MECANISMOS INMUNOLÓGICOS. INMUNIDAD ANTIVIRAL.

Los hongos son una clase de microorganismos que actúan como putrefactores en el ciclo energético.
La mayor parte son formas de vida libre. Están constituidos por células eucariotas con un nivel biológico
de complejidad más elevado que el de las bacterias.
Pueden ser unicelulares, o sufrir diferenciación y ser multicelulares, mediante el desarrollo de filamen-
tos ramificados. Se reproducen por medios sexuales y asexuales. Tienden a producir enfermedades sub
agudas o crónicas, con evolución lenta y con recaídas.
INFECCIONES Y ENFERMEDADES MICÓTICAS.
Algunas enfermedades aparecen cuando un individuo se expone a los microorganismos a través de
fuentes externas [infecciones exógenas]. Aun así, la mayor parte de las enfermedades del ser humano
se deben a la infección por microorganismos presentes en su microbiota, que se diseminan a localiza-
ciones del organismos en las que pueden desarrollar la enfermedad [infecciones endógenas].
Para que se produzca una infección, es importante que se produzca el desequilibrio entre tres factores;
la Virulencia del microorganismos; el Lugar de exposición y; la respuesta del Huésped.
Los micólogos estiman que existen hasta un millón de especies, de las cuales 400 son patógenas para el
ser humano. Pueden ocurrir infecciones cuando se introducen organismos exógenos, por lesión o inhala-
ción, o cuando los organismos endógenos hallan una brecha en la inmunidad. Los productos micóticos
pueden ser tóxicos, carcinógenos, o en ocasiones, alucinógenos. Los hongos pueden actuar como:
 Saprofitos. Microorganismos que se nutren de materia muerta o en descomposición.
 Simbiontes. Microorganismos que viven juntos, y se asocian con una ventaja mutua.
 Comensales. Microrganismos que viven en una relación estrecha, en la que uno se beneficia de
la relación, y el otro no se beneficia, pero tampoco se perjudica.
 Parásitos. Microrganismos que viven en un hospedador del que se benefician, sin contribuir a
cambo. En el caso de los patógenos, la relación es perjudicial para el hospedador.
“No hay hongos no patógenos”. Esto implica que cada vez se ven más patologías con etiologías micóticas,
y se relacionan con factores de nuestra vida diaria [nuevos tratamientos, longevidad, etc.].

CLASIFICACIÓN DE LAS MICOSIS.

Superficial Epidermis, sin inflamación.
Cutánea Piel, pelo, uñas.
Según el sitio de infección.
Subcutánea Heridas, usualmente inflamatoria.
Profunda o sistémica Pulmones, vísceras abdominales, huesos, SNC.
Exógena Ambiente, aire, cutánea o percutánea.
Según la Vía de adquisición.
Endógena Reactivación latente, microorganismo comensal.
Virulenta de manera inherente.
Primaria
Infecta huéspedes saludables.
Según la Virulencia.
Baja virulencia.
Oportunista
Infecta huéspedes inmunodeficientes.

En relación a las defensas del organismo, la inmunidad innata controla la mayoría de infecciones micó-
ticas. La microbiota comensal también limita la proliferación de determinados patógenos potenciales,
como la Candidiasis oral. La fagocitosis por Neutrófilos también es una solidad defensa frente a hongos,
por lo que, la mayoría de personas con neutropenia, son susceptibles a infecciones micóticas.

El inicio de la infección micótica se da por; un inoculo muy grande, una vía anormal de ingreso, un es-
tado relativo de inmunodeficiencia, los factores de virulencia micóticos y la alteración del equilibrio de la
microbiota normal.
 La fagocitosis, en especial tras la activación de macrófagos con la mediación de células Th1, por el IFN-
γ y el TNF, desempeña un rol fundamental. Sin embargo, algunos hongos [Ej: Histoplasma Capsulatum]
pueden inhibir estos mecanismos líticos, para poder residir en los macrófagos.
Las especies reactivas del O2 son fungicidas para la mayoría de especies, ya que inducen modificacio-
nes en las proteínas, dañan el ácido nucleico y causan peroxidación de lípidos. El contrataque de los
hongos a estos, incluye la inhibición del estallido respiratorio por la catalasa, el manitol y la melanina.
INMUNIDAD INNATA ANTIFÚNGICA.
La activación del complemento, por la vía alterna o la de lectinas, permite la unión de componentes al
microorganismo, y las ulteriores fagocitosis y destrucción intracelular por mecanismos dependientes e
independientes de O2. La activación del complemento es inducida por componentes que se hayan en la
mayoría de paredes celulares micóticas [en individuos sanos la resolución de la infección es rápida].
La proteína de unión a manosa [MBL] reconoce algunos patógenos micóticos, como Cándida albicans,
y algunas cepas de Cristococos neoformans y Aspergillus fumigatus.
La inflamación temprana es benéfica para el huésped, y colabora controlando la infección. Si se realiza
de manera exagerada, puede generar el deterioro de los tejidos del huésped, con producción de lesio-
nes necróticas. Si se perpetúa de forma no controlada, puede conducir a un proceso crónica, con la for-
mación de granuloma y, en algunos casos, fibrosis.

