, un gen móvil capaz de mediar resistencia a antibióticos
del grupo de las polimixinas, antibióticos considerados como última
línea para el tratamiento de cepas de bacilos Gram negativos altamente
resistentes. En este análisis, los investigadores pesquisaron a mcr-1 in
mediatamente después de que su secuencia fue depositada en la base
de datos GenBank, a su vez incorporada a la base de datos ResFinder,
ERRNVPHGLFRVRUJ
144 |||||||||| Detección molecular de la resistencia...
especializada en la detección de genes de resistencia (12). Al re-anali

zar 534 genomas de bacterias aisladas desde humanos y 380 genomas
de bacterias de origen animal y alimentario, los investigadores fueron
capaces de detectar en forma retrospectiva el gen mcr-1 dentro de los
dos días posteriores a la publicación del primer caso (13), representan
do un gran avance en el estudio de la RAM.
Si bien el estudio de la resistencia mediante WGS representa un avan

ce significativo en la vigilancia de patógenos resistentes, su implemen
tación en laboratorios de diagnóstico es aún limitada, principalmente
debido al costo y a la necesidad de personal altamente entrenado para
su análisis.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
phrau Capítulo
12p0sido1HET ching
6
Principios generales
del uso de antibióticos y
antimicrobianos

ERRNVPHGLFRVRUJ
Principios generales del uso de

antibióticos y antimicrobianos
Tal como se señaló en la primera edición de este libro, el desarrollo de

los antibióticos constituye uno de los acontecimientos científicos más
importantes no sólo en la historia de la Medicina, sino que también en
la historia de la humanidad. En términos generales la potabilización del
agua, la vacunación y los agentes antimicrobianos, que incluyen princi
palmente a los antibióticos, son hitos fundamentales en la historia de la
mejoría de las condiciones de vida de la especie humana.
El aumento de la esperanza de vida en el mundo occidental y en gran

parte de la humanidad deriva en buena medida de estos adelantos,
dentro de las paradojas de este desarrollo, destaca el aumento del nú
mero de pacientes adultos mayores que requieren terapia farmacológi
ca de por vida, por enfermedades crónicas, como diabetes mellitus, hi
pertensión arterial, dislipidemias, enfermedades neurodegenerativas,
etc. Lo que a su vez incentiva a los grandes conglomerados farmacéuti
cos al desarrollo de moléculas para el tratamiento de estas enfermeda
des que implicarán el uso crónico de estos fármacos en comparación
al escaso incentivo de desarrollar antibióticos que característicamen
te se utilizan por períodos acotados y con notable eficacia terapéutica
(1). Por antonomasia la enfermedad infecciosa crónica es el VIH/SIDA y
efectivamente el estímulo en investigación en esta enfermedad explica
que existan más familias nuevas de antirretrovirales que nuevos anti
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 6 ||||||||||||||||||||||||||| 149 ||||||||
bióticos activos sobre Gram negativos. Más aún, el estímulo a la investi

gación de esta enfermedad ha permitido cambios insospechados en el
tratamiento y pronóstico de otras enfermedades crónicas virales como
la hepatitis B y C.
Al momento de redactarse esta segunda edición, persiste la tenden

cia a una disminución significativa de síntesis de nuevas entidades mo
leculares (NEM), es decir, estructuras químicas nuevas con un blanco
molecular diferente al de las grandes familias de antibióticos ya cono
cidos. Esta situación queda claramente evidenciada cuando se analiza
las NEM activas sobre bacilos Gram negativos aerobios creadas desde
la década de los ochenta en adelante.
En sentido estricto la única nueva entidad molecular que está en uso
clínico en Chile corresponde al avibactam, un diazabiciclooctano, po

tente inhibidor de ß-lactamasas de los grupos A y C de Ambler y algu
nas del grupo D (OXA-48), que químicamente no es un derivado del
núcleo ß-lactámico y que se encuentra asociado a una cefalosporina
de tercera generación: ceftazidima; esta combinación ceftazidima/
avibactam es una de las pocas alternativas útiles para el tratamiento
de infecciones producidas por bacilos Gram negativos resistentes a
carbapenémicos. A nivel internacional existen otras combinaciones
disponibles como imipenem/cilastatina/relebactam (una piperidina
diazabiciclooctano). Otra combinación de un carbapenémico con un
nuevo inhibidor no derivado del núcleo ß-lactámico es meropenem/
vaborbactam, este inhibidor de B-lactamasas no es un diazabiciclooc
tano y tiene una estructura cíclica que incorpora una molécula de áci
do borónico que es capaz de establecer una unión covalente con el
grupo hidroxilo de la serina del sitio activo de la ß-lactamasa. De lo
anterior, la combinación de meropenem/vaborbactam es activa sobre
muchos aislados que producen enzimas pertenecientes a los grupos

A, C y algunas del grupo D (2).
Más aún, otro antibiótico recientemente incorporado como ceftoloza

no/tazobactam (en uso clínico en nuestro país) cuyo foco principal de
actividad es sobre Pseudomonas aeruginosa extensamente resistente a
ERRNVPHGLFRVRUJ
150 | Principios generales del uso de antibióticos... ||||||
drogas, es decir, aislados de P. aeruginosa sólo susceptibles a uno o dos

antibióticos distintos; por ejemplo, un aislado sólo susceptible a colis
tín. Este antibiótico, corresponde a una combinación de dos moléculas
derivados del núcleo ß-lactámico; una cefalosporina, químicamente
similar a las de tercera o cuarta generación, y un inhibidor de ß-lacta
masas. Este punto es de particular importancia para entender por qué
algunos especialistas hablan de la era post antibiótica o de la era post
antimicrobiana.
Ejemplos del uso inapropiado de antibióticos
Producción de proteínas animales
Es en este marco donde este libro pretende servir de base conceptual

para el uso de los antibióticos. En una perspectiva global y dentro del
concepto de "One Health", en términos de cantidad cruda usada de
antibióticos, la principal indicación en todo el mundo es como factor
de crecimiento para la industria pecuaria y acuícola incluyendo aquí
la producción de salmón, donde nuestro país es un pésimo ejemplo.
Más aún, con el desarrollo exponencial de la población humana-se ha
hipotetizado en sentido práctico- que el uso de antibióticos se traduce
en gramos extra de proteínas disponibles para el ser humano. Así, se
entiende perfectamente que en China se haya descrito por primera vez
el gen mcr-1 de resistencia a colistín, considerando el gran uso veteri
nario en aquel país de esta polimixina.
Por otra parte, desde el punto de vista biomédico, es en medicina hu

mana donde el sobreuso de antibióticos alcanza también proporciones
alarmantes y que también ayuda a explicar el fenómeno del sorpren
dente desarrollo de resistencia bacteriana a los antibióticos. De lo antes
expuesto, surge el concepto de presión selectiva: mientras más se usa
un antibiótico, mayor riesgo hay de aislamiento de bacterias resistentes
(debiéndose considerar que no todos los antibióticos se asocian al mis
mo riesgo de desarrollo de resistencia).
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Capítulo 6 |||||||||||||||||||||||| 151 ||||||
Uso inapropiado de antibióticos en medicina humana
Resulta obvio que, si la mayoría de las infecciones respiratorias del trac

to superior son de etiología viral, el uso de antibióticos en este tipo
de infección favorecerá la aparición de aislados resistentes y/o efectos
secundarios por el sobreuso de estas moléculas. Ejemplos típicos de lo
anterior es la prescripción en distintos ámbitos y diferentes especialida
des de antibióticos para el tratamiento de sinusitis aguda de menos de
7 días de evolución, faringitis, bronquitis, traqueo bronquitis, neumoni
tis y otras entidades nosológicas de difícil precisión y que en la práctica
sirven de pretexto para indicar un antibiótico y así dejar tranquilo al
consultante y/o su familia, sin ejercerse el rol educativo para el paciente
y la comunidad.
Múltiples otros ejemplos de uso inapropiado incluyen tratamiento de

pacientes con bacteriuria asintomática, profilaxis quirúrgicas prolonga
das, doble cobertura anti anaerobia, ejemplo: metronidazol más un car
bapenémico; doble cobertura anti estafilocócica, ejemplo: cloxacilina
más imipenem, tratamiento de candiduria o de aislamiento de Candida
sp. en vía aérea, etc.
Incertidumbre en los resultados del tratamiento de diversas

infecciones
Una idea fuerza fundamental de este capítulo es que los antibióticos

deben ser utilizados como "fármacos no renovables" y que la históri
ca certeza de la medicina moderna en el tratamiento de una infección
bacteriana particular, como por ejemplo, 80% de supervivencia prome
dio en el tratamiento de una infección neumocócica o estafilocócica
bacteriémica, ha dado paso a respuestas mucho menos eficaces en el
tratamiento de ese mismo tipo de infecciones y con mucha mayor va

riabilidad, pero con una clara tendencia a una incertidumbre mayor en
el caso del tratamiento de infecciones graves producidas por bacilos
Gram negativos resistentes a carbapenémicos.
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152 |||||||||||||| Principios generales del uso de antibióticos...
Desde la "bala mágica" término acuñado por el médico alemán de ori

gen judío Paul Ehrlich, que permitió definir la quimioterapia como el
uso aquellos agentes químicos que sólo actuaban sobre parásitos y no
producían daño sobre las células del ser humano, pasando por el des
cubrimiento de la penicilina por Sir Alexander Fleming y su decisión
de no patentar su invento para permitir el uso masivo de él, es que el
ser humano, y en particular los médicos, debemos honrar el legado de
estos grandes científicos; dando el uso más riguroso de estos agentes.
Si en alguna medida el estudio de esta breve monografía propende a

este objetivo, el esfuerzo de los autores en la confección de ésta habrá
sido compensado.
Factores que influyen en la selección de un determinado

antibiótico
Espectro
Se refiere al rango de bacterias sobre las cuales el antibiótico es ac

tivo, en forma tradicional se divide a los antibióticos en aquellos de
reducido y amplio espectro; en los primeros, el agente es sólo activo
ya sea sobre bacterias Gram positivas o Gram negativas. Los antibió
ticos de amplio espectro son activos en cambio sobre bacterias Gram
positivas y Gram negativas. Es lógico pensar que se debe privilegiar
el uso de antibióticos de reducido espectro, de esta forma se ejerce
rá una menor presión selectiva sobre el microbioma del paciente y
reducirá por tanto la posibilidad de selección de cepas resistentes y
el desarrollo de efectos secundarios. Una de las áreas de mayor én
fasis en la actualidad la constituyen los programas de uso de antibió
ticos (Antibiotic Stewarship Programs en inglés), que no es otra cosa
que la utilización adecuada de los antibacterianos, particularmente
cuando se dispone de la información microbiológica, los conocidos
como PROA en nuestro medio (Programas de Optimización de uso
de Antimicrobianos). A pesar de lo evidente de este planteamiento,
en términos generales, muchos médicos son reluctantes al uso de la
información microbiológica y a modificar la terapia antibiótica según

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Capítulo 6 |||||||||||||||||||||||||| 153
la información microbiológica del aislamiento. En revistas de corrien

te principal y en el mundo desarrollado esta postura es de tal fuerza
que, por ejemplo, destacados autores han planteado no solicitar he
mocultivos en el estudio de un paciente con neumonía comunitaria
que se hospitaliza, ya que los clínicos pese a la confirmación de un
determinado aislamiento, habitualmente S. pneumoniae susceptible
a penicilina, no realizan ninguna modificación de la terapia antibacte
riana. Desde la perspectiva de los autores, esta conducta es errónea y
es también una idea fuerza en nuestro programa de uso de antibióti
cos; así utilizamos frecuentemente penicilina G para el tratamiento de
una serie de infecciones estreptocócicas a diferencia de otros centros
donde en forma sistemática se utilizan cefalosporinas (3).
Penetración tisular o concentración en el sitio blanco
Es importante destacar que la susceptibilidad in vitro no necesariamen

te implica eficacia clínica. En primer lugar, existe una correlación entre
los niveles alcanzados a nivel plasmático a dosis habituales por un de
terminado antibiótico y la susceptibilidad in vitro. Por lo anterior, por
ejemplo, un aislado de S. pneumoniae puede ser susceptible a clinda
micina, sin embargo, la eficacia clínica de este agente en cuadro de me
ningitis bacteriana aguda o un absceso cerebral es nula, dada la escasa
llegada de esta lincosamida a través de la barrera hematoencefálica.
La penetración de un antibiótico en los tejidos depende de una serie

de variables, las más importantes dependientes del antibiótico son:
solubilidad en lípidos (rifampicina) y peso molecular (vancomicina). En
cambio, los factores dependientes de los tejidos son: adecuado aporte
sanguíneo y presencia de inflamación. Ejemplos típicos de esta condi
ción son: una osteomielitis crónica del tarso de un paciente diabético
que tiene entre otras complicaciones una macroangiopatía diabética
impidiendo un adecuado aporte sanguíneo a nivel tisular y por tanto
entregando una escasa cantidad de antibiótico en el sitio de la infec
ción. En términos generales en la infección aguda por el aumento de la
permeabilidad, existe una adecuada entrega de antibiótico al sitio de
la infección.
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154 ||||||||||||| Principios generales del uso de antibióticos... |||||||||||
En cambio, en las infecciones crónicas o en infecciones producidas

por bacterias intracelulares, la posibilidad de controlar la infección de
pende de las propiedades fisicoquímicas del antibiótico (solubilidad
en lípidos y tamaño de la molécula). Una de las causas más frecuentes
de fracaso del tratamiento antibiótico es la presencia de abscesos, en
los cuales el aporte sanguíneo es deficitario y por otra parte el pH áci
do altera la actividad de algunas familias de antibióticos (aminoglucó
sidos-aminociclitoles), por lo anterior como concepto fundamental en
terapia anti infecciosa los abscesos deben ser tratados con drenaje,
ya sea por medio de radiología intervencional o quirúrgico, y con la
identificación de el o los microrganismos se deberá ajustar la terapia
antibiótica.
Otro elemento fundamental para considerar en la medicina moderna

son las infecciones relacionadas a dispositivos intravasculares, próte
sis cardíacas, traumatológicas, materiales de osteosíntesis y dispositi
vos cardiológicos o neuroquirúrgicos. En las infecciones relacionadas a
estos dispositivos se produce una asociación microbiológica extrema
damente interesante: las biopelículas (biofilms, en inglés). Estas estruc
turas se caracterizan por la adhesión inicial de distintas especies bac
terianas, especialmente Staphylococcus spp. a estos materiales inertes,
luego se produce el depósito de proteínas y células inflamatorias del
hospedero junto con la replicación progresiva hacia distal desde la su
perficie inerte. Finalmente, la superficie externa de esta estructura está
revestida por una cubierta de naturaleza polisacárida conocida como
"slime" y que muchas veces tiene una carga química que puede en
torpecer la penetración de determinadas familias de antibióticos. Más
aún, algunos investigadores han descrito la presencia de vesículas que
portan enzimas degradantes de antibióticos asociadas a la biopelícula.
Otro aspecto para considerar es que en la medida que las células bac
terianas son más superficiales tienen una tasa metabólica muy distinta
a las capas más profundas que están en un estado de quiescencia. De
hecho, para algunos autores las bacterias más profundas y en contacto
con el material inerte tienen definitivamente un metabolismo anaerobio.
Estas células son denominadas células sésiles, mientras que las células
más superficiales y que de modo esquemático pueden ser aisladas en
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 6 ||||||||||||||||||||||||| 155
el torrente circulatorio son denominadas células planctónicas y tienen

un típico metabolismo más activo y con expresión evidente de distintas
enzimas y estructuras que son el sitio blanco de distintos antibióticos.
De lo anteriormente expuesto, la susceptibilidad in vitro de una bacte
ria planctónica versus una sésil será totalmente diferente, siendo mu
cho más susceptible a los antibióticos, la primera. Al comprender en

general la estructura de esta asociación microbiológica queda bastante
claro el por qué hay una tasa tan elevada de fracasos cuando sólo se in
tenta el tratamiento médico de las infecciones asociadas a estos dispo
sitivos. Nuevamente, una parte fundamental del tratamiento es el retiro
del material protésico, más aún, una perspectiva práctica del punto de
vista clínico es aquella que divide las bacteriemias entre aquellas cuyo
foco es removible, ejemplo: catéter y aquellas en que el foco no es re
movible como una neumonía.
En una serie de infecciones como las traumatológicas se logra mantener

una prótesis, sin los efectos devastadores del retiro (uso de espaciador,
antibióticos prologados por meses) mediante el diagnóstico precoz de
la infección y una cirugía de aseo agresiva con toma de cultivos, en el
entendido que mientras más precoz sea la cirugía, la biopelícula será
más fácilmente controlada por el aseo quirúrgico y el uso precoz de
antibióticos, versus una infección crónica con una biopelícula madura
mucho más díficil de erradicar (4).
Otra situación interesante de recalcar es que los puntos de corte de los

antibióticos están referidos a la concentración plasmática en estado de
equilibrio, sin embargo, deben considerarse situaciones en que, por
razones farmacológicas, se puede observar concentraciones mucho
mayores de un determinado antibiótico en un determinado órgano,
como por ejemplo las aminopenicilinas en orina, las cuales ya sea por
filtración glomerular y/o por secreción tubular, alcanzan concentracio
nes útiles en orina mucho mayores que las plasmáticas; así perfecta
mente puede tratarse una infección urinaria sin compromiso bacterié
mico, producida por un aislado de enterococo resistente a vancomicina
y resistente in vitro a una aminopenicilina adecuadamente con dosis
elevadas de ampicilina y/o amoxicilina oral (5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
156 Principios generales del uso de antibióticos... II|||
Identificación del microorganismo infectante
A pesar de las modernas técnicas de identificación que incluyen desde

la espectrofotometría de masas (MALDI-TOF) hasta la biología mole
cular, en la práctica clínica habitual el tratamiento antibiótico inicial es
empírico y se basa fundamentalmente en la rigurosidad del análisis clí
nico. Así, la historia clínica detallada, junto a un examen clínico exhaus
tivo permitirán una aproximación diagnóstica de la cual derivará un
diagnóstico sindromático. Según esto se tomarán exámenes comple
mentarios que en el campo de las Enfermedades Infecciosas incluyen
hemocultivos, examen de orina y urocultivo, cultivo de expectoración,
baciloscopias, etc, según corresponda.
Debe destacarse todavía la importancia de la tinción de Gram en la

microbiología clínica (6). Así, por ejemplo, en una paciente portadora
de eritematoso sistémico que ingresa con cuadro de fiebre,
compromiso cualitativo del sensorio, náuseas y vómitos y a la cual en

el estudio de LCR se encuentra la presencia de diplococos Gram posi
tivos; el uso de esta técnica permitiría -antes de tener el resultado del
cultivo de LCR- diagnosticar una meningitis bacteriana aguda por S.
pneumoniae. Con esto se confirma el diagnóstico etiológico, la necesi
dad de tratamiento coadyuvante con el uso de corticoides y prescribir
con certeza -en adultos- el uso de ceftriaxona (hay puntos de corte
diferentes para S. pneumoniae dependiendo si el foco de infección es
meníngeo o no meníngeo).
Otro ejemplo práctico es la de una paciente a la cual se le realizó la

instalación de una prótesis total de cadera y que en el control am
bulatorio se evidencian signos clínicos de infección de sitio quirúr
gico. En el aseo quirúrgico se evidencia supuración alrededor de la
prótesis, de las muestras para cultivo se solicita también tinción de
Gram, la que resulta positiva para cocáceas Gram positivas en gru
po. Así, se asume una infección estafilocócica, lo que permite indicar
con seguridad tratamiento anti estafilocócico; que dependiendo de la
endemicidad de Staphylococcus aureus meticilino resistente (SARM),
inicialmente incluirá este tipo de microorganismos (glucopéptidos o
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capítulo 6 |||||||||||||||||||||||||||| 157 |||||||
linezolid) o en su defecto, se basará en una penicilina anti estafilocó

cica como cloxacilina.
En la práctica clínica, una vez que se obtiene la identificación y la sus

ceptibilidad de la bacteria debe indicarse el antibiótico más efectivo,
de menor espectro, menos tóxico y de menor costo, por el tiempo

adecuado para curar la infección. Hay varios ejemplos simples que
ilustran este axioma, en un paciente con infección grave por Staphylo
coccus aureus meticilino susceptible (SAMS) que está cursando con
una espondilodiscitis lumbar con abscesos del psoas ilíaco y del cual
se logró drenar una colección facetaria con aislamiento de esta bac
teria; el tratamiento antibiótico será cloxacilina 12 gramos al día -con
dosis de 2 gramos cada 4 horas IV- por un período cercano a las 6-12
semanas. Aquí hay que enfatizar que existen múltiples otros agentes
útiles en el tratamiento de la infección estafilocócica, por ejemplo,
glucopéptidos. Sin embargo, todas las series que han comparado -en
el marco de infecciones producidas por SAMS- un B-lactámico versus
un glucopéptido, han demostrado categóricamente que el uso ya sea
de una penicilina anti estafilocócica o una cefalosporina de primera
generación se asocian a una mortalidad más baja y, por tanto, a mayor
eficacia clínica. También podría plantearse el uso de una cefalospo
rina de tercera generación (ceftriaxona), sin embargo, en la literatura
existe una sola serie con uso de ceftriaxona en este tipo de infeccio
nes y la actividad microbiológica de esta cefalosporina es inferior a la
de cloxacilina. Más aún, el sobre uso de este agente se ha asociado
claramente a la selección de bacilos Gram negativos resistentes a ce
falosporinas de tercera generación y también presión selectiva para
la selección de Enterococcus spp. resistente a vancomicina (VRE) o
superinfección por Clostridiodes difficile. También, podría indicarse
para el tratamiento de esta infección un carbapenémico, teniendo es
tos agentes una excelente actividad microbiológica sobre aislados de
SAMS. Sin embargo, la presión selectiva sobre el microbioma del pa
ciente portador de la infección es categóricamente mayor que la ejer
cida por una cefalosporina de tercera generación, agregándose un
riesgo aún mayor, que es finalmente el aislamiento de bacilos Gram
negativos productores de carbapenemasas.
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158 | Principios generales del uso de antibióticos... III|
Dosificación de los antibióticos
El uso de estas moléculas implica en general un adecuado funciona

miento tanto de la función renal como hepática, sin embargo, muchos
de nuestros pacientes tienen alteraciones en el funcionamiento de uno
o ambos órganos.
Dado que muchos antibióticos tienen un amplio índice terapéutico y

son eliminados por los riñones, la dosificación de estos antibióticos se
aproxima con fórmulas que estiman el aclaramiento de creatinina a par
tir de su concentración plasmática.
Si bien la fórmula más usada es la de Cockcroft-Gault, esta tiene una
serie de limitaciones y no es ampliamente recomendada para su uso

en el cálculo del aclaramiento de creatinina, sin embargo en la práctica
clínica habitual todavía tiene un amplio ámbito de aplicación.
Por otra parte, las fórmulas más recomendadas por especialistas del
área de la nefrología como MDRD y CKD-EPI deben usarse preferen
cialmente para uso de fármacos con índice terapéutico más estrecho,
por ejemplo, terapia antiviral con foscarnet o quimioterapia con carbo
platino.
En el caso de los antibióticos, nosotros optamos debido a su simplici

dad por el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault, dado que enfatizamos
que la mayoría de los antibióticos tienen un amplio índice terapéutico;
más aún para antibióticos donde hay riesgo de nefrotoxicidad o que
se prescriben en pacientes con falla renal, la disponibilidad de medi
ción de niveles plasmáticos y el trabajo multidisciplinario que implica la
presencia de farmacéuticos clínicos permite una mejor dosificación de
estas drogas (ejemplo: vancomicina).
Por otra parte, en agentes como el colistín, ni siquiera en el ámbito de los

especialistas en enfermedades infecciosas hay consenso de la dosifica
ción precisa en pacientes con falla renal crónica en hemodiálisis. Con
ceptualmente debe enfatizarse que no es lo mismo una aproximación
al rango de funcionamiento renal para la indicación de un ß-lactámico o
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Capítulo 6 159 |||||
una quinolona que para la dosificación de ganciclovir o cidofovir. En el

caso de estos antivirales, en nuestra opinión, deben extremarse las pre
cauciones para obtener un aclaramiento de creatinina lo más ajustado
al valor real, lo que implica el uso de una de las fórmulas recomendadas
MDRD y CKD-EPI (disponibles en internet).
Respecto a la insuficiencia hepática, no existe un examen que sea con

trapartida al valor de creatinina sérica, por lo que el ajuste de la dosifi
cación en casos de falla hepática es más complejo cuando se le com
para a la insuficiencia renal. Del punto de vista práctico, para pacientes
con falla hepática leve o moderada, en general, no hay necesidad de
ajuste de la dosificación. En caso de insuficiencia hepática severa se de
ben evitar los antibióticos que son metabolizados principalmente por
vía hepática y utilizar un agente de eliminación principalmente renal.
Tabla 1. Antibióticos cuya vía principal de eliminación es hepatobiliar.
Cloranfenicol Macrólidos
Cefoperazona Clindamicina
Doxiciclina Linezolid
Minociclina Isoniacida
Tigeciclina Pirazinamida
Moxifloxacino Rifampicina
Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos
Farmacocinética
La farmacocinética se refiere a la absorción, distribución, metabolismo

y excreción de los antibióticos (ADME). Así, uno de los aspectos más im
portantes en terapia antiinfecciosa es conocer aquellas moléculas que
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||II|III 160 |||||||||||| Principios generales del uso de antibióticos... ||||||||||||||
tienen una elevada biodisponibilidad. Esta característica nos permitirá

utilizar estos agentes en el tratamiento de infecciones en las que no se
requiere terapia antibiótica intravenosa o en los casos en que se decida
pasar de terapia intravenosa a terapia oral, esta modalidad es conocida
como terapia secuencial.
Brevemente, se describen qué criterios clínicos deben utilizarse para

usar la terapia secuencial:
• Paciente clínica y hemodinámicamente estable.

Mejoría de los signos o síntomas de la infección.
● Paciente sin fiebre.
• Reactantes de fase aguda con tendencia a la normalización.

Ausencia de factores que puedan afectar una correcta absorción
gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea, hipotensión, malabsor
ción, gastroparesia, síndrome de intestino corto).
• Tolerancia para la vía oral.
Respecto al antibiótico es fundamental recalcar que aparte de la buena

biodisponibilidad y que el agente alcance elevadas concentraciones
sistémicas y tisulares, se debe intentar que el agente tenga una vida
media que permita su administración con la menor frecuencia diaria,
esto es, mientras menos dosis tenga que recibir diariamente el pacien
te, mejor será la adherencia y mayor la probabilidad de éxito terapéu
tico.
Ejemplos de algunos antibióticos con elevada biodisponibilidad:
• Linezolid
Metronidazol
• Cotrimoxazol
• Ciprofloxacino, levofloxacino, moxifloxacino
● Rifampicina
• Doxiciclina, minociclina
Amoxicilina
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Capítulo 6 ||||||||||||||||||| 161
Es importante considerar que hay compartimentos anatómicos en que

algunos antibióticos presentan una baja o prácticamente nula concen
tración; para algunos antibióticos destacan: hueso, líquido cefalorra
quídeo (LCR) y pulmones. Por ejemplo, ampicilina y cloxacilina habi
tualmente deben usarse en dosis máxima en infecciones óseas (12 gr
al día) para contrarrestar su pobre llegada a éste tejido. Por otro lado
clindamicina, aminoglucósidos, polimixinas y glucopéptidos tienen
mala penetración al LCR; lo mismo pasa con los aminoglucósidos en
parénquima pulmonar.
Farmacodinamia
Se refiere a la acción a nivel intracelular (bacteriano) del antibiótico y en

términos prácticos expresa una relación entre un parámetro farmacoci
nético (Cmax, concentración valle, curva concentración-tiempo) y uno
microbiológico (la concentración mínima inhibitoria, CMI).
Conceptualmente, la farmacodinamia se refiere a la relación entre la
dosis administrada y la tasa/extensión de la muerte bacteriana; así los

antibióticos ejercen su mayor eficacia bactericida dependiendo de a) la
concentración o b) del tiempo:
a) Para los antibióticos que ejercen su mayor eficacia dependiendo de

la concentración, el antibiótico ejerce una mayor acción bacterici
da en la medida que mayor es la diferencia entre la Cmax y la CMI,
así para los aminoglucósidos-aminociclitoles esta simple proporción
es un parámetro sencillo de calcular: a mayor valor, mayor eficacial
microbiológica. Existe una proporcionalidad entre la relación Cmax/
CMI, a mayor valor de este, mayor efecto post antibiótico (PAE, en in
glés). El efecto post antibiótico es la supresión del crecimiento bacte
riano después de una breve exposición a un antibiótico, o, dicho de
otra manera, el tiempo necesario para que la bacteria normalice sus
procesos metabólicos inhibidos por el antimicrobiano. Es importan
te comprender que en la medida que se aumenta la concentración
del antibiótico, aumenta la actividad bactericida; esto es diferente
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162 Principios generales del uso de antibióticos... IIIIII
en los antibióticos que ejercen una muerte dependiente del tiem

po, en los cuales sólo aumenta la actividad bactericida hasta que la
concentración plasmática equivale a 3 a 5 veces la CMI. Sobre este

valor, a pesar de que se aumente la concentración del antibiótico, no
aumentará la actividad bactericida.
b) El grupo más importante de antibióticos en los cuales el parámetro

farmacodinámico es el tiempo sobre la CMI, T>CMI, es la familia de
los B-lactámicos (7,8). Así, conceptualmente, si se ensaya sobre un
grupo de animales de experimentación inyectándoles por vía sub
cutánea un inóculo estándar de una cepa de Staphylococcus aureus
susceptible a meticilina (SAMS) y se les trata con el antibiótico de
elección, cloxacilina, a dosis estándar y se divide al grupo en estudio
en dos ramas; la primera con dosis frecuentes y que permitan que
cerca del 50% del intervalo interdosis, la concentración plasmática
de cloxacilina se encuentre sobre el valor de la CMI y en la segunda
rama se administre la misma dosis diaria, pero de una vez, se ve
rificará una categórica mayor supervivencia en el primer grupo. Lo
anterior ejemplifica la importancia de la utilidad del conocimiento
de conceptos básicos de farmacodinamia.
Debe recalcarse que en la práctica clínica en la única familia de anti

bióticos donde se utilizan los parámetros farmacodinámicos por sobre
los farmacocinéticos en el esquema posológico, es en la familia de los
aminoglucósidos-aminociclitoles; tanto gentamicina como amikacina
tienen una vida media cercana a las tres horas; sin embargo, ambos se
dosifican sólo una vez al día, dado que son antibióticos que producen
una muerte dependiente de la concentración y producen un importan
te efecto post antibiótico. Más aún, hay importantes ensayos clínicos de
buena calidad que han demostrado la utilidad clínica del uso de amino
glucósidos-aminociclitoles administrados una vez al día (figura 1).
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||||||| Capítulo 6 |||||||||||||||||||||||||| 163 ||||||
F = Cmax/CMI (cociente inhibitorio)

Cmax
Aminoglucósidos y metronidazol....
del
F = ABC/CMI
antibiCó
Vancomicina y fluorquinolonas
oncentración
tico
CMI
Tiempo por encima de la CMI

F=t> CMI
B-lactámicos
Tiempo
Figura 1: Parámetros farmacodinámicos de antibióticos.
Factores dependientes del hospedero
Tal y como se ha señalado previamente, el sitio de la infección es el

factor dependiente del hospedero más importante en la elección del
agente antibacteriano. Así, debe insistirse, nuevamente, que la terapia
antibiótica será efectiva si se alcanza una concentración adecuada del
agente en el sitio de la infección.
Además, debe realizarse una cuidadosa anamnesis respecto a la his

toria de reacciones adversas previas a medicamentos. En la práctica
clínica habitual es frecuente escuchar que el paciente "es alérgico a la
penicilina", sin embargo, una anamnesis cuidadosa revela que él o la
paciente rechaza el uso de formulaciones de penicilina por vía IM y que
nunca ha presentado siquiera una reacción alérgica cutánea. En clíni
ca, todo paciente que presentó una anafilaxia a un ß-lactámico tiene
contraindicación para el uso de cualquier agente de esta familia. Debe
considerarse que, dentro de este grupo, las drogas que con menor fre
cuencia producen reacciones alérgicas son meropenem y aztreonam.
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164 | Principios generales del uso de antibióticos.... II||||||
Otra condición fisiológica a considerar es el embarazo, donde están

contraindicados:
Tetraciclinas
• Metronidazol
• Cotrimoxazol
Antibióticos seguros en el embarazo
• Penicilinas
●
Cefalosporinas
Macrólidos
● Isoniacida, rifampicina, etambutol
Finalmente, debe recordarse que en los pacientes adultos mayores son

más frecuentes las reacciones adversas a medicamentos (RAM). Esto
queda reflejado, por ejemplo, en la frecuencia con que se observan
RAM a fármacos antituberculosos al comparar pacientes menores, ver
sus pacientes mayores de 65 años; siendo mucho más alta la frecuencia
en la tercera edad.
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Capítulo 6 |||||||||||||||||||||| 165
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Capítulo
B-Lactámicos

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B-Lactámicosiqe

Los B-lactámicos son un grupo de antibióticos bactericidas que poseen

como característica fundamental un anillo ß-lactámico en su estructura
química. Dentro de éstos encontramos las penicilinas, cefalosporinas,
monobactámicos y carbapenémicos, los que se diferencian entre sí se
gún la naturaleza del anillo que va fusionado al anillo B-lactámico (1)
(figura 1). De esa forma se configura el núcleo penam (de las penicili
nas), cefem (de las cefalosporinas) y carbapenem (de los carbapenémi
cos). La excepción son los monobactámicos que sólo poseen el anillo
B-lactámico como estructura monocíclica, y no bicíclica como los otros

exponentes del grupo. En este capítulo se mencionarán los aspectos
más relevantes de todas estas moléculas.
R
O O
Penam Cefem Monobactam
D Carbapenem
Figura 1. Estructura química básica de los B-lactámicos.

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Capítulo 7 ||||||||||||| 169
PENICILINAS
Generalidades y características estructurales
Ya se describió en el capítulo introductorio el rol histórico que tuvo la

penicilina desde su descubrimiento en 1928, dando inicio a la historia
de la quimioterapia antibacteriana moderna. En la figura 2 se puede
apreciar la estructura básica de esta molécula (núcelo penam), com
puesta por el anillo ß-lactámico adosado a un anillo tiazolidina (anillo
de 5 miembros que contiene azufre), lo que en su conjunto configura el
ácido 6-aminopenicilánico. En posición 6 existe un grupo amino, que a
su vez puede ser sustituido por distintos radicales, variaciones que dan
origen a las distintas penicilinas que existen en la actualidad (1).
H H
R
Núcleo penam
OH
Anillo B-lactámico
O
Anillo tlazolidina
Figura 2. Estructura química básica de las penicilinas.
Existen penicilinas tanto de amplio como de reducido espectro: algu

nas actúan preferentemente sobre Gram positivos (reducido espectro)
y otras actúan además sobre bacterias Gram negativas (amplio espec
tro), diferencias que se generan gracias a las distintas modificaciones
químicas del núcleo penam, tal como se describirá más adelante.
La integridad del peptidoglicán (PG) o mureína es fundamental para

la supervivencia de las bacterias, ya que sin él los microorganismos se
vuelven susceptibles a la lisis celular, con la consecuente muerte bacte
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170 ||||||||||||| B-Lactámicos
riana. La penicilina en particular (y los ß-lactámicos general) actúan

en las fases finales de la síntesis del PG, debilitando el entrecruzamien
to de las hebras de ésta estructura. Dicha acción lo logran inhibiendo
la función de las enzimas que realizan esta reacción (principalmente
transpeptidasas), lo que lleva a la pérdida de la resistencia osmótica de
la bacteria. Por el hecho que estas enzimas se unan e inhiban al antibió
tico, se les ha conferido la denominación universal de "proteínas que se
unen a penicilina" o PBP (del inglés: Penicillin Binding Protein) (2).
El anillo B-lactámico es el responsable fundamental del efecto biológi

co de éstas moléculas, es decir, es el farmacóforo de este grupo de an
tibióticos. Su acción se fundamenta en la similitud estructural que tiene
con el sustrato natural de las transpeptidasas (o PBP) que es el dipépti
do terminal D-alanina-D-alanina (D-ala-D-ala) de la cadena aminoacidi
ca lateral del PG (figura 3). En consecuencia, en presencia del antibió
tico la enzima transpeptidasa no se une al D-ala-D-ala, si no que forma
un complejo con el ß-lactámico, por el cual tiene mayor afinidad (3).
Penicilina G
H H H
R
CH₁
Sobreposición
N
CH₂
HHH H
-OH RE
NN CH₂
CH₂
D-Ala-D-Ala
S
CH₂
CH₂
CH₂
OH
Figura 3. Similitud estructural de la penicilina Gy el dipéptido terminal D-ala-D-ala.
Específicamente el anillo ß-lactámico se acomoda perfectamente en el

sitio activo de la transpeptidasa, es decir, se genera un reconocimiento
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||||||||||||||||||| ||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 171
quimioselectivo entre el antibiótico y la PBP. El resultado es la formación

del complejo acil-enzima (o complejo peniciloil-enzima, figura 4) que
es sumamente estable, y que por impedimento estérico no es posible
deacetilar ni tampoco hidrolizar. Lo anterior determina que la inhibición
de la transpeptidasa sea irreversible (1).
G
PB
act
P ivo
Me
0
Sitio
HN
SER
Me
COOH
Figura 4. Formación del complejo acil-enzima entre el ß-lactámico y la PBP.
Clasificación de las penicilinas
Existen distintos tipos de penicilinas (4,5), que como ya se mencionó se

obtienen por modificaciones químicas del radical en posición 6 de la
molécula (figura 2).
Penicilinas de reducido espectro
Bencilpenicilina: corresponde a la clásica Penicilina G, la variante de

penicilina aislada desde Penicillum notatum que desde el inicio mostró
mayor actividad, y que por lo tanto es la que se usa incluso en la actuali
dad (las otras 3 variantes eran: F, Xy K). Es una molécula inestable tanto
en medios ácidos como básicos y que característicamente tiene una
vida media muy corta. Estructuralmente la molécula posee un grupo

bencilo como radical en posición 6 del núcleo penam, de ahí su deno
minación (figura 5A).
Bencilpenicilina conserva un rol primordial en el tratamiento de infeccio

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172 |||||||||||||| B-Lactámicos
nes producidas por Streptococcus spp. Por ejemplo, faringoamigdalitis

por S. pyogenes, neumonías por S. pneumoniae susceptible y endocar
ditis por Streptococcus spp. También algunas especies de Enterococcus
son susceptibles de tratar con este ATB, especialmente E. faecalis. Es
el agente de elección para el tratamiento de la sífilis en todas sus for
mas, debiéndose combinar penicilinas de acción corta (penicilina G)

y penicilinas de acción prolongada (penicilina benzatina) en el trata
miento de la forma terciaria. También es el fármaco de elección en otras
infecciones, por ejemplo, leptospirosis, actinomicosis e incluso ántrax.
Formas parenterales de Penicilina G de acción prolongada: las sales de

penicilina G con procaína o benzatina (figura 5B) son insolubles en agua
y por lo tanto generan una lenta liberación del antibiótico desde el sitio
de inoculación, lo que permite mantener concentraciones plasmáticas

bajas del fármaco, pero por un periodo de tiempo más prolongado. En
particular la formuación con benzatina logra una vida media del fárma
co de hasta 30 días. Las principales diferencias farmacocinéticas entre
penicilina Gy penicilina G benzatina se muestran en la tabla 1.
Benzilpenicilina
H
H
orthy
N
S CH₂
-N.
CH₂
OH
Penicilina G benzatina
H H H
onthe amo
one
Figura 5. Estructura química de la bencilpenicilina (A)
y su formulación en forma de sal con benzatina (B).
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|||||||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 173 II|||||
Tabla 1: Diferencias farmacocinéticas entre penicilina G sódica y penicilina benza

tina.
Peak sérico Vida media
Penicilina G sódica 15 a 30 min. 30 min.
Penicilina G benzatina 1 a 4 hrs. 15 a 30 días (depen
diendo de la dosis).
Penicilinas absorbibles por vía oral: en este grupo se encuentra la peni

cilina Vo fenoximetilpenicilina, que por modificaciones en su estructura
logra superar la inestabilidad a pH ácido que posee la bencilpenicilina;
razón por la cual ésta última no se puede administrar por vía oral. Jus
tamente se agrega un grupo fenoximetil en posición 6-amino (de ahí
su nombre), lo que le otorga las ya mencionadas características a este
B-lactámico que permiten su administración por vía oral. No está dispo
nible en Chile.
CH3
orty OK
CH3
Figura 6. Estructura química de fenoximetilpenicilina.
Penicilinas antiestafilocócicas: también llamadas resistentes a la pe

nicilinasa o isoxazolilpenicilinas, a este grupo pertenecen cloxacilina,
flucloxacilina, oxacilina, dicloxacilina y nafcilina. En nuestro medio habi
tualmente contamos con las dos primeras. Son moléculas que resisten
la hidrólisis de la penicilinasa Staphylococcus aureus y que por lo
tanto mantienen actividad sobre dicho patógeno. Lo anterior lo logran
gracias a una mayor masa molar (a expensas del grupo isoxazolil) que
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174 |||||||||||||| B-Lactámicos
impide la degradación por la ß-lactamasa, ya que no encajan en su sitio

activo. Es importante mencionar que la meticilina fue la molécula fun
dadora de este grupo de penicilinas, y que si bien no posee el grupo
isoxazolil, posee dos grupos metoxi en posición 2 y 5 del anillo fenil,
lo que también confiere resistencia a la penicilinasa. A pesar de que la
meticilina ya no está disponible, la denominación de "meticilino sus
ceptible" o "meticilino resistente" se usa aún en la actualidad y conser
va el rol histórico que tuvo esta penicilina anti estafilocócica, pero en
nuestro medio esto debe ser interpretado como cloxacilina susceptible
o resistente. En la figura 7 se puede apreciar cómo la adición del grupo
isoxazólico en la posición 6-amino logró generar un antibiótico que aún
posee gran utilidad clínica.
OCH3
ofly
H3CO
Meticilinal
COOH
Cloxacilina
OH
Figura 7. Estructura química de la meticilina y cloxacilina; ambas son moléculas más

voluminosas que bencilpenicilina a expensas del radical en posición 6-amino, lo que
les confiere resistencia a la penicilinasa producida por S. aureus.
Las penicilinas antiestafilocócicas más usadas en Chile son cloxacilina

(oral y endovenosa) y flucloxacilina (oral). En el caso de la cloxacilina
destaca el átomo de cloro en su estructura (de ahí su denominación)
y para flucloxacilina se agregó además un átomo de flúor, que mejoró

la farmacocinética de la molécula, permitiendo administrar el ATB con
menor frecuencia en un mismo día. Como se verá en otros capítulos, la
adición de un flúor en otros antimicrobianos ha mejorado sus propieda
des antibacterianas (por ejemplo, las fluorquinolonas).
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|||||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 175 ||
Todas las penicilinas isoxazólicas son microbiológicamente compara

bles, sin existir diferencias significativas en las CMI sobre S. aureus. Lo
que cambia son las propiedades farmacológicas, específicamente su
farmacocinética. Por ejemplo, la cloxacilina oral se debe administrar 4
veces en un día, en comparación a la flucloxacilina que se indica 3 veces
en el mismo periodo.
Este subtipo de penicilina constituye el tratamiento de primera línea en

enfermedades causadas por S. aureus meticilino susceptible (SAMS),
tales como infección de piel y partes blandas (celulitis, infección de si
tios quirúrgicos, infecciones complicadas de piel y partes blandas) o
bacteriemias por dicho microorganismo (infecciones del torrente san
guíneo asociados a catéteres de hemodiálisis, o endocarditis). Además,
son los agentes de elección en el tratamiento de infecciones osteoar
ticulares producidas por SAMS como artritis séptica, osteomielitis y es

pondilodiscitis. Conceptualmente debe enfatizarse que toda infección
profunda, que comprometa el torrente circulatorio o que produzca
una importante respuesta inflamatoria es una infección grave asociada
a una morbimortalidad elevada. Como principio fundamental en en
fermedades infecciosas, ese tipo de infecciones requiere tratamiento
multidisciplinario que incluya especialistas capaces de remover el foco
como, por ejemplo, cirujano cardíaco en una endocarditis infecciosa,
traumatólogo en una osteomielitis, cirujano general en una infección
complicada de piel y partes blandas, internista o intensivista en el ma
nejo del cuadro séptico y especialista en el área de enfermedades in
fecciosas y/o microbiología clínica. Así, en nuestra experiencia, la ma
yoría de estos pacientes requieren de instalación de catéter venoso
central para el tratamiento con dosis máxima de cloxacilina inyectable,
esto es: 12 gramos al día, dividida en dosis de 2 gramos cada 4 horas
IV por períodos prolongados que dependerán fundamentalmente de
la infección a tratar y si hay foco removible o no (por ejemplo, disposi
tivo intravascular). Nunca debe utilizarse una dosis de 1 gramo cada 6
horas IV para una infección estafilocócica, esta dosificación se asocia a
una alta tasa de fracaso clínico. Hemos acuñado el axioma que, si un
enfermo se hospitaliza por una infección estafilocócica, debe recibir al
menos 8 gramos al día de esta isozaxolilpenicilina.
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III 176 |||||||||||||| B-Lactámicos ||||
Penicilinas de amplio espectro
Aminopenicilinas: corresponden a penicilinas de amplio espectro, pero

que carecen de acción sobre Pseudomonas aeruginosa. Nuevamente
se realizó una modificación química en posición 6-amino que permitió
que se ampliara el espectro sobre Gram negativos (sobre todo ente
robacterias), es decir, son capaces de atravesar la membrana externa
de dichos microorganismos a través de las porinas, al ser antibióticos
de naturaleza hidrofílica. Si analizan la figura 8, se podrán dar cuenta
que la única diferencia estructural entre la ampicilina y la amoxicilina es
un grupo hidroxilo (OH-) presente en la segunda molécula. Dicho de
otra forma, la amoxicilina es la para-hidroxi-ampicilina (grupo hidroxi
en posición para), un derivado que permitió mejorar las propiedades
farmacocinéticas, sobre todo la absorción oral del antibiótico. Tal como
ocurre entre las distintas penicilinas anti estafilocócicas, estas dos ami
nopenicilinas no poseen diferencias microbiológicas significativas.
Las aminopenicilinas tienen un amplio uso clínico (amoxicilina es la pe

nicilina más usada a nivel mundial), y en nuestro medio disponemos
de amoxicilina oral y ampicilina endovenosa; si bien existe ampicilina
oral no se aconseja su uso dada su desventaja en cuanto a absorción al
compararla con amoxicilina. Estos antibióticos se usan empíricamente
por vía oral en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio alto
y bajo, por ejemplo, en faringoamigdalitis purulenta (cubriendo S. pyo
genes) y sinusitis bacteriana (cubriendo S. pneumoniae) y en neumonías
de la comunidad: amoxicilina 1 gramo cada 8 horas por vía oral (dada
la excelente actividad de amoxicilina sobre S. pneumoniae). Además,
son la elección en infecciones por Enterococcus susceptibles a amino
penicilinas (principalmente E. faecalis). Su acción frente a Listeria mo
nocytogenes permite que ampicilina sea la primera opción terapéutica
frente a este microorganismo causal de meningitis en algunos grupos
de riesgo. Su cobertura sobre Gram negativos también las convierte en
opción en infecciones urinarias por E. coli no productoras de ß-lacta
masas. Ahora, al asociarla a un inhibidor de ß-lactamasa es importante
recordar que se amplía el espectro en forma significativa. La asociación
con ácido clavulánico cubre SAMS y una variedad de Gram negativos
productores de B-lactamasas (sin incluir a las de espectro extendido,
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Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 177 |||||||
BLEE), además de otros patógenos respiratorios como Haemophilus

influenzae y Moraxella catarrhalis. La combinación aporta además co
bertura antianaeróbica.
NH₂
H
orsiy orsty
H
N
НО
OH
Figura 8. Estructura química de aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, respecti

vamente, se destaca el grupo hidroxilo de amoxicilina que diferencia ambas molé
culas.
Penicilinas antipseudomonas: aquí encontramos las acilureidopenici

linas, cuyo representante más importante es la piperacilina que en la
actualidad la usamos asociada a un inhibidor de 3-lactamasas, el tazo
bactam, conservando actualmente sólo un valor histórico azlocilina y
mezlocilina. Además, están las carboxipenicilinas, ticarcilina y carbeni
cilina, las cuales no están disponibles comercialmente.
Son compuestos de uso parenteral y corresponden a moléculas de

amplio espectro que lograron ejercer su efecto sobre microorganis
mos no cubiertos por las penicilinas previas, por ejemplo P. aerugino
sa. El antibiótico más relevante de este grupo es la piperacilina, que
corresponde a una ureido penicilina, denominación que recibe por
el radical presente en posición 6-amino. Al asociar este B-lactámico a
un inhibidor de ß-lactamasa, específicamente el tazobactam, se logra

ampliar aún más el espectro antimicrobiano, incluyendo Gram negativos
productores de B-lactamasas y anaerobios. El uso de piperacilina en la
actualidad se encuentra principalmente en un contexto hospitalario y
asociada a tazobactam, encontrándose situada algo así como un es
calón más abajo que un carbapenémico. Es una opción en infecciones
producidas por P. aeruginosa, además esta combinación sirve para tra
tar infecciones polimicrobianas y mixtas; en nuestro medio hospitalario
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178 |||||||||||||| B-Lactámicos
hay algunas cepas de E. coli productoras de BLEE que mantienen sus

ceptibilidad a esta combinación, dado que la mezcla de esta ureidope
nicilina y el inhibidor (un sulfonpenam) es activo sobre enterobacterias
que producen algunos tipos de BLEE (tiene más actividad sobre BLEE
de tipo TEM que SHV); en este punto es importante mencionar que la
indicación de esta asociación en infecciones producidas por bacterias
productoras de BLEE -cuando la susceptibilidad lo permita- se debe
restringir a infecciones leves, y no en bacteriemias ni infecciones de
alto inóculo. Piperacilina/tazobactam no es activa uniformemente so
bre bacilos Gram negativos productores de AmpC. Desde un punto de
vista farmacodinámico hay publicaciones con un número reducido de
pacientes críticos que sugieren mayor efectividad de esta asociación en
infusión prolongada (de 4 horas) comparadas con la infusión estándar
(media hora).
Penicilinas resistentes a ß-lactamasas de enterobacterias: foramidoci

lina y temocilina pertenecen a este grupo que no tiene uso clínico en
Chile. Temocilina es 6-a-metoxi derivado de ticarcilina, destacando por
sus propiedades farmacológicas y antibacterianas, especialmente, su
estabilidad frente a ß-lactamasas de los grupos A y C de Ambler. Esta
propiedad, junto al grave problema de resistencia y ausencia de nue
vos antibióticos, ha vuelto a poner en discusión la utilidad clínica de
esta molécula.
Efectos adversos
1. Reacciones alérgicas: de gravedad variable, desde simples erupcio

nes cutáneas hasta la anafilaxia grave, con shock y muerte (6). Cabe
destacar que efectos adversos como nefritis intersticial correspon
den también a una reacción de hipersensibilidad. Existen reaccio
nes alérgicas cruzadas entre los distintos ß-lactámicos que conviene
conocer antes de indicarlos; por ejemplo, un paciente alérgico a la
bencilpenicilina puede ser también alérgico a una cefalosporina en
un bajo porcentaje de casos (menor a un 5%).
2. Disbacteriosis: corresponde a una alteración de la microbiota, por

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Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 179 ||||||||
que al aplicar un tratamiento antibiótico no sólo mueren las bac
terias patógenas, sino también las comensales. Esto corresponde

a un efecto adverso de todos los antimicrobianos, no sólo de los
B-lactámicos. La diarrea asociada a Clostridioides difficile es un gran
problema en los hospitales, cuyo principal factor de riesgo es el uso
previo de un tratamiento antibiótico que altere significativamente
el microbioma intestinal, permitiendo la sobreproliferación de esta
bacteria Gram positiva anaerobia.
3. Intolerancia gastrointestinal: dolor abdominal, dispepsia, náuseas,

etc.
4. Citopenias: como expresión de toxicidad medular, principalmente

en tratamientos prolongados
5. Toxicidad sobre el sistema nervioso central: especialmente convul

siones
Mecanismos de resistencia
Tres son los mecanismos más relevantes para este tipo de moléculas:
a. Enzimáticos: corresponde a la hidrólisis de la molécula de penicilina

por la acción de B-lactamasas. Aquí se incluyen la penicilinasa de S.
aureus y las B-lactamasas de amplio espectro de enterobacterias.
b. Modificación y uso de vías alternativas de sitio blanco: esto es modi
ficación de PBPs, por ejemplo, en S. pneumoniae resistente a penici
lina y S. aureus resistente a meticilina (SARM) encontramos ejemplos
de estos mecanismos.
c. Impermeabilidad celular: la mutación de una porina puede confe
rir disminución de la susceptibilidad a un antibiótico determinado.
Si a esto se le suma otro mecanismo, por ejemplo, sobreexpresión
de una enzima hidrolizante, se puede lograr resistencia clínicamente
relevante.
A continuación, se profundizará en los mecanismos más relevantes en

la práctica clínica habitual.
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180 |||||||||||| B-Lactámicos ||||||||||||
Resistencia de Staphylococcus aureus a meticilina
El grupo de las penicilinas anti estafilocócicas fue desarrollado para

resolver el problema de la resistencia a penicilina mediada por la pe
nicilinasa. No obstante, al poco tiempo de introducida la meticilina,
se describieron cepas de Staphylococcus aureus meticilino resistente,
SARM, que en la actualidad en nuestro medio debiera interpretarse
como "cloxacilina resistente", ya que es ésta la penicilina isoxazólica
predominante en Chile. Desde su primera descripción en los inicios de
la década de 1960 hasta finales de la década de 1980 la epidemia de
SARM se concentraba principalmente en los hospitales (SARM-H) y era
un microorganismo causante de infecciones nosocomiales. Sin embar
go desde la década de 1990, hay una creciente descripción de cepas

de SARM adquiridas en la comunidad (SARM-C), genéticamente distin
tas a los clones hospitalarios y que se han descrito en forma creciente
en nuestro país.
Es la presencia del gen mecA en el elemento genético móvil SCCmec

(Staphylococcal Cassette Chromosome mec) la que determina la expre
sión de una nueva PBP denominada 2a o 2' (PBP2a o PBP2'), la cual po
see baja afinidad por los ß-lactámicos (7). Dicho de otra forma, al expo
ner cloxacilina contra SARM, ésta molécula se unirá e inhibirá a las PBPs
nativas de la bacteria, sin embargo, el microorganismo podrá mantener

la transpeptidación del PG a través de la nueva PBP2a no inhibida por
la concentración del antibiótico lograda in vivo. Es importante recordar
que el gen mecA responsable de la resistencia de SARM-H se encuentra
inserto en una isla genómica que contiene múltiples mecanismos de re
sistencia a otros antimicrobianos, por lo mismo la bacteria adquiere un
perfil de multirresistencia. Debe enfatizarse que la resistencia conferida
por el gen mecA no sólo abarca a las penicilinas isoxazólicas, sino que
a todos los ß-lactámicos, excepto a cefalosporinas de 5° generación
diseñadas para inhibir la PBP2a de SARM. Considerando que los estu
dios genéticos y moleculares, por su alto costo, no están habitualmente
disponibles en los hospitales, el CLSI de EE.UU (Clinical and Laboratory
Standards Institute) recomienda realizar la detección de resistencia a
meticilina con una técnica más sencilla, similar a un antibiograma, utili
zando discos de cefoxitina.
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||||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||| 181
Las cepas de SARM se pueden tipificar desde el punto de vista molecu

lar para determinar si tienen o no un origen común, es decir, si poseen
una misma ascendencia. Mediante electroforesis en gel de campo pul
sado (PFGE, por sus siglas en inglés), tipificación multilocus de secuen
cias (MLST, por sus siglas en inglés) y actualmente por secuenciación del
genoma completo, se puede llegar a conocer la relación genética entre
dos cepas y determinar de esta forma si pertenecen o no a un mismo
clon. Por ejemplo, con estas técnicas se puede determinar si cepas de
SARM aisladas en una Unidad de Cuidados Intensivos en Concepción
están relacionadas o no con cepas de SARM de otro servicio del mismo
hospital o incluso con cepas aisladas en otras ciudades o países. En
resumen, al aplicar esta tecnología se pueden estudiar las similitudes o
diferencias genéticas entre distintas poblaciones bacterianas, lo que a
su vez permite reconocer los distintos clones de SARM predominantes
en diferentes áreas geográficas.
Hasta pasada la primera mitad de la década de 1990 se habían podido

diferenciar los siguientes clones pandémicos de SARM en el mundo,
que correspondían escencialmente a linajes hospitalarios: a) brasileño;
b) ibérico; c) húngaro; d) pediátrico; e) Nueva York/ Japón. De éstos, el
clon brasileño y el ibérico daban cuenta de aproximadamente el 70%
de las infecciones por SARM a nivel mundial. En 1997 se detecta en Chi
le un nuevo clon no pandémico y no relacionado a los anteriores, que
se denominó clon chileno, y que logró desplazar de nuestro territorio
al clon brasileño, que era el predominante en esa época. Posteriormen
te en 1999 en Argentina, específicamente en Córdoba, se describe el
mismo clon que pasa a llamarse clon chileno/cordobés. Característica
mente este clon mantiene susceptibilidad a glucopéptidos (vancomici
na, teicoplanina), linezolid, trimetoprim-sulfametozaxol (cotrimoxazol),
rifampicina y tetraciclinas. Es muy probable que la estabilidad del clon
chileno se vea amenazada en el futuro por la aparición de nuevos clo
nes exitosos, ya que está absolutamente documentado que la epide
miología molecular de SARM es dinámica.
SARM de la comunidad en un inicio era más bien un problema en países

desarrollados, sin embargo con el paso de los años se ha ido descri
biendo en muchos territorios, incluido América Latina. Es así como en
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182 |||||||||||||| B-Lactámicos
Venezuela, Ecuador y Colombia existe una amplia descripción de un

clon comunitario denominado USA300-LV, que corresponde a la va
riante Latinoamericana del USA300. Además existe una amplia descrip
ción de clones comunitarios exitosos en Brasil y Argentina. En nuestro
país el Instituto de Salud Pública posee un programa de vigilancia de
SARM-C, cuya cifra de cepas crece año tras año. Si bien, no existen es
tudios epidemiológicos que documenten un aumento de su incidencia,
los clínicos de Chile deben estar atentos a un potencial aumento de
infecciones producidas por este patógeno en el futuro.
Existen algunas diferencias clásicas entre los clones hospitalarios y co

munitarios, por ejemplo, SARM-C no comparte los factores de riesgo
asociados al SARM-H: múltiples hospitalizaciones, tratamientos anti
microbianos previos y procedimientos invasores. Además, en general,
SARM-C tiende a ser más susceptible a los antimicrobianos (mantiene
susceptibilidad a clindamicina), se asocia más a la producción de fac

tores de virulencia característicos (leucocidina de Panton-Valentine) y
clásicamente se ha asociado a infecciones necrosantes de piel/partes
blandas y pulmón. Finalmente se debe enfatizar que si bien se han des
crito casos de infecciones por SARM-C en Chile (que probablemente
van en aumento), aún existe una clara preponderancia de SAMS en las
infecciones adquiridas en la comunidad.
Resistencia de Enterococcus a penicilina
Todas las especies de Enterococcus codifican al menos 5 tipos de PBPS,

pero cobra gran importancia la PBP5, que corresponde a una PBP clase
B que posee baja afinidad por ampicilina (y también cefalosporinas) y
que explica la tolerancia de Enterococcus a la acción de los ß-lactámicos
(8). Dentro de las 2 especies más importantes -E. faecalis y E. faecium
es mucho más frecuente la resistencia a aminopenicilinas en el segun
do y en contextos nosocomiales. Los estudios moleculares de cepas
resistentes han documentado ya sea sobreexpresión de la PBP5 (que
haría necesario mayor cantidad de antibiótico para saturar el sitio acti
vo de la enzima) o mutación del gen pbp5 (que modificaría aún más la
afinidad de la PBP, en este caso por las aminopenicilinas).
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||||||||||||||||||||||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 183 II||||||
Si bien se ha descrito la presencia del gen blaz, que codifica para la

penicilinasa particularmente en E. faecalis (muy probablemente transfe
rida desde S. aureus), su importancia en general es menor.
Resistencia de Streptococcus pneumoniae a penicilina
La descripción de cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina ha

ido en aumento desde su irrupción a fines de la década de 1970 y,en
general, se relaciona con el nivel de uso de los B-lactámicos en los
países. Es importante recordar que de las 6 transpeptidasas descritas
en S. pneumoniae, la acumulación de mutaciones en 3 de ellas se ha
asociado a no susceptibilidad a penicilina: PBP2x, PBP2b y PBP1a. Las

mutaciones llevan a cambios en la estructura de la PBP (modificación
de sitio banco), lo que altera la afinidad de éstas por el antibiótico, pero

sin modificar la funcionalidad de la enzima. Las secuencias de los ge
nes que difican para las PBP mutadas muestran un clásico patrón "en
mosaico", es decir, hay bloques de secuencias de distinta longitud que
pueden diferir en hasta un 20% con la secuencia de ADN y hasta un
10% en la secuencia aminoacídica si se comparan con las mismas regio
nes de neumococos susceptibles. Este mosaico es el resultado de fenó
menos de recombinación genética de tipo homóloga, ya sea con otros
neumococos y/o probablemente con estreptococos comensales de la
cavidad oral (como S. oralis y S. mitis) (9). El hecho que la resistencia de
S. pneumoniae a penicilina sea secundaria a alteración de sitio blanco y
no a la presencia de penicilinasa explica la falta de actividad de amoxi
cilina/ácido clavulánico o ampicilina-sulbactam sobre estas cepas.
Resistencia a penicilinas mediante mecanismos enzimáticos
Se recomienda al lector complementar este apartado con lo ya desa

rrollado en el capítulo sobre mecanismos de resistencia enzimáticos y
con la excelente revisión de Karen Bush de las ß-lactamasas desde una
perspectiva histórica (10).
Luego de la introducción masiva de penicilina en la década de 1940, rá

pidamente se seleccionaron cepas resistentes. Ya en 1944 se describió
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III 184 |||||||||||||| B-Lactámicos
-como se mencionó en este capítulo- la penicilinasa estafilocócica in

ducible por el mismo antibiótico, enzima que se diseminórápidamente y
que finalmente inutilizó a la penicilina G como agente antiestafilocócico.
Tras la incorporación de las aminopenicilinas y cefalosporinas de 1° ge

neración a principios de la década de 1960, se comenzaron a describir
nuevos mecanismos enzimáticos en bacterias Gram negativas capaces
de degradar a estas moléculas antibacterianas. Si bien las primeras
B-lactamasas descritas en Gram negativos en la década de 1940 corres
pondieron a cefalosporinasas cromosomales clase C (AmpC), con el
paso de los años las enzimas que pasaron a ser protagonistas fueron las
que estaban codificadas en elemento geneticos móviles que no sólo se
transferían principalmente entre bacterias de la misma especie (como
la penicilinasa de S. aureus), sino que poseían pocas barreras para dise
minarse interespecie, principalmente a través de plásmidos. Nos referi
mos a las B-lactamasas parentales o de amplio espectro pertenecientes
a la familia TEM (TEM-1 y TEM-2) y SHV-1, capaces de hidrolizar peni
cilinas y cefalosporinas de las primeras generaciones, cuya selección.
y diseminación en el mundo justamente coincide con un periodo his
tórico en la que hubo un gran desarrollo y producción de antibióticos,
principalmente B-lactamicos. Es interesante mencionar que las prime
ras bacterias Gram negativas resistentes a antibióticos por lo general
tenían un solo tipo de enzima que les confería resistencia, lo que dista
mucho de la realidad actual, en la que en una sola bacteria se puede
encontrar múltiples enzimas que le confieren fenotipos de multirresis
tencia. Como respuesta a la selección de estos nuevos mecanismos se
estimuló el desarrollo tecnológico de nuevas moléculas que inhibieran
a estas enzimas (inhibidores de ß-lactamasas) o que fueran resistentes
a su hidrólisis, como lo fueron las cefalosporinas de tercera generación.
Una opción farmacológica aún muy utilizada en la actualidad es la aso

ciación de una penicilina (amoxicilina, ampicilina, piperacilina) a una
molécula capaz de inhibir a la ß-lactamasa generadora de resistencia.
Es así como ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam, agentes inhibi
dores de estas enzimas, logran ampliar el espectro de acción del anti
biótico al cual se asocian. Cuatro ideas son importantes de mencionar
en este momento; primero, la mayoría de estas moléculas inhibidoras
son también ß-lactámicos (excepto los más recientes). Lo segundo, es
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Capitulo 7 III 185 IIIIII
que las moléculas asociadas deben tener una farmacocinética similar
que permita administrarlas en forma conjunta (amoxicilina/ácido cla

vulánico, piperacilina/tazobactam, ampicilina/sulbactam). Lo tercero, es
que al agregar un inhibidor de ß-lactamasa el espectro antimicrobiano
se extiende, incluso hacia anaerobios (excepto para las asociaciones
más recientes). Por último, estas moléculas no son capaces de inhibir
a todas las enzimas hidrolizantes de ß-lactámicos, por lo que no trans
forma a su antibiótico acompañante en indestructible. Otras caracterís
ticas de estos inhibidores y el desarrollo de nuevas moléculas de este
tipo se describirán en el apartado correspondiente.
Casos clínicos
1.- Paciente de 66 años, sin historia de alergias, diabético tipo 2 y con

hipertensión arterial primaria, sin historia de vacunación del adulto.
Consulta por cuadro de tres días de evolución de tos productiva con
expectoración herrumbrosa, asociado a fiebre de hasta 38.7 °C axilar y
disnea. Al examen físico destaca: matidez a la percusión, crepitaciones
y broncofonía en el tercio medio del hemitórax derecho. Se solicita ra
diografía de tórax que confirma el diagnóstico de neumonía. Se solici
tan hemocultivos periféricos, cultivo de secreción bronquial y se inicia
terapia antibiótica empírica con ceftriaxona 2 gr día IV, con el diagnósti
co de trabajo de neumonía adquirida en la comunidad.
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186 |||||||||||||| B-Lactámicos
Al tercer día de terapia antibiótica-luego de una evolución clínica favo

rable-se recibe el cultivo de secreción bronquial, que es el siguiente:
Cepa: 1
Streptococcus pneumoniae
CEPA 1
Antibiotico
CIM
Cefotaxima. CIM 0,016
Eritromicina
....
Levofloxacina
...
Penicilina. CIM 0,016
Tras recibir la información microbiológica, el clínico suspendió la cef

triaxona e inició penicilina 4 millones cada 6 horas IV. Cuando el pacien
te estuvo en condiciones de alta se indicó amoxicilina 1 gr cada 8 hrs
VO como terapia oral secuencial y seguimiento ambulatorio.
Comentario: este es un clásico ejemplo de uso de bencilpenicilina en

una infección estreptocócica (en este caso una neumonía neumocócica),
absolutamente vigente en la actualidad. Luego de contar con la infor
mación del laboratorio, se realizó el ajuste de la terapia antimicrobiana,
manteniendo la cobertura sobre S. pneumoniae (con penicilina G), pero
acotando la presión de selección sobre la microbiota del enfermo, fun
damentalmente evitando el gran espectro que tiene ceftriaxona sobre
bacilos Gram negativos. Además, una vez estable se utilizó una aminope
nicilina con muy buena biodisponibilidad para la terapia secuencial oral.
2.- Paciente de 59 años, diabético tipo 2 con mal control metabólico.

Consultó por un cuadro de dolor lumbar de 1 mes de evolución, persis
tente en las últimas semanas, incluso en la noche, asociado a fiebre de
38.2°C, diaforesis nocturna (que lo obligaba a cambiar la ropa de cama)
e intenso compromiso del estado general. Por sospecha de espondilo
discitis se indica hospitalización, hemocultivos periféricos y resonancia
magnética de columna lumbar, que confirmó osteomielitis vertebral
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|||||| Capítulo 7 ||||| 187
L3-L4. Se solicitó evaluación por infectología tras positivización de los

hemocultivos:
Cepa: 1
Staphylococcus aureus
CEPA 1
Antibiotico
CIM SIR
C.I.M. <=0.5
Clindamicina
Cloxacilina C.I.M. <=0.25

***
Eritromicina C.I.M.<=0.25
...
Linezolida C.I.M. 2
..
C.I.M. <=0.25
Oxacilina
Rifampicina C.L.M. <0.5
....
Trimetoprim-Sulfametoxazol C.I.M. <=0.5/9.5

.......
C.I.M. 1
Vancomicina
Tras confirmarse el diagnóstico de espondilodiscitis estafilocócica, se

indicó la instalación de un catéter venoso central para la administración
de cloxacilina 2 gramos cada 4 hrs IV. Además se solicitó valoración por
neurocirugía que descartaron la necesidad de cirugía, ya que no habían
signos de inestabilidad de la columna. Considerando que el paciente
cursó con una bacteriemia por SAMS, se realizaron hemocultivos de
control a las 72 hrs, los que resultaron negativos y además se solicitó
un ecocardiograma que descartó endocarditis. El paciente evolucionó
satisfactoriamente tras 6 semanas de cloxacilina, momento en que se
indicó el alta con cefadroxilo 1 gr cada 12 VO por 6 semanas más.
Comentario: este caso es un buen ejemplo de uso de una isoxazolilpe

nicilina -cloxacilina- para el tratamiento de una infección por SAMS.
Se indicó dosis máxima de cloxacilina (12 gramos en un día), conside
rando la gravedad del cuadro clínico y el inóculo bacteriano elevado.
Como grupo preferimos el uso de cloxacilina en infecciones graves y
con elevado inóculo, ya que hay evidencia in vitro y en estudios clíni
cos observacionales de su beneficio por sobre cefazolina. No obstante,
como terapia secuencial oral en este caso preferimos el uso de cefa
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| 188 |||||||||||||| B-Lactámicos
droxilo (una cefalosporina de primera generación) por sobre cloxacilina

oral, ya que es mejor tolerado en dosis altas y su posología 2 veces al
día (versus 4 de cloxacilina o 3 de flucloxacilina) favorece la adherencia.
3. Paciente de 63 años, diabético, con antecedende de hiperplasia

benigna de la próstata en tratamiento con tamsulosina. Consulta en
servicio de urgencia por cuadro de 3 semanas de evolución de fiebre
de predominio vespertino de hasta 38.7 °C, astenia, adinamia, baja de
peso de aproximadamente 5 Kg, intensa diaforesis nocturna y disnea
de esfuerzo que se ha ido agravando en la últimos 2 días. Al examen
físico destacan lesiones embólicas en conjuntiva (ver foto) y un soplo
diastólico mayor en foco aórtico, además de evidente congestión pul
monar. Se toman hemocultivos periféricos y se solicita un ecocardiogra
ma por alta sospecha de endocarditis, examen que confirma vegetacio
nes e insuficiencia severa de la válvula aórtica. Se solicita evaluación por
infectología con el resultado definitivo del hemocultivo.
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Capítulo 7 189
Cepa: 1
CEPA 1
Antibiotico
CIM
Ampicilina C.I.M. <=2

...
C.I.M. SYN-S
Estreptomicina-Sin
+--------...
Gentamicina-Sin C.I.M. SYN-S
F➖➖➖➖➖➖➖
Linezolida C.I.M. 2
P. kines
Teicoplanin C.I.M. <0.5
...
Vancomicina C.L.M. 2
Considerando que nos enfrentamos a una endocarditis infecciosa de

válvula aórtica nativa se indicó tratamiento con ampicilina 2 gr cada 4
hrs IV+ ceftriaxona 2 gr cada 12 hrs IV (como sinergia según las reco
mendaciones actuales). Además se solicitó evaluación por cirugía car
diaca considerando la insuficiencia valvular severa que condicionaba
una insuficiencia cardiaca congestiva.
Comentario: el caso clínico es un buen ejemplo del uso de una ami

nopenicilina para el tratamiento de una infección grave por E. faecalis.
Además la endocarditis infecciosa enterocócica es una de las infeccio
nes clásicas en que se usa un segundo antibiótico para lograr un efec
to sinérgico, considerando que las penicilinas por si sólas tienen sólo
un efecto bacteriostático sobre este patógeno. Si bien históricamente
se agregaba un aminoglucósido-aminociclitol para obtener sinergia,
en la actualidad se prefiere el uso de ceftriaxona, ya que en estudios
observacionales ha demostrado no inferioridad y menor toxicidad re
nal. En este punto es importante enfatizar que el género Enterococcus
es intrínsecamente resistente a los aminoglucósidos-aminociclitoles,
por lo tanto estos NO son una alterntiva terapéutica como monotera
pia, y el objetivo de incluirlos en el antibiograma obedece sólo a su
potencial uso como agente sinérgico (-Sin).
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190|||||||||||| B-Lactámicos
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||||||||||||||||||||||||||| Capítulo 7 ||||||||| ||||||||||| 191 |||||||
CEFALOSPORINAS
Corresponde a un grupo de antibióticos de amplia utilización en clíni

ca, particularmente las moléculas de tercera generación. La historia de
las cefalosporinas comienza en el año 1948, momento en que un médi
co de origen italiano, el Dr. Giuseppe Brotzu-un brillante investigador
que luchó contra la malaria y fiebre tifoidea en la isla de Cerdeña-ob
servó que sobrenadantes de Cephalosporium acremonium (un hongo)
presentaban actividad antibacteriana sobre una variedad de bacterias
Gram positivas y negativas. Posteriormente, en el año 1951, un investi

gador inglés (Howard Florey) logró aislar tres componentes distintos a
partir del hongo, todos con actividad antimicrobiana y que se denomi
naron cefalosporina P (actividad sobre Gram positivos), cefalosporina
N (actividad sobre Gram positivos y negativos) y la cefalosporina C (si
milar a la cefalosporina N, pero menos potente). La gran mayoría de las
cefalosporinas en uso derivan estructuralmente de la cefalosporina C.
A partir del año 1963 comienza la aplicación clínica de estos agentes,
cuando se logró la síntesis de cefalosporinas semisintéticas.
La estructura base de las cefalosporinas corresponde al ácido 7-ami

no-cefalosporánico (figura 1): un anillo ß-lactámico asociado a un anillo
dihidrotiazina, teóricamente este núcleo sería más estable a la degra
dación por B-lactamasas que el de las penicilinas; además posee 2 ra
dicales (R) relevantes, cuya numeración es variable según distintos au
tores (1). Éstos al ser modificados configuran los distintos exponentes
del grupo, tal como ocurre con las penicilinas al modificar el radical en
posición 6-amino.
El R1 (en posición 7) determina la mayor o menor afinidad de la molécu

la por las PBP, además de conferir distintos grados de estabilidad frente
a ß-lactamasas. Por otro lado, R2 (en posición 3) cambia las propieda
des farmacocinéticas de la molécula. El mejor ejemplo es ceftriaxona
que mantiene las características clásicas del grupo en la posición 7 (R1)
(metoxiimino aminotiazolil), pero que en la posición 3 (R2) incorpora
la presencia de un anión enolato dentro de una triazina, explicando la
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prolongada vida media de esta molécula (2), lo que junto a su amplio

espectro explica su amplio uso y sobreuso en múltiples infecciones (3).
Así, esta cefalosporina se utiliza en el tratamiento de neumonías comu
nitarias, meningitis bacteriana aguda, pielonefritis, peritonitis bacteria
na espontánea, peritonitis secundaria (asociada a metronidazol), enfer
medad inflamatoria pélvica (asociada a metronidazol y un derivado de
tetraciclina), gonorrea, enfermedad de Lyme, endocarditis infecciosa
por especies de Streptococcus y microorganismos del grupo HACEK,
etc.
De esta forma, las distintas sustituciones químicas en las posiciones

mencionadas originan las distintas cefalosporinas con las que conta
mos en la actualidad (1,2).
R₁-C NH
O
R₂
COO
Figura 1. Estructura química de las cefalosporinas: núcleo cefem.
Como es un grupo muy grande y variado de agentes antibacterianos,

ha sido necesaria su sistematización. Son muchas las clasificaciones que
han aparecido a lo largo de la historia: O' Callaghan lo hizo según su
metabolismo y estabilidad frente a B-lactamasas (4). Existe además una
clasificación química, la cual las ordena según la naturaleza de los sus
tituyentes R1 en posición 7. También hay una clasificación farmacoci
nética que las divide según el tiempo de vida media. J. D. Williams las
categorizó de acuerdo con su espectro de actividad (4); no obstante,
la clasificación en generaciones, de acuerdo con el desarrollo histórico
de estas moléculas, es la que tiene la mayor aceptación clínica (tabla 1).
Habitualmente la aparición de una nueva generación de cefalosporinas
se debía a la selección de cepas resistentes a sus homólogas previas.
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||||| Capitulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 193
Tabla 1. Clasificación en generaciones de las cefalosporinas más representativas.
1° Generación 2º Generación 3° Generación 4° Generación 5° Generación
Cefazolina Cefuroxima Ceftriaxona Cefepime Ceftarolina
Cefadroxilo Cefoxitina* Cefotaxima Cefiderocol**
Cefotetán* Ceftazidima
Cefpodoxima
Cefixima
* Cefamicinas, tradicionalmente incluidas en la segunda generación.

** Molécula con características químicas semejantes a ceftazidima y cefepime, pero con un
grupo catecol.
En las figuras insertas en este apartado a partir de este punto, se apre

ciarán las diferencias estructurales que determinan las. tintas genera
ciones de cefalosporinas. Se recomienda al lector focalizar su atención
en que- en términos generales- a medida que se avanza en generación
los grupos radicales que se agregan van siendo cada vez más volumi
nosos, razón por la cual se impide la acción de algunas enzimas del tipo
B-lactamasas. Dicho de otra forma, cuando se observaba selección de
resistencia a un determinado grupo de cefalosporinas, se agregaban
grupos químicos más voluminosos, lo que impedía (por impedimento
estérico) que fuera substrato de ß-lactamasas. Recordemos que algunas
B-lactamasas de espectro extendido (BLEE) se originaron de las B-lacta
masas parentales tras cambios aminoacídicos del sitio activo de la en
zima, lo que generaba un aumento del tamaño del bolsillo catalítico,
permitiendo ahora la hidrólisis de las cefalosporinas de tercera y cuarta

generación que son molecularmente más grandes que sus predecesoras.
Cefalosporinas de primera generación
Ingresan al mercado entre los años 1973 y 1975. En su mayoría poseen

radicales R1 y R2 pequeños (figura 2). Corresponden a antibióticos de
amplio espectro, con actividad predominante sobre bacterias Gram po
sitivas y menos potentes sobre Gram negativas (tabla 2). Es importante
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||||||| 194 |||||||||||||| B-Lactámicos
recalcar que Enterococcus spp. es intrínsecamente resistente (insuscep

tible) a todas las cefalosporinas. Como grupo estas moléculas poseen
una reducida actividad frente a anaerobios, baja penetración al líquido
cefalorraquídeo (LCR) y, como todos los ß-lactámicos, una elevada eli
minación por las vías urinarias (se concentran en la orina).
NH₂
osse ont
H
H
CH₂
HO
0 OH
Cefadroxilo Cefazolina
Figura 2. Estructura química de cefalosporinas de 1º generación

con sus respectivos R1 y R2.
Las más usadas en clínica son cefazolina y cefadroxilo. Su foco son la co

bertura sobre Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SAMS)
y Streptococcus pyogenes, lo que las convierte en una excelente opción

para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas (celulitis, eri
sipela, infección de sitio quirúrgico) y osteoarticulares (artritis séptica,
osteomielitis, espondilodiscitis) cuando son producidas por los Gram
positivos ya mencionados. En este sentido son una excelente alternati
va a las penicilinas isoxazólicas (cloxacilina). Además, cefadroxilo se usa
habitualmente en infecciones urinarias (sobre todo en embarazadas), la
mayoría de ellas generadas por bacilos Gram negativos susceptibles,

como Escherichia coli. Cefazolina es el antibiótico de elección en pro
filaxis quirúrgica, existiendo un interesante debate entre especialistas
sobre su restricción como agente sólo para esta indicación, versus su
uso también como tratamiento en infecciones producidas por Gram
positivos (excepto enterococos). Otro punto de discusión es relativo a
la estabilidad de cefazolina frente a las distintas variedades de penici
linasas producidas por Staphylococcus aureus en comparación con las
isoxazolilpenicilinas, lo que podría limitar su uso en infecciones con alto
inóculo bacteriano.
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Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||| 195
Tabla 2. Espectro de las cefalosporinas de primera generación.
Nombre MO susceptibles MO resistentes Uso clínico
Cefazolina
SAMS, Staphylo Enterobacter, Serra Profilaxis quirúrgi
coccus coagulasa tia, P. aeruginosa, ca.
negativos Providencia, B. Infecciones de piel

S. pyogenes, S. fragilis, y partes blandas,
pneumoniae E. faecalis. osteoarticulares.
Cefadroxilo SAMS, S. pyogenes, P. aeruginosa, Infecciones adqui

S. saprophyticus, B. fragilis, E. fae ridas en la comu
S. pneumoniae, E. calis nidad de piel y
coli partes blandas, vías
urinarias e infec
ciones osteoarticu
lares.
MO: Microorganismo.
Cefalosporinas de segunda generación
Corresponden a antimicrobianos de amplio espectro, pero que han te

nido una menor aceptación clínica desde su ingreso en 1979. Al igual
que sus contrapartes de 1º generación, poseen buena actividad sobre
SAMS y Streptococcus spp. (S. pyogenes, Streptococcus pneumoniae),

pero logran ampliar la cobertura hacia microorganismos Gram negati
vos, tales como Haemophius influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria
meningitidis y Neisseria gonorrhoeae. La molécula más conocida de
este subgrupo es la cefuroxima (figura 3). Desde el punto de vista far
macocinético, esta molécula alcanza una mayor penetración en el LCR
(5).
Dentro de las cefalosporinas de 2ª generación existe un subgrupo, las

cefamicinas, cuyos principales representantes son cefoxitina y cefote
tán. La principal característica distintiva de estos dos antimicrobianos
es que su espectro de acción incluye a bacterias anaeróbicas. Recorde
mos que es muy importante la cobertura sobre Bacteroides fragilis en

infecciones intraabdominales. Estas moléculas no están disponibles en
ERRNVPHGLFRVRUJ
Chile y desde un punto de vista práctico uno de los mayores usos es en

Microbiología Clínica, en la forma de discos de cefoxitina para testear
susceptibilidad a meticilina en el estudio de aislados de S. aureus.
En Chile la única molécula disponible de esta generación es cefuroxi

ma cuyo uso está limitado a infecciones del tracto respiratorio (sinusitis
bacteriana, otitis media aguda y neumonía). Existen ensayos que de
muestran además su utilidad en profilaxis quirúrgica, particularmente
en cirugía vascular, sin embargo, en nuestro medio el uso de este agen
te es poco difundido y principalmente en el ámbito ambulatorio.
oby OH
O
NH₂
Figura 3. Estructura química de la cefuroxima.
Cefalosporinas de tercera generación
Frente al problema de la resistencia mediada por B-lactamasas capaces

de hidrolizar aminopenicilinas y cefalosporinas de 1³ y de 2ª genera
ción, surgieron las cefalosporinas de 3º generación en la década de
1980. Este grupo incluye representantes molecularmente más grandes,
no susceptibles de ser hidrolizados por B-lactamasas de amplio espec
tro, también denominadas parentales. Corresponden a un grupo de
amplio uso (y abuso) en hospitales de todo el mundo (4,6). Tal como se
observa en la figura 4 los radicales R1 y R2 son muy voluminosos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 197
Ceftriaxona Ceftazidima
OH
ofstry OH
NH₂
H₂N
O
H
Figura 4. Estructura química de cefalosporinas de 3³ generación

con sus respectivos R1 y R2.
En este contexto el espectro se amplió principalmente hacia bacterias

Gram negativas productoras de ß-lactamasas de amplio espectro, ca
paces de degradar a las cefalosporinas previas, pero no a las de 3º ge
neración. Son muy activas frente a enterobacterias, tales como E. coli y
Klebsiella pneumoniae. Otros Gram negativos sobre los cuales tienen.
una buena actividad son H. influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae.
En relación con los Gram positivos, mantiene buena cobertura sobre
Streptococcus spp., pero solo leve a moderada actividad sobre SAMS.
Mención aparte tiene ceftazidima y cefoperazona, las cuales son molé

culas activas frente a P. aeruginosa (cefalosporinas antipseudomónicas).
Es muy relevante que el lector comprenda que, así como la ceftazidima
gana actividad frente a P. aeruginosa, pierde actividad frente a S. pneu
moniae y S. aureus por lo que no es una opción válida en tratamientos
empíricos para neumonías adquiridas en la comunidad, cuyo principal
causante es precisamente el neumococo, ni en infecciones de piel y par
tes blandas, donde S. aureus es uno de los patógenos predominantes.
Las cefalosporinas de 3ª generación poseen un amplio uso en clínica.

