19 DE MAYO DE 2018

INMUNOMICOLOGÍA
CÁTEDRA DE MICOLOGÍA

DR. WILLIAM VEGA ESPINOZA

JAIME STEVEN JARA ALVARADO
3er SEMESTRE – MEDICINA - UG
 INMUNOLOGÍA.

La palabra inmunología deriva del latín immuzlis, que significa "sin carga",
entendiéndose por carga un impuesto, ley o enfermedad. Se dice que aquellos individuos
que no sucumben ante la enfermedad cuando se infectan, se hallan inmunes, y este estado
de resistencia específica a una enfermedad se denomina Inmunidad.

La Inmunología es la rama de las ciencias biológicas que se ocupa del estudio de las
respuestas de defensa a estímulos exógenos o endógenos y a sus desviaciones patológicas.
Otra definición es que la Inmunología es la ciencia que estudia todos los aspectos del
sistema inmunitario normal y patológico, aunque la delimitación anatómica y funcional
del sistema inmunitario es algo aún impreciso. Inmunología es una disciplina que trata
del estudio, diagnóstico y tratamiento de pacientes con enfermedades causadas por
alteraciones de los mecanismos inmunológicos y de las situaciones en las que las
manipulaciones inmunológicas forman una parte importante del tratamiento y/o de la
prevención.

En Inmunología se incluyen las enfermedades en las que los mecanismos inmunitarios no

actúan adecuadamente, bien sea por razones genéticas o adquiridas (inmunodeficiencias,
incluyendo el SIDA) o debido a la transformación neoplásica de células del sistema
inmunitario (tumores linfoides) o donde la actuación de anticuerpos específicos y/o
linfocitos sensibilizados, bien sea directamente o a través de varios sistemas efectores
asociados, produce como resultado lesiones tisulares en el hospedador (hipersensibilidad
inmediata y autoinmunidad). También se ocupa la Inmunología de las situaciones en las
que las lesiones pueden ser el resultado de la acción del sistema inmunitario en la defensa
contra microorganismos (infección e inmunidad) o durante el rechazo de aloinjertos
(transplantes y transfusiones). Por último, también la inmunología clínica incluye el uso
de la inmunoterapia.

El trabajo en esta especialidad hospitalaria incluye una tecnología propia y requiere de

manera ineludible su práctica en laboratorios adecuadamente dotados, así como también
la asistencia a los enfermos mediante consultas con los médicos que los tengan a su cargo.
 MICOLOGÍA.

El término Micología proviene de la combinación de dos palabras de origen

latino, “Mico”, de “Fungus” y este tiene raíces griegas que
significa “Hongos” y Logia de “Logos” que es Estudio. Entonces la Micología es el
estudio de los hongos desde el punto de vista básico y aplicado, con el fin de conocer su
morfología, estructura, fisiología, bioquímica y genética, así como sus interacciones con
otros organismos bien sean positivas o negativas. Los Hongos, son organismos que se
forman en tejidos o materias en descomposición, su importancia en la naturaleza es
trascendental, porque los procesos digestivos y que segregan enzimas, son capaces de
absorber aquellos compuestos químicos que los organismos muertos producen, algunos
de estos convirtiéndolos en vitaminas o minerales útiles o comestibles para animales
vivos.

IMPORTANCIA EN LA MEDICINA.

Los hongos pueden causar en el humano: Hipersensibilidad (alergias), infecciones

(micosis) e intoxicaciones (micotoxicosis ymicetismos).

Las alergias por hongos son padecimientos causados por una reacción de hipersensiblidad
del humano hacia esporas o fragmentos de hifas (alérgenos fúngicos). Los cuadros
clínicos presentados son cutáneos o gástricos, pero los más comunes son de origen
respiratorio.

En general, las micotoxicosis se adquieren por consumir alimentos de origen vegetal

(especialmente semillas y granos de leguminosas y oleaginosas), sobre los cuales hongos
filamentosos crecieron, contaminando al vegetal con metabolitos tóxicos o micotoxinas
(producto del crecimiento natural sobre el sustrato). La identificación de micotoxinas en
granos almacenados para consumo humano o para animales implica su desecho.

Los micetismos o ingestión de ciertos macromicetos por recreación, equivocación o con

objeto de tener una "experiencia mística" es origen de severas intoxicaciones (micetismo).