En cuanto a los receptores, los TLR son un conjunto de proteínas transmembranas, con dominio extra-
celular, que se unen al patógeno, y un dominio citoplasmático, que inicia la activación del receptor. Las
lectinas son receptores solubles o transmembranas, que reconocen mayoritariamente el manano y el
glucano, componente de los patógenos pertenecientes a esta familia.
En infecciones pulmonares, proteínas tensoactivas presentes en el pulmón, fijan a los antígenos y fo-
mentan su fagocitosis. Los receptores unidos a membrana, ya sea del complemento [CR1/2/3] y los RRP,
se unen a proteínas micóticas y median la fagocitosis o expresan citocinas. Los TLR2 y TLR4 señalizan las
respuestas contra Cándida albicans, y algunas cepas de Cristococos neoformans y Aspergillus fumigatus.
INMUNIDAD INNATA → DECTINAS.
La lectina más importante en la defensa del huésped frente a hongos filamentosos es la dectina-1, es-
pecífica para los β-glucanos presentes en la pared fúngica. Se expresan principalmente por células inmu-
nes innatas, incluidos Neutrófilos, Monocitos, Macrófagos y CD, aunque también se expresa en Micro-
glías, Eosinófilos, Mastocitos y ciertos Linfocitos, incluidos los LB y los LTγδ.
La activación de la dectina-1 favorece la fagocitosis del hongo por las células inmunes, e inicia la cas-
cada inflamatoria de las citocinas. Tienen un papel importante para dar inicio a las respuestas por Th1 y
Th17, y también activan procesos oxidativos, como los mediados por NADPH-oxidasa.
La dectina-2 también juega un rol fundamental frente a infecciones por Malassezia, Aspergillus fumiga-
tus y Cándida glabrata. Se le atribuye una mayor respuesta de Th17.
INMUNIDAD ADAPTATIVA ANTIFÚNGICA.
Las células involucradas son los LB y los LT. Por procesos de quimiotaxia y amplificación de la respuesta,
y gracias al viaje de las CD a los OLS, una ola de linfocitos llega al sitio de infección, donde inician una
respuesta agresiva y sostenida [inflamación], que en la mayoría de los casos elimina al invasor.
El balance entre las citocinas inflamatorias y las células involucradas es fundamental. Una respuesta
Th1 celular, Th2 humoral o Th17 mucho más agresiva, deben ser controladas.
Las respuestas Th1 son protectoras [mediante la producción de IFN-γ y TNF-α], mientras que las res-
puestas Th2 suelen ser perjudiciales para el huésped, en estos casos. La inflamación granulomatosa es
una causa importante de lesión tisular en algunas infecciones intracelulares como la Histoplasmosis.
 Participan también los LT CD8+ y las subpoblaciones de linfocitos, principalmente la Th17, relacionada
con la inflamación. El perfil Th2 se considera perjudicial, y se asocia con formas graves y diseminadas de
algunas micosis; también se ha reportado que este patrón de respuesta inmune favorece el desarrollo
de alergia por hongos [aspergilosis broncopulmonar alérgica].
Respecto al perfil Th22, descrito recientemente, la IL-22 contribuye a desarrollar una resistencia frente
a los hongos en las mucosas, incluso en ausencia de una respuesta inmune adaptativa.
Una demostración de la inmunidad adquirida frente a infecciones micóticas es la protección contra ata-
ques ulteriores tras la primera infección. Aun así, esto no es tan obvio, porque a menudo la primera in-
fección pasa inadvertida. La reactividad cutánea positiva a Ags micóticos es un buen indicador de in-
fección previa y de la presencia de la inmunidad celular.
La presencia de anticuerpos suele indicar que una infección fue resuelta, y que hay inmunidad de larga
duración. En ocasiones se ven enfermedades [relativamente raras] en pacientes con inmunodeficiencias.
Aunque los pacientes con SIDA sufren mayor incidencia a contraer infecciones fúngicas, existen limites a
los alcances de la enfermedad, indicando la presencia de otros mecanismos inmunitarios que controlan.
En algunas infecciones tisulares, se pueden formar inflamaciones granulomatosas, lo que controla la
diseminación de [por ejemplo] Cristococos neoformans, indicando la presencia de la inmunidad adqui-
rida celular. El microorganismo puede permanecer en un estado latente dentro del granuloma, y reacti-
varse solo si el paciente sufre inmunosupresión.