Una de las patologías más frecuentes, la neumonía adquirida en la co
munidad que requiere hospitalización es tratada empíricamente con
este grupo de moléculas. Tal como se señaló previamente, las cefalos
porinas de tercera generación y ceftriaxona en particular, son sistemá
ticamente utilizadas en el tratamiento de infecciones del tracto urinario
ERRNVPHGLFRVRUJ
I 198 |||||||||||||| B-Lactámicos
complicadas, gonorrea, abscesos intrabdominales (asociadas a un anti

anaerobio) y meningitis bacteriana. En cambio, ceftazidima se indica
cuando hay una infección producida por P. aeruginosa (se subentiende
susceptible a este agente) o existe alto riesgo de infección por este
bacilo no fermentador, como en pacientes portadores de EPOC, bron
quiectasias o fibrosis quística.
En términos generales es importante que el lector interiorice los cam

bios en términos de cobertura que fueron teniendo las cefalosporinas
desde la 1° a la 3ª generación. Las de primera, destacan por tener una
excelente actividad sobre SAMS y Streptococcus spp. (por ejemplo S.
pyogenes), pero menor actividad sobre Gram negativos debido a re
sistencia mediada por B-lactamasas. Por el contrario, a medida que se
avanza en generaciones, se va perdiendo actividad sobre SAMS, pero
se gana cobertura en Gram negativos, sobre todo de la familia de en
terobacterias, pero incluyendo además H. influenzae y Neisseria spp.
Cefalosporinas de cuarta generación
En 1992 aparece este grupo de agentes antibacterianos como una gran

promesa, pero rápidamente quedaría en evidencia que, a pesar de ser
buenas moléculas en ciertos nichos clínicos, no fueron la solución a los
problemas que ya estaban generando las BLEE.
El exponente más importante de este grupo es cefepime (figura 5), per

teneciendo también cefpiroma a esta generación. Microbiológicamente
son comparables y en términos generales no superan a las cefalosporinas
de 3 generación. Son moléculas activas sobre Gram positivos (excepto
-SARM-y Enterococcus) y Gram negativos, incluyendo P. aeruginosa.
Una característica muy relevante de cefepime es su buena acción sobre
Enterobacter spp. dado que tiene mayor estabilidad frente a cefalospo
rinasas del tipo AmpC, clásicamente inducibles por cefalosporinas de
3³ generación, sin embargo, subsiste una potente duda sobre la utilidad
clínica de este agente en el tratamiento de infecciones producidas por
este tipo de microorganismos. Finalmente y a pesar de favorables resul
tados iniciales, esta cefalosporina no debe ser utilizada en el tratamien
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 199
to de infecciones producidas por bacterias productoras de BLEE (7).
Explicado en forma simple, una cefalosporina de 4ª generación es

equivalente a ceftriaxona, pero presenta como ventaja actividad sobre
P.aeruginosa sin perder cobertura sobre Gram positivos (como ocurre
con ceftazidima) y posee mayor estabilidad frente a cefalosporinasas
clase C de Ambler.
obge
H₂N N
Figura 5. Estructura química de cefepime.
Cefalosporinas de quinta generación
Ceftarolina y ceftobiprol son los exponentes de este grupo (ambas son

pro-drogas) (8), de los cuales sólo ceftarolina está disponible en nues
tro medio. Corresponden a las primeras cefalosporinas con actividad
anti SARM, es decir, son capaces de unirse e inhibir a la PBP2a con una
elevada afinidad.
El mecanismo de acción de ceftarolina es sumamente particular, se ha

demostrado que una molécula de ceftarolina se une al sitio alostéri
co ubicado a 60 Å de distancia del dominio de transpeptidasa, lo que
induce un cambio conformacional en la PBP2a que ahora permite la
unión de otra molécula de ceftarolina al sitio activo, previamente ce
rrado, produciendo la inhibición de la enzima (9). Por otra parte este
agente tiene una elevada afinidad por las PBP de S. pneumoniae, lo
que probablemente explique los favorables resultados clínicos en el
tratamiento de neumonía comunitaria (10).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Desde un punto de vista relación estructura actividad ceftarolina se ca
racteriza por un grupo etoxiiminoacetamido en el C7 y un grupo tiazolil

a nivel del C3 (figura 6), que aumentan la actividad de la molécula sobre
SARM (10).
stige
HO
HO
S-N
Figura 6. Estructura química de la ceftarolina.
Ceftarolina está disponible como la pro-droga ceftarolina fosamil, fue

aprobada por la FDA el año 2010 y por la agencia europea el 2012
para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas y neumonía
adquirida en la comunidad. Al igual que ceftobiprol, posee una favora
ble actividad sobre cocáceas Gram positivas, tales como SAMS, SARM
y particularmente sobre Streptococcus spp. (incluido S. pneumoniae re
sistente a cefalosporinas de tercera generación, estreptococos del gru
po viridans y estreptococos B-hemolíticos). Cubre además H. influenzae
y M. catarrhalis, patógenos ocasionalmente causantes de infecciones
respiratorias bajas. Al igual que ceftobiprol, esta cefalosporina de 5ª ge
neración posee cobertura sobre patógenos Gram negativos (excepto P.
aeruginosa), pero es degradada por ß-lactamasas de espectro extendi
do y cefalosporinasas cromosomales.
Uno de los grandes problemas que ha limitado el uso de este agente

en nuestro medio como fármaco de primera línea sobre aislados de
SARM es la reducida actividad que presenta sobre diferentes aislados
de este patógeno propios de la epidemiología chilena; así, en estudios
realizados en el Laboratorio de Investigación de Agentes Antibacteria
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| Capitulo 7 |||||||||||||||| 201
nos (LIAA) de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de

Concepción, se encontró que en un grupo de aislados comunitarios de
SARM (52) las CMI 50/90 fueron de 0,5/0,5 µg/ml, independiente del
cassette cromosómico estafilocócico (SCCmec), con predominio del
SCC mec IVc; mientras que sobre aislados de SARM hospitalarios (50)
fue de 1,5/1,5 µg/ml, siendo categorizadas como susceptibles depen
dientes de la dosis (SDD) de acuerdo con el criterio de la CLSI (Clinical
Laboratory Standard Institute), con el 68% de los aislados que portaban
el SCC mec I (Quezada M y col, datos no publicados). Otros estudios
chilenos encontraron resultados similares confirmando la limitación mi
crobiológica para el uso de esta cefalosporina como agente de prime
ra línea para el tratamiento de infecciones producidas por cepas de
SARM, particularmente de las cepas nosocomiales (11). Por otra parte,
en Chile es el costo económico de este agente lo que limita su uso en
el tratamiento rutinario de pacientes con neumonía comunitaria que re
quiere hospitalización.
Cefiderocol
Esta molécula aprobada por la FDA el 2019 y por la EMA el 2020 no

disponible en Chile, representa un avance sustancial en el desarrollo de
las cefalosporinas, ya que es ingresada a las bacterias Gram negativas a

través del sistema de transporte específico de fierro asociado a sideró
foros (moléculas producidas por la bacteria para la captación de fierro
con gran afinidad por éste).
Químicamente se caracteriza por incluir un grupo catecol en C3 que

actúa como sideróforo mientras que en C7 mantiene la presencia de un
aminotiazol. De esta forma es considerada como un verdadero "Caba
llo de Troya" que logra ingresar al espacio periplásmico aprovechando

su similitud química con los sideróforos (12). La estructura del cefidero
col se ilustra en la figura 7.
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202 ||||||||||||| B-Lactámicos
H₂N
0
CI
OH
N
Footshre H
OH
-OH
noc que cobstof Enlace
Cadena lateral C7: mejora estabilidad contra B-lactamasas (misma cadena presente en
ceftazidima).
Cadena lateral C3: previene el reconocimiento y degradación por B-lactamasas (misma

cadena presente en cefepime).
Grupo catecol: forma complejos quelados con fierro.
Figura 7. Estructura química de cefiderocol.
Esta cefalosporina es la que in vitro presenta el perfil más amplio de ac

tividad sobre bacilos Gram negativos resistentes a carbapenémicos y es
activa independiente el tipo de ß-lactamasas producidas (incluyendo los
grupos A, B, Cy D de Ambler). Es de interés particular su actividad sobre
bacterias productoras de metalo-ß-lactamas, dado que estas bacterias,
por ejemplo, productoras de NDM, VIM o IMP son de muy difícil trata
miento debido a las escasas alternativas terapéuticas disponibles (13).
Así, se ha publicado que las CMI de cefiderocol fueron de ≤4 mg/L

(susceptible) para el 99.9% (6005/6013) de los Enterobacterales; 99.9%
(1539/1540) de los aislados de P. aeruginosa; 96.4% (937/972) de los
aislados de Acinetobacter spp.; 99.4% (338/340) de Stenotrophomonas
maltophilia y 94.4% (84/89 ) de Burkholderia cepacia complex spp. (14).
Por otra parte, el 72% de aislados de Enterobacterales y P. aeruginosa
productores de NDM fueron susceptibles a esta nueva molécula (12),
más aún, ha demostrado también una buena actividad sobre un pató
geno tan difícil de tratar como A. baumannii (15).
La molécula tiene una excreción fundamentalmente renal y no posee

interacciones importantes con fármacos metabolizados por isoenzimas
del grupo citocromo P450 (12).
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capitulo 7 |||||||||||||||||||||||203 III
Lamentablemente en los resultados de un estudio largamente espera

do en que se comparaba este agente con la mejor terapia disponible
(CREDIBLE-CR), se describió mayor mortalidad en el grupo tratado con
cefiderocol que con el esquema comparador (16). Desde este estudio
existe una gran controversia entre los especialistas sobre la utilidad de
esta molécula, particularmente en el tratamiento de infecciones produ
cidas por A. baumannii extremadamente resistente a drogas. Concep

tualmente es un agente que demostró una favorable actividad sobre
aislados productores de metalo-ß-lactamasas (17).
En la tabla 3 se resumen las características generales de los espectros

de las cefalosporinas de diferentes generaciones.
Tabla 3. Espectro general de las cefalosporinas según generaciones.
1° Generación Mayor actividad sobre cocos Carecen de actividad sobre

Gram positivos como SAMS, Enterococcus spp., sin acti
S. pyogenes, S. pneumoniae. vidad significativa sobre H.
Actividad sobre bacilos influenzae.
gram negativos limitada a

cepas de E. coli, Klebsiella In vivo son útiles para
spp. y Proteus mirabilis no tratar infecciones por Salmo
productoras de ß-lactama nella ni Shigella.
sas parentales.
2° Generación Actividad sobre Gram nega Carecen de actividad sobre
tivos: P. aeruginosa.
H. influenzae, M. catarrhalis,
N.meningitidis y N. gonorr
hoeae.
Actividad sobre SAMS y

Streptococcus spp.; menor
que 1° generación.
3° Generación Elevada actividad sobre Actividad sobre SAMS me
Enterobacteriaceae (excepto nor que 1° y 2° generación.
cepas hiperproductoras de Solo tienen actividad sobre
AmpC y/o BLEE), H. influen P. aeruginosa: ceftazidima y
zae, Neisseria spp., S. pyo cefoperazona.
genes y S. pneumoniae.
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204 |||||||||||||| B-Lactámicos
4° Generación Mayor actividad sobre Gram No pierde actividad sobre

negativos: Serratia, Citrobac Gram positivos.
ter, Enterobacter, Morgane
lla, Providencia, Proteus, K. Controversia sobre su utili
pneumoniae y E. coli. dad sobre Enterobacter spp.
No útiles sobre productores
Cobertura sobre P. aerugi de BLEE.
nosa, no superior a ceftazi

dima.
5° Generación Actividad sobre Gram positi No cubre Enterococcus.

vos, especialmente SARM. No útiles sobre productores
Cobertura sobre H. influen de BLEE o AmpC.
zae y M. catarrhalis, pero no No tiene actividad sobre P.
son su foco principal. aeruginosa.
Cefalosporinas Mayor actividad sobre ente No activa sobre Gram posi

sideróforo robacterales y no fermenta tivos.
dores XDR. Controversia sobre principa

les indicaciones.
Efectos adversos
En términos generales, las cefalosporinas se caracterizan por ser fár

macos bien tolerados, manteniendo una relación de eficacia-toxicidad
muy buena. Los efectos colaterales más frecuentes observados en clíni
ca se indican a continuación:
1. Intolerancia gastrointestinal: como muchos antibióticos de admi

nistración por vía oral, las cefalosporinas pueden causar dispepsia,
náuseas, vómitos o diarrea.
2. Diarrea asociada a C. difficile: como cualquier antibiótico de amplio

espectro que elimina además la microbiota intestinal, existe el riesgo
de sobreproliferación de este bacilo Gram positivo.
3. Reacciones locales: cuando se administran en forma endovenosa,

existe un 1-2% de los pacientes que evoluciona con flebitis. Por otro
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 205 II
lado, la administración intramuscular se asocia a importante dolor.
4. Alergia: como todo ß-lactámico, existe un riesgo teórico de hasta 3%

de generar reacciones de hipersensibilidad de distinto espectro de
gravedad. La anafilaxia es muy rara, descrita en aproximadamente
un 0,02% de los pacientes. Como se mencionó en el apartado de las
penicilinas, un paciente alérgico a la bencilpenicilina tiene un riesgo
menor de un 5% en tener alergia cruzada con una cefalosporina.
5. Efecto tipo disulfiram: el disulfiram (Antabus®) es un fármaco que

aún se usa para el tratamiento del alcoholismo. Lo que se busca el
disulfiram es generar efectos adversos extremadamente desagrada
bles tras ingerir etanol. Lo que hace este fármaco es inhibir la enzima
acetaldehído deshidrogenasa (que forma parte del metabolismo del
etanol), generando la acumulación de acetaldehído en el organis
mo. Cada vez que una persona ingiere alcohol en presencia de disul
firam se generan vómitos, náuseas, sudoración, taquicardia, incluso
efectos más graves como arritmias e hipotensión. El objetivo es la
deshabituación del hábito alcohólico. Sólo algunas cefalosporinas
son capaces de inhibir la acetaldehído deshidrogenasa y generar
este cuadro tipo disulfiram al ingerirse concomitantemente al eta
nol, siendo las que estructuralmente tienen un grupo N-metiltetrazol
(MTT) las causantes de este efecto. De las más usadas en clínica, ce
foperazona es gatillante de este cuadro clínico, así también cefote
tán y cefamandol, además de otras cefalosporinas de carácter más
bien experimental (18).
6. Trastornos hematológicos: el mismo grupo MTT que genera el efec

to tipo disulfiram, también es capaz de inhibir la síntesis de vitami
na K, y por lo tanto afectar la síntesis hepática de los factores de la
coagulación dependientes de este cofactor. Es por esta razón que
se puede generar prolongación del tiempo de protrombina al usar
las cefalosporinas con el radical ya mencionado. En la práctica clíni
ca es relevante tener esta consideración al usar cefoperazona (ha
bitualmente asociada a sulbactam) y controlar periódicamente las
pruebas de coagulación. Con el uso prolongado de ceftarolina se ha
reportado mayor frecuencia de mielotoxicidad (citopenias).
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206 |||||||||||||| B-Lactámicos
7. Toxicidad sobre el sistema nervioso central: principalmente convul

siones.
8. Toxicidad renal: principalmente explicada por nefritis intersticial.
Tras la introducción de las cefalosporinas en el mercado, se fueron se

leccionando gradualmente enzimas capaces de hidrolizar a estos anti
bióticos, generación tras generación. En el capítulo 3 se analizaron en
profundidad estos mecanismos, por lo que ahora se enfatizarán con
ceptos -que consideramos- debe conocer en propiedad el prescriptor
de estos agentes.
Las primeras B-lactamasas capaces de degradar cefalosporinas fueron

las denominadas de amplio espectro o parentales, las que fueron co
brando relevancia clínica después de la primera mitad de la década de
1960, luego de que fueron introducidas al mercado las aminopenicili
nas y las cefalosporinas de 1ª generación. Estos mecanismos de resis
tencia se encuentran ampliamente diseminados, incluso en la comuni
dad, y no es infrecuente encontrarlos en la atención primaria de salud.
Un gran problema en los hospitales chilenos (y del mundo) es la resis

tencia a las cefalosporinas de 3ª generación, conferida esencialmente
por B-lactamasas llamadas de espectro extendido (BLEE), que se fueron
seleccionando tras la introducción de este subgrupo de antibióticos en
la década de 1980 (19). Las BLEE son enzimas de origen extracromoso
mal, producidas principalmente por enterobacterias. Algunas de ellas

(grupo TEM y SHV) derivan por mutación de las ẞ-lactamasas de amplio
espectro (parentales) presentes en la mayor parte de estos microorga
nismos. En el laboratorio, la mayoría de estas enzimas pueden ser inhi
bidas por ácido clavulánico, sin embargo, esto no significa que desde
el punto de vista clínico (in vivo) la asociación con este inhibidor de
B-lactamasas confiera una alternativa terapéutica (20).
Dentro de la epidemiología hospitalaria, los patógenos con mayor re

ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capitulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 207
levancia clínica quedan incluidos en el acrónimo ESKAPE: E. faecium, S.

aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa y Enterobacter spp.
Dentro de estas se encuentran E. coli y K. pneumoniae productoras de
BLEE, las que son una causa extremadamente frecuente de infecciones
nosocomiales y que en muchos centros hospitalarios son endémicas.
Las principales armas terapéuticas frente a estos patógenos son los car
bapenémicos, pero, como se mencionó en el capítulo de mecanismos
de resistencia, ya son frecuentemente descritas carbapenemasas del
grupo A de Ambler. Nos referimos a las KPC, ampliamente disemina
das en nuestro país, que tienen gran importancia epidemiológica por

su transmisión horizontal a través de elementos genéticos móviles (21).
También se han descrito en forma creciente en nuestro país otras car
bapenemasas como metalo-ß-lactamasas (MBLs) (grupo B de Ambler:

NDM, IMP, VIM) y con menor frecuencia las OXA B-lactamasas (grupo
D) (22,23).
Volviendo a la descripción de distintos tipos de BLEE, debe reiterarse

que se fueron generando a partir de mutaciones puntuales en sus ante
cesoras (19). Por ejemplo, a partir de SHV-1 (una ß-lactamasa parental o
de amplio espectro), se generó la SHV-2 (una BLEE) por la modificación
aminoacidica en posición 238 que amplió el bolsillo catalítico. A par
tir de esta BLEE, y producto de nuevas mutaciones puntuales, fueron
apareciendo nuevas enzimas de la familia SHV, que difieren en uno o
escasos aminoácidos.
En la actualidad el problema principal con relación a BLEE no radica en

el grupo TEM ni en el SHV. La familia predominante hoy en día es el gru
po CTX-M (24), enzimas denominadas así por degradar principalmente
cefotaxima. Otras BLEE, no TEM/no SHV, son las PER, GES, SFO, BES,
BEL, TLA, VEB (25).
Las BLEE de la familia CTX-M no derivan a partir de 3-lactamasas pa

rentales, sino que se ha encontrado una gran similitud genética con
enzimas cromosomales descritas en especies de Kluyvera. Dentro de la
familia CTX-M los alelos CTX-M-1 y CTX-M-2 son los más prevalentes en
América Latina.
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208 ||||||||||||| B-Lactámicos ||||||
Dentro de cada uno de los grupos de CTX-M existen a su vez distintos

alelos, es decir, son enzimas hidrolíticas que pertenecen al mismo gru
po clasificatorio, pero difieren estructuralmente en 1 o 2 aminoácidos.
El grupo CTX-M-1 y CTX-M-9 son los más heterogéneos, ya que son los
que poseen un mayor número de alelos. Por secuenciación se ha logra
do determinar que el alelo más frecuente del grupo CTX-M-1 presente
en nuestro país en el blaCTX-M-15 (alelo 15, del grupo 1). Por otro lado, el
alelo más frecuente del grupo CTX-M-2 es blaCTX-M-2 (alelo 2, del grupo
2).
Aplicando estudios de biología molecular como electroforesis en gel

de campo pulsado (PFGE) es posible determinar la diseminación clonal
de las enterobacterias productoras de BLEE, pudiéndose determinar
que un mismo clon está presente en distintos servicios de un mismo
hospital (incluso en distintos hospitales). Se puede concluir que aún

faltan muchos esfuerzos institucionales y personales para lograr mayor
adherencia a las medidas que disminuyen la transmisibilidad intrahos
pitalaria de patógenos.
Además del preocupante sobreuso de antimicrobianos en humanos, el

uso veterinario de estos agentes antibacterianos también es un área de
gran importancia. En el Laboratorio de Investigación en Agentes Anti
bacterianos de la Universidad de Concepción, se ha podido demostrar
la selección de enterobacterias resistentes a quinolonas y además pro
ductoras de BLEE (co-selección) en gatos tratados con enrofloxacino
(26), lo que permite concluir que el problema de resistencia es mejor
comprendido desde la perspectiva de "Una Salud", es decir, no puede
estar centrado sólo en la medicina humana.
Casos clínicos
1. Paciente de 58 años, obesa y diabética mal controlada. Consulta

por un cuadro de 2 días de evolución de dolor y aumento de volumen
progresivo de su pierna izquierda, a lo que se agregó fiebre de has
ta 38.7 °C en las últimas horas. Es evaluado en servicio de urgencias
y se documenta una lesión eritematosa, con calor local evidente, sin
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 209 |||||||||
bordes claramente definidos (imagen referencial: Actas Dermosifiliogr

2019; 110(2):124-130). Además el paciente se encontraba en regulares
condiciones generales, deshidratado y con su diabetes muy descom
pensada. En ese marco se decidió hospitalizar para estabilización de
patologías crónicas e inicio de terapia antibiótica empírica, posterior a
tomar hemocultivos.
Se optó por iniciar cefazolina 2 gramos cada 8 horas IV, con lo que se
obtuvo muy buena respuesta. Los hemocultivos resultaron negativos y
al cabo de 7 días sus patologías crónicas estaban compensadas y la pa
ciente se encontraba en condiciones de seguir su tratamiento en forma
ambulatoria, por lo que se cambió el antibiótico a cefadroxilo 1 gr cada
12 horas VO por 7 días más, con excelente respuesta terapéutica.
Comentario: el caso grafica un muy buen nicho clínico para usar cefa
losporinas de primera generación, ya que poseen excelente actividad
sobre cocaceas Gram positivas susceptibles -como Streptococcus spp.
y Staphylococcus aureus-los microorganismos que con mayor frecuen
cia causan infecciones de piel y partes blandas. En ese marco, el uso de
cefazolina endovenosa y posteriormente terapia secuencial con cefa
droxilo representaron excelentes alternativas terapéuticas.
2.- Paciente de 52 años, asplénico anatómico tras necesidad de esple

nectomía post trauma abdominal complicado hace 1 año; perdió se
guimiento y controles post alta. Es traído por familiares tras presentar
cefalea, fiebre y compromiso cualitativo de conciencia de 48 horas de
evolución. Se pesquisa rigidez de nuca al examen físico, por lo que se
ERRNVPHGLFRVRUJ
210 |||||||||||||| B-Lactámicos
realiza punción lumbar para estudio del LCR. El físicoquímico y la tin

ción de Gram del LCR son los siguientes:
I..L
FISICO QUIMICO LCR
ASPECTO : Levemente Opalescente
COLOR Xantocrómico +++
PROTEINORRAQUIA : 899 mg/dL
GLUCORRAQUIA : <4.00 mg/dL
CITOLOGICO LCR
ERITROCITOS : Regular Cantidad. mm3
...
LEUCOCITOS : 684 xmm³
POLIMORFONUCLEARES
MONONUCLEARES
El resultado del LCR fue compatible con meningitis bacteriana (pleo

citosis elevada de predominio polimorfonuclear, hipoglucorraquia e
hiperproteinorraquia) y la tinción de Gram demostró la presencia de
cocos Gram positivos en pares y cadenas, compatible con presencia de
S. pneumoniae. Con esa información se inició manejo antibiótico con
cextriaxona 2 gramos cada 12 horas IV, además del uso de dexame
tasona 10 mg cada 6 horas IV (la primera dosis se administró previo al

antibiótico). El paciente se trasladó a la Unidad de Paciente Crítico. El
cultivo definitivo de LCR fue el siguiente:
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Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 211 ||||||||
CULTIVO LCR
TIPO DE MUESTRA : Liquido Cefalorraquideo

Tincion de Gram : Cocos Gram Positivos En Cadena
Puntos de corte utilizados corresponden a los estipulados por CLSI para muestras meningeas.
Resultado :Hubo Desarrollo De
Cepa: 1
Streptococcus pneumoniae
Antibiotico
CIM SIR
Cefotaxima. CIM 0,012 S

..…..
Eritromicina S
Levofloxacina S
CIM 0,012
Penicilina.
El paciente completó 4 días con dexametasona y 14 días con ceftriaxo

na, con buena respuesta a tratamiento, se indicó alta con vacunación en
el consultorio.
Comentario: dosis altas de cefalosporinas de tercera generación son

el tratamiento de elección, tanto empírico como ajustado, de una me
ningitis bacteriana aguda; recordemos que la penetración del anti
biótico se ve favorecida por la inflamación aguda en las meninges.
En este caso, al ser el paciente un inmunodeprimido humoral, tenía
riesgo elevado de infecciones por bacterias capsuladas, tales como
S. pneumoniae, N. meningitidis y H. influenzae, lo que podría haberse
evitado si se hubieran administrado las vacunas indicadas en pacien
tes asplénicos. Por último, los puntos de corte de susceptibilidad de
neumococo en muestras meníngeas son distintas (y más exigentes)
que las extrameningeas. A pesar de que la cepa es susceptible a pe
nicilina, se prefiere el uso de ceftriaxona en una infección del sistema
nervioso central.
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212 |||||||||||||| B-Lactámicos
Bibliografía
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ERRNVPHGLFRVRUJ
214 |||||||||||||| B-Lactámicos
CARBAPENÉMICOS
La descripción de bacterias resistentes es cada vez mayor, sobre todo

bacilos Gram negativos (BGN), que a través de mecanismos esencial
mente enzimáticos, logran inactivar a una variedad de antibióticos. Ini
cialmente las cefalosporinas de 3º generación aparecieron como una
solución para el tratamiento de BGN productores de B-lactamasas pa
rentales. Sin embargo, tras la creciente descripción de cepas producto
ras de ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) y cefalosporinasas
del tipo Amp-C a partir de la década de 1980, fue necesario desarrollar
moléculas estables frente a estas ß-lactamasas (1).
Al final de la década de 1970 se descubre una molécula con actividad.
antibacteriana, la tienamicina, producida por Streptomyces cattleya (2),

la cual posee estructuralmente un anillo ß-lactámico asociado a un ani
llo pentamérico. A este nuevo subgrupo farmacológico se les denomi
nó carbapenémicos (carba-penem), ya que posee un átomo de carbo
no en posición 1 del anillo de 5 miembros (en vez de azufre como las
penicilinas y cefalosporinas), y por otro lado poseen estructuralmente
un doble enlace en el mismo anillo pentamérico (insaturación entre el
carbono 2 y el carbono 3), lo que le otorga la denominación de "penem".
Esto los diferencia de las penicilinas que poseen un núcleo "penam"
por su enlace simple entre los carbonos ya mencionados (3). La estruc
tura básica de los carbapenémicos queda esquematizada en la figura 1.
R₁
H
OH
R₂
5 2
6
4 31
7 N
OH
Figura 1. Estructura química básica de los carbapenémicos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||| 215 ||||||
Si bien los carbapenémicos comparten una estructura común, son las

modificaciones químicas en el radical R1 (en el carbono 1) y R2 (en el
carbono 2) los que originan los distintos exponentes de este grupo de
antibióticos (ver figuras 1 y 2). Una característica fundamental de estas
moléculas es la resistencia a la acción de muchas ß-lactamasas (inclu
yendo las BLEE), característica otorgada por el radical que se agrega en
posición 6, que corresponde a un grupo hidroxietil (3) (figura 1).
R2
Carbapenem R1
Imipenem H NHCH=NH
Meropenem CH₂ -S
N
NH
Ertapenem CH₂
-S
COOH
NH
Figura 2. Distintos carbapenémicos según sustitución en R1 y R2.
Los carbapenémicos tienen un amplio espectro de acción que incluye

Gram positivos, Gram negativos y anaerobios. El sitio blanco de acción
son las PBP (2), característica común de los ß-lactámicos (ya descrito
previamente en este libro). Para el caso particular de las bacterias Gram
negativas estos antibióticos tienen una rápida penetración al interior de
la célula procarionte a través de las porinas de la membrana externa, lo
que se ve favorecido por su naturaleza zwitteriónica que le otorga una
elevada solubilidad en agua.
ERRNVPHGLFRVRUJ
216 |||||||||||||| B-Lactámicos
Los carbapenémicos poseen mayor afinidad por PBPs 1a, 1b y 2 que

por PBP3. Conceptualmente este tipo de PBP es el target principal de
aminopenicilinas y cefalosporinas, así los carbapenémicos producen
una menor filamentación sobre las bacterias, previa a la lisis de éstas (4).
Carbapenémicos de uso clínico
Imipenem: es un carbapenémico de amplio uso clínico y corresponde

al primer exponente de este grupo en ser aprobado para uso en 1985.
Si bien es más estable que la molécula de la cual deriva -la tienamici
na- mantiene la desventaja de ser hidrolizado por la dehidropeptida
sa-l renal (DHP-1), por lo que debe administrarse asociado a cilastatina
(imipenem/cilastatina), que es una molécula capaz de inhibir a esta en
zima y por lo tanto evita la inactivación del carbapenémico (3).
Meropenem: desde el punto de vista clínico es similar al imipenem,

pero tiene algunas diferencias en su estructura que vale la pena des
tacar. En la posición del carbono 1 (R1) posee un grupo metilo (a dife
rencia del imipenem) lo que le confiere resistencia a la hidrólisis por la
DHP-1, por lo que no requiere ser asociado a cilastatina (3). In vitro, me
ropenem posee mejor actividad que imipenem sobre bacterias Gram
negativas, lo que se traduce habitualmente en una dilución menor en
la concentración mínima inhibitoria sobre este tipo de bacterias (5). Por
otro lado, se le describe una velocidad de penetración mayor al interior
del patógeno. No obstante, el espectro de acción y la eficacia clínica
entre ambos carbapenémicos es prácticamente la misma, salvo algu
nas excepciones puntuales como cepas de P. aeruginosa resistentes a
imipenem por impermeabilidad (mutación de porina OprD), que man
tienen susceptibilidad a meropenem.
Ertapenem: mantiene el grupo metilo en R1, por lo que resiste la acción

de la DHP-1 y tampoco requiere asociación con cilastatina (2). Lo más
relevante desde el punto de vista clínico es que este antibiótico no tie
ne actividad sobre BGN no fermentadores, es decir, no tiene actividad
sobre Acinetobacter baumannii y P. aeruginosa (a diferencia del resto
de los carbapenémicos), por lo tanto, teóricamente ejerce menor pre
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 217 |||||||
sión selectiva en el medio ambiente hospitalario. Por lo mismo, no se

recomienda habitualmente como terapia empírica, sino cuando se dis
ponga de la identificación del agente causal. El gran tamaño molecular
de ertapenem, debido al sustituyente en posición R2, limita la entrada
de este antimicrobiano al interior del Gram negativo no fermentador,
lo que genera la insusceptibilidad a través de un mecanismo de imper
meabilidad.Por otro lado, ertapenem tiene la ventaja de administrarse
una sola vez al día, y no sólo por vía endovenosa, sino también intra
muscular. Esta propiedad farmacocinética (tiempo de vida media de 4
horas) hace de este agente un antibiótico ideal para terapia domiciliaria
(5).
Doripenem: al igual que ertapenem es un análogo estructural de mero

penem y también resiste a la DHP-1 a través del metilo en posición R1.
Tiene un espectro de actividad similar a imipenem y meropenem, con
ventajas (más bien teóricas) en la actividad sobre no fermentadores,
como A. baumannii y P. aeruginosa. Esta molécula no está disponible
en Chile.
Espectro de actividad y usos clínicos
Con relación a su espectro de actividad, todos poseen muy buena ac

ción sobre Streptococcus spp. y Staphylococcus aureus susceptible a
la meticilina (SAMS), sin embargo, ninguno es activo sobre S. aureus
resistente a penicilinas antiestafilocócicas (SARM). En relación a Ente
rococcus faecalis, si las cepas son susceptibles a aminopenicilinas, esto
predice susceptibilidad in vitro a imipenem (pero no a los otros car
bapenémicos), sin embargo, se debe enfatizar que es un despropósi
to usar este carbapenem como terapia antienterocócica, sobre todo si
consideramos que existen terapias con menor espectro y con eviden
cia clínica que demuestra su eficacia. Los autores de este libro no usan
imipenem-cilastatina como alternativa para tratar una infección por E.
faecalis.
Respecto a los Gram negativos, tienen un amplio espectro de acción

sobre fermentadores y no fermentadores (excepto ertapenem). Una ex
ERRNVPHGLFRVRUJ
218 |||||||||||||| B-Lactámicos
cepción es Stenotrophomonas maltophilia, Gram negativo no fermen

tador, intrínsecamente resistente a todos los carbapenémicos a través
de la producción de una metalo-ß-lactamasa cromosomal (MBLs). Por
último, todos los carbapenémicos tienen una excelente actividad sobre
anaerobios, excepto Clostridioides difficile (4).
En la práctica clínica los carbapenémicos están situados en los últimos

"peldaños terapéuticos" contra BGN multirresistentes a drogas, como
son las enterobacterias productoras de BLEE (Klebsiella pneumoniae,
Escherichia coli) y cefalosporinasas del tipo AmpC (del grupo SPACE),
además de algunos no fermentadores del género Pseudomonas y Aci
netobacter. A pesar de su buena actividad sobre Gram positivos, es
un despropósito el uso de estas moléculas sobre Streptococcus spp.
o SAMS, considerando que hay otras posibilidades igual de eficaces,
pero con un significativo menor impacto ecológico. Por último, dada su
buena actividad sobre anaerobios no es necesario agregar otro agente
para tratar infecciones por este tipo de patógenos, salvo diarrea asocia
da a Clostridioides difficile, de la cual los carbapenémicos son, por el
contrario, un gran factor de riesgo.
Farmacocinética y farmacodinamia
El índice PK/PD que define a los carbapenémicos (y a los ß-lactámicos

en general) es tiempo>CMI. Los carbapenémicos tienen una unión.
variable a proteínas plasmáticas y son excretados principalmente a ni
vel renal. En relación a la vida media destaca la de ertapenem -más
prolongada que permite una sola administración al día. En relación
al volumen de distribución es en general bajo para las tres moléculas,
compatible con una concentración del antibiótico principalmente a ni

vel extracelular. En la tabla 1 se resumen los principales aspectos farma
cocinéticos de éstos fármacos (5).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 219 ||||||||
Tabla 1. Principales aspectos farmacocinéticos de los carbapenémicos.
Carbapenémico % unión T vida Eliminación Vd Peak
a proteinas media plasmático

máximo
Imipenem-cilas- 15-25% 1 hora |renal 0.23-0.31 40 μg/mL

tatina L/Kg
Meropenem 2% 1 hora renal 0.23-0.35 49 µg/mL
L/Kg
Ertapenem 95% 4 horas |renal 0.12 L7Kg 154 µg/mL
De los carbapenémicos disponibles, el que cuenta con mejor nivel de

evidencia (en estudios observacionales) del beneficio de infusiones
prolongadas -intentando optimizar el parámetro PK/PD tiempo>CMI
es el meropenem (en 3 horas), siendo esta forma de administración una
alternativa particularmente atractiva en pacientes críticos (6).
Efectos adversos
1. Neurotoxicidad: la actividad proconvulsivante de los carbapenémi

cos se relaciona directamente con la naturaleza básica del radical R2
-mayor en imipenem-el más neurotóxico del grupo (3). Lo anterior es

el resultado de la inhibición del receptor del ácido gamma aminobu
tírico (GABA). La encefalopatía asociada al uso de ertapenem se des
cribe sobre todo en adultos mayores. Por otro lado en pacientes en
que se indique meropenem y se encuentren en tratamiento concomi
tante con ácido valproico se debe estar atento al riesgo de convulsio
nes por la disminución de los concentraciones del anticonvulsivante.
2. El resto de las reacciones adversas es compartida por el grupo de

los B-lactámicos, tales como: reacciones alérgicas de distinto gra
do de severidad (desde una reacción cutánea leve hasta anafilaxia o
síndrome de DRESS), mielotoxicidad (sobre todo con terapias pro

longadas), intolerancia gastrointestinal (nauseas, vómitos) y diarrea
asociada a C. difficile.
ERRNVPHGLFRVRUJ
220 ||||||||||||| B-Lactámicos
Lamentablemente, la resistencia a estos ß-lactámicos ha ido seleccio

nándose en centros con alta densidad de consumo de antibióticos,
como son los hospitales de alta complejidad, especialmente en las uni

dades de paciente crítico. A través de cualquiera de los cuatro meca
nismos ya descritos en el capítulo 3 (que pueden además asociarse) se
puede llegar a tener resistencia a los carbapenémicos (7), los cuales son:
a) Modificación de porinas: los primeros mecanismos descritos en

Gram negativos fermentadores y no fermentadores fueron los de
impermeabilidad, es decir, modificaciones en las porinas que limi
tan la entrada del antibiótico al interior de la bacteria. Para lograr
resistencia clínicamente significativa, este mecanismo de impermea
bilidad se asocia a sobreexpresión de una cefalosporinasa del tipo
AmpC o BLEE, que si bien no es una enzima que use como substrato
predilecto al carbapenem, su actividad hidrolítica se vuelve signifi
cativa cuando actúa sobre una menor cantidad del antibiótico, cuya
penetración estaba limitada por la modificación de la porina. En for
ma cada vez más frecuente se observan en los hospitales de nuestro
país cepas de K. pneumoniae no susceptibles a los carbapenémicos

de mayor masa molar (ertapenem y a veces además meropenem)
por mecanismos de impermeabilidad, los que se pueden sospechar
por las CMI a éstos antibióticos más bien cercanas al punto de corte
para definir resistencia y sobre todo tras descartarse la producción
de carbapenemasas. Otros Gram negativos, como P. aeruginosa y A.
baumannii también pueden lograr resistencia a carbapenémicos a
través de este mecanismo (por ejemplo, mutación de OprD). Ya se
mencionó que los BGN no fermentadores son intrínsecamente resis
tentes a ertapenem por impermeabilidad.
b) Bombas de expulsión: en P. aeruginosa, la resistencia a carbapené

micos mediada por este mecanismo es uno de los más importantes
(sistema MexAB). Habitualmente este microorganismo combina me
canismos de resistencia contra carbapenémicos, logrando resulta
dos clínicamente muy significativos (resistencia a todo el grupo) tras
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||| ||||||||||||||||| 221 |
la asociación de bombas de expulsión con mutación de porinas de

la membrana externa.
c) Carbapenemasas: pertenecen principalmente al grupo A, B y D de

Ambler.
- Las carbapenemasas del grupo A tienen una gran importancia epi

demiológica, ya que son capaces de diseminarse a través de elemen
tos genéticos móviles, como los plásmidos. Dentro de estas enzimas
debemos destacar fundamentalmente las del tipo KPC (Klebsiella
pneumoniae carbapenemase), descrita por primera vez en EE.UU.

el año 1996 y en Chile el año 2012 (8). La presencia de esta car
bapenemasa reduce significativamente las opciones terapéuticas
para el tratamiento de BGN extensamente resistentes, ya que confie
re resistencia a penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos, y muy
frecuentemente las bacterias poseen además genes que codifican
resistencia a otras familias de antibióticos, lo que reduce aún más las
opciones. Lamentablemente la descripción de este mecanismo de
resistencia va en franco aumento en los hospitales de nuestro país.
- Las MBLs (grupo B de Ambler) tienen una elevada capacidad hidro

lítica de carbapenémicos (resultando en CMI muy elevadas a estos
antibióticos), y también muchas de ellas se ubican en elementos
genéticos móviles. En forma cada vez más frecuente se describen
en hospitales de nuestro país carbapenemasas del tipo VIM (Vero
na integron-encoded metallo- ß-lactamase) en P. aeruginosa, lo que
confiere perfiles de extensa resistencia a antibióticos, dificultando
enormemente la terapia antibacteriana. Otra enzima de este grupo
que ha evidenciado un alza significativa en nuestro país es la NDM
(New Delhi metallo- ß-lactamase), principalmente en centros hospi

talarios complejos (9).
- Con relación al grupo D, existen carbapenemasas del grupo OXA,

teniendo mayor importancia clínica las presentes en A. baumannii.
El principal mecanismo de resistencia a carbapenémicos descrita a
nivel mundial en A. baumannii es por este tipo de enzimas hidroli
zantes, tanto cromosomales como plasmídicas (10).
ERRNVPHGLFRVRUJ
222 |||||||||||||| B-Lactámicos ||||||||||||||||
d) Alteración de sitio blanco: en bacterias Gram positivas se han des

crito modificaciones de las PBP o expresión de una nueva PBP como
mecanismo de resistencia a carbapenémicos. Sin embargo, este he
cho no conlleva trascendencia clínica.
Casos clínicos
1.- Paciente de 68 años, diabético, hipertenso y con epilepsia secun

daria a un accidente vascular antiguo. Se hospitaliza tras presentar una
diverticulitis aguda complicada, que ha requerido múltiples aseos qui
rúgicos. Como resultado de lo anterior, evoluciona con colecciones in
traabominales persistentes, en el contexto de un abdomen "congela
do", que se manejará con terapia antibiótica prolongada. Se encontraba
desde el ingreso con cobertura antibiótica empírica con ceftriaxona y
metronidazol, y se solicita evaluación por el equipo de infectología para
ajuste de la terapia antibacteriana con el resultado de los cultivos toma
dos durante el último aseo quirúrgico:
MicroorganismosAislados
Cepa: 1
Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae

Betalactamasa de espectro extendido
Antibiotico CEPA 1
CIM SAR
Cefotaximo C.L.M. >=64

..
Amikacina C.I.M. >=64

RRRRRRRR
.....
Ampicilina C.I.M. > 32
Cefalotina C.I.M. >=64
Cefepima C.I.M. >=64
Ceftazidima MA
C.L.M. 16
Cefuroxima C.L.M. >=64
Ciprofloxacino C.L.M. >=4
Ertapenem C.I.M. 4
Gentamicina C.I.M. >=16

:SIS
Imipenem C.I.M. <=0.25
Meropenem C.I.M. 0.5
Nitrofurantoina C.L.M. >=512
Piperacilina-Tazobactam C.I.M. >=128

‒‒‒‒‒‒‒‒‒.…...
Trimetoprim-Sulfametoxazol C.I.M. 40
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 223 II||||||
Considerando la cepa aislada y el antecedente de epilepsia, se indica

suspender la terapia con ceftriaxona y metronidazol e iniciar merope
nem 1 gr cada 8 horas IV. Se plantea una duración de aproximadamente
4 semanas de terapia antibiótica, la que se puede modificar por la evo
lución clínica del paciente y de las colecciones intraabdominales.
Comentario: este es el típico caso de una infección originada en la co

munidad, pero que tras múltiples procedimientos quirúrgicos terminan
implicadas bacterias multirresistentes hospitalarias. La cepa de K. pneu
moniae es productora de BLEE, lo que se puede deducir por la resis
tencia a aminopenicilinas y cefalosporinas de todas las generaciones,
siendo las más importantes las de tercera generación (cefotaxima y cef
tazidima en este antibiograma). El principal uso de los carbapenémicos
es precisamente en infecciones producidas por BGN productores de
este tipo de ß-lactamasas. Es importante recalcar tres cosas, primero,
que imipenem-cilastatina y meropenem son comparables en términos
de eficacia clínica, en este caso se privilegió el uso de meropenem por

sobre imipem por su menor riesgo de convulsiones; segundo, el car
bapenem es un antibiótico de amplio espectro, por lo que no es ne
cesario agregar cobertura adicional sobre cocáceas Gram positivas o
anaerobios probablemente implicados en esta infección (polimicrobia
na y mixta); tercero, la resistencia a ertapenem no se debe a una car
bapenemasa (el test de hidrólisis a carbapenémicos resultó negativo),
sino que probablemente a alteraciones de porina e hiperexpresión de
BLEE, como ya se comentó en este capítulo.
2.- Paciente de sexo masculino de 62 años, diabético mal controlado.

Con antecedente de consulta reciente en servicio de urgencia de un
hospital público tras haber presentado retención de orina completa se
cundario a una hiperplasia prostática benigna (HPB). Se indicó instala
ción de catéter urinario permanente (CUP) y ciprofloxacino por 10 días.
Consulta dos semanas después, traído por familiares, por un síndro
me confusional agudo y fiebre. Se solicita examen de orina y urocultivo
(luego de cambiar el CUP), resultando una orina muy inflamatoria (in
contables leucocitos por campo). Paralelamente el paciente se encon
traba cursando con una lesión renal aguda de etiología múltifactorial,
con clearence de creatinina estimado de 25 ml/min. El urocultivo y el
ERRNVPHGLFRVRUJ
224 |||||||||||||| B-Lactámicos
hemocultivo resultaron positivos para el siguiente microorganismo:
Cepa: 1
Escherichia coli
Antibiotico
CIM SIR
Amicacina CIM <= 2

----------
Ampicilina.
*.***.
CIM >= 32
---
Sixi
R
BLEE CIM Pos (+)

...... ..
Cefadroxilo CIM> 64 R
Cefepime CIM 2 R
CIM >= 64 R
Cefotaxima.
Ceftazidima. CIM 4 R
Cefuroxima. CIM >= 64 R
CIM >= 4 R
Ciprofloxacino
|Cotrimoxazol
...
CIM >= 320 R
CIM <= 0,5 S

|Ertapenem
CIM <= 1 S
Gentamicina.
...
Imipenem CIM <= 0,25
CIM <=0,25
Meropenem
Nitenkinta CIM <= 16
Nitrofurantoina
En este marco, se indicó terapia con ertapenem 0.5 gr/día IV (dosis ajus
tada por función renal). Considerando que el cuadro clínico correspon
de a una infección complicada del tracto urinario, se realizó una eco
grafía renal y pélvica, que documentó un absceso renal derecho de 1,5

cms de diámetro máximo, sin criterios de drenaje según la valoración
por urología; respecto a la HPB se resolverá en diferido una vez resuelto
el cuadro infeccioso. Se decide completar 4 semanas de terapia con el
carbapenem en modalidad de hospitalización domiciliaria, con evolu
ción favorable.
Comentario: este es otro ejemplo de uso de un carbapenem para tratar

una infección producida por un microorganismo productor de BLEE. En
este caso la ausencia de control quirúrgico del foco obliga a prolongar
la terapia antimicrobiana. La molécula de ertapenem se administra sólo
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 225 II|||||||
una vez al día, lo que facilita las terapias ambulatorias. Se debe tener
precaución y vigilar posibles toxicidades en pacientes con deterioro de
la función renal.
Bibliografía

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ERRNVPHGLFRVRUJ
226 |||||||||||||| B-Lactámicos
MONOBACTÁMICOS
El único representante en uso clínico de esta subfamilia de los B-lac

támicos es la molécula sintética aztreonam aprobada el año 1984. La
importancia de este agente ha resurgido debido a que no es hidroliza
da por las metalo-ß-lactamasas (MBLs), siendo sí susceptible de degra
dación enzimática por otras enzimas de amplia distribución en bacilos
Gram negativos, como las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE)
y las cefalosporinasas cromosomales (AmpC). De lo antes expuesto es
que esta molécula debe asociarse a otra molécula que la proteja de la
acción de estas últimas enzimas, como, por ejemplo, el diazabiciclooc
tano avibactam (1).
Generalidades
Corresponde a un ß-lactámico monocíclico o simplemente monobac

támico. Se han descrito monobactámicos en la naturaleza, pero ca
racterísticamente son moléculas con débil actividad antibacteriana. La
primera molécula del grupo: sulfacezin fue descrita entre el año 1979
y 1981, por investigadores de dos grupos: Imeda (Japón) y Squibb
Institute of Medical Research (EE.UU). Las modificaciones estructura
les de los compuestos producidos en el ambiente condujeron a la
optimización de la actividad antimicrobiana y finalmente a la síntesis
del aztreonam (2,3).
Características estructurales
Estructuralmente posee sólo el anillo ß-lactámico, pero con varios sus

tituyentes, tal como se muestra en la figura 1. Posee el núcleo propio
de las moléculas de esta gran familia, donde el nitrógeno está unido
a un ácido sulfónico (ácido-1-sulfónico) que le permite su unión al si
tio blanco, las PBP; además de un sustituyente metilo en el carbono 2
(B-carbono) y una amida en configuración trans que le confiere estabi
lidad frente a algunas ß-lactamasas (especialmente de la época en que
se desarrolló la molécula). Finalmente destacan como características de
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||| 227
su relación estructura actividad un anillo aminotiazol que le confiere su

actividad sobre bacterias Gram negativas y un grupo carboxilo que le
otorga actividad frente a Pseudomonas.
S HN₂
HO HN
OH
O
=08
Figura 1. Estructura química del aztreonam.
Destaca además que esta molécula puede protonarse, lo que confie

re a este agente la característica de difundir fácilmente a través de la
membrana externa de las bacterias Gram negativas, más aún, tiene
una alta afinidad por la PBP 3 de bacilos Gram negativos susceptibles
y carece de afinidad por las PBP esenciales de las bacterias Gram po
sitivas (2,3)
Aztreonam es un antimicrobiano de reducido espectro, con actividad

limitada a Gram negativos aerobios y además carece de actividad anti
anaerobia. Esta molécula es susceptible a la hidrólisis por BLEE y por
carbapenemasas del grupo 2f de Bush-Jacoby-Medeiros y también por
cefalosporinasas cromosomales; sin embargo, no es un buen inductor
de éstas (2,3) La característica más importante de aztreonam -al igual
que todos los ß-lactámicos monocíclicos- es su estabilidad a la hidróli
sis por MBLs (1,3).
ERRNVPHGLFRVRUJ
228 |||||||||||||| B-Lactámicos
Por otra parte junto con meropenem es una de las moléculas menos.
alergénicas dentro de la familia de los B-lactámicos (4). La mayor parte
de la droga es eliminada por filtración glomerular o por secreción tu
bular; su tiempo de vida media es de 1,5 h. Debe ser ajustada según el
funcionamiento renal.
Su uso inicial fue enfatizado como un agente que permitía evitar el uso
de aminoglucósidos, disminuyendo de esta forma el riesgo de nefro y
ototoxicidad; sin embargo, su acción preferente sobre PBP3 que pro
ducía inicialmente filamentación y luego una lenta lisis bacteriana, junto
con la descripción de desarrollo de resistencia particularmente en P.
aeruginosa, limitó su uso.
Actualmente en el contexto de aislados cada vez más resistentes a los
antibióticos, incluyendo los carbapenémicos, el interés en el uso de

este agente ha recobrado importancia por su resistencia a la degrada
ción por MBLs. Al escribir esta monografía se encuentra en fases finales
(fase III) el protocolo de estudio de la asociación de aztreonam y avi
bactam. Para más detalles de esta combinación ver capítulo de nuevos
inhibidores de B-lactamasas.
Uso clínico
Su indicación actual está fundamentalmente restringido al tratamiento

de infecciones producidas por bacilos Gram negativos productores de
MBLs, la dosis estándar en enfermos con función renal sobre 50 ml/min
es de 2 gr cada 6 a 8 horas por vía IV asociado a ceftazidima-avibactam

a dosis de 2,5 gr c/ 8 h IV.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 7 229
Caso clínico
1.- Paciente de 66 años que sufrió una obstrucción intestinal por bri
das, se le realizó resección intestinal y anastomosis primaria, evolucionó
con shock séptico y necesidad de tratamiento en unidad de cuidados
intensivos, requiriendo ventilación mecánica y uso de drogas vasoac
tivas; se trató con terapia antibiótica de amplio espectro que inicial
mente incluyó ceftriaxona más metronidazol y rápidamente se cambió
a meropenem más vancomicina. Por evolución tórpida y sospecha de
complicación quirúrgica se realizó laparotomía exploradora encontrán
dose una peritonitis difusa y necrosis de parte de la anastomosis; se le
realizó ileostomía de descarga, resección del intestino comprometido
e instalación de drenaje intraabdominal. Cultivos tomados en el aseo
resultaron positivos para Klebsiella pneumoniae productora de BLEE y
Enterococcus faecium van B, se ajustó terapia manteniéndose carbape
némico y suspendiéndose vancomicina e iniciándose linezolid.
Posteriormente presentó una evolución lentamente favorable, hasta

que cursó con nuevo episodio séptico que se explicó por una bacte
riemia por K. pneumoniae productora de NDM, se encontraron hemo
cultivos positivos tanto en hemocultivo por arrastre desde el catéter
venosos central (CVC) como en hemocultivos periféricos; se confirmó
criterios de positividad por tiempo diferencial atribuibles al CVC.
ERRNVPHGLFRVRUJ
230 ||||||||||||| B-Lactámicos ||||||||||||||||
HEMOCULTIVO AEROBIO ADULTO

TIPO DE MUESTRA : Sangre Arrastre Cateter
Tiempo de Positividad : 12.1 Hs
Test Sinergia CEFTAZIDIMA/AVIBACTAM + AZTREONAM POSITIVO realizado el 08/06/2023
Test Fenotipico para Deteccion de Carbapenemasas (Inmunocromatografico): POSITIVO para NDM realizado el
19/06/2023
Tincion de Gram : Bacilos Gram Negativos
Resultado Hemocultivo Aerobio : Positivo
Método: Hemocultivo Automatizado
Cepa: 1
Klebsiella pneumoniae
Antibiotico
CIM SIR
Amicacina CIM> 64 R
..
R
Ampicilina/Sulbactam CIM >= 32
......
Cefazolina CIM>= 64 R
CIM > 64 R
Cefepime
..........
Cefotaxima. CIM >= 64 R

...
Ceftazidima CIM> 64 R
.........
Cefuroxima. CIM>= 64 R
.........
CIM >= 4 R
Ciprofloxacino ........…..
CIM 80 R
|Cotrimoxazol .......
CIM >= 16 R
Gentamicina.
CIM > 16 R
Imipenem www.
....
CIM> 16 R
Meropenem
CIM> 128
Piperacilina/Tazobactam R
En ese marco se le retiró catéter, se suspendió el carbapenémico y se

indicó tratamiento con ceftazidima/avibactam 2,5 gr cada 8 h IV más
aztreonam 2 gr cada 8 h IV por 14 días, con favorable evolución clínica.
Comentario: el caso es muy representativo del nicho actual para usar

aztreonam, que es en asociación con avibactam en una infección por
bacilos Gram negativos productores de metalo-ß-lactamasas, es este
caso una carbapenemasa del tipo NDM. Aztreonam es intrínsecamente
resistente a la hidrólisis por MBLs, pero requiere de la asociación
avibactam para protección de la hidrólisis por enzimas clase A y C de
Ambler, habitualmente presentes en la misma bacteria. Otra alternativa
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||| 231
a utilizar es colistín, pero se asocia a mayor toxicidad y fracaso tera

péutico. Se recuerda la importancia del control del foco, en este caso
representado por el retiro del dispositivo intravascular. Finalmente es
importante mencionar que en el caso clínico al momento de tratar la
infección del torrente sanguíneo asociado al CVC el cuadro de perito
nitis secundaria ya se encontraba resuelto, de lo contrario correspondía
agregar metronidazol al esquema antibiótico, ya que ni aztreonam ni
ceftazidima-avibactam otorgan cobertura contra anaerobios.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
232 |||||||||||||| B-Lactámicos
INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS
La selección de bacterias resistentes a los B-lactámicos mediado por

B-lactamasas -enzimas hidrolizantes de estos antibióticos- obligó a
buscar nuevas alternativas terapéuticas para combatir la creciente re
sistencia. Fue así que desde la década de 1980 comenzaron a apro
barse para uso clínico moléculas que tienen la capacidad de inhibir las
B-lactamasas expresadas por las bacterias, y así restablecer la actividad.
del B-lactámico que acompañan (1).
En este punto del texto es necesario recordar que las ß-lactamasas, des
de un punto de vista práctico para el clínico, rompen la estructura del
antibiótico a nivel de la unión carbono-nitrógeno y como consecuen
cia se pierde la integridad del anillo, fundamental el mecanismo de
acción de esta clase de antimicrobianos (figura 1). En este marco, los
inhibidores de ß-lactamasas actúan como moléculas protectoras de los
B-lactámicos, evitando la hidrólisis de estos agentes (2).
Penicilina
H
H
R
HN
B-lactamasa
Anillo -CO₂
B-lactámico
OH
OH
Cefalosporina R²
H H
R2
N.
HN,
B-lactamasa
Anillo
B-lactámico 'R¹
-CO₂
0 OH 0 OH
Metabolitos inactivos
Figura 1. Representación gráfica de la hidrólisis de los ß-lactámicos mediada por

B-lactamasas. Tras la acción de estas enzimas se pierde la integridad del anillo que
corresponde al farmacóforo de este grupo de antibióticos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 7 |||||||||||||||||||| 233 |
Para ejercer su acción estos inhibidores deben tener necesariamente

mayor afinidad por la B-lactamasa que la que tiene el antibiótico al cual
se asocia y protege, Otra característica de estas moléculas es que su far
macocinética debe ser similar a la del antimicrobiano al cual se vincula,
para poder ser administrados en forma conjunta. Finalmente los inhibi

dores deben ser activos sobre un amplio rango o varios tipos de B-lac
tamasas, e idealmente tener escasa actividad antibiótica intrínseca (3).
Antes de desarrollar con más profundidad este apartado, es conveniente

recordar las dos clasificaciones más importantes de las ß-lactamasas (4):
a) Ambler: corresponde a una clasificación molecular que se basa en la

secuencia aminoacídica de las enzimas. Se agrupan en 4 grupos (ver
tabla 1), de los cuales en el A, C y D se incluyen serina B-lactamasas
(tienen serina en el sitio activo) y en el grupo B las metalo-ß-lactama
sas (Zinc en el sitio activo).
Tabla 1. Clasificación de Ambler de las ß-lactamasas.
Clase Tipo Ejemplos
B-lactamasas de amplio espectro TEM-1, TEM-2, SHV-1
(parentales)
A
B-lactamasas de espectro extendido Familia TEM, Familia SHV,
(BLEE) Familia CTX-M
Carbapenemasas KPC
B Metalo-B-lactamasas NDM, VIM, IMP
C AmpC CMY, PDC, ADC
D Oxa OXA-23, OXA-48, OXA-58
b) Bush-Jacoby-Medeiros: clasifica las ß-lactamasas en grupos funcio

nales e incluye su sustrato de preferencia e inhibidores de las en
zimas. Aquí es necesario enfatizar que los ensayos in vitro no son
necesariamente extrapolables in vivo. Dicho de otro modo, los resul
tados de inhibición de B-lactamasas que se logran en el laboratorio
de microbiología o que permiten su clasificación funcional, pueden
no ser aplicables en un ser humano infectado. Por ejemplo, que una
ERRNVPHGLFRVRUJ
234 |||||||||||||| B-Lactámicos
B-lactamasa del grupo 2 de Bush-Jacoby-Medeiros como una BLEE

sea inhibida in vitro por ácido clavulánico, no implica que en un pa
ciente infectado por una bacteria productora de BLEE se pueda aso
ciar ácido clavulánico para resolver el problema de la resistencia.
Ahora se revisarán más en profundidad los inhibidores de ß-lactamasas

disponibles en la actualidad, los que se clasificarán según si tienen o no
estructura de ß-lactámico.
INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS CON ESTRUCTURA DE

B-LACTÁMICO
Tres moléculas de este grupo son de amplio uso clínico: ácido clavulá
nico, sulbactam y tazobactam. Todos son ß-lactámicos, considerados
"inhibidores suicidas", ya que son hidrolizados ellos en reemplazo del
antibiótico al cual van asociados (2).
ÁCIDO CLAVULÁNICO
Corresponde a una molécula aislada desde Streptomyces clavuligerus

en la década de 1970. Estructuralmente consta de un anillo ß-lactámi
co, el cual se une a un anillo de 5 miembros similar al de la penicilina,
pero con un átomo de oxígeno en posición 1 (en vez de azufre), deno
minándose por lo tanto anillo oxazolidina, diferenciándose del tiazoli
dina de la penicilina. Corresponde en consecuencia a un oxapenam,
por el átomo de oxígeno y los enlaces simples de la estructura (figura
2). Tiene un grupo B-hidroxietiliden como radical en el carbono 2 y no
posee sustituyentes en posición del carbono 6. De las características ya
expuestas son dos las fundamentales para entender la relación estruc
tura-actividad de este inhibidor: la primera, la presencia del átomo de
oxígeno que le otorga elevada reactividad; la segunda, la ausencia de
un radical en posición 6 evita que se genere impedimento estérico; lo
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 235 II||||||||
anterior condiciona que el ácido clavulánico sea un gran sustrato para

las B-lactamasas (5).
OH
As N (2)
OH
Figura 2. Estructura del ácido clavulánico (oxapenam);

nótese el anillo ß-lactámico y el anillo oxazolidina.
El ácido clavulánico posee una escasa actividad antibacteriana intrín

seca e inhibe in vitro a la mayoría de las ß-lactamasas del grupo A de
Ambler (grupo 2 de Bush-Jacoby), pero no es capaz de inhibir las cefa
losporinasas del tipo AmpC, por el contrario, son potenciales inducto
res de estas últimas.
En nuestro país se usa ácido clavulánico asociado a amoxicilina, lo

que permite ampliar el espectro de esta aminopenicilina y así lograr
actividad sobre microorganismos productores de ß-lactamasas como
Staphylococcus aureus susceptible a la meticilina (SAMS), Haemophi
lus influenzae, Moraxella catarrhalis y algunas cepas de Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae y Proteus mirabillis resistentes a amoxicilina por
sí sola. Además, se logra cobertura sobre anaerobios, como Bacteroi
des spp. Por lo anterior este antibiótico es una alternativa en infecciones
respiratorias bajas, como una neumonía adquirida en la comunidad en
pacientes con comorbilidades; también se usa en una variedad de in
fecciones por enterobacterias o polimicrobianas y mixtas, cuyo foco pu
diera ser odontogénico, celulitis tras mordeduras por animales o terapia
secuencial oral de un empiema pleural o colecciones intraabdominales.
Muchas veces puede asociarse a una quinolona como ciprofloxacino y,

ERRNVPHGLFRVRUJ
I 236 |||||||||||||| B-Lactámicos
tal como se mencionó, constituir una adecuada terapia secuencial para

infecciones intraabdominales o en pacientes con evolución favorable
en el marco de una neutropenia febril, particularmente en pacientes
con neoplasias de órganos sólidos (6).
Efectos adversos
A los ya descritos para la amoxicilina (vienen coformulados), se le suma

una frecuencia mayor de intolerancia gastrointestinal, particularmente
diarrea (el doble que con amoxicilina sola). Además se ha descrito que
es una de las causas más frecuentes de hepatotoxicidad colestásica
inducida por fármacos (DILI: drug-induced liver injury), aunque es en
general leve (6).
SULFONPENAMS
Los otros dos inhibidores de B-lactamasas de uso habitual en clínica

corresponden a sulbactam y tazobactam, que son estructuralmente sul
fonpenams y están relacionados estructuralmente con la penicilina, en
concreto son derivados sulfónicos del ácido penicilánico (figura 3), es
decir, tienen un grupo sulfónico en posición 1. Al igual que el ácido
clavulánico no poseen un radical en posición C6 (5).
Sulbactam Tazobactam
OH OH
Figura 3. Estructura química de los sulfonpenams.

ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 237 ||||||||
Sulbactam
Sulbactam fue el primero en aparecer (desarrollado en 1978), y consti

tuye una excepción dentro de los inhibidores, ya que posee actividad
antimicrobiana intrínseca contra Acinetobacter spp., Bacteroides spp. y
Neisseria spp., de hecho, es el tratamiento antibiótico de elección con
tra Acinetobacter baumannii susceptible a este agente (7). Sulbactam
no está disponible en Chile como molécula aislada, sólo asociado a am
picilina o a cefoperazona, y por lo tanto si se requiere tratar infecciones
contra este microorganismo, se debe calcular la dosis de ampicilina/
sulbactam o cefoperazona/sulbactam en base al sulfonpenam.
Por otro lado, si analizamos a sulbactam según el espectro de inhibición

de B-lactamasas, es más amplio que el de ácido clavulánico, e incluye
algunas cefalosporinasas del tipo AmpC (sin alcanzar relevancia clínica
sobre estas enzimas), pero su potencia de inhibición es menor (1). Al
contrario de lo que ocurre con ácido clavulánico, es un débil inductor
AmpC. Su actividad se ve disminuida por pH ácido.
Al asociar ampicilina o cefoperazona con sulbactam se conserva el es

pectro del antibiótico primario, pero se agrega acción sobre algunas
cepas resistentes por acción de B-lactamasas. Por ejemplo, en el caso
de la ampicilina/sulbactam, se mantiene la cobertura de ampicilina,
pero se agrega acción sobre SAMS, H. influenzae, M. catarrhalis y algu
nas cepas de E. coli, K. pneumoniae y P. mirabilis que son resistentes a
la aminopenicilina por sí sola. Como se ha mencionado previamente, al
asociar un B-lactámico a un inhibidor de ß-lactamasas se logra cobertu
ra adecuada sobre anaerobios. Por todo lo antes expuesto estas asocia
ciones sirven para tratar en forma endovenosa neumonías adquiridas
en la comunidad y en general infecciones de etiología polimicrobiana
y mixta (2).
ERRNVPHGLFRVRUJ
I 238 |||||||||||||| B-Lactámicos
Los efectos adversos en general son similares a los descritos para los
B-lactámicos e incluye alergias de distinto grado de severidad, náuseas,
diarrea, colitis por C. difficile y toxicidad medular en tratamientos pro
longados (raro).
Tazobactam
Este sulfonpenam carece de actividad antimicrobiana intrínseca y po

see un espectro de inhibición de ß-lactamasas similar al sulbactam,
pero de mayor potencia. En otras palabras, mantiene el amplio espec
tro del sulbactam, pero además posee la potencia inhibitoria del ácido
clavulánico. Inhibe algunas ß-lactamasas del grupo A de Ambler (gru
po 2 Bush-Jacoby), excepto las carbapenemasas. Al igual que sulbac
tam, posee cierta actividad contra las cefalosporinasas del tipo AmpC,
y es inductor débil de estos (1). El pH ácido también disminuye su ac
tividad.
La asociación de un ß-lactámico con tazobactam, permite que se amplíe

el espectro de acción y en general se logre cobertura sobre SAMS, H. in
fluenzae, M. catarrhalis, Enterobacterales productores de ß-lactamasas
y anaerobios (2). A continuación se revisarán las asociaciones de uso
clínico actual.
Piperacilina-tazobactam: corresponde a una asociación que aparte del

espectro propio de la ureidopenicilina, otorga una amplia actividad so
bre bacterias Gram positivas (incluye acción moderada sobre SAMS),
Gram negativos productores de ß-lactamasas y anaerobios (8). En re
lación a la actividad de esta combinación sobre microorganismos pro
ductores de BLEE se debe precisar que el tazobactam tiene capacidad
de inhibición sólo sobre algunas de estas enzimas, particularmente de
la familia TEM. Por lo tanto aún es una opción terapéutica en infeccio
nes leves-moderadas por Enterobacterias, particularmente aislados de
E.coli, productoras de BLEE, pero que mantengan susceptibilidad a
piperacilina-tazobactam, como una forma de ahorrar carbapenémicos
(9). No obstante, es muy importante recalcar que en una infección grave
producida por una bacteria produtora de BLEE, como una bacteriemia,
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||||||||| 239 II||||||
se debe privilegiar el uso de un carbapenémico, aunque la cepa sea

susceptible a piperacilina-tazobactam (10).
En suma, esta asociación es un antibiótico de uso endovenoso, en
recintos hospitalarios y que se usa para una variedad de infecciones

producidas particularmente por P. aeruginosa, o contra bacterias multi
rresistentes y en infecciones polimicrobianas y mixtas. Existe creciente
evidencia, especialmente en pacientes críticos, que su infusión prolon
gada en 4 horas se asocia a mejores resultados clínicos (11).
En relación a sus efectos adversos, mantiene los descritos para los

B-lactámicos en general, pero se debe hacer hincapié en su mayor ne
frotoxicidad sobre todo al asociarlo con vancomicina.
Ceftolozano-tazobactam: Ceftolozano es una cefalosporina de quinta
generación que posee tres características que le confieren una exce

lente actividad antipseudomónica (si se le compara con ceftazidima):
primero, mayor afinidad por las PBP de P.aeruginosa; segundo, mayor
estabilidad frente a las cefalosporinasas del tipo AmpC presentes en di
cho microorganismo (denominadas PDC, Pseudomonas-derived cepha
losporinase); tercero, como consecuencia de lo anterior su actividad es
menos afectada por la acción de bombas de expulsión y alteraciones
de porinas (3).
Ceftolozano corresponde a una oximinocefalosporina y está relaciona

do quimicamente con ceftazidima. Unidos al carbono en posición 7,
esta cefalosporina tiene varias características estructurales que vale la
pena destacar; primero, un anillo 7-aminotiadiazol que le confiere ma
yor actividad sobre Gram negativos; segundo, un grupo oximino que
otorga estabilidad frente a varias B-lactamasas; tercero, al igual que cef
tazidima posee una molécula de ácido dimetilacético que contribuye a
su elevada actividad antipseudomónica. Por otro lado en posición C3
destaca un anillo pirazol que confiere estabilidad frente a la hiperpro
ducción de AmpC; finalmente el sustituyente sobre el recién menciona
do anillo pirazol-un grupo 2-aminoetilureido-fue modificado para lo
grar un buen equilibrio entre estabilidad frente a AmpC y menor efecto
proconvulsivo, si se compara con ceftazidima (12) (figura 4).
ERRNVPHGLFRVRUJ
H₂N
H₂C
H₂N
0
NH H₂C NH₂
N
H₂C
NH
ΝΗ
0 OH
0
Grupo ácido dimetilacético: mejora actividad antipseudomonas
000
Grupo oximino: confiere estabilidad frente a B-lactamasas
Anillo aminoaminotiadiazol: mejora actividad frente a Gram negativos
Grupo 2-metilpirazol: posee la mejor actividad frente a P. aeruginosa
Grupo 2-aminoetilureido: mejor balance entre estabilidad para P.aeruginosa productora de AmpC y efecto
proconvulsivo débil
Figura 4. Estructura química del ceftolozano.
En relación a su mecanismo de acción vale la pena destacar su mayor

afinidad por las PBPs 1b, 1c y 3, que es al menos 2 veces mayor que el
que tiene ceftazidima. Por otro lado no es inductor de AmpC debido a
su baja afinidad por PBP4 (12).
El espectro de la asociación ceftolozano-tazobactam es amplio e incluye

Gram positivos como Streptococcus spp.; en este punto se debe desta
car su mala actividad sobre SAMS. En relación a las bacterias Gram ne
gativas su cobertura es amplia: Enterobacterales como E. coli, K. pneu

moniae, P. mirabilis, Providencia sp. S. marcescens. Como se mencionó
previamente tazobactam tiene la capacidad de inhibir algunas BLEE,
más probablemente presentes en E. coli, no en klebsiella sp. En rela
ción a los no fermentadores hay que destacar nuevamente su excelente
actividad contra P. aeruginosa. La asociación además tiene cobert
contra sólo algunos anaerobios, como B. fragilis (3).

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Capitulo 7 ||||||||||||||||||||| 241 ||||||||
Si bien la cobertura de ceftolozano-tazobactam es amplia, y por lo tan

to, esta asociación se podría usar en una variedad de infecciones de
distinto origen, es fundamental que el lector comprenda que esta alter
nativa se debe reservar exclusivamente para infecciones por P. aerugi
nosa multi o extensamente resistentes a drogas, en ausencia de cepas
productoras de carbapenemasas. Esto último es lógico, si se considera
que ceftolozano no es capaz de resistir la acción de este tipo de enzi
mas, ni tampoco tazobactam es capaz de inhibirlas. Es prioritario que
esta asociación de ß-lactámicos se use únicamente en infecciones por
P.aeruginosa difíciles de tratar y por el contrario se evite su uso innece
sario cuando existan otras alternativas. La FDA aprobó formalmente su
uso en infecciones urinarias complicadas, infecciones intraabdominales
complicadas (asociada a metronidazol) y en infecciones nosocomiales
(13).
En relación a los efectos adversos, comparte los descritos para los

B-lactámicos en general.
INHIBIDORES DE B-LACTAMASA NO B-LACTÁMICOS
Existen nuevos inhibidores recientemente desarrollados que no po

seen la estructura básica de los ß-lactámicos, y que por lo tanto, no
generan una inhibición suicida, sino reversible; además se caracterizan
por inhibir un amplio rango de enzimas, de distinta clase. Se trata de los
diazabiciclooctanos (DABCOS) -avibactam, relebactam, durlobactam
y de los derivados del ácido borónico, en donde destaca vaborbactam
(3).
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I 242 |||||||||||||| B-Lactámicos
Diazabiciclooctanos
La estructura de los DABCOS se presenta en la figura 5.
H₂N HN
HN
0=S=O O=S=O
HO
T
OH OH
OH
Avibactam Relebactam Durlobactam
Figura 5. Estructura química de diazabiciclooctanos.
Ceftazidima-avibactam: el avibactam (NXL104) es el primer exponen

te de este grupo. Corresponde a un inhibidor reversible con mucha
mayor potencia que el tazobactam, cuyo espectro de actividad es más
amplio que el de los anteriores inhibidores e incluye ß-lactamasas de
clase A, clase C y, en bastante menor medida, de clase D. Su espectro
de actividad es amplio e incluye Streptococcus spp., una variedad de
Gram negativos como E. coli, K. pneumoniae, Citrobacter freundii, En
terobacter cloacae, M. morganii, P. mirabilis, P. aeruginosa, entre otros.
Esta asociación no tiene actividad contra SAMS ni anaerobios (3).
A pesar de su potencial amplio uso clínico, por su vasto espectro de

actividad, su enfoque principal debe ser el tratamiento de infecciones
producidas por bacilos Gram negativos extensamente resistentes, pro
ductores de ß-lactamasas que no puedan ser inhibidas por las molécu
las descritas hasta el momento en este capítulo. En concreto se reserva
principalmente para enterobacterias productoras de carbapenemasas
del tipo KPC, un tipo de enzima del grupo A de Ambler capaz de hi
drolizar penicilinas, cefalosporinas (de todas las generaciones), mono
bactámicos y carbapenémicos. Formalmente ceftazidima-avibactam se
encuentra aprobada para ser usado en infecciones urinarias complica
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Capitulo 7 ||||||||||||||||||||||||| 243 II|||||
das, infecciones intraabdominales complicadas (en asociación con me

tronidazol) y en neumonía nosocomial (13).
En relación a los efectos adversos, se describe una variedad de reaccio

nes alérgicas de distinta severidad, convulsiones (particularmente en
pacientes con falla renal y por la ceftazidima), efectos gastrointestinales,
diarrea asociada a C. difiicile, trombopenia, entre otros.
A la fecha se han descrito varios mecanismos de resistencia a ceftazi
dima-avibactam, los que incluyen bombas de expulsión, alteraciones

de porinas e hiperexpresión del gen blaxpc también se han reportado
mutaciones puntuales que afectan la estructura de la PBP y con esto
la afinidad por ceftazidima, lo que no es reversible con avibactam. Por
otro lado, luego de terapias prolongadas con esta combinación se ha
descrito resistencia debido a mutaciones del sitio que codifica para
el bucle 2 de la KPC, lo que aumenta su capacidad hidrolítica sobre
ceftazidima, sin poder ser contrarrestado por el efecto inhibitorio del
DABCO. Sin embargo, es importante recalcar que en la práctica clínica
habitual los mecanismos más comunes de resistencia son la presencia
de ß-lactamasas no inhibibles por avibactam, como las clase B y algu
nas clase D (3).
Imipenem-cilastatina-relebactam: la molécula MK-7655, relebactam, es

un nuevo DABCO que recibió aprobación para uso clínico por la FDA el
año 2019. La adición del inhibidor confiere a esta asociación mayor es
tabilidad frente a ß-lactamasas clase C, buena permeabilidad sobre la
membrana externa a pesar de alteraciones de porinas y la restauración
de la actividad de imipenem en presencia de ß-lactamasas clase A, con
foco en la presencia de carbapenemsas del tipo KPC. Debe enfatizarse
que los DABCOS no inhiben las MBLs y su actividad sobre enzimas del
grupo D de Ambler con actividad carbapenemasa no es uniforme ni
suficientemente potente para recomendar el uso de estas moléculas
en las infecciones producidas por microorganismos portadores de en
zimas del grupo OXA (14).
Es lógico inferir que el rango de actividad de esta asociación es suma

mente amplio, ya que al espectro propio del imipenem se le agrega
además la capacidad inhibitoria de relebactam de una amplia variedad
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244 |||||||||||||| B-Lactámicos
de serina B-lactamasas presentes en bacilos Gram negativos hospitala

rios. No obstante, al igual que en los ejemplos recientemente descritos,
estas nuevas combinaciones se deben reservar para problemas pun
tuales de resistencia, que para imipenem-cilastatina-relebactam serían
Enterobacterales productores de KPC y P. aeruginosa extensamente re
sistentes. Aquí es necesario recordar que los mecanismos más impor
tantes de resistencia de P.aeruginosa a imipenem son disminución de la
expresión de la porina OprD y sobreexpresión de AmpC, por lo que la
inhibición de éstas últimas por relebactam restaura la susceptibilidad a
imipenem en una variedad de cepas clínicas; por otro lado ni imipenem
ni relebactam son sustratos de bombas de expulsión de P. aeruginosa (3).
Imipenem-cilastatina-relebactam se encuentra formalmente aprobado

para ser usado en neumonías nosocomiales, infecciones complicadas
del tracto urinario y en infecciones intraabdominales complicadas, en
condiciones en que no existan otras alternativas terapéuticas. En relación.
a los efectos adversos, hay que tener en consideración los descritos para
el imipenem, con particular énfasis en el riesgo de convulsiones (14).
Al igual que lo descrito para ceftazidima-avibactam, los microorganis

mos más frecuentes de ver resistentes a esta asociación son los porta
dores de B-lactamasas clase B (MBLS) y algunas clase D, que son preci

samente enzimas que no son inhibidas por el DABCO. También se ha
encontrado resistencia mediada por mutación de porinas en K. pneu
moniae y Enterobacter spp. (14).
Sulbactam-durlobactam: previamente en este capítulo ya se descri

bió que sulbactam es un sulfonpenam que posee actividad antibióti
ca intrínseca sobre A. baumannii, debido a la buena afinidad de este
B-lactámico sobre PBP1 y PBP3, esenciales en la síntesis de pepti

doglicán del ya mencionado patógeno; sin embargo la actividad de
sulbactam puede verse afectada por el efecto hidrolítico de varias
B-lactamasas, tanto clase A, C y D de Ambler. Por otro lado, durlobac
tam (ETX2514) es un nuevo DABCO capaz de inhibir B-lactamasas cla
se A, B y a diferencia de los inhibidores recién descritos tiene buenal
actividad sobre enzimas clase D, frecuentes en A. baumannii; adicio
nalmente tiene buena afinidad por PBP2, lo que le confiere actividad
antibiótica contra algunos Enterobacterales (3). Lo relevante de esta
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|||||| Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||| 245
asociación -sulbactam-durlobactam- es la buena actividad que pre

senta sobre aislados de A. baumannii (incluidas cepas resistentes a
carbapenémicos), es más, la adición de durlobactam a sulbactam se
ha descrito puede disminuir significativamente la CMI al sulfonpenam,
hasta 32 veces. Esta combinación se encuentra formalmente aprobada
por la FDA desde el año 2023 para el tratamiento de neumonías noso
comiales, incluidas las asociadas a ventilación mecánica, causadas por
cepas del complejo A. baumannii-calcoaceticus (15).
Derivados de ácido borónico
Vaborbactam (RPX7009) es un inhibidor de ß-lactamasas no ß-lactámico

que estructuralmente se basa en un ácido borónico cíclico, tal como lo
representa la figura 6, cuyo uso de encuentra aprobado junto a mero
penem.
OH
orde
B
OH
Figura 6. Estructura química de vaborbactam.
Meropenem-vaborbactam: la adición del inhibidor confiere a merope

nem amplia protección frente al efecto hidrolítico de B-lactamasas clase
Ay C de Ambler; de todos los nuevos inhibidores aprobados a la fecha,
vaborbactam es el más potente frente a KPC. Sin embargo, no tiene
actividad frente a las enzimas del grupo B ni Dy si se ve afectado por al
teraciones de porinas y sobrerregulación de bombas de expulsión; así
por ejemplo esta combinación no mejora la actividad de meropenem
sobre P. aeruginosa (16).
El espectro de actividad de esta asociación es sumamente amplio, pero

su uso clínico debe reservarse para infecciones producidas por mi
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246 |||||||||||||| B-Lactámicos
croorganismos productores de KPC. Está aprobado oficialmente para

ser usado en infecciones urinarias complicadas en mayores de 18 años
(13). Los efectos adversos no son muy distintos a lo expuesto para los
B-lactámicos en general.
Se ha descrito resistencia a meropenem-vaborbactam, principalmen

te asociado a mutaciones de genes que codifican para porinas (Ej.
Ompk35), pero menor selección de resistencia intratratamiento tras
compararlo con ceftazidima-avibactam (3).
En la tabla 2 se resumen los principales espectros de las nuevas asocia

ciones disponibles en la actualidad y se comparan con las más antiguas,
con el objetivo de que el lector se pueda hacer una idea muy general y
simplificada de los nichos terapéuticos de estas moléculas en la infecto
logía actual. Cabe mencionar que en términos de inhibición enzimática
existen algunas excepciones que no quedan reflejadas en la informa
ción global de la tabla.
Tabla 2. Espectros de inhibición de las asociaciones ß-lactámico/inhibidor de

B-lactamasa.
Ambler Enzimas CAZ-AVI IMI-REL MER-VAB PIP-TAZO AMPI-SUL
Clase A B-lactamasas. Si Si Si Si Si
amplio espectro
B-lactamasas es Si Si Si V** No
pectro extendido
Carbapenemasas Si Si Si
22 2 2
Clase B Carbapenemasas No No No
L
is
Clase C Cefalosporinasas Si Si Si No***

in
Clase D Oxacilinasas Si Si Si
Carbapenemasas V* No H No
V= actividad variable.
destaca su actividad sobre OXA-48 (K. pneumoniae).
** tiene actividad sobre algunas BLEE más frecuentes en E. coli que en K. pneumoniae.
*** si bien existe actividad documentada de piperacilina-tazobactam sobre algunos aislados produc
tores de AmpC, la evidencia clínica que sustenta su uso es más bien observacional y está pendiente
definir su utilidad en infecciones graves.
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Capítulo 7 ||||||||||||||||||||||||| 247 ||||||||
ASOCIACIONES EN ESTUDIO
Una serie de nuevas asociaciones de ß-lactámicos con inhibidores de

B-lactamasas se encuentran en diferentes fases de investigación (3), los
que se resumen en la tabla 3.
Es importante enfatizar nuevamente que uno de los problemas más crí

ticos en la actualidad en terminos de resistencia son las bacterias pro
ductoras de metalo-ß-lactamasas, es decir, enzimas clase B de Ambler,
para las cuales no existen inhibidores formalmente aprobados. Es pre
cisamente este problema el que debe ser prioritario en el desarrollo de
nuevas moléculas.
Tabla 3. Nuevas asociaciones en fase de estudio de ß-lactámicos con inhibidores de

B-lactamasas.
Espectro de Comentarios
inhibición
Con inhibidores ß-lactámicos
Cefepime-tazobactam Clase A, B -Sin actividad sobre KPC ni
(VIM), Cy D enzimas clase B no VIM.
(OXA-48) -No todas las cepas producto

ras de VIM son inhibidas por
la asociación.
Cefepime-enmetazobactam Clase A, C y D -Estructura similar al tazobac

tam, pero con mejor penetra
ción bacteriana.
-Limitada evidencia de activi
dad sobre KPC.
-No es activo sobre clase B.
-Limitada evidencia de activi
dad sobre OXA-48.