Las infecciones de origen fúngico se denominan micosis (superficiales, cutáneas,

subcutáneas, sistémicas, oportunistas).

La adquisición de una micosis, depende a menudo de factores predisponentes, tales como

edad, ocupación, embarazo, quemaduras, inmunodepresión, quimioterapia, radiación, uso
de catéteres, procesos malignos o enfermedades metabólicas en las personas. Las formas
infectantes se adquieren habitualmente del ambiente, ya sea por contacto directo
(dermatofitos) por inhalación (p. Ej: Coccidioides) o lesiones de continuidad
(Sporothrix). Otras, se pueden contraer o provienen de la microbiota normal, como sucede
en la micosis oportunista ocasionada por Candida.

LA RESPUESTA INMUNE EN LAS MICOSIS.

Introducción.

Los hongos son organismos evolutivamente muy desarrollados, debido a ello,

generalmente no necesitan parasitar a otros organismos, por tanto se les atribuye una
capacidad patogénica reducida y una virulencia muy baja. De manera general se acepta
que todas las micosis requieren uno o varios factores de oportunismo. En muchas
ocasiones no es posible determinar el factor predisponente que puede ser local y temporal
como: traumatismos, maceración de la piel, aplicación de substancias irritantes, o pérdida
de la integridad de piel o mucosas; en otros casos, los factores de inmunosupresión son
permanentes o de larga duración como aquellos asociados a padecimientos debilitantes:
cáncer, diabetes mellitus, inmunodeficiencias congénitas, inmunodeficiencias adquiridas,
como la infección por VIH, y otros; finalmente, es muy importante considerar los factores
iatrogénicos como administración de esteroides, compuestos antiinflamatorios, cirugías,
etcétera.

El humano, como todos los seres multicelulares, está en contacto constante con
organismos unicelulares o multicelulares primitivos, y todos desarrollan una lucha
biológica por la supervivencia. Los mecanismos mediante los cuales el ser humano evita
la invasión o destrucción por otros seres vivos, se dividen de manera general en dos
grupos: 1) barreras mecánicas y químicas y 2) mecanismos de defensa inmunológicos,
estos últimos a su vez se subdividen en inmunidad innata e inmunidad adaptativa.
Evolutivamente, primero se desarrollaron los mecanismos de protección inespecíficos de
la inmunidad innata y posteriormente, los de la inmunidad adaptativa. Cada grupo tiene
una importancia variable que depende de la micosis que se estudie. A continuación se
hará una revisión breve de los aspectos más importantes de cada uno de ellos.
 BARRERAS MECÁNICAS Y QUÍMICAS.

 Integridad de piel y mucosas.

Aunque muchos hongos pueden producir enzimas proteolíticas, la cantidad que producen
por unidad de tiempo es reducida, por lo que la destrucción rápida de las capas de la piel
o de las mucosas es prácticamente improbable, por tanto, una piel y mucosas integras,
evitarán que penetren los hongos filamentosos causantes de micosis subcutáneas o que
levaduras del género Candida se localicen en las capas profundas de las mucosas.

 Acidez de la piel y las mucosas.

El pH de la piel de una persona adulta normal es aproximadamente de 5.5, y está dado

por la secreción de ácidos grasos que forman un manto ácido protector, el mejor ejemplo
de esta protección se observa contra los dennatofítos, ya que aquellos compuestos ejercen
un efecto fungicida, aunque, sin duda, esta acidez es útil para protegemos de la invasión
de otros hongos. En forma paradójica, esta misma acidez, proporcionada por los ácidos
grasos, puede facilitar el desarrollo abundante de otros organismos como Malassezia,
levadura lipofílica que forma parte normal de la biota humana pero que puede causar
infecciones superficiales como la pitiriasis versicolor, dermatitis seborreica, foliculitis o
bien, infecciones sistémicas en pacientes con inmunosupresión severa.

En las mucosas, la acidez también tiene un papel protector ya que limita el desarrollo de
las levaduras, el pH de la mucosa bucal, por ejemplo, varía entre 5.8 y 7.4, esto limita el
desarrollo de Candida spp, Geotrichum spp y Rhodotorula, si el pH se modifica, estos
microorganismos se desarrollan en forma abundante y puede presentarse una infección.