DERMATOMICOSIS.
Malassezia furfur es uno de los microorganismos comensales en la piel humana, y está relacionado
con varios trastornos infamatorios cutáneos. Podría predisponer a una tendencia de diferenciación celu-
lar hacia la vía Th22 o Th17, más allá de la vía Th2 dependiente de IgE, lo que ocasionaría una respuesta
agresiva con daño a la piel.
COCCIDIOIDOMICOSIS.
Presenta un amplio espectro de manifestaciones clínicas, desde infecciones asintomáticas hasta enfer-
medades fatales. La inmunidad celular innata es útil en la infección temprana, cuando los artroconidios
alcanzan los bronquiolos terminales, las esférulas son pequeñas, o cuando se liberan endosporas. A me-
dida que las esférulas crecen, las células de la inmunidad innata [Neu, Mon, NK] se vuelven ineficaces.
Para el conocimiento de Coccidioides, juegan un rol fundamental el TLR2 y la Dectina-1. Los LTCD4+ y
el IFN-γ son críticos para la inmunidad contra coccidioidomicosis. La defensa principal son los LT.
HISTOPLASMOSIS.
La infección por Histoplasma capsulatum ocurre al inhalar microconidios de áreas o superficies que
contenían la microorganismo, generalmente desechos de aves o murciélagos. Suele ser asintomática en
individuos sanos, a menos que hayan inhalado un inoculo grande. La infección aguda se resuelve con el
desarrollo de inmunidad mediada por células [inmunidad celular].

El Histoplasma capsulatum evita y anula las estrategias de defensa de los macrófagos, y establecen un
nicho intracelular hospitalario, lo que lo convierte en un patógeno intracelular de los macrófagos. Los
LT, que reconocen el organismo, inducen TFN e IFN-γ, activando el macrófago, para poder inhibir el cre-
cimiento del patógeno y proporcionar protección contra la reinfección, por lo que el agotamiento de LT,
aumenta la mortalidad y carga de hongos. El H. Capsulatum utiliza 2 mecanismos de evasión:
 Contrarresta las especies de oxigeno reactivas, producidas por los fagocitos, mediante la expresión
de enzimas contra el estrés oxidativo, como al superóxido dismutasa y la catalasa extracelular.
 Dentro del fagosoma, sus levaduras bloquean la acidificación [aumentando el pH]. Adquieren me-
tales esenciales [Fe/Zn] y utilizan las vías de biosíntesis de novo para sustentar su nutrición.
ASPERGILLUS.
Las especies de Aspergillus, saprofitos ubicuos, se adaptan óptimamente en variedad de nichos am-
bientales. Sus conidios e hifas activan las 3 vías del sistema de complemento. La MBL, las ficolinas y la
pentraxina 3 son factores importantes para su reconocimiento y eliminación.
El alergeno de Aspergillus, Aspf2, contribuye a su evasión inmune. Este potencia la liberación de plas-
mina, proteasa activa que daña las células epiteliales del pulmón, altera la actividad metabólica celular e
induce la retracción celular que produce la explosión de la MEC subepitelial. Por lo tanto, al ayudar en la
evasión comunitaria y la destrucción de tejidos, Aspf2 contribuye a la patogénesis del Aspergillus.
CANDIDIASIS.
Cándida es un hongo imperfecto, una levadura, capaz de ocasionar una gama de infecciones muy am-
plia, además de convivir dentro del organismo como comensal inocuo. En la actualidad, Cándida spp es
uno de los agentes mas frecuentemente implicados en infecciones intrahospitalarias.