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248 |||||||||||||| B-Lactámicos
Con inhibidores diazabiciclooctanos
Aztreonam-avibactam Clase A, B, C -Asociación focalizada en

yD tratamiento de métalo-ß-lacta
masas (clase B).

-Aztreonam es intrínsecamen
te resistente a enzimas clase
B, pero no a otras enzimas,
por lo que requiere de la aso
ciación con un inhibidor.
-Tiene actividad sobre KPC y

OXA-48.
-Combinación con estudios
clínicos en fase avanzada.
Cefepime-zidebactam Clase A, B, C -Actividad promisoria sobre
yD enzimas clase B (VIM, IMP,
NDM).
-Muy buena actividad anti P.
aeruginosa, incluidas cepas
resistentes a carbapenémicos
Meropenem-nacubactam Clase A, B, C -Nacubactam tiene actividad
yD intrínseca, afinidad sobre
PBP2 potencia actividad de la

asociación.
-Potencial actividad sobre

KPC, NDM, OXA-48.
Cefpodoximo Clase A, C y D -Administración oral.
proxetil- ETX0282 -Potencial actividad sobre KPC

y OXA-48.
Con inhibidores derivados del ácido borónico
Cefepime-taniborbactam Clase A, B, C
-Potencial actividad sobre
yD enzimas clase B como VIM,
NDM, SMP-1, GIM-1, pero no
IMP-1
-Potencial actividad sobre KPC

y OXA-48.
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|||||||||| Capitulo 7 ||||||||||||||||||||||||||| 249 ||||||||
Casos clínicos
1.- Paciente de 23 años, sin antecedentes mórbidos relevantes, hos
pitalizado en contexto de politraumatismo grave, con TEC complica

do, hemotórax bilateral, contusión pulmonar y fractura expuesta de
pierna derecha. Tras 10 días en ventilación mecánica invasora, evolu
ciona con aumento de la secreciones bronquiales -de características
purulentas además fiebre y aparición de nuevos infiltrados pulmo
nares. Se toma un cultivo de aspirado endotraqueal y se inicia terapia
antibiótica empírica con vacomicina y meropenem en dosis plenas.
A los 3 días se recibe el cultivo que muestra desarrollo del siguiente
microorganismo.
Cepa: 1
Pseudomonas aeruginosa
100.000 UFC/mL
Antibiotico
CIM SIR
CIM 4 S
Amicacina
xixiniα
..
CIM >= 64 R
Cefepime
Ceftazidima. CIM >= 64 R
...
****
Ceftolozano/Tazobactam CIM 4
J...
S
.....
1:*******
CIM >= 4 R
Ciprofloxacino
:
...
CIM <= 2
Colistin
CIM >= 16 R
IGentamicina.
********* ---
CIM 8 R
Imipenem ------
CIM > 16
Meropenem
En este contexto se decidió tratar el cuadro clínico de neumonía aso

ciada a ventilación mecánica con ceftolozano-tazobactam 3 gr cada 8
horas IV (suspendiendo vancomicina y meropenem), con excelente res
puesta clínica.
Comentario: el caso enfatiza el nicho clínico para usar ceftolozano-ta

zobactam, en concreto, infecciones por P. aeruginosa difíciles de tratar,
resistente a múltiples ß-lactámicos y otras familias, pero no productoras
de carbapenemasas. En ese marco se solicitó dirigidamente que se tes
ERRNVPHGLFRVRUJ
250 |||||||||||||| B-Lactámicos
teara la asociación ya mencionada (por epsilometría), dando como re

sultado susceptible. Evidentemente se privilegió el ß-lactámico por so
bre las otras alternativas con más efectos adversos (amikacina y colistín).
2.- Paciente de 70 años, diabético usuario de insulina con mal control
metabólico, hospitalizado en contexto de colecistitis gangrenosa, requi

rió cirugía de urgencia, se planteó inicialmente por laparoscopía, pero
se tuvo que convertir a una cirugía abierta por los hallazgos intraopera
torios. Evolucionó inicialmente bien, mientras se mantenía con cober
tura antibiótica empírica con ampicilina-sulbactam, pero a los 5 días de

la cirugía cursó con fiebre de hasta 38.5 ºC. En ausencia de otro foco
clínico evidente se planteó una infección profunda del sitio quirúrgico
y se realizó un TAC de abdomen y pelvis con contraste que documentó
una colección en el lecho vesicular de 4.5 X 7.0 cm. En ese contexto
se solicitó drenaje percutáneo del absceso, el que se logró casi en su

totalidad, y se envió muestra al laboratorio de microbiología para cul
tivo corriente, obteniéndose desarrollo del siguiente microorganismo:
CARBAPENEMASA : Kpc Detectado

Test Fenotipico para Deteccion de Carbapenemasas (Inmunocromatografico): KPC POSITIVO
RESULTADO : Hubo Desarrollo De
Cepa: 1
Klebsiella pneumoniae
Antibiotico CEPA 1
CIM
Amicacina CIM 16
Cefazolina CIM >= 64

...
CIM >= 64
CIM >= 64
.........
CIM...
hicina.
Imipenem
Meropenem
Piperacilina/Tazobactam
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 7 |||||||||||||||||||||| 251 |
Tras evaluar el aislado, se inició ceftazidima-avibactam en dosis plena

-2.5 gramos cada 8 horas IV- asociado a metronidazol, y se solicitó al
laboratorio el estudio de susceptibilidad a esta combinación mediante
epsilometría, con resultado 2 µg/mL (susceptible). El paciente comple
tó 14 días de terapia con excelente respuesta clínica.
Comentario: se describe un clásico ejemplo de una infección noso

comial por una cepa de K. pneumoniae productora de carbapene
masa del tipo KPC que otorga resistencia a prácticamente todos los
B-lactámicos y habitualmente posee determinantes de resistencia a
otras familias de antibióticos, como fluorquinolonas, cotrimoxazol y
aminoglucósidos-aminociclitoles. El tratamiento de elección de in
fecciones graves producidas por microorganismos productores de
KPC es ceftazidima-avibactam, ya que el diazabiciclooctano es ca
paz de inhibir dicha enzima, que pertenece al grupo A de Ambler.
Lamentablemente infecciones por bacterias con este mecanismo de
resistencia están siendo aisladas en forma cada vez más frecuente en
los hospitales de nuestro país. La asociación ceftazidima-avibactam

no tiene cobertura contra bacterias anaerobias, necesaria en este
caso al tratarse de una colección intraabdominal, por lo que se aso

ció metronidazol.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítuloconin A
8
Aminoglucósidos
Aminociclitoles

ERRNVPHGLFRVRUJ
Aminoglucósidos
Aminociclitoles
Generalidades
Los aminoglucósidos-aminociclitoles, denominados habitualmente sólo
"aminoglucósidos" (AG) mantienen vigencia en la práctica clínica actual

y poseen varias características que los hacen especiales. Por ejemplo,
son los únicos antibióticos con acción a nivel ribosomal cuyo efecto es
bactericida (todo el resto son moléculas bacteriostáticas), guardando
este hecho directa relación con los llamados "efectos pleiotrópicos" de
los AG. Otra característica fundamental es el efecto sinérgico que se
obtiene al asociar un AG con un inhibidor de síntesis de pared, como
los ß-lactámicos o vancomicina y, por último -que en el mundo real
son los únicos antibióticos cuyos regímenes de dosificación se basan en
propiedades farmacodinámicas y no farmacocinéticas (1,2).
Los AG calzan perfecto con la definición de un antibiótico, ya que son

moléculas producidas por microorganismos, fundamentalmente por
Actinomicetos (principalmente Streptomyces y Micromonospora). El pri
mer AG aislado fue estreptomicina en 1944, por el grupo de Waksman
y colaboradores, a partir de Streptomyces griseus, lo que da inicio al
uso clínico de este tipo de antimicrobianos por la comunidad médica.
Posteriormente, el mismo grupo en 1949, aisló neomicina a partir de
Streptomyces fradiae; y en 1957 Umezawa y colegas descubren la kana
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 8 |||||||||||||||||||| 255 /
micina a partir de Streptomyces kanamyceticus. Debe enfatizarse que el

AG más utilizado, gentamicina, fue aislado el año 1963 (2).
En la década de 1970 y a partir de los AG "naturales" previamente ais

lados, se obtienen los AG "modernos" semisintéticos, como amikacina
(derivada de la kanamicina) y netilmicina. Tal como ocurre con otras fa
milias de antibióticos, al mantener el núcleo químico basal y tras modi
ficar los radicales de las moléculas, se obtienen compuestos nuevos y
mejores desde el punto de vista microbiológico o farmacocinético. La
última adición al arsenal farmacológico lo constituye el lanzamiento y
aprobación para uso clínico de plazomicina (3,4).
Dentro de las características generales, la actividad de los AG es depen

diente del pH, siendo mucho más activos a pH alcalino. Desde el punto
de vista químico estas moléculas corresponden a distintas combinacio
nes de azúcares y alcoholes cíclicos aminados o no aminados (como se
verá a continuación), de allí su denominación aminoglucósidos-amino
ciclitoles (por el azúcar y el alcohol, respectivamente). Otra característi
ca fundamental es que son compuestos policatiónicos, lo que los hace
muy hidrofílicos y, por lo tanto, solubles en agua. Esta última caracte
rística permite que los AG tengan una alta velocidad de penetración a
través de las porinas de bacterias Gram negativas (5).
Los AG son muy estables en el ambiente, de hecho, las preparaciones

farmacéuticas vienen como solución líquida de duración prolongada,
a diferencia de los ß-lactámicos que se producen en polvo deshidrata
do, que se debe reconstituir antes de ser administrado. Otra caracterís
tica clásica de los AG es que tienen una baja absorción gastrointestinal
(menor a un 1%), requiriéndose administración endovenosa para efec
tos sistémicos. Históricamente hubo preparaciones de AG de uso oral
-que actuaban sólo en el lumen del tubo digestivo, sin absorción-, por
ejemplo, neomicina para el tratamiento de la encefalopatía hepática.
La naturaleza policatiónica de los AG conlleva además escasa penetra

ción a través de membranas biológicas, alcanzando bajas concentra
ciones intracelulares, situación diametralmente distinta al de moléculas
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 256 ||||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles
lipofílicas como rifamicinas, azálidos y quinolonas. De lo anterior se de

duce que la penetración de los AG a través de la barrera hematoen
cefálica es muy baja, lo que impide que estos ATB alcancen concen
traciones terapéuticas útiles en el líquido cefalorraquídeo y meninges.
Los AG son agentes antibacterianos de amplio espectro, sin embargo,

su acción más importante es contra bacterias Gram negativas aeróbicas,
además tienen actividad sobre micobacterias y se utilizan por su efecto
sinérgico contra bacterias Gram positivas asociadas a un inhibidor de
pared como los ß-lactámicos. Estos antibióticos no son activos sobre
anaerobios, lo que guarda directa relación con el mecanismo que tiene
el AG de entrar a la bacteria, que es mediado por energía generada
en la fosforilación oxidativa (fuerza protón-motriz), proceso ausente en
anaerobios.
Estos antibióticos están constituidos por la combinación de dos tipos

de compuestos químicos: a) azúcares no aminados (glucósidos) o ami
nados (aminoglucósidos); b) alcoholes cíclicos no aminados (ciclitoles)
o aminados (aminociclitoles). A partir de estas moléculas básicas se
pueden generar distintas combinaciones, por ejemplo: aminoglucó
sidos-ciclitoles, aminoglucósidos-aminociclitoles, glucósidos-ciclitoles
y glucósidos-aminociclitoles. No obstante, la denominación correcta,
que engloba a la mayoría de estos agentes antibacterianos con uso clí
nico es la de aminoglucósidos-aminociclitoles, pero por simplificación
y costumbre los seguimos llamando sólo por el azúcar aminado: "ami
noglucósidos" (figura 1).
En la mayoría de los AG de uso clínico el aminociclitol central es la

2-deoxiestreptamina: gentamicina y amikacina se caracterizan por la
presencia de este alcohol cíclico aminado; en estreptomicina el amino
ciclitol central es la estreptidina, también derivada de la 2-deoxiestrep
tamina. Conceptualmente los AG con mayor importancia clínica son
justamente aminoglucósidos-aminociclitoles. Sin embargo, tal como
se mencionó en el párrafo anterior, existen otras combinaciones como
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 8 |||||||||||||||||||||| 257 ||||
NHR₁
H Gentamicinal
CHR Amicacina
Five
Aminociclitol: 2-deoxi-estreptamina Sisomicinal
Tobramicina
5
Plazomicina
H
4 NH₂
NH₂ 2
H
3 6
HO
Aminoglucósido OH NH₂
H
OH
2" CHÍNH CH3

OH
Aminoglucósido
Figura 1. Estructura química de los aminoglucósidos-aminociclitoles.
la espectinomicina que corresponde a un glucósido-aminociclitol, que

tiene especial importancia para el tratamiento de las infecciones produ
cidas por N. gonorrhoeae multirresistente.
El espectro es bastante amplio, pero -tal como se planteó previamen

te- el foco clínico más relevante se orienta hacia bacilos Gram negati
vos aerobios(BGN) facultativos y obligados, tales como enterobacterias
y BGN no fermentadores (algunas cepas de Acinetobacter baumannii y
Pseudomonas aeruginosa).
Los AG son menos activos sobre bacterias Gram positivas y no se usan

en clínica como monoterapia contra este tipo de microorganismos. Lo
relevante en este aspecto es el uso del AG como sinergia clásica con
un ß-lactámico en infecciones graves por Streptococcus y Enterococcus
(por ejemplo, en endocarditis infecciosa). Es muy importante recordar
que el efecto post antibiótico de un AG contra bacterias Gram positivas
ERRNVPHGLFRVRUJ
258 ||||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles
no está demostrado, de allí que microbiológicamente cuando se utiliza

un AG como sinergia (ej: endocarditis infecciosa por E. faecalis) es ra
zonable mantener una dosificación fraccionada. A pesar de lo anterior,
la mayor parte de los ensayos clínicos utilizan el AG en monodosis con
favorables resultados. En la práctica muchos especialistas, ya sea si utili
zan el AG como terapia sobre Gram negativos o como sinergia, indican
estos antibióticos una vez al día.
Debe enfatizarse que los enterococos se consideran intrínsecamente

resistentes a AG, y en el laboratorio se prueban con discos sobrecarga
dos de estos antibióticos para evaluar la posibilidad de usarlos como
sinergia, en caso de que el nivel de resistencia sea bajo. De lo anterior,
si la prueba de sinergia es positiva implica que puede utilizarse la aso
ciación de un ß-lactámico más el AG, pero nunca debe indicarse en una
infección enterocócica el AG como monoterapia. Dada la posibilidad
de desarrollo de nefrotoxicidad en tratamientos prolongados de endo
carditis infecciosa enterocócica, el esquema más utilizado actualmente
es la sinergia entre ampicilina y ceftriaxona (6). Es importante destacar
que en estudios realizados en la región del Biobío se determinó que en
más del 80% de los aislados de enterococos comunitarios era posible
encontrar sinergia con el uso de un AG. De hecho, el alto nivel de resis

tencia a amikacina y gentamicina en 305 cepas estudiadas procedentes
de hospitales de la VIII región se demostró alto nivel de resistencia sólo
de 11 y 15% para amikacina y gentamicina, respectivamente (7).
Otro tipo de patógenos cubiertos por AG son las micobacterias, como

M. tuberculosis y micobacterias atípicas, incluyendo el complejo My
cobacterium avium (MAC). Hasta hace poco tiempo la estreptomicina
formaba parte del esquema de tratamiento de la tuberculosis (en los
llamados pacientes "antes tratados"), norma que se modificó el 2014.
Actualmente amikacina constituye una alternativa como esquema de
segunda línea en pacientes con tuberculosis resistente a rifampicina e
isoniacida.
En el contexto de infecciones producidas por micobacterias, la Food

and Drug Administration (FDA) de EE. UU. aprobó una formulación de
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 8 |||||||||||||||||||||||||| 259 |||||
amikacina encapsulada en liposomas para uso inhalatorio en el trata

miento de infecciones refractarias pulmonares producidas por MAC (8).
Por último, paromomicina es un AG con actividad antiparasitaria, no dis
ponible en nuestro país.
Desde el punto de vista microbiológico, es muy interesante analizar el

mecanismo de acción de los AG, ya que posee unos matices muy es
peciales. Estos agentes son bactericidas rápidos, en general pueden
lograr la muerte bacteriana (en ensayos de curva de muerte), en 1-2
horas versus 4-6 horas en el caso de los ß-lactámicos.
Por lógica los AG debieran ser bacteriostáticos, porque se unen al ribo

soma procarionte e inhiben la síntesis proteica. Sin embargo, estas mo
léculas tienen efectos adicionales como la alteración de la integridad
de la membrana citoplasmática, además de la unión al ADN (al ser los
AG policatiónicos y el ADN poseer carga negativa). Todos estos efectos
"pleiotrópicos", determinan en su conjunto la naturaleza bactericida de
esta clase de ATB.
Los AG penetran a la bacteria (por las porinas en los Gram negativos)

y se unen a su sitio blanco, la subunidad menor del ribosoma (30S).
Tras su unión interfieren con la acuciosidad del proceso de traducción
proteica, induciendo lecturas erróneas de los codones del ARNm. Este
proceso "distorsionado" por los AG condiciona la producción de pe

queños péptidos aberrantes, que habitualmente son los péptidos señal
que permiten su unión a la membrana citoplasmática. Tras insertarse
en la membrana forman verdaderos poros que alteran la integridad de
esta barrera condicionando básicamente dos efectos: el primero es la
desestabilización citoplasmática y el segundo es un "efecto avalancha",
que permite que entre cada vez más antibiótico al interior de la bacteria
repletando los ribosomas y que además se unen a moléculas con carga
negativa como el ADN (9,10).
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 260 |||||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles
AG
ME
EP
H FPM
MI
Efecto
avalancha
AG
Incorporación a membrana
AG
Péptidos aberrantes
AG
ROMNOST look
Inhibición de Iniciación Inhibición elongación Lecturas erró cas ARNm
Figura 2. Mecanismo de acción de los aminoglucósidos-aminociclitoles, ver texto

para más detalles. AG: aminoglucósido, FPM: fuerza protón-motriz. Ml: membrana
interna, EP: espacio periplásmico, ME: membrana externa. Ht: iones hidrógeno.
Como ya hemos analizado las generalidades del mecanismo de acción

de los AG, estamos en condiciones de profundizar en algunas parti
cularidades. El ingreso de estos antibióticos a la bacteria posee tres
fases bien definidas. La primera corresponde a una interacción iónica o
electrostática no dependiente de energía, entre el AG (policatiónico) y
moléculas cargadas negativamente como el lipopolisacárido, cabezas
polares de fosfolípidos o proteínas de membrana externa. Tras la inte
racción inicial y la penetración vía porinas, se suceden dos fases depen
dientes de energía: la fase 1 ocurre en la membrana citoplasmática, en
la cual el ingreso del AG al interior de la bacteria se ve favorecida por
la diferencia de carga eléctrica generada por la Fuerza Protón Motriz
(FPM), que establece un medio extracelular más electropositivo que el
citoplasma. En otras palabras, la fuente de energía que permite la entra
da del antibiótico al interior del patógeno es precisamente la FPM, ra
zón que explica que los anaerobios son insusceptibles a los AG, ya que
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capitulo 8 |||||||||||||||||||||| 261 /
carecen del proceso de fosforilación oxidativa que es la generadora

de la FPM. La fase 2 dependiente de energía corresponde a la entrada
masiva del AG a la bacteria, favorecida por la inserción de los péptidos
aberrantes en la membrana citoplasmática (10).
Los AG son por definición moléculas que producen muerte bacteriana

dependiendo de la concentración plasmática máxima que alcanzan en
relación con la concentración mínima inhibitoria que ejercen sobre la
bacteria (Cmax/CMI). Sobre Gram negativos, los AG poseen un efec
to post-antibiótico (EPA) prolongado, lo que permite su administración
sólo una vez al día sin perder efectividad y con menor toxicidad (figural
3). El EPA, en forma muy simplificada, es el tiempo que demora la bac
teria en recuperarse luego de haber estado en contacto con un antimi
crobiano. El máximo EPA de los AG se logra cuando la Cmax está entre
8 y 10 veces la CMI. Recordemos que la vida media de estos agentes
antibacterianos es de sólo algunas horas (dos a tres horas para genta
micina y amikacina), por lo que es el EPA el que permite la monodosis al
tratar infecciones producidas por bacterias Gram negativas (11).
del
antibiCoó
nct
enitrc
aco
ión
CMI
EPA
Tiempo
Figura 3. Características farmacocinéticas-farmacodinámicas de los

aminoglucósidos-aminociclitoles.
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 262 |||||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles
Usos clínicos
Los AG tienen un rol importante en el tratamiento de infecciones por

BGN aerobios, incluso sobre aislados productores de ß-lactamasas de
espectro extendido (BLEE), ya que algunas cepas mantienen suscepti
bilidad a esta familia. En general lo que limita el uso de esta clase de
moléculas antibacterianas es el potencial de toxicidad (que se expone
más adelante en este mismo capítulo), mayor en ancianos y pacientes
con comorbilidades como diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca, en
fermedad renal crónica, entre otras. Por otro lado, si el enfermo es jo
ven o en edad media de la vida, sin comorbilidades importantes y está
infectado con BGN susceptibles a AG, estas moléculas se posicionan
como una excelente alternativa terapéutica. Este concepto debe ser re
forzado, dado que la literatura médica estadounidense es sumamente
crítica respecto a la utilidad y la toxicidad de esta notable familia de an
tibióticos. Incluso especialistas latinoamericanos sitúan a los aminoglu
cósidos como antibacterianos de uso sólo en países subdesarrollados,
olvidando el contexto de desarrollo humano de nuestra región.
Es así como los AG pueden utilizarse en infecciones del tracto urinario,

incluyendo las complicadas; su uso en infecciones intraabdominales
(apendicitis, diverticulitis, colecistitis, peritonitis) es cada vez menor por
la preponderancia que ha adquirido el uso masivo de cefalosporinas
de tercera generación (ceftriaxona). Además, juegan un rol en neutro
penia febril (clásicamente enfermos con neoplasias hematológicas post
quimioterapia), asociándose habitualmente a una cefalosporina de 3ª
generación.
Los AG aún se usan en el tratamiento de la endocarditis bacteriana, y

su asociación a un ß-lactámico (habitualmente penicilina) es el están
dar cuando las etiologías son estreptocócicas y hay algún grado de
susceptibilidad disminuida al inhibidor de pared. Debemos recordar
nuevamente que el estándar de tratamiento actual de un paciente que
cursa con una endocarditis enterocócica producida por E. faecalis es el
uso de ampicilina más ceftriaxona, ya que esta asociación es sinérgica
in vitro y en ensayos clínicos se ha asociado a resultados de éxito tera
péutico y supervivencia similares a la asociación clásica ampicilina más
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 8 ||||||||||||||||||||| 263 III||||
gentamicina, pero con una notable reducción de toxicidad renal. Port

argumentos similares se abandonó el uso de estos agentes como tera
pia sinérgica en endocarditis infecciosa producida por Staphylococcus
aureus meticilino susceptible y en bacteriemia por esta misma bacteria.
Los AG todavía tienen un rol importante como agentes de primera lí

nea en el tratamiento de plaga (Yersinia pestis) y tularemia (Francisella
tularensis) y tal como se mencionó de segunda línea en el tratamiento
de la tuberculosis y en infecciones refractarias producidas por MAC.
Históricamente también tienen un rol en el tratamiento de complicacio
nes infecciosas en pacientes portadores de fibrosis quística, llegando

incluso a utilizarse en forma inhalatoria, finalmente no nos referiremos
en este capítulo a su uso en infecciones neonatales.
Existe una preocupación, más bien teórica, respecto a una posible in

activación del AG por algunos ß-lactámicos. Se produciría un "ataque
nucleofílico" por parte de algunas penicilinas anti-Pseudomonas sobre
algunos AG, siendo el de mayor relevancia la gentamicina. La inactiva
ción requiere varias horas in vitro, por lo que se recomienda que en la
práctica clínica no se mezclen AG y ß-lactámicos en el mismo frasco ni
se administren dosis sincrónicas. No obstante, la relevancia clínica de
este fenómeno parece más bien limitada.
Efectos adversos
1. Nefrotoxicidad: es la más relevante desde el punto de vista clínico.

Los AG son el ejemplo clásico de tóxicos exógenos productores de
necrosis tubular aguda e insuficiencia renal no oligúrica. Estas molé
culas son eliminadas por filtración glomerular, sin embargo, un por
centaje muy bajo de la dosis es reabsorbida, produciéndose acumu
lación del antibiótico en la corteza renal mediada por la unión del
policatión a fosfolípidos de la membrana tubular, situación que es fa
vorecida por megalina (lipoproteína que participa en la reabsorción
tubular de varias proteínas) produciéndose endocitosis y fusión de
la membrana con lisosomas formándose los denominados cuerpos
mieloides; hay diversos efectos morfológicos y funcionales produ
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 264 |||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles
cidos por la toxicidad de esta familia de antibióticos, conduciendo

finalmente a disminución de la síntesis de proteínas, alteración de la
respiración celular en la mitocondria, inducción de apoptosis y ne
crosis tubular que lleva a la insuficiencia renal aguda.
Son mucho más susceptibles los pacientes con enfermedad renal

crónica previa, adultos mayores, diabéticos, pacientes deshidrata
dos, con uso concomitante de otros agentes nefrotóxicos y esque
mas de dosificación del AG fraccionado varias veces al día (12).
2. Ototoxicidad: es una complicación habitualmente olvidada -que

también se produce por acumulación del AG- pero no por eso es
menos importante. Por el contrario, es muy relevante por lo invali
dante que puede llegar a ser. Existe destrucción progresiva de cé
lulas sensitivas vestibulares y cocleares, deteriorando la función del
equilibrio y la audición. Desde un punto de vista práctico se debe
evitar el uso de estas moléculas en pacientes con enfermedad renal
crónica terminal y preguntar dirigidamente por la aparición de vérti

go, para suspender precozmente el tratamiento.
3. Bloqueo neuromuscular: menos relevante y poco frecuente, los AG

inhiben la liberación presináptica de acetilcolina y bloquean además
el receptor a nivel postsináptico. Esto hace que estén formalmente
contraindicados en enfermos neurológicos con este tipo de patolo
gías (ejemplo: miastenia gravis).
Mecanismos no enzimáticos
1. Disminución de la concentración intracelular del antibiótico: se ha
descrito una resistencia intrínseca en algunas cepas de S. aureus, ca

paces de disminuir el potencial de membrana y en consecuencia la
entrada del AG al interior de la bacteria (alteración de la FPM). Estas
cepas son conocidas como variantes de colonias pequeñas y tienen

un rol importante en infecciones de curso crónico, por tanto, de di
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 8 ||||||||||||||||||||||| 265
fícil erradicación, como una osteomielitis crónica y fibrosis quística

(13).
Por otro lado, en algunas cepas de P. aeruginosa y A. baumannii se

expresan bombas de expulsión del tipo RND, capaces de disminuir
la cantidad de antibiótico al interior del patógeno; si bien se des
criben bombas de expulsión en Enterobacterales su importancia es
menor, dado el claro predominio en estas bacterias de la producción
de enzimas modificantes de AG.
También carecen de importancia clínica las alteraciones en las pori

nas -a diferencia de lo que ocurre con otras familias de antibacteria
nos como quinolonas, tetraciclinas y ß-lactámicos- (10). En algunas
especies como el complejo Burkholderia cepacia, Stenotrophomo
nas maltophilia y Achromobacter xylosoxidans la insusceptibilidad a
AG se puede explicar por la expresión de bombas de expulsión.
2. Modificación del sitio blanco: las mutaciones que determinan cam

bios en el sitio blanco ribosomal en M. tuberculosis confieren un alto
nivel de resistencia a estreptomicina, específicamente en los genes

rrs y rpsl que codifican dos componentes del ribosoma, siendo par
ticularmente importante la mutación de la proteína S12 (10). En otras
especies de micobacterias no tuberculosas se ha descrito resistencia
a amikacina por un fenómeno de mutación similar en proteínas del
sitio blanco.
Mecanismos enzimáticos
1. Enzimas Modificantes de Aminoglucósidos (EMA): corresponde al

mecanismo de resistencia más frecuente y problemático, que con
fiere elevados niveles de resistencia a esta clase de antibióticos. La
mayoría de los aislamientos clínicos que son resistentes a AG poseen

este mecanismo, e incluso pueden portar varias enzimas diferentes,
lo que determina resistencia a distintos tipos de AG. Estas enzimas
agregan grupos químicos a la molécula del antibiótico, modificando
su estructura, lo que genera una disminución de la afinidad del AG
ERRNVPHGLFRVRUJ
266 Aminoglucósidos-Aminociclitoles
por su sitio blanco, perturbando de esta forma la actividad antibac

teriana. Existen tres familias de EMAS:
1. Acetilantes (aminoglucósido-acetiltransferasas, AAC)

2. Fosforilantes (aminoglucósido-fosfotransferasas, APH)
3. Adenilantes (aminoglucósido-adeniltransferasas, ANT)
En la nomenclatura de las EMA, primero se indica la familia, luego el

sitio de modificación y finalmente el gen que lo codifica. Por ejem
plo, la AAC (6)-lb, corresponde a una enzima acetilante que modifi
ca un AG en posición 6' (acetila en posición 6') y corresponde al alelo
Ib. Existe una gran cantidad de alelos en una misma familia, es decir,
distintos genes que codifican para enzimas con sólo algunas peque
ñas diferencias estructurales, pero con la misma función enzimáti
ca y que por lo tanto siguen perteneciendo a una familia acetilante,
fosforilante o adenilante. Siguiendo el ejemplo anterior, existen un
número creciente de alelos para la enzima AAC (6'), todas capaces
de acetilar en posición 6'. Los distintos alelos se generan por muta
ciones puntuales de los genes de las EMAS.
Una EMA puede actuar en uno o más AG distintos, dependiendo

del grupo químico modificado por la enzima. Si el grupo específico
está sólo en un AG, este mecanismo confiere resistencia sólo para
ese agente antibacteriano. Por otra parte, si el grupo químico está

presente en más de un AG, la enzima puede modificar más de un
antibiótico. En el caso de los alelos de las enzimas AAC(3), que co
rresponden a enzimas que acetilan el grupo amino presente en la
posición 3 del aminociclitol, por lo general inactivan gentamicina,
pero no amikacina. Una situación mucho más compleja sucede con
la AAC (6), ya que, dependiendo del alelo, AAC(6')-l puede degra
dar amikacina y tiene una actividad variable sobre gentamicina (ace
tila gentamicina C1a y C2, pero no gentamicina C1); mientras que
AAC (6')-11 cataliza la acetilación de todas las formas de gentamici
na, pero no amikacina (14). Habitualmente las enzimas son mono
funcionales, es decir, modifican un solo grupo químico del AG.
Manteniendo el ejemplo anterior, los distintos alelos de la enzima
AAC(6') modifican el antibiótico, acetilando únicamente el grupo en
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 8 |||||||||||||||| 267
posición 6'. Menos frecuentes son las enzimas que pueden realizar
más de una función de modificación. Existen enzimas sobre todo
en microorganismos Gram positivos (como S. aureus), que pueden
acetilar y fosforilar o incluso acetilar, fosforilar y adenilar distintos
grupos de un AG.
Muchas de las EMA se encuentran en forma de cassettes genéticos
en integrones, por lo que tienen un potencial de diseminación hori

zontal elevadísima (5). Por otra parte, esto permite la asociación de
distintos mecanismos de resistencia a diferentes familias de antibió
ticos, lo que le confiere a la bacteria al menos un patrón de multirre

sistencia.
2. Enzimas modificantes del sitio blanco: se ha descrito también otro
mecanismo de resistencia de creciente importancia: las metiltrans

ferasas (16S-metiltransferasas), estas enzimas metilan el N7 del nu
cleótido G1405 son principalmente codificadas por los genes ArmA,
RmtB, RmtB2, RmtC, RmtD1, RmtD2, RmtE, RmtF y RmtG y son las
más frecuentemente encontradas en plásmidos afectando a los AG
4,6-disustituidos: plazomicina, amikacina, gentamicina y tobramici
na (10); tal como se señaló previamente, se ha descrito la presencia
de estos genes asociados a otros que codifican EMA, BLEE y car
bapenemasas. Especialmente grave es la asociación de genes de
resistencia que codifican metalo-ß-lactamasas y metiltransferasas
de ARN en aislados de BGN, particularmente los procedentes de
China e India (15). Otro grupo menos importante de metiltransfe
rasas de ARN son aquellas que metilan el N1 del nucleótido A¹408
destacando la enzima NpmA que afecta a la neomicina. Finalmente,
para demostrar la versatilidad genética del mundo bacteriano, el
descubrimiento de la capacidad de la AAC(6')-Ib-cr de acetilar tam
bién quinolonas, que estructuralmente contienen el grupo piperazi
na (ciprofloxacina), ensombrece aún más el problema de multiresis
tencia (14,16).
En la edición previa de este libro se mencionaba el neoglicósido

plazomicina (ACHN-490) desarrollada por Achaogen, molécula
derivada de la sisomicina y resistente a las EMA más importantes,
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 268 ⠀⠀⠀⠀⠀ Aminoglucósidos-Aminociclitoles
como una alternativa que prontamente estaría disponible para uso

clínico. Efectivamente la molécula fue aprobada por la FDA el año
2018. Los resultados iniciales con este agente han confirmado la se
guridad (similar al resto de los agentes de esta familia) y su perfil de
actividad, que incluye incluso bacilos Gram negativos resistentes a
carbapenémicos, sin embargo, su mayor uso es para el tratamiento
de infecciones del tracto urinario producidas por BGN extremada
mente resistentes y en menor medida para el tratamiento de otras.
infecciones como bacteriemias (3,4). El principal desafío, tal como
se mencionó, es la creciente descripción de resistencia mediada
por metiltransferasas.
Captación típica
Mayor flujo de
Absorción reducida
salida
Modificación del Modificación del
objetivo ribosomal aminoglucósido
Aminoglucósido Aminoglucósido
activo inactivado
Figura 4. Resumen de los principales mecanismos de resistencia

a aminoglucósidos-aminociclitoles.
Casos clínicos
1.- Paciente de 58 años, diabética tipo 2, hipertensa, con mal control

metabólico, ingresó derivada por cuadro séptico, dolor abdominal bajo
y flujo vaginal purulento. En un hospital de mayor complejidad se com
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||||| Capítulo 8 |||||||||||||||||||||||||||| 269
pletó estudio y tratamiento; se confirmó un absceso tubo ovárico que

requirió drenaje quirúrgico. Del cultivo del pus se aisló el siguiente mi
croorganismo:
Cepa: 1
CEPA 1
Antibiotico
CIM
CIM <= 2
Ampicilina.
CIM
Eritromicina
...
Estreptomicina Alto Nivel

....
Gentamicina Alto Nivel

Comancia
emelld CIM 2
Linezolid
--------
Vancomicina
Dado que informe microbiológico (antibiograma) informó susceptibili

dad a gentamicina, se inició por parte del médico tratante monoterapia
con este aminoglucósido a dosis de 80 mg cada 8 h IV por 14 días. La
evolución de la paciente se caracterizó por fracaso clínico y además
desarrollo de insuficiencia renal aguda, necesidad de traslado a UCI y
hemodiálisis en agudo. Tras evaluación por infectología se suspendió
la gentamicina y se inició ampicilina-sulbactam, con lo que la paciente
evolucionó favorablemente y con el paso de los días recuperó su fun
ción renal a niveles basales.
Comentario: este caso resalta la importancia de conocer y usar en

forma correcta la información microbiológica; en este punto se debe
recordar que todas las cepas de Enterococcus son resistentes a los
aminoglucósidos y que su estudio en estos aislados (ensayado con un
disco de mayor potencia) busca determinar si existe o no sinergia, pero
nunca busca definir su potencial uso como monoterapia. Más aún, ya
no se utiliza la sinergia entre un aminoglucósido y un inhibidor de pa
red para el tratamiento ni de bacteriemia estafilocócica ni de endocar
ditis enterocócica. Actualmente se usa como estándar la sinergia con la
asociación entre una cefalosporina de tercera generación: ceftriaxona
ERRNVPHGLFRVRUJ
|IIII270 |||||||||||| Aminoglucósidos-Aminociclitoles ||||||||||
más ampicilina. En este caso se decidió usar ampicilina-sulbactam y no

ampicilina sola, considerando que se estaba tratando un absceso tubo
ovárico, que requiere cobertura polimicrobiana y mixta.
2.- Paciente de 19 años, 50 kg, consulta por fiebre, escalofríos solemnes,

dolor lumbar derecho, náuseas y vómitos. Relata que primero presentó
disuria y tenesmo vesical. Al examen físico destaca signo puño-percu
sión positivo a derecha y se observa bien hidratada. Por sospecha de
pielonefritis aguda se solicitó examen de orina el que resultó inflamato
rio; en el perfil bioquímico destacaba una función renal conservada, re
actantes de fase aguda elevados. La ecografía renal y pélvica no mostró
abscesos ni tampoco signos de obstrucción de la vía urinaria. La terapia
antibiótica empírica fue con ceftriaxona 2 gr día IV. El urocultivo muestra
desarrollo en recuento significativo del siguiente microorganismo:
Cepa: 1
Escherichia coli
CEPA 1
Antibiotico
CIM SIR
Cefotaximo C.I.M. <=1 S

.. ‒‒‒‒‒‒‒‒‒...
C.I.M. 4
Amikacina
........
Ampicilina C.I.M. >=32
Cefalotina C.I.M. 16
C.I.M. <1
Cefepima
Ceftazidima C.I.M. <=1

......
C.I.M. 4
Cefuroxima
...
C.I.M. <=0.25
Ciprofloxacino
Cipronoxe***.
Ertapenem
..........
C.I.M.
......
<=0.5
...
C.I.M.<=1
Gentamicina
....
C.I.M. <=0.25 S
Imipenem ‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒
C.I.M. <0.25
Meropenem ➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖➖
C.I.M. <=16
Nitrofurantoína
C.I.M.<=4
Piperacilina-Tazobactam
C.I.M. <=20
Trimetoprim-Sulfametoxazol
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||||| Capítulo 8 |||||||||||||||||||||||||||| 271 |||||||
Tras evaluación por equipo de infectología se decidió suspender la cef

triaxona e iniciar amikacina 750 mg IV 1 vez al día, con excelente res
puesta clínica.
Comentario: el caso clínico representa un nicho clínico perfecto para el

uso de un aminoglucósido, incluso como terapia empírica. Se trata de
una mujer joven, que no está deshidratada y que no tiene enfermeda
des crónicas, particularmente renal. En este marco un aminoglucósido
ofrece la cobertura necesaria sobre los microorganismos más proba
bles (enterobacterias). En este caso el aislado fue de una E. coli que sólo
posee resistencia a aminopenicilinas y cefalosporinas de 1º generación,
compatible con la presencia de ß-lactamasas de amplio espectro o pa
rentales. La inmensa mayoría de los médicos eligen una cefalosporina
de tercera generación como terapia empírica y también como terapia
dirigida en infecciones urinarias, pero el mensaje que queremos en
tregar es que se debe buscar activamente los nichos clínicos en que
podamos usar alternativas terapeuticas y asi evitar el sobreuso de cef
triaxona (17).
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Capítulo
Quinolonas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Quinolonas
Las quinolonas son por definición agentes quimioterapéuticos, ya que

son moléculas absolutamente sintéticas. Se caracterizan por ser agen
tes antibacterianos de amplio espectro y bactericidas, esto último ínti
mamente relacionado a su mecanismo de acción, el cual es la inhibición
de la síntesis de ADN. Históricamente se han clasificado en generacio
nes, de acuerdo al momento de su introducción y a algunas diferencias,
sobre todo de espectro. Su origen se remonta a la década de 1960, y
su descubrimiento fue casual. En relación a la síntesis de derivados de
la cloroquina, y de forma fortuita, se obtiene la primera 4-quinolona, la
que se denominó ácido nalidíxico. Este compuesto tiene acción anti
bacteriana con un espectro reducido sobre bacterias Gram negativas.
Luego de un uso inicial enfocado principalmente en infecciones urina
rias, y posterior a una creciente descripción de resistencia a esta prime
ra quinolona, se le realizaron modificaciones químicas (por ejemplo, se
agregó flúor), obteniéndose nuevos antimicrobianos con ventajas mi
crobiológicas y/o farmacocinéticas (1).
Las quinolonas han sido antibióticos muy exitosos en las últimas seis.
decadas, dado por su evolución en eficacia y espectro, sin embargo,
su sobreuso ha llevado a serios problemas de resistencia para la salud
humana, animal y ambiental (2).
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Capitulo 9 ||||||||||||||||||||||| 275 |||||
Estos compuestos son el prototipo de la relación que existe en farma

cología entre la estructura de una molécula y sus propiedades (structu
re activity relationship: SAR en inglés). Todas las quinolonas presentan
una estructura básica heteroaromática bicíclica, es decir, dos anillos
con un nitrógeno en posición 1, un grupo carboxilo en posición 3 y un

grupo carbonilo en posición 4. Con la adición de un átomo de flúor en
posición 6 se obtuvieron las fluoroquinolonas, logrando mejorar signi
ficativamente la potencia y el espectro antibacteriano (1,2) (figura 1).
Aumenta
actividad contra
Sitio de unión a girasas
Gram positivos
Aumenta
actividad anti
R5 O
bacteriana
OH
R7 R₂
1
Modifica
Sitio cercano de
R8 R₁
potencia y
unión a girasas
farmacocinética
Aumenta
Modifica
actividad contra
potencia y
anaerobios y
farmacocinética
Gram positivos
Figura 1. Estructura química de las quinolonas.
En la figura 1 se ilustra la relación estructura-actividad de las quinolonas.

Los radicales R1 y R7 son las porciones de la molécula cuyos cambios
regulan potencia y farmacocinética. Por otro lado, el carboxilo en posi
ción 3 y el carbonilo en posición 4 permiten la interacción con la molé
cula de ADN, fundamentales en el mecanismo de acción de las quino
lonas, el cual es la formación de un complejo ternario estable entre el
quimioterapéutico, las girasas y el ADN, lo que detiene la replicación
del material genético bacteriano. Los cambios en el radical en posición
5 modifican y mejoran el espectro de acción hacia Gram positivos. La
variación en R6 (tras añadir flúor) modificó el grado de penetración ce
lular y con esto la actividad de la molécula (potencia). Finalmente, las
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276 |||||||||||||| Quinolonas
modificaciones en R8 (grupo metoxi) permitieron la cobertura sobre

bacterias anaerobias, como es el caso del moxifloxacino y gatifloxacino.
Debe destacarse la aprobación en junio del 2017 por la FDA de dela

floxacina, una nueva quinolona con amplio espectro que incluye aisla
dos de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (SARM), y que
está indicada en el tratamiento de infección de piel y partes blandas y
neumonía adquirida en la comunidad (3,4).
Generaciones de quinolonas
Existe una gran cantidad de quinolonas, incluyendo algunas de uso ex

clusivamente veterinario, otras de uso tópico e incluso algunas retira
das del mercado por toxicidad. Las moléculas que generaron mayor
toxicidad fueron las difluore quinolonas: temafloxacina, la prim
con mayor actividad sobre Gram positivos y trovafloxacina, de amplio
espectro y potencia, se relacionaron a falla hepática grave; grepafloxa
cina, fue retirada del mercado por prolongación del intervalo QT; y ga
tifloxacina no es utilizada en muchos países por su asociación con alte
raciones de la glicemia (5, 6).
El cambio de una generación a otra se explica fundamentalmente por

dos factores: el primero obedece a una razón cronológica o temporal,
es decir, como fueron apareciendo las distintas quinolonas a lo largo
del tiempo. El segundo factor es microbiológico, íntimamente relacio
nado con la expansión del espectro antimicrobiano que se logró al mo
dificar algunos radicales de la molécula heteroaromática basal. En la
figura 2 se representa la estructura química de un exponente de cada
generación.
Primera generación: el arquetipo es el ácido nalidíxico, que tal como

se mencionó es un antimicrobiano de reducido espectro con cobertura
exclusiva sobre bacterias Gram negativas y que alcanza concentración
terapéuticamente útil sólo en orina. El elevado nivel de resistencia a
esta generación impide su uso en la actualidad (1).
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||||| Capítulo 9 |||||||||||||||||||||||||| 277 |||||||||
Segunda generación: desde esta generación en adelante correspon

den a fluoroquinolonas. Su orientación es esencialmente bacterias
Gram negativas, siendo la molécula más relevante de este grupo ci

profloxacino; de significativa utilidad clínica. El concepto fundamental,
a pesar de opiniones iniciales de expertos en sentido contrario, es que
ciprofloxacino es una molécula útil sólo para el tratamiento de infeccio
nes producidas por bacilos Gram negativos aerobios y P. aeruginosa
susceptibles. A recomendación de los autores no debe utilizarse como
agente activo sobre Gram positivos.
Tercera generación: mantiene el espectro de la generación previa, al

cual se agrega cobertura sobre microorganismos Gram positivos, como
Streptococcus spp., particularmente Streptococcus pneumoniae. Esta
generación de antimicrobianos se diseñó para ser utilizada especial
mente en neumonía comunitaria, exacerbación de EPOC y sinusitis bac
teriana. Levofloxacino es el mayor exponente en la actualidad. El efecto
ecológico de estas moléculas es importante, ya que se ha asociado el
uso masivo de este tipo de antibióticos con la descripción de un clon
hipervirulento de Clostridioides difficile de diseminación global (7).
Cuarta generación: a la cobertura previa agregan acción sobre bacte

rias anaerobias, lo que corresponde a un avance significativo y convier
te a estas fluorquinolonas en antimicrobianos con uno de los espectros
de acción más amplios disponible en la actualidad. Moxifloxacino se
gún su espectro de acción califica en esta generación, pero también ha
sido clasificado como de tercera generación (8,9).
Delafloxacino: es una nueva fluorquinolona con algunas carcterísticas
novedosas que vale la pena mencionar. En primer lugar, las modifica

ciones químicas en el radical R7 permiten que sea una molécula débil
mente ácida en el sitio de infección, lo que favorecería su penetración
intracelular y su potencia bactericida. Desde un punto de vista clínico
en los estudios iniciales ha destacado por poseer CMI 3 a 5 veces más
bajas contra bacterias Gram positivas, presentando buena actividad so
bre S. aureus, S. pneumoniae, pero no sobre enterococos. Su actividad
antipseudomónica es menor que la de ciprofloxacino (3).
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278 |||||||||||||| Quinolonas
OH
Ácido nalidíxico
SOH OH
HN
Ciprofloxacino Levofloxacino
ဝတ်
OH
HN
OCHB
Moxifloxacino
OH
CI
HO
H₂N
Delafloxacino
Figura 2. Estructura química de quinolonas de distintas generaciones.

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Capítulo 9 |||||||||||||||||||||||||| 279 |||||||
Las quinolonas actúan formando un complejo con las topoisomerasas.

En bacterias Gram negativas actúan principalmente sobre la ADN gira
sa y en bacterias Gram positivas sobre la ADN topoisomerasa IV (figura
3). Al inhibir la función de la ADN girasa se altera la replicación y trans
cripción genética, por no lograrse el nivel adecuado de enrollamiento
del ADN que facilite estos procesos. Por otro lado, en bacterias Gram
positivas, tras inhibirse la topoisomerasa IV se altera la decatenación,
es decir, la separación de las hebras de ADN, perturbándose de igual
manera el fenómeno de replicación. Es importante aclarar que el me
canismo de acción de las quinolonas no corresponde a una inhibición
enzimática directa, sino a la formación de un complejo estable entre el
antimicrobiano, la enzima y el ADN que impide la replicación del mate
rial genético bacteriano (10). El modelo de unión de Shen y cols., pro
pone que 4 moléculas autoasociadas de quinolonas se unen po un
lado al ADN bacteriano (a través de puentes de hidrógeno) y por otro

a las topoisomerasas, formando un complejo ternario que bloquea la
horquilla de replicación (11).
Gram negativo Gram positivo
Fluorquinolona Fluorquinolona
Topoisomerasa
IV
10000
ADN girasa
Complejo estable: FQ+ enzima + ADN
Figura 3. Mecanismo de acción de las quinolonas.

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280 |||||||||||||| Quinolonas
Primera generación: cobertura exclusiva sobre bacterias Gram ne
gativas, como E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp.,

Citrobacter spp., Salmonella spp. y Shigella spp. No cubre Pseudo
monas. Como se verá más adelante es relativamente fácil alcanzar
resistencia aeruginosa a quinolonas de esta generación, por lo que

en la actualidad están en absoluto desuso.
●
Segunda generación: logran expandir el espectro sobre Gram ne
gativos, hacia P. aeruginosa, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus
influenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Campylo
bacter spp., Yersinia spp., Acinetobacter spp. y además micobac
terias. Se describe algún grado de cobertura sobre Gram positivos
como staphylococcus spp. y para algunos atípicos como Mycoplas
ma spp. y Chlamydia trachomatis. No obstante, esto no es aplicable
en la actualidad y nos parece que no debe utilizarse ciprofloxacino
para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram
positivas.
• Tercera generación: además de mantener el espectro de las genera

ciones previas, se logra una buena cobertura sobre bacterias Gram
positivas, específicamente del género Streptococcus, tales como S.
pyogenes y S. pneumoniae y mejor cobertura de patógenos atípicos
respiratorios.
• Cuarta generación: aquí se logra un avance significativo, ya que ade

más de mantener razonablemente la cobertura de las generaciones
previas, se expande el espectro hacia bacterias anaerobias, como
Clostridium spp. y Bacteroides spp. (12). Cabe destacar que moxi
floxacino pierde actividad antipseudomónica.
●
Delafloxacino: como se mencionó, esta molécula está aprobada ofi
cialmente para el tratamiento de infecciones de piel y partes blandas
y en neumonía adquirida en la comunidad (no causadas por SARM a
pesar de su actividad in vitro), considerando su buena actividad so
bre microorganismos Gram positivos (3). No está ampliamente dis
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Capítulo 9 | 281
ponible en nuestro país y está pendiente definir su verdadera utili

dad, considerando que para los cuadros clínicos ya descritos existen
buenas alternativas terapeuticas.
Usos clínicos
1. Infecciones del tracto urinario y prostatitis: históricamente ha sido

la principal indicación de estas moléculas. El abuso de tratamiento
empírico con ciprofloxacino ha llevado a selección de bacterias re
sistentes a esta familia, incluso más allá de lo esperado.
2. Enfermedades de transmisión sexual: las fluorquinolonas fueron por

mucho tiempo una alternativa para el tratamiento de la gonorrea. No
obstante, debido a la creciente descripción de resistencia, la ceftria
xona se ha impuesto como la terapia de elección.
3. Infecciones por enteropatógenos: en el tratamiento de la fiebre ti

foidea (Salmonella Typhi) el ciprofloxacino es el antimicrobiano de
primera línea. Además, en infecciones gastrointestinales producidas,
por ejemplo, por Shiguella spp., las fluorquinolonas también son de
elección. Las infecciones por Salmonella no Typhi (principalmente
por S. enteritidis), sólo en caso de requerir terapia, se tratan con ci
profloxacino.
4. Infecciones óseas: constituyen una alternativa muy útil para el trata

miento de osteomielitis o espondilodiscitis, cuando son producidas
por bacterias Gram negativas susceptibles a fluorquinolonas.
5. Infecciones del tracto respiratorio: con la aparición de fluorquino

lonas con buena cobertura sobre Gram positivos (tercera y cuarta
generación), aumentó significativamente el uso (generándose más
bien un sobreuso) en las infecciones respiratorias bajas, más allá de
la indicación en alérgicos a ß-lactámicos. De hecho, el uso empíri
co de levofloxacino en bronquitis o neumonía adquirida en la co
munidad va en aumento. Por otra parte, y en contexto hospitalario,

se puede usar ciprofloxacino en traqueobronquitis o en neumonías
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282 |||||||||||||| Quinolonas
asociadas a la atención en salud producidas por Gram negativos sus

ceptibles a fluorquinolonas, por ejemplo, tras aislarse un enteropa
tógeno o una bacteria perteneciente al grupo SPACE, como Entero
bacter spp.
6. Erradicación de portación nasofaríngea: de Neisseria meningitidis y

quimioprofilaxis de contactos de enfermedad meningocócica.
7. Infección por Bacillus anthracis, fundamentalmente en contexto de

bioterrorismo.
Las quinolonas presentan buena absorción tras su administración oral,

lo que le confiere una excelente biodisponibilidad. Alcanzan concen
traciones plasmáticas no muy elevadas, pero lo suficiente para ejercer
su efecto bactericida, ya que las cepas susceptibles en general tienen
CMI muy bajas. Presentan baja unión a proteínas plasmáticas (20-40%)
y su vida media plasmática es variable (depende de la quinolona) y os
cila entre 1,5-14 hrs. Característicamente tienen una buena distribución
y alcanzan altas concentraciones intracelulares, lo que le confiere ac

ción sobre este tipo de patógenos. Su eliminación es eminentemente
a través del riñón, por lo que se debe ajustar su dosis en pacientes con
insuficiencia renal.
Las quinolonas son antimicrobianos que tienen actividad bactericida

que depende de la concentración, por lo que la Cmáx/CMI debe ser
superior a 8 a 10 para obtener la máxima eficacia clínica y la menor
selección de resistencia (Cmáx/CIM <4 se asocian a resultados subóp
timos). Alcanzar esta relación se ha asociado a una significativa proba
bilidad de éxito terapéutico, particularmente cuando se alcanzan sobre
aislados problemáticos como P. aeruginosa y otros bacilos Gram nega
tivos (13). El mejor parámetro que predice la actividad microbiológica
y eficacia clínica es el ABC/CMI el cual generalmente es >30 para Gram
positivos, >125 para Gram negativos y ~ 50 para anaerobios, con varia
ciones entre microorganismos individuales (2).
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Capitulo 9 ||||||||||||||| 283
Efectos adversos
Muchos efectos adversos se han descrito con el uso de quinolonas, lo

que ha llevado a recomendar que la prescripción de estas moléculas
sea siempre y cuando no haya una mejor alternativa, considerando
efectividad y seguridad. Entre los efectos adversos a destacar se en
cuentran los siguientes (14-16):
Los más frecuentes son gastrointestinales (descritos hasta en un

20%), destacando las náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
Aneurisma aórtico y disección aórtica ("Black Box Warning" por la
FDA el 2018). Evitar en pacientes que tengan dichos antecedentes o
historia de regurgitación valvular, hipertensión arterial, síndrome de
Marfan, síndrome de Ehlers-Danlos, arteririts de Takayasu, enfemer
medad de Behcet, arteritis de células gigantes y adultos mayores.
Tendinitis y ruptura del tendón de Aquiles, complicación severa, pero
infrecuente, reportada con mayor frecuencia para levofloxacino. Es
prudente advertir de este efecto no deseado sobre todo a depor
tistas de alto rendimiento y pacientes con factores de riesgo como:
mayores de 60 años, usuarios de corticoides, EPOC, hemodiálisis,
trasplantados, diabetes mellitus, hipercolesterolemia, gota, hiperpa
ratiroidismo, artritis reumatoide, osteoporosis, déficit de magnesio y
trauma tendíneo.
Neurotoxicidad: neuropatía periférica, cefalea, insomnio, ansiedad,
agitación, euforia, psicosis, estados confusionales, delirium, convul
siones, entre otros. Es recomendable valorar el riesgo-beneficio de
indicar quinolonas en pacientes con antecedentes de epilepsia o
que tengan condiciones pro-convulsivantes y valorar otras alternati
vas terapéuticas de estar disponibles.
Exacerbación de miastenia gravis, reportadas principalmente para
levofloxacino y ciprofloxacino.
Reacciones cutáneas de hipersensibilidad en su mayoría leves y de
fototoxicidad. Interesantemente, las quinolonas con sustituyentes
halogenados en la posición 8 se asociaron a fenómenos de fototoxi
cidad que limitaron drásticamente su uso clínico, como, por ejem
plo: sparfloxacina y lomefloxacina.
Mayor riesgo de infección por C. difficile.
Prolongación del QT y torsión de puntas, asociado mayormente
ERRNVPHGLFRVRUJ
284 |||||||||||||| Quinolonas
con otros factores predisponentes como cardiopatías, trastornos hi

droelectrolíticos, disfunción hepática y renal, y uso concomitante de
otros fármacos arritmogénicos. Las arritmias asociadas a grepafloxa
cina determinaron su retiro del mercado.
Disglicemias, hipoglicemia e hiperglicemia. En diabéticos se reco

mienda un control metabólico cuidadoso cuando se utilizan fluor
quinolonas. Gatifloxacina fue retirada del mercado por este tipo de
trastornos.
Hepatotoxicidad, más frecuente con ciprofloxacino que con levo

floxacino y moxifloxacino. Son determinadas por un efecto de clase
y afortunadamente raras. Es interesante destacar que en este grupo
de agentes hay importante evidencia entre la relación estructura quí
mica y la toxicidad. Así se evidencia con las difluorofenilquinolonas,
cuya primera molécula lanzada para uso clínico, temafloxacina, tuvo
que ser retirada del marcado por fenómenos de toxicidad principal
mente hepáticos (síndrome por temafloxacina). Otra molécula de
muy amplio espectro y potencia, ampliamente esperada para su uti
lización clínica, trovafloxacina, también fue retirada del mercado o se
limitó su uso en forma muy estricta, teniendo la característica de ser
químicamente también una diflurofenilquinolona.
- Falla renal aguda debido a fenómenos de hipersensibilidad, necro
sis tubular aguda y cristaluria (ciprofloxacino, norfloxacino). Destacar
que moxifloxacino no tiene clearence renal y no requiere ajuste de
su dosificación en insuficiencia renal.
- Un efecto adverso controversial es la acción de las quinolonas sobre
los cartílagos de crecimiento, lo que ha limitado su uso en niños,
donde es recomendable no indicar quinolonas excepto cuando no
hayan mejores alternativas disponibles. En el embarazo las fluorqui
nolonas están contraindicadas por riesgo de genotoxicidad.
Mecanisos de resistencia
Resistencia intrínseca
Existe insusceptibilidad a esta clase de antimicrobianos, principalmen

te determinada por bombas de expulsión multidroga que son muy fre
cuentes en el género Pseudomonas. Son en general bombas determi
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 9 ||||||||||||||||||||||||||| 285 III|||||
nadas a expulsar desechos bacterianos, sin embargo, también lograr

evacuar quinolonas y otros tipos de antimicrobianos.
Resistencia adquirida
Existen varios mecanismos que se describirán a continuación (17,18):
1. Mutaciones cromosomales espontáneas que modifican el sitio blan

co (17): corresponde al mecanismo de resistencia históricamente
más relevante, sobre todo por su frecuencia. Específicamente son
mutaciones de los genes que codifican las topoisomerasas. Las mu
taciones que afectan a la subunidad A (gyrA) de las girasas son las
más importantes. Existe una región específica denominada QRDR
(quinolone resistance-determinig region), que corresponde pun
tualmente a la región del cromosoma bacteriano que codifica para
las topoisomerasas y que acumula la mayor tasa de mutabilidad.
Por lo tanto, los cambios nucleotídicos en el QRDR (por mutación)
determinan modificaciones en la proteína sintetizada, en este caso
las topoisomerasas, lo que genera una disminución en la afinidad
por la quinolona, afectando la formación del complejo ternario, y,
en consecuencia, la acción del antimicrobiano. En suma, este es un
mecanismo que perturba la afinidad de la topoisomerasa por la

quinolona, sin modificar la funcionalidad de la enzima. Para lograr
resistencia clínicamente significativa a quinolonas se requiere de la
acumulación de una serie de mutaciones en el QRDR, ya que una
sola mutación disminuye la susceptibilidad; pero no logra alcanzar
resistencia. La única excepción es el ácido nalidíxico (primera gene
ración), antimicrobiano al cual se puede lograr resistencia con sólo
una mutación. El hecho que se necesitara una serie de mutaciones
para lograr resistencia (y, en consecuencia, muchos años), hizo pen

sar en un principio que las quinolonas serían antimicrobianos de lar
ga vida útil. No obstante, como se verá más adelante, la descripción
de mecanismos plasmídicos cambió esta percepción.
2. Mutaciones cromosomales que activan bombas de expulsión ines

pecíficas: corresponden a bombas naturales de la bacteria que, tras
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 286 ||||||||||||||| Quinolonas
mutar los genes que la codifican, pueden ver aumentada su expre

sión, tanto en número, al mutar el promotor, como en eficiencia y/o
capacidad de exportación. Con esto disminuye la cantidad del anti
microbiano al interior de la célula.
3. Alteración de porinas: cualquier mutación que afecte la estructura

de una porina puede afectar la captación del antimicrobiano, dismi
nuyendo la concentración citoplasmática de la molécula y afectando
en consecuencia su acción.
4. Disminución de la expresión de la topoisomerasa IV: con la reduc

ción del sitio blanco, se afecta la formación del complejo ternario.
Los tres mecanismos que se describen a continuación son de transmi

sión plasmídica. Es importante mencionar que por sí solos no logran
transformar una bacteria susceptible en resistente, lo que hacen es dis
minuir la susceptibilidad (aumentar la CMI). Dicho de otra forma, la aso
ciación de cualquiera de estos mecanismos (principalmente protección
de la girasa) a las mutaciones del QRDR es lo que finalmente permite
generar cepas resistentes a quinolonas.
5. Protección de la ADN girasa: en el año 1998 se describe este me

canismo de resistencia que genera un quiebre significativo en los
valores de CMI a fluorquinolonas. Los mecanismos descritos hasta
esa fecha no eran transmisibles bacteria a bacteria, predominando
mutaciones cromosomales en el QRDR que, por lo demás, al ser un
mecanismo paso a paso (acumulativo) requería varios años para ge
nerar resistencia. Es en ese contexto que se describe en Klebsiella
pneumoniae un mecanismo diferente, que podía ser transferido por
conjugación y que actuaba otorgando protección a la ADN girasa,
denominado qnr (quinolone resistance) (19). En palabras simples,
los genes qnrA codifican para una proteína de 218 aminoácidos con
forma de barril, que se une a la ADN girasa y que le confiere protec
ción contra las quinolonas; evitando la unión al antimicrobiano y en
consecuencia, previniendo la formación del complejo ternario. Este
mecanismo por sí sólo no transforma una bacteria susceptible en
una resistente en un sólo paso, pero sí disminuye su susceptibilidad
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||||| Capitulo 9 |||||||||||||||||||||||||||| 287 |||||||
(aumenta la CMI a fluorquinolonas), y es la asociación con otros me

canismos de resistencia lo que genera finalmente bacterias resisten
tes (20). Por lo tanto, la relevancia de este mecanismo de resistencia
radica en dos hechos; el primero, es que puede transmitirse en for

ma horizontal por conjugación, y el segundo es que al ser adquirido
por una bacteria disminuye el número de mutaciones en el QRDR
necesarias para lograr resistencia. Este mecanismo de protección de
la girasa acortó significativamente la vida útil estimada de este grupo
de antimicrobianos, ya que si antes se requerían muchos años para
lograr resistencia a estas moléculas, a partir de la descripción de la
proteína de protección QnrA el número de mutaciones necesarias
disminuyó, alcanzando la resistencia más fácilmente. Un problema
adicional es que estos genes de resistencia están presentes en ele
mentos genéticos móviles, y muchas veces, se asocian a otros me
canismos (en integrones) tales como ß-lactamasas de espectro ex
tendido (BLEE). En el ejemplo anterior al usar una fluorquinolona se
estaría co-seleccionando cepas resistentes a estos antimicrobianos y
además a cefalosporinas de 3° generación.
6. Inactivación enzimática: existe una variante de una enzima modi
ficadora de aminoglucósidos-aminociclitoles que puede inactivar

ciprofloxacino y norfloxacino. Específicamente corresponde a una
mutante de la enzima AAC(6')-lb que, tras modificarse Trp102Arg y
Asp179Tyr, genera la variante AAC(6')-lb-cr, capaz de acetilar ade
más el grupo amino-piperacil de las quinolonas ya mencionadas.
Este mecanismo tampoco genera resistencia por sí sólo, sino que
requiere asociación con otros (10,20,21).
7. Bombas de expulsión: la bomba QepA (quinolone efflux pump), a

diferencia de las bombas descritas previamente, se encuentra codi
ficada en un plásmido y otorga resistencia no sólo a fluorquinolonas,
sino que además a aminoglucósidos-aminociclitoles y ß-lactámicos.
Corresponde a una proteína de 511 aminoácidos con 14 dominios
transmembrana. El gen qepA se encuentra asociado a otros meca
nismos de resistencia, en plataformas genéticas complejas, que en
su conjunto confieren a la bacteria un patrón de multirresistencia.
Otra bomba es OqxAB que pertenece a la familia RND, inicialmente
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I 288 |||||||||||||| Quinolonas
reconocida en bacterias aisladas en cerdos, por mediar resistencia a

olaquindox (usado como factor de crecimiento); tiene como sustra
tos también a trimetoprim y cloranfenicol (10,20,21).
Caso clínico
1.- Paciente de 60 años, sexo masculino, con antecedentes de vejiga

neurogénica secundaria a traumatismo raquimedular y usuario de ca
téter urinario permanente (CUP) hace 10 años. Consultó hace 1 mes en
centro de atención primaria de salud por retención urinaria con CUP
disfuncional. Al clínico le impresionó orina "turbia y de mal olor". Se in
dicó cambio de CUP y antibioterapia empírica con ceftriaxona 2 gr/día
IV por 7 días. Ahora consulta en un servicio de urgencia hospitalario por
cuadro de 3 días de fiebre con calofríos, dolor lumbar y orina piúrica.
Con el antecedente mencionado, se realizó cambio de CUP, examen de
orina que resultó inflamatoria, un urocultivo y hemocultivos periféricos.

Se hospitalizó y se prescribió antibioterapia empírica con imipenem
500 mg cada 6 horas IV. A las 48 horas se obtiene el resultado del estu
dio microbiológico.
Tipo Muestra : ORINA 2ª CHORRO
Cepa: 1
MICROORGANISMO Pseudomonas aeruginosa
Mayor a 100.000 ufc/ml
Antibiotico CEPA 1 T
AMIKACINA. CIM 2 Sensible
CEFEPIME CIM1 Sensible 1
CEFTAZIDIMA CIM1 Sensible 1
CIPROFLOXACINO | CIM <=0,25 Sensible |

GENTAMICINA CIM1 Sensible 1
IMIPENEM CIM 1 BISONO

Sensible T
MEROPENEM CIM <=0,25 Sensible I

PIPERACILINA/TAZOBACTAM CIM=4 Sensible 1
Con estos hallazgos se ajustó la antibioterapia a ceftazidima 2 gr cada

8 horas IV. Los hemocultivos fueron negativos y la ecografía abdomi
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Capitulo 9 ||||||||||||| III 289 IIIIIII
nal y pelviana descartó complicaciones renales, vesicales y prostáticas.

Evolucionó favorablemente y al quinto día se indicó continuar manejo
ambulatorio con ciprofloxacino 750 mg cada 12 horas VO para comple
tar 14 días.
Comentario: este es un caso donde se evidencia la importancia de re
alizar un estudio microbiológico oportuno para guíar la terapia antimi

crobiana. No podemos tener la certeza si P. aeruginosa era el patógeno
involucrado en el primer episodio de retención de orina con una pre
sumible infección asociada. Es plausible que la terapia antibiótica con
cefalosporinas de tercera generación haya seleccionado a esta cepa
de P. aeruginosa con la consecuente infección urinaria asociada a CUP.
Se debe destacar la sospecha inicial de un microorganismo multirresis
tente, lo que motivó a indicar imipenem como terapia empírica, el que
además de dar cobertura a Enterobacterales productores de BLEE, tiene
actividad antipseudomónica. Posteriormente se ajustó la antibioterapia
a una cefalosporina antipseudomónica (ceftazidima) y luego se realizó

terapia secuencial con ciprofloxacino, una de las escasas alternativas de
antibioterapia oral junto a levofloxacino (que no es mejor antipseudo
mónico que ciprofloxacino, ejerciendo además mayor presión selectiva
no necesaria en este caso). Es importante en este escenario considerar
la excelente penetración a las vías urinarias de estas fluorquinolonas

y la adecuada biodisponibilidad oral para evitar estadías hospitalarias
prolongadas.
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Capítulo
10
Macrólidos,
Azálidos
y Cetólidos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Macrólidos,
Azálidos y Cetólidos
Corresponden a moléculas estrechamente relacionadas desde el punto

de vista estructural, que además comparten mecanismos de acción y
resistencia, razón por la cual serán abordadas en un mismo capítulo.
MACRÓLIDOS
Generalidades
Los macrólidos son una clase de antibióticos ampliamente utilizados

en el tratamiento de diversas infecciones bacterianas. Se caracterizan
por su estructura química compuesta por un anillo macrocíclico, que
les confiere efectivas propiedades antibacterianas. Estos fármacos han
demostrado ser útiles en el combate de una amplia gama de bacterias,
incluyendo tanto bacterias Gram positivas como Gram negativas, así
como algunos microorganismos atípicos. Esto los convierte en una op
ción terapéutica valiosa para el tratamiento de infecciones respiratorias,
como la bronquitis y la neumonía.
Además de su eficacia contra bacterias convencionales, los macrólidos
también son útiles en el tratamiento de infecciones causadas por mi

croorganismos atípicos, como Mycoplasma pneumoniae, Legionella
pneumophila y Chlamydophila pneumoniae. Estos patógenos son res
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Capítulo 10 |||||||||||||||||||||||||||| 293 IIII|||
ponsables de infecciones respiratorias de diversa gravedad, y los ma

crólidos han demostrado ser efectivos en su erradicación.
Entre los macrólidos más comúnmente utilizados se encuentran la eri
tromicina, la claritromicina y la azitromicina. Cada uno de ellos tiene sus

propias características farmacocinéticas y perfiles de efectos secunda
rios, lo que permite a los médicos seleccionar el fármaco más adecua
do para cada paciente y cada infección.
Además de su actividad antibacteriana directa, los macrólidos también
tienen propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. Se ha ob

servado que estos fármacos pueden influir en la respuesta inmune del
organismo, ayudando a combatir la infección de manera más efectiva.
También se ha investigado su uso en enfermedades inflamatorias cróni
cas, como la bronquiectasia y la fibrosis quística.
Dentro del grupo de los macrólidos encontramos tanto compuestos

naturales como semisintéticos. De acuerdo con su estructura química
corresponden a lactonas macrocíclicas de 12, 14, 15 ó 16 átomos de
carbono, con al menos un azúcar neutro o básico, unidos por enlaces
glucosidicos (figura 1). La adición de radicales en diferentes posiciones
de la molécula explica la gran variedad de exponentes en este grupo
de antibióticos (1).
Dentro de los macrólidos de uso clínico, tenemos sólo compuestos de

14, 15 y 16 átomos de carbono, ya que el exponente de 12, la meti
micina, no tiene utilidad clínica. En la figura 2 se puede observar que
eritromicina, el primer macrólido natural de uso clínico, corresponde a
una lactona de 14 átomos de carbono. Luego, mediante procesos de
semisíntesis, se han obtenido otros compuestos con la misma cantidad
de carbonos, como claritromicina, diritromicina y roxitromicina. A éstos,
les sigue azitromicina que posee un anillo con 15 átomos de carbono,
y finalmente la espiramicina que contiene 16 átomos de carbono (2).
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III 294 ||||||||||||| Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
H₂C CH3
НО. OH
H3C1 OH 111CH3
N(CH3)2
CH₂CH₂
H₂Cl!!.. HO
-CH3
O OCH3
CH3
-CH3
OH
CH3
Figura 1. Estructura química básica de los macrólidos.
Macrólidos
14 átomos 15 átomos 16 átomos
Eritromicina
Diacetilmidecamicina
Claritromicina
Azitromicina Espiramicina
Roxitromicina
Josamicina
Telitromicinal
Figura 2. Clasificación de los macrólidos según el número de átomos de carbono.
Los principales exponentes de este grupo de antibióticos son eritromi

cina y claritromicina. Eritromicina es un compuesto natural que fue ais
lado en 1952 a partir del actualmente denominado Saccharopolyspora
erythraea (formalmente Streptomyces erythreus). Contiene dos azúca
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 10 ‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒ 295 ||
res muy relevantes en posición C3 (L-cladinosa) y C5 (D-desosamina).

Eritromicina, como base, es muy poco soluble en agua y susceptible de
ser inactivada por los ácidos gástricos, por lo cual se administra como
sal (etilsuccinato o estearato) (3). Claritromicina, derivada de eritromici
na, corresponde también a una lactona de 14 átomos de carbono que
mantiene los azúcares en posición C3 y C5, pero cambia el grupo hi
droxilo de C6 por un grupo metoxi. Por lo tanto, este antimicrobiano
corresponde a la 6-metil eritromicina (4,5) (figura 3).
HO!!!! HO!!!!
St
OH
In
HOI.. 10 HOI HO
HO
-Ol Ol..
OH "OH
Figura 3. Estructura química de la eritromicina (izquierda) y claritromicina (derecha),

se destaca en un círculo rojo la modificación estructural.
Macrólidos y azálidos comparten mecanismo de acción, por lo que se

describirá en conjunto. Estos compuestos corresponden, salvo excep
ciones, a agentes bacteriostáticos. Son inhibidores de la síntesis protei
ca bacteriana en el ribosoma, tras unirse reversiblemente al ARNr 23S,
que a su vez forma parte de la subunidad mayor (ARN 50S). Conside

rando la estructura secundaria del ARNr 23S, estos antimicrobianos tie
nen preferencia por el dominio V, específicamente por los nucleótidos

A2058 y A2059 (tomando como ejemplo a Escherichia coli). Para ser
más precisos, los dos azúcares estructurales de los macrólidos y azáli
dos (L-cladinosa y D-desosamina) son necesarios para esta interacción,
ERRNVPHGLFRVRUJ
296 |||||||||||| Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
tal como se muestra en la figura 4. Recordemos que la diferencia estruc

tural que existe entre los ribosomas procariontes y eucariontes permite
minimizar la toxicidad de estos compuestos sobre los seres humanos.
De hecho, en nuestro ARNr el nucleótido en posición 2058 es otro (gua
nina), lo que evita la interacción con estos antibióticos (1,6).
Cadena polipetídica
naciente
Macrólidos
Sitio de transferasa
Subunidad 50S
ARNt
Sitio P
Sitio A
AA
ARNm
Subunidad 30S
Figura 4. Mecanismo de acción de los macrólidos y azálidos.
La unión de estos agentes al dominio V del ARNr 23S bloquea el canal

de salida de la cadena peptídica en formación, perturbando la síntesis
de estas macromoléculas, ejerciendo de esta forma su efecto bacte
riostático. Como la unión es reversible, al eliminarse el antibacteriano,
se logra la restitución de este proceso. En ciertas ocasiones estos com
puestos logran actividad bactericida, lo que depende del tipo de mi
croorganismo, la concentración del compuesto y el tamaño del inóculo.
Es así como eritromicina puede ser bactericida sobre Streptococcus
pyogenes y Streptococcus pneumoniae, claritromicina sobre S. pyoge

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||||| Capitulo 10 ||||| 297 ||||||||
nes y Haemophilus influenzae, y azitromicina sobre S. pyogenes, H. in

fluenzae y Legionella spp. (1).
Eritromicina posee amplio espectro de acción, incluyendo bacterias

Gram positivas, Gram negativas y también atípicas. En el primer grupo se
incluyen Streptococcus spp., Staphylococcus aureus meticilino suscep
tible (con escaso uso clínico con este fin), Corynebacterium diphteriae
y Bacillus anthracis. Dentro de los Gram negativos, destaca su utilidad
para tratar infecciones por Bordetella pertussis, Legionella pneumophi
la, Moraxella catarrhalis, Haemophilus ducreyi y Campylobacter jejuni.
Finalmente, presentan actividad sobre patógenos estructuralmente di
ferentes (llamados usualmente "atípicos") incluyendo Chlamydia spp.,

Mycoplasma pneumoniae y Ureaplasma urealyticum. Eritromicina care
ce de acción sobre S. aureus meticilino resistente, Enterococcus spp.
(estas especies son intrínsecamente resistentes a macrólidos), Entero
bacteriaceae, bacilos Gram negativos no fermentadores (por ejemplo,

Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii), y anaerobios
como Bacteroides fragilis y Fusobacterium spp.
El espectro de acción de claritromicina es muy similar al de eritromicina,

pero es una molécula más activa, es decir, las concentraciones mínimas
inhibitorias (CMI) de las bacterias estudiadas son menores. Este antimi

crobiano posee además actividad sobre algunas especies de micobac
terias, tales como Mycobacterium complejo avium, M. kansasii y M. le
prae. Es importante destacar la actividad que claritromicina manifiesta
contra Helicobacter pylori, un patógeno implicado en la fisiopatología
de la úlcera péptica.
Eritromicina posee una vida media corta (1,5 horas) y una baja biodispo
nibilidad al ser administrada por vía oral, aspectos que reducen su utili
dad clínica, que se limita actualmente a su uso como agente procinético.
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Las modificaciones estructurales de claritromicina resultan en un au
mento de la potencia del antibiótico (disminuye los valores de la CMI),

además de conferirle mayor estabilidad a pH ácido, otorgarle mejor
absorción por vía oral, brindarle una vida media más prolongada (2,7 a
3,5 horas) y un efecto post-antibiótico significativo (3).
Usos clínicos
1. Infecciones del tracto respiratorio superior e inferior: constituyen

una alternativa terapéutica a los ß-lactámicos, sobre todo en el es
cenario de pacientes alérgicos. Los macrólidos habitualmente son
primera opción en el tratamiento de infecciones respiratorias por
patógenos atípicos.
2. Infecciones no complicadas de piel y partes blandas: a pesar de la

cobertura (al menos teórica) de los macrólidos sobre cocáceas Gram
positivas causantes de este tipo de infecciones, es preferible esco
ger otra alternativa terapéutica.
3. Infecciones por micobacterias no tuberculosas: claritromicina forma

parte de algunos esquemas de terapias combinadas frente a mico
bacterias no tuberculosas. Es importante destacar que el estudio de
susceptibilidad cobra mucha importancia en estos escenarios, ya
que depende mucho de la especie aislada.
4. Terapia combinada contra H. pylori: en la erradicación de este pató

geno, endémico en países subdesarrollados y en vías de desarrollo
(como Chile), la terapia de primera línea es la asociación de amoxici
lina, claritromicina, metronidazol y un inhibidor de bomba de proto
nes como el omeprazol.
5. Efecto procinético: explicado por la acción de un producto de la

degradación de la eritromicina sobre la motilina, un endopéptido
intestinal.
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Capítulo 10 ||||||||||||||||||||||||||| 299 ||||||
Efectos adversos
Dentro de los efectos adversos destaca la intolerancia gastrointestinal

(resultando en síntomas como náuseas, vómitos y diarrea), que es fre
cuente especialmente con uso de eritromicina. Se ha descrito además
alteraciones de la función hepática, pero en forma muy infrecuente.
Es fundamental recordar que este grupo de antibióticos puede generar

prolongación del intervalo QT, por lo cual deben ser usados con pre
caución en pacientes con patología cardiaca de base y cuando se ad
ministran en conjunto con otros fármacos que prolongan el QT, como
quinolonas y antiarrítmicos. Por otro lado, son potentes inductores del
citocromo P450, por lo que deben revisarse siempre las interacciones
medicamentosas.
Existen mecanismos que otorgan resistencia cruzada a varias familias

de antibióticos, entre ellas macrólidos, azálidos, lincosamidas y estrep
tograminas del grupo B. El principal corresponde a una modificación
del sitio blanco y se describirá a continuación.
La modificación del sitio blanco, específicamente del ARNr 23S, puede

ocurrir básicamente a través de 3 mecanismos: i) metilación del ARNr
23S (gen erm); ii) mutación del ARNr 23S; iii) mutaciones de las proteí
nas L4 y L22 (ubicadas en el túnel de salida del ribosoma).
- Metilación del ARNr 23S: al metilarse (adición de un grupo metilo

-CH3) el A2058 disminuye la afinidad de estos antibióticos por su
sitio blanco ribosomal. Este mecanismo de resistencia está dado por
la expresión de una enzima metilasa (codificada en el gen erm) que
introduce uno o dos grupos metilo y modifica la estructura del ARN
23S. De esta forma se logra resistencia cruzada a macrólidos, azá
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300 |||||||||||||| Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
lidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B (quinupristina),

adquiriendo la bacteria un fenotipo denominado MLS, por las ini
ciales de los grupos farmacológicos afectados. Así mismo, existen
dos fenotipos MLS, uno constitutivo y otro inducible, los cuales se
pueden diferenciar en una prueba de difusión en agar. El fenotipo
constitutivo (CMLS) se caracteriza por presentar resistencia tanto a
clindamicina y eritromicina. Por otro lado, el fenotipo inducible (iML
SB) presenta resistencia a eritromicina, pero mantiene la susceptibili
dad a la clindamicina, y tal como lo indica su nombre, se induce con
la exposición al macrólido.
- Mutación del ARNr 23S: al modificarse la estructura del ARNr tras

mutación de alguno de sus nucleótidos constituyentes, se puede de
igual forma perturbar la afinidad del antimicrobiano por su sitio blan
co. La sustitución de A2058 por G2058 es la mutación más frecuente
en bacterias patógenas y ha sido descrita en Staphylococcus spp.
Streptococcus (incluyendo S. pneumoniae y S pyogenes), H. pylori,
Mycobacterium avium complex (MAC) y Treponema pallidum.
Mutaciones de las proteínas L4 y L22: mutaciones que alteran la es

tructura de estas proteínas ribosómicas también son capaces de per
turbar la unión del macrólido a su sitio diana o alterar la estructura
del túnel de salida.
Específicamente para los macrólidos existe otro mecanismo de resis

tencia relevante, la expresión de bombas de expulsión codificados en
los genes mef (macrolide efflux) que determinan el denominado feno
tipo M. Este mecanismo no otorga resistencia cruzada, sino que sólo
resistencia a macrólidos, por lo que en una prueba de difusión en agar
se mantiene la susceptibilidad a clindamicina y estreptograminas del
grupo B. Este mecanismo de resistencia puede explicar hasta 50% de la
resistencia de S. pneumoniae y S.pyogenes en algunas áreas geográfi
cas (7-11).
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Capitulo 10 |||||||||||||||||||||||||||| 301 III||||
AZÁLIDOS
Generalidades
Los antibióticos azálidos son una clase de macrólidos que se caracteri

zan por su estructura química de anillo azálido, que les confiere propie
dades únicas y distintas en su grupo.
Una de las características distintivas de los azálidos es su capacidad
para penetrar eficientemente en los tejidos y acumularse en las células

fagocíticas, como los macrófagos. Además, su vida media prolongada
permite que se mantengan concentraciones terapéuticas en el cuerpo
durante períodos más largos, lo que facilita la administración en regí
menes de dosificación más convenientes. Los azálidos también se ca
racterizan por su perfil de seguridad, generalmente son bien tolerados

y presentan menos efectos adversos en comparación con otros grupos
de antibióticos.
El representante más conocido dentro de este grupo es la azitromicina.