 Recambio de, pelo, uñas y mucosas.

Los hongos causantes de micosis superficiales, requieren estar en contacto con las
superficies corporales, el tiempo suficiente para su adaptación y crecimiento abundante
sobre las mismas, el estrato córneo de la piel (la capa más superficial), se recambia por
completo cada 15 a 20 días, este es un mecanismo eficiente de protección ya que de este
modo los hongos adheridos a la epidermis son eliminados en forma constante. Este efecto
protector del recambio es más marcado en las mucosas cuya superficie se renueva cada 5
a 6 días, lo cual evita que las levaduras presentes en la superficie de las mismas puedan
invadirlas profundamente.
En el pelo, este recambio también es importante ya que los hongos adheridos a la cutícula,
como los causantes de la piedra blanca, se eliminan cuando aquél se desprende, ya sea
por corte de pelo o recambio normal, y en ocasiones por traumatismos. Las uñas aunque
de crecimiento lento, también son invadidas con frecuencia por hongos queratinofílicos
o levaduras, normalmente el éxito en el tratamiento de las onicomicosis depende no
solamente de un diagnóstico acertado y un tratamiento adecuado, sino también, de que la
uña del paciente presente una velocidad de crecimiento normal.

 Epitelio ciliado, tos, estornudos y secreción de moco.

Las vías respiratorias están cubiertas por una capa de moco que atrapa todo tipo de
partículas y gérmenes. Bajo condiciones fisiológicas normales, todo el moco de las vías
respiratorias superiores es renovado cada 40 a 60 minutos, la mayoría es movilizada a la
región posterior de las fosas nasales, es deglutido y llega al estómago donde es destruido
por los ácidos junto con los gérmenes que contenga.

En caso de estimulación por un gran número de partículas en el tracto respiratorio, se

despierta el reflejo del estornudo en las fosas nasales, o el de la tos en la garganta. En
conjunto, estos mecanismos de defensa son de una elevada eficiencia y evitan que la
mayoría de los gérmenes penetre en las vías respiratorias inferiores.

El epitelio ciliado y el moco que recubren las vías aéreas, también protegen contra las
micosis ya que evitan, de manera muy eficiente, la llegada de partículas de 5 pm o
mayores a las vías respiratorias inferiores. Los conidios de muchas especies de hongos
son mayores de 5 pm y, por tanto, son atrapados y eliminados con el moco.

 Conjuntiva y lágrimas.

A nivel ocular, las conjuntivas son las primeras barreras contra los hongos del ambiente.
El recambio de esta cubierta es de suma importancia para la protección contra las
infecciones micóticas o las bacterianas. Otro mecanismo de protección de elevada
eficiencia es la producción abundante de lágrimas en caso de una irritación de la
conjuntiva, este líquido transparente, y que normalmente mantiene lubricada y húmeda la
conjuntiva, barre enforma mecánica las partículas, ya sea hacia el exterior o hacia las
fosas nasales donde aquéllas son eliminadas o deglutidas, y posteriormente destruidas por
el pH del estómago.
También es importante recordar que las lágrimas contienen lisozima, una glucosidasa que
destruye la pared celular de hongos y bacterias.

 Arrastre mecánico.

En las superficies de la piel y de las mucosas se puede presentar un mecanismo eficiente

para la eliminación de los organismos invasores, el arrastre mecánico. Dos sitios donde
este mecanismo tiene gran eficiencia son el tracto urinario y el digestivo, donde los
hongos o las bacterias son expulsados con la orina o con la materia fecal, respectivamente,
una o más veces al día. Este mecanismo se puede ver afectado por patologías diversas
como estreñimiento crónico o diabetes; por estados fisiológicos como el embarazo; o
bien, por malos hábitos impuestos por la sociedad, ya que no es “bien visto” que las
personas eliminen sus excretas con la regularidad biológica necesaria.

MECANISMOS DE DEFENSA INMUNOLÓGICOS.

Cuando los microorganismos llegan a atravesar las barreras de la superficie, interviene

entonces la inmunidad, la cual puede ser innata o adaptativa. En realidad no existe una
separación clara entre una y otra, están estrechamente interrelacionadas, y para el control
de cualquier infección se necesita la participación de ambas.

Inmunidad innata.

1. Componentes séricos.

Complemento.