Las especies de Cándida crecen bien en medio agar, pero su recuperación de la sangre es mas difícil. En
el humano, Cándida se puede aislar en la boca, tubo digestivo, piel y tracto genital femenino. Las dife-
rentes especies relevantes por su patogenicidad, se pueden recuperar de la tierra, alimentos diversos, el
ambiente hospitalario y objetos inanimados o inertes.
La gran mayoría de infecciones causadas por Cándidas poseen un origen endógeno, aunque la transmi-
sión humano a humano también es común, importante forma de transmisión intrahospitalaria. La cre-
ciente epidemiologia se puede relacionar con el uso de antibióticos de amplio espectro, transformán-
dose en una de las causas más frecuentes de infección nosocomial. Las candidiasis se agrupan en 3:
1. Candidiasis superficial. Se dan en piel y mucosas.
2. Candidiasis invasiva. Se dan en mucosas y tejidos profundos [cistitis, esofagitis, etc.].
3. Candidiasis profunda o sistémica. La mas grave. Debe afectar al menos 2 órganos
Patogenicidad→ Capacidad de un agente infeccioso de producir enfermedad en un huésped susceptible.
Virulencia→ Mide el grado de patogenicidad de un agente infeccioso. Se expresa en dosis o número de
microorganismos necesarios para desencadenar una enfermedad especifica en un tiempo determinado.
Los factores de virulencia de la C. albicans comprenden:
 La actividad enzimática extracelular. Tiene la capacidad de romper polímeros que proporcionan
nutrientes para su crecimiento. Inactivan moléculas de defensa [proteasas, fosfolipasas, lipasas].
 El cambio de fenotipo.
 Los factores de adhesión→ Biofilms. Esta comunidad de microorganismos unidos irreversible-
mente a una superficie con matriz exopoliméricas, muestran propiedades fenotípicas distintas, e
incrementa la resistencia a agentes microbianos y a mecanismos de la protección del huésped.
 La morfología celular. Es polimórfica [levaduras o hifas]. En su Morfogénesis puede convertirse
de forma reversible a levaduras, con crecimiento de hifas o seudohifas. La Invasión Tisular, me-
diante la apertura de barreras por enzimas degradantes, facilita su infiltración en los tejidos.
Los elementos de patogenicidad de la C. albicans comprenden:

 Cambio reversible de forma durante la infección [Hifa → Levadura].

 Pared del hongo → Resistencia al medio externo y a la lisis por parte del complemento.
 Presencia de melanina en la pared → Favorece la menor producción de TNF-α, disminuye la linfo-
proliferación, la formación de Acs y la liberación de intermediarios del O2 de los leucocitos.
CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS.
El Cryptococcus Neoformans se caracteriza por la formación de una Capsula que favorece el menor es-
tallido respiratorio, menor producción de citocinas tipo Th1, y mayor producción de citocinas tipo Th2.
MECANISMOS MICÓTICOS DE EVASIÓN INMUNE.
 Enmascarar moléculas tipo PAMP.
 Modular algunas señales inflamatorias.
 Despojarse de moléculas de reconocimiento [tipo PAMP].
 Escapar de la fagocitosis.
 Persistir en ambientes intracelulares.
 Evadir el sistema de complemento.
 Inhibir el sistema mucociliar del árbol respiratorio del huésped.
 Producir enzimas líticas, como las proteasas elastinolíticas, que favorecen la invasión de tejidos
del paciente inmunosuprimido, causándole una enfermedad invasiva.
 Producir enzimas que inactivan los ROI y los RNI [catalasas, superóxido dismutasas, etc.].
MUCORMICOSIS.
La Mucormicosis es una afección de curso agudo y frecuentemente mortal. Es causada por hongos sa-
prófitos de la clase Zygomycetes y del orden Mucorales. Los mas comunes son Mucor, Rhizomucor y
Rhizopus, siendo el ultimo el responsable del 70% de los casos.
Comienza con afección de los senos paranasales, mucosa nasal y paladar, extendiéndose a la región
orbitaria y peri orbitaria. Se disemina al seno cavernoso, produciendo trombosis y afectando a las me-
ninges, tejido cerebral y, por último, coma y muerte.
En individuos sanos, los cilios transportan estas esporas a la nasofaringe, y se limpian a través del
tracto gastrointestinal. En individuos susceptibles, estas esporas, provenientes del aire, se implantan en
la mucosa nasal, el seno etmoidal y el tabique, aunque pueden tener otras vías de acceso, como la oral,
conjuntival, heridas abiertas o catéteres. Los factores que predisponen a desarrollar Mucormicosis son:
1. Diabetes mellitus [47,8%].
2. Malignidad hematológica [39%].
3. Uso de corticoesteroides de forma crónica [27,6%].
4. Insuficiencia renal y/o hepática [6,6%].
5. Trasplante de órganos solidos [6,3%].
6. VIH/SIDA [2,3%].
7. Enfermedad autoinmune [1,2%].