Este fármaco ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de una amplia
variedad de infecciones causadas por bacterias Gram positivas y Gram
negativas.
Azitromicina corresponde a un macrólido de 15 átomos de carbono

modificado, ya que posee un átomo de nitrógeno unido a un metilo en
la posición 9a, tal como se muestra en la figura 5. Esta modificación per
mite su clasificación química como azálido. Estructuralmente mantiene
los mismos azúcares en C3 y C5 (L-cladinosa y D-desosamina) que sus
predecesores.
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1302 ||||||||||| Macrólidos, Azálidos y Cetólidos
9
9a N
но. OH
HO
6'
HOI!!..
11/12
"O
3)-11101
...IIIOH
Figura 5. Estructura química básica de la azitromicina.
El mecanismo de acción de azitromicina fue explicado en detalle en la

primera parte de este capítulo, ya que es compartido con los macróli
dos.
Azitromicina posee, en comparación a claritromicina, menor actividad

sobre cocáceas Gram positivas como Staphylococcus spp. y Streptococ
cus spp., pero mayor actividad sobre bacterias Gram negativas: es cua
tro veces más activa sobre Haemophilus spp., Neisseria gonorrhoeae y
Campylobacter spp., y dos veces más activa sobre Moraxella catarrha
lis. Destaca también su actividad sobre Enterobacteriaceae, especial
mente sobre E. coli, serotipos de Salmonella enterica y Shigella spp. Su
espectro de actividad incluye micobacterias, particularmente complejo
M.avium, y microorganismos intracelulares como Bartonella, Legionella
y Chlamydia spp. (12).
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Capítulo 10 |||||||||||||||||||||||||||| 303 II||||||
Azitromicina es una molécula muy estable y con gran poder de pene

tración intracelular (por sus características dibásicas). Posee vida media
prolongada (hasta 40 horas) y efecto post-antibiótico también prolon
gado, lo que permite su administración una vez al día y por un menor
periodo de tiempo.
Usos clínicos de azitromicina
1. Infecciones del tracto respiratorio: al igual que los macrólidos, la azi

tromicina es una opción a los ß-lactámicos en infecciones del tracto
respiratorio superior e inferior, sobre todo para cobertura de pató
genos atípicos. Su posología favorable ha llevado al sobreuso de
este antibiótico. Debe enfatizarse que la formulación oral resulta en
bajas concentraciones plasmáticas (0.4mg/L después de 2 horas) lo
que limita taxativamente su utilidad en infecciones donde hay com
promiso del torrente circulatorio, como por ejemplo en las causadas
por S. pneumoniae.
2. Otitis media: ya que esta condición comparte etiología con las infec
ciones bacterianas del tracto respiratorio: S. pneumoniae, H. influen
zae y M. catarrhalis. En este contexto debe considerarse la limitante
farmacocinética ya explicada.
3. Infecciones de transmisión sexual: en el caso de la uretritis no go
nocócica (causada por Chlamydia trachomatis y Ureaplasma urealyti

cum) la dosis única de azitromicina (1 gramo) es una alternativa te
rapéutica. Al ser estos patógenos intracelulares obligados, deben
ser tratados con una molécula con una elevada penetración celular,
justamente lo que caracteriza a este azálido. En la práctica clínica

habitual, cuando no hay posibilidades de estudio microbiológico
molecular, se utiliza la asociación de ceftriaxona y azitromicina dada
la frecuente coinfección por N. gonorrhoeae y C. trachomatis en ure
tritis.
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4. Infeciones entéricas: debido a su mejor cobertura sobre Gram nega

tivos, azitromicina es una opción terapéutica en infecciones por Shi
gella spp., serotipos de Salmonella enterica, E. coli y Campylobacter
jejuni. Constituye el fármaco de elección en diarrea del viajero en
zonas geográficas con alta prevalencia de resistencia a fluoroquino
lonas en C. jeyunii, por ejemplo, Sudeste Asiático.
5. Tracoma: azitromicina posee un rol en el tratamiento de la infección

ocular por C. trachomatis.
6. Enfermedad por arañazo de gato: fármaco de elección en el trata

miento de esta infección causada por Bartonella henselae.
7. Profilaxis de infección por Micobacterium avium complex en pa

cientes VIH/SIDA con linfocitos T CD4+ menor a 50 células/mm: en
situaciones en que no se pueda iniciar terapia antirretroviral en el

corto plazo (3,13).
Efectos adversos
Azitromicina comparte el perfil de efectos adversos de los macrólidos,

pero es importante destacar que la tolerancia gastrointestinal de azitro
micina es significativamente mejor que claritromicina y, sobre todo, que
eritromicina.
Los mecanismos que resultan en resistencia a esta molécula fueron ya

detallados en la primera parte de este capítulo.
Otras características relevantes de macrólidos y azálidos
Macrólidos y azálidos alcanzan concentraciones intracelulares terapéu

ticas en los leucocitos, lo que permite el tratamiento de patógenos in
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Capitulo 10 ||||| 305 II||||||
tracelulares, siendo la forma no ionizada la que mejor penetra la mem

brana celular. Por otro lado, tendrían un efecto, al menos teórico, en la
producción de alginato (un exopolisacárido) en cepas de Pseudomonas

aeruginosa, lo que alteraría la formación de biopelículas.
Una característica, que no se ha podido demostrar en ensayos clíni

cos de buena calidad, es el efecto inmunomodulador de esta clase de
antimicrobianos. Los macrólidos inhiben importantes vías de señaliza
ción intracelular y suprimen la transcripción de genes pro-inflamatorios

como el factor nuclear kappa B, disminuyendo de esta forma la produc
ción de citoquinas inflamatorias y la expresión de moléculas de adhe
sión. Algunos estudios retrospectivos han sugerido que la adición de
un macrólido a la terapia con un ß-lactámico en neumonía adquirida en
la comunidad reduce la morbimortalidad, presumiblemente al inhibir
la respuesta inflamatoria. Sin embargo, esta ventaja no está sustentada
por evidencia de buena calidad.
CETÓLIDOS
La resistencia desarrollada tras el uso de las moléculas previamente

descritas ha motivado la investigación de posibles modificaciones de
su relación estructura actividad, con el objetivo de mejorar sus caracte
rísticas microbiológicas. Es así como se llegó a los cetólidos, tras modi
ficar la molécula de eritromicina (lactona de 14 átomos de carbono). La
diferencia radica en la sustitución de la L-cladinosa en posición C3 por
un grupo ceto (figura 6), manteniendo en posición C5 la D-desosamina.

Probablemente una de las características más relevantes del grupo ceto
es que no induce resistencia mediada por el fenotipo MLS..
La molécula pionera fue telitromicina, que además de tener el grupo

ceto en posición C3 (no inductor de resistencia MLS), tiene un grupo
metoxi en C6 y un radical carbamato en C11-C12, lo que mejora sus
propiedades microbiológicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas.
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O O
||1
O
H
OH
Figura 6. Estructura química de la cetromicina, se destaca el grupo ceto.
Los cetólidos no sólo se unen al dominio V del ARNr 23S, sino que tam
bién al dominio II, inhibiendo de esta forma la síntesis proteica de la
bacteria. Esta sutileza es la que permite al cetólido mantener su acción
a pesar de que existan modificaciones en el dominio V (fenotipo MLS),
ya que mantienen su interacción ribosomal con el dominio II (6).
Tienen mayor actividad sobre bacterias Gram positivas en comparación

con macrólidos y azálidos, ya que cubren microorganismos resistentes
por el mecanismo MLS,. Mantienen la cobertura que tienen los macró
lidos sobre bacterias atípicas e intracelulares.
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Capitulo 10 ||||| 307 IIII||||
Con relación a los Gram negativos, tienen un espectro similar a la azi

tromicina, con acción sobre M. catarrhalis, H. influenzae, Neisseria spp.
y B. pertussis.
Tienen una actividad variable sobre anaerobios, presentando buena
actividad sobre Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., Pre

votella spp. y Porphyromonas spp. (14).
Telitromicina posee una muy buena biodisponibilidad (57%) y una vida

media larga (9.8 horas). Es un medicamento lipofílico que se distribuye
ampliamente en los tejidos corporales, destacando excelente penetra
ción en el tejido broncopulmonar (14).
Usos clínicos
Telitromicina fue utilizada inicialmente para una amplia variedad de in

fecciones respiratorias, sin embargo, debió ser retirada del mercado
por toxicidad.
Cetromicina, un cetólido de introducción posterior a telitromicina, es

menos tóxica y se encuentra aprobada para infecciones respiratorias
por S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis y L. pneumophila. Este
antimicrobiano no está disponible en Chile.
Efectos adversos
La vigilancia post lanzamiento al mercado de telitromicina documen

tó casos graves de hepatotoxicidad, incluyendo fallecimientos por esa
causa, y además se asoció a exacerbaciones de miastenia gravis resul
tando en insuficiencia respiratoria grave e incluso fatal. Estas alertas lle
varon finalmente al retiro de este antibiótico del mercado.
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A pesar de que se diseñaron con el objetivo de sortear la resistencia

mediada por el fenotipo MLS, los cetólidos no se escapan a la descrip
ción de resistencia a través de otros mecanismos:
- Existen mutaciones tanto en el dominio Il y en el V del ARNr 23S que

alteran la interacción con el antibiótico.
- También se han descrito mutaciones de las proteínas L4 y/o L22 que
alteran su estructura y con esto la acción de los cetólidos.
Bombas de expulsión mediadas por el gen msr capaces de expulsar
cetólidos desde el interior de las bacterias, disminuyendo su con
centración citoplasmática y de esta forma perturbando la acción del
agente antibacteriano (11).
Casos clínicos
1.- Un hombre de 21 años consulta en una clínica de atención sexual

por tres días de evolución de disuria leve y secreción uretral blanque
cina que mancha su ropa interior. Se realiza el diagnóstico clínico de
uretritis y se solicita un panel molecular de infecciones de transmisión
sexual en muestra de secreción uretral. El resultado es el siguiente:
DETECCIÓN GENÉTICA PANEL INFECCIONES DE TRASMISIÓN SEXUAL

Tipo de Muestras Hisopado Uretral
Chlamydia trachomatis : Positivo
Mycoplasma genitalium : Negativo
Mycoplasma hominis : Negativo

Neisseria gonorrhoeae : Negativo
Trichomonas vaginalis : Negativo
Ureaplasma parvum : Negativo

Ureaplasma urealyticum : Negativo
Método: Panel Multiple de Amplificación Ácidos Nucléicos por Reacción de Polimerasa en Cadena en Tiempo Real.
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Capitulo 10 |||||||||||||||||||||||||||| 309 ||||||||
Se le indica tratamiento antimicrobiano con azitromicina 1 g vía oral

por una vez, debiendo acudir para tratamiento sus parejas sexuales de
los últimos dos meses. Posterior al tratamiento antibiótico, sus síntomas
ceden.
Comentario: en este caso el tratamiento antibiótico se considera apro

piado, ya que recibe uno de los fármacos de primera elección. La uretri
tis no gonocócica, en esta oportunidad causada por Chlamydia tracho
matis, un patógeno intracelular obligado, requiere de antibióticos con
excelente penetración celular, como el utilizado en este caso.
2.- Paciente de 15 años, sin antecedentes médicos relevantes. Consul

tó por aumento de volumen en su región axilar derecha, sin síntomas
sistémicos. Al examen físico se documentó que la masa era compatible
con una adenomegalia (ver foto) y además se evidencia aumento de
volumen con fistuización en región epitroclear derecha. Se obtiene en
forma dirigida el antecedente de adopción reciente de 2 gatos calle
jeros. Se solicita serología IgG titulada de Bartonella henselae, el que
resulta positivo >1:1024. Fondo de ojo normal.
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Se confirma el diagnóstico de enfermedad por arañazo de gato, por lo

que se decide iniciar azitromicina.
Comentario: considerando que existe evidencia de que la terapia an

tibiótica puede disminuir la duración de los síntomas de esta infección
por B. henselae, se optó por indicar un curso corto de tratamiento an
tibiótico con azitromicina, ya que es la primera opción en esta forma
de presentación, lo que se ve favorecido por la excelente penetración
intracelular de la molécula. El paciente era inmunocompetente y no
existían evidencias de diseminación.
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I
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Capítulo vaph
BOSSUCTOREM
11
Lincosamidas
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Lincosamidas
Generalidades
Las lincosamidas son un grupo de antibióticos derivados de la lincomi

cina, descubierta en 1962. Desde entonces, se han desarrollado otros
exponentes, como la clindamicina, que se utilizan ampliamente en la
práctica clínica.
Una de las características distintivas de las lincosamidas es su capaci

dad para inhibir la síntesis de proteínas bacterianas. Estos antibióticos
se unen a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, lo que interfiere
con la síntesis de proteínas esenciales para el crecimiento y la repro
ducción bacteriana. Al detener la producción de estas proteínas, las lin
cosamidas impiden que las bacterias se multipliquen y se propaguen.
Las lincosamidas son efectivas contra una amplia gama de bacterias

Gram positivas y anaerobias. Son especialmente útiles en el tratamien
to de infecciones causadas por estreptococos, estafilococos y algunas.
bacterias anaerobias. Clindamicina, en particular, se utiliza con alguna
frecuencia en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio infe
rior, tales como abscesos pulmonares, y en ocasiones en infecciones de
piel y partes blandas, teniendo un relevante rol en las del tipo necro
sante.
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Capitulo 11 |||||||||||||||||||||||||| 315 III||||||
La lincomicina es un compuesto natural aislado originalmente a partir

de Streptomyces lincolnensis en 1962. El otro compuesto de origen na
tural, la celesticetina, se diferencia de lincomicina por la presencia de
un grupo metoxi en vez de un hidroxilo en la posición 7. Sin embargo,
la menor actividad antibacteriana de este compuesto lo hace destacar
sólo desde la perspectiva histórica.
Por medio de semisíntesis, la sustitución de un grupo hidroxilo por clo

ro en la posición 7 dio origen a clindamicina, tal como se muestra en
la figura 1. Por lo tanto, la clindamicina es un derivado semisintético de
la lincomicina, que posee un espectro de actividad similar, pero mayor
potencia y mejor absorción oral. Clindamicina es la molécula represen
tativa del grupo (1,2).
H₂C H₂C
S OH S CI
Joy Joy
HO CH3 HO CH3
HO
ΗΝ O
HO HN
OH OH
CH3 CH3
N N
H₂C H₂C
Figura 1. Estructura química de la lincomicina (izquierda) y clindamicina (derecha). Se

destaca en un círculo la diferencia estructural fundamental entre ambas moléculas.
Su efecto es bacteriostático, y deriva de su unión al ARN 23S (de la su

bunidad ribosomal mayor 50S), lo que genera inhibición de la síntesis
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316 |||||||||||||| Lincosamidas
proteica bacteriana. Al igual que macrólidos y azálidos, estos antimicro

bianos inhiben la peptidiltransferasa por unión a diversos nucleótidos
del ARNr pertenecientes al dominio V, incluyendo A2058. El resultado
final es el impedimento del paso de la cadena peptídica en crecimiento
por bloqueo del canal de la peptidiltransferasa (1,3).
Corresponden a antimicrobianos de reducido espectro, con muy buena

cobertura sobre Staphylococcus aureus meticilino susceptible (SAMS)
y Streptococcus spp. Estas moléculas también tienen actividad sobre
Bacillus anthracis y Chlamydia trachomatis, carecen de actividad sobre
Enterococcus spp. Sin embargo, uno de los usos más relevantes de
clindamicina es sobre bacterias anaerobias, tales como Fusobacterium
spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Prevotella melanino
genica, Gardnerella vaginalis, entre otros. Es muy relevante mencionar
que Clostridioides difficile, a pesar de ser un anaerobio, puede ser re
sistente a lincosamidas, por lo que su uso es uno de los factores de ries
go más relevantes para el desarrollo de diarrea asociada a C. difficile.
De hecho, las primeras descripciones históricas de colitis pseudomem
branosa asociadas a uso de clindamicina fueron publicadas el año 1974
por Tudesco y colaboradores en el New England Journal of Medicine y
Annals of Internal Medicine. Debe destacarse que la actividad anti pro
tozoaria sobre Toxoplasma y Plasmodium carece de importancia clínica.
(1,2).
Usos clínicos
1. Infecciones con participación de anaerobios: como neumonía aspi

rativa o abscesos pulmonares. Hay evidencia en la superioridad del
uso de clindamicina sobre penicilina sódica en el tratamiento de abs
cesos pulmonares, sin embargo, no hay estudios que comparen, por
ejemplo, la actividad de penicilina sódica más metronidazol versus
clindamicina. Dada la frecuente asociación del uso de clindamicinal
con diarrea por C. difficile, este antibiótico debe utilizarse en situa
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Capítulo 11 |||||||||||||||||||||||| 317 III|||||
ciones puntuales donde agentes alternativos sean menos eficaces o

exista contraindicación por toxicidad; de lo anterior, no debe utilizar
se clindamicina más gentamicina como tratamiento coadyuvante de
peritonitis secundaria y debe privilegiarse el uso de dosis elevadas
de penicilina sódica más metronidazol en infecciones en las cuales
se sospecha presencia de anaerobios -por ejemplo infecciones gra

ves de cabeza y cuello- como la angina de Ludwig (infección necro
sante del piso de la boca de etiología odontogénica) o la de Vincent
(gingivitis ulcero necrosante de las encías).
2. Infecciones de piel y partes blandas producidas por S. aureus o

Streptococcus pyogenes: principalmente en pacientes alérgicos a
los B-lactámicos. Constituyen terapia de primera línea (asociado a
un ß-lactámico) en infecciones necrosantes de piel y partes blandas
(fascitis).
3. Infecciones ginecológicas: como la vaginosis bacteriana, cuyo prin

cipal causante es la G. vaginalis. En este caso se administra localmen
te (óvulos).
4. Infección ovular en pacientes embarazadas.
5. Profilaxis de infección de sitio quirúrgico: alternativa en alérgicos a

B-lactámicos.
6. Síndrome de shock tóxico por S. pyogenes y otras especies de Strep

tococcus ß-hemolíticos: en este contexto presenta la ventaja de no
verse afectada en su eficacia por el tamaño del inóculo, factor que si
perturba la acción de la penicilina (efecto Eagle). Además, suprime
la síntesis de las toxinas bacterianas.
7. Tratamiento de neumonía por Pneumocystis jirovecii: frente a reac

ción anafiláctica a sulfas asociando al antimalárico primaquina.
8. Acné.
Debe enfatizarse que, a pesar de múltiples estudios que demuestran

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318 |||||||||||||| Lincosamidas
una adecuada concentración de clindamicina a nivel óseo, dada la ne

cesidad de tratamiento prolongado (por tanto, riesgo de diarrea o in
cluso colitis) y la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y controla
dos que demuestren superioridad sobre dosis elevadas de cloxacilina
o cefazolina, en nuestro medio la terapia de elección para infecciones
óseas por SAMS es cloxacilina o cefazolina y no esta lincosamida.
Una consideración similar debe tenerse en cuenta cuando se compa

ran esquemas de tratamiento estadounidenses de infecciones de piel y
partes blandas que incorporan el uso de clindamicina como uno de los
agentes de elección. La diferencia epidemiológica es que, en múltiples
países, particularmente EE. UU, la prevalencia de S. aureus resistente a
la meticilina de adquisición comunitaria -sólo resistente a ß-lactámi
cos- es mucho mayor que la observada en las infecciones comunitarias
en nuestro medio, donde conceptualmente, las infecciones estafilocó
cicas adquiridas en la comunidad son producidas por SAMS.
Efectos adversos
1. Diarrea asociada a C. difficile: la profunda alteración del microbio

ma intestinal por el uso de lincosamidas, le confiere a C. difficile el
nicho perfecto para su proliferación.
2. Reacciones alérgicas: de distinto grado de severidad.
3. Intolerancia gastrointestinal: como náuseas y vómitos.
4. Alteración de transaminasas: sin repercusión sintomática.
5. Toxicidad hematológica: incluyendo neutropenia, trombopenia y

eosinofilia, las cuales son reversibles tras la suspensión del antibió
tico.
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Capitulo 11 ||||||||||||||||||||||||||| 319 II|||||||
En el capítulo 10 se describió un mecanismo que otorga resistencia cruza

da entre macrólidos, lincosamidas y estreptograminas del grupo B (MLS),
caracterizado por modificación del sitio blanco ribosomal (ARN 23S), lo
que disminuye la afinidad del antimicrobiano por su objetivo molecular.
Existen otros mecanismos de resistencia para las lincosamidas, como lo

es la modificación enzimática del antimicrobiano por una adenil-trans
ferasa (codificada en el gen linB). En este caso es el antibiótico el que
se ve alterado (no el sitio blanco) por adenilación de su estructura. Tam
bién se han descrito bombas de expulsión cuya importancia microbio
lógica y clínica es menor (1,3-5).
Caso clínico
1.- Paciente de 62 años, diabético de larga data con pésimo control me

tabólico. Consultó por dolor muy intenso (EVA 10/10) en el pie izquier
do, de 48 horas de evolución asociado a fiebre de 38,5°C e intenso
compromiso del estado general. Al examen físico destacó un paciente

muy comprometido en su estado general, hipotenso y mal perfundido;
además con aumento de volumen, intenso dolor a la palpación, colora
ción violácea y flictenas en el pie afectado.
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320 |||||||||||||| Lincosamidas
En este contexto se sospechó una fascitis necrosante, por lo que se

inició terapia antibiótica de amplio espectro y exploración quirúrgica
de urgencia. En pabellón se documentó extenso compromiso de los
tejidos, incluidos los planos profundos; considerando la severidad del
daño, para lograr un adecuado control del foco se realizó una ampu
tación supramaleolar izquierda. Tanto en los hemocultivos como en el
cultivo de tejido tomado en pabellón se desarrolló el siguiente microor
ganismo:
CULTIVO DE TEJIDO
TIPO DE MUESTRA : Tejido

Resultado : Hubo Desarrollo De
Cepa: 1
Streptococcus pyogenes
De esta forma se confirmó el diagnóstico de una fascitis necrosante tipo

2 por S. pyogenes, susceptible a penicilina con una CMI 0,012 ug/ml
(testeado por epsilometría), por lo que se modificó el tratamiento a pe
nicilina 4.000.000 UI cada 4 horas IV, asociado a clindamicina 900 mg
cada 8 horas IV. Además de la terapia antibiótica, el control quirúrgico
del foco y el uso de inmunoglobulina humana, el paciente requirió so
porte vital en una unidad de paciente crítico considerando que se en
contraba cursando con un shock tóxico estreptocócico.
Comentario: el caso clínico ilustra el uso de clindamicina en una infec
ción necrosante estreptocócica. A pesar de que el microrganismo es

absolutamente susceptible a penicilina, la adición de la lincosamida
se asocia a mejores resultados clínicos, lo que podría explicarse por el
"efecto antitoxina" y también por ser un antibiótico que no se ve afecta
do por el efecto inóculo (a diferencia de la penicilina), también denomi
nado efecto Eagle; existe la hipótesis que en situaciones de elevados
inóculos bacterianos (como en una fascitis necrosante) las bacterias se
encuentran en fase estacionaria de crecimiento, y no en la fase expo
nencial, que es el momento de mayor actividad de penicilina. En ese
marco la adición de clindamicina sería beneficioso.
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Capitulo 11 |||||||||||||||||||||||||||| 321 IIII|||||
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Capítulo
12
Estreptograminas

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Estreptograminas
Las estreptograminas de uso clínico corresponden específicamente

a una combinación de antibióticos en proporción 3:7, quinupristina
(30%) y dalfopristina (70%), los cuales son compuestos naturales, pépti
dos macrocíclicos, derivados de la pristinamicina. Quinupristina (Q) es
una estreptogramina del grupo B y dalfopristina (D) una estreptogrami
na del grupo A (1).
Al igual que los grupos recientemente revisados, son inhibidores de la

síntesis proteica, que se unen a distintos sitios de la subunidad riboso
mal 50S. Dalfopristina, tras su unión al ribosoma evita la elongación de
la cadena peptídica, tras alterar la unión del aminoacil-ARNt al sitio A.
Además produce modificaciones de la conformación de la subunidad.
50S, aumentando la afinidad para la unión de la otra estreptogramina,
quinupristina. Esto se logra induciendo un cambio conformacional del
nucleótido U2585 del ribosoma, lo que determina que A2062 se ubi
que en una orientación que permite la unión simultánea con ambos
compuestos. Por otro lado, quinupristina también interactúa con la uni
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Capítulo 12 |||||||||||| 325 III
dad 50S, pero en el sitio P, evitando la formación de la cadena polipep

tídica y provocando su finalización (liberación) anticipada (2).
OH
O
Dalfopristina
NH
.ΝΗ O
Quinupristina OH
Figura 1. Estructura química de dalfopristina y quinupristina.
Cada estreptogramina por separado tiene actividad bacteriostática,

pero la asociación es bactericida (3).
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326 |||||||||||||| Estreptograminas
La combinación Q/D se utiliza en infecciones producidas por cocáceas
Gram positivas multirresistentes, como Staphylococcus aureus resis

tente a meticilina (SARM) y Enterococcus faecium resistente a vanco
micina, en contexto de fracaso y/o intolerancia a otros agentes. Debe
enfatizarse que esta combinación carece de actividad sobre Enterococ
cus faecalis, debido a que esta especie expresa el gen Isa que posee
una secuencia similar al conocido sistema transportador ABC, lo que
determina la expulsión de Q/D, haciéndolo en la práctica resistente.
También tiene actividad sobre Streptococcus pneumoniae resistente
a penicilina. Al igual que los macrólidos y azálidos cubre patógenos
atípicos con relevancia clínica como Chlamydophila spp., Mycoplasma
spp. y Ureaplasma urealyticum. Dentro de los patógenos respiratorios
también tiene acción sobre los Gram negativos como Moraxella catarr
halis y Legionella spp. Las estreptograminas también tienen cobertura
sobre anaerobios, como Bacteroides spp., Prevotella/Porphyromonas
spp., Fusobacterium spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus spp. y
Lactobacillus spp. (2,4).
Farmacocinética y farmacodiamia
El índice PK/PD que mejor predice la respuesta de Q/D pareciera ser

ABC/CMI. Posee un efecto post antibiótico extendido en contra de la
mayoría de los Gram positivos. Q/D tiene sólo una presentación endo
venosa. Penetran bien en tejidos como riñón, bazo, glándulas salivales
y glóbulos blancos. Pobre penetración en el sistema nervioso central.
Tienen un metabolismo hepático lo que resulta en la conversión de
metabolitos con actividad antimicrobiana. Tiene una eliminación princi
palmente por las heces y no requiere ajuste de su dosificación en insu
ficiencia renal. En la tabla 1 se resumen los principales aspectos farma
cocinéticos de estos fármacos (2,5).
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Capitulo 12 ⠀⠀⠀⠀⠀⠀|||||||||| 327 ||||||||
Tabla 1. Características farmacocinéticas de Quinupristina/Dalfopristina.
Quinupristina/Dalfopristina (7.5 mg/kg IV)
Quinupristina Dalfopristina
Concentración plasmática máxima (mg/L) 2.3-2.7 6.1-8.2
0.9 1.1
Tmax (h)
ABC (mg*h/L) 2.7-3.3 6.5-7.7
0.9-1.3 0.7-1.1
T₁/2(h)
Clearence sistémico (L/h/Kg) 0.7-0.9 0.7-0.8
0.45 0.24
V. (L/kg)
Unión a proteínas (%) 55-78 11-26
Excreción fecal (%) 75 77
Excreción urinaria (%) 15 19
Usos clínicos
Las estreptograminas no se encuentran disponibles en nuestro país. No

obstante, vale la pena recalcar algunas ideas ya enunciadas (6,7).
1. Infecciones por E. faecium: dentro del género Enterococcus, la es

pecie E. faecium tiene habitualmente un mayor nivel de resistencia
a antimicrobianos que E. faecalis, que típicamente mantiene suscep
tibilidad a aminopenicilinas. En este contexto Q/D tiene cobertura
sobre la mayoría de los aislamientos de E. faecium resistente a van
comicina, un patógeno eminentemente nosocomial.
2. Infecciones por S. aureus resistente a meticilina: ya se recalcó que

este agente se utiliza como terapia de salvataje cuando no hay res
puesta y/o existe intolerancia a agentes de primera línea. Una de
las principales limitaciones de esta combinación son las reacciones
adversas.
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||||||||||||||
Estreptograminas
Efectos adversos
Entre los efectos adversos mayores se encuentran la flebitis (>50%) que

requiere de un catéter venoso central para su administración, y las ar
tralgias/mialgias (2- 30%). Otros de menor frecuencia descritos inclu
yen náuseas, vómitos, diarrea y rash (2-4%) (2,5).
En el capítulo 10 se describió un importante mecanismo que otorga

resistencia cruzada entre macrólidos, lincosamidas y estreptograminas
del grupo B (MLS), que se caracteriza por modificación del sitio blanco
ribosomal (ARN 23S), lo que disminuye la afinidad del antimicrobiano
por su objetivo molecular.
Por otra parte, existen algunos mecanismos específicos para las estrep
tograminas, como se detallará a continuación (1,2). Para el caso de dal
fopristina existen algunos genes (vat, sat) que codifican para una ace
til-transferasa capaz de modificar el antibiótico y así alterar la afinidad
por su sitio blanco. También existe resistencia mediada por bombas de
expulsión, codificada en los genes vga, Isa y mefA. La bomba codificada
por este último gen es capaz de expulsar macrólidos y estreptogrami
nas del grupo A (fenotipo MS ).
Para quinupristina, existe una hidrolasa codificada en el gen vgb que,

tal como su nombre lo indica, es capaz de hidrolizar e inutilizar la molé
cula antibiótica.
Esta combinación de estreptograminas lamentablemente ha quedado

obsoleta, dada la irrupción de un número importante de nuevas fami
lias activas sobre patógenos Gram positivos multiresistentes, como oxa
zolidinonas, lipoglucopéptidos y cefalosporinas anti SARM.
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Capitulo 12 ||||| 329 IIIII|||||
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11
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Capítulo
13
Oxazolidinonas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Oxazolidinonas
La progresiva descripción de cocáceas Gram positivas resistentes a

B-lactámicos y en algunos casos además a glucopéptidos (en especies
de Enterococcus) se ha tornado un problema sustancial en la práctica
clínica y es allí donde las oxazolidinonas se han posicionado como una
excelente alternativa terapéutica en algunos casos seleccionados (1).
Linezolid, primer exponente de este grupo, es un compuesto comple

tamente sintético diseñado para el tratamiento de infecciones produci
das por cocáceas Gram positivas multirresistentes. Corresponde a una
nueva entidad molecular (NEM) y junto a daptomicina, fueron las NEM
aprobadas y utilizadas en clínica en el siglo XXI.
Estructuralmente posee anillos 2-oxazolidona (de ahí su nombre) que

son compuestos heterocíclicos (anillo de cinco miembros) con oxígeno
y nitrógeno como componentes (figura 1). Linezolid, al igual que otros
agentes antibacterianos, tiene un átomo de flúor en su estructura, lo
que mejora su actividad biológica (2).
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Capítulo 13 ¨¨¨¨¨¨¨¨¨ 333 III||||
Anillo D Anillo C Anillo B Anillo A
OH
N=1 OH
N
N. O
Grupo
fosfato
CH3
Linezolid O
NH
H
Grupo
acetamida
Anillos C y D de tedizolid: aumenta la potencia sobre el linezolid gracias a su habilidad de formar

interacciones de unión adicionales con el centro de la peptidyl transferasa.
Anillos A y B: grupo núcelo químico básico de las oxazolidinonas, estructura común para el tedizolid y
linezolid.
Grupo fosfato de tedizolid: mejora la solubilidad en agua y biodisponibilidad y previene inhibiciones

MAO.
En tedizolid: fosfato escindido in vivo resulta en grupo hidroxilo el cual mantiene potencia sobre cepas
cfr-positivas.
Figura 1. Estructura química básica de las oxazolidinonas.
Es un antimicrobiano que inhibe la síntesis proteica bacteriana, unién

dose al sitio A del complejo de la peptidiltransferasa, interactuando
con nucleótidos del dominio V del ARNr 23S, que a su vez forma parte
de la subunidad ribosomal mayor 50S. Lo anterior determina que las
oxazolidinonas sean agentes bacteriostáticos, al impedir la formación
del enlace peptídico (figura 2). A diferencia de otros inhibidores de la
síntesis de proteínas, esta inhibición dada por las oxazolidinonas ocurre
en etapas más tempranas, impidiendo la unión de la N-formil-metioni
na-ARNt (fmet-ARNt) al ribosoma (2,3).
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334 |||||||||||||| Oxazolidinonas
Subunidad 505
Oxazolidinona
f-Met
Sitio A
ARNI
MUMAAMUMÄÛÕÂTAA ARNm
Subunidad 305
Figura 2. Mecanismo de acción de las oxazolidinonas.
Tienen actividad sobre una variedad de bacterias Gram positivas, pero

su importancia radica principalmente en la acción sobre patógenos re
sistentes con gran transcendencia clínica, tales como (4,5):
1. Staphylococcus aureus: incluyendo las cepas resistentes a meticilina

(SARM), con resistencia intermedia a vancomicina (VISA) y con sus
ceptibilidad disminuida a la misma molécula (hVISA).
2. Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV).
3. Corynebacterium spp.: que adquiere relevancia en pacientes inmu

nodeprimidos y en infecciones asociadas a biopelículas como próte
sis o dispositivos intravasculares o intraperitoneales de diálisis.
4. Otros Gram positivos como Streptococcus spp., Bacillus spp. y Lis

teria monocytogenes: linezolid se puede considerar como una alter
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Capítulo 13 ⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀⠀‒‒‒‒‒‒ 335 IIIIIII
nativa para infecciones necrosantes por Streptococcus pyogenes en

presencia de cepas resistentes a clindamicina, para contribuir con el
efecto antitoxina (6,7).
5. Mycobacterium tuberculosis: esta familia es una alternativa para el

tratamiento de infecciones producidas por M. tuberculosis extensa
mente resistente a drogas (XDR) (8).
en nuestro país, a modo general, su uso se ve restringido a contextos

hospitalarios, en infecciones nosocomiales por los patógenos Gram
positivos previamente mencionados, especialmente SARM y ERV, inclu
yendo bacteriemias enterocócicas (10). La excelente biodisponibilidad
de este agente permite la terapia secuencial desde la vía intravenosa a
la oral, y así sostener tratamientos ambulatorios y prolongados (sema
nas, incluso meses), por ejemplo, de pacientes con osteomielitis, es
pondilodiscitis y otras infecciones graves producidas por SARM.
Algunas consideraciones relevantes son las siguientes:
• Tradicionalmente se ha sostenido que linezolid no es la mejor alter

nativa en el tratamiento de bacteriemias por SARM, siendo los agen
tes de elección en este caso vancomicina o daptomicina. Sin embar
go, linezolid es una alternativa válida en caso de no poder utilizar
glupéptidos y no tener disponibilidad de lipopéptidos (en nuestro
país no se encuentra en la mayoría de los establecimientos) (11).
• A pesar de que la excreción renal de linezolid es baja (30% excretada
sin cambios en la vía urinaria) dada las escasas alternativas terapéuti
cas para infecciones urinarias altas y/o complicadas por ERV, linezo
lid es una opción a considerar (11-14).
●
Para el manejo de la neumonía por SARM vancomicina y linezolid
son opciones válidas que deben ser consideradas según las parti
cularidades de cada caso. De no haber contraindicaciones robustas
para prescribir vancomicina se recomienda reservar linezolid como

una alternativa (15,16).
●
Linezolid y tedizolid (categoría C) no se recomiendan como terapia
en el embarazo.
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336 ||||||||||||||| Oxazolidinonas
Linezolid tiene una excelente biopdisponibilidad, prácticamente del

100%. Se une aproximadamente en un 31% a las proteínas plasmáti
cas lo que es independiente de la concentración de linezolid. Tiene un
volumen de distribución de 40-50 Ly baja penetración en el tejido adi
poso. El metabolismo de linezolid no está completamente caracteriza
do y se postula que tiene mecanismos enzimáticos y no enzimáticos.
La vida media de eliminación plasmática es de 3.4- 7.4 hrs. Tiene una
eliminación renal (35%) y no renal (65%). Sobre algunas de sus interac
ciones relevantes se encuentran los inhibidores de la monoamino oxi
dasa (MAO) y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

(ISRS) que pueden aumentar la toxicidad serotoninérgica. Puede am
plificar los efectos adrenérgicos de norepinefrina y aumentar los efec
tos adversos de agentes simpaticomiméticos y agonistas adrenérgicos
(broncodilatadores y pseudoefedrina). El citocromo P450 no juega un
rol significativo en el metabolismo del linezolid (17,18). Linezolid es un
antibiótico tiempo dependiente y sus índices PK/PD óptimos son ABC/
CMI >80 y T>CMI= 85-100% ( 19). Existe interés y producción científica
creciente sobre la necesidad del monitoreo terapéutico de fármacos
(TDM en inglés) para optimizar la eficacia y disminuir la toxicidad de

este antimicrobiano. Es probable que en el futuro existan exámenes es
tandarizados y recomendaciones precisas de como llevar a cabo dicha
monitorización y ajustes de dosis sobretodo para poblaciones especia
les como pacientes críticos, edades extremas, insuficiencia renal, obe
sidad y usuarios de fármacos que tienen interacciones conocidas con
linezolid (20).
Efectos adversos
Con el uso de linezolid hay que estar atento al desarrollo de un síndro

me serotoninérgico, el que se ve potenciado por el uso concomitante
de antidepresivos; particularmente los inhibidores de la recaptación de
serotonina, y opioides. Se caracteriza por síntomas autonómicos (taqui
cardia, sudoración, diarrea, hipertermia), compromiso cualitativo del
sistema nervioso central, como confusión y mioclonías. No obstante,
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 13 ||||||||||||||||||||||||||| 337 III
publicaciones recientes han mostrado que este efecto adverso es de

muy baja ocurrencia y que no constituye una contraindicación absoluta.
En caso de no haber una alternativa antimicrobiana o del agente sero
toninérgico se puede indicar linezolid monitorizando la aparición de
este síndrome (21,22).
Entre los efectos adversos más observados están la intolerancia gas
trointestinal, lo que incluye náuseas, vómitos y diarrea. Las terapias

prolongadas de más de 2 semanas se asocian a mielotoxicidad, como
trombopenia, anemia y neutropenia, particularmente en enfermos con
enfermedad renal crónica terminal; además se ha descrito neuropatía
periférica y óptica en terapias prolongadas. La acidosis láctica es infre

cuente (23).
A pesar de la similitud del mecanismo de acción, no siempre encontra

mos resistencia cruzada con macrólidos, azálidos, cetólidos, lincosami
das y estreptograminas.
Tal como ha ocurrido con todos los antimicrobianos descritos a la fe

cha, a medida que aumenta el uso de una molécula, aumenta también
la descripción de resistencia. A continuación, se mencionarán las más
importantes (24-26).
• Metilación del ARN 23S, lo que se traduce en modificación del sitio

blanco bacteriano y disminución de la afinidad del antibiótico por su
objetivo molecular. A diferencia de lo descrito para macrólidos, azá
lidos, lincosamidas y estreptograminas, este mecanismo está media
do por otro gen, denominado cfr que es transferible en elementos
genéticos móviles (ver capítulo de fenicoles y pleuromutilinas).
• Mutación del ARN 23S, que también se traduce en modificación del
sitio blanco (dominio V), reduciéndose la afinidad del antimicrobia
no por su diana. Este mecanismo se ha descrito en SARM y ERV.
●
Bombas de expulsión, que otorga resistencia intrínseca (insuscepti
bilidad) en enterobacterales.
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338 ||||||||||||| Oxazolidinonas
• Mutación en los genes que codifican las proteínas ribosomales L3,

L4 y L22, resultando en cambio de aminoácidos cercanos al centro
de la peptidil transferasa que impactan en su conformación y esta

bilidad.
Tras algunas mutaciones en el sitio blanco bacteriano, principalmente

el ARN 23S, y menos frecuentemente la proteína L4 y/o L22, se ha llega
do al fenotipo MLSKO; que implica resistencia a macrólidos, lincosami
das, estreptograminas, cetólidos y oxazolidinonas, todos afectados por
la similitud de su mecanismo de acción.
En junio del 2014 fue aprobada en EE.UU la segunda oxazolidinona

llamada tedizolid (no disponible en Chile), enfocada en el tratamiento
de infecciones de piel y partes blandas. Esta molécula se caracteriza
por contar con el mismo espectro de acción, pero la modificación del
núcleo oxazolidinona le confiere actividad contra algunos aislamientos
resistentes a linezolid, siendo activa contra cepas que portan el gen cfr.
Tiene mayor potencia antibacteriana, otorgado por el anillo D que no
tiene linezolid (figura 1), lo que permite nuevos sitios para la genera
ción de puentes de hidrógeno en su unión con el ribosoma bacteriano.
Desde un punto de vista farmacocinético, tiene vida media más pro
longada, aproximadamente 12 horas, lo que permite su administración
una vez al día; presenta menos efectos adversos (particularmente me
nos mielotoxicidad) y menor interacción con otras drogas. Están en de
sarrollo estudios de este agente en neumonía nosocomial y asociada a
ventilación mecánica (27,28).
Caso clínico
1.- Paciente de 48 años, sexo masculino, con antecedentes de hiper

tensión arterial, enfermedad arterial oclusiva crónica de extremidades
inferiores, diabetes mellitus tipo 2 con mal control metabólico, retino
patía diabética, nefropatía diabética con enfermedad renal crónica E4
y amputación del primer ortejo derecho por pie diabético complica
do hace 6 meses. Evolucionó con una úlcera profunda en el lecho qui
rúrgico que se manejaba de forma ambulatoria con curaciones en su
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Capítulo 13 |||||||||||||||||||| 339 ||
centro de atención primaria. Recibió múltiples esquemas antibióticos

orales por infecciones de piel y partes blandas del pie derecho que
incluyeron amoxicilina/ácido clavulánico, ciprofloxacino, levofloxacino,
metronidazol y clindamicina. Finalmente consultó en el servicio de ur
gencia de un hospital terciario por una gangrena del segundo ortejo
derecho. Se indicó inicialmente de forma empírica ceftriaxona 2 gr/día
IV más clindamicina 600 mg cada 8 horas IVy resolución quirúrgica con
amputación del segundo ortejo derecho, en el cual se realizó estudio
microbiológico e histológico del tejido óseo residual. Evolucionó hacia
la estabilidad en el post-operatorio con curaciones avanzadas y se man
tuvo la misma terapia antimicrobiana. A los 3 días se rescata el resultado
del cultivo intraoperatorio:
Estudio : CULTIVO CORRIENTE
Tipo de Muestra : TEJIDO OSEO
RESULTADO CULTIVO CORRIENTE Positivo
MARCADOR RESISTENCIA 1 Resistencia a meticilina
IDENTIFICACIÓN #1
Antibiograma para: Staphylococcus aureus
Antibiótico Valor
Interpretación Método ATB
Clindamicina >=4 ug/ml Resistente VITEK
Cloxacilina >=4 ug/ml Resistente VITEK
Cotrimoxazol <=10 ug/ml Sensible VITEK
Daptomicina 0.5 ug/ml Sensible VITEK
Levofloxacina 4 ug/ml Intermedio VITEK
Linezolid 2 ug/ml Sensible VITEK
Rifampicina <=0.03 ug/ml Sensible VITEK
Vancomicina <=0.5 ug/ml Sensible VITEK
Ante estos hallazgos y considerando el control del foco de forma qui

rúrgica se ajustó la antibioterapia a linezolid 600 mg cada 12 horas VO
para completar 3 semanas dado la confirmación de una osteomielitis
residual que posteriormente también se documentó en la biopsia ósea.
Comentario: este es un escenario ideal donde linezolid es una exce
lente alternativa terapéutica a considerar. Se consideró la biodisponi

bilidad del antimicrobiano, control de foco infeccioso quirúrgico, ade
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IIIIII 340 |||||||||||||| Oxazolidinonas
cuada penetración en tejido óseo y de partes blandas, simplicidad de

la dosificación versus vancomicina en contexto de enfermedad renal
avanzada y posibilidad de realizar un manejo ambulatorio precoz ante
un post-operatorio favorable. Fuera del ámbito de enfermedades in
fecciosas, el adecuado control y manejo metabólico/vascular es clave
para evitar nuevas intercurrencias infecciosas en el pie diabético. Es
probable que a futuro se revise la dosis de linezolid en pacientes con
deterioro franco de la función renal, ya que su uso se asocia a elevada
toxicidad. Como grupo optamos por dejar en este escenario 600 mg al
día de linezolid.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
14
Glucopéptidos y
Lipoglucopéptidos
Cristian Hernaiz Astorga
ERRNVPHGLFRVRUJ
Glucopéptidos y
Lipoglucopéptidos
GLUCOPÉPTIDOS
A este grupo pertenecen dos antibióticos disponibles en nuestro país

y muy útiles en la práctica clínica hospitalaria, particularmente para el
tratamiento de infecciones graves producidas por bacterias Gram po
sitivas resistentes a drogas como Staphylococcus aureus resistente a
meticilina, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina y cepas de
Enterococcus resistentes a aminopenicilinas o en pacientes alérgicos
a B-lactámicos. Nos referimos a vancomicina y teicoplanina, ambos de
origen natural y estructuralmente caracterizados por una fracción glucí
dica y otra peptídica (gluco-péptido). Son moléculas bastante antiguas,
siendo 1956 la fecha de origen de vancomicina y 1978 de teicoplani
na (1). Los glucopéptidos (GP) son antibióticos bactericidas y logran la
muerte del microorganismo al inhibir la síntesis de la pared bacteriana
en su etapa final. Son agentes de reducido espectro, ya que sólo po
seen cobertura sobre bacterias Gram positivas.
La vancomicina es el glucopéptido prototipo. Es una macromolécula

producida de forma natural por Amycolatopsis orientalis que tiene un
elevado peso molecular, tal como se ilustra en la figura 1. Específica
mente es un heptapéptido glicosilado de 1440 Dalton (4 veces el ta
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 ||||||||||||||||||||||| 345 IIIIII
maño molecular de la penicilina) y es precisamente su tamaño lo que

le impide actuar sobre bacterias Gram negativas, al no poder atravesar
su membrana externa (2). Teicoplanina es producido por Actinoplanes
teichomyceticus y tiene características estructurales y microbiológicas
similares a vancomicina, con algunas diferencias en la farmacocinética
que se mencionarán más adelante.
HO
RN
OH R Cadena lateral
HO, acetyglucosamine
T
Teicoplanina Ag
HO
но монти a
CI Teicoplanina Ag2
NH
Ho
Teicoplanina
HỌNH A2 3
OH Az-4
Teicoplanina
HO
HO
a D-mannose
Teicoplanina Az5
Home
OH OH
OH
HO
OH
OH
NH₂
NH O HN
H
#₂
H N
HO IOH
CI CI
HO
HO!!!.. "10
OH
H₂N
OH
Figura 1. Estructura química de teicoplanina (arriba)y vancomicina (abajo).

ERRNVPHGLFRVRUJ
III 346 ||||||||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
El mecanismo de acción de los GP guarda semejanza con el de los

B-lactámicos, ya que actúan en la etapa final de la síntesis del pepti
doglicán (PG), específicamente impidiendo el entrecruzamiento entre
las hebras de dicha estructura, lo que le otorga un efecto bactericida al
inhibir la síntesis de la pared bacteriana (2). La diferencia fundamental
es que los GP bloquean la reacción de transpeptidación a través de un
impedimento estérico, a diferencia de los ß-lactámicos que lo hacen
inhibiendo la enzima encargada de la transpeptidación conocida como
PBP (penicillin binding protein).
Los GP reconocen el dipéptido terminal D-ala D-ala, que a su vez forma

parte del pentapéptido lateral unido al N-acetilmurámico de la estruc
tura del PG. Tras su unión al sitio blanco, se bloquea la transpeptida

ción, pero también la transglicosilación. Este bloqueo no urre por in
hibición de la enzima encargada de estas reacciones químicas, sino que
por el impedimento físico que implica la unión de la macromolécula
de vancomicina, mediada por puentes de hidrógeno, a este nivel. Tras
perturbarse la síntesis adecuada del PG se altera la resistencia osmótica
de la bacteria, generándose lisis bacteriana (1,2) (figura 2).
8
Enlace
NAG NAM Vancomicina D-ala-D-ala
pentaglicina
Fiigura 2. Mecanismo de acción de los glucopéptidos.

ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 |||||||||||||||||| 347 III||||
Como se mencionó previamente, debe considerarse a los GP como an

tibióticos de espectro reducido con actividad sólo sobre bacterias Gram
positivas, tanto de adquisición comunitaria como nosocomial. Dentro
de ellas se incluyen Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Strepto

coccus spp., Corynebacterium spp., Bacillus anthracis, Clostridium spp.
y Clostridioides difficile. (1) Es importante recalcar que su principal ni
cho son bacterias resistentes a otros antibióticos de primera línea como
B-lactámicos, tal como se explicará más adelante. Es interesante desta
car también que existen algunas bacterias Gram positivas con resisten
cia intrínseca o susceptibilidad disminuida a GP, tales como especies de
los géneros Nocardia, Erysipelothrix, Lactobacillus, Leuconostoc, Pedio
coccus y algunas especies de Enterococcus poco frecuentes de ver en
la práctica clínica (E. gallinarum, E. casseliflavus, entre otros) (3).
La vancomicina tiene mínima absorción por vía gastrointestinal, por lo

que se administra principalmente por vía intravenosa para infecciones
sistémicas, pero existiendo también la formulación oral para el trata
miento de diarrea asociada a C. difficile. Su vida media es de 6 a 8 ho
ras en personas con función renal normal y se puede prolongar hasta

7 días en pacientes con deterioro de la función renal (2). Se une en
un 10% a 50% a proteínas plasmáticas y su volumen de distribución es
0.4-1 L/Kg, el cual es muy variable en ciertos contextos clínicos como
sepsis, paciente gran quemado, hipoalbuminemia, etc. (4,5). Alrededor
de un 90% se excreta por filtración glomerular, por lo que hay que ajus
tar dosis en casos de deterioro de la función renal. Este antibiótico di
funde hacia la mayoría de los tejidos, pero su llegada es variable. Tiene

una mala penetración a meninges (7-30%) con aumento de ésta hasta
en 2 a 3 veces en presencia de meningitis, sin embargo, es necesario
que sea administrada por vía intratecal en caso de ventriculitis. Su lle
gada al parénquima pulmonar es altamente variable, siendo aún más
impredecible en pacientes críticos (4). Su actividad bactericida tiene
un modo de acción lento y se ve afectada por un inóculo bacteriano
ERRNVPHGLFRVRUJ
348 |||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
grande, ambientes anaerobios y en bacterias en fase estacionaria de

crecimiento (5).
Teicoplanina se puede administrar tanto por vía intravenosa como in

tramuscular (ventaja en terapia ambulatoria). Se une en un 90 a 95% a
proteínas plasmáticas, logrando una vida media de aproximadamen
te 90 horas. Esto permite su administración sólo una vez al día, lo que
favorece también su utilización en terapia domiciliaria. Al igual que la
vancomicina se elimina por vía renal. A pesar de las diferencias mencio
nadas, y a que microbiológicamente teicoplanina es dos a cuatro veces
más activa in vitro que vancomicina, desde un punto de vista clínico
son absolutamente comparables al usar dosis estándar de ambas molé
culas.Históricamente con teicoplanina se observaron fracasos clínicos
con dosis subóptimas particularmente en el tratamiento de endocardi
tis infecciosa. Su dosificación habitualmente corresponde a una carga
de 6-12mg/kg (según el tipo de infección) cada 12 horas por 3 dosis,
luego 6-12mg/kg IV al día como dosis de mantención (6).
Usos clínicos
Los GP deben ser reservados para el tratamiento de infecciones pro

ducidas por Staphylococcus aureus meticilino resistente (SARM), Sta
phylococcus coagulasa negativo meticilino resistente, Enterococcus
faecium resistente a ampicilina e infecciones por Corynebacterium spp.
(este último asociado principalmente a infecciones en inmunocompro
metidos). Otro nicho actual es el tratamiento de infecciones producidas
por C. difficile (en este caso vía oral), ante casos graves (como mono
terapia o asociado a metronidazol) y recurrencias, en dosis de 125-500
mg cada 6 horas vía oral. Para las infecciones producidas por cocáceas
Gram positivas, pero de adquisición comunitaria, tales como las cau
sadas S. aureus meticilino susceptible (SAMS), Streptococcus pneumo
niae y Enterococcus faecalis, habitualmente hay alternativas terapéu
ticas con menor impacto ecológico sobre la microbiota del paciente,
como penicilinas, cefalosporinas y aminopenicilinas. No obstante, en
pacientes alérgicos a ß-lactámicos, y en algunos contextos específicos
(ej. infección por aislados de Enterococcus faecalis resistente ampici
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 |||||||||||||||||||||||||||| 349 II||||||
lina), la vancomicina se puede convertir en alternativa terapéutica de

primera línea.
En suma, los GP no deben utilizarse como agentes de elección en el

tratamiento de infecciones producidas por bacterias Gram positivas
susceptibles. A modo de ejemplo, está demostrado que existe mayor
probabilidad de fracaso terapéutico en bacteriemias y endocarditis por
SAMS tratadas con vancomicina versus B-lactámicos antiestafilocócicos
como las isoxazolilpenicilinas y cefazolina (7).
Por otra parte, las infecciones asociadas a E. faecium con fenotipo

Van-B, que es resistente a vancomicina pero mantiene susceptibilidad a
teicoplanina, constituyen uno de los escasos escenarios clínicos en los
cuales se prefiere teicoplanina por sobre vancomicina.
Dosis de vancomicina y monitorización
Estudios clínicos y experimentales sugieren que el mejor parámetro far

macodinámico para predecir la actividad de vancomicina es una relación
de ABC/CMI ≥ 400 con una CMI ≤ 1 ug/mL medida por microdilución,
sin embargo, la evidencia que apoya esta afirmación sólo se basa en in
fecciones invasoras por SARM, como neumonía o bacteriemia (8,9). En
la práctica clínica era complejo medir el ABC hasta hace algunos años,
por lo que aún sigue siendo habitual en algunos centros que la monito
rización de la dosis adecuada de vancomicina en infecciones por SARM
con CMI ≤ 1 µg/mL se realice midiendo niveles plasmáticos mínimos o
basales de vancomicina tomados previos a la cuarta dosis con un obje
tivo de 15-20mg/L. Con respecto a esto, es importante destacar que un
objetivo de ABC/CMI ≥400 demostró disminuir el fracaso terapéutico
en infecciones graves por SARM, mientras que niveles plasmáticos valle
≥15 mg/L no lo logró, además de demostrarse un aumento significativo
del riesgo de nefrotoxicidad con niveles plasmáticos valle 215 mg/L.
En el mismo sentido, la implementación de monitorización según ABC/
CMI redujo la incidencia de nefrotoxicidad y duración del tratamiento
(9). Además, ambas formas de monitorización no son necesariamente
intercambiables, ya que hasta en un 60% de los casos, ABC/CMI ≥400
ERRNVPHGLFRVRUJ
350 |||||||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
se asocia a niveles plasmáticos valle <15mg/L (8). Previamente, distintas

guías recomendaban la monitorización mediante medición de niveles
plasmáticos valle por la complejidad y poca accesibilidad a medición

de ABC/CMI, sin embargo, actualmente se recomienda la monitoriza
ción según ABC/CMI por el método Bayesiano, el cual está disponible
en distintos softwares de fácil acceso y permite estimar la dosis ade
cuada para ABC/CMI 400-600 con mediciones de niveles plasmáticos
en las primeras 24-48 horas, logrando rápidamente concentraciones
terapéuticas (10). La monitorización está especialmente indicada en
pacientes críticos con infección grave o invasora, función renal dete
riorada y/o fluctuante, obesidad mórbida, edad avanzada, ausencia de
respuesta clínica posterior a 3 a 5 días de terapia y uso concomitante
de medicamentos nefrotóxicos. El intervalo de monitorización puede
ser desde semanal en pacientes estables hasta prácticamente diario en
pacientes graves o inestables hemodinámicamente (10).
La dosificación de vancomicina depende del tipo de infección y su gra

vedad, peso del paciente y función renal. Basado en recomendación
de expertos, se utiliza una dosis de carga de 25 a 30 mg/kg de peso
real (máximo 3 gramos) seguido de dosis estándar para lograr una con
centración terapéutica más rápido en pacientes críticos o pacientes en
terapia de sustitución renal. Si bien no se ha demostrado su beneficio,
esta conducta también es planteable en infecciones graves por SARM

independiente de los factores mencionados (10). Para pacientes con
adecuada función renal, la dosis estándar es de 15-20 mg/kg/dosis ba
sada en el peso real o actual, cada 12 horas, sin exceder los 2 gramos
por dosis. El cálculo de la dosis basado en el peso real deriva de la
directa relación entre el aumento del peso y el volumen de distribución
del antibiótico, aunque ésta no es necesariamente lineal, por lo que se
debe tener precaución al usar dosis elevadas en pacientes obesos (10).
En pacientes con clearence rápido, como grandes quemados y jóvenes
con función renal normal, se puede requerir intervalos de 8 horas para
lograr el objetivo terapéutico.
En pacientes que están en terapia dialítica con hemodiálisis intermiten

te, la terapia antibiótica debe individualizarse según normogramas va
lidados que incluyen variables como peso, tipo de dializador, intervalo
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 14 ||||||||||||||||||||||||| 351 III|||||
interdiálisis, función renal residual y niveles plasmáticos. Se ha observa

do que dosis fijas raramente alcanzan niveles plasmáticos terapéuticos
en hemodiálisis intermitente. Por otro lado, en la práctica clínica cotidia
na se logra niveles adecuados utilizando una dosis de carga de 15-20
mg/kg, seguida por dosis de mantención de 500 mg posterior a cada
sesión de hemodiálisis. Sin embargo, faltan estudios para entregar re
comendaciones claras de dosificación y monitorización en situaciones
de PK/PD difíciles, como en obesidad y terapia de reemplazo renal (8).
Efectos adversos
Vancomicina ha sido asociada con eventos adversos severos. De éstos,

la nefrotoxicidad causa la mayor preocupación, definida habitualmen
te como un aumento de más de 0.5 mg/dL de la creatinina sérica so
bre el basal, en ausencia de otra causa que la justifique. Actualmente
se utilizan además los criterios internacionales de Injuria Renal Aguda
(KDIGO). La real incidencia de nefropatía inducida por vancomicina va
ría según la referencia consultada y según los criterios utilizados para
definirla. Este efecto adverso suele ser leve a moderado y reversible.
El nivel plasmático valle es el parámetro mejor validado para ilustrar
la relación exposición-toxicidad. Las variables que más se relacionan
con el deterioro de la función renal son: nivel plasmático valle > 20 µg/
mL, duración de la terapia ≥ a 7 días, insuficiencia renal previa y admi
nistración concomitante de otros nefrotóxicos, existiendo una relación
clara con la administración conjunta de aminoglucósidos y piperacilina/
tazobactam (11).
La ototoxicidad por vancomicina es controversial. El riesgo verificable

de pérdida auditiva es bajo y no parece correlacionarse con la concen
tración sérica. El riesgo aumenta ante alteraciones auditivas y disfun
ción renal previas. Por tanto, no se recomienda el monitoreo sérico para
prevenir esta complicación (12).
La reacción a la infusión de vancomicina (antiguamente llamado síndro

me de hombre rojo) se observa tras la administración rápida de vanco
micina (infusión de menos de 30 minutos), por lo que se sugiere infun
ERRNVPHGLFRVRUJ
352 ||||||||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
dir este antibiótico a mínimo 10mg/min, es decir, cada dosis estándar

en al menos 60 minutos. El GP induce liberación directa de histamina
desde los mastocitos y no hay mediación de IgE. No es una reacción

por hipersensibilidad y no debe confundirse con alergia al antibiótico.
Se caracteriza por eritema y prurito principalmente en cara y cuello. Tei
coplanina se asocia menos a este efecto adverso (12).
Otros efectos adversos son distintas reacciones por hipersensibilidad

(desde rash macular hasta síndrome de Stevens-Jonhson), dermatosis
ampollar por depósitos de IgA lineal, calofríos, fiebre y citopenias, es

pecialmente trombocitopenia, asociados a terapias prolongadas (12).
La absorción oral de vancomicina es muy limitada, lo que reduce la po
sibilidad de efectos adversos ante esta vía de administración, pero su
absorción podría verse aumentada en contexto de inflamación colóni
ca, como en la colitis pseudomembranosa por C. difficile que constituye
la única indicación terapéutica por vía oral.
1. Enterococcus faecium resistente a vancomicina (ERV): en 1986 se
describe el primer ERV a través de un novedoso mecanismo confe

rido por los genes van. El microorganismo es capaz de modificar el
sitio blanco de los GP, es decir, cambiar el dipéptido terminal D-ala
nina-D-alanina por D-alanina-D-lactato. Esta única modificación dis
minuyó drásticamente la afinidad del antibiótico por su objetivo mo
lecular, generando resistencia a vancomicina de alto nivel (CMI >64
µg/mL) (13). Este mecanismo de resistencia es adquirido a través de
operones van, de los cuales se han descrito nueve. Estos operones
son agrupados en cassettes genéticos que se denominan, según sus
componentes y tipo de resistencia otorgada, como resistencias tipo
Van-A, Van-B, Van-C, entre otros (13,14). Su importancia radica en el
impacto sobre las alternativas terapéuticas disponibles y en su trans
misión horizontal. Cabe destacar que, si bien este mecanismo otorga
resistencia a vancomicina y teicoplanina, el operon vanB no genera
resistencia a teicoplanina, por lo que, si se mantiene intacto el meca
nismo inducible de resistencia, se mantiene la susceptibilidad a este
glucopéptido (14). En la figura 3 se ilustra este mecanismo.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 ||||||||||||||||||||||||| 353 II||||||
A) B)
Oo o o cobo o o o
Jooooo
w .o go ow
N-acetil-murámico
OD-alanina-D-alanina Transpeptidasa
N-acetil-glucosamina
D-alanina-D-lactato
Figura 3. Mecanismo de resistencia de Enterococcus faecium a vancomicina.
2. S. aureus con resistencia intermedia a vancomicina (VISA o GISA)
y heterorresistencia (hVISA): son microorganismos cuya resistencial

no está mediada por los genes van descritos previamente para En
terococcus. Los VISA son cepas que presentan CMI a vancomicina
entre 4 y 8 µg/mL, mientras que los hVISA caen dentro del rango.
de susceptibilidad (1.5-2 µg/mL), pero se encuentra disminuida sil
la comparamos con otras cepas (CMI ≤1 µg/mL) y, por lo tanto, se
asocia a peores resultados clínicos (mayor fracaso, pero no mayor
mortalidad) al usar vancomicina como tratamiento (15,17). Tan
to las cepas hVISA como VISA forman parte de un mismo espec
tro de resistencia y comparten los fenómenos genéticos determi
nantes, pero se encuentran más exacerbados en los aislados VISA.
Si bien las cepas hVISA quedan catalogadas dentro del rango de

susceptible a través de estudios microbiológicos clásicos (CMI 1.5-2
µg/mL), si éstas se analizaran en experimentos que utilicen un mayor

inóculo bacteriano o incubaciones más prolongadas podrían detec
tarse subpoblaciones heterogéneas que poseen CMI mayores (por
ejemplo CMI 4-8 µg/mL) y éstas serían la causa del mayor riesgo de
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IIIIIII 354 |||||||||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
fracaso al usar vancomicina. El experimento denominado PAP (del

inglés population analysis profile) es el estándar de oro para el estu
dio de heterorresistencia. Si llevamos esto a la práctica clínica del día
a día, si el laboratorio de microbiología de su hospital le informa un
aislado de SARM con una CMI de vancomicina 1.5-2 µg/mL (confir
mada por epsilometría), usted pudiera estar enfrentado al fenóme

no de heterorresistencia, no obstante, esto sólo se podría confirmar
en un laboratorio de investigación, lo que en la práctica no se hace.
Por lo tanto, la recomendación es que, si la infección es grave, con
un elevado inóculo o si francamente hay fracaso con el uso de van
comicina (ejemplo, persiste febril a pesar de antibióticos y drena
je adecuado), se debe plantear el uso de alternativas terapéuticas,
como linezolid o daptomicina. Ahora, en los aislados VISA, que son
homogéneamente intermedios a vancomicina, existe una hipótesis
de que se desarrollaron desde la subpoblación hVISA, en individuos
tratados con GP por periodos prolongados.
Las cepas hVISA/VISA disminuyen la susceptibilidad a vancomici

na mediante el engrosamiento de su pared celular (fenómeno más
exacerbado en aislados VISA), lo cual se lleva a cabo sintetizando
una mayor cantidad de dipéptidos terminales D-alanina-D-alanina
que atrapan al GP en la periferia de la cobertura bacteriana; a su
vez estos dipéptidos señuelo al unirse a moléculas de vancomicina
impiden la difusión de más moléculas del GP para que alcancen su
sitio blanco (15). Interesantemente, estas células tienen una serie de
alteraciones metabólicas, probable acumulación de múltiples muta
ciones en genes reguladores, que hacen que la bacteria tenga un PG
con menor entrecruzamiento y menor actividad de enzimas autolíti
cas que regulan su crecimiento.
La primera descripción en Chile de S. aureus hVISA fue realizada en

el Hospital Guillermo Grant Benavente de Concepción, hallazgo pu
blicado en octubre de 2015 por Vega y cols (16).
3. S. aureus resistente a vancomicina, VRSA (CMI ≥16 µg/mL): el año

2002 en EE.UU se describió el primer traspaso in vivo de genes van
desde Enterococcus a S. aureus, confiriéndose resistencia franca a
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 |||||||||||||||||||||||| 355 |||||||
vancomicina. Previamente sólo se había realizado en laboratorios (in
vitro). Afortunadamente a la fecha se han descrito pocos casos en

el mundo (15), y a pesar de que son cepas que expresan elevados
niveles de resistencia a vancomicina, no ha alcanzado niveles preo
cupantes de diseminación; lo anterior probablemente se explique

porque mantener ese nivel de resistencia genere un costo energéti
co desfavorable para la bacteria.
LIPOGLUCOPÉPTIDOS
Son derivados de los glucopéptidos, ya que, a la estructura de vancomi

cina, teicoplanina u otro se le agrega un ácido graso, de allí la denomi
nación "lipo"-glucopéptido. Conceptualmente, con esta modificación
se obtienen cambios fundamentalmente en la farmacocinética de estos
agentes, lo que permite administraciones más espaciadas (incluso cada

7 días), y algunas ventajas microbiológicas que mejoran la actividad so
bre VISA y ERV, como se describirá a continuación.
Dalbavancina es un lipoglucopéptido semisintético que deriva de la tei

coplanina. Su mecanismo de acción es similar al de los glucopéptidos,
con la diferencia de que posee una cadena lateral adicional lipofílica
que se ancla a la membrana celular, lo que le otorga una potencia hasta
4 a 8 veces mayor que vancomicina (18). Tiene el mismo espectro de
actividad que los GP y tampoco tiene actividad sobre cepas de Entero
coccus resistentes a vancomicina. Posee una vida media prolongada de
8,5 días, lo que permite dos formas de administración, la primera con
dosis única (de 1500 mg) y otra con dos dosis separadas por 1 semana
(1000 mg primero y 500 mg a los 7 días). Tiene una elevada unión a pro
teínas plasmáticas y requiere ajuste de dosis en caso de clearance de
creatinina bajo 30 mL/min. Fue aprobada por la FDA el año 2014 y por
la EMA el 2015 para el tratamiento de adultos con infecciones de piel
y partes blandas (18). Estudios clínicos aleatorizados publicados hasta
la fecha han documentado su eficacia, tolerabilidad y seguridad en el
tratamiento de las infecciones de piel y partes blandas causadas por
Gram positivos susceptibles a este fármaco: demostraron la no inferio
ridad de dalbavancina 1000mg IV al día 1 y 500mg al día 8 versus van
ERRNVPHGLFRVRUJ
356 |||||||||||||| Glucopéptidos y Lipoglucopéptidos
A OH
OH
con
HOn
andy
NH
NH
OH HO
HO
OH
OH
H₂C-N-CH₂
OH
он ÕH
В
-NH
но
HNI
HN
HO,,
NH
HO NH₂
CI
Co
но
0₂
NH
HOI сон
"OH
OH
0
=
ня кон
OH
C
OH
OH
O... HOH
OH
CI
.OH
HN H₂₂N
HO.
OH
"OH
Figura 4. Estructura química de los lipoglucopéptidos; A: Dalbavancina;

B: Telavancina; C: Oritavancina.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 14 |||||||||||||||||||||||||||| 357 II|||||||
comicina IV con terapia secuencial oral con linezolid para el tratamiento

de infecciones de piel y partes blandas, logrando un éxito terapéutico
>90% en infecciones por SARM. Sus principales efectos adversos des
critos fueron náuseas, diarrea y prurito (19). Las características de este
antimicrobiano lo convierten en una excelente alternativa terapéutica
para el tratamiento parenteral ambulatorio de infecciones de piel y par
tes blandas en lugares con alta prevalencia de SARM comunitario. Hay
estudios que evalúan su utilidad en infecciones graves por Gram positi
vos, como endocarditis infecciosa, neumonía y osteomielitis (20).
Telavancina se obtiene tras modificar la vancomicina y es de adminis

tración diaria. Posee una actividad bactericida rápida y mayor que van
comicina, ya que posee un mecanismo de acción dual: inhibe la síntesis
de pared celular al igual que los GP, pero también induce la despola
rización de la membrana celular, lo que lleva a una disrupción de su
función de barrera (18). Tiene elevada unión a proteínas plasmáticas
y una vida media de 8 horas con una eliminación principalmente re
nal, por lo que requiere ajuste de sus dosis en caso de función renal
alterada. Se describe una buena llegada alveolar y su uso está aproba
do por la FDA para infecciones de piel y partes blandas (2009) y para
neumonías (2013) causadas por S. aureus susceptibles a esta molécu
la (18). Estudios clínicos aleatorizados demostraron la no inferioridad
de telavancina 10mg/kg IV cada 24 horas versus vancomicina 1 gramo

cada 12 horas IV para el tratamiento de neumonías nosocomiales pro
ducidas por cocáceas Gram positivas con mayor tasa de curación con
telavancina en infecciones producidas por S. aureus independiente la
susceptibilidad a oxacilina. En el mismo estudio, telavancina se asoció
con mayor aumento de la creatinina plasmática pero similar incidencia
de otros efectos adversos que vancomicina (21).
Oritavancina es un lipoglucopéptido derivado de un análogo de vanco

micina. Tiene actividad sobre bacterias Gram positivas incluyendo SARM
y Streptococcus spp., pero también contra VISA, VRSA y ERV con feno
tipo Van-A y Van-B, a diferencia de dalbavancina y telavancina que sólo
tienen actividad contra ERV con fenotipo Van-B (18). De forma similar a
telavancina, genera una disrupción de la integridad de la membrana ce
lular lo que le entrega una actividad bactericida rápida, asociado a una
ERRNVPHGLFRVRUJ
probable inhibición de la síntesis del ARN bacteriano (18). Su cadena
lateral lipofílica le otorga una vida media mayor a 10 horas, permitiendo

terapias de dosis única. No requiere ajuste de dosis en caso de falla renal
ni dosis ajustada por peso. Fue aprobada por la FDA para el tratamiento
de infecciones de piel y partes blandas producidas por SAMS, SARM,
Streptococcus spp. y E. faecalis en 2014 en dosis única de 1200mg IV
infundidas en tres horas (18). Un estudio clínico aleatorizado demostró
que oritavancina administrado en una dosis no es inferior versus vanco
micina administrada por 7 a 10 días para el tratamiento de infecciones
de piel y partes blandas producidas por bacterias Gram positivas (22).
Es importante recalcar que los lipoglucopéptidos no confieren solu

ción para los grandes problemas de resistencia bacteriana en bacterias
Gram positivas, por el contrario, sólo son alternativas terapéuticas en
infecciones causadas por microorganismos para los cuales ya existen
otras opciones. Además, la realidad epidemiológica nacional caracteri
zada de momento por una baja prevalencia de SARM de la comunidad,
el cual constituye el nicho principal para la utilización de antibióticos
con largos intervalos de administración (por la naturaleza ambulatorial
de la terapia), hace prever que estos compuestos no tendrán un uso.
masivo, y de hecho no se encuentran disponibles en nuestro país.
Caso clínico
1.- Paciente hombre de 35 años con antecedente de hipertensión arte

rial quien consulta en traumatología por gonalgia derecha, por lo que se
realiza resonancia magnética de rodilla que confirma rotura de menis
co. Se realiza cirugía de menisco bajo artroscopía sin incidentes durante
el procedimiento. A las dos semanas presenta dolor de rodilla derecha
persistente asociado a impotencia funcional y fiebre de 38.2°C. Acude
a la urgencia de traumatología donde ingresa febril, taquicárdico, con
examen físico que destaca aumento de volumen de la rodilla derecha
con calor local y limitación a la movilización pasiva y activa, con eviden
te derrame articular. Exámenes de laboratorio destacan leucocitosis y
elevación de la proteína C reactiva. Se toman 2 sets de hemocultivos y
se realiza artrocentesis diagnóstica en que destaca un líquido articular
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 14 | 359 I
inflamatorio con 60.000 leucocitos por mm³ con 80% polimorfonuclea

res que además se envía a tinción de Gram y cultivo. Se diagnostica una
artritis séptica de la rodilla derecha, por lo que ingresa a pabellón de ur
gencia donde se realiza aseo de la articulación comprometida y toma de
muestra para tinción de Gram y cultivo de líquido articular y membrana
sinovial y posteriormente, considerando el antecedente de la artrosco
pía reciente, se inicia terapia empírica con vancomicina 1 gramo cada 12
horas IV. Al tercer día de hospitalización se rescata el siguiente cultivo:
Cepa: 1
Antibiotico
CIM
Clindamicina CIM >= 4 R

..
....…...
|Cotrimoxazol CIM <= 10

.... .....
Eritromicina
le
CIM >= 8
Linezolid CIM 2
Lindore.
Oxacilina CIM >= 4
Rifampicina CIM <= 0,03
Tetraciclina CIM <= 1

...
Vancomicina CIM <=0,5
En concreto hubo desarrollo de S. aureus resistente a meticilina con

fenotipo hospitalario y CMI a vancomicina de ≤ 0.5 mg/L, por lo que se
mantiene la terapia con vancomicina en la misma dosis. Al quinto día
se informan los hemocultivos negativos. Luego de tres aseos quirúrgi
cos se evidencia evolución favorable, por lo que se decide completar 2
semanas de terapia IV con vancomicina seguido de terapia secuencial
oral con linezolid por 2 semanas más con buena respuesta clínica.
Comentario: uno de los usos más habituales en la práctica clínica de

vancomicina es el tratamiento de infecciones producidas por S. aureus
resistente a meticilina. Se debe considerar iniciar una terapia empírica
contra este microorganismo cuando exista la sospecha de una infec
ción estafilocócica asociada a una atención de salud reciente. En el caso
descrito el paciente se encontraba sin shock y no cursó con bacterie
ERRNVPHGLFRVRUJ
mia, por lo que es prudente considerar una dosis estándar sin necesi
dad de una dosis de carga ni monitorización de niveles plasmáticos.
Es recomendable recordar al personal de enfermería la necesidad de
infundir la dosis en al menos 1 hora y la monitorización de la función
renal para vigilar una posible toxicidad por este glucopéptido, princi
palmente en terapias prolongadas o cuando hay uso de concomitante
de otros nefrotóxicos, como podría ser el uso de AINES en el caso pre
sentado. Es importante recordar el riesgo de fracaso terapéutico al usar
vancomicina para el tratamiento de cepas de SARM con CMI ≥1.5mg/L,
por lo que debe considerarse utilizar una alternativa terapéutica para
esos casos.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
15
Lipopéptidos
ERRNVPHGLFRVRUJ
Lipopéptidosie
Los lipopéptidos son moléculas que estructuralmente se caracterizan,

tal como lo dice su nombre, por tener una fracción lipídica (ácido gra
so) y una fracción peptídica hidrofílica (aminoácidos). Los lipopéptidos
con actividad antibiótica cobran importancia en infecciones producidas
por microorganismos resistentes a múltiples familias de antimicrobia
nos considerados primera línea de tratamiento, para los que existen
escasas opciones terapéuticas. Como antibióticos destacan por su acti
vidad bactericida rápida y concentración-dependiente, tener espectro
reducido y por actuar mediante la disrupción de la membrana celular
facilitada por la interacción electrostática con estructuras como el lipo
polisacárido en Gram negativos y fosfatidilglicerol en Gram positivos
(1). Existen lipopéptidos lineales y cíclicos (figura 1). Dentro de los lipo
péptidos cíclicos destacan dos moléculas, estructuralmente relaciona
das pero con uso clínico opuesto: nos referimos a la daptomicina con
acción exclusiva sobre bacterias Gram positivas y a las polimixinas con
actividad sólo sobre Gram negativos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 15 ||||||||||||||||||| 365 II||||||
Lipopéptidos
Lineales Cíclicos
Cerexina Daptomicina
Viscosinal Polimixinas
Anfomicina Cirulina
Tsushimicinal Polipeptina
Octopeptina
Estendomicina
Brevistina
Figura 1. Clasificación de los lipopéptidos según Bryskier (2).
DAPTOMICINA
Este antibiótico tiene la particularidad de ser la última molécula intro

ducida a la práctica clínica con un mecanismo de acción distinto no
descrito previamente y ser, por lo tanto, una nueva entidad molecular
(NEM), concepto que denota una molécula con estructura química dis
tinta a las familias de antibióticos ya conocidos y con acción sobre nue
vos objetivos o dianas bacterianas. Si bien se desarrolló en la década
de 1980, se introdujo en el mercado norteamericano el año 2003 como
reacción a la creciente descripción de resistencia en cocáceas Gram
positivas (3). Cabe destacar que a partir de esa fecha sólo se han apro
bado moléculas o asociaciones de antibióticos de familias ya conocidas
y con mecanismos de acción ya descritos.
La daptomicina se obtuvo como producto de la fermentación de Strep

tomyces roseosporus. Corresponde a un lipopéptido cíclico aniónico
formado por un núcleo polipeptídico cíclico de 13 aminoácidos (centro
hidrofílico) asociado a una cadena lateral de ácido graso de 10 carbonos
(porción hidrófoba), esencial para su mecanismo de acción (figura 2). Po
see un elevado peso molecular, de aproximadamente 1600 Da. lo que
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366 ||||||||| Lipopéptidos
H₂N*
H
CONH₂ NH
HN
HOOC
NH
НО.
COOH
NH₂ HO
Figura 2. Estructura química de daptomicina.
claramente influye en su espectro antimicrobiano, ya que no es capaz

de atravesar la membrana externa de las bacterias Gram negativas (4).
El mecanismo de acción de daptomicina aún no está completamente

dilucidado. Considerando que la membrana celular de bacterias Gram
positivas tiene carga negativa, daptomicina debe unirse a cationes para
poder interactuar con ella. Se sabe que daptomicina requiere concen
traciones fisiológicas de Cat2 presentes en la capa fosfolipídica, lo cual
le permite acercarse a ella, oligomerizarse para alcanzar altas concen
traciones de forma localizada y luego insertarse en la membrana cito
plasmática a través de su segmento hidrófobo para formar verdaderos
poros o canales iónicos, lo que desencadena la pérdida de potasio y
otros iones desde el intra al extracelular a través de dichas estructu
ras y un desbalance osmótico. Esto produce la despolarización de la

membrana evitando la síntesis de ATP bacteriano, lo que interfiere con
la biosíntesis de macromoléculas (peptidoglicanos, proteínas, ARN,
ADN), logrando con ello la alteración de procesos celulares vitales que
finalmente desembocan en la muerte bacteriana, típicamente sin lisis.
La presencia del fosfolípido fosfatidilglicerol (FG) es esencial para la ac
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 15 |||||||||||||||||||||||||| 367 ||||||
ción de daptomicina ya que su carga negativa permitiría la unión del

complejo lipopéptido-Ca²+. Este fosfolípido es abundante en las bacte
rias pero muy escaso en las células de mamíferos, lo cual explicaría la
escasa toxicidad de este lipopéptido para el ser humano (3). Es impor
tante además destacar que hay líneas de investigación que sugieren
que daptomicina induce una respuesta celular que sensibiliza a cepas
de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina (SARM) a B-lactámi
cos, especialmente aquellos más afines a PBP 1 y PBP 2, particularmen
te en cepas que adquieren el fenotipo de resistencia a daptomicina.
Este hallazgo permite entender la importante sinergia in vitro observa
da entre daptomicina y ß-lactámicos antiestafilocócicos o cefalospori
nas anti-SARM como ceftarolina, contra aislamientos de SARM (5). En la
figura 3 se resume el mecanismo de acción de este lipopéptido.
Paso 1: unión Paso 2: oligomerización Paso 3: despolarización y

e inserción y formación de canales pérdida de iones
0000000
Figura 3. Mecanismo de acción de daptomicina.
Es un antibiótico de espectro reducido que actúa exclusivamente sobre

bacterias Gram positivas, ya que, como se mencionó al inicio de este
capítulo, no atraviesa la membrana externa de los Gram negativos.
Daptomicina tiene acción sobre una amplia variedad de bacterias
Gram positivas, tales como Staphylococcus spp., Enterococcus spp. y