Es un sistema formado por más de 30 proteínas que se activan en forma secuencial

(cascada) por tres vías: la vía de las leednos, la clásica y la alterna. La primera vía se
activa mediante la unión de la proteína que une mañosas (MBP) a los residuos de mañosas
de los polisacáridos presentes en la superficie de patógenos como las bacterias, esta ruta
no necesita mecanismos de inducción, así que se considera innata. La segunda es activada
por inmunoglobulinas, así que participa la inmunidad adaptativa, mientras que la tercera
vía, la alterna, es activada por antígenos diversos de manera innata también.

En la vía clásica, las moléculas activadas en primer lugar son Clq, Clr, Cls, C2, C3, y C4.
La activación se inicia cuando Clq se une a la fracción cristalizable de las IgGs o de las
IgMs que a su vez se han unido al antígeno específico. Las tres vías tienen como efecto
principal la formación de una C3 convertasa, la cual activa a C3, componente en el que
confluyen las tres vías. Las proteínas del complemento se presentan en forma de
zimógenos, los cuales activan mediante un corte enzimático. Cada proteína activa
numerosas moléculas de la siguiente proteína, y de este modo el sistema se amplifica. El
corte enzimático produce un fragmento grande que adquiere actividad de serín proteasa
y continúa con la ruta de la activación y, como en el caso de C3 y C4, puede actuar como
una opsonina, esto es, promueve la fagocitosis de hongos, gracias a la presencia de
receptores de C3 y C4 en la superficie de los fagocitos. Los fragmentos pequeños (C3a,
C4a y C5a) tienen efecto quimiotáctico, es decir decir, hacen que los neutrófilos y otras
células inflamatorias se acumulen en los sitios afectados. Diversas investigaciones han
demostrado que la cápsula bacteriana activa C3 de manera muy eficiente, y esta
activación es importante para la destrucción microbiana, pero igual de importantes son
otras fracciones como C5 que promueven inflamación, ya que en modelos murinos
deficientes de esta fracción las infecciones son letales a corto plazo. En la criptococosis
cerebral los pacientes tienen disminuidos los componentes de la vía alterna. En modelos
murinos, la administración de pequeñas cantidades de veneno de cobra (que elimina el
factor C3) hace a los ratones más susceptibles para presentar criptococosis cerebral. En
candidosis, se ha demostrado que ratones deficientes*'en C3 y C5 presentan infecciones
diseminadas y mortales a corto plazo. En otras micosis como la paracoccidioidomicosis
y la histoplasmosis, ratones tratados con anticuerpos anti C3 y anti C5, desarrollan
infecciones graves; sin embargo, los mecanismos por las que estas se agravan no se han
dilucidado en forma completa.

Transferrina.

Es una proteína que atrapa el ión férrico Fe '\ y lo transporta al interior de diversas células
para la formación de nuevos elementos como los hemáticos o los linfocitos. El hierro
también es un elemento indispensable para el crecimiento de los hongos, de tal manera
que niveles séricos normales de transferrina evitarán que exista hierro libre en el suero
que pudiera ser empleado por los hongos. Niveles bajos de transferrina se han asociado
con persistencia y frecuencia elevada de algunas micosis por ejemplo las dermatofitosis.

2. Celulares.

La respuesta innata está conformada por tres tipos celulares: las células fagocíticas
especializadas; las fagocíticas no especializadas; y las no fagocíticas. Estos elementos
 *I*

intervienen después de que las primeras barreras han sido rebasadas y todas tienen
participación aunque para determinado hongo predomine el efecto de alguna de ellas.

Neutrófilos.

Tienen el núcleo multilobulado, por lo que reciben el calificativo de polimorfonucleares.