ERRNVPHGLFRVRUJ
368 |||||||||||||| Lipopéptidos
Streptococcus spp. No obstante, es absolutamente necesario ser clíni

cos razonables e indicar este antibiótico cuando sea la mejor alternati
va. Es un agente eficaz para el tratamiento de bacteriemia por SARM y
está incluido en las recomendaciones de varias sociedades científicas
internacionales para manejo de infecciones por S. aureus. Debe enfati

zarse que para algunos autores daptomicina es el único antibacteriano
con acción bactericida sobre cepas de Enterococcus spp. (4). También
incluye cobertura contra Peptostreptococcus, Clostridium perfringens,
Corynebacterium spp., entre otros (6).
Sus características estructurales impiden una buena absorción oral, por

lo que se administra en forma endovenosa en una dosis diaria. Su vida
media es de 8 a 9 horas y se concentra principalmente en plasma y
líquidos intersticiales con un volumen de distribución de 0,1 L/kg en vo
luntarios sanos. Es inactivada por el surfactante pulmonar, el cual con
tiene 10% de PG, por lo que no se usa en el tratamiento de neumonías;
de hecho, el estudio pivotal en que se comparaba con ceftriaxona en
el tratamiento de neumonía comunitaria tuvo que suspenderse por el
fracaso de daptomicina comparada con ceftriaxona. Atraviesa escasa
mente la barrera placentaria (categoría B en embarazo) y no se traspasa
a la leche materna. No atraviesa la barrera hematoencefálica, pero tiene
buena llegada a tejidos blandos, osteoarticular y a válvulas cardiacas.
Tiene elevada unión a proteínas plasmáticas (92%) y se elimina princi
palmente por vía renal, 60% en forma inalterada, lo que hace necesario
su ajuste en casos de insuficiencia renal, requiriendo ser administrada
cada 48 horas con aclaramiento de creatinina inferior a 30mL/min. No
tiene metabolismo por el citocromo P450 y por lo tanto no se esperan
interacciones farmacológicas a este nivel (6).
Como ya se mencionó, la daptomicina es un antibiótico rápidamente

bactericida y su acción es concentración-dependiente, siendo ABC/
CMI el parámetro que mejor predice su actividad (6). Posee un efecto
ERRNVPHGLFRVRUJ
post-antibiótico de hasta 6 horas. Se le atribuye a daptomicina un exce

lente efecto anti-biofilm, particularmente útil en infecciones estafilocó
cicas y en infecciones asociadas a dispositivos o implantes por cepas de
Enterococcus resistente a vancomicina (ERV) (4).
Usos clínicos
Infecciones de piel y partes blandas, incluyendo infección de sitio qui

rúrgico, abscesos o úlceras infectadas (4-6 mg/kg/día) (3).
Bacteriemia y endocarditis, probablemente el principal nicho en el cual

se usa daptomicina en nuestro medio hospitalario es en el caso de bac
teriemias o endocarditis por Enterococcus faecium con fenotipo van A,
es decir, resistente a vancomicina y teicoplanina. En estos casos se pre
fiere usar dosis más altas del lipopéptido (idealmente 10 a 12 mg/kg/
día) y se puede considerar terapia combinada con 3-lactámicos (ampi
cilina o ceftarolina) (8). En obesos se debe ajustar la dosis de acuerdo a
peso ajustado.
La mayoría de las recomendaciones internacionales sugieren el uso de

este lipopéptido como alternativa a vancomicina en endocarditis infec
ciosa o bacteriemia producida por especies de SARM o ERV, particu
larmente cuando se trata de cepas de SARM con valores de CMI muy
cercanos al punto de corte o aislados heteroVISA (CMI vancomicina
1,5-2 µg/mL) o cuando el paciente presenta refractariedad, intolerancia
o toxicidad con terapia de glucopéptidos. Deben considerarse terapias
asociadas a ß-lactámicos como ceftarolina o penicilinas antiestafilocó
cicas ya que hay estudios que han sugerido sinergia, beneficio clínico
y menor desarrollo de resistencia a daptomicina con estas combinacio
nes (4,7,9).
Hay experiencia creciente también en el tratamiento de infecciones del

área traumatológica como osteomielitis e infecciones asociadas a pró
tesis articulares, con resultados favorables (6-10 mg/kg/día) (6).
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 370 ||||||||||||||| Lipopéptidos
Efectos adversos
1. Miopatía: la toxicidad más relevante que se ha visto con el uso de

este lipopéptido es en el tejido muscular, describiéndose un amplio
espectro de alteraciones que varían desde la elevación asintomática
de la enzima creatinfosfoquinasa (CK) (3-7% prevalencia) hasta fran
ca rabdomiólisis (0.2%). Históricamente esta molécula se adminis
traba en intervalos menores, lo que se asoció a mayor prevalencia

de toxicidad muscular versus su uso con una sola dosis diaria (22).
Se ha descrito una mayor frecuencia con el uso de dosis mayores a
las aprobadas (8-12 mg/kg), por lo cual se recomienda el monitoreo
periódico de CK plasmática, antes del inicio de la terapia y durante
ésta en forma semanal. El uso concomitante de estatinas se asocia
con un aumento en el riesgo de toxicidad muscular (10).
2. Neumonía eosinofílica: efecto adverso muy infrecuente pero poten

cialmente grave. Debe considerarse como diagnóstico diferencial
en el desarrollo de insuficiencia respiratoria aguda con infiltrados u
opacidades pulmonares nuevas con o sin fiebre durante la terapia
antimicrobiana. Revierte tras su suspensión (11).
Se han descrito cepas de cocáceas Gram positivas resistentes a dap

tomicina, pero es un hecho poco común. Principalmente se han rela
cionado a la acumulación de mutaciones puntuales en algunos genes
(mprF, yycFG, LiaFSR, dltABCD, rpoC, rpoB, cls) que codifican para enzi
mas encargadas de la síntesis de la pared bacteriana, lo que se traduce
en alteraciones de la membrana en su composición fosfolipídica, en el
grosor de la pared o en su carga eléctrica, es decir, mediante modifi
cación del sitio blanco de acción. En el caso de mutaciones en el gen
pgsA2 (PG sintetasa), éstas conllevan resistencia de alto nivel al deple
tar la membrana celular del fosfolípido FG (3). Es importante destacar la
posibilidad de desarrollo de resistencia a daptomicina intratratamiento,
particularmente al utilizar dosis inadecuadas en terapias prolongadas o
en infecciones de alta carga bacteriana (4,7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capitulo 15 |||||||||||||||||||||||||||| 371 |||||||
POLIMIXINAS
Generalidades
Se describieron en 1947 y corresponden a compuestos naturales de

rivados del actualmente denominado Bacillus polymyxa, usados ini
cialmente por tiempo limitado debido a su importante toxicidad y por
contar con alternativas más seguras como los carbapenémicos. Sin em
bargo, desde la década de 1990 se han tenido que reintroducir a la
práctica clínica por el problema de resistencia que estamos viendo en
algunos bacilos Gram negativos (BGN) hospitalarios (12). En nuestro
medio contamos con colistín o polimixina E, por lo que nos centraremos
en éste. También de uso clínico, la polimixina B es estructuralmente muy
parecida al colistín y está disponible en otros países (como Brasil), pero
no en Chile. Existen otras polimixinas, pero no se usan en medicina.
Colistín es, probablemente, el antibiótico símbolo de la era post-anti

biótica, aquella en la que poco a poco nos estamos quedando sin posi
bilidades terapéuticas contra algunos BGN extensamente resistentes a
drogas (XDR), como cepas de Acinetobacter baumannii, Pseudomonas
aeruginosa y Klebsiella pneumoniae resistentes a carbapenémicos y sus
ceptibles sólo a unas pocas familias, como polimixinas y tigeciclina (13).
Las polimixinas son lipopéptidos, ya que están formadas por un anillo

catiónico de 10 aminoácidos unido a un ácido graso, tal como se ilus
tra en la figura 4. De los 10 aminoácidos, 7 se encuentran formando el
anillo y 3 hacen de puente hacia al ácido graso que se encuentra en
posición amino-terminal. Los diferentes tipos de polimixinas se diferen
cian en los aminoácidos de las posiciones 6 y 7. Existen subtipos de las
distintas polimixinas (E1, E2, E3, etc.), las que se diferencian por el ácido
graso que tienen en posición amino-terminal. Colistín está compuesto
por 2 componentes, polimixina E1 y polimixina E2, en una proporción
variable de lote a lote, cuyo significado no se conoce (14).
ERRNVPHGLFRVRUJ
372 ||||||||||| Lipopéptidos
Y-NH,
I
Pos
(a)L-Dab→→→→→ Pos 6
5
Y-NH, Y-NH2
1 I
Ác. Graso] —a (a)L-Dab →a L-Thr — (a)L-Dab—(a,y)L-Dab
1 2 3
Posición 6 Posición 7
L-Thr (a)L-Dab(a)L-Dab
Polimixina B D-Phe Leu*
10 I I
Polimixina E D-Leu Leu** YNH,
Y-NH2
9 8
"Excepto Polimixina B1-le
"Excepto Polimxinas E1-le, E1-Val, E1-Nva, E2-le. E2-Val, E8-le
Figura 4. Estructura básica de las polimixinas. Se aprecia el loop cíclico de 7 aminoá

cidos (Posición 4-10) unidos a través de una cadena de 3 aminoácidos (posición 1-3)
a un ácido graso. Además los diferentes residuos en posición 6 y 7 determinan las
distintas pol .por ejemplo By E. Por último, el ácido graso determina el subt
po, por ejemplo E1 y E2. L: Levógiro; D: Dextrógiro; Dab: Ácido diaminobutírico; Thr:
Treonina; Phe: Fenilalanina; Leu: Leucina; lle: Isoleucina; Val: Valina; Nva: Norvalina;
Val: Valina.
Los residuos hidrófobos en posición 6 y 7 junto al ácido graso amino-ter

minal le confieren a colistín una naturaleza anfipática, muy importante
en su mecanismo de acción. Otra característica estructural relevante
son los residuos de ácido diaminobutírico presentes en las posiciones
1,3, 4, 5, 8 y 9 que se cargan positivamente a pH fisiológico (7,4), lo que
convierte a colistín en una molécula policatiónica in vivo (12).
En este punto es necesario recordar las características fundamentales

de la estructura de las bacterias Gram negativas, en la cual resalta la
presencia de la membrana externa, que posee a su vez una cara interna,
de naturaleza fosfolipídica, y una cara externa (figura 5). El lipopolisa
cárido (LPS) constituye la cara externa de esta estructura, conformado al
su vez por el antígeno O, el núcleo o core y el lípido A. El lípido A es un
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 15 |||||||||||||||||||||| 373 IIII|||
disacárido de glucosamina unido por un enlace B-1'-6, esterificado en

cuatro posiciones con ácidos grasos y fosforilado en los extremos 1' y
4'. En relación con los fosfoésteres del lípido A, los cationes divalentes
Ca²+y Mg2+ unen y estabilizan las moléculas de LPS (13).
Capa externa LPS Capa interna

fosfolipídica
Antígeno O Core Lípido A
Porina
Porina
Ca²
Porina
Figura 5. Estructura de la membrana externa de las bacterias Gram negativas.
Las polimixinas ejercen un efecto antimicrobiano tipo detergente y

su sitio blanco es el lípido A del LPS. Inicialmente existe una atracción
electrostática entre colistín (policatiónico) con las cargas negativas del
lípido A del LPS, estas últimas conferidas principalmente por los fos
fatos contenidos en dicha estructura. Esta interacción produce que se
desplacen los cationes divalentes Ca²+ y Mg2+ que normalmente estabi
lizan el LPS bacteriano. Una vez desestructurado el LPS, la polimixina se
ancla en la membrana externa a través de sus segmentos hidrófobos, es
decir, el ácido graso de la posición amino-terminal y los residuos en po
sición 6 y 7 (leucinas en colistín). Luego de esto, se produce una disrup
ción y fusión de la membrana externa con la membrana citoplasmática,
ERRNVPHGLFRVRUJ
374 ||||||||||||| Lipopéptidos
desaparición del espacio periplásmico, con la consecuente pérdida de

la resistencia osmótica y lisis bacteriana (12). Adicionalmente se ha des
crito que colistín actúa sobre NADH-oxireductasa, enzima que es parte
de la cadena respiratoria bacteriana y que también tiene un efecto in
hibitorio de la actividad tipo endotoxina conferida al lípido A del LPS,
reduciendo la liberación de citoquinas y por ende afectando parte del
mecanismo de desarrollo de shock, con efecto in vivo poco claro (16). El
mecanismo de acción de las polimixinas se resume en la figura 6.
NH₂* NH,
A
Mg "NH₂*
NH₂ NH₂*
B
NH₂ NH₂
Figura 6. Mecanismo de acción de las polimixinas. A: Inicialmente se genera una

atracción electrostática entre la polimixina, de carga neta positiva, y el lípido A, de
carga negativa, lo que genera el desplazamiento repulsivo de los cationes divalentes
que estabilizan el LPS, a lo que sigue la inserción del antimicrobiano a través de
sus residuos hidrófobos en la membrana externa; B: Una vez inserta la polimixina,
se genera una alteración estructural de la membrana citoplasmática que llevaría a
la lisis bacteriana por pérdida de la resistencia osmótica. LPS: lipopolisacárido; G:
glucosamina; P: fosfato; Mg2+: ion magnesio; Ca²+: ion calcio. Intencionalmente no
se esquematizó el core ni el antígeno O.
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Capítulo 15 |||||||||||||||||||||||||||| 375 II|||||
Colistín es un muy buen ejemplo de antibióticos de reducido espec

tro, ya que su sitio blanco es el lípido A del LPS bacteriano que está
presente sólo en bacterias Gram negativas. Las polimixinas no cubren
anaerobios ni Gram positivos. Tiene actividad sobre bacilos Gram ne
gativos no fermentadores como P. aeruginosa, A.baumannii y Stenotro
phomonas maltophilia y sobre la mayoría de los miembros de la familia
Enterobacteriaceae, como Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Sal
monella y Shigella (12).
Si bien el lector debe quedarse con el concepto de que colistín sólo

cubre bacterias Gram negativas, existen algunos géneros bacterianos
Gram negativos clínicamente relevantes que no son susceptibles a
las polimixinas. Las más importantes quedan incluidas en el acrónimo
PPBS, es decir, Proteus-Providencia-Burkholderia-Serratia, pero además
colistín carece de actividad sobre Neisseria spp., Moraxella catarrhalis,
Brucella spp. y Edwarsiella spp. (12).
Colistín se administra en la forma de su prodroga inactiva colistimetato

de sodio, también conocido como colistín metanosulfonato (CMS), el
cual se convierte in vivo por un proceso de hidrólisis en el fármaco acti
vo colistín. Los escasos estudios disponibles sugieren que la prodroga

CMS es eliminada fundamentalmente a nivel renal a diferencia de colis
tín en que predomina su metabolismo no renal; por otro lado la veloci

dad en que la prodroga se transforma en el fármaco activo no se cono
ce con precisión, lo que complica aún más el uso de esta molécula (23).
Es una molécula hidrofílica con propiedades anfipáticas, policatiónica a
pH 7.4, dato importante para entender su mecanismo de acción expli
cado previamente. Colistín se filtra principalmente por vía renal pero se
reabsorbe en un 80% a nivel tubular, lo cual se asocia a nefrotoxicidad,
por lo que se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia de este ór
gano. La vía principal de eliminación de colistín se desconoce, pero se
supone que por su naturaleza peptídica se hidroliza (17).
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Uno de los aspectos prácticos más relevantes en relación al uso de co

listín es la necesidad de administrarlo con una carga inicial y luego pa
sar a dosis de mantención, de lo contrario se demora mucho en llegar a
sus concentraciones terapéuticas útiles.
La vida media de colistín base es 14 h., mientras que la vida media de

su prodroga CMS es de 1.5-2 h. Difunde con dificultad a través de
membranas por lo que se distribuye principalmente en el espacio ex

tracelular con un volumen de distribución de 12.4 L para colistín. La
unión a proteínas plasmáticas en pacientes críticos es del 59 - 74%. En
la vía aérea se une a mucina, lo que podría explicar su menor eficacia
antibacteriana en neumonías y la utilidad de su administración median
te nebulización, la cual ha demostrado lograr concentraciones locales
altas (17).
Colistín es un antibiótico que produce muerte bacteriana dependiendo

de la concentración, siendo el parámetro ABC/CMI el que mejor se re
laciona con su actividad (17).
Usos clínicos
A pesar de la gran cantidad de bacterias Gram negativas susceptibles

a colistín, esta polimixina se restringe para el tratamiento de BGN XDR,
típicamente de adquisición intrahospitalaria. En nuestro medio se usa
para el tratamiento de infecciones por A. baumannii y P. aeruginosa

cuando no existen otras alternativas. Hay una gran controversia sobre
la necesidad de terapia combinada para el tratamiento de infecciones
producidas por BGN XDR, teniendo en cuenta que logra concentracio
nes plasmáticas máximas cercanas 2 mg/L, que corresponde al punto
de corte de susceptibilidad para esta molécula, debido a sus desven
tajas farmacocinéticas y farmacodinámicas (17). Si bien se describe una
sinergia teórica e in vitro de colistín asociado con otros antibióticos
como un carbapenémico o rifampicina, la literatura disponible es bas
tante heterogénea. Un estudio aleatorizado multicéntrico que comparó
colistín monoterapia versus colistín más meropenem en pacientes con
infecciones graves por BGN resistentes a carbapenenémicos (77% A.
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Capitulo 15 |||||||||||||||||||||||||| 377 IIII|||
baumannii) en que 88% correspondieron a bacteriemias o neumonía

asociada a ventilación mecánica, no demostró diferencias en falla te
rapéutica a los 14 días (18). De forma similar, otro estudio aleatorizado
multicéntrico más reciente que también comparó colistín monoterapia
versus colistín más meropenem en bacteriemias y neumonías por BGN
XDR (78% A. baumannii) no demostró diferencias en mortalidad a 28
días (19). A pesar de no existir evidencia categórica del beneficio de
la terapia combinada basada en colistín, ésta sigue siendo parte de la
práctica de algunos clínicos.
Hace algunos años se consideraban las terapias con combinaciones de

antimicrobianos basadas en colistín como unas de las únicas alterna
tivas terapéuticas para tratar infecciones producidas por Enterobacte

rales resistentes a carbapenémicos productores de carbapenemasas,
como cepas de K. pneumoniae productoras de KPC. Actualmente con
tamos con combinaciones de ß-lactámicos asociados a inhibidores de
B-lactamasas consideradas como primera línea de tratamiento para in
fecciones causadas por cepas productoras de KPC, tales como ceftazi
dima-avibactam (disponible en Chile), entre otras, con estudios peque
ños disponibles que apoyan su uso y que demuestran superioridad con
disminución en la mortalidad versus colistín (20).
En relación con la dosificación y denominación del antibiótico, se gene

ró mucha confusión por los distintos nombres y dosis que se recomen
daban en distintos países, a pesar de que el compuesto era el mismo.
En los últimos años la comunidad internacional ha hecho un esfuerzo en
homologar recomendaciones y hacer equivalencias que guíen el ade

cuado uso de esta polimixina. En relación a esto, 1 millón de Unidades
Internacionales (UI) de CMS equivalen a 80 mg de CMS, los que a su
vez son homologables a 30 mg de actividad de colistín base (CBA), esta
última es la unidad de medida usada en algunos países como EE.UU.
En la práctica, en un paciente con función renal normal se recomienda

una carga de 9 millones de UI de CMS, seguido también por 9 millones
de UI de CMS al día, pero fraccionados en 2 o 3 dosis (4.5 millones Ul
cada 12 h. o 3 millones de Ul cada 8 h).
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378 |||||||||||||| Lipopéptidos
Dado que no siempre es posible alcanzar concentraciones terapéuticas

plasmáticas satisfactorias para BGN con CMI elevada y que la eficacia
de colistín se ve disminuida por altos inóculos bacterianos, en ocasio
nes se utiliza colistín en forma local para optimizar esquemas terapéu
ticos en sitios donde la penetración sistémica de colistín es reducida.
Las estrategias más utilizadas en este contexto son el uso de colistín vía
nebulización para el tratamiento de neumonía y la vía intratecal para

meningitis y ventriculitis por BGN XDR (17).
Por último, debe señalarse que no debe usarse colistín en esquemas

de descolonización digestiva selectiva, así como debiera erradicarse su
uso en la industria pecuaria, por considerarse una alternativa de última
línea en el manejo de infecciones humanas por BGN XDR.
Efectos adversos
1. Nefrotoxicidad: es el principal efecto adverso descrito para colistín.

Su prevalencia varía en distintas series entre un 10-50% dependien
do de la definición utilizada (17). En general se manifiesta a partir de
los primeros 5 días desde su inicio, es dosis dependiente y habitual
mente es reversible tras su suspensión. Las manifestaciones pueden
incluir disminución de la tasa de filtración glomerular y menos fre
cuentemente oliguria, proteinuria y cilindruria. Se relaciona con su
importante reabsorción a nivel tubular. Se produce una acumulación
en células del epitelio tubular renal con aumento de la permeabi
lidad en su membrana celular y estrés oxidativo, lo cual se traduce
finalmente en necrosis tubular aguda (17). Por esto se hace extre
madamente necesario el monitoreo frecuente de la función renal.
El progreso de la medicina en el ámbito del paciente crítico ha he

cho menos frecuente este efecto adverso si lo comparamos con lo
descrito en la década de 1980, el que fue precisamente uno de los.
gatillantes para su retiro del mercado en el siglo pasado (16). Por la
alta frecuencia de este efecto adverso se recomienda evitar el uso de
otros fármacos nefrotóxicos en forma concomitante.
2. Neurotoxicidad: es la que sigue en frecuencia e importancia. Tam

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Capítulo 15 |||||||||||||||||||||||||||| 379 ||||||
bién es dosis dependiente y reversible, con una amplia variedad

de manifestaciones, como parestesias (la más importante), vértigo,
confusión, alteraciones visuales, alucinaciones, ataxia y convulsiones
(17).
En general, la resistencia a colistín en nuestro medio es baja, lo que se

relaciona al controlado uso clínico que se le da (12), sin embargo, en ce
pas resistentes a carbapenémicos, la prevalencia de la resistencia a co
listín puede llegar hasta 10-37% en K. pneumoniae, 5% en A. baumannii
y <1% para P. aeruginosa y E. coli (21). Sin lugar a dudas, a medida que
se utilice más se irán seleccionando cepas resistentes que dificultarán
la práctica infectológica.
Los mecanismos que determinan resistencia a colistín son múltiples y

aún no son completamente entendidos. La mayoría de los mecanismos
de resistencia son cromosomales y, por lo tanto, transferibles sólo a su
descendencia. Se describen a continuación (16):
Cromosomales
1. Modificación de sitio blanco: es el mecanismo más relevante. Se ge

nera tras la adición de grupos cargados positivamente al lípido A,
alterándose la carga neta negativa de dicha estructura y con esto
perturbándose la atracción electrostática inicial entre el colistín (po
sitivo) y el LPS (ahora menos negativo). Esto se logra tras producirse
mutaciones en distintos genes de los sistemas regulatorios PhoPQ y
PmrAB (genes pmrA, pmrB, pmrC, mgrB, etc), lo que lleva al aumento
de la cantidad de fosfoetanolamina y/o 4-amino-4-desoxi-l-arabino
sa, que son moléculas con carga positiva y que se agregan al lípido
A. Este mecanismo se ha descrito en K. pneumoniae, A. baumannii
y P.aeruginosa (15). En K. pneumoniae se describe también un me
canismo distinto, que consiste en el aumento de la cantidad de po
lisacáridos capsulares aniónicos, lo cual dificulta la interacción entre
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380 II|||||||||||| Lipopéptidos
colistín y el LPS. En A. baumannii (y en menor medida P. aeruginosa)

se describe la pérdida completa de LPS por mutaciones de genes re
lacionados a la biosíntesis del lípido A (IpxA, IpxD, IpxC, entre otros)
mediante distintos eventos moleculares, logrando alta resistencia a
colistín.
2. Bombas de expulsión: la sobreexpresión de bombas de expulsión

se asocia a disminución de la susceptibilidad a distintos antimicro
bianos, incluidas las polimixinas. Como ejemplo destaca P. aerugino
sa (sistema de bomba de expusión MexAB-OprM y MexXY-OprM) y
A. baumannii (AdeABC y HlyD), además de K. pneumoniae (AcrAB)
y E. coli.
3. Impermeabilidad: la menor expresión de la porina OprD de P. aeru

ginosa se asocia a menor susceptibilidad a polimixinas.
Es interesante mencionar que se ha descrito el fenómeno de heterorre

sistencia a colistín, que corresponden a subpoblaciones que poseen un
valor de CMI mayor a la población general de bacterias presentes en
un cultivo. Sin embargo, dado el inóculo utilizado en una determinación
estándar de la susceptibilidad en un laboratorio clínico, no es posible
identificar estas subpoblaciones, que serían las causantes de resisten
cia o falla terapéutica por simple presión selectiva (16).
Plasmidiales
1. Modificación de sitio blanco: en 2015 se describe un mecanismo de
resistencia a colistín de transmisión horizontal por plásmidos, me

diado por el gen mcr-1 inicialmente identificado en cepas de E. coli
de animales de ganado en China. Desde entonces se ha diseminado
rápidamente a los 5 continentes y a distintos géneros de la familia
Enterobacteriaceae, incluyendo K. pneumoniae, Enterobacter, Citro
bacter, Shigella, Salmonella, etc., tanto en humanos (colonizados e
infectados) como en animales, ambientes acuáticos y hospitales. Su
diseminación se atribuye al uso indiscriminado de colistín, principal

mente de uso veterinario. MCR-1 es una fosfoetanolamina transfera
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Capítulo 15 ||||||||||||||||||||||||| 381 III||||
sa codificada en el gen mcr-1, capaz de modificar el sitio blanco de

las polimixinas (lípido A) y así disminuir su afinidad por el antibiótico,
similar a mecanismos de origen cromosomal ya revisados. Actual
mente se han descrito 9 alelos del gen mcr numerados del 1 al 9,
de distinta distribución geográfica. Estos genes se han transformado
en una amenaza para la salud pública, ya que, además de confe
rir resistencia a colistín, algunos plásmidos pueden contener genes
que confieren resistencia a otras familias de antimicrobianos, como
B-lactámicos, quinolonas, tetraciclinas, etc., agotando las alternativas

terapéuticas para infecciones por BGN (16).
Casos clínicos
1.- Paciente de 67 años con antecedentes de diabetes mellitus 2 usua
rio de insulina y cardiopatía coronaria que consulta en urgencia por

cuadro clínico compatible con colangitis aguda, soporoso, hipotenso y
mal perfundido, con exámenes que evidencian hiperlactatemia y lesión
renal aguda. En servicio de urgencia se inicia manejo de shock séptico
secundario a colangitis aguda con reanimación inicial, soporte hemo
dinámico con drogas vasoactivas, toma de hemocultivos periféricos
e inicio precoz de terapia antibiótica con ceftriaxona y metronidazol.
Ingresa de urgencia a pabellón para drenaje de la vía biliar vía endos
cópica que se realiza de forma satisfactoria. Posterior a procedimien
to ingresa a UCI para monitorización hemodinámica, soporte general,
uso de drogas vasoactivas por catéter venoso central yugular derecho
y continuar terapia antimicrobiana. Presenta inicialmente evolución fa
vorable, con disminución progresiva de la dosis de drogas vasoactivas
hasta su suspensión, afebril a las 24 horas y con mejoría de la función
renal. Al séptimo día en UCI presenta nuevamente fiebre, hipotensión
que requiere reinicio de infusión de noradrenalina y aumento de pará
metros inflamatorios, sin foco infeccioso clínicamente evidente, por lo
que se toman 2 sets de hemocultivos periféricos, se retira y envía punta
de catéter venoso central para test de Maki y se inicia terapia empírica
con vancomicina y meropenem. Se informan hemocultivos periféricos
positivos para Enterococcus faecium resistente a vancomicina y test de
Maki que informa crecimiento de más de 15 UFC del mismo microor
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ganismo, compatible con infección del torrente sanguíneo asociado a

catéter venoso central, como se muestra en la siguiente imagen:
Cepa: 1
Enterococcus faecium
CEPA 1
Antibiotico
CIM
Ampicilina C.L.M. >8

..
Estreptomicina-Sin CLM 21000
Gentamicina-Sin C.I.M. <-500

..
Linezolida C.L.M. 2
..
C.L.M. 16.
.
Vancomicina
---
kila s0
Daptomicina C.LM.2 SDD
Se ajusta terapia a daptomicina 10mg/kg del peso real cada 24 horas

endovenoso. A las 48 horas se encuentra afebril, sin requerimientos de
drogas vasoactivas, por lo que se indican 14 días de terapia antibiótica
que completa con evolución favorable.
Comentario: uno de los principales nichos para el uso de daptomicina

son las infecciones producidas por Enterococcus faecium van A, parti
cularmente cuando éstas son graves. Este microorganismo se relaciona
en general a infecciones asociadas a la atención de salud al igual que
otros microorganismos con resistencia a terapias de primera línea. Si
bien es planteable el uso de linezolid, en el caso de infecciones graves
se tiende a preferir el uso de terapias antimicrobianas bactericidas por
su beneficio teórico (aunque discutible) por sobre las terapias con efec
to bacteriostático. En caso de evolución tórpida con bacteriemia per
sistente y particularmente complicada con endocarditis infecciosa, hay
que considerar que existe literatura con cierto grado de evidencia que
plantea el uso de terapia combinada con un ß-lactámico como ceftaro
lina o ampicilina debido a la sinergia que se describe en la asociación
de dicha familia de antibióticos con daptomicina.
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Capitulo 15 ---//////////////////////||| 383 /////1
2.- Paciente de 32 años sin antecedentes mórbidos, quien sufre acci
dente de tránsito que resulta en TEC grave con compromiso de con

ciencia, por lo que es llevado por SAMU a urgencia. Se diagnostican
múltiples lesiones traumáticas encefálicas, entre ellas un hematoma
subdural asociado a edema cerebral que requiere cirugía de urgen
cia para craneotomía y evacuación de dicho hematoma, que se realiza
sin incidentes. Ingresa a UCI para manejo postoperatorio, monitoreo y
manejo de paciente neurocrítico, en sedación profunda y ventilación
mecánica. Requiere múltiples intervenciones neuroquirúrgicas que
prolongan requerimiento del soporte ventilatorio. Al décimo día pre
senta fiebre, secreciones bronquiales mucopurulentas, alteración del
intercambio gaseoso y elevación de parámetros inflamatorios, con ra
diografía de tórax que evidencia nueva opacidad de relleno alveolar
en lóbulo inferior derecho. Se plantea una neumonía asociada a venti
lación mecánica, por lo que se toma muestra de secreciones bronquia
les mediante mini lavado broncoalveolar para cultivo y se inicia terapial
empírica con vancomicina y meropenem. Se informa crecimiento de
Acinetobacter baumannii susceptible sólo a colistín y tigeciclina, como
se muestra en la siguiente imagen:
Cepa: 1
Acinetobacter baumannil
Antibiotico CEPA
CIM
Amikacina CIM. >=64

➖➖➖➖➖➖➖➖
‒‒‒‒‒.....
Ampicilina-Sulbactam C.L.M. >=32
-----------
Ciprofloxacino CIM. >=4
...
Colistina CIM <=2

‒‒‒‒‒‒‒‒‒
Gentamicina
‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒‒
Imipenem
...
Meropenem
Tigeciclina
toprim-Sulfametoxazol
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Se ajusta terapia antimicrobiana a colistín (CMS) con carga de 9 millones

Ul, seguido de 4,5 millones Ul cada 12 horas ev (tras verificar función
renal normal). Evoluciona favorablemente, con mejoría del intercambio
gaseoso y disminución de las secreciones bronquiales, completando 7
días de tratamiento.
Comentario: en este caso se ilustra una infección nosocomial produci

da por un bacilo Gram negativo no fermentador resistente a terapias de
primera línea, lo cual no es infrecuente en unidades de paciente crítico.
A pesar de sus desventajas farmacocinéticas y farmacodinámicas y el
riesgo de toxicidad de este antimicrobiano, colistín es una alternativa
cuando no existe otras. En este contexto sería discutible y planteable
el uso de terapia combinada, por ejemplo, con un carbapenémico, a
pesar de que la evidencia actual no ha logrado demostrar un beneficio
claro. También podría considerarse la adición de colistín vía nebuliza
ción. Es importante destacar que, a pesar de que el microorganismo del

caso clínico mantiene susceptibilidad a tigeciclina, hay cierto grado de
evidencia que apoya el uso de colistín por sobre la glicilciclina en mo
noterapia para neumonía asociada a ventilación mecánica producidas
por A. baumannii MDR/XDR. Finalmente debe destacarse que actual
mente no existe categoría de "susceptible" para colistín y cepas con
CMI ≤ 2 µg/mL deben ser informados como I, es decir, susceptibilidad
intermedia.
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Capítulo
16
Tetraciclinas
y Glicilciclinas

Lorenna Altamirano Rosso
ERRNVPHGLFRVRUJ

Lorenna Altamirano Rosso
Es un amplio e interesante grupo de antibióticos que tienen un esque

leto básico idéntico de 4 anillos cíclicos, derivados de perhidronaftace
no carboxamida, fusionados linealmente y que difieren sólo por sustitu
ciones en las posiciones 5, 6, 7 y 9 (figura 1). Generalmente mantienen
la carboxamida en la posición 2 y el grupo amino en la posición 4 (1,2).
La clortetraciclina fue la molécula original descubierta por el Dr. Benja

min Duggar, en los laboratorios Lederle el año 1948, como producto de
fermentación a partir de cultivos de Streptomyces aurofaciens. La oxite
traciclina, la tetraciclina y la demeclociclina también son productos de
fermentación de otras especies de Streptomyces (2). Estas moléculas
son denominadas tetraciclinas de primera generación.
A partir de estas moléculas naturales se originan las tetraciclinas semi

sintéticas: metaciclina, doxiciclina (1966) y minociclina (1976), siendo
estas dos últimas las que se mantienen vigentes en la actualidad. Carac
terísticamente tienen una mejor biodisponibilidad y son consideradas
agentes de segunda generación.
La descripción creciente de resistencia en el mundo bacteriano motivó

el interés en desarrollar nuevas moléculas con mayor potencia y espec
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Capítulo 16 |||||||||||||||||||||||||||| 389 ||||||||||
tro. Las tetraciclinas modernas que corresponden a las de tercera ge

neración son: tigeciclina, omadaciclina y eravaciclina, con sustituyentes
químicos que permiten resistir los dos principales mecanismos de re
sistencia (2,3).
1° generación 3° generación
2° generación
NH
ON 0
Clortetraciclina Doxicilina Tigelina
onde
OH OH CH 0 OH
Oxitetrackling Minocilina Omadaciclina
OH
Tetraciclina Núcleo de naftaceno Eravaciclina
Figura 1. Estructura química básica de las tetraciclinas.
Como buenos inhibidores de la síntesis proteica son antibióticos bacte

riostáticos, lo cual logran tras unirse reversiblemente a proteínas de la
subunidad menor 30S del ribosoma bacteriano. Específicamente blo
quean la unión del aminoacil-ARNt al sitio A (1-3).
Además, pueden interferir el proceso de unión de factores de libe

ración RF-1 y RF-2 durante la terminación de la síntesis proteica, que
son los encargados de liberar el ARNt que ya ha entregado su aminoá
cido (en el sitio E). Al bloquearse la liberación del ARNt no cargado,
también se detiene la síntesis proteica, porque no puede introducirse
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390 |||||||||||||| Tetraciclinas y Glicilciclinas
uno nuevo. El mecanismo de acción de las tetraciclinas se esquematiza

en la figura 2.
Cadena polipeptídica
naciente
Sitio de transferasa
Aminoacil
Subunidad 50S
ARNt
Sitio P
UAC Sitio A
MUGAA
ARNm
Tetraciclinas
Subunidad 30S
Figura 2. Mecanismo de acción de las tetraciclinas.
Las propiedades fisicoquímicas de las tetraciclinas pueden ser modi

ficadas por variaciones estructurales mínimas. Así la hidrosolubilidad
de una molécula es dependiente de ciertos grupos polares, como por
ejemplo los hidroxilos, que se encuentran frecuentemente en los C5 y
C6, junto con el grado de ionización de la molécula.
En consecuencia, es a través de porinas y asociadas como quelatos

-probablemente con magnesio- que penetran la membrana externa de
las bacterias Gram negativas. En el espacio periplásmico se disocian y
por su lipofilicidad son capaces de atravesar, aprovechando la fuerza
protón motriz, la membrana citoplasmática (3).
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Capítulo 16 ||||||||||||||||||||||||||| 391 |||||||||
Tienen uno de los espectros más amplios de los antibióticos conoci

dos; se incluyen bacterias Gram positivas y negativas. Además, tienen
efecto sobre bacterias a las que pocos antibióticos logran inhibir, tales
como Rickettsia spp., Bartonella spp., Mycoplasma spp., Chlamydia spp.
Vibrio cholerae, Coxiella burnetii (agente de la fiebre Q), Ehrlichia spp.,
Anaplasma spp., algunas espiroquetas incluyendo Borrelia spp. y espe
cies del género Clostridioides. Incluso su espectro incluye protozoos:
Balantidium coli y Plasmodium falciparum resistentes a mefloquina (4).
Más aún, moléculas de esta familia son utilizadas como profilaxis contra
agentes de bioterrorismo como Yersinia pestis (peste negra), Francisella
tularensis (tularemia) y tratamiento del ántrax (Bacillus anthracis) (4).
Efectivamente, es el amplio espectro de actividad de esta familia, lo que

ha motivado su uso masivo en veterinaria y también como factor de cre
cimiento animal, favoreciendo finalmente la descripción de resistencia
(1,2).
En general con las tetraciclinas semisintéticas se logró una mejoría sig

nificativa de la farmacocinética, como la absorción y vida media de las
moléculas. Para contextualizar, la tetraciclina se administra 3-4 veces al
día y tiene una absorción de hasta un 75%. Doxiciclina tiene una bio
disponibilidad de 90% y se dosifica una o dos veces al día y finalmente
minociclina tiene la mayor absorción (100%). Estas diferencias se expli
can por la relación estructura actividad (distintos sustituyentes) de las
moléculas del grupo (1,2).
Son útiles en infecciones intracelulares y no alcanzan concentraciones

elevadas en el líquido cefalorraquídeo, dada su compleja naturaleza
fisicoquímica (3). Todos los compuestos, excepto tetraciclina, que pre
senta metabolismo hepático, se eliminan sin metabolizar a través de vía
biliar y renal.
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Estas moléculas son queladas por cationes divalentes o trivalentes,

como el calcio, magnesio y aluminio, lo que favorece su unión a hueso,
pero por otro lado disminuye su absorción al coadministrarse con pro
ductos lácteos y antiácidos.
Usos clínicos
El acné es probablemente uno de los usos más importantes de las te

traciclinas semisintéticas en la actualidad, enfocado en la cobertura de
Cutibacterium acnes.
Uretritis, cervicitis y proctitis no gonocócica, principalmente por Chlamy

dia trachomatis. Es frecuente la coinfección Neisseria gonorrhoeae-C.
trachomatis, por lo que en situaciones en que se diagnostique una go
norrea y no se pueda descartar que además tenga una infección por
Chlamydia (por técnicas de biología molecular) habitualmente se utiliza
ceftriaxona más doxiciclina o azitromicina.
También estas moléculas, particularmente doxiciclina, es utilizada en

otras infecciones de transmisión sexual: sífilis en pacientes alérgicos
a penicilina no gestantes; linfogranuloma venéreo producido por C.
trachomatis (en este caso la duración del tratamiento es por 21 días);
enfermedad inflamatoria pélvica; granuloma inguinal, producido por
Klebsiella granulomatis.
Profilaxis contra Y. pestis, F. tularensis, malaria producida por P. falcipa

rum resistente a mefloquina y profilaxis contra leptospirosis en solda
dos en áreas de endemia de la enfermedad (5).
En Chile existe una infección emergente, con casos concentrados prin

cipalmente en la isla grande de Chiloé, producida por una rickettsia
(género Orientia) que produce el tifus de los matorrales, caracterizado
clínicamente por fiebre, exantema maculo-papular y una escara necróti
ca en el sitio de inoculación (6). El tratamiento de elección es doxiciclina
por 7 días. Se debe enfatizar que las tetraciclinas son la terapia de elec
ción en una variedad de rickettsiosis (tifus).
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Capítulo 16 |||||||||||||||||||||||||||| 393 IIIIIII
En la tabla 1 se resumen los usos clínicos de estas moléculas.
Tabla 1. Usos clínicos de las tetraciclinas.
Neumonía atípica Uretritis/rectitis no Brucelosis
gonocócicas
Mycoplasma pneumoniae Profilaxis diarrea del Enfermedad de
Chlamydophyla pneumoniae viajero Lyme

Chlamydophyla psittaci Fiebre de las montañas Fiebre recurrente
Rocallosas
Tifus epidémico/ Acné
endémico/matorrales
Fiebre Q (Coxiella burnetii) Cólera
Efectos adversos
La intolerancia gastrointestinal es lo más frecuente en pacientes usua

rios de tetraciclinas, lo que incluye: dispepsia, dolor, náuseas, vómitos
y anorexia.
Su gran afinidad por hueso y dientes en desarrollo puede determinar

una coloración amarillo-marrón. Por lo mismo no está indicada en mu
jeres embarazadas, lactancia materna ni en niños menores de 8 años.

Su uso puede gatillar fotosensibilidad cutánea, recordar su uso cada
vez más frecuente como profilaxis contra malaria (dado el aumento de
resistencia a cloroquina y mefloquina). La molécula del grupo más fre
cuentemente asociada a fenómenos de fototoxicidad y alteración ves
tibular es minociclina, explicando el menor uso de esta tetraciclina en
comparación con doxiciclina.
Hepatotoxicidad, es rara, pero puede ser mortal. Desde alteración asin

tomática de las transaminasas, bilirrubinemia y tiempo de protrombina
hasta la insuficiencia hepática severa. La forma clínica más conocida es
el hígado graso agudo del embarazo.
Efectos antianabólicos, que se refleja con el aumento del BUN (nitróge

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394 ||||||||||||| Tetraciclinas y Glicilciclinas
no ureico en la sangre), acidosis e hiperfosfatemia, lo que contraindica

su uso en pacientes con insuficiencia renal terminal.
Pseudotumor cerebri.
Riesgo de diarrea asociada a Clostridioides difficile.
Reacciones de hipersensibilidad de distinta severidad.
Fenómenos menos frecuentes son pancreatitis, glositis, prurito anal,

vulvitis y vaginitis.
1. Bombas de expulsión: es probablemente el mecanismo de resisten

cia más frecuente a tetraciclinas, que genera expulsión de la molécu
la antibiótica al espacio extracelular a una velocidad mayor de la que
puede penetrar al interior de la bacteria (4). Existe un mecanismo
bien descrito de inducción de la expresión que se describe a conti
nuación y se ejemplifica en la figura 3: en condiciones de ausencia
de la tetraciclina, existe un represor denominado TetR que impide
la expresión del gen tetA (al bloquear su secuencia operadora) que
codifica para la bomba TetA que expulsa el antibiótico. Cuando se
administra la tetraciclina, por su naturaleza fisicoquímica, entra a la
bacteria y forma complejos con cationes divalentes como el Mg**,
complejos que a su vez se unen al represor TetR, gatillando un cam
bio conformacional de éste, liberándolo de la secuencia operadora
del gen tetA, permitiendo la unión de la polimerasa y con esto la
expresión de la bomba de expulsión TetA y, en consecuencia, la re
sistencia a las tetraciclinas.
La mayoría de los genes (tet) que codifican para bombas se encuen

tran en Gram negativos, mientras que tet (K) y tet(L) son primaria
mente encontrados en Gram positivos (2,4). El gen más ampliamen
te distribuido es tet(B), conceptualmente estas bombas de expulsión
no son efectivas contra las tetraciclinas de tercera generación.
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||||||||| Capitulo 16 395 ||||
TetR
Operador tetA
Tetraciclina
oooo
TetR
oooo
0000000
Operador tetA
Figura 3. Inducción de la resistencia mediada por bomba de expulsión.
2. Protección ribosomal: son proteínas sintetizadas por la bacteria que

protegen al ribosoma de la acción inhibitoria de las tetraciclinas, en
tre ellas destacan Tet(O) y Tet(M). El mecanismo exacto de resisten
cia no es conocido, parece lógico plantear un impedimento estérico
para la unión de la tetraciclina, sin embargo, también se ha postu
lado un cambio conformacional en la estructura del ribosoma que
impide la unión o favorece la disociación del antibiótico con su sitio
blanco (2).
Otros dos mecanismos de resistencia adquiridos de menor frecuencia

son:
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3. Modificación enzimática: en la primera edición de este libro se men

cionó que la degradación enzimática de la tetraciclina era de tras
cendencia académica, sin embargo, los genes tet(X) constituyen un
mecanismo emergente de resistencia a estos agentes, incluyendo
los de última generación (2). El gen tet(X) codifica para una mono
oxigenasa dependiente de NADP que cataliza la degradación de
tetraciclinas incluyendo las glicilciclinas. Este mecanismo ha sido
descrito incluso en nuestro país relacionado al elevado sobreuso de
estos agentes en la industria de la acuicultura (7) y en todo el mun
do asociado al uso ilimitado de tetraciclinas como factores de creci
miento (8), peor aún como mecanismo creciente de resistencia (9).
Por último, están descritas las mutaciones en el ribosoma que reducen

la afinidad del antibiótico al sitio blanco (2,10).
GLICILCICLINAS
Es un grupo de tetraciclinas semisintéticas, cuyo principal exponente es

la tigeciclina, que poseen un sustituyente 9-glicilamido (figura 1), lo que
otorga una mayor afinidad por la unión ribosomal en comparación a las
tetraciclinas primarias. Esta mayor afinidad permite que se necesiten
menos concentraciones del antibiótico para producir el mismo efecto.
Mantienen el amplio espectro característico del grupo, pero tienen ac

tividad sobre cepas resistentes a otras tetraciclinas, ya sea por bom
bas de expulsión o por mecanismos de protección ribosomal, lo que
se logra debido a la mayor afinidad por el sitio banco que poseen las
glicilciclinas (2).
Espectro de acción
Incluye a un amplio espectro de bacterias Gram positivas y Gram ne

gativas, tales como: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y otras
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Capitulo 16 --//////////////////......| 397 ||...ம
enterobacterias, Enterococcus spp., Staphylococcus spp. (meticilino

susceptible y resistente), Streptococcus spp. Además, tiene cobertura
sobre anaerobios como Bacteroides fragilis, Clostridium perfringens y
Peptostreptococcus micros. Cubre los bacilos Gram negativos no fer
mentadores Acinetobacter baumannii y Stenotrophomonas maltophilia.

Por contraparte, Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resisten
te a tigeciclina por mecanismos de bombas de expulsión.
A pesar del amplio y difícil de memorizar espectro microbiológico des

crito es relevante para el lector situar a la tigeciclina como un antibióti
co que se utiliza contra bacterias extensamente resistentes a los antibió
ticos (XDR) en medios hospitalarios, principalmente para el tratamiento

de infecciones producidas por A. baumannii extensamente resistente a
drogas.
Usos clínicos
A pesar de que tigeciclina estaba disponible para ensayos desde la

década de 1990, no fue hasta el año 2005 en que se aprueba por la
FDA para uso clínico en algunas situaciones clínicas específicas y que
se mencionan a continuación:
• Infecciones intraabdominales complicadas.
• Infecciones de piel y partes blandas complicadas.

• Neumonía adquirida en la comunidad.
Es importante volver a recalcar que esta glicilciclina es un antibiótico de

uso eminentemente nosocomial y que se reserva para el tratamiento de
infecciones producidas por bacterias XDR. Por lo mismo, el uso de tige
ciclina para el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad,
debe evitarse. Su nicho fundamental es en el tratamiento de infecciones
producidas por A. baumannii XDR y como terapia combinada en infec

ciones producidas por aislados de E. coli y K. pneumoniae productoras
de KPC. No debe utilizarse como monoterapia, a pesar de su actividad
in vitro, sobre aislados de S. aureus meticilino resistente ni Enterococcus
resistentes a vancomicina.
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398 |||||||||||||| Tetraciclinas y Glicilciclinas.
Es en el marco de infecciones producidas por bacterias XDR, donde

más experiencia se ha adquirido con tigeciclina a dosis doble de la ha
bitual. La dosis estándar es 100 mg cada 12 h IV, el primer día y luego
50 mg cada 12 horas IV.Por otra parte, debe recordarse la limitación far
macocinética de este agente, así en estado de equilibrio la concentra
ción plasmática es cercana a 1 ug/ml (0.86-0.88 ug/ml), muy cercana al
punto de corte de susceptibilidad, este inconveniente es parcialmente
solucionado con la dosificación a doble dosis. Lo anterior limita el uso
de este antimicrobiano en bacteriemias. También en un estudio pros

pectivo, multicéntrico y aleatorizado fue inferior a un carbapenémico
en el tratamiento de neumonía nosocomial, incluyendo neumonía aso
ciada a ventilación mecánica. Finalmente, por pertenecer a la familia de
las tetraciclinas su concentración a nivel urinario es baja, lo que limita su
uso en el tratamiento de este tipo de infecciones.
Efectos adversos
Por la similitud estructural comparte los efectos adversos de las tetra

ciclinas. Lo más frecuente es la intolerancia gastrointestinal, como náu
seas, vómitos y diarrea, que son más frecuentes al usar doble dosis de
tigeciclina.
Para el caso de la tigeciclina hay que recalcar el riesgo de pancreatitis

aguda, que incluye casos fatales, por lo que el uso de esta glicilciclina
obliga a monitorizar las enzimas pancreáticas (11).
El principal mecanismo de resistencia descrito a la fecha es mediado.

por bombas de expulsión, tanto en A. baumannii como en otros Gram
negativos clínicamente importantes. Recalcamos que P. aeruginosa es
intrínsecamente resistente a tigeciclina precisamente por este mecanis
mo. Tal como se mencionó, la irrupción del gen tet(X) confiere resisten
cia a todas las tetraciclinas, incluidas las glicilciclinas (2).
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||||| Capítulo 16 |||||||||||||||||||||||||||| 399 II||||||
ERAVACILINA Y OMADACICLINA
Evaraciclina es una fluorociclina sintética, una glicilciclina, con un am

plio espectro antibacteriano, aprobada por la FDA el año 2018 paral
infecciones intraabdominales complicadas en adultos, con estudios de
buena calidad en que el comparador fue un carbapenémico (12). Espe
cíficamente posee un átomo de flúor en posición C-7 y en C-9 el grupo
pirrolidinoacetamido (figura 1) (13).
En ensayos in vitro ha demostrado un amplio espectro de actividad

antibacteriana, incluyendo bacterias multirresistentes y complejo My
cobacterium abscessus, con una actividad in vitro caracterizadas por
CMI 2 a 4 veces más bajas que las de tigeciclina, además de mejor

tolerancia. Una de las áreas donde podría constituir una alternativa
terapéutica es en el tratamiento de infecciones producidas por A. bau
mannii XDR (2).
Omadaciclina aprobada por la FDA, en octubre de 2018, para el trata

miento de infecciones de piel y partes bandas, además de neumonía
adquirida en la comunidad, tiene la característica farmacéutica de pre
sentarse en formulación intravenosa y oral. Estructuralmente es un de
rivado de la minociclina, específicamente una aminometilciclina, cuyo
sustituyente en C-9 permite evitar la resistencia mediada por protec
ción ribosomal y bombas de expulsión (figura 1). Como característica
de clase posee un amplio espectro de actividad que incluye Gram po
sitivos: aislados de S. aureus meticilino resistentes, Streptococcus pneu
moniae resistente a penicilina, enterococos resistentes a vancomicina;
Gram negativos: amplio espectro, excepto sobre Proteus, Providencia,
Morganella, Pseudomonas y anaerobios (14). Se ha reportado además
actividad sobre aislados asociados a bioterrorismo (B. anthracis y Y. pes
tis), además de actividad sobre micobacterias no tuberculosas (15).
En este punto es importante recalcar que el futuro nicho de estas tetra

ciclinas de tercera generación debe ser en el tratamiento de infeccio
nes producidas por bacterias multirresistentes, ya que, para neumonía
adquirida en la comunidad e infecciones de piel y partes blandas, que
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400 ||||||||||||||
son sus actuales indicaciones, existen alternativas igual de eficaces,

pero con menor costo y espectro.
Debe finalmente destacarse la sareciclina, específicamente diseñado

para el tratamiento del acné. Aprobado por la FDA el 2018, con uso
principalmente en los casos moderados a graves; posee mayor activi
dad sobre C. acnes, menor probabilidad de desarrollo de resistencia y
mejor tolerancia que sus predecesores.
Caso clínico
1.- Paciente varón de 35 años, sin antecedentes mórbidos relevantes.
Mientras disfrutaba de sus vacaciones de verano en Chiloé (acampaba

en la zona norte de la Isla), consultó por presentar un cuadro de fiebre
alta, exantema maculopapular de predominio en el tronco y una escara
necrótica (ver foto) en el abdomen. Tras consultar en la atención prima
ria de la localidad, se sospechó tifus de los matorrales y se indicó en
forma rápida y empírica doxicilina 100 mg cada 12 horas VO por 7 días,
con excelente respuesta.
Comentario: el tifus de los matorrales es una rickettsiosis endémica,

causada por Orientia tsutsugamushi que clásicamente estaba limitada
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Capitulo 16 401 III|||||
al Asia Pacífico (triángulo tsutsugamushi). No obstante, desde el año

2006 se han descrito casos en la zona sur de Chile, principalmente en
la isla grande de Chiloé. La enfermedad es transmitida por la morde
dura inadvertida de ácaros de la familia Trombiculidae. Se postula que
los casos locales son producidos por una especie nueva (Candidatus
Orientia chiloensis). Es fundamental la sospecha clínica y el inicio rápido
de terapia con doxiciclina.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
17
Fenicoles

ERRNVPHGLFRVRUJ
Fenicoles Cpigs
Generalidades
Tal como se señaló en la primera edición del libro Principios de Terapia

Antibacteriana, esta familia antibiótica ha caído en franco desuso, aun
que el aumento de resistencia a quinolonas en aislados de Salmonella

enterica serovar Typhi ha incentivado la persistencia del uso de cloran
fenicol en algunos países del Sudeste Asiático y Turquía (1). Más aún, no
sólo se ha limitado su uso en medicina humana, sino que también en
medicina veterinaria, incluyéndose nuestro país entre los que prohíben
el uso de estas moléculas en ese ámbito.
Una excepción sería el uso local; esto es a nivel oftálmico y ótico, donde
a pesar de algunos reportes no hay evidencia sólida que respalde la
asociación del uso tópico de este antibiótico y mielotoxicidad.
Hay varios representantes en esta familia: cloranfenicol (disponible en

nuestro país), tianfenicol y florfenicol (de uso veterinario). Estructural
mente, esos antibióticos se caracterizan por ser derivados del ácido di
cloro acético con otras dos partes: un núcleo aromático con un grupo
alquil en la posición para y un aminopropanediol (2).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 17 III 405 IIII|||
La diferencia determinante entre ellos es la presencia de un grupo nitro

(-NO2) como radical R1 presente en cloranfenicol, pero no en los otros.
Lo relevante de esto es la toxicidad atribuida a este grupo nitro, lo que
convierte al tianfenicol y florfenicol en moléculas más seguras al carecer
de dicho radical, pero con menor potencia antibiótica (2).
La estructura del cloranfenicol queda ilustrada en la figura 1.
OH OH
joge NH
CI
Figura 1. Estructura química del cloranfenicol.
Cloranfenicol tiene origen natural y corresponde al primer antibiótico

de amplio espectro en la historia de la quimioterapia antibacteriana,
fue aislado en 1947 a partir de Streptomyces venezuelae, siendo la pri
mera sustancia natural que se describió con un grupo nitro (3).
Es un compuesto altamente estable, anfifílico (o anfipático) y no ion

izado a pH fisiológico, lo que le permite atravesar las membranas bi
ológicas, siendo activo sobre bacterias intracelulares (2). Por lo mismo
atraviesa la barrera hematoencefálica, de hecho, es alternativa para el
tratamiento de la meningitis meningocócica en pacientes alérgicos a
B-lactámicos. Su penetración y concentración en las meninges es tal
que incluso logra efecto bactericida sobre Haemophilus influenzae y
Neisseria meningitidis en dicho tejido, a pesar de que los fenicoles son
clásicamente antibióticos bacteriostáticos (4).
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 406 |||||||||||||| Fenicoles
Es uno de los antibióticos conocidos con mayor espectro, que incluye

una variedad de bacterias Gram positivas, Gram negativas, anaerobios,
clamidias, rickettsias, micoplasmas y espiroquetas. No obstante, existe
una amplia descripción de resistencia-con importantes variaciones re
gionales a este fenicol lo que limita su uso clínico, incluso en países en
vías de desarrollo (1,4,5).
Conceptualmente es un antibiótico bacteriostático al inhibir la síntesis
de proteínas bacterianas. Esto lo logra tras unirse en forma reversible

a la subunidad 50S del ribosoma, específicamente en el centro de la
peptidil transferasa, produciendo un bloqueo estérico, impidiendo de
esta forma la interacción de la peptidil transferasa con su substrato
aminoacídico (2,4,5). Los fenicoles pudieran sufrir antagonismo si se
usan en conjunto con otros antibióticos que se unan al mismo sitio
blanco (2,5).
El cloranfenicol es principalmente inactivado a nivel hepático por con

jugación con ácido glucurónico, el aclaramiento de la droga se ve alte
rado en relación con el grado de disfunción hepática; se ha planteado
que la predisposición a la aplasia medular se explique por diferencias
genéticas en el metabolismo del antibiótico (4). Los metabolitos inacti
vos son eliminados parcialmente por filtración glomerular y secreción
tubular activa. Debe enfatizarse que a nivel urinario se excretan me
tabolitos microbiológicamente inactivos, por otra parte, cloranfenicol
es un inhibidor de enzimas microsomales por lo que aumenta las con
centraciones plasmáticas de algunos antiepilépticos, anticoagulantes y

sulfonilureas (5).
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Capitulo 17 |||||||||||||||||||||||||||| 407 ||||||
Su fracción hidrofóbica permite una absorción por vía oral rápida y

completa, posee una excelente distribución tisular, atraviesa la BHE,
placenta y pasa a la leche materna. Además, alcanza concentraciones
terapéuticas en una amplia variedad de tejidos, incluso en líquido pleu
ral, sinovial, peritoneal, prostático, humor acuoso y vítreo (4,5).
Usos clínicos
Su uso sistémico ha ido en franco descenso, lo que se debe principal

mente a la selección de resistencia y a la toxicidad. No obstante, esta
última es mayor en población anglosajona, que no es precisamente la
predominante en nuestro medio (6).
Durante décadas en Chile cloranfenicol fue el antibiótico de elección
para el tratamiento de la fiebre tifoidea. De hecho, investigadores en

nuestro país fueron pioneros en su uso clínico (6,7).
En la actualidad esta molécula es sólo una alternativa para el tratamien
to de la meningitis por N. meningitidis en pacientes con alergia grave a

los B-lactámicos, considerando el favorable impacto del uso de cefalos
porinas de tercera generación en el tratamiento de la meningitis bac

teriana aguda. Por el contrario, el uso de cloranfenicol en infecciones
intraabdominales, por la cobertura sobre Gram negativos y anaerobios,
ha quedado en desuso.
Sin duda alguna el principal uso clínico actual de este antibiótico es

para el tratamiento de infecciones oculares, ya que esta molécula se
encuentra ampliamente disponible para aplicación local y no sistémica.
Su uso veterinario (peces, bovinos y porcinos), lo que se ve favorecido

por su buena absorción oral, buenos niveles terapéuticos en tejidos in
fectados y buen sabor.
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408 ||||||||||||| Fenicoles
Efectos adversos
Tal como se señaló previamente el grupo nitro presente en el cloran

fenicol es el principal determinante de la toxicidad, por lo mismo ésta
disminuyó notablemente tras la sustitución de este grupo en el tianfe
nicol y florfenicol.
Las reacciones adversas hematológicas son las más frecuentes y graves,

clasificándose en dos tipos: dosis dependiente y dosis independiente
(o idiosincrásicas). Las primeras se deben a la afección del ribosoma de
la célula eucarionte (particularmente a nivel mitocondrial) tras exponer
se a altas dosis de cloranfenicol. Dicho de otra forma, el antibiótico a
dosis terapéuticas inhibe principalmente el ribosoma bacteriano, por

que posee mucho mayor afinidad por éste en relación al eucarionte.
No obstante, a medida que aumenta la concentración plasmática del
cloranfenicol, este puede unirse en mayor cantidad al ribosoma huma
no, lo que desencadena la toxicidad. De esta forma se podría observar
anemia, leucopenia y/o trombocitopenia, efectos que son en general
benignos y reversibles.
Algo completamente distinto es la toxicidad idiosincrásica del cloranfe

nicol, que se desarrolla por un mecanismo desconocido, independien
te de la dosis administrada y principalmente en anglosajones. Lo más
descrito es una anemia aplásica, que se desarrolla aproximadamente
en 1 de cada 40.000 pacientes tratados (5).
Otro efecto adverso muy reconocido del cloranfenicol es el síndrome

gris o del niño gris del recién nacido (particularmente si es prematuro),
caracterizado por vómitos, disminución de la lactancia, distensión abdo
minal y colapso circulatorio; en general asociado a niveles plasmáticos

elevados de la molécula (>20-25 µg/ml) y se explica por la inmadurez
de su metabolismo hepático redundando en toxicidad mitocondrial.
Concentraciones muy elevadas pueden explicar la descripción de esta
toxicidad en niños mayores o incluso adultos (4).
También se han descrito fenómenos de neuropatía periférica, neuritis

óptica y toxicidad hepática, siendo los efectos adversos gastrointestina
les los más frecuentes y de menor gravedad.
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Capítulo 17 |||||||||||||||||||||||||||| 409 ||||||||
En la resistencia adquirida a fenicoles existen mecanismos enzimáticos

y no enzimáticos
1. Enzimáticos: la mayoría de los casos corresponde a la expresión de

una enzima modificante de antibióticos, específicamente una cloran
fenicol-acetil transferasa (CAT) -mecanismo principal de resistencia
(2,8) capaz de modificar al cloranfenicol (agregando grupos acetilo
en dos pasos) con lo cual, disminuye la afinidad por su sitio blanco,
lo que conduce a la pérdida de su actividad antibacteriana. Este me
canismo modifica al cloranfenicol, pero no al florfenicol, por lo que
se mantiene la susceptibilidad por este último. Esta CAT está am
pliamente diseminada sobre todo en bacterias Gram negativas, por
ejemplo, en enterobacterias. Existe una amplia variedad de genes
que codifican para distintas familias de CAT, muchas de ellas codifi
cadas en integrones que a su vez se encuentran en plásmidos conju

gativos, lo que explica su fácil diseminación horizontal y además su
asociación con mecanismos de resistencia a otros antibióticos.
Recientemente se ha descrito el gen cfr (chloramphenicol-florfeni

col resistance) capaz de producir una metilación en el residuo de
adenina en la posición 2503 del rRNA 23S, este residuo de adenina
es localizado en la zona de unión compartida por 5 clases de anti
bióticos que inhiben la síntesis de proteínas: fenicoles, lincosamidas,
oxazolidinonas, pleuromutilinas, y estreptograminas del grupo A (8).
2. No enzimáticos: la gran mayoría se debe a la expresión de bombas

de expulsión, las que disminuyen la concentración intracelular del
antibiótico. En términos generales se dividen en aquellas que son
Sustrato específicas y producen valores de CMI más elevados y las
inespecíficas que eliminan varias moléculas (2,8).
La bomba CmlA es de sustrato específico, por lo cual expulsa cloran

fenicol, pero no florfenicol. Por lo tanto, una bacteria con este meca
nismo es resistente a cloranfenicol, pero mantiene la susceptibilidad
a florfenicol. Por otro lado, la bomba Flo es una bomba que expulsa
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410 |||||||||||||| Fenicoles
cloranfenicol y florfenicol, por lo que determina resistencia a ambos

fenicoles. El número de bombas específicas ha ido en aumento des
tacando la descripción en S. lentus del gen fex A transportado en un
plasmidio de 34 kb que codifica una proteína Fex A y media resisten
cia a cloranfenicol y florfenicol.
Existen múltiples otros mecanismos de resistencia que incluyen entre

otros alteraciones de permeabilidad, reducción del grupo nitro o hidró
lisis de la amida (4,9).
Bibliografía
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Capítulo
18
Rifamicinas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Rifamicinas d
Generalidades
Las rifamicinas son antibióticos muy antiguos, que se incorporaron en

la década de 1950 tras su descubrimiento en Milán (1). Estructuralmen
te corresponden a moléculas macrocíclicas, aisladas inicialmente como
productos de la fermentación del actualmente denominado Amyco
latopsis rifamycinica (2). Su nombre deriva de "Rififi", una película de
gánster francesa muy popular en esa época, debido a que la bacteria
fue aislada por primera vez de una muestra del suelo de un bosque
de pinos de Francia (3). Las moléculas originales se obtuvieron como
productos naturales, pero a partir de ellos se lograron otros por semi
síntesis (4). La rifampicina (figura 2) es la principal representante de
esta familia de antibióticos y en nuestro medio se encuentra reservada
casi en su totalidad para la terapia antituberculosa. A ella se suma la

reciente incorporación de rifapentina, destinada -en nuestro país- al
tratamiento de la tuberculosis latente (5) y rifaximina, usada en el ma
nejo de la encefalopatía hepática y como alternativa terapéutica en la
diarrea asociada a Clostridioides difficile en recaídas (6). La rifabutina,
activa fundamentalmente para Mycobacterium avium complex, no está
disponible en Chile.
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||||||||| Capítulo 18 |||||||||||||||||||||||||| 413 d
Son policétidos parte de la clase de productos naturales ansamicinas

y contienen un residuo aromático naftaleno. En su síntesis, las rifami
cinas naturales, como rifamicina B, son sometidas a modificaciones de
su estructura química para mejorar sus propiedades farmacocinéticas y
farmacodinámicas. La cadena policétida es crucial en su función y sus
modificaciones impactan negativamente en la actividad antimicrobiana
de la molécula, por lo que los cambios son realizados en los dos carbo
nos del núcleo naftaleno (C3 y C4) (4). Rifamicina SV, la primera rifami
cina semisintética, fue obtenida por remoción del grupo funcional en el
carbono 4 del núcleo naftaleno de rifamicina B (figura 1). La rifampicina
corresponde a un derivado 3-(4-metil-1-piperacinil)-iminometil de la ri
famicina SV (figura 2) (7).
Me Me Me Me
HO!!!.. HO!!!...
**
Me Me
ACO OH ACO OH
OH OH Me OH OH Me
Me Me
MeOI NH MeO NH
Me Me
CO₂H
O
Me Me
Figura 1. Estructura química de rifamicina B (izquierda) y rifamicina SV (derecha).
CH3 CH3
H₂C
H₂C-O
OH O
OH
OH OH CH₂
O -CH₂
H₂C.
H₂C
OH
-CH₂
CH3
Figura 2. Estructura química de rifampicina.

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414 |||||||||||||| Rifamicinas
Son inhibidores de la transcripción del material genético bacteriano, lo

que logran tras unirse e inhibir la subunidad 3 de la ARN polimerasa,
en una zona cercana al sitio activo de la enzima que característicamente
posee un ion Mg2+. El resultado de la unión es el bloqueo de la trans
cripción que ocurre cuando el transcrito tiene 2-3 nucleótidos (al inicio),
lo que determina un efecto bactericida sobre el microorganismo. La fal
ta de similitud en regiones específicas de las subunidades ß de la ARN
polimerasa procarionte con el eucarionte, explican su falta de efecto
sobre células mamíferas (4,8).
Rifampicina es un antibiótico de amplio espectro con actividad sobre

Mycobacterium spp., la mayoría de las bacterias Gram positivas como
Staphylococcus spp. (Staphylococcus aureus y Staphylococcus coagu
lasa negativo incluyendo aislados meticilino resistentes), Streptococcus
spp., y Listeria monocytogenes. Enterococcus spp. es la excepción de
este grupo ya que es solo moderadamente susceptible. Además, es
activa frente a Gram negativos como Haemophilus influenzae, Neisse
ria spp., Legionella pneumophila, Chlamydia spp., Helicobacter pylori,
Bartonella spp. y Brucella spp. En relación con su actividad sobre Aci
netobacter baumanii XDR en donde las alternativas terapéuticas son
limitadas, se ha teorizado mucho sobre un posible efecto sinérgico de
la asociación de rifampicina y colistín. La disrupción de la membrana
del Gram negativo producida por la polimixina facilitaría la entrada de
antibióticos hidrofóbicos como rifampicina. Si bien, estudios in vitro y
ensayos en modelos animales han encontrado resultados favorables,
en la práctica clínica estos resultados no han podido ser replicados, por
tanto, su uso rutinario no está recomendado (9).
Rifabutina posee mayor acumulación en polimorfonucleares y tiene

mejor actividad sobre el complejo Mycobacterium avium-intracellulare
al compararla con rifampicina. Además, es activa sobre algunas cepas
de Mycobacterium tuberculosis resistentes a rifampicina. Su actividad
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Capítulo 18 |||||||||||||||||||||||||| 415
para staphylococcus aureus solo ha sido estudiada in vitro al igual que

para bacilos Gram negativos como Escherichia coli y Pseudomonas
aeruginosa, en los que se ha demostrado una posible acción sinérgica
en combinación con polimixinas (similar a lo descrito para rifampicina),
lo que debe ser evaluado en el futuro en estudios clínicos.
Rifapentina, por su parte, tiene mejor actividad sobre M. tuberculosis,

Mycobacterium avium-intracellulare y Mycobacterium leprae.
Finalmente, rifaximina, es activa frente a la mayoría de los microorga

nismos Gram positivos, incluyendo C. difficile y frente a muchos Gram
negativos entéricos como E. coli, H. pylori, Yersinia enterocolitica y Shi
gella spp.
Rifampicina fue la primera rifamicina sintética aprobada para uso clí

nico en el año 1968 y corresponde a un derivado semisintético de la
rifamicina SV. Fue elaborada con el objetivo de mejorar la absorción
oral de su antecesora, alcanzar concentraciones antibacterianas duran
te un periodo más prolongado en sangre y mejorar su actividad para

micobacterias y bacterias Gram negativas. Tiene una biodisponibilidad
cercana al 70% y una excelente difusión en tejidos lipídicos, su vida me
dia oscila entre 2 y 5 horas (10). Su penetración en el líquido cefalorra
quídeo (LCR) es alta, sin embargo, en meningitis tuberculosa las dosis
estándar parecen ser insuficientes. Esto debido a que, tras la adminis
tración de 600 mg de rifampicina oral, se alcanza una Cmax de 8.52 µg/
mL y una concentración en LCR que va desde 0.18 a 1.37 µg/mL, lo que
se encuentra en el rango límite de la CMI50 para M. tuberculosis que es
de 0.2 µg/mL. En base a esto, muchos investigadores han utilizado do
sis más altas para el tratamiento de meningitis tuberculosas de hasta 35
mg/kg/día, logrando mejorías farmacocinéticas y menor mortalidad a 6
meses en estudios pequeños (11). Estos ensayos fase 2 han servido de
base para estudios fase 3 que se encuentran en curso (12). Rifampicina
se encuentra disponible en Chile en su formulación oral e intravenosa
y tiene metabolismo hepático, por lo que no se recomienda su uso en
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416 |||||||||||| Rifamicinas
pacientes con falla hepática. En falla renal no es necesario el ajuste de

dosis. Posee un efecto post antibiótico prolongado frente a M. tuber
culosis al igual que rifapentina y rifabutina, el que alcanza hasta 75 hrs.
Rifabutina es un análogo de rifamicina espiropiperidilo, tiene una vida

media muy prolongada de 32 a 67 horas y una biodisponibilidad relati
vamente baja de 20%, que no se ve afectada significativamente con los
alimentos (7).
Rifapentina corresponde estructuralmente a la ciclo pentil-rifampicina,

lo que le otorga una vida media más prolongada (14-24 horas) y permi
te tratamientos que se administran con menor frecuencia (incluso una
vez a la semana en el tratamiento de tuberculosis latente). A diferencia

de rifampicina, que se absorbe mejor en ayunas, esta rifamicina aumen
ta en un 50% su concentración sérica al ser administrada con alimentos
ricos en grasas. Además, alcanza concentraciones intracelulares supe

riores a rifampicina (7).
Rifaximina es una rifamicina que no se absorbe a nivel intestinal, lo que

ha permitido su uso sobre todo en infecciones entéricas, como lo es la
diarrea asociada a C. difficile, sin ser terapia de primera línea (6).
Usos clínicos
Al hablar de rifampicina, se evoca inevitablemente el tratamiento con

tra M. tuberculosis, formando parte de una quimioterapia combinada
para disminuir el riesgo de seleccionar cepas resistentes. El tratamiento
estándar normado en Chile consta hoy en día de una primera fase con
una combinación de 4 drogas (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y
etambutol) administradas en forma diaria, seguido de una segunda
fase, también diaria con 2 drogas (isoniacida y rifampicina) (5).
En algunos contextos muy puntuales y de excepción como infecciones

asociadas a prótesis ortopédicas (por su teórico rol "antibiopelícula"),
se puede usar rifampicina, siempre asociada a otro antibiótico, cuando
estas son causadas por S. aureus, incluidas cepas resistentes a la meti
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Capítulo 18 ||||||||||||||||||||||||||| 417 ||||||||
cilina, ya que el clon chileno-cordobés es clásicamente susceptible a

esta rifamicina y a cotrimoxazol. El uso de esta asociación se basa en
estudios pequeños, cuyos resultados no han sido replicados en ensa

yos clínicos más grandes, por lo que, en nuestro medio, reservamos
rifampicina asociada a otro antimicrobiano en terapias compasivas, por
ejemplo, en pacientes portadores de prótesis infectadas que no podrán
ser removidas y siempre monitorizando posibles reacciones adversas.
Del mismo modo, rifampicina forma parte del tratamiento empírico de
la endocarditis en válvula protésica (13).
Por otro lado, dos dosis de esta rifamicina administradas en dos días
consecutivos se usan como profilaxis en contactos de pacientes con

meningitis causada por Neisseria meningitidis. Sin embargo, existen
otros esquemas que se encuentran más disponibles para este fin.
Cualquiera sea su uso clínico, la rifampicina se usa siempre en terapias

combinadas (excepto en la profilaxis contra N. meningitidis) porque,
como se verá más adelante en este capítulo, es muy fácil la selección
de cepas resistentes cuando este antibiótico es usado en monoterapia.
Como se mencionó previamente, rifaximina puede ser utilizada en dia

rreas del viajero, por su buena actividad sobre E. coli, sólo en caso de
infecciones no invasoras. En infecciones por C. difficile a partir de la se
gunda recurrencia, podría utilizarse vancomicina seguida de rifaximina,
como alternativa a la fidaxomicina (no disponible en Chile) (6).
Efectos adversos
La hepatotoxicidad producida por las rifamicinas presenta característi

camente un patrón colestásico. Este efecto adverso se vuelve relevante
especialmente en la terapia antituberculosa, ya que la rifampicina se
asocia a otros fármacos que también son hepatotóxicos, como la pirazi
namida y la isoniacida.
El síndrome tipo influenza (Flu-like) o síndrome pseudogripal por ri

fampicina consiste en fiebre, calofríos, malestar, mialgias y cefalea y es
ERRNVPHGLFRVRUJ
418 ||||||||||||| Rifamicinas
dosis dependiente. Se describe especialmente con el uso de dosis in

termitentes y habitualmente cede al reiniciar la dosificación diaria (7).
El sustrato de la rifampicina es rojo y debido a sus propiedades lipofíli

cas que permiten su distribución en distintos líquidos corporales estos
pueden tenirse en tono rojo-anaranjado (orina, lágrimas, sudor, heces),
lo que debe ser advertido a los pacientes (7).
Con menor frecuencia se puede observar trombopenia, hemólisis o el

desarrollo de vasculitis.
Las interacciones farmacológicas son frecuentes con el uso de rifamici

nas debido a su conocida capacidad de inducción de las enzimas del
complejo citocromo P450. En orden de potencia de inducción se en
cuentra rifampicina>rifapentina>rifabutina (10). Lo anterior implica por
lo general, un aumento del metabolismo de un número importante de
otras drogas, determinando una notoria disminución de la concentra
ción plasmática del otro fármaco. Un ejemplo clásico a este respecto
es la interacción observada en pacientes con infección por VIH/SIDA
que utilizan inhibidores de proteasas (IP) como parte de su terapia an
tirretroviral y presentan coinfección con M. tuberculosis, en quienes se
produce una reducción de más del 75% de la biodisponibilidad del IP,
por lo que constituye una contraindicación para su uso conjunto.
Lo más relevante a recordar en la resistencia a estos antibióticos son
las mutaciones puntuales que ocurren en la región determinante de la

resistencia a rifamicinas (RRDR, por su abreviación en inglés) que invo
lucra a genes bacterianos que codifican para la subunidad B de la ARN
polimerasa (rpoB). Con esto se modifica el sitio blanco y se altera la afini
dad del antibiótico por éste, generando un elevado nivel de resistencia.
El problema es que es relativamente fácil encontrar y seleccionar cepas
mutantes. De hecho, la tasa de mutación en S. aureus, Streptococcus
spp. o N. meningitidis es de 1 mutante resistente por cada 108 bacte
rias. En el caso de E. coli o M. tuberculosis la tasa de mutación es de 1
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||||||||||||||||||||||||| Capítulo 18 |||||||||||||||||||||||||||| 419 E
mutante resistente por cada 10¹0 microorganismos (4). Esta es la razón

por la que los esquemas que incluyen a rifampicina deben ser terapias
combinadas, de lo contrario se facilita la selección de estos mutantes
resistentes. Hoy en día, este tipo de resistencia es detectada a través del

examen GeneXpert MTB/RIF®, que además de detectar a la bacteria, es
capaz de amplificar una región de 81 pares de bases cuyas mutaciones
determinan más del 95% de los casos de resistencia a rifampicina (14).
Otro mecanismo de resistencia es la duplicación del gen de la ARN po

limerasa (rpoB), que también confiere elevado nivel de resistencia al
duplicarse el sitio blanco del antibiótico. Consiste en la presencia de
dos genes diferentes que codifican dos subunidades ß de la ARN poli
merasa con algunas diferencias aminoacídicas, que son probablemen
te las generadoras de resistencia, debido a que el nuevo sitio blanco
no es inhibido por el antibiótico y mantiene su función transcripcional.
Menos relevantes en la resistencia a rifamicinas (por el bajo nivel de

resistencia otorgado) son las proteínas de unión a la ARN polimerasa
(protección del sitio blanco), las enzimas modificadoras de rifampicina
(genes arr que codifican ribosilasas) y las alteraciones en la permeabi
lidad bacteriana.
Casos clínicos
1.- Paciente de 43 años, diagnosticado hace 1 año de VIH etapa SIDA,

al debut con CD4 120 cél/mL y carga viral (CV) 195.000 copias/mL. Se
encuentra recibiendo terapia antirretroviral (TARV) con Genvoya® (te
nofovir alafenamida, emtricitabina, elvitegravir y cobicistat) con buena
respuesta virológica e inmunológica. Actualmente su CV es indetecta
ble y sus CD4 son 510 cél/mL. Acude a su control de rutina, donde el
paciente relata un cuadro de 2 meses de diaforesis nocturna y baja de
peso no cuantificada, agregándose en el último mes tos con expecto
ración mucosa. El paciente tiene un examen QuantiFERON® TB GOLD
realizado al diagnóstico del VIH que informa resultado "indeterminado"
no repetido tras la reconstitución inmunológica. En este marco, se sos
pecha tuberculosis pulmonar que se confirma con un GeneXpert® My
ERRNVPHGLFRVRUJ
420 |||||||||||||| Rifamicinas
cobacterium tuberculosis positivo y una radiografía de tórax compati

ble. Se decide iniciar el esquema de primera línea normado (isoniacida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol) y por las interacciones farmaco
lógicas se modifica la TARV indicándose TLD (tenofovir disoproxil fuma
rato, lamivudina y dolutegravir) + un comprimido de dolutegravir adi
cional. El paciente evoluciona favorablemente, completando 2 meses
de terapia combinada con 4 drogas antituberculosas en dosis estándar
y posteriormente 7 meses de terapia con isoniacida y rifampicina.
Comentario: la coinfección VIH-tuberculosis sigue siendo muy frecuen

te en nuestro país y el mundo subdesarrollado. Es por esto que parte
del estudio recomendado al diagnóstico de la infección por VIH con
templa un examen de búsqueda de tuberculosis latente, ya sea con una
prueba de reacción de tuberculina (PPD) o un ensayo de liberación de
interferón gamma (IGRA). En pacientes que debutan con inmunosupre
sión profunda, estos exámenes suelen tener resultados falsos negativos
en el caso del PPD o ser indeterminados en el caso de los IGRA, como
consecuencia de la anergia inmunológica y por lo tanto no descartan

la infección. El tratamiento requiere siempre verificar las posibles inte
racciones de la TARV con las rifamicinas, que podrían resultar en una
disminución importante de las concentraciones de la TARV y eventuales
fracasos terapéuticos. En el caso de Genvoya, rifampicina produce dis
minución significativa de las concentraciones de cobicistat y elvitegravir
por lo que se encuentra contraindicado su uso conjunto. Además, no
existen suficientes datos de la efectividad de tenofovir alafenamida al
ser usado en conjunto con rifampicina. Tenofovir disoproxil fumarato,
abacavir, emtricitabina y lamivudina no se ven afectados por el uso de
rifampicina, es por eso que pueden seguir utilizándose en pacientes
bajo terapia antituberculosa. Como tercera droga, es factible utilizar
dolutegravir (un inhibidor de integrasa) pero en doble de dosis, ya que
sus niveles también disminuyen con rifampicina.
2.- Paciente de 49 años, portadora de artritis reumatoide de 3 años

de evolución, usuaria de metotrexato en dosis máxima, azatioprina,
hidroxicloroquina y prednisona, con refractariedad a la terapia por lo
que se decide inicio de terapia biológica con etanercept (un anti factor
de necrosis tumoral a o anti-TNFa). Como parte del estudio previo al
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 18 |||||||||||||||||||||||| 421
uso del fármaco, se solicita IGRA (en este caso QuantiFERON® TB Gold)
cuyo resultado es positivo. Se descarta tuberculosis activa y se decide
inicio de terapia con rifapentina 900 mg/semana + isoniacida 900 mg/
semana + piridoxina 25 mg/día, todo por vía oral. Tras un mes de tra
tamiento se inicia etanercept sin incidentes. La paciente completa 12
semanas de tratamiento de tuberculosis latente y evoluciona favorable
mente, sin desarrollo de tuberculosis activa durante el tratamiento de
su artritis reumatoide.
Comentario: la detección y tratamiento de tuberculosis latente en pa

cientes con alto riesgo de reactivación es fundamental para prevenir el
desarrollo de nuevos casos de esta catastrófica enfermedad. Uno de los
grupos de riesgo clásicos son los usuarios de anti-TNFa en quienes se
debe buscar tuberculosis latente y activa. En caso de detectarse tuber
culosis latente, la terapia biológica debe ser diferida un mes después
del inicio del tratamiento antituberculoso. En la última actualización de
la norma técnica de tuberculosis en Chile, se incorporó el esquema ri

fapentina asociada a isoniacida (RpH), cuya administración semanal y
por solo 12 semanas favorece la adherencia al ser comparada con es
quemas antiguos con isoniacida en dosis diaria por 6 a 9 meses.
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Capítulo
19
Sulfametoxazol-Trimetoprim

ERRNVPHGLFRVRUJ
Sulfametoxazol-Trimetoprim
Generalidades
Conocido como cotrimoxazol, este antibiótico consiste en la asociación
de una sulfa, el sulfametoxazol, con el derivado de la trimetoxibenzilpi

rimidina, trimetoprim. El cotrimoxazol es un antibiótico compuesto que
aún tiene un nicho clínico muy relevante en Chile y el mundo. Ambos
componentes de esta asociación inhiben dos enzimas diferentes que
participan en una vía biosintética común: la síntesis de ácido tetrahi
drofólico; y su uso en una combinación farmacológica fija permite una
acción sinérgica frente a muchos microorganismos.
Sulfonamidas (sulfas)
Son compuestos muy antiguos, de la década de 1930, que se con

virtieron en los primeros agentes antibacterianos de acción selectiva
utilizados en clínica. De hecho, la primera sulfonamida, sulfanilamida (el
principio activo del Prontosil") tiene un rol histórico en la quimioterapia
antibacteriana moderna, ya que fue el primer agente que exhibió un
amplio espectro de actividad antibacteriana contra infecciones sistémi
cas (1). El sueño de la "bala mágica" de Paul Ehrlich se estaba empezan
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Capitulo 19 ||||||||||||||||||||||||||||425 |||||
do a hacer realidad. Las sulfas son estructuras químicas muy simples

con un anillo base común, al cual se adicionan distintos sustituyentes
con lo que se obtienen los diferentes exponentes de la familia (figura

1). La modificación química del anillo no modifica la actividad antibac
teriana, sino que condiciona las diferencias en la farmacocinética de las
moléculas de este grupo de antimicrobianos (2).
H₂N
Figura 1. Estructura química básica de las sulfas.
Trimetoprim
Es un compuesto sintético de la década de 1960, estructuralmente co

rresponde a una pirimidina y es un análogo del ácido dihidrofólico, lo
que queda demostrado en la figura 2.
‫دوع‬
NH₂ OCH3
N
H₂N -CH₂ -OCH3
OCH3
2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil) pirimidina
H₂N N
poore
N
COOH
N
CH₂
N-CH
H T
CH₂
Ácido dihidrofólico
CH₂
COOH
Figura 2. Estructura química de trimetoprim (arriba) y del ácido dihidrofólico (abajo).

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426 |||||||||||||| Sulfametoxazol-Trimetoprim
Las sulfamidas actúan en una importante vía biosintética, que culmi

na en la síntesis de ácido tetrahidrofólico. La producción de folatos
es esencial para las bacterias ya que, a diferencia de los mamíferos,
no son capaces de obtenerlo preformado desde el ambiente (3). Mi
croorganismos como Enterococcus spp., capaces de adquirirlo desde
el ambiente, son intrínsecamente resistentes a estos fármacos (1). Tal
como se resume en la figura 3, al inicio de la cadena de reacciones se
encuentra el ácido paraaminobenzoico (PABA) que por acción de la di
hidropteroato-sintetasa se convierte en ácido dihidropteroico. Luego,
por acción de la dihidrofolato-sintetasa se obtiene ácido dihidrofólico,
y finalmente la acción de la dihidrofolato reductasa permite la biosínte
sis del ácido tetrahidrofólico. Es precisamente esta vía la que contiene
las enzimas inhibidas por las sulfas y también por el trimetoprim, que
son distintas (1).
Sulfas
Pteridina + PABA
Dihidropteroato-sintetasa
Ácido dihidropteroico
Dihidrofolato-sintetasa
L-glutamato
Ácido dihidrofólico Trimetoprim
NADPH
Dihidrofolato-reductasa
NADP
Ácido tetrahidrofólico
Figura 3. Vía biosintética del ácido tetrahidrofólico.

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||||||| Capitulo 19 |||||||||||||||||||||||| 427
Las sulfas tienen una similitud estructural con el PABA (figura 4), lo que
les permite competir por la enzima que lo utiliza como substrato. Es así,
como inhiben la enzima dihidropteroato-sintetasa, aprovechándose de
su mayor afinidad, evitando el paso de PABA a ácido dihidropteroico.
-COOH
H₂N SONH2 H₂N
Sulfonamida Ácido paraaminobenzoico
Figura 4. Estructura química de una sulfonamida y

del ácido paraaminobenzoico (PABA).
El trimetoprim, por su parte, produce una inhibición competitiva de la

dihidrofolato reductasa, tomando ventaja de la mayor afinidad (50.000
100.000 veces mayor) que tiene en relación a su substrato natural, el
ácido dihidrofólico. De esta forma no se produce ácido tetrahidrofólico
a partir del ácido dihidrofólico.
La inhibición de la síntesis del ácido tetrahidrofólico impacta negativa

mente en el procarionte, ya que su ausencia limita la síntesis de purinas
y con esto la de los ácidos nucleicos, de ahí su denominación de anti
metabolitos.
Cada componente del cotrimoxazol por si solo tiene un efecto bacte

riostático, pero la asociación de sulfametoxazol con trimetoprim tiene
actividad bactericida. Dicho de otro modo, la inhibición de una sola
enzima de la vía biosintética del ácido tetrahidrofólico inhibe el creci
miento bacteriano, pero con la inhibición secuencial de dos reacciones

se logra la muerte del microorganismo.
Cotrimoxazol es un antimicrobiano de amplio espectro y no sólo tie

ne actividad contra bacterias. Es así como cubre Staphylococcus spp.
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428 |||||||||||| Sulfametoxazol-Trimetoprim
(incluyendo meticilino resistentes), Streptococcus spp., Haemophilus

influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae (como Escherichia
coli, Salmonella typhi y Shigella spp.), Nocardia spp., Stenotrophomo
nas maltophilia y Brucella spp., Enterobacter spp. y Proteus mirabilis son
menos susceptibles que otras enterobacterias, y Pseudomonas aeurgi
nosa es resistente. Por otro lado, cotrimoxazol tiene acción sobre Pneu
mocystis jirovecii (un hongo) y Toxoplasma gondii (un protozoo) (4).
Las sulfonamidas se clasifican en absorbibles y no absorbibles, tal como

se ilustra en la figura 5. Dentro de estas últimas se encuentran las de
acción intestinal (sulfaguanidina, sulfasuxidina, sulfatalidina y sulfasala
zina) y las de acción tópica (acetato de mafenida, sulfacetamida sódica
y sulfadiazina de plata) (5). Por otra parte, las sulfas absorbibles se cla
sifican según sus características farmacocinéticas condicionadas por el
grupo químico añadido al anillo estructural basal. De esta forma tene
mos sulfonamidas de eliminación rápida o vida media corta (menos de
8 horas) y de eliminación lenta o vida media larga (más de 8 horas) (6).
Acción tópica Acción intestinal
Acetato de mafenida Sulfaguanidina

Sulfacetamida sódica Sulfasuxidina
Sulfadiazina de plata Sulfatalidina
Sulfasalazina
No absorbibles
Sulfonamidas
Absorbibles
Eliminación rápida Eliminación lenta

Sulfisoxazol Sulfametoxipiridazina
Sulfametoxazol Sulfameter
Sulfadiazina Sulfadimetoxina
Sulfadoxina
Figura 5. Clasificación de las sulfas.

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Capitulo 19 |||||||||||||||||||||||||| 429 III
Sulfametoxazol y trimetoprim tienen una biodisponibilidad de hasta un

90% por lo que es factible utilizarlo por vía oral con igual eficacia que
por vía endovenosa cuando esta vía está disponible. Después de la ad
ministración de 800 mg de sulfametoxazol con 160 mg de trimetoprim
por vía oral se alcanza una concentración máxima (Cmax) de 36.5 a 38.5
μ/mL de sulfametoxazol y 1.72 a 1.82 µ/mL de trimetoprim. En el líqui
do cefalorraquídeo la concentración puede llegar a un 50% del plasma
cuando las meninges están inflamadas. Su excreción es fundamental
mente renal, y requiere ajuste de dosis de acuerdo a la velocidad de
filtración glomerular (4).
Usos clínicos
Los usos clínicos de cotrimoxazol se encuentran resumidos en la tabla
1. De ellos, probablemente el más relevante en la actualidad es el trata

miento de neumonías producidas por P. jirovecii, un hongo oportunista
que cobra importancia en inmunodeficiencias celulares, como aquellas
producidas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en eta
pas avanzadas de la enfermedad (SIDA), y las secundarias a fármacos,
como ocurre con el uso corticoides en dosis altas (7). Cotrimoxazol, no
sólo se usa en el tratamiento contra este patógeno, sino que también

en su profilaxis ya sea primaria (antes de presentar la infección) o se
cundaria (una vez que presentó la infección). Debe enfatizarse que el
uso de cotrimoxazol disminuye la frecuencia de infecciones oportunis
tas en pacientes con déficit de inmunidad celular. Así, un paciente con
infección por VIH/SIDA con uso regular de profilaxis, tiene un riesgo
muy bajo de presentar una neumonía por P. jirovecii o una reactivación
de una infección por Toxoplasma gondii. Más aún, históricamente se
ha demostrado en pacientes trasplantados renales, la protección que
confiere contra infecciones del tracto urinario, infecciones respiratorias
bacterianas e infecciones producidas por Nocardia spp. y Listeria mo
nocytogenes (8). Ahora bien, en el caso de las infecciones producidas
por Nocardia spp. la dosis requerida para una adecuada quimioprofi
laxis no ha sido establecida, y es por eso que se ha reportado cerca de
un 20% de infecciones de brecha en pacientes bajo profilaxis en dosis
estándar (cotrimoxazol forte 800/160 mg LMV), las que ocurren en 2/3
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIII 430 |||||||||||||| Sulfametoxazol-Trimetoprim |||||||||||
de los casos por especies típicamente susceptibles a cotrimoxazol, y

solo en el tercio restante por especies resistentes como Nocardia farci
nica (9).
Tabla 1. Usos clínicos de cotrimoxazol.
Tratamiento y profilaxis de neumonía producida por P. jirovecii
Tratamiento y profilaxis de infecciones producidas por T. gondii
Infecciones del tracto urinario
Nocardiosis, listeriosis, brucelosis, meliodosis
Infecciones producidas por S. maltophilia
Granuloma inguinale (donovanosis)
Stenotrophomonas maltophilia es un bacilo Gram negativo no fermen

tador de glucosa muy resistente a antibióticos, productor de meta
lo-B-lactamasas (y por lo tanto intrínsecamente resistente a carbapené
micos) que se asocia a infecciones vinculadas a los cuidados de la salud
especialmente en individuos vulnerables, como pacientes con patolo
gía pulmonar de base o enfermedades hematológicas malignas. Este
patógeno suele ser susceptible a cotrimoxazol, el cual se utiliza para su
tratamiento ya sea en monoterapia o en terapia combinada. Otras al
ternativas usadas son levofloxacino y tigeciclina. Si bien, algunas cepas
presentan susceptibilidad in vitro a ceftazidima, su uso actualmente es
desaconsejado por la presencia de ẞ-lactamasas que podrían afectar
su actividad (10).
El clon chileno-cordobés de Staphylococcus aureus resistente a metici

lina es clásicamente susceptible a cotrimoxazol. Al existir otras alterna
tivas terapéuticas no es habitual su uso en infecciones producidas por

este patógeno. No obstante, en algunos contextos clínicos se podría
usar cotrimoxazol asociado o no a rifampicina, como terapia secuencial
(11).
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Capitulo 19 |||||||||||||||||||||||||||| 431
Efectos adversos
El cotrimoxazol puede producir una amplia gama de reacciones de hi

persensibilidad cutánea. De hecho, los exantemas son uno de los efec
tos adversos más frecuentes de este antimicrobiano. Mucho menos co
mún, pero también reportado, es el síndrome de Stevens-Johnson y la

necrólisis epidérmica tóxica.
En el tracto gastrointestinal puede generar náuseas, vómitos, diarrea.

Menos frecuente es la descripción de pancreatitis.
A nivel neurológico, debido a su capacidad para cruzar la barrera hema

toencefálica, puede causar meningitis aséptica. También se ha descrito
confusión, delirium y cefalea. En el ámbito hematológico puede gene
rar neutropenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, metahemog
lobinemia. Además, puede gatillar crisis hemolíticas en pacientes por
tadores de deficiencia de glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PDH).
Otro efecto adverso bien descrito es la hiperkalemia, que se produce

por bloqueo de la secreción de potasio en el túbulo distal renal. Este
fenómeno, es especialmente relevante en pacientes diabéticos, enfer
mos renales, de edad avanzada, portadores de VIH en etapa SIDA, y
cuando se utiliza en asociación con otros fármacos hiperkalemiantes,
como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. La fa
lla renal por nefritis tubulo-intersticial es rara. Además, puede aumentar
la creatinina plasmática por competencia de su secreción tubular (12).
Puede alterar las concentraciones plasmáticas, por competición con las

proteínas transportadoras, principalmente de los anticoagulantes ora
les. Por otra parte, por su mecanismo de acción puede incrementar la
toxicidad del metrotexato.
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||||||| 432 |||||||||||||| Sulfametoxazol-Trimetoprim
Primero se mencionará lo más relevante en mecanismos de resistencia
a sulfonamidas, los cuales pueden estar mediadas por genes ubicados

en el cromosoma o en plásmidos. En la resistencia de ubicación cro
mosómica, destaca la mutación en genes dhps que codifican para la
dihidropteroato-sintetasa, lo que genera resistencia a sulfas por modi
ficación del sitio blanco del antibiótico, al disminuir significativamente
su afinidad por éste. Otro mecanismo cromosómico es la sobreproduc
ción de PABA, que permite obtener de igual forma el compuesto final a
pesar de la inhibición enzimática.
Entre los mecanismos plasmídicos de resistencia a sulfonamidas están

los mediados por los genes sul, que codifican para enzimas dihidrop
teroato-sintetasas insusceptibles al antibiótico, es decir, enzimas adicio
nales capaces de catalizar la reacción, pero no inhibibles por las sulfas.
Los genes sul 1 y sul3 se encuentran formando parte de integrones, lo
que determina que las bacterias que poseen estas plataformas gené
ticas adquieran resistencia no sólo a sulfonamidas, sino que a varias
familias de antibióticos. Por otra parte, el gen sul2 se ha descrito sólo en
plásmidos conjugativos (13).
En cuanto a la resistencia a trimetoprim también la podemos clasificar

en cromosomal y plasmídica. En relación a la primera está descrita la
sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa, lo que limita y

relativiza la acción del antimicrobiano. Por otro lado, a través de plásmi
dos se pueden transferir genes dfr que codifican para una dihidrofolato
reductasa adicional, similar a lo que ocurre con las sulfas. Esta nueva
enzima no es inhibida por trimetoprim y es capaz de mantener la vía
biosintética del ácido tetrahidrofólico.
Existen además otros mecanismos de resistencia a cotrimoxazol, como

lo son los mediados por bombas de expulsión y por alteraciones de la
permeabilidad bacteriana (impermeabilidad).
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Capítulo 19 III 433 IIIIII
Casos clínicos
1.- Un paciente de 21 años, sin antecedentes mórbidos conocidos, acu

de al servicio de urgencias por un cuadro de 3 semanas de evolución
de disnea progresiva hasta hacerse de reposo, asociado a tos seca y
sensación febril. A su ingreso se constata en regular estado general,
enflaquecido, con candidiasis orofaríngea extensa y examen pulmonar
anodino. Se solicitan exámenes donde destaca leucocitos de 3500 cé/
mL con linfopenia de 400 cé/mL, creatinina 0,45, PCR 8 mg/dL, LDH 577
mg/dL y gases en sangre arterial con PaO2 56 mmHg. La radiografía
de tórax muestra opacidades perihiliares con distribución en alas de
mariposa.
Se reinterroga al paciente constando un cuadro de 5 meses de evolu

ción de baja de peso no documentada y diaforesis nocturna. En este
marco, se sospecha neumonía por P. jirovecii en contexto de infección
por VIH en etapa SIDA. Se inicia cotrimoxazol por vía oral 15 mg/Kg/día
dividido en 3 dosis, asociado a corticoides. El ELISA VIH resulta positivo
por lo que se envía a confirmación por el Instituto de Salud Pública. La
PCR P. jirovecii en gárgaras confirma la hipótesis diagnóstica. El paciente
recibe 21 días de tratamiento con evolución favorable y paralelamente
se inicia terapia antirretroviral (TARV). Se indica profilaxis secundaria
con cotrimoxazol forte y en seguimiento ambulatorio se constata rash
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434 ||||||||||||| Sulfametoxazol-Trimetoprim
pruriginoso en tronco. Se decide cambio de profilaxis a dapsona 100

mg/día vo, previo resultado de glucosa 6 fosfato-deshidrogenasa (G6P
DH) negativo con resolución de RAM.
Comentario: el caso clínico grafica un cuadro clásico de neumonía por

P. jirovecii en un paciente con VIH etapa SIDA, que lamentablemente
aún es posible de ver en servicios de urgencia por la consulta tardía de
los pacientes infectados. El tratamiento de elección en estos casos es
cotrimoxazol en dosis de 15-20 mg/Kg/día de trimetropim. Esta terapia

puede ser administrada por vía oral en pacientes que tengan tolerancia
oral ya que su biodisponibilidad es alta y debe asociarse a corticoides
en casos con insuficiencia respiratoria. Posterior al tratamiento los pa
cientes deben recibir profilaxis secundaria con cotrimoxazol forte en
dosis diaria hasta que logren reconstituir su inmunidad con la TARV.
En la gran mayoría de los pacientes es un fármaco muy bien tolerado y
ocasionalmente algunos pacientes pueden presentar síndrome de Ste
vens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, reacciones que requieren
la suspensión inmediata del fármaco sin posibilidad de reintroducción.
Frente a otras reacciones como fiebre y rash se podría intentar la rein
troducción del fármaco en dosis crecientes. Alternativamente, en pro
filaxis también es posible usar dapsona lo que requiere previamente la
medición de G6PDH, ya que su déficit se asocia a anemia hemolítica.
2.- Una paciente de 58 años, con antecedente de DM tipo 2 insulino-re

quiriente, hipertensión arterial, dislipidemia y obesidad, se encuentra
hospitalizada en UCI tras sufrir una hemorragia sunaracnoidea Fisher IV
aneurismática, siendo sometida a clipaje quirúrgico. En día 10 de ven
tilación mecánica invasora presenta deterioro ventilatorio progresivo,
con aumento de secreciones bronquiales que se tornaron mucopuru
lentas. La radiografía de tórax de control muestra nuevas opacidades
bilaterales de predominio derecho. Se solicitan hemocultivos y cultivo
de aspirado endotraqueal (CAET) y se inicia terapia antimicrobiana em
pírica con vancomicina y meropenem. La paciente evoluciona grave,
con necesidad de vasoactivos y mayor compromiso ventilatorio. Se re
cibe el resultado del CAET que muestra lo siguiente:
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Capitulo 19 |||||||||||||||||||||||||||| 435 II||||||
Cepa: 1
Stenotrophomonas maltophilia
Antibiotico
CIM
|Cotrimoxazol
***********
CIM <= 20
Levofloxacina
S = Sensible; I = Intermedio; R = Resistente ; SDD = Sensible Dosis Dependiente

C.I.M (ug/ml) = Concentración Inhibitoria Mínima
Con estos hallazgos y considerando gravedad, se ajusta la terapia an

timicrobiana a cotrimoxazol (10 mg/Kg/día de trimetropim) asociado a
levofloxacino 750 mg/día, ambos endovenosos. La paciente evolucio
na favorablemente, logrando suspensión de vasoactivos y tras mejoría

neurológica parcial, extubación.
Comentario: las infecciones por S. maltophilia se ven con relativa fre

cuencia en el ámbito hospitalario. La terapia antimicrobiana de elección
para las infecciones causadas por este microrganismo no ha sido esta
blecida por la falta de estudios de buena calidad. Las guías de la Socie
dad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA) sugieren que en
infecciones moderadas a severas se utilice terapia asociada de acuerdo
al antibiograma. En nuestro medio, la mayoría de estas infecciones son
tratadas con monoterapia con cotrimoxazol con buenos resultados, y
las terapias asociadas se reservan para casos de extrema gravedad o
frente a falla de terapia inicial.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
20
Nitroimidazoles,
Nitrofuranos
y Fosfomicina

ERRNVPHGLFRVRUJ
Nitroimidazoles,
Nitrofuranos y Fosfomicina

Inicialmente se revisarán dos familias de moléculas sintéticas que, si

bien no tienen gran similitud estructural, comparten un grupo nitro
(-NO2) que tras reducirse logra el efecto antibacteriano o antiparasi
tario esperado. Finalmente se revisará un antibiótico de uso creciente
en nuestro país, fosfomicina, que no guarda relación estructural con las
otras moléculas del capítulo, pero que se reserva al igual que nitrofu
rantoína, fundamentalmente para el tratamiento de infecciones urina
rias no complicadas.
NITROIMIDAZOLES
Estructuralmente se clasifican según la posición del grupo nitro. Los

5-nitroimidazoles son los más importantes por la vigencia de su uso
clínico, destacando el metronidazol. Entre los 2-nitroimidazoles destaca
el benznidazol, un anti chagásico que no se revisará en este apartado.
Metronidazol se encuentra disponible desde fines de la década de
1950. Posee propiedades antibacterianas y antiparasitarias muy rele

vantes en la práctica clínica actual (1). En términos químicos sencillos es
un 5-nitroimidazol, tal como se ilustra en la figura 1.
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||||||||| Capítulo 20 |||||||||||||||||||||||||||| 439 ||||||
O₂N CH3
OH
Figura 1. Estructura química de metronidazol.
Metronidazol debe ser activado in vivo, lo que se logra con la reducción

(recepción electrones) del grupo nitro presente en su estructura. Lo
anterior es la razón por la que este antimicrobiano es considerado un
profármaco. Los compuestos reducidos se consideran radicales libres
por ser inestables y reactivos, capaces de interactuar con los ácidos nu
cleicos y proteínas del microorganismo, induciendo su desestabiliza
ción, fragmentación y, en consecuencia, la muerte bacteriana (2).
Probablemente el uso clínico más relevante de metronidazol deriva de
su cobertura sobre anaerobios, pero igualmente importante es su acti

vidad sobre bacterias microaerofílicas y protozoos. La evidencia señala
que este 5-nitroimidazol es eficaz frente a la mayoría de las especies

bacterianas anaerobias clínicamente relevantes, dentro de las cuales
destaca Bacteroides fragilis. Su buena actividad sobre Clostridium spp.

es importante en el tratamiento de infecciones asociadas a Clostridioi
des difficile. Las excepciones a esta regla "anti-anaerobia" son su mala
cobertura sobre Actinomyces spp. y Cutibacterium acnes. En relación
con bacterias microaerofilicas destaca su actividad sobre Helicobacter
pylori, patógeno asociado a la úlcera péptica y de gran prevalencia en

países en vías de desarrollo. Otro ejemplo es su acción sobre anae
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 440 |||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina |||||||||||
robios facultativos como Gardnerella vaginalis, importante agente de

vaginosis bacteriana. Considerando los protozoos, destaca su buena
acción sobre Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia, Entamoeba his
tolytica, Balantidium coli, Blastocistis hominis y Chilomastix mesnili (2).
Usos clínicos
1. Infecciones por anaerobios: es el uso más frecuente de metronida

zol en la práctica clínica e incluye abscesos cerebrales y pulmonares,
infecciones intraabdominales, infecciones de piel y partes blandas,
entre otras. Habitualmente se usa en combinación con otros antibió
ticos para lograr la cobertura polimicrobiana y mixta (3). Insistimos

en que, de los anaerobios clínicamente relevantes, no cubre Acti
nomyces spp. ni C. acnes.
2. Infección asociada a C. difficile: por su buena actividad sobre este

bacilo Gram positivo, metronidazol es considerado dentro de los es
quemas terapéuticos para casos severos y/o complicados en combi

nación con vancomicina (4).
3. Vaginosis bacteriana: se puede tratar con metronidazol vía oral o en

gel intravaginal. Esta entidad es causada por un desequilibrio de la
microbiota bacteriana residente, siendo predominantes los microor
ganismos anaerobios entre ellos G. vaginalis, Prevotella spp., Atopo
bium vaginae y Mobiluncus spp. (5).
4. Infecciones parasitarias: el desarrollo socioeconómico de nuestro

país ha generado una disminución significativa de algunas infeccio
nes parasitarias, como el absceso hepático amebiano y la amebiasis
intestinal, en las que metronidazol es terapia de elección. Este anti
microbiano también es efectivo en la giardiasis y en infecciones por
T.vaginalis (3), agente de transmisión sexual que afecta a millones de
personas en el mundo cada año.
5. Erradicación de H. pylori: este patógeno se relaciona con úlcera

péptica, adenocarcinoma y linfoma gástrico. En este escenario, tras
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 20 |||||||||||||||||||||||||||| 441 ||||||
objetivar su presencia en el estómago, existen algunas indicaciones

de terapia erradicadora, habitualmente conformada por 2 o 3 anti
bióticos más un inhibidor de bomba de protones; metronidazol for
ma parte de algunos de estos esquemas (6).
6. Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano: cualquier alteración ana

tómica o funcional del intestino delgado que conlleve a una altera
ción de la motilidad intestinal puede tener como consecuencia el
sobrecrecimiento bacteriano y, con esto, variados síntomas de ma
labsorción. El arquetipo son las cirugías que derivan el tránsito intes
tinal y dejan un segmento aislado (como algunas cirugías bariátricas).
Otros ejemplos son las complicaciones de la enfermedad de Crohn
o la enteropatía diabética. Uno de los puntos claves del tratamiento
de esta entidad es el uso de antibióticos, incluido metronidazol (7).
7. Profilaxis quirúrgica: antibiótico considerado para este tipo de pro

filaxis para algunas cirugías de cabeza y cuello, intestino delgado y
colon (8).
8. Neumonía aspirativa: dado que metronidazol se prescribe muy fre

cuentemente cuando se sospecha una neumonía aspirativa, hace
mos énfasis que las guías internacionales actuales no recomiendan
el uso de antibióticos contra anaerobios para pacientes con factores
de riesgo de aspiración y neumonía adquirida en la comunidad (9),
salvo que sea una neumonía complicada con un absceso pulmonar
o empiema pleural.
El índice PK/PD que mejor describe la eficacia de la actividad bacteri

cida de metronidazol es la relación entre área bajo la curva (ABC 24 h) Y
la CMI del microorganismo (ABC/CMI). Este antimicrobiano exhibe un
efecto bactericida rápido dependiente de la concentración, además de
un prolongado efecto post antibiótico (EPA) sobre bacterias anaeróbi
cas sensibles, el que puede ser superior a tres horas (10).
ERRNVPHGLFRVRUJ
442 ||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina |||||||||||||||
Metronidazol tiene una excelente absorción por la vía oral (compara

ble a la administración intravenosa) y una vida media aproximada de
8 horas. Circula principalmente como fármaco libre y se distribuye por
todos los tejidos y líquidos corporales, destacando el sistema nervioso
central. Este último punto lo diferencia del otro antianaerobio clásico,
clindamicina, el cual tiene pobre penetración. Esta es la razón por la que
metronidazol debe usarse para el tratamiento de abscesos cerebrales.
Se metaboliza principalmente por oxidación en el hígado, siendo subs
trato de la familia de enzimas del citocromo P450. Entre los productos
de metabolización destaca su hidroxi-metabolito que mantiene hasta
un 65% de la actividad de metronidazol y se acumula en casos de insu
ficiencia renal avanzada, por lo que requiere disminución de la dosis. La
mayoría de los metabolitos son eliminados por la orina, y sólo un 10%
por las heces. Al ser el metabolismo de metronidazol eminentemente
hepático, es necesario la disminución de la dosis en casos de insuficien
cia hepática, ya que la vida media del antimicrobiano se prolonga unas
2,5 veces. Con el uso de metronidazol en óvulos vaginales se logran
concentraciones séricas bajas, muy por debajo de lo alcanzado tras ad
ministración sistémica (oral, endovenoso). Por otra parte, prácticamente
no existe absorción tras su uso tópico en la forma de cremas o lociones
de uso cutáneo. También se logra una adecuada concentración plasmá
tica con el uso de metronidazol como supositorio (11).
Al utilizar este antimicrobiano por vía sistémica, es relevante tener en
consideración que metronidazol es un inhibidor del citocromo P450

3A, razón por la cual tiene importantes interacciones farmacológicas
con moléculas de uso habitual, como fenitoína, amiodarona, rifampici
na, ciclosporina, tacrolimus y warfarina; las cuales conviene revisar cada
vez que se indique su uso simultáneo (12).
Efectos adversos
Los efectos adversos gastrointestinales son los más frecuentes, pero

en general no revisten mayor gravedad. Son variados y similares a los
producidos por la mayoría de los antibióticos, e incluyen dispepsia,
náuseas, vómitos, sabor metálico en la lengua, anorexia, constipación
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||| Capítulo 20 |||||||||||||| 443 IIIIIII
y diarrea. Mucho menos frecuente es el desarrollo de hepatitis o pan

creatitis por metronidazol (13). Paradójicamente, este antimicrobiano
se ha relacionado a infección asociada por C. difficile, a pesar de ser un
antibiótico considerado para su terapia.
Si bien es poco frecuente, la neurotoxicidad de metronidazol es el efec

to adverso más grave y se relaciona tanto con la dosis utilizada como
con la duración del tratamiento. Clínicamente corresponde a un síndro
me cerebeloso, manifestado por disartria y ataxia. También se ha des
crito neuropatía periférica por metronidazol, habitualmente reversible
tras su suspensión. El clínico debe tener precaución al administrar este
antimicrobiano en pacientes con epilepsia o que estén usando otros
fármacos neurotóxicos, ya que se pueden desencadenar crisis con
vulsivas. Se han descrito también otros efectos adversos neurológicos
variados con el uso de este agente, tales como confusión, excitación,
vértigo, cefalea, síncope y crisis psicóticas (3,14).
Clásicamente se ha descrito que metronidazol posee un efecto tipo

disulfiram, que corresponde a toxicidad relacionada al consumo del
etanol, por la acumulación de una molécula intermediaria de su meta
bolismo. Debido a la inhibición de la enzima acetaldehído deshidroge
nasa, se acumula acetaldehído, la molécula causante de los conocidos
síntomas del día siguiente al abuso de alcohol. Por lo anterior, la reco

mendación general es que no se debe administrar simultáneamente
metronidazol con etanol ni con disulfiram. Revisiones han mostrado
datos contradictorios sobre este efecto (15). Sin embargo, nos parece
razonable advertir a los usuarios de metronidazol sobre este potencial
efecto adverso.
Como todos los fármacos, esta molécula puede causar reacciones alér
gicas con manifestaciones cutáneas, respiratorias o sistémicas, con dis

tinta gravedad.
Es relevante advertir al paciente la posibilidad de un cambio transitorio

del color de la orina, adquiriendo tonalidades rojo-marrón mientras se
esté usando el antibiótico (16).
ERRNVPHGLFRVRUJ
444 |||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina IIIIIII
Si bien metronidazol atraviesa la barrera placentaria, no se ha descrito

categóricamente efectos teratogénicos. Se recomienda evitar su uso
durante el primer trimestre del embarazo, y utilizarlo sólo cuando no
existan otras alternativas terapéuticas (17). Metronidazol se excreta por
la leche materna, por lo que se debe suspender ésta mientras se use el
antimicrobiano (18).
Por último, un tópico muy polémico en torno al uso de metronidazol

son sus potenciales propiedades mutagénicas y carcinogénicas, teóri
camente relacionadas a su mecanismo de acción basado en la produc
ción de radicales libres. Si bien existen algunas evidencias in vitro, no
se ha podido demostrar en seres humanos que el uso de metronidazol
se asocie a mayor tasa de neoplasias. Probablemente lo anterior se re
lacione a la corta semivida de los productos reducidos y activos del an
timicrobiano, asociado además al efecto protector de nuestras propias
moléculas antioxidantes (19,20).
La evidencia ha demostrado que la resistencia a metronidazol es poco

frecuente, y en caso de describirse podría estar falseada por la imposi
bilidad de generar condiciones anaerobias estrictas en un laboratorio,
lo que dificulta el estudio de susceptibilidad.
El principal mecanismo de resistencia se asocia a alteraciones en las

distintas enzimas bacterianas encargadas de la reducción y, en conse
cuencia, activación de metronidazol. Esto se ha estudiado y descrito
en Bacteroides spp. y Prevotella spp. mediante la codificación por los
genes nim (nimA a nimL) de la nitroimidazol reductasa que transforma a
metronidazol en un compuesto no tóxico. Lo anterior impide la genera
ción de los radicales libres que median la actividad bactericida de este
antimicrobiano (1,21).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 20 |||||||||||||||||||||||||| 445
NITROFURANOS
Son moléculas sintéticas que también poseen un grupo nitro en su es

tructura, el cual se relaciona probablemente con su mecanismo de ac
ción. El exponente más importante del grupo es nitrofurantoína, y es
precisamente la que se revisará en este apartado. Otros antibacterianos
de esta familia son nitrofurazona y furazolidona. Nifurtimox es un nitro
furano anti chagásico, el más utilizado en la actualidad.
Nitrofurantoina es un antimicrobiano que mantiene su rol en el trata

miento de infecciones del tracto urinario (ITU) bajo, principalmente en
aquellas no complicadas (22). También fue ampliamente usado en nues
tro país como profilaxis en pacientes con ITU a repetición (23), escenario
que fue recientemente proscrito por el Instituto de Salud Pública de Chi
le (ISP). En la figura 2 se ilustra la estructura química de nitrofurantoína.
jaf11
N* NH
Figura 2. Estructura química de nitrofurantoina.
El mecanismo de acción de los nitrofuranos está menos claro en compa

ración a los nitroimidazoles, pero aparentemente se relaciona también
con la reducción del grupo nitro presente en su estructura. Lo anterior
generaría radicales capaces de unirse a los ribosomas por un lado (al
terando la síntesis de algunas proteínas) y dañando el ADN bacteriano
por otro (24).
ERRNVPHGLFRVRUJ
446 |||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina |||||||||||
La mayoría de las cepas de E. coli son susceptibles a nitrofurantoína,

lo que constituye una ventaja, ya que es la principal causa de ITU no
complicada. También se ha descrito buena acción sobre Klebsiella spp.
Siempre hay que estar atento a los estudios de susceptibilidad tras
aislarse estos patógenos en un contexto hospitalario, ya que es más
probable encontrarse con bacterias productoras de ẞ-lactamasas de
espectro extendido (BLEE), siendo en este caso la resistencia a nitrofu
rantoína mucho más probable. Siguiendo esta misma línea, es poco fre
cuente encontrar cepas susceptibles de Citrobacter spp. y Enterobacter
spp. Nitrofurantoína no tiene actividad sobre Proteus spp., Morganella
spp. ni tampoco sobre los no fermentadores Acinetobacter baumannii y
Pseudomonas aeruginosa. En relación con su cobertura sobre bacterias
Gram positivas, destaca su actividad sobre Staphylococcus saprophyti

cus, Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium, incluidos algunos
aislados resistentes a vancomicina (25-27).
Se desconoce el índice PK/PD que mejor se relaciona con la actividad

antibacteriana de nitrofurantoína (24). Se absorbe aproximadamente la
mitad de la dosis administrada por la vía oral. La forma macrocristalina
se absorbe de manera más lenta que la microcristalina, lo que se asocia
a mejor tolerancia gastrointestinal (22).
Tras la administración de dosis habituales de nitrofurantoína por vía

oral, prácticamente no se alcanza concentración plasmática del antimi
crobiano o, dicho de otro modo, ésta es absolutamente insignificante.
La única concentración relevante de este agente es la lograda en orina,
de ahí que su única aplicación terapéutica sea en la ITU baja. Es más,
dada la muy mala concentración que alcanza este nitrofurano en los
tejidos, no debe usarse en ITU alta (26).
Nitrofurantoína se elimina principalmente por vía urinaria, por lo tanto,

ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 20 |||||||||||||||||||||||||||| 447 ||||||||
no puede utilizarse en pacientes con enfermedad renal que tengan un

aclaramiento de creatinina estimado menor a 50 ml/min.
Usos clínicos
Se usa como tratamiento en ITU no complicada, es decir, cistitis en mu

jeres sin alteraciones anatómicas ni funcionales de la vía urinaria. Ade
más, en algunos países está aprobado su uso como profilaxis en pa
cientes con ITU a repetición, administrándose en estos casos sólo una
vez al día o como profilaxis post coital.Sin embargo, como se mencionó
previamente, en nuestro país hay una restricción de la autoridad sanita
ria debido a efectos adversos en tratamientos prolongados (28).
Nitrofurantoína no debe administrarse ante pielonefritis, ya que su mala

concentración parenquimatosa y sérica hace altamente probable el fra
caso terapéutico, con riesgo incluso de bacteriemia intratratamiento;
por lo mismo no se puede usar en prostatitis. Tampoco debe usarse en
ITU complicada, ya que estos casos se asocian en mayor medida a pie
lonefritis y al hallazgo de patógenos resistentes a nitrofurantoína.
En la era actual de multirresistencia, nitrofurantoína, siendo un antimi

crobiano antiguo, ha adquirido un rol importante en el tratamiento de
cistitis no complicadas por Enterobacterales productores de BLEE (29).
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes son los gastrointestinales que en

ocasiones pueden dificultar la adherencia al tratamiento. La formula
ción macrocristalina se asocia a mejor tolerancia, lo que podría deberse
a la distinta farmacocinética (absorción más lenta) del antibiótico. Entre
los efectos descritos destacan dispepsia, dolor abdominal, náuseas y
vómitos (26).
La toxicidad pulmonar es poco frecuente, pero puede ser muy grave.

Se distinguen tres tipos: aguda, subaguda y crónica. La primera es una
ERRNVPHGLFRVRUJ
448 |||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina ||||||||
verdadera reacción de hipersensibilidad al poco tiempo de iniciar el

uso del antimicrobiano, y se caracteriza por fiebre, disnea, tos, mialgias,
eosinofilia e infiltrados pulmonares, los cuales resuelven tras la suspen
sión de la nitrofurantoína. Las formas subagudas y crónicas son de un
inicio insidioso, y se caracterizan por presentar disnea y tos seca, ambos
de naturaleza progresiva y asociado a un patrón predominantemente
intersticial en la imagenología pulmonar. No siempre hay regresión de
las lesiones crónicas tras la suspensión del nitrofurano (30).
Se ha descrito hepatitis aguda con el uso de nitrofurantoína, así como

también hepatitis crónica, cirrosis e insuficiencia hepática con el uso
prolongado (31,32). Desde el punto de vista hematológico, el uso de
este antimicrobiano es capaz de gatillar crisis hemolíticas, sobre todo
en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (33).
Muy poco frecuente es el desarrollo de neuropatía periférica con el uso

prolongado de este agente antibacteriano. Clásicamente es reversible,
pero el tiempo de recuperación puede ser prolongado (34).
La resistencia descrita para nitrofurantoína se ha asociado a alteracio

nes en las enzimas necesarias para la reducción del antimicrobiano en
sus compuestos activos, similar a lo descrito para metronidazol (35).
FOSFOMICINA
Es otro buen ejemplo de la denominada "era post-antibiótica", ya que

es una molécula que se ha tenido que redescubrir en muchos países,
dada la creciente resistencia en bacilos Gram negativos.
Si tomamos en consideración el hecho que la aprobación de fosfomici

na durante el siglo pasado se basó en estudios no tan exigentes como
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 20 |||||||||||||||||||||||||||| 449 |||||||
los actuales, se puede entender la brecha de conocimientos farmacoló

gicos que existe en la actualidad en relación a su uso. Lo mismo ocurrió
con colistín, una polimixina reintroducida en la era de la multirresisten

cia.
Fosfomicina fue descubierta por investigadores españoles en 1966 a

partir de Streptomyces fradiae (36). Estructuralmente es muy simple y
de baja masa molecular (138 gr/mol), corresponde a un análogo es
tructural de fosfoenol piruvato (PEP) tal como lo representa la figura 3.
**
OH
OH
OH
OH OH
Figura 3. Estructuras químicas de fosfomicina (izquierda)

y fosfoenolpiruvato (derecha).
Este antibiótico se encuentra disponible en el mercado en tres formu

laciones diferentes, dos orales (fosfomicina trometamol y fosfomicina
cálcica) y una endovenosa (fosfomicina disódica) (37), tal como lo re
presenta la figura 4.
Esta molécula actúa inhibiendo la síntesis de peptidoglicán (PG), pero

en sus fases iniciales, específicamente en la etapa intracelular o citoplas
mática. Si bien los ß-lactámicos y los glucopéptidos tambien alteran la
formación de esta estructura, estos antibióticos lo logran perturbando
la etapa final (extracelular) del proceso, lo que se reviso en los capítulos
correspondientes.
ERRNVPHGLFRVRUJ
450 ||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina
A.
OH
*E
CH₂OH
H3C
OH H₂N-C-CH₂OH
CH₂OH
B.
Cat
H3C
Cat+
T
filllH
C.
OIP
*
.0 Na+
H3C
O-Nat
•|||
Figura 4. Estructura química de fosfomicina trometamol (A),

fosfomicina cálcica (B) y fosfomicina disódica (C).
Fosfomicina ingresa a la bacteria a través de dos sistemas activos de

transporte, GlpT y UhpT, mimetizándose con sus sustratos naturales,
glucosa-6-fosfato y glicerol-3-fosfato. Una vez en el interior de la bac
teria inhibe a la enzima MurA (N-acetil-glucosamina enol-piruvil-trans
ferasa), valiéndose de su analogía estructural con el fosfoenol piruvato.
Esta inhibición repercute en la síntesis de N-acetilmurámico, y en con
secuencia, con el de la pared celular bacteriana. Además, se ha descrito
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 20 ||||||||||||||||||||||||||| 451 I
que fosfomicina disminuye la síntesis de proteínas fijadoras de penici

lina (PBP) (36,37). El resultado global de la alteración de la síntesis del
PG es la muerte de la célula bacteriana. El mecanismo de acción de
fosfomicina se resume en la figura 5.
Sin fosfomicina Fosfomicina
Peptidoglicán
0000000000
GlpT
UhpT 000000000
UhpT
00000000 GIPT Membrana
interna ********00
UDP-N-acetil UDP-N-acetil
glucosamina glucosamina
MurA PEP
MurA
PEP
Precursores
Precursores
peptidoglicán
peptidoglicán
(NAM)
(NAM)
Figura 5. En ausencia del antibiótico la enzima MurA participa en la etapa intracelular

de la síntesis de peptidoglicán catalizando la transferencia del grupo enolpiruvil del
fosfoenolpiruvato (PEP) hacia el grupo 3 hidroxilo de UDP-N-acetil-glucosamina. La
unión de fosfomicina al sitio activo de la enzima MurA inhibe su funcionamiento lo
que impacta finalmente en la sintesis de N-acetil-murámico (NAM). F = fosfomicina.
Tiene un amplio espectro de actividad contra bacterias Gram positivas

y Gram negativas. En las primeras se incluyen cepas de Staphylococcus
ERRNVPHGLFRVRUJ
452 I Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina III|||||
spp., incluidas las meticilino resistentes y aislados del género Entero

coccus resistentes a vancomicina.
Sin duda alguna el objetivo de la reintroducción de esta molécula está

enfocada en el tratamiento de infecciones por bacterias Gram negati
vas tales como Citrobacter spp., Escherichia coli (incluidas las producto
ras de BLEE), Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae (inlcuidas
las BLEE), Proteus spp. y Providencia spp. (36,37).
En este punto es necesario mencionar que existe una discordancia en

tre los puntos de corte de resistencia del CLSI (≥64 mg/L) y EUCAST
(232 mg/L) y que existen microorganismos que tienen valores de CMI
más elevados en forma natural tales como Pseudomonas aeruginosa,
Klebsiella spp., Enterobacter spp. y Serratia spp. (36).
La formulación fosfomicina trometamol es la que tiene la mejor absor

ción oral (33-44% versus 12-37% de la formulación cálcica). La biodis
ponibilidad disminuye al ingerir el antibiótico posterior a alimentos. La
Cmax alcanzada tras 3 gramos de fosfomicina trometamol es de 21.8
32.1 mg/L y tras la misma dosis, pero de fosfomicina disódica (endove
nosa) es 276-370 mg/L. Esta molécula tiene muy baja unión a proteínas
plasmáticas y una excelente distribución tisular.
El volumen de distribución es de 100-170 L para la formulación fosfomi
cina trometamol y de 9-30 L para la formulación endovenosa. Aproxima

damente 90% del fármaco de administración endovenosa es recupera
do sin cambios en la orina, en comparación al 50% de la fórmula oral.
Las elevadas concentraciones en orina y vejiga (>128 mg/L) favorecen
el uso de fosfomicina trometamol en el tratamiento de infecciones uri
narias no complicadas. Se debe realizar ajuste de dosis en pacientes
usando la formulación endovenosa con deterioro de la función renal,
en concreto, con depuración estimada bajo 40 ml/min (38).

ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 20 |||||||||||||||||||||||||||| 453 III|||
Usos clínicos
El uso clínico de este antibiótico en Chile se limita fundamentalmente al
tratamiento ambulatorio de infecciones urinarias, ya que la formulación

disponible es fosfomicina trometamol; se recomienda el uso de 3 gra
mos monodosis en casos no complicados y 3 gramos cada 72 horas por
3 dosis en cistitis complicadas. Es necesario enfatizar que esta molécula
se debe reservar para los cuadros producidos por enterobacterias pro
ductoras de BLEE, particularmente E.coli. En las situaciones en que nos
enfrentemos a infecciones producidas por microoganismos suscepti
bles se deben usar otras alternativas de primera línea.
En relación al uso de fosfomicina disódica para el tratamiento de infec

ciones por bacterias resistentes, aún queda mucho por conocer y sólo
está autorizado su uso en algunos países de Europa y Latinoamérica.
En general las dosis en infecciones Gram positivos oscilan entre
8-12 gramos diarios y al tratarse de Gram negativos 16-24 gramos al
día. Existe amplio interés respecto a las terapias combinadas, dado que
existe información microbiológica que documenta un efecto sinérgico,
lo que debe confirmarse en estudios clínicos. En general la experiencia
clínica con el uso de fosfomicina se ha establecido en base a terapias
combinadas (36-38).
Efectos adversos
Los más frecuentes son síntomas gastrointestinales, luego de la admi

nistración de fosfomicina trometamol, tales como naúseas, vómitos, dis
pepsia, diarrea. Menos frecuentes son las reacciones de hipersensibili
dad, cefalea y mareos. También se han descrito elevación asintomatica
de las transaminasas y mielotoxicidad (37).
En la formulación endovenosa hay que tener precaución con la sobre

carga de sodio que podría descompensar a pacientes con enferme
dades de base, como una insuficiencia cardiaca; también se asocia a
hipokalemia (37).
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454 |||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina||||||||||||
Se describe resistencia intrínseca a fosfomicina en micoorganismos con

enzimas MurA estructuralmente diferentes (Mycobacterium tuberculo
sis). Además, se han reportado bacterias con vías alternativas de síntesis
de PG (Pseudomonas spp.), en la que MurA no tiene participación (36).
Existen en general tres grandes mecanismos que otorgan resistencia
adquirida a fosfomicina (36-38):
a) Mutaciones en los genes que codifican para los sistemas activos de

transportes GlpT y UhpT pueden alterar la entrada del antibiótico al
interior de la bacteria.
b) Mutaciones puntuales en el gen que codifica para el sitio blanco de

acción de la fosfomicina, es decir en murA, disminuyen la afinidad
por el antibiótico. Tambien se ha descrito la sobreexpresión de esta
enzima como mecanismo de resistencia.
c) El tercer mecanismo corresponde al enzimático, que a su vez pue

de ser dividido en dos; el primero corresponde al clivaje del anillo
epóxido de la fosfomicina, mediado por enzimas FosA, FosB o FosX;
el segundo es la modificación del antibiótico, mediado por enzimas
kinasas, FomA o FomB, que fosforilan el grupo fosfonato.
Casos clínicos
1.- Paciente de 50 años con antecedentes de cáncer de colon tratado
con cirugía y quimioterapia. Hospitalizada para cirugía electiva de re

constitución de tránsito intestinal que se realizó sin incidentes. Al se
gundo día evolucionó con abdomen agudo que requirió laparotomía
exploradora, consignándose peritonitis fecaloídea por dehiscencia de
la anastomosis. El cirujano indicó vancomicina más piperacilina/tazo
bactam post-pabellón. El cultivo corriente del líquido peritoneal in
traoperatorio documentó desarrollo de Enterobacter cloacae resistente
a cefalosporinas de tercera generación y se solicitó evaluación por in
fectología para optimizar la antibioterapia. Se ajustó la terapia según
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 20 ----/////////////////////1 455 |....
antibiograma a ciprofloxacino más metronidazol por 7 días, evolucio

nando de forma satisfactoria en lo clínico y sin colecciones residuales
en el control imagenológico.
Comentario: este es un caso de una peritonitis secundaria donde a pe

sar de documentar sólo E. cloacae como agente etiológico, hay que
tener presente que por definición esta infección es polimicrobiana y
además de dar terapia dirigida al microorganismo identificado hay que
dar cobertura en este caso a anaerobios, principalmente B. fragilis don
de metronidazol es la alternativa de elección.
2.- Paciente de 40 años con antecedente de una hospitalización hace

2 meses por colecistitis aguda litiásica que requirió colecistectomía de
urgencia y antibioterapia prolongada con ceftriaxona y metronidazol.
En esa oportunidad no se realizó ningún estudio microbiológico. Hace
1 mes consultó en un centro médico por un cuadro sugerente de cistitis
aguda que se trató de forma empírica con cefadroxilo por 7 días, sin ha
ber solicitado ningún estudio urinario. Ahora consulta en otro estable
cimiento de salud solicitando una segunda opinión debido a un nuevo
episodio de cistitis aguda. La paciente estaba muy angustiada dado
que un médico le señaló que debía hospitalizarse para el tratamiento
de esta infección con un antibiótico endovenoso. La usuaria presentó
un sedimento de orina inflamatorio y un urocultivo que mostró lo si
guiente:
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456 |||||||||||||| Nitroimidazoles, Nitrofuranos y Fosfomicina
Tipo Muestra : ORINA 2 CHORRO
Cepa: 1
MICROORGANISMO Escherichia coll
Mayor a 100.000 ufc/ml
Antibiotico CEPA 1
ACIDO NALIDIXICO CIM >= 32 Resistente.
AMIKACINA. 1 CIM <= 2 Sensible I

AMPICILINA CIM >= 32 Resistente
BLEE 1 Positivo 1
CEFADROXILO CIM >= 64 Resistente
CEFEPIME CIM <= 1 Resistente
CEFOTAXIMA 1 CIM 16. Resistente 1
CEFTAZIDIMA | CIM <= 1 Resistente
LEFUROXIMA (AXETIL. CIM> 64 Resistente 1
CIPROFLOXACINO CIM 4 Resistente. J
COTRIMOXAZOL .. CIM <= 20 Sensible
ERTAPENEM CIM < 0,5 Sensible 1
GENTAMICINA 1 CIM < 1 Sensible 1
IMIPENEM CIM <=0,25 Sensible
MEROPENEM CIM <=0,25 Sensible
NITROFURANTOINA CIM < 16 Sensible 1
PIPERACILINA/TAZOBACTAM CIM <= 4 Sensible
FOSFOMICINA Sensible 1
Ante estos hallazgos se le indicó nitrofurantoína (formulación de ma

crocristales) 100 mg cada 12 horas vía oral por 5 días con una favorable
respuesta clínica.
Comentario: este es un caso de una paciente con múltiples factores de
riesgo para desarrollar una infección del tracto urinario por un uropató
geno multirresistente. Se debe destacar el gran error de no solicitar un
examen de orina y un urocultivo ante la sospecha de ITU considerando
el antecedente de hospitalización y antibioterapia reciente. Para una
cistitis no complicada por E. coli productora de BLEE tenemos varias
alternativas de antibióticos orales para elegir según el antibiograma y
en función de las particularidades de cada caso. En este marco, nitro
furantoína es una gran opción terapéutica a considerar. Existen casos
en que cepas de E. coli productoras de BLEE además son resistentes a
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||||||||||||| Capítulo 20 ||||||||||||||||||||||||||| 457 II||||||
cotrimoxazol y nitrofurantoína; en esas situaciones fosfomicina asoma
como la única alternativa oral disponible.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
21 SD
Pleuromutilinas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Pleuromutilinas 95O
Las pleuromutilinas son un conjunto de moléculas obtenidas en formal

natural desde el hongo Pleurotus mutilus, ahora Clitopilus scyphoides,
de los cuales por semisíntesis se han obtenido antibióticos utilizados
inicialmente en medicina veterinaria. Recientemente se han incorpora
do además en medicina humana, primero como agentes tópicos: reta
pamulina y luego, el año 2019, lefamulina, para el tratamiento de neu
monía adquirida en la comunidad (1,2).
Estas moléculas no están disponibles en Chile y desde un punto de vis

ta estructural son nuevos antibióticos que comparten un mecanismo de
acción común con otros inhibidores de la síntesis de proteínas.
Constan de un anillo tricíclico diterpenoide de 14 carbonos, que in

teractúa con la porción central del ARNr 23S a través interacciones hi
drofóbicas, fuerzas de van der Waals y puentes de hidrógeno. En su
relación estructura-actividad son fundamentales para una adecuada
actividad antimicrobiana un grupo carbonil en C3 y un hidroxilo en
C11; las sustituciones en el C14, alteran tanto las propiedades farma
cocinéticas como microbiológicas. En el caso de lefamulina la cadena
lateral C14 aumenta el número de enlaces de hidrógeno al sitio blanco,
disminuyendo el desarrollo de resistencia mediada por mutación (1
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 21 ||||||||||||||| 463 IIIIIII
3). Los grupos sulfitos y alcalinos aumentan la actividad antibacteriana,

mientras que grupos acídicos o neutrales reducen la actividad de esta
familia. La estructura de las pleuromutilinas se muestra en la figura 1.
CH₂ CH₂
CH3
OH OH
1111CH₂ OH
но. 13
O(14
22 H
1011CH3 OII.. CH3
H₂C H₂CI
H₂C H₂C
H₂N
Figura 1. Estructura química general de las pleuromutilinas (izquierda)

y de lefamulina (derecha).
Lefamulina inhibe la síntesis de proteínas bacterianas a través de un

mecanismo único de unión a los sitios A y P de la subunidad ribosómica
50S, interfiriendo con la peptidil transferasa en la formación del enlace
peptídico. Una vez que la elongación ha comenzado, lefamulina es in
eficaz (1,3).
Es un antibiótico de amplio espectro que incluye aislados de Strepto

coccus pneumoniae, Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resis
tentes a meticilina), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus anginosus, Streptococcus mitis, Streptococcus salivarius
y Enterococcus faecium (incluyendo cepas resistentes a vancomicina);
sobre Gram negativos tiene actividad sobre Haemophilus influenzae,
Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis y Neisseria gonorr
hoeae; además otorga cobertura sobre bacterias atípicas como Legio
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 464 |||||||||||||| Pleuromutilinas
nella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachoma

tis, Mycoplasma genitalium y Mycoplasma pneumoniae (3,4).
Lefamulina tiene actividad bactericida in vitro sobre S. pneumoniae, H.

influenzae, y M. pneumoniae (incluyendo aislados resistentes a macróli
dos) y bacteriostático sobre S. aureus y S. pyogenes a concentraciones
clínicamente alcanzables. No tiene actividad sobre Enterobacteriaceae
ni Pseudomonas aeruginosa. Se encuentra disponible para uso por vía

intravenosa y oral, con una biodisponibilidad de la formulación oral de
aproximadamente un 25% (3,4).
Usos clínicos
Fundamentalmente se comparó con moxifloxacino con resultados que

demostraron no inferioridad de lefamulina versus la quinolona en el
tratamiento de neumonía comunitaria (NAC). Sin embargo, en todos
los estudios hubo tendencia, sin significación estadística, a mayor efec

tividad de moxifloxacino, particularmente en pacientes menores de 65
años (1,4,5).
Efectos adversos
Los más importantes son la prolongación del QT y por otra parte tie
ne interacción con inductores o inhibidores moderados a potentes del
CYP 3A, resultando con reducción de eficacia o riesgo de toxicidad,
respectivamente.
En el mundo real este aspecto es una de las grandes limitaciones de

esta molécula, ya que debe evitarse su uso en pacientes que estén uti
lizando inhibidores del CYP3A4: amiodarona, macrólidos, verapamil,
azoles o inhibidores de la proteasa; además de antiarrítmicos, antipsi
cóticos, antidepresivos tricíclicos e incluso quinolonas (1,3).
Según especialistas extranjeros lefamulina puede ser una opción razona

ble para los pacientes con NAC que son intolerantes a los ß-lactámicos,
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||| Capítulo 21 ||||||||||||||||||||||||||| 465 |||
fluoroquinolonas y macrólidos, situación muy discutible en nuestro me

dio donde podría plantearse el uso por ejemplo de doxiciclina, clinda
micina, vancomicina o combinaciones de éstas.
Varias mutaciones puntuales de genes que codifican para proteínas ri

bosómicas dentro del dominio V del ARNr 23S pueden afectar la es
tructura del centro de la peptidil transferasa (CPT). Los mecanismos de
resistencia más comunes a través de mutaciones de ARNr 23S incluyen
los genes rp/C y rpID, que codifican para las proteínas ribosómicas L3 y
L4.Las mutaciones y sustituciones en los genes rp/C y rpID pueden cau
sar cambios conformacionales en el CPT y dificultar el posicionamiento
correcto de las pleuromutilinas en el bolsillo de unión ajustado dentro
de los sitios Ay P.
Otras proteínas pertenecientes al complejo sistema ABC- F, codificadas

por genes como vga (A, B. E), isa(E) y sal(A), pueden conferir resistencia
a pleuromutilinas a través de la protección ribosómica y generar un fe
notipo de resistencia conocido como LSAP (lincosamidas, estreptogra
minas del grupo A y pleuromutilinas) (6,7).
Curiosamente, la resistencia intrínseca a la pleuromutilina en Entero

bacteriaceae es causada por el flujo de salida de pleuromutilinas me
diado por la bomba de expulsión AcrAB-TolC.
Rara vez se han observado datos del mundo real que describan resis
tencia a lefamulina a través de mutaciones en el sitio diana del ARNr
23S o resistencia cruzada a otros antibióticos inhibidores de síntesis de
proteínas de acción ribosomal, como lincosamidas u oxazolidinonas

(1,2,3,4). Sin embargo, el gen cfr que confiere resistencia a cloranfeni
col y florfenicol, puede estar relacionado con la resistencia a fenicoles,
lincosamidas, oxazolidinonas, pleuromutilinas y estreptograminas del
grupo A (fenotipo de resistencia PhLOPS) ya que todos ellos ejercen
su acción al unirse a la zona central de la peptidil transferasa (CPT) ribo
somal. Este gen cfr se encuentra albergado en plásmidos y por tanto es
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIII 466 |||||||||||||| Pleuromutilinas
trasmisible o bien está ubicado en una región cromosomal inestable,

por lo que es probable un aumento de la descripción de resistencia a
este grupo de antibióticos, mediado en medicina humana, por el au
mento de uso de linezolid (6). Más aún, si analizamos este fenómeno
desde la perspectiva de Una Salud, hay una creciente descripción de
este gen en aislados de bacterias Gram positivas procedentes de ani
males de granja (7,8).
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
non dime leb
3901.63
22
Interpretación clínica
del antibiograma en
bacterias del grupo ESKAPE

ERRNVPHGLFRVRUJ
Interpretación clínica
del antibiograma en
bacterias del grupo ESKAPE
Introducción
La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es considerada una amenaza

para la salud pública a nivel global. La selección de la RAM es inevita
ble y se ha documentado como un proceso evolutivo (1). Sin embargo,
el uso exagerado e inadecuado de medicamentos antimicrobianos, así
como las deficientes prácticas en el saneamiento básico y control de
infecciones, han acelerado este fenómeno. De acuerdo con el progra
ma "Get Smart" de los Centros para el Control de Enfermedades (CDC
por sus siglas en inglés) de los Estados Unidos, se considera que un 20

a 50% de las prescripciones antibióticas son innecesarias o inadecua
das. Las consecuencias se reflejan en mayor mortalidad, mayores días
de estancia hospitalaria y costos relacionados con la atención en salud
(2).
Los programas de optimización de antimicrobianos (PROA) son un con

junto de estrategias enfocadas en mejorar los desenlaces clínicos, dis
minuir los efectos adversos del uso de antimicrobianos y disminuir los
costos en la atención en salud (3). La lectura interpretada y comprensiva
del antibiograma es un componente fundamental de los PROA, que
se basa en el tamizaje in vitro adecuado de antibióticos marcadores,
la interpretación del resultado de las pruebas con base en los puntos
de corte y la edición final del resultado del antibiograma de acuerdo
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||||| 469 |||||||
con el mecanismo de resistencia detectado por técnicas fenotípicas o

moleculares (4).
En este capítulo revisaremos aspectos clave del tamizaje y de la lectura

interpretada del antibiograma en bacterias del grupo ESKAPE, conside
rando su relevancia a nivel hospitalario en la región de Latinoamérica
y el mundo. En el año 2009, la Sociedad Americana de Enfermedades
Infecciosas (IDSA por sus siglas en inglés), subrayó el impacto de las

bacterias multirresistentes del grupo ESKAPE, un acrónimo que se uti
lizó para enumerar los patógenos que representan el mayor reto diag
nóstico y terapéutico de nuestra era. Las características y determinantes
de resistencia en este grupo se describen en la figura 1.
PATÓGENO INFECCIONES RELACIONADAS
Enterococcus Bacteriemia y endocarditis en
E faecium (resistente a pacientes debilitados. Infecciones

urinarias e intrabdominales.
vancomicina)
Staphylococcus Bacteriemias y endocarditis,
S aureus (resistente a neumonía, infecciones de piel y partes

blandas, infecciones osteoarticulares.
oxacilina)
Klebsiella Bacteriemias, neumonía nosocomial y

pneumoniae (BLEE asociada a ventilación mecánica,
K y/o infección urinaria, infección de partes
carbapenemasas) blandas. Asociada a brotes.
Bacteriemias y neumonías en
Acinetobacter
pacientes debilitados. Infecciones de
A baumannii (resistente
piel y partes blandas. Asociada a
a carbapenémicos) brotes.
Pseudomonas Bacteriemias, neumonía nosocomial y
aeruginosa neumonías asociada a ventilación
P (resistencia dificil de mecánica, infección en quemados e

infección urinaria.
tratar o DTR)
Enterobacter spp Bacteriemias, infección urinaria e
E (hiperproductor de intrabdominal, infección de piel y

AmpC) partes blandas.
Figura 1. Características de las bacterias ESKAPE. Adaptado de: De Oliveira et al (5).

ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 470 |||||||||||||| Interpretación clinica del antibiograma en... |||||||||||
Este capítulo se enfocará en los microorganismos del grupo ESKAPE.

Sin embargo, reconocemos los retos diagnósticos y terapéuticos en
otras especies fuera de esta lista: Streptococcus pneumoniae (en Chi
le, la resistencia a penicilina en este patógeno constituye un problema
fundamentalmente en la población pediátrica), Neisseria gonorrhoeae,
Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia spp. y Clostridioides diffi
cile.
Interpretación clínica del antibiograma en enterococos
El género Enterococcus spp. habita el intestino de humanos, así como

de mamíferos, aves, reptiles e insectos. Hasta la fecha se han descrito
más de 60 especies de enterococos, siendo E. faecalis y E. faecium los
encontrados con mayor frecuencia en muestras clínicas (6).
Los cuadros infecciosos más frecuentemente relacionados con estos
microorganismos son infecciones urinarias bajas no complicadas y

complicadas, infecciones intraabdominales, bacteriemia y endocarditis
(6).
Aspectos clave para la lectura del antibiograma en Entero

coccus spp.
1. Validación del resultado con base en la clínica: los enterococos pue

den ser contaminantes en algunas muestras como orina, secreciones
respiratorias y secreciones de piel y tejidos blandos. Este paso es de
finitivo para tomar acciones sobre el resultado, desestimar o solicitar
una nueva muestra cuando existe incertidumbre diagnóstica (7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||||| 471 ||||||
2. Identificación de la especie: la aproximación terapéutica de las in

fecciones causadas por enterococos requiere conocer con certeza el
nombre del microorganismo, debido a que mecanismos de resisten
cia a los B-lactámicos (tablas 1 y 2) y adaptomicina (incluyendo sus
puntos de corte) varían de acuerdo con la especie implicada (8).
3. Consideración de la resistencia intrínseca: los enterococos son na
turalmente resistentes a clindamicina, cefalosporinas, aminoglucósi

dos (bajo nivel), ácido fusídico y trimetoprim/sulfametoxazol (9).
4. Tamizar antibióticos adecuados de acuerdo con las guías vigentes

del CLSI (Clinical Laboratory Standard Institute): se deben probar
antibióticos que permitan, por una parte, detectar mecanismos de
resistencia con relevancia clínica y epidemiológica, y por otra, ofre
cer una elección terapéutica adecuada. El informe del antibiograma
debe ajustarse a la localización de la infección y a las guías locales
del PROA para el tipo de muestra. En general, los más importantes
son: penicilina, ampicilina, ciprofloxacino, levofloxacino, gentamici
na de alto nivel, vancomicina, linezolid y daptomicina. Para infeccio
nes urinarias puede informarse también nitrofurantoína, fosfomicina
y quinolonas. En caso de infecciones intraabdominales, tigeciclina
es una alternativa que puede probarse usando puntos de corte de la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
(FDA por sus siglas en inglés) (9,10).
ERRNVPHGLFRVRUJ
472 ||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en... |||||||||||||||||||
Tabla 1. Interpretación clínica del antibiograma para antibióticos B-lactámicos.
ESPECIE PENICILINA AMPICILINA MECANISMO INTERPRETACIÓN

DE RESISTENCIA CLÍNICA
E. faecalis S S Ninguno Use ampicilina

si no hay alergia.
En endocarditis
adicionar
gentamicina o
ceftriaxona.
E. faecalis R R Producción Use ampicilina/

de sulbactam o
B-lactamasa* piperacilina/
tazobactam de
acuerdo con el foco.
En endocarditis
adicionar
gentamicina o
ceftriaxona.
E. faecium S S Ausencia o Use ampicilina

baja si no hay alergia.
producción En endocarditis
de PBP-5 adicionar
gentamicina.
E. faecium R R Alta Use vancomicina si
producción hay susceptibilidad o

Cit de PBP-5 considere otra opción
de acuerdo con el
foco, la gravedad y el
antibiograma.
(*) La resistencia a penicilina y ampicilina es inusual en E. faecalis y siempre debe ser

reconfirmada con una prueba de 3-lactamasa utilizando disco de nitrocefina. Adaptado
de: Khan A et al. Antimicrobial susceptibility testing for Enterococci (11).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||| 473 III||||
VanN Constiu va
E.
PC
<
16 Si
0.5
faecium
lrá
D-ASLlearc
VanL Inducible faecalis
os
No
<
8
0.5
E.
m
Cr
mo
faecalis
os
VanG Si
Inducible
<
m
ioo
16
glucopétidos
0.5
E.
Susceptible
Cromosoma dsm
.
-
D
- a
VanE 8-32 o
oom
aa No
Inducible faecalis
E.
adquirida VanD
-
spp
64-128 Plásmido croms a Constiu va

E.
D
E.
4-64
,
No
faecalis
faecium
-D
o
Enterococcus
de
- -
en
cas eliflavus
Constitutiva
Ser
Croms a
a
inducible
E.
L
gallinarum
VanC 2-32 0.5-1 No

D -
resistencia
-
A D
Ala
E.
- o
Fenotipos VanB
glucopétidos
Plásmido
cromsa
D
faecium
LA
Inducible
a
4-10 0
E.
0.5-1 Si
l
faecalis
lo
E.
o
- aL
Plásmido
croms a Inducible
c
D
E.
VanM Si
ds
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96
-a
256
faecium
resistenFc
c
-
o
a
e
D
Plásmido
a
64-10 croms a Inducible

Ala
VanA 16-152
E.
E.
Si
c
faecalis
faecium
e2
)/
)/
Modificación
no
i t
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vancomi na teicoplani a Localiz ón Transferibl

a pos
Expresión iEsmppecliiecsadas
mL
mL
de pared
de
CMI
µ(
Tabla
µg
CMI
g
(
en
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| 474 |||||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en... ||||||||
Las especies E. gallinarum y E. casseliflavus se consideran intrínseca

mente resistentes a vancomicina y no deben ser tratadas con este anti
biótico. Cuando se encuentra susceptibilidad a los ß-lactámicos y gen
tamicina (como sinergia), la combinación de ampicilina y gentamicina
es una alternativa. Otras opciones incluyen daptomicina, tigeciclina y
linezolid (11).
Interpretación clínica del antibiograma para Staphylococcus

aureus
Staphylococcus aureus puede colonizar piel y fosas nasales en pacien

tes hospitalizados y de la comunidad. Esta colonización es intermitente,
y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de infecciones por
este microorganismo. Las infecciones más frecuentemente relaciona
das con S. aureus incluyen bacteriemia, endocarditis, neumonía intra
hospitalaria y asociada a ventilación mecánica, infección de piel y teji
dos blandos, e infección osteoarticular. Los aislamientos urinarios de S.
aureus son inusuales y requieren validación clínica (12).
Aspectos clave para la lectura del antibiograma en S. aureus
1. Realizar una correcta identificación de especie: algunos Staphylo

coccus como el grupo S. intermedius pueden presentar característi
cas fenotípicas similares, incluyendo una prueba de coagulasa posi
tiva, sin embargo, difieren los puntos de corte para la interpretación
de antibióticos ß-lactámicos (9).
2. Tamizar con los antibióticos marcadores de acuerdo con las guías

del CLSI: los antibióticos marcadores son bencilpenicilina, oxacilina,
cefoxitina, ceftarolina, trimetoprim/sulfametoxazol, clindamicina, eri
tromicina, gentamicina, tetraciclina, rifampicina, linezolid, ciprofloxa
cino, vancomicina y daptomicina. En situaciones específicas como
infecciones urinarias o bajo solicitud médica, se puede adicionar al
tamizaje nitrofurantoína y fosfomicina (9).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||| 475 IIIIII
Ejemplo 1: Staphylococcus aureus meticilino susceptible.
Antibiótico CMI (µg/mL) Interpretación

Penicilina ≤0.12 S
Oxacilina ≤2 S
Cefoxitina <4 S
Ceftarolina ≤2 S
Clindamicina ≤0.5 S
Eritromicina ≤0.5 S
Ciprofloxacino ≤1 S
Tetraciclina ≤4 S
1 S
Daptomicina
Vancomicina 1 S
Linezolid ≤1 S
Cotrimoxazol ≤2/38 S
Este aislamiento es susceptible a todos los antibióticos ensayados in

cluyendo penicilina. Sin embargo, el uso clínico de penicilina y ampici
lina requiere una prueba confirmatoria de ß-lactamasa de acuerdo con
las guías del CLSI, incorporando un test de inducción debido al reporte
de resultados falsos susceptibles (9). En ese sentido podrían ser em
pleados, pero únicamente para el desescalamiento de la terapia a juicio
del PROA institucional (13).
La susceptibilidad a oxacilina se interpreta como susceptibilidad a to

dos los B-lactámicos activos frente a S. aureus (excepto ceftarolina/fosa
mil). Terapia de elección en pacientes no alérgicos puede ser oxacilina/
cloxacilina o cefazolina. Ceftarolina se reserva para infecciones por ais
lamientos resistentes a meticilina (SARM). A pesar de la susceptibilidad
a oxacilina, el uso de ceftriaxona para infecciones por este agente es
controvertido y no se recomienda (14). Otras opciones están disponi
bles para casos puntuales o infecciones localizadas: clindamicina, tri
metoprim/sulfametoxazol y tetraciclina. Vancomicina, linezolid o dapto
micina se emplean en aislamientos de SAMS, sólo para casos de alergia
o intolerancia a los ß-lactámicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
476 || Interpretación clínica del antibiograma en... IIIII
Ejemplo 2: Staphylococcus aureus meticilino resistente

(SARM).

Penicilina ≥0.25 R
Oxacilinal ≥4 R
Cefoxitina ≥8 R
Ceftarolina ≤2 S
Clindamicina ≤0.5 S
Eritromicina ≥8 R
Ciprofloxacino >4 R
Tetraciclina ≤4 S
Daptomicina 1 S
Vancomicina 2 S
Linezolid ≤1 S
Cotrimoxazol ≤2/38 S
Se observa resistencia a la oxacilina como antibiótico marcador, y a la

cefoxitina, que mide la resistencia a la oxacilina mediada por los ge
nes mecA y mecC. Esta resistencia se debe interpretar para todos los
B-lactámicos anti Staphylococcus, excepto ceftarolina, que posee acti
vidad y puede ser una alternativa terapéutica a juicio médico (9). Cef
tarolina puede presentar resultados susceptibles dosis dependiente y
resistentes en algunas regiones geográficas de acuerdo con los clones
circulantes de SARM (15). Nótese además que el resultado de eritro
micina es resistente, mientras que clindamicina es susceptible. Si el

paciente es candidato a recibir clindamicina, por ejemplo, en infeccio
nes de piel, tejidos blandos o hueso, el resultado susceptible debe ser
confirmado mediante una prueba conocida como test D. Si el test D
es negativo, clindamicina puede ser utilizada en la terapia. Si el test D
es positivo, debe considerarse una alternativa de acuerdo con la guía
del PROA (9). En el caso de vancomicina se observa susceptibilidad en
el límite máximo del punto de corte (2 µg/ml). Este resultado debe in
terpretarse con precaución, porque puede ser un dato real o una li
mitación de la propia prueba de susceptibilidad (16). Recordar que la
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||||| 477 ||||||||
susceptibilidad a tetraciclina, indica susceptibilidad a otras tetraciclinas

como doxiciclina, minociclina y tigeciclina, las cuales pueden ser útiles
en ciertas infecciones de acuerdo con el PROA institucional.
Interpretación clínica del antibiograma en Enterobacterales
Los Enterobacterales son habitantes habituales del tracto gastrointesti

nal. Causan todo tipo de infecciones, desde infección del tracto urinario,
hasta bacteriemias y neumonías. La colonización por Enterobacterales
productores de ß-lactamasas, tiene alta relevancia clínica y epidemio
lógica, no sólo porque los pacientes pueden tener infecciones por su
propia microbiota, sino además porque pueden diseminarse en el am
biente hospitalario y comunitario (17).
Aspectos clave para la lectura del antibiograma en Entero

bacterales
1. Validación clínica del cultivo: los Enterobacterales podrían ser con

taminantes y colonizantes en diferentes muestras clínicas (orina, se
creciones orotraqueales, secreciones de tejido blando, etc.), por lo
cual siempre el resultado debe analizarse en el contexto clínico del
paciente para evitar un uso inadecuado e innecesario de antibióti
COS.
2. Considerar las resistencias naturales de algunas especies: algunas

de las resistencias intrínsecas más relevantes son:
ANTIBIÓTICO GRUPO DE ESPECIES CON

RESISTENCIA NATURAL
Ampicilina, amoxicilina Klebsiella, AMPCESHK (*)
Ampicilina/sulbactam, Amoxicilina/ AMPCESHK
acido clavulánico
Cefalosporinas de 1° y 2º generación AMPCESH, Salmonella, Shigella

Aminoglucósidos Salmonella, Shigella
ERRNVPHGLFRVRUJ
| 478 ||||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en... IIIII
Continuación.
Polimixinas (Polimixina By Colistín) Proteus, Providencia, Morganella,

Serratia, Hafnia, Edwarsiella
Nitrofurantoína Proteus, Morganella, Providencia,

Serratia
Tetraciclinas/Tigeciclina Proteus, Morganella, Providencia
(*) AMPCESHK: Aeromonas, Morganella, Proteus vulgaris, Citrobacter freundii, Entero

bacter, Serratia, Hafnia, Klebsiella aerogenes.
3. Tamizar con antibióticos marcadores: utilice la tabla 1 del manual
M100 CLSI vigente, que contiene recomendaciones para la selec

ción de los antibióticos a tamizar. Esta selección puede ser adaptada
a las necesidades institucionales. Se pueden incluir entre otros: ami
nopenicilinas, piperacilina/tazobactam, cefalosporinas de 1° gene
ración (ej. cefazolina, cefadroxilo), cefalosporinas de 2º generación
(cefuroxima), cefalosporinas de 3° generación (ceftriaxona o cefota
xima y ceftazidima), cefalosporinas de 4° generación (cefepime), er
tapenem, meropenem, ciprofloxacino, trimetoprim/sulfametoxazol,
gentamicina, amikacina y tobramicina. De acuerdo con el foco de
infección y la epidemiología local, se puede tamizar también: nitro
furantoína, norfloxacina, fosfomicina, tigeciclina, ceftazidima/avibac
tam, ceftolozano/tazobactam y colistín (9).
Ejemplo 1: Escherichia coli productora de BLEE.

Ampicilina 232 R
Ampicilina/sulbactam ≥32 R
Piperacilina/tazobactam 16 SDD
Cefazolina ≥32 R
Cefuroxima ≥32 R
Cefoxitina ≤8 S
Ceftriaxona 24 R
Ceftazidima ≤2 S
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 22 |||||||| 479 |||||||
Continuación.
Cefepime ≤2 S
Aztreonam ≥32 R
Ertapenem $0.5 S
Meropenem s1 S
Imipenem ≤1 S
Ceftazidima/avibactam ≤8 S
Ceftolozano/tazobactam 2 S
Ciprofloxacino 24 R
Colistín ≤2 I
Fosfomicina ≤8 S*
Tigeciclina ≤2 S*
Amikacina ≤2 S
Gentamicina ≥32 R
Cotrimoxazol 24/76 R
Dada la resistencia a penicilinas y cefalosporinas de 3° generación, pero

conservando sensibilidad a cefamicinas (cefoxitina) y carbapenémicos,
este perfil es compatible con la producción de ß-lactamasas de espec
tro extendido (18). Esto es independiente de la susceptibilidad a otras
cefalosporinas de 3° generación (en el ejemplo ceftazidima), ya que la
sola presencia de resistencia a una de ellas es marcadora de expre
sión de BLEE. Igualmente, estas enzimas pueden hidrolizar aztreonam
con facilidad. Es frecuente la corresistencia con ciprofloxacino y trime
toprim/sulfametoxazol cuando existe producción de BLEE (18). Como
se observa en el ejemplo, la CMI de cefepime se encuentra dentro del
rango de susceptibilidad, pero puede asociarse a fallas terapéuticas en
infecciones de alto inóculo, además de un aumento innecesario de la
presión selectiva sobre P. aeruginosa. Piperacilina/tazobactam presenta

un resultado SDD (susceptibilidad dosis dependiente). Sin embargo, el
uso de este antibiótico en productores de BLEE es controvertido de
bido a datos de mayor mortalidad en un ensayo clínico, así como la

posibilidad de falsos susceptibles in vitro, utilizando los sistemas auto
matizados para antibiograma (19,20).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| 480 |||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en...
Para infecciones graves, los carbapenémicos son el tratamiento de elec

ción (21). Otras alternativas como tigeciclina (para infecciones intraab
dominales y de tejidos blandos), se interpretan usando puntos de corte
de FDA o EUCAST, debido a que CLSI aún no los ha establecido (22).
Fosfomicina es una opción terapéutica en infecciones urinarias. El mé
todo de referencia para el tamizaje es dilución en agar, sin embargo,
muchos laboratorios usan métodos automatizados que puede asociar
se a falsos resistentes (23). Ceftazidima/avibactam se deja generalmen
te reservado para las cepas productoras de carbapenemasas, y cefto
lozano/tazobactam puede ser una opción terapéutica en infecciones
mixtas que incluyan P. aeruginosa con resistencia difícil de tratar (DTR) y
la presencia de algunas bacterias productoras de BLEE (particularmen
te E. coli). Colistín y polimixina B se reservan para infecciones por Gram
negativos resistentes a carbapenémicos (24).
Ejemplo 2: Enterobacter cloacae complex productor de

AmpC.