Son muy abundantes en el torrente sanguíneo, y son las primeras células atraídas a los
sitios de inflamación, por factores quimiotácticos clásicos, como C5a y los metabolitos
del ácido araquidónico, y por quimiocinas, como la interleucina (IL)-8, ENA-78 y Gro-a.
Los neutrófilos fagocitan de manera activa microorganismos, sobre todo los que están
cubiertos con fracciones del complemento, C3b e iC3b, o con IgGs específicas. La
destrucción del material fagocitado la realizan principalmente por mecanismos oxidativos
donde intervienen la NADPH oxidasa de los fagocitos, la mieloperoxidasa y los iones
halogenados con formación de ión superóxido, radical hidroxilo, H202, ácido hipoclórico
y ácido hipoiódico, en un fenómeno llamado estallido respiratorio; los compuestos de alta
reactividad se denóhninan especies reactivas de oxígeno, o de manera general radicales
libres, y tienen capacidad lítica sobre gran número de microorganismos. Los fagocitos
también pueden producir óxido nítrico, NO, otra molécula con actividad microbicida.
Otros compuestos presentes en los gránulos de estas células son: lactoferrina,
calprotectina, (3-glucuronidasa, hidrolasas ácidas, lisozima, proteína de unión a B12 y
otras proteínas catiónicas.

Los neutrófilos se encuentran en la primera línea celular de defensa, y son claves para la
defensa innata; sin embargo, recientemente se les ha asociado de manera importante con
la defensa adquirida. Estas células fagocitan microorganismos, los destruyen y el estallido
respiratorio señala la apoptosis de los neutrófilos. Estos conocimientos se han ampliado,
ahora se sabe que si los neutrófilos son estimulados con citocinas (e.g. IFN-g, GM-CSF,
1L-1, IL-6 y TNF-a) como puede ocurrir si se encuentran en presencia de macrófagos y
células dendríticas, se activa y ya no sufre apoptosis, y expresa en su superficie moléculas
del MHC-II, moléculas coestimulatorias e incluso un marcador de células dendríticas,
CD83, lo que lo capacita para presentar antígenos en forma similar a una DC, como se ha
confirmado en el modelo del ratón. El TLR4 activa la ruta de transducción de señales que
suprime la apoptosis. En breve, neutrófilos activados con citocinas en el sitio inflamatorio
adquieren el potencial de iniciar la inmunidad adquirida.
Además se ha visto que los péptidos producidos por los neutrófilos pueden, finalmente,
ser presentados por las DCs circundantes que migran entonces a los ganglios linfáticos de
la región, donde presentan los péptidos a las células T.

En relación con los hongos, se ha observado que una disminución del número normal de
neutrófilos en la sangre (normalmente de 4,000 a 11,000/mm3), se asocia con candidosis
diseminada y aspergilosis invasiva. Los pacientes con defectos en el estallido respiratorio
de los neutrófilos no pueden destruir eficientemente organismos catalasa positivos entre
los que se encuentran varias espedies de Candida y Aspergillus, en consecuencia la
mayoría de pacientes con candidosis granulomatosa crónica, presentan defectos de este
tipo.

Macrófagos.

La fagocitosis es un evento de suma importancia en los mamíferos, interviene a diario en

la reparación y remodelación de tejidos dañados, ya que mediante este proceso son
digeridas las células dañadas. Además es crucial en la defensa contra las infecciones, los
macrófagos fagocitan los organismos patógenos y los destruyen por mecanismos
similares a los que usan los neutrófilos, estos eventos forman parte de la inmunidad
innata, pero al mismo tiempo,los macrófagos (y las células dendríticas -DCs) presentan
antígenos a los linfocitos para iniciar la respuesta inmune adquirida. Los eventos
relacionados con la inmunidad innata son esenciales para la supervivencia de las especies
y fueron los primeros mecanismos de defensa desarrollados por los vertebrados; más
tarde, en la evolución, aparecieron los mecanismos de la inmunidad adaptativa.

Los macrófagos están distribuidos en todo el cuerpo, existen diferentes tipos de

macrófagos, los cuales se denominan, de acuerdo con su localización, como macrófagos
alveolares, células de Kupffer en hígado, macrófagos intraglomerulares en riñón, células
de Langerhans en la piel, céluías gliales en el sistema nervioso central, y macrófagos
circulantes en torrente sanguíneo.

Reconocimiento antigénico.

Hasta hace unos años, no se sabía como se detectaban las moléculas extrañas.
Recientemente se demostró que las diferentes clases de patógenos presentan en su
superficie moléculas comunes, estas moléculas se conocen como patrones moleculares
asociados a patógenos (PAMPs, siglas en inglés), entre los más estudiados tenemos:
lipopolisacáridos (LPS), peptidoglicanos, lipoproteínas, lipoarabinoma- nanos, ziniosán,
RNA de doble cadena y otros.