≥32 R
Ampicilina
Piperacilina/tazobactam ≥32 R
Cefazolina ≥32 R
Cefuroxima ≥32 R
Cefoxitina ≥32 R
Ceftriaxona s1 S
Ceftazidima ≤2 S
Cefepime ≤2 S
Aztreonam s4 S
≤0.5 S
Ertapenem
≤1 S
Meropenem
≤1 S
Imipenem
Ceftolozano/tazobactam ≤2 S
Ciprofloxacino ≤0.25 S
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||| 481 |||||||
Continuación.
Colistín ≤2 I
Tigeciclina ≤2 S*
Amikacina ≤2 S
Gentamicina ≤2 S
Cotrimoxazol <2/38 S
Enterobacter cloacae complex, Citrobacter freundii y Klebsiella aero

genes tienen la capacidad de desarrollar resistencia a cefalosporinas
de 3° generación inclusive, durante la terapia. Por lo tanto, no se reco
mienda su uso, con la posible excepción de infecciones urinarias no
complicadas. El uso de cefepime podría ser una alternativa a los car
bapenémicos cuando se tiene una CMI ≤2 µg/mL (21). En este grupo de
microorganismos, la corresistencia con fluoroquinolonas y trimetoprim/
sulfametoxazol es inusual, por lo tanto, son opciones a considerar de
acuerdo con las guías del PROA de cada institución. Aztreonam puede
ser hidrolizado por la enzima AmpC y su uso en pacientes alérgicos a
otros B-lactámicos requiere precaución. Ceftazidima/avibactam y cefto
lozano/tazobactam, se dejan reservados principalmente para infeccio
nes por Gram negativos resistentes a carbapenémicos y P. aeruginosa
DTR.
Ejemplo 3: Klebsiella pneumoniae productora de carbape

nemasa clase A (KPC).
Ampicilina ≥32 R
Cefazolina 232 R
Cefuroxima ≥32 R
Cefoxitina R
Ceftriaxona ≥4 R
Ceftazidima ≥32 R
ERRNVPHGLFRVRUJ
482 | Interpretación clínica del antibiograma en...
Continuación.
Cefepime ≥32 R
Aztreonam ≥32 R
R
Ertapenem ≥2
Meropenem 28 R
28 R
Imipenem
Ceftolozano/tazobactam ≥32 R
Ciprofloxacino >4 R
Colistín ≤2
|
Fosfomicina ≤8 S*
Tigeciclina ≤2 S*
Amikacina ≤2 S
Gentamicina ≥32 R
En este ejemplo, se observa un aislamiento de Klebsiella pneumoniae,

con resistencia evidente a penicilinas, cefalosporinas, y carbapenémi
cos. Igualmente hay resistencia al aztreonam, debido a que las enzimas
carbapenemasas KPC hidrolizan este antibiótico (25). Nótese la resis
tencia a ceftolozano/tazobactam, que no tiene espectro de inhibición
en carbapenemasas. Se observa susceptibilidad a ceftazidima/avibac
tam, y es el tratamiento de elección para infecciones graves (26, 27).
Otras alternativas como los aminoglucósidos, tigeciclina y fosfomicina
serán consideradas en casos individuales de acuerdo con el lineamien
to del PROA. Se recomienda la detección específica de la enzima utili

zando PCR o inmunoensayo de flujo lateral, por su directa implicancia
en la elección terapéutica, y para notificar al Programa de Control de
Infecciones (28). Aislamientos productores de KPC resistentes a cefta
zidima/avibactam alertan la presencia de una metaloenzima o de una
KPC mutante.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||||483 ||||
Ejemplo 4: Klebsiella pneumoniae productora de carbape

nemasas de clase B.

≥32 R
Ampicilina
Cefazolina ≥32 R
Cefuroxima ≥32 R
R
Cefoxitina ≥32
Ceftriaxonal >4 R
Ceftazidima ≥32 R
R
Cefepime ≥32
Aztreonam ≤4 S**
≥2 R
Ertapenem
28 R
Meropenem
28 R
Imipenem.
Ceftazidima/avibactam ≥32 R
Ciprofloxacino 24 R
Colistín ≤2
I
Fosfomicina ≤8 S*
Tigeciclina ≤2 S*
Amikacina ≤2 S
Gentamicina ≥32 R
Este ejemplo corresponde a una típica carbapenemasa de clase B,

conocidas como metalocarbapenemasas (MBL). Nótese la resistencia
a penicilinas, cefalosporinas (incluyendo ceftolozano/tazobactam) y
principalmente la resistencia a ceftazidima/avibactam, ya que no tiene
espectro de inhibición sobre las MBL (29). Algunos aislamientos que
no coproducen BLEE o AmpC plasmídicas, pueden ser susceptibles a
aztreonam. Sin embargo, la recomendación actual de las guías de ma
ERRNVPHGLFRVRUJ
484 |||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en... ||||||||||||||||||||||||
nejo sugiere la combinación de ceftazidima/avibactam y aztreonam

para infecciones graves de acuerdo con el criterio clínico (21, 24). Otras
alternativas terapéuticas están disponibles y pueden ser usadas en ca
sos individuales. Se recomienda siempre la detección específica de la
enzima mediante PCR o inmunoensayo por su implicancia en la tera
péutica. Algunos estudios muestran mayor mortalidad en infecciones
causadas por metalocarbapenemasas (30). Igualmente se recomienda
notificar al Programa de Control de Infecciones para la implementación
de precaución de contacto.
Interpretación clínica del antibiograma Pseudomonas aeru

ginosa
Pseudomonas aeruginosa es un importante patógeno a nivel hospita

lario. Es bien conocida su capacidad de producir infecciones invasoras
con elevada mortalidad, principalmente bacteriemias, neumonías e in
fecciones de la vía urinaria (31).
Aspectos clave para la lectura del antibiograma en P. aeru

ginosa
1. Considerar sus resistencias naturales: este microorganismo es intrín

secamente resistente a aminopenicilinas, cefalosporinas de 1° y 2º
generación, ceftriaxona, cefotaxima, ertapenem, trimetoprim/sulfa
metoxazol, ácido nalidíxico, tetraciclinas, tigeciclina y nitrofurantoína.
CLSI está considerando nominar intrínsecamente resistente a genta
micina debido a la baja actividad de este antibiótico en P. aeruginosa
(9).
2. Conocer sus mecanismos de resistencia: P. aeruginosa puede ge

nerar resistencia antimicrobiana por cierre de porinas (OprD es más
importante) que es específica para imipenem. Adicionalmente activa
bombas de eflujo multifármaco (MexAB-OprM es la más importante)
que expulsan los antibióticos al medio externo. Intrínsecamente pro
duce una B-lactamasa del tipo AmpC, también conocida como PDC,
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||||||| Capítulo 22 ||||||||||||||||||||||||||| 485 II||||
que puede desregular y expresar a distintos niveles, hidrolizando

B-lactámicos incluyendo cefepime (31,32).
3. Tamizar con antibióticos marcadores: todos los antibióticos con es

pectro anti-Pseudomonas deben ser incluidos en el tamizaje para fa
vorecer la elección terapéutica. Estos son: piperacilina/tazobactam,
ceftazidima, ceftazidima/avibactam, cefepime, ceftolozano/tazobac
tam, ciprofloxacino, amikacina, aztreonam, imipenem y meropenem.
Opcionalmente pueden incluirse colistín y fosfomicina para aisla
mientos difíciles de tratar (DTR).
Ejemplo 1: Pseudomonas aeruginosa resistente a carbape

némicos.

Piperacilina/tazobactam ≤8 S
Ceftazidima ≤2 S
Cefepime ≤2 S
Aztreonam <4 S
≥8 R
Meropenem
≥8 R
Imipenem
Ceftazidima/avibactam <8 S
Ceftolozano/tazobactam <4 S
Ciprofloxacino ≤0.5 S
Colistín ≤2 I
Amikacina ≤16 S
Tobramicina ≤1 S
En este aislamiento se observa resistencia a carbapenémicos, imipe
nem y meropenem con susceptibidad a otros ß-lactámicos como pi

peracilina/tazobactam, ceftazidima, cefepime, ceftazidima/avibactam
y ceftolozano/tazobactam. Esto se debe principalmente a mutaciones
en las porinas (por ejemplo, Opr-D) y a bombas de expulsión (por
ejemplo, MEXAB-OprM). No se realizan generalmente pruebas para
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 486 |||||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en...
para la confirmación de carbapenemasas, debido a que aún se con

serva susceptibilidad a ceftazidima, que se utiliza como marcador.
Solo se recomienda hacer pruebas de carbapenemasas para aisla
mientos resistentes a ceftazidima y carbapenémicos simultáneamente
(33, 34). En este caso, el manejo puede ser piperacilina/tazobactam,
cefepime o ceftazidima de acuerdo con el concepto del PROA. Cefta
zidima/avibactam y ceftolozano/tazobactam se dejan reservados para
aislamientos DTR (21,24).
Ejemplo 2: Pseudomonas aeruginosa DTR.

ITT
Ceftazidima ≥8 R
Cefepime ≥32 R
Aztreonam ≥32 R
Meropenem 28 R
Imipenem ≥8 R
Ceftazidima/avibactam. ≥16 R
Ciprofloxacino ≥2 R
Colistin ≤2
Amikacina ≤16 S
Tobramicina ≤1 S
Los aislamientos con resistencia difícil de tratar se definen como "no
susceptibles" (es decir, incluye aislamientos con susceptibilidad inter

media y con resistencia) a todos los siguientes antimicrobianos: pipe
racilina/tazobactam, ceftazidima, cefepime, aztreonam, meropenem,
imipenem, ciprofloxacino y levofloxacino (21). Esta resistencia es mul
tifactorial y puede deberse a expresión de bombas de expulsión, mu
taciones en las porinas y desregulación de AmpC. Igualmente partici
pa la producción de carbapenemasas de varias clases. Es fundamental
conocer el mecanismo de resistencia y descartar la presencia de una
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||||| 487
carbapenemasa (35). Se requiere en Latinoamérica moléculas como ce

fiderocol e imipenem/relebactam, que constituyen una alternativa tera
péutica para estos pacientes de acuerdo con el mecanismo de resisten
cia detectado (21,24). Se debe tener en cuenta que los puntos de corte
del CLSI para aminoglucósidos cambiaron, y se acepta que amikacina
sea reportado únicamente para infecciones urinarias y tobramicina sea
el único aminoglucósido para infecciones sistémicas (9). Sin embargo,
al no disponer de tobramicina de uso intravenoso en Latinoamérica,
amikacina se continúa reportando en todas las infecciones por P. aeru

ginosa. Su uso será decisión médica de acuerdo con el lineamiento del
PROA institucional. Respecto a las fluoroquinolonas, ciprofloxacino es

la más potente y el marcador del grupo. Si hay resistencia a ciprofloxa
cino, se desaconseja el uso de levofloxacino o moxifloxacino (36).
Interpretación clínica del antibiograma en Acinetobacter

baumannii-calcoaceticus complex
Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex, se encuentra asocia

do principalmente a brotes hospitalarios por limitaciones en el control y
prevención de infecciones ya que es un gran colonizador de ambientes
y superficies (37). También coloniza pacientes debilitados con largas
estadías hospitalarias.
Aspectos clave para la lectura del antibiograma en A. bau

mannii-calcoaceticus complex
1. Validar clínicamente el resultado de los cultivos: considerar siempre

la posibilidad de colonización, sobre todo en el aislamiento de este
patógeno en ciertas muestras como secreciones orotraqueales, ori
na, piel y tejidos blandos.
2. Identificar hasta de especie siempre que sea posible: existen

diferencias en pronóstico de acuerdo con la especie infectante: A.
baumannii, A. calcoaceticus, A. pitti, A. nosocomialis, siendo el prime
ro el más relevante.
ERRNVPHGLFRVRUJ
488 ||||||||||| Interpretación clínica del antibiograma en... |||||||
3. Considerar las resistencias naturales de este patógeno: este mi

croorganismo es intrínsecamente resistente a ampicilina, amoxici
lina, amoxicilina/ácido clavulánico, cefalosporinas de 1° y 2° gene
ración, aztreonam, ertapenem, ácido nalidíxico y fosfomicina. Los
nuevos antibióticos como imipenem/relebactam, ceftazidima/avi
bactam, ceftolozano/tazobactam y aztreonam/avibactam, no tienen
una actividad adecuada en Acinetobacter baumannii-calcoaceticus
complex y no deben informarse (9).
4. Tamizar con antibióticos marcadores: los más activos son ampicili

na/sulbactam, cefepime, piperacilina/tazobactam, imipenem, me
ropenem, ciprofloxacino, trimetoprim/sulfametoxazol, tetraciclinas,
tigeciclina, amikacina, gentamicina y colistín (9).
5. Conocer los mecanismos de resistencia: Acinetobacter baumannii
calcoaceticus complex, posee una carbapenemasa cromosomal lla

mada OXA-51, que, bajo condiciones de adquisición de un promo
tor, puede generar resistencia a múltiples B-lactámicos. Igualmente,
su cefalosporinasa AmpC, también conocida como ADC, puede
generar resistencia a penicilinas y cefalosporinas. Mutaciones en
las porinas, particularmente CarO pueden aportar en la resistencia
a carbapenémicos. Este microorganismo puede adquirir carbape
nemasas a través de elementos genéticos móviles, siendo las más
relevantes en Latinoamérica, las OXA-23/24/58 y las NDM (38).
Ejemplo 1: A. baumanni-calcoaceticus complex resistente a

carbapenémicos.
Antibiótico CMI (ug/mL) Interpretación
Ampicilina/sulbactam ≤8 S
Ceftazidima ≥32 R
16 I
Cefepime
28 R
Meropenem
Imipenem 28 R
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 22 | 489 ||||||||
Continuación.
Colistín ≤2 I
Amikacina ≤16 S
Tobramicina ≤1 S
Tigeciclina ≤1 S
Cotrimoxazol <2/32 S
En este ejemplo se observa un aislamiento resistente a carbapenémi

cos y cefalosporinas, lo cual puede deberse a la hiperproducción de
AmpC (ADC) y a mutaciones en las porinas. Destaca la susceptibilidad
a ampicilina/sulbactam, que constituye el tratamiento de elección en
dosis altas e infusiones prolongadas, de acuerdo con la gravedad y el
foco de infección (21), pudiendo considerarse la terapia antibiótica
combinada en algunos contextos. Las alternativas terapéuticas deben
ponerse en una balanza que considere penetración al sitio de infec
ción, toxicidad relacionada, presión selectiva y eficacia demostrada
con estudios.
Ejemplo 2: A. baumanni-calcoaceticus complex XDR.

Ceftazidima ≥32 R
Cefepime ≥64 R
Meropenem 28 R
28 R
Imipenem
Colistin ≤2
1
Amikacina 264 R
Tobramicina ≥32 R
s1
Tigeciclina S
ERRNVPHGLFRVRUJ
|| 490 |||||||| Interpretación clínica del antibiograma en...
En este aislamiento se observa una completa resistencia a los antibió

ticos ß-lactámicos. Esto puede deberse a la hiperexpresión de la enzi
ma OXA-51 o a la adquisición de una carbapenemasa del grupo de las
OXA o del grupo de las metalocarbapenemasas como NDM. Conocer
el mecanismo de resistencia específico requiere pruebas especializa
das como PCR o inmunoensayo, que incluyan las carbapenemasas más
frecuentes en estos microorganismos. La detección de estas enzimas
tiene fines epidemiológicos, pero no impactan en la terapia antimicro
biana debido a que los nuevos antibióticos que se disponen no son
activos frente a A. baumannii-calcoaceticus complex (21). Cuando se
tengan disponibles en Latinoamérica durlobactam/sulbactam y cefide
rocol, descartar la presencia de metalocarbapenemasas será definito
rio para su uso clínico (39,40). Otras alternativas que están disponibles,
como las polimixinas y tigeciclina, se utilizan como parte de la terapia
combinada. De acuerdo con las recomendaciones más recientes de
guías internacionales, ampicilina/sulbactam constituye base del trata

miento aun cuando se observa resistencia in vitro (21). Los carbapené
micos, en el rango de resistencia, se emplean como parte de la terapia
combinada. Es clave evitar la diseminación de estos microorganismos,
implementando barreras de contacto. Se recomienda siempre alertar
al programa de Control de Infecciones cuando se aíslen Acinetobacter
baumannii-calcoaceticus complex con resistencia a carbapenémicos,
para implementar las medidas necesarias.
Conclusiones
La interpretación clínica de los resultados del antibiograma en bacte

rias del grupo ESKAPE, es una necesidad clínica en la era de la mul
tirresistencia. Requiere un fundamento teórico sobre mecanismos de
resistencia, aspectos técnicos del tamizaje, guías de terapéutica y la
epidemiología local.
Es fundamental poner en una balanza las alternativas terapéuticas con

siderando el microorganismo aislado, espectro del antibiótico y presión
selectiva, sitio de infección, efectos secundarios y eficacia demostrada
con estudios clínicos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| Capítulo 22 |||||||||||||||||||||||||| 491
Es preocupante la rápida selección de resistencia a nuevos antibióti

cos que incluso no están disponibles en el mercado para uso masivo,
lo que amenaza los avances futuros de la medicina moderna. Por tan
to, preservar la actividad de las moléculas disponibles, es determinan

te para mitigar el impacto en la sobrevida que genera la resistencia
antimicrobiana.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
23
Consideraciones
pediátricas en el uso
de antimicrobianos

ERRNVPHGLFRVRUJ
Consideraciones pediátricas
en el uso de antimicrobianos
Un poco de historia: primeros usos de los antimicrobianos

en pediatría
Dentro de la historia de la medicina, el descubrimiento de la penici

lina y su posterior producción masiva en la década de 1940 es pro
bablemente uno de los acontecimientos más importantes del siglo XX
con relación al inicio de la era de los antimicrobianos. Sin embargo, ya
unos años antes en Alemania, el patólogo Gerhard Domagk introdu
jo la sulfanilamida (Prontosil®), la primera sulfonamida usada con fines
antiinfecciosos en el año 1933, por la cual obtuvo el Premio Nobel en
1939 (1). En Estados Unidos se utilizó por primera vez esta molécula
dos años más tarde, hecho que es sindicado como "el primer uso de
un antibiótico en América". Específicamente el 10 de julio de 1935 en el
"Babies Hospital" del Centro Médico de Columbia ubicado en la ciudad
de Nueva York, el pediatra Alexander Ashley Weech indicó este trata
miento como medida de salvataje en una paciente de 10 años quien
presentó complicación infecciosa tardía leptomeningea, tras ocho se
manas de hospitalización por una epiglotitis, habiendo revisado las pu
blicaciones de Domagk motivado por el padre de la paciente, quien
también era médico. Si bien la niña falleció a causa de una meningitis
por Haemophilus influenzae, esto fue sólo el inicio de una serie de ca
sos que, un año y medio más tarde, publicaría Perrin Long de la escuela
de Medicina de la Universidad Johns Hopkins (2). Este hecho marcó el
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 23 ||||||||||||||| | 497 |||||||
inicio del uso de antimicrobianos en pediatría y contribuyó al desarrollo

y aumento de la sobrevida infantil.
La mortalidad infantil en Chile a principios del siglo XX era una de las

más altas a nivel mundial (3), explicado por la precariedad de las con
diciones sanitarias, la desnutrición que reinaba en los países subdesa
rrollados, a lo que contribuía también que se vivía en la era pre anti
biótica. Actualmente, esta tasa ha ido en franco descenso, entre otras
causas, debido a la mejoría de los estándares de vida, la complejiza
ción de la medicina y el acceso universal de la población a la atención
de salud. Un ejemplo de esto es el aumento de pacientes pediátricos
inmunocomprometidos, quienes presentan alto riesgo de infecciones
oportunistas, por lo que ha sido necesario, entre otras cosas, incluir el
uso de diversos antimicrobianos que hasta hace unos años atrás eran
prácticamente desconocidos en la práctica clínica pediátrica. Otro de
los grandes avances en la medicina ha sido el aumento de la supervi
vencia de los recién nacidos de pretérmino, particularmente aquellos
de muy bajo peso al nacer, es decir, con peso de nacimiento menor a
1500 g, y aquellos prematuros "extremos" que nacen con 32 semanas
de edad gestacional o menos. Estos pacientes tienen estadías prolon
gadas en unidades de neonatología, con diversas comorbilidades y son
sometidos constantemente a procedimientos invasores e instalación de
dispositivos avanzados, con riesgo aumentado de contraer infecciones
asociadas a la atención de salud, muchas de ellas secundarias a mi
croorganismos multirresistentes (4). Esto ha llevado a la necesidad de

buscar nuevas alternativas terapéuticas, pero la falta de ensayos clínicos
pediátricos y neonatales ha forzado el uso off-label de muchos antimi
crobianos, extrapolando experiencias de pacientes adultos, basándose
en datos farmacodinámicos preclínicos o modelos farmacocinéticos/
farmacodinámicos (PK/PD) (5), con los cuales se ha podido determi
nar la dosificación de los antimicrobianos en los pacientes pediátricos,
indicadas por kg de peso, superficie corporal y/o agregando la edad
gestacional al nacer o postmenstrual en el caso de los recién nacidos.
(postmenstrual, se refiere a la edad gestacional de nacimiento sumado
la edad cronológica). El uso off-label se refiere a la prescripción de un
fármaco que no cuenta con una autorización formal debidamente des
crita en el prospecto elaborado por la compañía farmacéutica. Éstas
ERRNVPHGLFRVRUJ
498 |||||||||||||| Consideraciones pediátricas en el uso de.. |
pueden ser relativas a la edad de uso, peso del paciente, ausencia o

falta de datos que respalden su uso en pacientes pediátricos, o también
alusivas a indicaciones y/o contraindicaciones no informadas o vías de
administración distintas a las establecidas (6).
La fisiología del paciente pediátrico y neonatal y su relevan

cia en la farmacología clínica
Uno de los aspectos relevantes para la indicación de fármacos en pe

diatría es la fisiología y el desarrollo del cuerpo humano a lo largo de
la vida, desde la composición corporal y la madurez de los distintos
órganos y sistemas, hasta alcanzar el funcionamiento reconocido de la
adultez (7). Estos elementos influyen en forma directa en la absorción,
metabolización, distribución y eliminación de los diversos fármacos a lo
largo del ciclo vital, es decir, la farmacocinética (PK) (6,8,9):
1. Absorción: este aspecto de la farmacocinética va directamente rela

cionado con la vía de administración de los medicamentos. Las vías
más comúnmente empleadas, al igual que en los pacientes adultos,

son la vía intravenosa y la oral. Existen algunas consideraciones es
peciales con respecto a la absorción oral, directamente relacionadas.
con cambios evolutivos y/o de adaptación del sistema digestivo:
El vaciamiento gástrico suele ser más lento y poco predecible en

edades más tempranas, alcanzando niveles esperados o similares
al adulto cercano al año de vida. Esto influye directamente en la
elección del antimicrobiano y en la decisión de realizar terapia
secuencial, especialmente en infecciones graves.
El pH gástrico es mayor en los primeros días de vida, lo cual pue

de afectar la composición fisicoquímica de algunos fármacos y
su posterior absorción, por lo cual es poco frecuente el uso de
antimicrobianos por vía oral en el período de recién nacido en
sus primeros días. Resulta mucho más confiable la administración
intravenosa, con el fin de asegurar niveles plasmáticos deseados.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 23 |||||||||||||||||||||||||||| 499 ||||||||
- En el recién nacido hay escasa secreción de bilis, lo cual se aso

ciaría con alteración en la absorción de antimicrobianos liposo
lubles. También se describe un menor desarrollo de la actividad
enzimática gástrica y cambios en la microbiota intestinal que pro

penderían a disminuir la absorción de algunos fármacos.
En relación con absorción y biodisponibilidad de los fármacos

administrados por vía oral, el nivel de expresión de ciertas proteí
nas transportadoras puede tener un gran impacto. Hay una fuerte
relación entre la edad postmenstrual del neonato y la expresión
de transportadores como por ejemplo la glicoproteína P (gpP),
que participa en el transporte de macrólidos, quinolonas y tetra
ciclinas, o el péptido transportador 1 (PEPT1), cuya expresión de
ARNm se encuentra disminuida en recién nacidos y lactantes si es
comparado con niños más grandes, el cual participa en el trans
porte de cefalosporinas (7).
- Se ha planteado que, en recién nacidos, y especialmente en

aquellos nacidos prematuramente, el colon sí tendría un rol en
la absorción de fármacos a diferencia de los pacientes adultos
(10). Entonces es relevante su indemnidad para la absorción de
fármacos administrados por vía oral, lo cual se ve afectado ante
una enterocolitis necrosante, especialmente ante la resección de

porciones de intestino.
.- Los antimicrobianos administrados vía tópica también pueden

presentar diferencias en su penetración y absorción. Los recién
nacidos, y especialmente aquellos nacidos en forma prematura,
tienen menor desarrollo de la barrera cutánea, por lo que estos
fármacos pueden tener una absorción mayor a la esperada.
En la tabla 1 se resumen las principales características gastrointestina

les del recién nacido que pueden influir en la absorción y biodisponibi
lidad de fármacos.
ERRNVPHGLFRVRUJ
500 |||||||||||||| Consideraciones pediátricas en el uso de.. |
Tabla 1. Resumen de principales características gastrointestinales del recién nacido

que influyen en la absorción y biodisponibilidad de antimicrobianos orales. Adap
tado de Butranova et al (7).
Característica del RN Efecto farmacocinético
pH Aumentado (cercano a Disminuye la biodisponibi

valores neutros) lidad de drogas lábiles al
ácido (amoxicilina, eritro
micina)
Vaciamiento gás Disminuido a menos edad Retrasa y disminuye la ab

trico y tránsito postmenstrual (hasta 4. sorción
intestinal veces menor que en el
adulto)
Función biliar Disminuida Disminución de absorción
de fármacos liposolubles
Enzimas pancreá- Disminuidas (aumentan Absorción incompleta por

ticas dentro del primer año de disminución de hidrólisis
vida) intraduodenal
Proteínas de Disminución de P-gp, Alteración en la absorción

transporte MRP1, MRP2, PEPT1 del sustrato correspon
diente
2. Distribución: este aspecto de la farmacocinética es de gran relevan

cia en el uso de antimicrobianos. En este ítem se consideran los si
guientes elementos (8):
- Composición corporal: la composición corporal es variable a lo

largo del ciclo vital. Mientras menor edad tiene el paciente, es
pecialmente en aquellos nacidos prematuramente, mayor es su
contenido corporal de agua, es decir, desde el periodo de recién
nacido un 80% o más de su peso es en base a agua y el resto
se distribuye entre proteínas, grasa y minerales. Dicha composi
ción aumenta posteriormente tras la ganancia de los otros com
ponentes ya mencionados hasta llegar a la conformación de una
persona adulta (figura 1). Esto influye particularmente en el com
portamiento de los antimicrobianos hidrosolubles. Por ejemplo, la
vancomicina se distribuye ampliamente en el agua corporal, por
lo que, si se compara la administración de una misma dosis por ki
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 23 ||||||||||||||||||||| 501 |
logramo de peso entre un recién nacido y un escolar, lo más pro

bable es que la concentración plasmática máxima en el neonato
sea más baja que en el paciente mayor (obviando los otros ele
mentos orgánicos que influyen en la farmacocinética de la vanco
micina). Y en casos en los que aumente la composición corporal
de agua aún más de lo esperado, por ejemplo, ante sobrecarga
hídrica o procesos sépticos, la distribución del fármaco hidrosolu
ble se altera aún más, siendo más difícil lograr niveles plasmáticos
deseados, debido a la distribución hacia terceros espacios. Es por
ello que resulta de vital importancia la medición de niveles plas

máticos en este medicamento.
100%
80%
mineral
60% grasa
proteina
agua
40%
20%
0%
Prematuro Periodo completo 1 año 10 años Adulto
2kg 3,5kg 10kg 30kg 70kg
Figura 1. Composición corporal por edad. Adaptado de Rodieux et al. (8).
Unión del fármaco a proteínas plasmáticas: hay ciertos antimicro

bianos que tienen como propiedad su afinidad y unión a proteínas
del plasma, lo cual influye en la disponibilidad del fármaco libre.
En situaciones de déficit de proteínas, por ejemplo, hipoalbumi
nemia, ante una misma dosis de fármaco se presume que podría
resultar en una mayor concentración del fármaco libre, lo cual es
ERRNVPHGLFRVRUJ
502 |||||||||||||| Consideraciones pediátricas en el uso de...
riesgoso en casos de fármacos con un estrecho margen tóxico-te

rapéutico. Otro punto relevante con respecto a la unión de pro
teínas es la afinidad del fármaco a éstas. El ejemplo más usado es
la restricción del uso de ceftriaxona en menores de tres meses de
vida. Los recién nacidos tienen fisiológicamente una menor con
centración plasmática de albúmina y de a1-glicoproteína ácida,
disminuyendo la afinidad de unión de proteínas a diversos fár
macos (9). La ceftriaxona circula unida a proteínas en un 50% con
alta afinidad. En este grupo etario se espera en forma fisiológica,
y en algunos otros patológica, un aumento de la circulación de bi
lirrubina la cual se une a albúmina para su eliminación. Entonces,
frente al uso de ceftriaxona se observa una mayor afinidad del
antibiótico a las proteínas respecto de la bilirrubina, aumentando
la proporción de bilirrubina "libre" o sin conjugar, también llama
da bilirrubina indirecta. El problema es que la bilirrubina indirecta
tiene la capacidad de permear la barrera hematoencefálica y de
positarse en estructuras del sistema nervioso central, aumentan
do el riesgo de kernicterus o encefalopatía bilirrubínica, por lo
que hay que tener especial precaución ante su uso.
Permeabilidad endotelial: en pacientes recién nacidos y lactantes

menores se describe inmadurez de la barrera hematoencefálica,
cuyas uniones especializadas no tendrían la misma funcionalidad
que la de un paciente adulto. Esta barrera es más permeable en
recién nacidos comparado con pacientes de mayor edad, por lo
que además de generarse un espacio extra en la distribución, al
gunos fármacos pueden resultar tóxicos para el sistema nervioso
en dosis habituales.
3. Metabolismo: a medida que los fármacos circulan en el organismo,

muchos de ellos presentan cambios en su conformación, o mejor
dicho biotransformación, con el fin de a) facilitar su posterior elimi
nación mediante la inactivación o, b) generar un metabolito activo a
partir de una prodroga (7). La mayoría de estos procesos ocurren a

nivel hepático y, según la edad del paciente y su madurez biológica,
irá ganando capacidad para realizar diversas funciones enzimáticas
(figura 2).
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 23 ||||||||||||||||||||||| 503
Cambios en la capacidad metabólica

180
160
adulta
140
CYP3A4
CYP1A2
120
CYP2D6
activda 100 UGT287
‫سا‬
80
de
60
Porcentaje 20
<24 1-7 8-28 1-3 3-12 1-10
dias dias meses meses años
Edad
Figura 2. Cambios en la capacidad metabólica según la expresión enzimática hepá

tica. Adaptado de N Engl J Med 2003;349:1157-67.
- Las reacciones de fase I son llevadas a cabo por diversas enzimas,

siendo la más importante las del grupo citocromo P450, dentro
de ellas es muy relevante la acción de la isoenzima CYP3A4, ya
que es responsable de la biotransformación de muchas drogas,
por ejemplo, eritromicina, linezolid y clindamicina (7). El no contar
con la totalidad de isoenzimas, las cuales se van produciendo una
vez avanzada la edad postmenstrual, implica la imposibilidad de
metabolizar algunos fármacos, disminuyendo su clearance plas
mático y, por consiguiente, un aumento aparente en la vida media
de algunos medicamentos, los cuales pueden llegar a ser tóxicos
(11). Esta evolución fisiológica y capacidad metabólica aumenta
en forma gradual, logrando su total madurez en la etapa de la
pubertad.
- Otro elemento asociado al metabolismo hepático son las reaccio

nes de fase II o de conjugación, tales como sulfatación o glucu
ronidación. La primera está presente desde el periodo de recién
nacido, pero la segunda no alcanza valores de adulto antes de los
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III 504 |||||||||||||| Consideraciones pediátricas en el uso de... |||||||||
4 años, por lo tanto, los antimicrobianos que necesitan conjugar

se con ácido glucurónico para su eliminación tienden a acumu
larse resultando un riesgo tóxico. El ejemplo clásico e histórico

de lo recién expuesto es lo descrito a fines de los años 50 con
el "síndrome del niño gris" (cuadro clínico caracterizado por cia
nosis, vómitos, distensión abdominal, compromiso cardiovascular
y muerte) y el uso de cloranfenicol en lactantes. El cloranfenicol,
en sus formas de palmitato y succinato de cloranfenicol debe
ser hidrolizado en una primera fase para obtener el metabolito
con actividad antimicrobiana, el cual se une a la subunidad 50S
del ribosoma bacteriano bloqueando la actividad de la enzima

peptidil transferasa (12). Posteriormente, en la fase II, es glucuro
nizado para su posterior eliminación como metabolito inactivo.
El problema se asoció al uso de este antimicrobiano en períodos
iniciales de la vida, ya que debido a la inmadurez enzimática de

la glucuronil transferasa descrita en lactantes, el metabolito activo
no era conjugado y se acumulaba en dosis tóxicas generando las
consecuencias antes descritas.
4. Eliminación (7,8): el principal órgano que desempeña esta función

es el riñón y en este proceso se pueden distinguir dos aspectos que
diferencian a la población pediátrica y neonatal de los adultos. Lo
que denominamos "función renal" conjuga elementos asociados a la
formación y madurez del riñón, desde la nefrogénesis que inicia en
el primer trimestre del embarazo hasta las 36 semanas de gestación
aproximadamente, cuyos procesos de glomerulogénesis y tubulo
génesis no son paralelos ni uniformes. Lo anterior, sumado a la alta
resistencia vascular en este período intrauterino, hacen que la filtra
ción glomerular esté disminuida a menor edad postconcepcional y
que, en pacientes nacidos en forma prematura, se deba subestimar
su clearance renal. Al nacer, junto con el cambio de la circulación fe
tal se aprecia una disminución de la resistencia vascular, con lo cual
se produce un fenómeno de aumento del flujo renal con la consi
guiente hiperfiltración observada en las primeras semanas de vida
(figura 3). Si a esto se le suma la ausencia de patología renal y cardio
vascular observada en los pacientes pediátricos sanos, el fenómeno
de hiperfiltración puede persistir inclusive hasta el período prepu
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 23 |||||||||||||| 505
beral. Esto se puede observar indirectamente en los regímenes de

dosificación de algunos antimicrobianos.
100
10
75
50
%
Adulto
25
-26 0 26 52 78
Edad (PNA) Semanas
Figura 3. Capacidad de filtración glomerular en función de la edad post mentrual.

Adaptado de Rodieux et al. (8).
Ahora, en relación con la farmacodinamia (PD), hay pocos datos clíni

cos e insuficientes estudios pediátricos al respecto, siendo la mayoría
extrapolados de adultos. En el ámbito de efectos indeseados, sí se han
descrito algunos, lo que ha llevado a la restricción y/o precaución de
su uso, por ejemplo, tetraciclinas y fluoroquinolonas en infantes que
se encuentren en crecimiento, por sus efectos deletéreos en hueso y
cartílago (6), respectivamente.
Dosificación en pediatría: problemas y desafíos
Muchos de los antimicrobianos utilizados en población pediátrica y

neonatal tienen regímenes de dosificación basados en la evidencia. No
obstante, Kimland et al reportó que gran parte de los fármacos prescri
tos en pediatría no contaban con una recomendación formal ni autori
zada, tanto en atención primaria como en pacientes hospitalizados; en
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506 ||||||||||| Consideraciones pediátricas en el uso de... III||||||||||||||||||||||||||||||
estos últimos hasta casi un 90% de los medicamentos se usaban "off-la

bel" (13).
La dosificación en sí se suele basar en el peso de cada paciente de una

manera lineal, dosis por kilogramo de peso, y derivada de una dosis
extrapolada de adultos. Esto puede conducir a una sobre o infra dosi
ficación, especialmente en grupos de edad específicos como neona
tos o pacientes pediátricos en situaciones especiales, donde se puede
apreciar un cambio en su composición corporal, hemodinamia y fun
ción orgánica como, por ejemplo, en pacientes cursando con shock
séptico, desnutrición, falla renal, falla hepática, entre otros, lo cual pue
de conducir a toxicidad o falla terapéutica (8). En este sentido, resul
ta fundamental la realización de más estudios clínicos en población
pediátrica. Y más aún, aumentar las experiencias relativas al uso de la
monitorización terapéutica y la individualización de la dosificación en
pediatría, de la cual ya se cuenta con experiencias a nivel internacional
y local (5,14).
Resistencia antimicrobiana y su impacto en pediatría
La resistencia a los antimicrobianos es uno de los principales proble

mas de salud a nivel mundial, constituyendo una creciente amenaza
para la humanidad. Se estima que hasta el 50% las infecciones humanas
pueden ser resistentes a los antibióticos de uso habitual, y que los pa
cientes que presentan infecciones resistentes tienen alrededor de 3 ve
ces más mortalidad y riesgo de complicaciones. Es por ello que se han
desarrollado diversas estrategias para combatir la creciente incidencia
de agentes multirresistentes, ya sea a nivel de vigilancia, desarrollo de
guías terapéuticas basados en la epidemiología local y el uso racional
de antimicrobianos que abarque desde la primera infancia, tanto en
atención ambulatoria como intrahospitalaria. En este contexto, existen
diversas iniciativas nacionales (15) e internacionales que apuntan ha
cia este mismo objetivo. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
lanzó un Plan Global Contra la Resistencia y uno de los proyectos más
representativos es el denominado "Trabajando juntos para combatir la
resistencia a los antimicrobianos" bajo el enfoque de "Una Salud", que
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||||||||||||| Capítulo 23 |||||||||||||||||||||||||||| 507
reconoce la multidimensionalidad y la necesidad de una respuesta in

tersectorial que exige este problema.
Si bien, la presencia de microorganismos multirresistentes y sus con

secuencias ha sido más documentada y reportada en población adul
ta, es cada vez más frecuente su pesquisa en pacientes neonatales y
pediátricos. A nivel local, el Instituto de Salud Pública realiza vigilancia
de agentes identificados como multirresistentes en situación de brotes.
(ARAISP) y, desde su creación ya se han reportado pacientes afectados
a todo nivel etario, especialmente en unidades de mayor complejidad,
hospitalizados en servicios de mayor riesgo (Unidad de paciente crí
tico de adulto, pediátrico y de neonatología). Pero la presencia de re
sistencia antimicrobiana no se limita solamente a la atención cerrada
u hospitalaria. A nivel pediátrico, ya es motivo de preocupación mun
dial la circulación de microorganismos multirresistentes en la comuni
por ejemplo, en nuestro país ya se documentado el aumento
de infecciones del tracto urinario por enterobacterias productoras de
B-lactamasas de espectro extendido (BLEE) (16), lo cual era impensado
hace algunos años atrás.
Por lo tanto, es deber de todos quienes atienden población pediátrica

y neonatal el estar conscientes de esta nueva realidad y de actuar en.
consecuencia con los reportes de resistencia a antibióticos y con linea
mientos centrales y locales referidos a programas de uso racional de
antimicrobianos, los cuales debieran estar implementados como nor
ma en los centros de salud del país.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
24
Antifúngicos:
Polienos, azoles y
equinocandinas

ERRNVPHGLFRVRUJ
Antifúngicos: Polienos,
azoles y equinocandinas
La epidemiología de las infecciones fúngicas ha cambiado en los últi

mos años como consecuencia del aumento de la complejidad de los
pacientes que hoy sobreviven gracias al desarrollo de la medicina. La
población de inmunosuprimidos por enfermedades oncohematoló
gicas, reumatológicas e inflamatorias ha crecido considerablemente,
así como también los pacientes trasplantados y aquellos sometidos a
cirugías complejas. En este escenario, es cada vez más frecuente ver
pacientes que padecen infecciones sistémicas graves por especies de
Candida resistente a azoles, Aspergillus y Mucorales.
Los antifungicos, por su parte, han evolucionado de la mano de los

cambios epidemiológicos de las infecciones fúngicas. Las primeras
descripciones del uso de moléculas con actividad antifúngica datan de
la Segunda Guerra Mundial con el uso de ácidos débiles, tinturas fenóli
cas y ácido undecilénico (1). Unos años después aparecen los primeros
reportes del uso de azoles por Woolley, siendo el primer representante
de esta familia el benzimidazol (2). En el año 1950, surge una nueva
familia de agentes antifúngicos, los polienos, con el descubrimiento
de la nistatina (nombrada así en honor a su lugar de origen New York
state - nystatin) y anfotericina, moléculas orgánicas producidas por los
actinomycetes del suelo Streptomyces nodosus y Streptomyces nour
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 24 ||||||||||||||||||||||||||| 511 ||||
sei, respectivamente (3). Anfotericina B fue por muchos años el único

antifúngico disponible para el tratamiento de infecciones invasoras; el
perfil de efectos adversos de los azoles de primera generación sumado
a su farmacocinética impredecible limitaron su uso a micosis superficia
les mediante su aplicación tópica. En el año 1973 aparece flucitosina,
antifúngico activo para especies de Candida y Cryptococcus, sin em
bargo, la rápida emergencia de resistencia tras su uso en monoterapia,
relegaron este antifúngico a un rol adyuvante, con gran relevancia en
la terapia de criptococosis meníngea, pero lamentablemente no dis
ponible en muchos países del mundo incluido Chile (4). Poco después
en 1978, la FDA aprueba el uso de ketoconazol, un imidazol de admi
nistración oral activo para una gran variedad de levaduras y hongos
dimórficos (5).
Tras años de lento desarrollo es en la década del 90, y en respuesta

al aumento de infecciones fúngicas invasoras sin alternativas de tra
tamiento lo suficientemente efectivas y seguras, que aparecen dos
grandes familias derivadas de los primeros antifúngicos. Se trata de
los triazoles fluconazol e itraconazol, y, por otra parte, de las formula
ciones liposomales de anfotericina B. En los años 2000 aparece una
nueva familia de antifúngicos con un mecanismo de acción diferente
a los azoles y polienos conocida como equinocandinas, cuyo primer
representante fue caspofungina. Poco después aparecen sucesivamen
te triazoles de segunda generación como voriconazol y posaconazol,
y más adelante micafungina y anidulafungina (5). Finalmente, el último
antifúngico de uso sistémico disponible en Chile desde el año 2019, es
isavuconazol. Sin embargo, se han desarrollado nuevas moléculas con
mecanismos de acción diferentes a las familias previamente conocidas,
como ibrexafungerp (Brexafemme®, aprobado por la FDA para candi
diasis vulvovaginal) y fosmanogepix, un antifúngico de amplio espectro
para infecciones invasoras con estudios en fase 2. Las características de
estos nuevos fármacos no serán revisadas en este capítulo ya que esca

pan a los objetivos de esta revisión.
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IIIIIII 512 |||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas ||||||||||||||||||||||||||||||||
POLIENOS
Corresponden a moléculas macrocíclicas orgánicas consistentes en un

anillo macrolactano de 20 a 40 carbonos con una serie de doble en
laces conjugados, elemento que los diferencia de antibióticos macró

lidos. La estructura general consta de un "tallo" hidrofóbico con una
"cabeza" hidrofílica que contiene un grupo d-micosamina y una cadena
poliol que contiene un número de grupos hidroxilo (figura 1) (3).
OH
mink.
OH
"1.
OH
HO OH OH OH OH OH
Anillo macrolactano
HO...
Región hidrofóbica
H₂N OH
Región hidrofilica Grupo d-micosamina
Figura 1. Estructura química de anfotericina B.
En nuestro medio nistatina es un antifúngico únicamente de uso tópico,

mientras tanto, anfotericina B se utiliza en forma parenteral y existe en
3 formulaciones: anfotericina B deoxicolato, anfotericina B liposomal y
nfotericina B complejo lipídico, las dos últimas con menor ly
mejor tolerabilidad.
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Capítulo 24 |||||||||||||||||||||||| 513 II|||||
Por muchos años, se pensó que gracias a su naturaleza anfifilica, los po

lienos se unían a la membrana lipídica de las células formando un com
plejo con ergosterol y produciendo verdaderos poros que culminaban
en la muerte celular. Sin embargo, tras nuevas investigaciones se ha lo
grado establecer que actúan más bien como una "esponja" de ergoste
rol, extrayendo este lípido de la membrana y generando inestabilidad
en la célula (figura 2) (4). Además, algunos estudios recientes apuntan
al daño oxidativo como mecanismo de acción adicional de anfotericina.
La afinidad de polienos con ergosterol 10 veces mayor que con coleste

rol explica su menor toxicidad sobre células mamíferas, sin embargo, tal
como se revisará más adelante, no son del todo inocuos (3).
00000..
OLY
Ergosterol
Anfotericina B
...........
Esponja de ergosterol
000000000000000000000
Figura 2. Mecanismo acción polienos.

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514 | Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas II|||||||||||||||
Nistatina es activa in vitro para Candida spp., Cryptococcus spp., As

pergillus spp. y Fusarium spp., pero como veremos más adelante en la
práctica clínica sólo es útil para micosis superficiales.
Anfotericina B es muy activa para la gran mayoría de especies de Can

dida, sin embargo, se ha descrito susceptibilidad disminuida en Nakae
somyces glabrata (antiguamente Candida glabrata), Pichia kudriavzevii
(antiguamente Candida krusei) y Candida tropicalis, además de la espe
cie emergente Candida auris en la que se observa una tasa de resisten
cia de hasta un 30%. En Candida lusitaniae ocurre una situación diferen
te, ya que si bien, los valores de concentración mínima inhibitoria (CMI)

para anfotericina B son similares a los que exhiben especies suscepti
bles, se ha documentado fracaso clínico debido a resistencia adquirida
o inducible que se selecciona rápidamente tras el uso de este fármaco
(6). Es por esto, que independiente de los resultados de susceptibilidad
in vitro, anfotericina B no debe ser utilizada para el tratamiento de infec
ciones producidas por Candida lusitaniae. Anfotericina B también es ac
tiva contra Cryptococcus spp., pero otras levaduras como Trichosporon
exhiben resistencia adquirida de 50%. En relación a su actividad para
hongos filamentosos, presenta buena actividad para Aspergillus spp.
(excepto A. terreus, intrínsecamente resistente). Otras especies como
Aspergillus flavus y Aspergillus nidulans presentan CMI elevada por
lo que algunos autores no recomiendan el uso de anfotericina para el
tratamiento de infecciones causadas por estos microorganismos, espe
cialmente cuando no es posible realizar un estudio de susceptibilidad.
Finalmente presenta actividad frente a mucorales y hongos dimórficos
como Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides
immitis y Paracoccidioides (7) (8).
Los polienos tienen baja biodisponibilidad oral, de ahí que su uso sea
solo tópico o intravenoso. Anfotericina B tiene una vida media larga
y se distribuye adecuadamente en la gran mayoría de los tejidos. Si
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capítulo 24 ||||||||||||||||||||| 515 |
bien, alcanza bajos niveles en el líquido cefalorraquídeo, su alta unión

a proteínas permite su acumulación en el parénquima cerebral lo que
la convierte en la droga de elección para el tratamiento de meningitis
criptocócica. Se elimina en forma intacta en heces y orina, y no requiere
ajuste en falla hepática. En presencia de falla renal tampoco requiere
ajuste de dosis, sin embargo, se recomienda utilizarlo con precaución
en este subgrupo y considerarlo sólo frente a la falta de otras alterna
tivas terapéuticas, salvo que el paciente ya se encuentre en terapia de
reemplazo renal (8) (9).
Usos clínicos
Los usos clínicos de nistatina y anfotericina se encuentran resumidos en

la tabla 1. Anfotericina B es la terapia de elección para el tratamiento de
criptococosis meníngea o diseminada. Su uso asociado a flucitosina ha
mostrado mejores resultados clínicos en el tratamiento de esta infec
ción (10). La asociación a fluconazol en dosis altas solo ha demostrado
ser superior in vitro, sin embargo, dado que en Chile no se dispone de

flucitosina, durante la terapia de inducción se sigue utilizando la com
binación anfotericina B y fluconazol. Por otro lado, es importante seña
lar que el uso de formulaciones liposomales en criptococosis tiene un
beneficio en menor tasa de efectos adversos, pero no en mortalidad.
Finalmente, si bien, anfotericina B tiene buena actividad in vitro para
muchas especies de Aspergillus, no debe utilizarse en primera línea ya

que se asocia a mayor tasa de reacciones adversas y menor superviven
cia que el estándar de tratamiento, voriconazol (11).
Tabla 1. Usos clínicos de polienos.
Nistatina (tópica) Anfotericina B
Candidiasis cutánea Criptococosis meníngea y/o diseminada
Candidiasis orofaríngea Mucormicosis (liposomal o complejo lipídico)

Ca diasis esofágica Micosis endémica
Candidiasis vaginal Esporotricosis

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516 ||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas IIIIII
Efectos adversos
Anfotericina B tiene efectos adversos relacionados con la infusión que

se producen por su unión a receptores TLR2 generando liberación de
citoquinas proinflamatorias. Este tipo de reacciones pueden ser mane
jadas con AINES, antihistamínicos o corticoides previo a su administra
ción y con infusiones prolongadas de 4 a 6 horas especialmente en su
formulación deoxicolato (9).
La nefrotoxicidad es sin duda el efecto adverso más temido y es media

da por daño tubular directo y vasoconstricción de la arteriola aferente.
Ocurre hasta en un 70% de los pacientes con la formulación deoxicola
to y se manifiesta con aumento de creatinina, hipokalemia e hipomag
nesemia. Su presencia se asocia a mayor mortalidad. La administración
de solución fisiológica (entre 500 a 1000 mL dependiendo de la tole
rancia del paciente) antes de la infusión de anfotericina ha demostrado
disminuir la incidencia de este efecto indeseado (8) (9). Además, la ex
tensión del tiempo de infusión también permite disminuir el desarrollo
de falla renal.
Las formulaciones liposomales poseen menor tasa de efectos adversos

debido a la menor presencia de anfotericina B libre y a su rápida capta
ción por el sistema reticuloendotelial.
Las interacciones medicamentosas son raras, se han descrito con algu

nos inmunosupresores como tacrolimus y ciclosporina, en quienes pue
de aumentar la incidencia de falla renal.
La resistencia a polienos es infrecuente y habitualmente se relaciona

con alteraciones en la composición de la membrana celular, con un me
nor contenido de ergosterol secundario a mutaciones que afectan su
biosíntesis en genes ERG1, ERG2, ERG3, ERG4 o ERG11.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||| Capítulo 24 |||||||||||||||||||||||||||| 517
Adicionalmente, algunos microorganismos intrínsecamente resistentes

como Aspergillus terreus, exhiben una mayor tolerancia al estrés oxi
dativo causado por anfotericina gracias a un aumento significativo en
los niveles de catalasa, que permite descomponer los radicales libres y
proteger a la célula (3).
AZOLES
Son moléculas cíclicas orgánicas y constituyen el grupo de antifúngicos

más comúnmente usado en la práctica clínica por su amplio espectro
de actividad.
La estructura básica de los azoles consta de un anillo de 5 miembros
(anillo azólico) unido a una cadena alifática con un grupo fenilo. Se cla
sifican en imidazoles y triazoles (tabla 2). Los imidazoles contienen dos
átomos de nitrógeno en el anillo, mientras que los triazoles contienen
tres (figura 3) (7).
Tabla 2. Clasificación azoles.
Imidazoles Triazoles
Clotrimazol Primera generación

Miconazol
Fluconazol
Ketoconazol
Itraconazol
Segunda generación
Voriconazol
Posaconazol
Isavuconazol
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||||||| 518 |||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas ||||||||||||||||||||
Tal como se señaló previamente los imidazoles fueron los primeros del
grupo, sin embargo, su toxicidad e interacciones limitaron su masifica
ción y hoy en día sólo cumplen un rol en micosis superficiales mediante
su uso tópico.
A)
B)
C) D)
N-N
OH.
Figura 3. Estructura química de azoles: A) Ketoconazol, B) Fluconazol,

C) Voriconazol D) Isavuconazol.
Los azoles actúan mediante la inhibición de la enzima 14 a-desmetilasa
(CYP51) codificada por el gen ERG 11 que cataliza la síntesis de ergos

terol a partir de lanosterol, inhibiendo el crecimiento y replicación del
hongo. El bloqueo de la síntesis de ergosterol produce acumulación de
esteroles metilados que resultan tóxicos para la célula (figura 4) (8,12).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 24 519
Hidroximetilglutaril (HMG) - CoA
HMG-CoA reductasa
Ácido mevalónico
1
Pirofosfato farnesil
Azoles Escualeno sintasa (ERG1)

Escualeno
Escualeno epoxidasa
14-alfa
Lanosterol 14-reductasa (ERG24)
14-alfa-lanosterol desmetilasa metilfecosterol
(ERG11)
A desaturasa: (ERG3)
C14-demetil-lanosterol
14-alfa
metil-3,6 diol
Fecosterol
(esterol tóxico)
Episterol
Ergosterol
Estrésdemembrana
Figura 4. Mecanismo acción azoles.
Si bien, los azoles comparten su actividad por algunos hongos, las dife
rencias en su estructura y afinidad por la enzima 14 a-desmetilasa, les
confiere también diferencias en su espectro de actividad (tabla 3) (13).
Ejemplo de ello, es el brazo lateral de isavuconazol (figura 3) responsa
ble de la orientación de la molécula que permite un mejor acoplamien
to del anillo triazol con la fracción Hemo en la parte inferior del bolsillo
de unión en la enzima CYP51.
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520 ||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas IIIIII
Tabla 3. Espectro actividad azoles.
FLUCO ITRACO VORICO POSACO ISAVUCO
Levaduras
Candida albicans ++ ++ ++ ++ ++
++ ++
Nakaesomyces glabrata + + ++
Candida parapsilosis ++ ++ ++ ++ ++
++
Pichia kudriavzevii + ++ ++
++ ++
Cryptococcus neoformans ++ ++ ++
H filamentosos
++ ++ ++
Aspergillus fumigatus +
++ +
Fusarium spp. + ++
Scedosporium spp. + + +.
+
+ +
Mucorales
H dimórficos
++
Histoplasma capsulatum + ++ ++ ++
++ ++ ++
Coccidioides immitis ++ ++
Blastomyces dermatitidis + ++ ++ ++ ++
Del grupo de los imidazoles, ketoconazol es el único disponible para

uso oral, sin embargo, su absorción es variable y se encuentra muy in
fluenciada por el pH gástrico lo que sumado a sus efectos adversos lo
convierten en una mala alternativa para el tratamiento de micosis sisté
micas.
Fluconazol puede ser utilizado por vía oral y parenteral. Su biodisponi

bilidad es cercana al 90% y no se ve afectada por el pH gástrico. Penetra
diversos tejidos incluyendo el SNC y el tejido ocular. Además, alcanza
altas concentraciones en orina por lo que es una buena alternativa para
el tratamiento de infecciones del tracto urinario. Requiere ser ajustado
en falla renal pero no hepática (13).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 24 ||||||||||||||||||||||||||| 521 ||
Itraconazol se utiliza por vía oral bajo dos formulaciones: cápsulas y sus
pensión oral. En cápsulas, la absorción alcanza apenas un 55% mientras
que en solución oral es cercana a un 80%, sin embargo, no se encuentra
disponible en Chile (13). Las limitaciones en la biodisponibilidad de itra
conazol, llevaron a desarrollar recientemente una nueva presentación,
"Itraconazol superbioavalability o SUBA-Itraconazol (TOLSURATM), cáp
sulas que contienen una dispersión sólida de itraconazol en una matriz
polimérica que mejora su disolución y absorción a nivel intestinal, con
siguiendo una biodisponibilidad 180% mayor que con las cápsulas (14)
(15). Tiene baja llegada a SNC y a nivel renal y característicamente se
acumula en piel y uñas. Debe ajustarse frente a falla hepática.
Voriconazol es un triazol de segunda generación. Puede ser adminis

trado por vía oral en tabletas o suspensión oral; o por vía parenteral
donde requiere como vehículo a la molécula ciclodextrina. Su biodis
ponibilidad oral es mayor al 90% y su absorción se afecta escasamente

por el pH gástrico. Un aspecto relevante en el uso de este fármaco, son
las variaciones de metabolismo hepático entre paciente y paciente, que
alteran los niveles plasmáticos, claves para el éxito clínico. Es por esto
que el uso de este antifúngico debe ser guiado por niveles plasmáti
cos (13). No requiere ajuste frente a falla renal en su presentación oral,
pero en su formulación intravenosa puede existir acumulación de la ci
clodextrina con potencial nefrotoxicidad. Es por esto, que el fabricante
recomienda evitar su uso cuando la velocidad de filtración glomerular
(VFG) es menor a 50 mL/min, sin embargo, estudios post marketing no
han encontrado un mayor deterioro de la falla renal en pacientes que
utilizan la presentación endovenosa con VFG alterada, por lo que, par
ticularmente en pacientes críticos donde la absorción es errática y el
voriconazol oral podría no alcanzar concentraciones plasmáticas ade
cuadas, se recomienda continuar con voriconazol endovenoso (16). En
presencia de falla hepática requiere ajuste de dosis.
Posaconazol puede ser administrado por vía oral en tabletas de libera

ción prolongada o en suspensión y por vía endovenosa (también unido
a ciclodextrina). Las tabletas tienen mejor biodisponibilidad ya que en
suspensión oral la absorción es saturable y depende del pH gástrico y
de la ingesta de comidas. De ahí, la recomendación de su administra
ERRNVPHGLFRVRUJ
522 Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas ||||||||||||
ción con comidas con alto contenido graso o bebidas carbonatadas y

la suspensión del uso concomitante de inhibidores de bomba de pro
tones. En Chile, sólo se encuentra disponible en suspensión oral. El rol
de la medición de niveles de posaconazol sigue en discusión, ya que la
evidencia disponible actualmente no ha logrado demostrar una corre
lación fuerte con resultados clínicos (13).
Sulfato de isavuconazonium es la prodroga de isavuconazol y se en

cuentra disponible en cápsulas y para uso parenteral. Su absorción es
estable y no se encuentra afectada ni por el pH gástrico ni por las co
midas. Tras su administración es rápidamente convertida a su fracción
activa, isavuconazol, por esterasas plasmáticas. Su vida media es larga,
a diferencia del resto de los triazoles de segunda generación, por lo
que puede ser administrado en dosis única diaria. Alcanza altas con
centraciones en parénquima cerebral. No requiere ajuste renal, pero sí
hepático (13).
Usos clínicos
Fluconazol se utiliza en candidiasis mucocutánea y también puede uti

lizarse en candidiasis invasora en terapia secuencial una vez identifi
cada la especie de Candida causal. La excepción son aquellas infec
ciones producidas por Pichia kudriavzevii (intrínsecamente resistente a
fluconazol) y Nakaesomyces glabrata (cuya susceptibilidad a fluconazol
alcanza apenas un 50% ). También se utiliza durante la terapia de con
solidación y mantención de criptococosis meníngea/diseminada, y en
profilaxis antifúngica en algunos pacientes neutropénicos (8).
Itraconazol tiene su nicho en el tratamiento de micosis endémicas como
histoplasmosis y coccidioidomicosis, enfermedades no presentes en

Chile, pero posibles de ver en viajeros a zonas endémicas (8).
Voriconazol constituye la primera línea de tratamiento de aspergilosis

invasora, y también es recomendado para el tratamiento de fusariosis.
Posaconazol fue recientemente aprobado para el uso en aspergilosis

ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||||||||||| Capítulo 24 ||||||||||||||||||||||||| 523 III
invasora, tras un estudio que demostró no inferioridad con voriconazol

(17). Además, tiene un nicho relevante en profilaxis de infecciones fún
gicas invasoras en pacientes con leucemia mieloide aguda o síndrome
mielodisplásico durante la quimioterapia de inducción (8) y en pacien
tes con enfermedad injerto contra huésped crónico bajo inmunosupre
sión con corticoides. Posaconazol es activo contra Mucorales y ocasio
nalmente es utilizado en terapia de salvataje de mucormicosis.
Isavuconazol también se encuentra aprobado como primera línea de

tratamiento de aspergilosis invasora, y a diferencia de voriconazol, se
asocia a menor toxicidad (hepática, cutánea y ocular) y no requiere me
dición de niveles plasmáticos en la gran mayoría de los pacientes (18).
Adicionalmente, su actividad frente a Mucorales lo convierte en una al
ternativa para la terapia secuencial de los pacientes con mucormicosis.
Efectos adversos
La elevación de enzimas hepáticas es frecuente, sin embargo, la falla

hepática es inhabitual. En orden de frecuencia: voriconazol>itracona
zol>posaconazol>isavuconazol.
La fotosensibilidad es particularmente importante para voriconazol, el

que incluso se ha asociado con cáncer de piel en terapias prolongadas.
Voriconazol puede causar cambios visuales (que van desde fotopsias

hasta alucinaciones), que ocurren habitualmente en las primeras horas
tras la administración del fármaco y son reversibles.
A excepción de isavuconazol que puede causar acortamiento de QT (lo

que contraindica su uso frente a síndrome de QT corto), todo el resto
prolonga este intervalo por lo que es importante tener precaución du
rante su uso especialmente cuando se asocia a otros fármacos con el
mismo efecto (por ejemplo, quinolonas, macrólidos, haloperidol, que
tiapina, sertralina, escitalopram, amiodarona, entre otros) (8).
Las interacciones farmacológicas son frecuentes de ver con el uso de

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524 |||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas IIIII
triazoles, especialmente con voriconazol, y deben ser revisadas siem

pre antes del inicio de un tratamiento. Esto se debe principalmente a su
capacidad de inhibición del complejo de enzimas del citocromo P450
(CYP3A, CYP2C9, CYP2C19) y de la glicoproteína P (gp-P). Además,
medicamentos capaces de inducir enzimas del CP450, pueden aumen
tar el metabolismo de voriconazol y consecuentemente disminuir los
niveles del fármaco en el plasma. Las interacciones más frecuentes de
voriconazol se resumen en la tabla 4.
Tabla 4. Interacciones farmacológicas de voriconazol.
Tipo de interacción Medicamentos Manejo
Inhibición del citocromo Ciclosporina, sirolimus, Monitorización de nive

P450 por voriconazol tacrolimus, cumarínicos, les de inmunosupreso
(Aumento de la concen estatinas, opioides, er res, en el caso de cuma

tración sérica de otros gotamínicos, retinoides, rínicos vigilar signos de
fármacos) ciclofosfamida, alcaloi sangrado e INR, evitar
des de la vinca uso conjunto con opioi
des y alcaloides de la
vinca
Inducción del citocromo Rifampicina, fenitoína, Evitar uso conjunto

P450 por otros fármacos carbamazepina, feno
(Disminución de la con barbital, darunavir, efa
centración sérica de vo virenz, ritonavir
riconazol)
La resistencia a azoles se ha descrito tanto para especies de Candida

como Aspergillus. Para Candida puede ser mediada por bombas de
expulsión, alteraciones de sitio blanco por mutaciones en el gen ERG11
que codifica la enzima 14 a-desmetilasa o por desarrollo de vías alter
nas para la síntesis de ergosterol secundarias a mutaciones en el gen
ERG3. Además de la conocida resistencia en Pichia kudriavzevii (resis
tencia intrínseca) y Nakaesomyces glabrata, en los últimos años se ha

descrito un aumento en la resistencia a fluconazol de Candida parapsi
losis.
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Capítulo 24 ||||||||||||||||||||| 525 ||||||
En Aspergillus la resistencia es mucho más preocupante ya que los azo

les son la primera línea de tratamiento de aspergilosis invasoras, y otras
familias de antifúngicos, como las equinocandinas, tienen solamente
acción fungistática sobre este género.
La resistencia se puede ver fundamentalmente en 2 escenarios: el prime

ro es la resistencia adquirida, la que puede ocurrir por uso prolongado
de azoles en pacientes que se encuentran, por ejemplo, en tratamien
to por aspergilomas o por la utilización indiscriminada de fungicidas
en el sector agrícola (figura 5). La primera situación es infrecuente, ya
que solo una pequeña fracción de los pacientes que reciben azoles por
tiempo prolongado desarrollan resistencia como consecuencia de mu
taciones puntuales en el gen CYP51A (ERG11) que codifica para la 14
a-desmetilasa (figura 6). La resistencia ambiental, en cambio, por el uso
de fungicidas, puede ocurrir en pacientes sin historia de uso previo de
azoles y se produce producto de modificaciones en la región promo
tora del gen CYP51A por inserción de repeticiones en tándem (TR), de
Uso de fungicidas en sector

agricola
Aspergillus fumigatus
susceptible a azoles
Itraconarol
Voriconazol
Aspergillus fumigatus Posaconazol
resistente a azoles
Paciente tras
expo on prolongada
a azoles puede
desarrollar resistencia
Paciente co Paciente con

aspergilosis /asperpilosis
Paciente sin uso previo de azoles Paciente con A. fumigatus Recuperación

que adquiere por cepas resistentes resistente - falla de tratamiento de paciente
Figura 5. Resistencia adquirida de Aspergillus fumigatus a azoles.

Adaptado de Verweij et al. Lancet Infect. Dis. 9, 789-795.
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III 526 ||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas |||||||||||||||||||||||||||||||||
las cuales la más frecuente de encontrar es la secuencia de 34 pares de

bases (TR34) asociada a una sustitución de lisina por histidina en el co
dón 98 (TR34/L98H). Esta secuencia en la región promotora induce un
aumento de hasta 8 veces la expresión de la enzima 14 a-desmetilasa,
disminuyendo la susceptibilidad del azol, que no es capaz de inhibir
todos los sitios activos (figura 6). Este tipo de resistencia ha ido en au
mento y posiblemente este subreportada. En Holanda, se describe en
hasta un 20% de los aislados de A. fumigatus.
El segundo corresponde a la resistencia intrínseca o insusceptibilidad a

azoles, observado en especies crípticas que morfológicamente pueden
ser indistinguibles de Aspergillus fumigatus (típicamente susceptible) y
que requieren identificación mediante técnicas moleculares. Algunos
estudios en EE.UU y España han reportado que entre un 10 y un 15%
del total de aspergilosis son causadas por especies crípticas (19).
1. Sobreexpresión de
bombas de eflujo
Transportador
Cdr1B
2. Afinidad reducida de
azoles con enzima CYPS1A

Azoles
3. Sobrexpresión
de CYP51A
mutación TR34/L98H Sustituciones
aminoacidicas:
G54
Región promotora cyp51A cyp51A
P216
F129
M220
G448
CYP51 A
mutada
CYP51A
Figura 6. Mecanismos de resistencia a azoles de Aspergillus fumigatus.

Adaptado de Berger et al. Front. Microbiol. 8:1024.
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||||||||||||| Capitulo 24 |||||||||||||||||| 527
EQUINOCANDINAS
Corresponden a lipopéptidos semisintéticos compuestos por un hexa

péptido cíclico N ligado a una cadena lateral hidrofóbica (figura 7). Son
derivados de productos fungicidas naturales. Caspofungina deriva de
la pneumocandina B producida por Glarea lazoyensis, micafungina de
riva de la equinocandina B producida por Aspergillus nidulans y anidu
lafungina es una modificación química de un producto de fermentación
de Coelophoma empetri (12).
OH OH
A)
B)
HO. HO
НО
NH
OH HO
OH
H₂N -HO HNO HO
NH
C)
НО
H
4
OH
HO H NH
HNT
HO AY
OH
o
HO
NH
Figura 7. Estructura química de equinocandinas: A) Caspofungina,

B) Micafungina, C) Anidulafungina.
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528 |||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas |||||||||||||||||||||
Las equinocandinas generan disrupción de la pared fúngica por medio

de la inhibición de la síntesis de 3-1,3 glucano, polisacárido de la pared
celular que es esencial en la estructura de muchos hongos (12).
Son activas para la gran mayoría de especies de Candida frente a las

cuales presentan una acción fungicida. Si bien, está descrito que C.
parapsilosis y C. guillermondi poseen una CMI más elevada a equino
candinas, su uso no se traduce en diferencias de mortalidad cuando
se compara con fluconazol. La CMI más elevada en estas especies se
asocia a la presencia natural de sustituciones aminoacídicas en el si
tio blanco de estos antifúngicos. Su acción sobre hongos filamentosos
como Aspergillus es fungistática (13). Caspofungina es además activa
para Pneumocystis jiroveccii y en la literatura existen reportes de su uso
exitoso en neumonías por este microorganismo. Es importante señalar
que las equinocandinas no son activas contra Cryptococcus, hongos

endémicos, mucorales ni otros hongos filamentosos.
Todos los agentes de este grupo tienen muy baja absorción oral por
lo que solamente se encuentran disponibles para uso parenteral. Su
vida media larga permite su administración una vez al día, a excepción
de Rezafungina (REZZAYOTM), una nueva equinocandina recientemente
aprobada por la FDA, con vida media muy prolongada (>130 horas)
que permite su administración una vez a la semana (8). Tienen baja lle
gada a SNC y a tejido ocular por lo que no son alternativas para el trata
miento de meningitis ni endoftalmitis. Alcanzan bajas concentraciones
en orina ya que su excreción es fundamentalmente fecal, por lo que
tampoco se recomienda su uso en ITU. Caspofungina y micafungina
tienen metabolismo hepático por lo que deben ser ajustados frente a
falla hepática; por otro lado anidulafungina no requiere ajuste.
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 24 III 529 III||||
Usos clínicos
El rol más importante de las equinocandinas en la práctica clínica, es

en el tratamiento de la candidiasis invasora. Distintas guías norteame
ricanas y europeas recomiendan su uso en primera línea para esta in
fección (20). Además, existen reportes de su uso en monoterapia o en
asociación a voriconazol en casos de aspergilosis invasora refractaria.
Efectos adversos
Las equinocandinas son fármacos muy bien tolerados. Rara vez produ
cen malestares gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y diarrea),
cefalea, flebitis, prurito, alteraciones en pruebas hepáticas y toxicidad
hematológica (leucopenia, neutropenia y anemia). Las interacciones
medicamentosas son infrecuentes (9).
La resistencia a equinocandinas ocurre por mutaciones en genes FKS

que codifican para una subunidad catalítica de la BD glucano sintasa,
sitio de acción de estos fármacos. Algunos países han observado un
incremento de la resistencia a equinocandinas en los últimos 10 años,
la que alcanza un 7.8% para especies como Nakaesomyces glabrata en
algunas regiones de EE.UU (19).
Casos clínicos
1.- Una paciente de 68 años, diabética e hipertensa, se encuentra hos

pitalizada en UCI por una pancreatitis aguda biliar grave con >50% de
necrosis. Durante su evolución requiere uso de nutrición parenteral to
tal completa y además por la presencia de necrosis infectada recibe te

rapia antimicrobiana con ceftriaxona y metronidazol. Tras tres semanas
de estadía en UCI, presenta un cuadro de fiebre e hipotensión por lo
que se solicita estudio incluyendo hemocultivos periféricos y se realiza
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530 ||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas ||||||||||||||||||
cambio de catéter venoso central. A las 22 hrs los hemocultivos se en
cuentran positivos para levaduras por lo que se indica caspofungina 70

mg IV de carga y luego 50 mg IV día. A las 48 hrs la paciente permanece
con requerimientos de drogas vasoactivas, el resultado de los hemocul
tivos demuestra crecimiento de Candida albicans susceptible a azoles
y la punta del catéter venoso central (CVC) retirado presenta >15 UFC
del mismo microorganismo. Tras 96 hrs de evolución la paciente se en
cuentra sin requerimientos de drogas vasoactivas y los hemocultivos de
control son negativos por lo que se decide terapia secuencial con flu
conazol 800 mg/día IV de carga y luego 400 mg IV día hasta completar
14 días de tratamiento efectivo a contar de los hemocultivos de control
negativos.
Comentario: el caso descrito grafica una candidemia secundaria a una

infección de catéter venoso central. En él es posible encontrar factores
de riesgo clásicos para candidiasis invasora como son el uso de tera
pias antimicrobianas prolongadas y de nutrición parenteral. La terapia
de elección en candidemias son las equinocandinas por su acción fun
gicida, las que no requieren ajuste en falla renal. Una vez identificada
la especie de Candida, siempre que esta sea susceptible a azoles y tras
alcanzar la estabilidad del paciente, es posible continuar con fluconazol
ajustado a función renal. Además, parte fundamental del tratamiento es
el retiro de los dispositivos infectados. Adicionalmente, todos los pa
cientes deben ser controlados con hemocultivos a las 48 hrs para docu
mentar el clearence de la fungemia ya que de lo contrario es necesario
llevar a cabo un estudio de diseminación.
2.- Un paciente de 28 años, portador de una leucemia mieloide agu

da que actualmente se encuentra en quimioterapia de consolidación
con altas dosis de citarabina, presenta fiebre en su día 7 de neutrope
nia. Se solicitan exámenes generales y hemocultivos y se inicia terapia
antimicrobiana con cefepime. Por persistencia de fiebre en día 12 de
neutropenia se decide cambiar terapía antimicrobiana a imipenem y
se solicita estudio ampliado que incluye galactomanano en sangre (3
muestras seriadas) y TAC de cavidades paranasales, tórax, abdomen y
pelvis. EI TAC informa la presencia de 2 nódulos pulmonares de 10 mm
de diámetro con halo en vidrio esmerilado.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capitulo 24 ||||||||||||||||||||| 531
Los galactomananos en sangre resultan negativos. Por sospecha de in

fección fúngica invasora pulmonar se decide iniciar voriconazol 6 mg/
kg c/12 hrs IV por 2 dosis de carga y luego 4 mg/kg c/12 hrs IV de
mantención. Además, se solicita fibrobroncoscopía (FBC) con lavado
bronquioalveolar (LBA) que demuestra crecimiento de Aspergillus fu
migatus y galactomanano (GMN) de 1.3. Se mantiene con voriconazol,
el que luego se pasa a oral, con medición de niveles que resultan en 0.6
µg/mL. Se aumenta la dosis de voriconazol hasta alcanzar niveles de 1.2
µg/mL, sin embargo, el paciente evoluciona con alteración importante
del perfil hepático. En este marco, se decide cambio a isavuconazol en
dosis de 200 mg (376 mg isavuconium) c/8 hrs VO por 6 dosis y luego

200 mg/día VO. El perfil hepático se normaliza y el paciente completa
12 semanas de tratamiento con buena respuesta.
Comentario: los pacientes con leucemia mieloide aguda presentan un

riesgo elevado de infecciones fúngicas por hongos filamentosos, sien
do la aspergilosis invasora (Al) una de las infecciones más frecuente
mente descritas. La terapia de elección en sospecha de Al es el uso de
azoles como voriconazol, posaconazol o isavuconazol (todos los cuales
han demostrado actividad comparable). Anfotericina B, en cambio, es
inferior por lo que no se debe preferir en el tratamiento de aspergilosis,
menos que estemos frente a una especie resistente o en fracaso a
azoles. Voriconazol puede ser utilizado oral o endovenoso y se asocia
a efectos adversos que incluyen alteraciones visuales, prolongación de
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532 |||||||||||||| Antifúngicos: Polienos, azoles y equinocandinas ||||||||||||||||||||
intervalo QT y elevación de transaminasas. Además, presenta un meta

bolismo variable por lo que requiere medición de niveles (objetivo 1-5
µg/mL). Isavuconazol, en cambio, disponible en Chile hace 4 años, pre
senta menor tasa de efectos adversos, ocasionalmente puede acortar el
intervalo QT, y no requiere medición de niveles, por lo que es una muy

buena alternativa de tratamiento, desde el inicio o frente a toxicidad.
Agradecimientos por sus aportes a este capítulo a Diego Reyes Hales,

Químico Farmacéutico del Hospital Base de Valdivia.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítuloortbr
25
Antivirales

ERRNVPHGLFRVRUJ
Antivirales
Desde los principios de la civilización, el hombre ha convivido con infec

ciones causadas por virus. La reciente pandemia de infección por SARS
CoV-2 nos ha recordado el potencial que posee una infección viral de
diseminarse por el mundo y afectar a la mayoría de su población. La
estructura viral es relativamente simple (comparada con la de hongos o
protozoos) y consiste en una cubierta proteica, ácidos nucleicos (ADNI
o ARN), enzimas virales y, en algunos casos, una envoltura lipídica. Los
virus utilizan la maquinaria celular del hospedero para replicarse, por
lo tanto, son patógenos intracelulares obligados. Esta característica ex
plica las dificultades en el desarrollo de drogas que posean actividad
antiviral sin dañar a las células del hospedero y, en consecuencia, el
espectro de actividad en general reducido de los antivirales.
El ciclo de vida del virus comienza con la unión a la célula hospede

ra mediante interacción con receptores específicos, y la penetración a
ésta. Luego se elimina la cápside, lo que permite liberar el material ge
nético, ya sea ADN o ARN viral, el cual se incorpora al material genético
de la célula hospedero, induciéndolo a replicar el genoma viral, ya sea
por procesos de transcripción o traducción. Estas cadenas de material
genético viral pasan por la fase de ensamblaje, generando nuevos virio
nes. La liberación de estos viriones se produce por un proceso de lisis,
que resulta en muerte celular; o por gemación, mediante la cual el virus
adquiere la cubierta lipídica de la célula hospedero y habitualmente no
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 25 ||||||||||||||||||||||||||| 537 IIII|||
resulta en muerte celular (1). El ciclo de vida viral se esquematiza en la

figura 1.
El mecanismo de acción de los antivirales se basa por lo general en la

interrupción de algún paso específico en la replicación viral. Como di
cha replicación depende de las funciones metabólicas de la célula hos
pedero, para contar con una terapia antiviral es necesario escoger dro
gas que tengan una toxicidad aceptable en humanos al inhibir en forma
preferente la síntesis molecular dirigida por el virus. Por otro lado, es
necesario aclarar que los antivirales actualmente disponibles inhiben la
replicación viral que se encuentra en curso durante su administración,
por lo tanto, son ineficaces en eliminar a los virus latentes o que no es
tén en fase de replicación (2).
Otro tipo de fármacos utilizados en la terapia antiviral estimulan o mo
difican la respuesta inmune del hospedero frente a la infección viral, o

sea corresponden a inmunomoduladores. En este grupo se encuentran
los interferones, citoquinas que no tienen actividad antiviral per se, sino
que inducen un "estado antiviral" en las células hospedero mediante la
activación de la tirosina quinasas (Tyk2, JAK 1, JAK 2) y la fosforilación
de las proteínas citoplasmáticas STAT. Históricamente, el más utilizado
dentro de estos compuestos fue el interferón-alfa, molécula de bajo
peso molecular producida por tecnología de ADN recombinante que
se utilizaba en su forma pegilada (unida a una cadena ramificada de
polietilenglicol para prolongar su vida media y tolerancia) en terapia
combinada con ribavirina para el tratamiento de la hepatitis C antes del
advenimiento de las nuevas terapias basadas en el uso de inhibidores
de proteasas, inhibidores de proteína no estructural 5A e inhibidores

nucleósidos y no nucleósidos (2,3).
En este capítulo se abordarán los antivirales de uso más frecuente,

exceptuando la terapia antirretroviral (utilizada para la infección VIH/
SIDA) y los antivirales utilizados para el tratamiento de hepatitis B y C;
ya que habitualmente son indicados por especialistas y escapan a los
objetivos de este libro.
ERRNVPHGLFRVRUJ
538 |||||||||||||| Antivirales |||||||||
Unión del virus con receptores de

SY Particula viral
endocitada
Traducción de ARNm en los

ribosomas
superficie de célula hospedero
Transcripción
Polimerasa viral
Pérdida de
cápside viral Replicación
ARNm viral
m
Genoma ARN
viral
Integración Transcripción
Genoma Sintesis y procesamien
ADN viral
viral de proteinas
maaaaaaa virales
Replicación
10000 10000
100000 book booa
Genoma ADN
Reticulo endoplásmico y
vira aparato de Golgi
Liberación de in Genoma
2000xxx viral Proteinas
nuevos virus
virales
Ensamblaje y
empaquetamiento
deviriones
Figura 1. Ciclo de vida de los virus. Adaptado de (4).
ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDO
ACICLOVIR
Esta molécula fue descrita en el año 1977, constituyendo un gran avan

ce para la época ya que posee una alta actividad contra virus herpes
simplex 1 y 2, con relativamente pocos efectos adversos. Su síntesis y
posteriores resultados clínicos llevaron a buscar el diseño de otros aná
logos de nucleósido que pudieran ofrecer una actividad antiviral selec
tiva (5). Se encuentra disponible para uso parenteral, oral y tópico.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capítulo 25 ||||||||||||||||||||||||||| 539 |||||
Aciclovir es una purina acíclica, análogo de nucleósido de la 2' deoxi

guanosina, formulada para uso tópico, oral e intravenoso (como sal só
dica). La prodroga valaciclovir es un éster L- valínico de aciclovir, de uso
oral, que se transforma casi completamente en aciclovir luego de su

ingestión (3).
NH
zak et
· ΝΗ
NH₂
N
HO N NH₂
HO
OH
Aciclovir
Deoxiguanosina
- NH
NH₂
H₂N N
Valaciclovir
Figura 2. Estructura química de deoxiguanosina, aciclovir y valaciclovir.

Mecanismo de acción.
En células infectadas por virus herpes simplex (VHS) o virus varice

la zóster (VVZ), la timidina quinasa codificada por el virus es capaz de
fosforilar la molécula de aciclovir a su forma monofosfato, que queda
"atrapada" dentro de la célula infectada. Las quinasas celulares convier
ten la forma monofosfato en aciclovir difosfato y trifosfato, siendo esta
ERRNVPHGLFRVRUJ
540 ||||||||||||| Antivirales
última la forma activa del fármaco. La ADN polimerasa viral utiliza el

aciclovir trifosfato como sustituto de deoxiguanosintrifosfato, agregán
dolo al final de la cadena de ADN viral. Como aciclovir trifosfato carece
del grupo 3'-hidroxilo (figura 2), no es posible continuar la síntesis de

la cadena, deteniendo la replicación viral y formando un complejo que
contiene la cadena de ADN interrumpido, el aciclovir y la enzima, que
deja a la ADN-polimerasa irreversiblemente inactiva (5). La necesidad
de utilizar para la fosforilación una enzima codificada por el virus, la
timidina quinasa, hace que este fármaco tenga una actividad específica
contra los virus que la codifican. El mecanismo de acción de aciclovir se
resume en la figura 3.
pad
Aciclovir
Cidofovir
Timidina
quinasa Aciclovir monofostato Quinasa
viral celular
Cidofovir
Quinasa
celular ADN polimerasa viral
Aciclovir difosfato
mc TOESTOP
no
Quinasa
Detención de
celular replicación viral
Aciclovir trifosfato
DOO
Núcleo
Célula hospedero
Figura 3. Mecanismo de acción del aciclovir y cidofovir.

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Actividad antiviral
Su actividad se limita a Herpesviridae: virus herpes simplex 1 y 2 y virus

varicela zóster (VVZ) son susceptibles en concentraciones plasmáticas
de aciclovir fácilmente obtenibles. El 50% de la concentración inhibi
toria es de 0.1 µmol para VHS-1 y 2, y de 3 µmol para VVZ: esta mayor
afinidad por VHS que por VVZ explica la necesidad de utilizar mayor
dosis de aciclovir para tratamiento de infecciones por este último vi
rus. Citomegalovirus (CMV) no codifica para timidina quinasa, sino que
posee quinasas homologas (codificadas por el gen UL97 como se verá
más adelante) que son menos eficientes para fosforilar aciclovir, lo que
explica la menor actividad de aciclovir para CMV. La actividad de la ti
midina quinasa del virus Epstein-Barr (VEB) es bastante reducida, y los
virus herpes humano 6 y 7 son aún menos susceptibles que VEB (3).
Si bien, la concentración plasmática obtenida luego de la administra

ción de la formulación oral es mucho menor que la obtenida tras la
administración intravenosa, ambas formas permiten alcanzar niveles
terapéuticos del fármaco para el tratamiento de la mayoría de las in

fecciones (la excepción, son las infecciones de sistema nervioso central
donde es necesario utilizar aciclovir intravenoso). Valaciclovir tiene rápi
da absorción, y se convierte casi completamente en aciclovir. La biodis
ponibilidad de valaciclovir es 60%, versus 20% para aciclovir. En cuanto
a la distribución del fármaco, ésta es amplia y se logra en varios tejidos y
fluidos corporales. La concentración que se alcanza en el líquido céfalo
raquídeo (LCR) es aproximadamente 50% de la alcanzada en plasma.
Alrededor del 15% de la droga administrada por vía intravenosa se me
taboliza en personas con función renal normal, y el resto de la dosis se
recupera no modificada en la orina. El porcentaje que se elimina por la
orina disminuye ante la disminución del aclaramiento de creatinina, y
aumenta también el tiempo hasta la eliminación. Es necesario recordar
la necesidad de ajuste de la dosis y el intervalo de administración ante
insuficiencia renal (3,5).
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542 ||||||||||||| Antivirales
Usos clínicos
- Tratamiento de queratitis herpética, habitualmente por vía tópica.

Tratamiento de meningoencefalitis herpética: uso por vía intraveno
sa en dosis de 10 mg/Kg cada 8 horas.
- En ciertas circunstancias, puede utilizarse para el tratamiento de ma
nifestaciones no graves de infección por VHS-1 como herpes labial y
herpes cutáneo, utilizando dosis de aciclovir de 200 mg cada 4 horas
por 5 veces al día (o en un esquema más práctico de 400 mg cada
8 horas).
Profilaxis de infección por VHS en ciertos pacientes inmunocompro

metidos, como trasplantados de órgano sólido y precursores hema
topoyéticos y en pacientes con mieloma múltiples tratados con inhi
bidores de proteosoma como bortezomib.
- Tratamiento del herpes genital: tratamiento por vía oral utilizando
dosis de aciclovir 400 mg cada 8 horas o de valaciclovir 1 g cada 12
horas. Uso intravenoso ante complicaciones como meningitis asépti
ca en inmunocomprometidos o infección diseminada.
- Terapia supresiva crónica de herpes genital: utilización de aciclovir
400 mg cada 12 horas o valaciclovir 500 mg cada 12 horas vía oral
por aproximadamente seis meses, para evitar recurrencias.
Tratamiento del herpes zóster: la dosis adecuada por vía oral es aci
clovir 800 mg cada 4 horas por 5 veces al día o valaciclovir 1 g cada
8 horas. En caso de complicaciones como meningitis o diseminación
cutánea, es necesario el uso intravenoso.
- Tratamiento de varicela en los grupos de riesgo (misma dosis utiliza
da para el tratamiento de herpes zóster) y por vía intravenosa ante
complicaciones (como neumonía y encefalitis).
Efectos adversos
El principal efecto adverso es la nefrotoxicidad, por mecanismos de

cristalización en la vía urinaria o necrosis tubular aguda. El riesgo de
falla renal disminuye asegurando la adecuada hidratación del pacien
te, especialmente si se usan en forma concomitante otros fármacos ne
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Capítulo 25 |||||||||||||||||||||||||||| 543 II|||||
frotóxicos; y ajustando la dosificación ante insuficiencia renal. Efectos

adversos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor ab
dominal, son infrecuentes. La extravasación del preparado parenteral
se asocia a inflamación y ulceración del sitio de infusión. En muy raras
ocasiones se han registrado además casos de efectos adversos del sis
tema nervioso central (neurotoxicidad), depresión medular y alteración
de pruebas hepáticas (5,6).
La principal alteración que lleva a resistencia son las mutaciones en VHS

que resultan en una actividad deficiente de timidina quinasa. Altera
ciones en el gen que codifica para la ADN polimerasa viral también
confieren resistencia. Es posible encontrar mutantes sin actividad de
timidina quinasa en la población viral "salvaje" (wild type), que pueden
ser inducidas en presencia de aciclovir. La mayor parte de los mutantes
resistentes que carecen de actividad timidina quinasa demuestran una
disminución en la patogenicidad e incapacidad de reactivación desde
el estado de latencia (disminución del fitness viral), fenómeno que no
se observa cuando la resistencia se origina en mutantes de ADN poli
merasa. Esta desventaja biológica o pérdida del fitness viral es una de
las posibles explicaciones para la baja detección de resistencia in vivo
(3,5). Es importante destacar que la prevalencia de resistencia en VHS a
aciclovir es bastante mayor en la población inmunocomprometida que
en la inmunocompetente, y que se ha mantenido estable en las últimas
décadas (7).
GANCICLOVIR
Esta molécula se caracteriza por su alta actividad frente a CMV y está

disponible para uso intravenoso y también oral, a través de la formula
ción éster-valínica, valganciclovir. La utilización de ganciclovir oral está
actualmente en desuso.
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544 ||||||||||| Antivirales
Ganciclovir es un análogo de 2' deoxiguanosina que se diferencia de

aciclovir por tener un grupo hidroximetilo extra en la cadena lateral ací
clica. Valganciclovir es el éster L-valínico de ganciclovir, que se convier
te rápidamente en ganciclovir luego de su administración oral (7).
ol
NH · ΝΗ
NH₂ -NH₂
HO N HO N
Aciclovin
OH
Ganciclovir
A
NH
NH₂
H₂N
OH
Valganciclovir
Figura 4. Estructura química de ganciclovir y valganciclovir

comparadas con aciclovir.
Esta molécula actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. Ganciclovir es

fosforilado por una deoxiguanidina quinasa viral (codificada por el gen
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 25 |||||||||||||||||||||||||||| 545 |||||
UL97) a su forma monofosfato en las células infectadas por CMV. Las

formas difosfato y trifosfato se obtienen por acción de enzimas de la
célula hospedero. La concentración intracelular de ganciclovir trifosfato
es al menos 10 veces mayor en las células infectadas que las células no
infectadas. Ganciclovir trifosfato actúa como un inhibidor competitivo
en la incorporación de deoxiguanosina trifosfato a la cadena de ADN.
La incorporación de ganciclovir trifosfato al ADN viral enlentece y luego
detiene la elongación de la cadena (7).
Actividad antiviral
Ganciclovir posee actividad inhibitoria contra Herpesviridae, pero su

característica distintiva es su potente actividad sobre la replicación de
CMV. La actividad de ganciclovir sobre VHS 1 y 2 es similar a aciclovir,
ya que la timidina quinasa de VHS también es capaz de fosforilar gan
ciclovir (3,7).
La absorción oral de ganciclovir es sólo 5 a 7%, al contrario de valgan

ciclovir, que se absorbe en el 80%, convirtiéndose rápidamente en gan
ciclovir por efecto de las esterasas hepáticas e intestinales. Una dosis
de 900 mg de valaciclovir oral y una dosis de ganciclovir de 5 mg/kg

intravenoso resultan en niveles plasmáticos comparables. Los niveles
de ganciclovir que se obtienen en LCR se estiman entre el 24 y el 67%
de los alcanzados en plasma, y en humor vítreo son similares a los plas
máticos. El 80% de la droga se elimina sin cambios por la orina. En insu
ficiencia renal se prolonga significativamente el tiempo de vida media
de ganciclovir, por lo cual la dosificación debe ser modificada ante dis
minución del aclaramiento de creatinina (3,7).
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546 ||||||||| Antivirales
Usos clínicos
Profilaxis o terapia anticipada (preemtive therapy) de infección por

CMV en pacientes sometidos a trasplante de órgano sólido o de pre
cursores hematopoyéticos.
-
Tratamiento de enfermedad grave causada por la reactivación de

CMV en pacientes inmunocomprometidos: encefalitis, neumonía,
esofagitis, hepatitis, colitis, retinitis y otras. En el tratamiento de la
retinitis se utiliza además por vía intravítrea.
Efectos adversos
El principal efecto adverso, y que muchas veces limita la terapia, es la

mielotoxicidad. Las concentraciones inhibitorias para las células pro
genitoras de la médula ósea son similares a las necesarias para inhi
bir la replicación de CMV, fenómeno que no se observa en el resto de
las células del organismo. La mielosupresión puede ocurrir ante dosis
menores (aunque el riesgo es mayor al incrementar las dosis), y verse
exacerbada por el uso concomitante de otras drogas que comparten
este problema, por ejemplo, zidovudina o cotrimoxazol. Neutropenia
grave (recuento de neutrófilos < 500/mm3) ocurre en el 30% y trombo
citopenia grave (recuento de plaquetas < 20.000/mm3), en el 10% de
los pacientes tratados con inducción de 10mg/kg/día y mantención de
5 mg/kg/día. Estos efectos son habitualmente reversibles con la sus
pensión de la terapia con ganciclovir y en el caso de la neutropenia,

responde al uso de estimulantes de colonia. En alrededor del 5% de los
pacientes pueden ocurrir efectos adversos del sistema nervioso central
(SNC) como somnolencia, cefalea, alucinaciones, confusión y convulsio
nes. Menos frecuente es el desarrollo de fiebre, exantema o alteración
de las pruebas hepáticas.
Ganciclovir es potencialmente embriotóxico, mutagénico y teratogéni

co, por lo cual el manejo de la formulación intravenosa sigue las medi
das de seguridad de drogas citotóxicas como la quimioterapia oncoló
gica (3,7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||||| Capítulo 25 |||||||||||||||| 547 |||
La resistencia en CMV se ha asociado a dos mecanismos. El primero es

la reducción de la fosforilación intracelular de ganciclovir causada por
mutaciones puntuales o deleciones en el gen UL97, que codifica para
una fosfotransferasa, y el segundo se relaciona a mutaciones puntuales
en la ADN polimerasa viral (mutaciones UL54). Los aislados habitual
mente permanecen susceptibles a cidofovir, salvo aquellos altamente
resistentes (que albergan mutaciones tanto de UL97 como UL54) que
tienen resistencia cruzada a cidofovir, pero en su mayoría permanecen
susceptibles a foscarnet (3,7). La resistencia a ganciclovir es rara en pa
cientes que no han sido expuestos a la droga, pero puede ser reconoci
da clínicamente en pacientes recibiendo terapia antiviral que presentan
enfermedad progresiva y viremia persistente por CMV. Aunque en la
mayoría de estos casos no se observa resistencia y en la práctica clínica
responden al aumento de las dosis de ganciclovir. ores de riesgo
para detección de resistencia incluyen exposición prolongada a ganci
clovir, infección primaria, inmunodeficiencia combinada e inmunosu
presión intensa (7).
ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDO
CIDOFOVIR
Se trata de un antiviral de uso excepcional o de rescate, dada su signi

ficativa toxicidad. Tiene un mecanismo de acción similar a ganciclovir,
pero no requiere de fosforilación por lo cual puede ser activo frente a
algunas cepas resistentes de CMV. Este fármaco no cuenta con registro
sanitario vigente en Chile por parte del Instituto de Salud Pública (ISP).
Se trata de un análogo acíclico de citosina que posee un grupo fos

fonato que le permite simular un nucleótido y evadir la fosforilación
dependiente del virus (3).
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548 ||||||||||||| Antivirales
NH₂
NH₂
HO
(5)
Citosina
HO
HO
Cidofovir
Figura 5. Estructura química de citosina y cidofovir.
Cidofovir actúa inhibiendo la síntesis de ADN viral. Se metaboliza intra

celularmente a su forma difosfato por la acción de enzimas celulares.
Este proceso ocurre independiente a las enzimas virales. Por lo tanto,
las concentraciones de metabolitos fosforilados de cidofovir son simila
res entre células infectadas y no infectadas. La forma difosfonato actúa
como un competidor inhibitorio de la ADN polimerasa, al actuar como
sustrato alternativo a deoxicitidina trifosfato para la enzima. La incorpo
ración de cidofovir a la cadena enlentece su elongación, y si se incorpo
ran dos moléculas, se detiene (figura 3).
Actividad antiviral
Esta molécula posee actividad contra Herpesviridae, y otros virus ADN

como papilomavirus, poliomavirus y adenovirus. Como su fosforilación
no es dependiente de enzimas virales, tiene efecto inhibitorio sobre
cepas de VHS con alteración o ausencia de timidina quinasa y cepas
de CMV resistentes a ganciclovir con mutaciones de UL97 (que codifica
para la fosfotransferasa viral). Cidofovir muestra actividad sinérgica con
ganciclovir y foscarnet contra CMV in vitro (7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 25 549
La absorción oral de cidofovir es menor al 5%, y se encuentra disponible

sólo para infusión intravenosa. El tiempo de vida media en el plasma es
de 2 a 4 horas, intracelularmente es de 17 a 65 horas. Se excreta casi la
totalidad de la dosis administrada sin cambios, por filtración glomerular

renal y secreción tubular. El uso concomitante con probenecid en altas
dosis permite disminuir el aclaramiento renal de la droga y lograr ma
yores niveles plasmáticos (3,7).
Usos clínicos
- Tratamiento de la retinitis por CMV (única indicación para la que

cuenta con aprobación por agencias regulatorias).
- Tratamiento de segunda línea o rescate frente a infecciones graves
por CMV en pacientes inmunocomprometidos.
- Tratamiento de manifestaciones graves de infección por VHS-1 y 2
con resistencia a aciclovir.
Tratamiento de la cistitis hemorrágica por virus BK en receptores de

trasplante, tanto por vía intravenosa o irrigación intravesical.
- Los resultados de estudios clínicos de cidofovir en leucoencefalo
patía multifocal progresiva (LMP, asociada a poliomavirus JC) en pa

cientes VIH/SIDA han sido inconsistentes.
Existen experiencias de uso de cidofovir, tanto en forma intralesional

como aerosolizada, para el tratamiento de la papilomatosis laríngea.
Efectos adversos
El principal efecto adverso de cidofovir es la nefrotoxicidad dosis de

pendiente. La primera manifestación de esta toxicidad, principalmente
a nivel de túbulo proximal, es la proteinuria, que se detecta en aproxi
madamente 12% a 39% de los pacientes recibiendo dosis de manten
ción. 15 a 24% manifiesta también elevación de la creatinina plasmática.

El uso concomitante de probenecid y la hidratación previa a la infusión
parecen tener un efecto nefroprotector (3,7).
ERRNVPHGLFRVRUJ
1550 |||||||||||||| Antivirales
La resistencia observada in vitro guarda relación con mutaciones pun

tuales de la ADN polimerasa viral. Cepas de CMV altamente resistentes
a ganciclovir a través de mutaciones en UL54 muestran resistencia cru
zada in vitro a cidofovir (7).
ÁCIDOS FOSFÓNICOS
FOSCARNET
Se trata de un antiviral de uso infrecuente y por indicación de especia

listas, ante situaciones de falla terapéutica o imposibilidad de utiliza
ción de otros antivirales, especialmente en infección por CMV.
Foscarnet es un análogo sintético de pirofosfato no-nucleósido, formu

lado como hexahidrato trisódico para uso intravenoso (3).
HO
HO P OH
Figura 6. Estructura química de foscarnet.
Foscarnet inhibe directamente a la ADN polimerasa de los virus herpes

o la transcriptasa reversa de VIH, a diferencia de los análogos de nucleó
sido, que requieren de metabolismo intracelular. Foscarnet bloquea en
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 25 |||||||||||||||||| 551 |
forma reversible el sitio de unión de pirofosfato de la polimerasa viral,

e inhibe el clivaje de pirofosfato desde los deoxinucleótidos trifosfato.
Su selectividad se basa en la acción inhibitoria 100 veces mayor sobre
la ADN polimerasa (o transcriptasa reversa) viral que sobre la ADN po
limerasa celular (7).
Actividad antiviral
Foscarnet presenta actividad inhibitoria contra Herpesviridae y VIH, in

cluyendo a la mayoría de las variantes de CMV resistentes ganciclovir y
de VHS resistentes a aciclovir (7).
La absorción oral de este fármaco es muy baja, y se utiliza mediante

infusión intravenosa. Foscarnet penetra al LCR, alcanzando en este sitio
40 a 60% de la concentración plasmática. La concentración de la dro
ga en humor vítreo supera la plasmática en 1.4 veces. Se elimina por
vía renal, y más del 80% de la droga se elimina inalterada por la orina
mediante procesos de filtración glomerular y secreción tubular. El acla
ramiento de la droga desde el plasma se relaciona directamente con el
aclaramiento de creatinina, por lo cual se requiere ajuste de la dosifi
cación en casos de insuficiencia renal. Si bien el tiempo de vida media
plasmático es corto (2 a 3 horas), la fase terminal de la eliminación dura
hasta 88 horas, atribuible al depósito del 15 al 20% de la droga en el
hueso (3,7).
Usos clínicos
- Tratamiento de retinitis por CMV ante contraindicación o falla de tra

tamiento con ganciclovir.
- Tratamiento de enfermedad grave por CMV, ante falla terapéutica o
en tratamiento combinado.
Tratamiento de infecciones graves por cepas resistentes de VHS.
ERRNVPHGLFRVRUJ
552 |||||||||||||| Antivirales
Efectos adversos
El principal efecto adverso, y que limita el uso de esta droga, es la ne

frotoxicidad. En promedio, el 45% de las personas sometidas a trata
miento con foscarnet presenta alza de dos a tres veces de la creatinina
plasmática. La injuria renal se manifiesta en las primeras semanas de
tratamiento y es habitualmente reversible con la discontinuación de la
terapia. Además, foscarnet actúa como quelante de iones metálicos y

pueden observarse alteraciones electrolíticas como hipocalcemia, hi
pomagnesemia, hipokalemia e hipofosfemia. Otros efectos adversos

reportados son convulsiones y otras manifestaciones de neurotoxici
dad, anemia, náuseas, vómitos y dolor abdominal (3).
La resistencia a foscarnet es causada por mutaciones puntuales en la

ADN polimerasa viral (en VHS y CMV) y de la transcriptasa reversa (en
el caso de VIH), resultando en aumento de 3 a 10 veces de las concen
traciones inhibitorias en cepas clínicas. Las mutaciones seleccionadas

durante el tratamiento de la infección por CMV con foscarnet habitual
mente no se asocian con resistencia cruzada a cidofovir y ganciclovir

(7).
INHIBIDOR DEL COMPLEJO TERMINASA DE CMV
LETERMOVIR
Se trata de un antiviral de reciente introducción al mercado, que posee

un mecanismo novedoso de acción y representa una alternativa tera
péutica ante la infección por CMV. Fue aprobado por la FDA (Food and
Drug Administration) en el año 2017 y se encuentra disponible tanto
para uso intravenoso como para administración oral. Este fármaco no
cuenta aún con registro sanitario en Chile por parte del Instituto de Sa
lud Pública (ISP).

ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 25 I 553 IIIIII
Esta molécula es un derivado de 3,4-dihidro-quinazolina-4-yl-ácido

acético. Su estructura química se esquematiza en la figura 7.
hoge OH
Figura 7. Estructura química de letermovir.
Letermovir inhibe el complejo de la ADN terminasa del CMV, necesario

para la escisión de la cadena larga de ADN producida durante la repli
cación viral y para la encapsidación del ADN viral resultante. Por lo tan
to, esta molécula afecta a la formación de unidades ADN de longitud
adecuada y funcionales, e interfiere con la maduración de los viriones
(8,9,10).
Actividad antiviral
Su efecto inhibitorio es exclusivo contra CMV, por lo que cuando se in

dica para profilaxis de infecciones por CMV en pacientes trasplantados,
debe adicionarse aciclovir o valaciclovir para la prevención de infeccio
nes por VHS y VVZ.
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554 |||||||||||||| Antivirales
Letermovir se absorbe en forma rápida desde el intestino, alcanzando

la concentración plasmática máxima después de 1.5 a 3 horas. Su bio
disponibilidad tras la absorción oral se estima en 37% en la población
de pacientes con trasplante de precursores hematopoyéticos (en la po
blación de voluntarios sanos alcanzó el 94%). En caso de administra
ción conjunta con ciclosporina, la biodisponibilidad se incrementa has
ta aproximadamente el 85% y la dosis debe ser reducida a la mitad. Se
fija casi completamente a proteínas plasmáticas (98.2%) y circula mayo
ritariamente sin modificación, salvo un pequeño porcentaje que tiene
metabolización hepática. Se excreta casi completamente por vía fecal, y
menos del 2% de la droga administrada es detectable en la orina (8-10).
Usos clínicos
- Tiene aprobación de agencias regulatorias (FDA y European Medi

cines Agency, EMA) para uso en profilaxis de reactivación de CMV
en receptores seropositivos de trasplante alogénico de precursores
hematopoyéticos (TPH).
- Recientemente fue publicado un ensayo fase III aleatorizado y doble
ciego de su uso en profilaxis en pacientes trasplantados renales con
alto riesgo de infección por CMV. Comparado con valganciclovir, le
termovir no es inferior en prevenir infección y muestra menos toxici
dad hematológica.
- Probable rol, en estudio, en los siguientes escenarios: terapia antici
pada (preemptive therapy) de infección por CMV, y tratamiento de
infección y enfermedad por CMV en receptores de TOS y TPH alo
génico (10).
Efectos adversos
Se trata de un fármaco bastante seguro. Entre las reacciones adversas

más comunes se encuentran las alteraciones gastrointestinales (dolor
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Capitulo 25 |||||||||||||||||||||| 555 ||
abdominal, náuseas, vómitos y diarrea). También se ha descrito altera
ción de transaminasas, edema periférico, tos, cefalea y fatiga (8,9).
En los estudios clínicos se han observado variantes genéticas asociadas

a resistencia, por mutaciones puntuales, principalmente en el gen UL56
de CMV que codifica para subunidades de la ADN terminasa. Cabe se
ñalar que estudios in vitro sugieren que la barrera genética para el de
sarrollo de resistencia es baja. Por otro lado, la resistencia cruzada con
el resto de los antivirales con actividad sobre CMV es improbable, dado
su mecanismo de acción diferente (8-10).
ADAMANTANOS
AMANTADINA Y RIMANTADINA
Se trata de fármacos que fueron prescritos durante años para el trata

miento de la influenza. Amantadina fue aprobada por la FDA en 1976
y actualmente se encuentran en desuso por la amplia distribución de
resistencia.
Amantadina es una amina tricíclica simétrica de origen sintético, con

una estructura inusual en "caja", de uso oral en su forma hidroxiclorídri
ca. Rimantadina es un análogo de amantadina, también de uso oral (3).
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||||||||||||| Antivirales
H₂N CH3
NH₂
Amantadina Rimantadina
Figura 8. Estructura química de amantadina y rimantadina.
Los amadantanos bloquean la proteína M2 de influenza A, mecanismo

que finalmente inhibe su replicación. M2 es un canal iónico que permite
que los iones de hidrógeno ingresen a la partícula viral, resultando en la
pérdida de la envoltura lipoproteica del virus y la liberación de segmen
tos de ARN de la nucleocápside en la célula infectada (8,11).
Actividad antiviral
Los amadantanos poseen actividad específica contra virus influenza A.
La absorción de estos compuestos es mayor al 90%. Amantadina se

excreta sin cambios por la orina y su eliminación se altera significati
vamente en casos de insuficiencia renal. En cambio, rimantadina sufre
extenso metabolismo hepático previo a ser excretada y su vida media
plasmática se afecta en mucho menor medida (3,11).
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||||| Capítulo 25 |||||||||||||||||||||| 557 II||||
Usos clínicos
- Actualmente no se recomienda el uso de amantadina o rimantadina
para la profilaxis o el tratamiento de influenza A, dada la disemina

ción de la resistencia a estos antivirales.
- Amantadina posee uso actual como fármaco para aliviar los sínto
mas de la enfermedad de Parkinson y de los síndromes extrapirami
dales asociados a drogas.
Efectos adversos
Amantadina se asocia a síntomas neurológicos leves, como mareo, in

somnio, nerviosismo, cefalea y dificultad para concentrarse. También es
común la intolerancia gastrointestinal. Otros síntomas de mayor grave
dad, como alucinaciones y convulsiones, se pueden presentar en per
sonas con factores de riesgo, ancianos o portadores de insuficiencia
renal. Rimantadina exhibe menos efectos adversos que amantadina
(3,11).
La resistencia es consecuencia de mutaciones de aminoácidos en las
posiciones 27, 30 y 31 del dominio transmembrana de M2. La resisten

cia cruzada entre amantadina y rimantadina es completa (3).
INHIBIDORES DE NEUROAMINIDASA
OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR Y PERAMIVIR
Antivirales actualmente en uso para el tratamiento de la influenza, am
pliamente disponibles como clase a nivel mundial, especialmente pos

terior a la pandemia de influenza AH1N1 del año 2009. En Chile, sólo
oseltamivir cuenta con registro sanitario vigente por parte del ISP.
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558 ||||||||||||| Antivirales
Los inhibidores de neuroaminidasa son análogos de ácido siálico. Osel

tamivir fosfato constituye la prodroga etil éster de oseltamivir carboxila
to, y está formulado para administración oral. Zanamivir está formulado
como polvo seco para la administración por inhalación. Peramivir está
diseñado para ser estructuralmente distinto a oseltamivir y zanamivir,
de modo de reducir la resistencia cruzada, y se administra por vía pa
renteral (3,8,11).
НО OH
Ol.. C
Holl H OH
HN
HN
NH₂
HN. NH₂
Oseltamivir
NH
HN
Zanamivir
H
H₂N
....OH
NH
OH
Peramivir
Figura 9. Estructura química de oseltamivir, zanamivir y peramivir.
Estos antivirales inhiben en forma potente y específica a las neuroami

nidasas de los virus influenza A y B, interactuando en forma competitiva
y reversible con el sitio activo de la enzima. La neuroaminidasa degra
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Capítulo 25 ||||||||||||||||||||||||| 559 ||||
da residuos de ácido siálico y destruye los receptores reconocidos por

la hemaglutinina viral, tanto en la célula, como en los viriones y en la
mucina de las secreciones respiratorias. Esta función es esencial para
la liberación del virus desde las células infectadas y su posterior dise
minación en el tracto respiratorio (figura 10). La inhibición de la función
de la neuroaminidasa causa que los viriones recientemente formados
se adhieran y agreguen sobre la superficie celular, limitando así la pro
pagación de la infección (7,11).
Virus en formación
Hemaglutinina (HA)
Célula hospedero
Neuroaminidasa (NA)
NA escinde Liberación de viriones

el receptor y persistencia de
replicación viral
Núcleo
Receptores que
contienen ácido slálico Inhibidores de
neuroaminidasa
Viriones formados no
pueden liberarse
Replicación viral
detenida
Figura 10. Mecanismo de acción inhibidores de neuroaminidasa.
Actividad antiviral
Los inhibidores de neuroaminidasa tienen actividad sobre virus influen
za A (incluyendo los 9 subtipos de neuroaminidasa descritos) y B. El

virus influenza B es 10 a 20 veces menos susceptible a oseltamivir que
el virus influenza A. Zanamivir exhibe mayor actividad que oseltamivir
ante influenza B, pero menor ante influenza A/N2 (3,7).

ERRNVPHGLFRVRUJ
560 |||||||||||| Antivirales ||||||||||||
La absorción oral de oseltamivir alcanza el 75%. La prodroga etil-éster

es hidrolizada por las esterasas hepáticas a la forma carboxilato, que
constituye el compuesto activo. La distribución de la droga en humanos
no es completamente conocida, pero los niveles alcanzados en fluido
broncoalveolar, sinusal y de oído medio parecen ser similares a los ni
veles plasmáticos. La eliminación se realiza a nivel renal, por filtración
glomerular y secreción tubular vía transportadores aniónicos. La dosis
debe ser reducida ante insuficiencia renal (3,7,11).
Zanamivir tiene muy baja biodisponibilidad por vía oral (su absorción
es menor al 5%), por lo cual se administra mediante inhalación de polvo
seco vía dispositivo (DiskhalerTM). Aproximadamente el 15% de la dosis
inhalada se deposita en la vía aérea inferior, y el resto permanece en la
orofaringe. Es posible detectar droga en esputo inducido hasta por 24
horas. Entre el 4 y el 17% de la droga tiene absorción sistémica, que se
elimina predominantemente inalterada a través de la orina (3,7,11).
Peramivir también posee muy mala biodisponibilidad (2%) y se ad

ministra por vía intravenosa, alcanzando excelentes concentraciones
plasmáticas, que son 10 a 50 veces mayores que las concentraciones
concomitantes detectadas en secreciones nasofaríngeas. Se elimina
predominantemente por filtración glomerular, inalterada (7,11).
Usos clínicos
1. Tratamiento de la influenza A y B: en adultos con influenza no com

plicada, el uso de oseltamivir dentro de las primeras 48 horas desde
el inicio de síntomas se ha asociado a disminución de la duración
de enfermedad (29-35 horas menos), y de las complicaciones que

llevan a uso de antibióticos. En casos de influenza con necesidad de
hospitalización, se ha observado beneficio de uso hasta 5 días post

inicio de síntomas; en cuanto a disminución de complicaciones del
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Capítulo 25 |||||||||||||||||||| 561
tracto respiratorio inferior, necesidad de cuidados intensivos, dura

ción de enfermedad y mortalidad (11). Las guías ministeriales chile
nas de tratamiento de influenza recomiendan el tratamiento antiviral
para adultos y niños con factores de riesgo de enfermedad respira

toria aguda grave (dentro de las primeras 48 horas desde el inicio
de síntomas), y en niños o adultos hospitalizados por enfermedad
respiratoria aguda grave (12).
2. Profilaxis de influenza A y B: uso diario en pacientes de riesgo no

inmunizados o sin respuesta inmunológica a la vacuna durante el pe
riodo de brote epidémico. También puede ser utilizado como profi
laxis post exposición en personas de riesgo y para control de brotes
institucionales de influenza, por ejemplo, en hospitales y centros de
larga estadía (7).
Efectos adversos
Oseltamivir se asocia en forma frecuente a intolerancia gastrointestinal,

especialmente náuseas, que disminuye cuando se administra en con
junto con alimentos. Cabe destacar la descripción post introducción al
mercado de efectos adversos neuropsiquiátricos, que podrían corres
ponder más bien a complicaciones del cuadro de influenza. La reco
mendación es monitorizar alteraciones en la conducta en las personas.
recibiendo este fármaco (3,7,11).
Se ha reportado broncoespasmo post inhalación de zanamivir y dis

minución de la función pulmonar en pacientes con enfermedad res
piratoria subyacente, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC); por lo que el fármaco se debe administrar con precaución en
este tipo de pacientes (7,11).
Peramivir es generalmente bien tolerado. Se han descrito efectos ad

versos como diarrea, náuseas, vómitos y disminución del recuento de
neutrófilos (11).
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I562 ||||||||||| Antivirales
Mutaciones puntuales en el sitio activo de la neuroaminidasa alteran
el sitio de unión de oseltamivir y resultan en disminución considerable

de su actividad inhibitoria. Algunas de estas mutaciones confieren re
sistencia cruzada a zanamivir y/o peramivir, especialmente si compro
meten el bolsillo catalítico de la enzima. Las neuroaminidasas mutadas
exhiben disminución de actividad y estabilidad in vitro, y en modelos
animales se ha observado disminución de la infectividad y la transmisi
bilidad de las variantes resistentes (alteración del fitness viral). En gene
ral, la emergencia de resistencia no se ha asociado a deterioro clínico
del paciente (7).
ANTIVIRALES CON ACTIVIDAD FRENTE A SARS-COV-2
Desde el advenimiento de la pandemia de COVID-19, numerosas mo

léculas (antivirales, antiinflamatorios, anticuerpos monoclonales) se han
estudiado globalmente para intentar contrarrestar los efectos deleté
reos de la infección por SARS-CoV-2 sobre la población, buscando es
pecialmente contener la progresión a enfermedad grave y disminuir la
mortalidad.Ninguno de los agentes ensayados ha conseguido eviden
cia consistente y de buena calidad en cuanto a disminución de mor
talidad, pero algunos han conseguido autorización para uso de emer
gencia por agencias regulatorias. A continuación, se revisarán en forma
concisa los que tienen mayor evidencia y experiencia hasta la fecha.
NIRMATRELVIR/RITONAVIR
Esta molécula es un inhibidor de proteasa de administración oral que

se combina con ritonavir como potenciador farmacocinético. Este fár
maco demostró, en sus estudios clínicos iniciales, que al iniciar el trata
miento dentro de los 5 días después de la aparición de los síntomas, se
reduce significativamente la incidencia de hospitalización o muerte a
28 días (85,2%), con un efecto importante además en la reducción de la
carga viral. Se encuentra disponible en Chile bajo el nombre Paxlovid®

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|||||| Capítulo 25 |||||||||||||||||||||| 563 II|||||
dentro de un programa piloto de uso y cuenta con autorización provi

sional de uso en contexto de emergencia por el ISP, desde septiembre
del año 2022 (13).
Nirmatrelvir es un inhibidor de la proteasa principal de SARS-CoV-2

(main protease o Mpro) disponible para administración oral en combi
nación con ritonavir, un inhibidor de proteasa de VIH que se utiliza para
incrementar los niveles plasmáticos de nirmatrelvir (14,15). La estructu
ra química de esta molécula se esquematiza en la figura 11.
ΝΗ
Figura 11. Estructura química de nirmatrelvir.
Nirmatrelvir es un inhibidor peptidomimético de la proteasa principal

(Mpro) del SARS-CoV-2 que impide el procesamiento de los precurso
res de las poliproteínas, evitando en consecuencia la replicación del
virus. Por su parte, ritonavir, como potenciador farmacocinético, inhibe
el metabolismo de nirmatrelvir mediado por la enzima CYP3A, lo que
resulta en aumento de la concentración plasmática de nirmatrelvir. Ri
tonavir no tiene efecto inhibitorio sobre la Mpro de SARS-CoV-2 (14).
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564 ||||||||||| Antivirales
Actividad antiviral
En ensayos in vitro en línea celular NHBE diferenciada (línea celular epi

telial alveolar de pulmón humano), nirmatrelvir presentó actividad anti
viral frente a aislados de SARS-CoV-2 pertenecientes a las variantes alfa
(B.1.1.7), gamma (P.1), delta (B.1.617.2), lambda (C.37), mu (B.1.621) y
ómicron (B.1.1.529). La variante beta (B.1.351) fue la variante probada
que demostró menor susceptibilidad. También presenta actividad fren
te a otros coronavirus asociados a enfermedad grave: SARS y MERS (14,
15).
Nirmatrelvir-ritonavir está disponible solamente para uso oral, en em

paques conteniendo tabletas de 150 mg de nirmatrelvir y de 100 mg
de ritonavir. La dosis autorizada es de 300 mg/100 mg cada 12 horas
por 5 días. No se requiere ajuste de dosis para insuficiencia renal leve,
pero la dosis de nirmatrelvir debe reducirse a la mitad ante filtración
glomerular estimada de 30-59 mL/minuto. No se recomienda su uso
en insuficiencia renal grave por falta de datos farmacocinéticos y de
seguridad, al igual que ante insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).
Nirmatrelvir es sustrato del citocromo CYP3A4, pero tiene mínimo me
tabolismo por esta vía y se elimina por vía renal cuando se administra
junto con ritonavir, inhibidor de CYP3A4 (14).
Ritonavir tiene una alta afinidad por varias isoformas del citocromo P450
y por la glicoproteína-P (gp-P), por lo tanto, existen múltiples interaccio
nes medicamentosas que deben ser revisadas previo a su prescripción
y que limitan el uso de la asociación nirmatrelvir/ritonavir (13).
Usos clínicos
Nirmatrelvir/ritonavir está indicado en el tratamiento de COVID-19 leve
a moderado en personas mayores de 12 años que tienen riesgo de

progresión de la enfermedad. El inicio de esta terapia antiviral debe
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Capítulo 25 ||||||||||||||||||||||| 565 ||||
realizarse lo más pronto posible y dentro de los primeros 5 días desde

la aparición de los síntomas. De acuerdo con los lineamientos emitidos
por el Ministerio de Salud de Chile (MINSAL), debe ser administrado
considerando los siguientes criterios:
1. Personas con COVID-19 confirmado, no grave, de 65 años y más

con alguna de las siguientes comorbilidades: enfermedad pulmo
nar crónica avanzada, enfermedad hepática crónica con cirrosis, en
fermedad cardiovascular descompensada o grave y obesidad mór
bida; independiente de su estado de vacunación.
2. Personas con COVID-19 confirmado, no grave, inmunosuprimidos,

de 12 años y más, independientemente de su estado de vacuna
ción: Este grupo considera pacientes neutropénicos, trasplantados,
usuarios de anticuerpos monoclonales anti CD-20, usuarios de trata
miento inmunosupresor, VIH en etapas avanzadas de la enfermedad
y cáncer activo.
3. Personas con COVID-19 confirmado con esquema incompleto o sin
vacunación, entre 12 y 65 años, con múltiples comorbilidades gra

ves (16).
Efectos adversos
Entre los efectos adversos frecuentes se ha descrito disgeusia, cefalea,

diarrea, vómitos y náuseas. Con menor frecuencia se ha registrado do
lor abdominal, mialgias, hipertensión y alergia con prurito y erupción
cutánea. Se estima una frecuencia < 1/10.000 de anafilaxia (13).
No existe aún información suficiente para caracterizar la resistencia en

SARS-CoV-2 ante esta droga. Dado que tienen distintos mecanismos
de acción, no es esperable que se genere resistencia cruzada con rem
desivir (14).
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566 |||||||||||||| Antivirales
REMDESIVIR
Remdesivir es un nuevo antiviral originalmente diseñado para tratar la

infección por virus Marburg y Ébola, sin éxito. Sin embargo, el perfil de
seguridad de esta droga antiviral le permitió convertirse en candidata
para investigarla con otro propósito. Remdesivir actúa como inhibidor
de la ARN polimerasa y, como previene la replicación del virus, presen

ta un potencial efecto sobre la progresión a COVID-19 grave (1). Posee
autorización para uso de emergencia por la FDA para tratar COVID-19
grave desde mayo de 2020, la cual se ha ido ampliando con la nueva in
formación disponible. Actualmente, remdesivir está autorizado por esta
agencia regulatoria para el tratamiento de COVID-19 en adultos y niños
mayores de 28 días y con más de 3 Kg de peso, en casos ambulatorios
u hospitalizados con riesgo de progresión a enfermedad grave (17).
Cabe destacar que en los múltiples metaanálisis realizados no se ha
logrado evidenciar disminución de la mortalidad asociada a infección
por SARS-CoV-2 con el uso de remdesivir.
Remdesivir es una prodroga perteneciente a la familia de los fosfora

midatos, análogo nucleotídico de adenosintrifosfato (ATP), de adminis
tración exclusivamente parenteral. La actividad antiviral depende de la
conversión a un metabolito activo, GS-443902 trifosfato (17). La estruc
tura química de remdesivir se presenta en la figura 12.
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capitulo 25 ||||||||||||||||||| 567 |||
NH 2
HNI11.P=0 N
N
"11
.
!!!!
40
Figura 12. Estructura química de remdesivir.
Remdesivir se metaboliza dentro de la célula hospedera a su metaboli

to activo, remdesivir trifosfato, que compite con el sustrato ATP natural,
se une a la ARN polimerasa dependiente de ARN viral, e inhibe la repli
cación al terminar prematuramente la transcripción de ARN (18).
Actividad antiviral
Remdesivir presenta actividad antiviral contra SARS-CoV-2 y otros coro

navirus, como SARS y MERS. Además, exhibe actividad antiviral contra
virus Ébola y Marburg (1,17).
Basándose en estudios in vitro, remdesivir mantiene similar actividad

antiviral contra las variantes Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1),
Epsilon (B.1.429), Kappa (B.1.617.1), Lambda (C.37), lota (B.1.526), Zeta
(P.2), Delta (B.1.617.2) y Omicron (incluyendo B.1.1.529/BA.1, BA.2,
BA.2.12.1, BA.2.75, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BQ.1.1 y XBB), comparada
con la actividad frente al linaje original (18).
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568 ||||||||||||| Antivirales
Posterior a la administración intravenosa de remdesivir, el peak de con

centración se observa al final de la infusión, declinando posteriormen
te, estimando una vida media plasmática de una hora. La droga se fija
a proteínas plasmáticas en un 93%. Intracelularmente, remdesivir es
metabolizado hasta su forma metabólicamente activa, GS-443902 tri
fosfato. La vía de eliminación de remdesivir no metabolizado y de un
metabolito inactivo, GS-441524, es principalmente por aclaramiento
renal (18).
Usos clínicos
Alternativa en COVID- 19 leve a moderado en personas con alto ries

go de progresión a enfermedad grave. Se debe tener en considera
ción la complicación logística de uso intravenoso diario durante tres
días (17).
Tratamiento de COVID-19 en pacientes hospitalizados con alto ries

go de progresión a enfermedad grave o con requerimientos de oxi
genoterapia convencional (17).
Efectos adversos
Los efectos adversos descritos con mayor frecuencia son cefalea, náu
seas, alteración de las transaminasas y prolongación del tiempo de
protrombina. Se han descrito además reacciones de hipersensibilidad,
incluyendo anafilaxia (18).
In vitro se han detectado mutaciones puntuales (sustituciones aminoa

cídicas F476Ly V553L) en la ARN polimerasa dependiente de ARN viral,
que confieren disminución de la susceptibilidad a remdesivir y también
influyen negativamente en la patogénesis de SARS-CoV-2. En los estu
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 25 ||||||||||||||||||||||| 569 L
dios clínicos se documentaron una serie de otras sustituciones aminoa

cídicas en la ARN polimerasa que, en su mayoría, no implicaron reduc
ción de susceptibilidad a remdesivir (18).
Casos clínicos
1.- Un hombre de 70 años, previamente sano, consulta en un centro de

atención primaria de salud por dolor urente lumbar de dos días de evo
lución. Al día siguiente del inicio del dolor, nota aparición de lesiones
vesiculares de base eritematosa que siguen el trayecto del dermatoma
L3 izquierdo.
Dado el aspecto clínico de la lesión, el médico hace el diagnóstico de

herpes zóster lumbar y prescribe aciclovir 800 mg cada 4 horas (5 veces
al día, omitiendo la dosis que correspondería a la mitad de la noche) vía
oral, por 7 días. Además, prescribe pregabalina como analgésico para
el dolor de características neuropáticas. El paciente acude a control a la
semana siguiente, evidenciándose alivio casi total del dolor y aparien
cia costrosa de las lesiones cutáneas, sin signos de infección. Se le da el
alta del episodio.
Comentario: el paciente cursando con herpes zóster debe recibir tra

ERRNVPHGLFRVRUJ
570 |||||||||||||| Antivirales
tamiento antiviral con el objetivo de disminuir el riesgo de complica

ciones. Se debe recordar que la dosis de aciclovir necesaria para tratar
infecciones asociadas a virus varicela zóster (WZ) son mayores a las
utilizadas para tratar infecciones por virus herpes simplex 1 y 2 (VHS-1 y
VHS-2), ya que aciclovir presenta menor afinidad por la timidina quina
sa de VVZ. Para mayor comodidad posológica, existe como alternativa
el uso de valaciclovir en dosis de 1g cada 8 horas por 7 días, que se
asocia, eso sí, a un mayor costo económico. Con respecto a la nefrotoxi
cidad asociada a este fármaco, es imprescindible revisar la función re
nal basal del paciente para un eventual ajuste de dosificación, e indicar
abundante hidratación.
2.- Una mujer de 65 años, con antecedente de diabetes mellitus 2 e
insuficiencia cardíaca congestiva por cardiopatía hipertensiva, es traída

por ambulancia al servicio de urgencias de un hospital terciario. Al in
greso se constata intensa disnea y ortopnea, y se comienza el manejo
adecuado a un edema agudo pulmonar. Al estabilizar a la paciente y re
cabar elementos de la anamnesis, el médico constata fiebre y mialgias
intensas de dos días de evolución. Dado que el momento de la consulta
coincide con un periodo de alta circulación comunitaria de influenza,
solicita una prueba rápida en hisopado nasofaríngeo que resulta positi
va para influenza A. Agrega a su tratamiento oseltamivir 75 mg cada 12
horas por 5 días, revisando primero que la creatininemia de la paciente
está en rango de normalidad.
Comentario: en este caso es adecuada la indicación de tratamiento
antiviral, ya que la paciente tiene riesgo de enfermedad respiratoria

aguda grave, y además el cuadro de influenza está probablemente
contribuyendo a la descompensación de la insuficiencia cardíaca. Es
importante resaltar que se obtiene mayor beneficio con el tratamiento
con el inhibidor de neuroaminidasa si se indica en forma precoz, den
tro de las primeras 48 horas de inicio de los síntomas de influenza. Al
estabilizarse, la paciente estará en condiciones de recibir tratamiento
por vía oral (aunque es posible la administración a través de sonda na
soenteral); preferentemente asociado a comidas para disminuir la into
lerancia gastrointestinal, que es común y puede limitar la adherencia
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capitulo 25 ||||||||||||||||| 571 |||||
al tratamiento. Por último, cabe destacar que este fármaco requiere de

ajuste de dosificación en pacientes que cursan con insuficiencia renal.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
26
Programas de
optimización de uso
de antimicrobianos

ERRNVPHGLFRVRUJ
Programas de optimización
de uso de antimicrobianos
Uno de los pilares para el control de la resistencia antibiótica es el uso

adecuado de los antimicrobianos. En el año 2016, la Organización Mun
dial de la Salud (OMS) establece como uno de los cinco objetivos del
Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos, a la
utilización en forma óptima de los medicamentos antimicrobianos en la

salud humana y animal (1). Bajo el concepto de Una Salud (One Health),
la salud humana, animal y del ambiente están íntimamente relaciona
das y con el fin de controlar la resistencia antimicrobiana, es necesario
controlar el uso de antimicrobianos no sólo en la salud humana y vete
rinaria, sino también en la producción agropecuaria y acuicultura (2).
En los centros de salud, se estima que el 30 a 40% de las prescripcio

nes de antibióticos es inadecuada, configurándose así situaciones de
sobreuso (tratamiento de infecciones virales, procesos inflamatorios no
infecciosos, infecciones que ceden habitualmente con drenaje o tera
pia local, y tratamiento de la colonización sin evidencia de infección),
mal uso (elección incorrecta del antibiótico, dosificación o duración de
tratamiento incorrectas, elección de fármaco de amplio espectro o co

bertura de bacterias multirresistentes cuando es innecesario, y ausen
cia de ajuste ante los resultados de estudios microbiológicos) y abuso
(preferencia marcada de un antibiótico o de una clase de antibióticos
sobre otros).
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 26 |||||||||||||||||||| 575 ||||
Como mencionamos previamente, una de las intervenciones contenida

en la estrategia global de contención de la resistencia a los antimicro
bianos es la optimización de su uso en la atención de salud. Los Progra
mas de Optimización de Antimicrobianos (PROA) corresponden a un
conjunto de actividades destinadas a promover el uso apropiado de
los antimicrobianos en las instituciones de salud, con el fin de ofrecer
el mejor resultado clínico y el menor riesgo de efectos adversos, obte
ner la mejor relación costo-efectividad de la terapia antimicrobiana y
reducir o estabilizar los niveles de resistencia bacteriana (3). El término
PROA traduce al idioma español, para la comunidad latinoamericana,
el concepto de "Antimicrobial Stewardship", introducido por la Socie
dad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA, por sus siglas en
inglés) (4).
Para el funcionamiento de un programa de la naturaleza descrita, es

necesario contar con ciertos elementos clave. En primer lugar, el PROA
debe contar con el respaldo y compromiso de los líderes o directivos
del hospital, para que le sean asignados los recursos humanos, finan
cieros y tecnológicos necesarios. La responsabilidad y funciones del
programa deben recaer en un profesional experto (idealmente médi
co especialista en enfermedades infecciosas o con formación acorde)
y debe participar además (o co-liderar) un químico farmacéutico, con

formación en esta área. Se deben implementar distintos tipos de in
tervenciones o actividades para mejorar el uso de antibióticos, y éstas
deben ser periódicamente monitorizadas, evaluando los cambios en
la prescripción y consumo de antimicrobianos y su impacto en indica
dores como perfiles de resistencia antimicrobiana y diarrea asociada a
Clostridioides difficile. Los resultados del programa deben ser transmi
tidos a los niveles de decisión y a los actores en el ámbito clínico del
hospital. Por último, el PROA requiere diseñar estrategias de educación
continua, tanto a los clínicos como a los pacientes, acerca del uso ópti
mo de los antimicrobianos y el problema de la resistencia (5).
El laboratorio de microbiología posee un rol clave para el funciona

miento de los PROA: debe participar activamente en los flujos de apro
piado diagnóstico de enfermedades infecciosas, diseñar reportes acu
mulativos de susceptibilidad antibiótica que permitan a los clínicos, en
ERRNVPHGLFRVRUJ
576 ||||||||||||| Programas de optimización de uso de... |||||
una forma amigable, acceder a los datos para guiar los tratamientos
empíricos; y estudiar la implementación de métodos de diagnóstico
microbiológico rápido y biomarcadores que impacten favorablemente
en el adecuado uso de antibióticos. Otra intervención recomendada
para el laboratorio es el informe selectivo de la susceptibilidad (como
ejemplo, no informar carbapenémicos en el antibiograma si la cepa de
enterobacteria aislada es susceptible a cefalosporinas de tercera gene
ración) con el objetivo de no inducir una prescripción innecesaria. Por
último, es vital la participación del laboratorio en redes de vigilancia de
resistencia antimicrobiana a nivel local, nacional y en redes colaborati
vas (4,5).
Se ha descrito en la literatura múltiples estrategias para realizar inter

vención en contexto de un PROA: educación continua a los prescripto
res y resto del equipo de salud, desarrollo de guías locales de uso de
antimicrobianos para las infecciones comunitarias y nosocomiales más
frecuentes, sistemas de optimización de la dosificación de acuerdo a
parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos (PK/PD) por farma
cólogo clínico, uso de esquemas acortados de antimicrobianos, pro
tocolos de conversión de terapia desde parenteral a oral; entre otros.
(6,7). En cuanto a las estrategias de restricción o control directo del uso
de antimicrobianos, se han publicado varias: ciclos de antibióticos (an
tibiotic cycling, actualmente no recomendada), tiempo de gracia (time
out, cese automático del despacho del antibiótico a las 48-72 horas y
evaluación por los profesionales del programa), cese automático del
despacho del antibiótico una vez cumplida la duración estándar (espe
cialmente útil para profilaxis antibiótica quirúrgica), auditoría prospecti
va con retroalimentación y preautorización por formulario. Nos referire
mos con mayor detalle a las dos últimas estrategias, ya que cuentan con
mayor fuerza en la recomendación por consensos internacionales (6).
La estrategia de preautorización es una medida de carácter restrictivo,

que requiere que la dispensación de ciertos antimicrobianos seleccio
nados cuente con autorización previa por el PROA o especialista desig
nado. Esta estrategia puede combinarse con la implementación de un
"tiempo de gracia" si no se dispone del recurso del revisor de mane
ra continua. La auditoría prospectiva con retroalimentación, también
ERRNVPHGLFRVRUJ
|||||| Capítulo 26 |||||||||||||||||||||||||| 577
conocida como revisión posterior a la prescripción, es una estrategia

de carácter persuasivo mediante la cual el equipo PROA ofrece reco
mendaciones para continuar, discontinuar, cambiar o ajustar la terapia
antimicrobiana indicada por el equipo tratante; basándose en los resul
tados microbiológicos o características clínicas del caso. De esta forma,
se realiza control de antimicrobianos con foco en el des escalamiento
al mismo tiempo que educación continua entre los colegas (6,7). Las
principales ventajas y desventajas de ambas estrategias se presentan
en la tabla 1.
Tabla 1. Ventajas y desventajas de los principales sistemas de control de uso de

antimicrobianos.
Auditoría prospectiva Preautorización
con retroalimentación
Ventajas Visibiliza el programa y per Se ejerce control directo so

mite crear vínculos con los bre el uso de antibiótico.
colegas.
Más información clínica dis Estimula la revisión de datos
ponible al momento de la clínicos y de laboratorio pre
recomendación. Favorece vio al inicio de los antibióti
el ajuste de acuerdo con los cos.
resultados microbiológicos y
clínicos.
Flexibilidad en el momento Reduce el inicio innecesario

de la recomendación, per o inapropiado de antibióti
mite funcionar con menos COS.
recursos.
Educa a los clínicos mante Disminuye el gasto en anti

niendo su autonomía. microbianos, especialmente
de agentes de alto costo.
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578 |||||||||||||| Programas de optimización de uso de... |||||||||||||||||||||
Desventajas Adherencia variable a reco Pérdida de autonomía del
mendaciones por parte de médico tratante.
los médicos tratantes.
Requiere más recursos para Puede retrasar el inicio de la
su implementación, especial terapia antibiótica empírica

mente tiempo de especia en sepsis.
lista.
Éxito depende del método Existe una potencial manipu

escogido para realizar la re lación del sistema.
troalimentación.
Toma más tiempo en reducir Riesgo de aumento de con

el consumo de los antimicro sumo de los antimicrobianos
bianos que son el objetivo no considerados para preau
de la intervención. torización.
Una de las principales barreras que se enfrentan al instaurar un PROA es

la dificultad para demostrar resultados, especialmente el impacto sobre
la resistencia antimicrobiana, dada la naturaleza multifactorial en el ori
gen y diseminación de este fenómeno. Los estudios al respecto presen

tan mucha variabilidad en el diseño, incluyendo tanto intervenciones
en contexto de brote como de endemia, y habitualmente combinando
estrategias de control de antimicrobianos y de control de transmisión
horizontal de patógenos problemáticos.
La monitorización de un PROA puede realizarse mediante variados ti

pos de indicadores: adherencia a las guías clínicas y cumplimiento de
las distintas intervenciones, densidad de consumo de antimicrobianos
y días de terapia (Days of Therapy, DOT), costos directos de los antimi

crobianos o costos indirectos (como prolongación de la estadía hospi
talaria y reingresos), tasa de enfermedad asociada a C. difficile, tasas de
resistencia antimicrobiana e incidencia de bacterias multirresistentes.
El método de evaluación más utilizado es el cálculo de la densidad de
consumo mediante el uso de la unidad dosis diaria definida (DDD) que

corresponde a la dosis diaria promedio del antimicrobiano, de man
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 26 |||||||||||||||||| 579
tención en un paciente adulto, para la principal indicación del fármaco.

Esta unidad de medida es fijada por la OMS, permitiendo su estandari
zación; se utiliza como denominador para la construcción del indicador
los días cama ocupados. El uso de las DDD permite comparar tenden
cias de consumo a través del tiempo o entre distintos servicios clínicos
u hospitales, sin que los datos sean afectados por las diferencias de
dosificación o presentaciones farmacéuticas. La DDD de los distintos
antimicrobianos se encuentra disponible en el siguiente enlace de la
OMS: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/.
En cuanto al marco regulatorio para el buen uso de los antibióticos en

los hospitales de Chile, se ha publicado recientemente la Norma Gene
ral Técnica nᵒ210 para la Racionalización del Uso de Antimicrobianos en
la Atención Clínica que viene a actualizar las medidas recomendadas
en la norma anterior, que data del año 1999 y cuyas indicaciones fue
ron llevadas a cabo en muy pocos centros, además de carecer un
método de fiscalización. La nueva norma técnica define la organización

del equipo PROA, sus funciones y actividades; asigna roles específicos
a cada uno de los profesionales, propone estrategias para regular el
uso de los distintos grupos de antimicrobianos y describe los distintos
indicadores que se utilizarán para la monitorización del programa (8).
La nueva norma técnica chilena basa las estrategias de intervención en

la clasificación de la OMS, que organiza los antimicrobianos en tres gru
pos: acceso, vigilancia y reserva (Access, Watch and Reserve, AWare)
para promover el acceso a los antimicrobianos y los buenos resultados.
clínicos de las terapias, pero a la vez atacando el problema de la resis
tencia. El grupo acceso contiene las opciones de primera o segunda lí
nea para el tratamiento empírico de infecciones frecuentes, que poseen
buen perfil de seguridad y conllevan una baja probabilidad de agravar
el problema de la resistencia. Estos antibióticos deben estar amplia
mente disponibles en los distintos niveles de la atención de salud. En el
grupo vigilancia se incluyen antibióticos que presentan un mayor po
tencial de impactar negativamente sobre la resistencia antimicrobiana.
Están indicados como primera o segunda línea en un número menor
de síndromes infecciosos, y deben utilizarse en forma limitada y bajo
monitorización. En el grupo de reserva se encuentran los antibióticos
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIIII 580 |||||||||||||| Programas de optimización de uso de... ||||||
considerados "último recurso” terapéutico ante infecciones por bacte

rias extensamente resistentes a drogas (XDR) y pan resistentes (PDR).
Deben utilizarse en forma restringida (9). En este último grupo deben
ir incluyéndose los nuevos medicamentos antimicrobianos que estén
disponibles en el mercado.
La agrupación de los distintos antimicrobianos en uso en nuestro país y

las estrategias de acción recomendadas en la norma técnica chilena, de
acuerdo con su clasificación, se esquematizan en la tabla 2.
Tabla 2. Grupos de antibióticos y estrategias recomendadas para control de cada

uno de éstos.
Grupo de Antibióticos incluidos Estrategias recomendadas

antibiótico
(adaptado
de OMS)
Acceso Amoxicilina Educación continua a los
Amioxicina/clavulánico equipos clínicos sobre las

Ampicilina guías clínicas existentes.
Penicilina sódica Educar a los prescriptores en
Penicilina benzatina los fundamentos de la optimi
Cloxacilina zación de uso de antimicro
Flucloxacilina bianos.
Cefazolina Difusión de listado de antimi

Cefadroxilo crobianos correspondientes a
Amikacina este grupo.
Gentamicina Incluir estos temas en la in
Metronidazol ducción de nuevos trabaja
Nitrofurantoína dores de la salud.
Trimetoprim/sulfametoxazol - Participación en la gestión de

Eritromicina compras de la institución.
Tetraciclinal
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||| Capítulo 26 |||||||||||||||| 581
Vigilancia Cefpodoximo Elaborar protocolos clínicos

Ceftriaxona locales para las patologías in
Cefotaxima fecciosas más frecuentes.
Ceftazidima Implementar la revisión de la

Piperacilina/tazobactam prescripción a través de au
Ampicilina/sulbactam toevaluación, acompañando
Cefoperazona/sulbactam a los servicios que comienzan
Azitromicina la actividad.
Claritromicina Asesorar a los prescriptores

Clindamicina en las indicaciones farmaco
Ciprofloxacino lógicas de antimicrobianos.

Levofloxacino Colaborar con los equipos clí
Moxifloxacino nicos en ajuste de dosis y des

Vancomicina escalamiento.
Teicoplanina Diseñar e implementar un
Dapsona sistema de monitorización
Doxiciclina uso de estos antibióticos y

Rifampicina evaluación de las estrategias
Fosfomicina oral utilizadas.
Antivirales vía oral
Antifungicos vía oral

Reserval Cefepime - Estrategias de restricción de
Ceftarolina. uso: preautorización sumada
Ertapenem a tiempo de gracia o evalua
Imipenem/cilastatina ción prospectiva con retroli
Meropenem mentación.
Linezolid Definir y difundir los antibió

Daptomicina ticos y asegurar su acceso en
Tigeciclina caso necesario.

Alerta ante valores críticos mi
Colistin
Fosfomicina parenteral crobiológicos, hemocultivos y
Ceftolozano/tazobactam cultivos con ciertos patrones
Ceftazidima avibactam de resistencia.
Aztreonam Monitorizar la estrategia es

Antivirales vía parenteral cogida y sus resultados.
Antifúngicos vía parenteral
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 582 |||||||||||||| Programas de optimización de uso de...
Si bien a nivel hospitalario es necesaria la implementación de un PROA

con su organización, funciones y actividades bien definidas; se debe
tener siempre presente que los clínicos tienen un rol protagónico como
prescriptores de antimicrobianos. Cada indicación debe seguir los prin
cipios fundamentales del buen uso o uso racional de antimicrobianos:
●
Evitar el tratamiento de infecciones virales o cuadros inflamatorios
no infecciosos.
• Solicitude interpretación adecuada de los estudios microbiológicos.

Dosis y duración adecuada de los esquemas.
Preferir antimicrobianos de espectro reducido cuando es posible.
Ajuste con información microbiológica o evolución clínica.
●
Paso a antibióticos orales con buena biodisponibilidad cuando sea
posible.
A nivel individual, el tomar conciencia de la problemática y educarnos

en el uso adecuado de los antibióticos, nos permitirá colaborar en la
lucha contra la resistencia antimicrobiana.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo
27
Tablas de información
general y ajuste de dosis

de los antimicrobianos

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Capitulo 27
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ERRNVPHGLFRVRUJ
606 |||||||||||| Tablas de información general y ajuste de... |||||||||||
Ajuste de dosificación de antimicrobianos en
insuficiencia renal y hepática (adultos)
Antibióticos
Ajuste dosis
Según función renal (CIC) Según función hepática
B-Lactámicos
Penicilinas
Amoxicilina
>30 ml/min: 500-1000 mg C/8 hr VO No ajustar
10-30 ml/min:250-1000 mg c/ 12 hr VO
<10 ml/min 250-1000 mg c/24 hr VO
HD: 250-1000 mg c/24 hr VO (administrar dosis
extra en días de HD)
Ampicilina >50 ml/min: 1-2 gr c/4-6 hr IV No ajustar

30-50 ml/min: 1-2 gr c/6-8 hr IV
10-30 ml/min: 1-2 gr c/8-12 hr IV
<10 ml/min:1-2 gr c/12 hr IV
HD: 1-2 gr c/12 hr IV (administrar una de las
dosis post HD)
Flucloxacilina Considerar reducción del 50% de la dosis para No ajustar

CICr< 10ml/min.
Penicilina G >50 ml/min: 2-4 MUI C/4 hr IV No ajustar

sódica 10-50 ml/min: 2-4 MUI c/8 hr IV
<10 ml/min: 2-4 MUI C/12 hr IV
HD: 2-4 MUI c/12 hr IV (administrar una de las
dosis post HD)
Con inhibidor de B-Lactamasas
Amoxicilina/ >30 ml/min: 500/125 mg c/8 hr o 875/125 mg No ajustar

Acido Clavulá c/12 hr VO Contraindicado en pa
nico 10-30 ml/min: 500/125 mg c/12 hr VO cientes con antecedentes
<10 ml/min: 500/125 mg c/24 hrs VO de ictericia o insuficiencia
<10 ml/min, HD: 500/125 mg c/24 hr (adminis hepática grave.
trar dosis post HD)
Ampicilina/ >30 ml/min: 3 gr c/6 hr IV No ajustar

Sulbactam 15-29 ml/min: 3 gr c/12 hr IV
5-14 ml/min: 3 gr c/24 hr IV
HD: 3 gr c/24 hr IV (administrar dosis post HD)
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capitulo 27 |||||||||||||||||||||||||||| 607 ||||||
Piperacilina/ No ajustar
CICr ml/ IV IV
Tazobactam min
>40 4,5 gr c/8 hr 4,5 gr c/6 hr
20-40 2.25 gr c/6 hr 4,5 gr c/8 hr
<20 2,25 gr c/8 hr 2.25 gr c/6 hr
HD 2,25 gr c/12 hr 2,25 gr c/8 hr
(los días diálisis suplementar con 0,75

gr después de la terapia de soporte
renal)
Ceftazidima/ >50 ml/min: 2,5 gr c/8 hr IV No ajustar

Avibactam 30-50 ml/min: 1,25 gr c/8 hr IV
10-29 ml/min: 0,94 gr c/12 hr IV
6-15 ml/min: 0,94 gr c/24 hr IV
HD: 0,94 gr c/48 hr IV (administrar dosis post
HD)
Ceftolozano/
CICr ml/ IV IV
No ajustar
Tazobactam min
>50 1,5 gr c/8 h 3 gr c/8 h
30-50 750 mg c/8 h 1,5 gr c/8 hr
15-29 375 mg c/8 h 750 mg c/8 h
>15, HD 750 mg carga, 2,25 gr carga,

luego 150 mg luego 450 mg c/8
c/8 h (Dosis hr (dosis adicional
adicional post post HD)
HD)
Cefalosporinas
Cefazolina > 50 ml/min: 1-2 gr c/8 hr IV/IM No ajustar
10-50 ml/min: 1-2 gr c/8-12 hr IV/IM
<10 ml/min: 500-1 gr/ 24 hr IV/IM
HD: 1 gr c/24 hr IV/IM (los días de HD, admi
nistrar post HD) o 2 gr post HD, 3 veces por
semana
Cefepime CICr ml/ IV IV No ajustar

min
>60 2 gr c/12 h 2gr c/8 h
30-60 2 gr c/24 h 2 gr c/12 h
11-29 1 gr c/24 h 2 gr c/24 h
<11 500 mg c/24h 1 gr c/24 h
HD 1 gr, luego 500 mg 1 gr post HD

post HD
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 608 |||||||||||||

Tablas de información general y ajuste de... |||||||||||||
Cefotaxima > 50 ml/min: 2 gr c/8 hr IV No ajustar

10-50 ml/min: 2 gr c/12 hr IV
< 10 ml/min: 2g c/24 hr IV
HD: 2 gr IV después de HD, dosis extra de 1 gr
post HD
Cefadroxilo > 50 ml/min: 1 gr c/12 hr VO No ajustar

10-50 ml/min: 500 mg c/12-24 hr VO
< 10 ml/min: 500 mg c/36 hr VO
HD: 1 gr VO después de HD
Ceftarolina > 50 ml/min: 600 mg c/12 hr IV No ajustar

30-50 ml/min: 400 mg c/12 hr IV
15-30 ml/min: 300 mg c/12 hr IV
< 15 ml/min, HD: 200 mg c/ 12 hr IV
Ceftazidima > 50 ml/min: 1-2 gr c/8-12 hr IV No ajustar

10-50 ml/min: 1-2 gr c/12-24 hr IV
< 10 ml/min: 1-2 gr c/24 hr IV
HD: 0,5-1 gr c/24 hr IV (los días de HD, adminis
trar post HD)
Carbapenémicos
| Ertapenem > 30 ml/min: 1 gr c/24 hr IV No ajustar

0
<30 ml/min:
IV
c
/
mg
24
hr
HD: 500 mg c/ 24 hr IV (administrar dosis post

HD)
Imipenem/ > 60 ml/min: 500 mg c/ 6 hr IV No ajustar

Cilastatinal 30-60 ml/min: 500 mg c/8 hr IV
15-30 ml/min: 500 mg c/ 12 hr IV
<15 ml/min, HD: 500 mg c/ 12 hrl IV
Meropenem CICr ml/min IV IV No ajustar
>50 1 gr c/8 h 2 gr c/ 8 hr
25-50 1 gr c/12 h 2 gr c/12 hr
10-25 500 mg c/12 hr 1 gr c/12 hr
<10, HD 500 mg c/24 hr 1 gr c/24 hr
Monobactámicos
Aztreonam ≥ 30 ml/min: 2 gr c/6-8 hr IV No ajustar

10-30 ml/min: 2 gr c/ 12 hr IV
<10 ml/min, HD: 2 gr c/24 hr IV (los días de HD,
administrar post HD)
Aminoglucósidos
Amikacina > 50 ml/min: 15 mg/Kg c/24 hr IV No ajustar

10-50 ml/min: 7.5 mg/kg c/24 hr
< 10 ml/min: 7.5 mg/kg c/48 hr IV
HD: 7.5 mg/kg c/48 hr IV (los días de HD, suple
mentar con 3.75 mg/kg post HD)
ERRNVPHGLFRVRUJ
||||||||| Capitulo 27 |||||||| ||||||||||||||||| 609 |
Gentamicina > 60 ml/min: 5-7 mg/kg c/ 24 hr IV/IM No ajustar

40-60 ml/min: 5 mg/kg c/24 hr IV/IM
20-40 ml/min: 5-7 mg/kg c/48 hr IV/IM
10-20 ml/min: 5 mg/kg c/ 48 hr IV/IM
< 10 ml/min: 3 mg/kg c/48 hrs IV/IM
HD: 2 mg/kg cada 48 hr IV/IM (los días de HD
suplementar con 1 mg/kg post HD)
Glicilciclinas
Tigeciclina No ajustar En insuficiencia hepátical

grave (Child-Pugh C),
dosis inicial de 100 mg,
luego 25 mg c/12 hr
Glucopéptidos
Teicoplanina >80 ml/min: 6 a 12 mg/kg c/24 hr IV No ajustar

30-80 ml/min: 6 a 12 mg/kg c/48 hr IV
<30 ml/min: 6 a 12 mg/kg c/ 72 hr IV
HD: Carga habitual, luego 6 a 12 mg/kg c/ 72
hr IV
Vancomicina
>100 ml/min: 15-20 mg/kg c/8-12 hr IV No ajustar
>50-100 ml/min: 15-20mg/kg c/12 hr IV
20-49 ml/min: 15-20 mg/Kg c/24 hr IV
<20: 15-20 mg/Kg c/48 hr IV
HD: 7,5-10 mg/Kg post HD o 3 veces/ semana
IV
Considerar TDM para lograr objetivos de efica

cia y seguridad.
Lincosamidas
Clindamicina No ajustar Considerar reducción de

la dosis en insuficiencia
hepática grave (Child-Pu
gh C).
Lipopéptidos cíclicos
Daptomicina >30 ml/min: 4-6 mg/Kg c/24 hr IV No ajustar

<30 ml/min: 6 mg/Kg c/48 hr IV
HD: 6 mg/Kg cada 48 hr IV (administrar dosis
post HD)
Macrólidos
Claritromicina >50 ml/min: 500 mg c/12 hr VO En pacientes con in
10-50 ml/min:500 mg c/12-24 hr VO suficiencia hepática e

<10 ml/min: 500 mg c/24 hr VO insuficiencia renal grave
HD: 500 mg c/24 hr VO (los días de HD, admi concomitante, se reco
nistrar post HD) mienda reducir la dosis o
prolongar los intervalos
de dosificación
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 610 |||||||||||||| Tablas de información general y ajuste de... |||||||||||||||||||||
En insuficiencia hepática
Eritromicina
No ajustar
leve (Child Pugh A): Re
ducir 50% la dosis.
En insuficiencia hepá
tica moderada y grave
(Child-Pugh By C): Redu
cir 70% la dosis.
Oxazolidinonas
Linezolid CrCl <30 ml/min y un curso de tratamiento >10 En insuficiencia hepática

días, algunos expertos sugieren reducir la dosis grave (Child-Pugh C):
a 600 mg/día para reducir el riesgo de trombo El fabricante no propor
citopenia. cionan ajustes de dosis;

pero las Cp de linezolid
pueden aumentar en
pacientes con cirrosis y

aumentar el riesgo de
trombocitopenia. Usar
con precaución y vigilar.
POLIMIXINAS
Polimixina E 250 mL/min: 9 MUI/día IV (dividido c/8-12 hr) No ajustar

Colistin 30 a <50 mL/min: 7,5 MUI/día (dividido c/12 hr)
10 a <30 ml/min: 5,5 MUI/día (dividido c/12 hr)
<10 mL/min: 3,5 MUI/día (dividido c/12 hr)
HD: 1 MUI cada 12 h (día sin HD) + dosis suple
mentaria de
1 MUI el día de HD o 3 MUI/día IV (los días de

diálisis, administrar post HD)
QUINOLONAS
Ciprofloxacino CICrml/ IV VO No ajustar

min
>50 400 mg c/8-12 hr 500 mg c/8-12 hr
30-50 400 mg c/12 hr 500 mg c/12 hr
<30 200-400 mg c/12-24 hr 500 mg c/24 hr
HD 400 mg c/24 hr 250-500 mg c/

24hr
Levofloxacino >50 ml/min: 750 mg c/24 hr VO/IV No ajustar

20-49 ml/min: 750 mg c/48 hr VO/IV
<20 ml/mi, HD: 750 mg una vez, luego 500 mg
c/ 48 hr VO/IV
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 27 |||||||| 611
Moxifloxacino No ajustar Usar con precaución.

(*)Contraindicado en in
suficiencia hepática (Child
Pugh C) y en pacientes
con aumento de transa
minasas 5 veces por enci
ma del límite superior de
la normalidad.
RIFAMICINAS
Rifampicinal <15 ml/min: No es necesario ajustar la dosis Usar con precaución, si la

para dosis ≤600 mg/día. Para las dosis 2900 función hepática empeo
mg/día, considere limitar la dosis a 600 mg/día ra, suspender la terapia.
o monitorear más de cerca los efectos adversos.
Rifapentina No ajustar No ajustar

Contraindicado en perso
nas con antecedentes de
daño hepático crónico o
alcoholismo activo.
Rifaximinal No ajustar Usar con precaución en

insuficiencia hepática
(Child-Pugh C), ya que
ocurre absorción sistémi
ca aumentada.
SULFONAMIDAS Y ASOCIACIONES
Sulfametoxa PCP No ajustar

zol+ trimetropin >30 ml/min: 15-20 mg de TMP/Kg/día dividido
c/6-8 VO/IV
15-30 ml/min: Reducir la dosis a -50% de la
dosis habitual.
7,5 a 10 mg de TMP/kg/ día, dividida c/ 6-12 hr
VO/IV
<10 ml/min: No recomendado.
Utilizar con precaución y control adecuado.

Reduzca la dosis a -25 a 50% de la dosis habi
tual. 4-5 mg de TMP/kg c/24 hr o 7,5-10 mg de

TMP/kg c/ 24 a 48 hr VO/IV
No requieren ajuste de dosificación: Ceftriaxona, Doxiciclina, Azitromicina, Polimixina By Cloxacilina (Considerar

reducir dosis si coexiste insuficiencia hepática y renal avanzada).
HD: Hemodiálisis VO: Via oral // IV: intravenoso // CICr: Clearence de creatinina // M: Millones // Ul: Unidades
internacionales //TDM: Therapeutic drug monitoring // Cp: Concentración plasmática // PCP: Neumonía asociada
a Pneumocystis // TMP: Trimetoprim.
ERRNVPHGLFRVRUJ
IIIIII 612 ||||||||||||| Tablas de información general y ajuste de... ||||||
Antifúngicos Ajuste dosis
Según función renal (CCr) Según función hepática
Caspofungina No ajustar En insuficiencia hepática
moderada (Child-Pugh B),

se recomienda: 70 mg/
día carga, luego 35 mg/
día. Evitar en insuficiencial
hepática grave.
Micafungina No ajustar En insuficiencia hepática

grave (Child-Pugh C), evi
tar porque no se dispone
de suficientes datos.
> 50 ml/min: 100-400 mg c/24 hr VO/IV No ajustar

Fluconazol
s 50 ml/min: Reducir a la mitad de la dosis.
HD: 50-200 mg/día (50% reducción), los días

de HD administrar post HD.
Itraconazol No ajustar En insuficiencia hepática
grave (Child-Pugh C), usar

con precaución puede ser
necesario reducir dosis.
Ketoconazol No ajustar Contraindicado en pacien

tes con insuficiencia hepá
tica aguda o crónica.
Voriconazol No ajustar (*) En insuficiencia hepá

tica leve o moderada
(*) Preferir el uso de voriconazol oral o antifún (Child-Pugh A y B) des
gicos alternativos si es clínicamente apropia pués de la dosis de carga
do. Las formulaciones IV contienen el vehículo estándar, reduzca la dosis
ciclodextrina que puede acumularse. de mantención en un 50%.
Más información en capítulo de antifúngicos. En insuficiencia hepática

grave (Child-Pugh C),
evitarlo.
No requieren ajuste de dosificación: Anfotericina B (Desoxicolato), Anfotericina B (Liposomal) monitorizar fun

ción renal, Anidulafungina, Isavuconazol y Posaconazol.
VO: Via oral // IV: Intravenoso // CICr: Clearence. e creatinina.
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|||||||||||||| Capítulo 27 ||||||||||||||||||||| 613 II||||
Ajuste dosis
Antivirales
Según función renal (CIC) Según función hepática
Aciclovir
> 50 ml/min: 10 mg/kg c/ 8 hr IV No ajustar
10-50 ml/min: 10 mg/kg c/ 12 hr IV
<10 ml/min: 5 mg/kg/día IV
HD: 2,5-5 mg/kg/día IV (los días de HD, admi
nistrar post HD)
> 25 ml/min: 800 mgc/4 hr (5 v/día) VO

10-25 ml/min:800 mg c/8 hr VO
<10 ml/min: 800 mg c/12 hr VO

HD: 400-800 mg c/12 hr VO (los días de HD,
dosis extra post HD)
Foscarnet
CICr/Kg Inducción IV Mantención IV No ajustar
>1.4
60 mg/kg c/ 8 hr 90-120 mg/Kg dia
>1-1.4 45 mg/kg c/8 hr 70-90 mg/Kg dia
>0,8-1 50 mg/kg c/12 hr 50-65 mg/Kg día
>0,6-0,8 40 mg/kg c/12 hr 80-105 mg/Kg c/48 hr
>0,5-0,6 60 mg/kg c/24 hr 60-80 mg/Kg c/48 hr
>0,4-0,5 50 mg/kg c/24 hr 50-65 mg/Kg c/48 hr
<0,4 No usar No usar
Ganciclovir
CICr ml/ Inducción IV Mantención IV No ajustar
min
>70 5 mg/Kg c/ 2,5-5 mg/Kg dia

12 hr
50-69 2,5 mg/Kg 2,5-5 mg/Kg dia

c/12 hr
25-49 2,5 mg/Kg 0,625-1,25 mg/Kg

c/24 hr c/24 hr
10-24 1,25 mg/Kg 0,625-1,25 mg/Kg dia

c/ día
<10, HD 1,25 mg/Kg 3v/ 0,625 mg/kg 3v/

semana semana
Nirmatrelvir ≥ 60 ml/min: 300 mg de Nirmatrelvir (2 comp No se recomienda ajustar

Ritonavir 150 mg) junto a 100 mg Ritonavir (1 comp) en insuficiencia hepá
c/12 hr VO por 5 días tica leve o moderada
59-30 ml/min: 150 mg Nirmatrelvir (1 comp) + (Child-Pugh A o B).
100 mg Ritonavir 100 mg (1 comp) c/12 hr VO No hay datos sobre el
por 5 días. uso en insuficiencia he
< 30 ml/min: No usar pática grave (Child-Pugh

C), por lo que no se reco
mienda.
ERRNVPHGLFRVRUJ
III 614 ||||||||||||| Tablas de información general y ajuste de... IIIIIII
Oseltamivir No ajustar
CI/Cr ml/ Profilaxis VO Tratamiento VO
min
≥ 60 No ajustar No ajustar
30-60 30 mg día 75 mg, luego 30

mg c/12 hr
>10-30 30 mg c/ 48 hr 30 mg dia
<10
30 mg por 30 mg día alternos
semana
HD 30 mg post HD 30 mg inicio, des

pués post HD
Valaciclovir >50 ml/min: 1 gr c/8 hr VO No ajustar
10-50 ml/min: 1 gr c/12-24 hr VO

<10 ml/min: 500 mg c/24 hr VO
HD: 500 mg c/24 hr VO (administrar dosis post
HD)
Valganciclovir CICr ml/ Inducción VO Mantención VO No ajustar

min
≥ 60 900 mg c/12 hr 900 mg día
40-59 450 mg cada 12 hr 450 mg día
25-39 450 mg día 450 mg cada

48 hr
10-24 450 mg c/ 48 hr 450 mg 2 v/se

mana
<10, HD No se recomienda No se recomienda
HD: Hemodiálisis // VO: Vía oral // IV: Intravenoso // CICr: Clearence de creatinina.
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Principios de terapia antimicrobiana

Primera edición: Junio de 2019

Diagramación / Diseño de portada

Impreso en: Trama Impresores S.A. Hualpén, Chile.

A nuestros maestros, especialmente

A nuestra Alma Mater, la gran Universidad de Concepción.

ACERCA DE LOS AUTORES

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

- Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

Dr. Sergio Mella Montecinos

- Médico Cirujano de la Universidad de Concepción.

Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

Infectólogo del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

Dra. Gisela Riedel Molina

- Médico Cirujano de la Universidad de Concepción.

Subespecialista en Enfermedades Infecciosas del Adulto de la Pontificia Uni

Infectóloga del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

Dra. Martha Quezada Siles

- Médico Cirujano de la Universidad de Concepción.

- Infectóloga del Hospital Dr. Guillermo Grant Benavente, Concepción.

Dr. © Mario Quezada-Aguiluz

- Coordinador de Investigación y Colaborador Académico del Departamento

Dr. Nicolás Rodríguez Ortiz

- Infectólogo del Hospital Las Higueras, Talcahuano.

Dr. Andrés Opazo-Capurro

- PhD in Biomedical Sciences (Medical Microbiology), University of Edinburgh,

- Profesor Asistente del Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias

Dr. Felipe Morales-León

cia, Universidad de Concepción.

Dr. Gerardo González-Rocha

- Doctor en Ciencias Biológicas con Mención en Biología Celular y Molecular

Dra. Helia Bello-Toledo

- Bioquímica de la Universidad de Concepción.

Doctora en Ciencias Biológicas con Mención en Biología Celular y Molecular

- Investigadora miembro del Laboratorio de Investigación en Agentes Anti

Dra. María Eugenia Castro Moraga

-Colaboradora Académica del Departamento de Pediatría, Facultad de Medi

cina, Universidad de Concepción.

Dra. Lorenna Altamirano Rosso

- Médico Cirujano de la Universidad San Sebastián.

Dr. Cristian Hernaiz Astorga

Dr. Germán Esparza Sánchez

Bacteriólogo y Microbiólogo Clínico de la Pontificia Universidad Javeriana

- Director Programa de Proeficiencia en Microbiología de PROASECAL.

Maritza Muñoz Quijada

Elizabeth Villar Montecino

PRÓLOGO A LA PRIMERA EDICIÓN

El Plan de Acción Mundial sobre la Resistencia a los Antimicrobianos de

La práctica clínica habitual, tanto ambulatoria como hospitalaria, ofrece

El presente libro nace de la iniciativa de docentes, tanto de área clínica

mienta didáctica con contenidos actualizados y ajustados a la realidad

La resistencia antimicrobiana está tomando su lugar como unos de los

Dra. Gisela Riedel Molina

PRÓLOGO A LA SEGUNDA EDICIÓN

La resistencia de las bacterias a los antibióticos, principalmente en baci

Ambler, ya que no existen inhibidores aprobados para uso clínico y han

El combate contra el fenómeno de la resistencia a antimicrobianos

Los autores de esta edición creen estar cumpliendo su deber en re

Dr. Alejandro Aguayo-Reyes

ERRNVPHGLFRVRUJ