Los PAMPs se unen a receptores transmembranales que se encuentran en la superficie de

las células. De este modo se reconocen los diferentes grupos de patógenos, estos
receptores se llaman receptores de reconocimiento de patrones (PRRs). Los PRRs son de
varios tipos y se denominan de acuerdo con su localización, los más importantes y mejor
estudiados son las moléculas transmembranales llamadas receptores de tipo “toll”
(TLRs), hasta el momento se han descrito 10 de estos receptores, cada uno de los cuales
se une a un determinado PAMP e inicia una serie de reacciones que darán como resultado
la protección contra los patógenos respectivos. AI igual que las interleucinas (IL), cada
vez se descubren más TLRs y la investigación ha establecido su asociación con los
PAMPs que reconocen. Está claramente establecida la relación del TLR4 con los LPS
bacterianos, la carencia de este receptor, natural o inducida en laboratorio, provoca
infecciones diseminadas en animales de experimentación; TLR2 está relacionado con el
reconocimiento de peptidoglicanos y lipoarabinomananos presente en muchas bacterias;
TLR5 reconoce la flagelina, proteína de los flagelos bacterianos (Figura 3). En los hongos
los conocimientos aún son muy limitados, en ellos se relaciona a TLR6, TLR2 y TLR1
con el zimosán presente en paredes de levaduras. Profundizar en el estudio de los TLRs
y los PAMPs relacionados con los hongos permitirá comprender con más detalle las
etapas iniciales de la respuesta inmunológica contra los hongos, así como conocer la causa
de algunas ¡nmunodeficiencias para las que actualmente no se tiene explicación.

Las células fagocíticas, poseen una serie de moléculas (efectoras) que destruyen diversos
tipos de patógenos, las más importantes son: lisozima, quitinasas, fosfolipasa A2, BPI
(proteína que incrementa la permeabilidad y es bactericida), defensinas, catelicidinas,
ceprocidinas, -lactoferrina y calprotectina.

Los macrófagos son capaces de fagocitar y destruir hongos como Candida, Cryptococcus,
conidios de mucorales o Aspergillus, y su eficiencia aumenta cuando son estimulados por
interleucinas liberadas por linfocitos. La disminución en el número de macrófagos o en
su función predispone a micosis, por ejemplo, la mucormicosis y la aspergilosis de
localización pulmonar son más frecuentes en pacientes con leucemia ya que, aunque el
número de leucocitos puede ser mayor, la eficiencia de los macrófagos es baja.
Algunos hongos presentan grandes dificultades para ser fagocitados, tal es el caso de C.
neoformans, levadura que por presentar una cápsula de mucopolisacáridos, poco
antigénica, no es detectada por los fagocitos. Otros hongos como Histoplasma
capsxdatum se unen al receptor de membrana CD18 y son fagocitados con: facilidad; sin
embargo, no son destruidos, ya que este hongo dimórfico posee mecanismos para evitar
la acidificación del fagolisosoma, con lo cual evade la eliminación por el sistema inmune.

En muchas micosis los macrófagos forman células gigantes multinucleadas que, al menos
en teoría, aumentan la capacidad de destruir algunos hongos; así, en los cortes
histológicos de cromoblastomicosis, además de los cambios titulares propios del
padecimiento, se observa con mucha frecuencia que las células fumagoides se encuentran
dentro de células multinucleadas de tipo Langhans.

También de reciente descripción, es la vinculación de la respuesta inmune innata con la

adaptativa, los PAMPs reconocidos por los TLRs y otros PRRs, inducen la maduración
de leucocitos, y la expresión de moléculas como MHC clase II y

moléculas coestimuladoras como CD80 y CD86; así que con el reconocimiento de la clase
de patógeno, se liberan citocinas que controlan el desarrollo de la respuesta inmune
adaptativa.

Células asesinas naturales (NK).

Son células que contienen gran cantidad de gránulos citoplasmáticos y actúan

selectivamente contra células tumorales y células infectadas por virus. Destruyen sus
blancos liberando enzimas mediante un proceso de exocitosis, unas enzimas perforan la
membrana, es decir, dañan la célula infectada y otras entran en la célula perforada e
inducen la apoptosis. La actividad lítica de estas células se incrementa en presencia de
interferón (IFNj-y, IL-2 e IL-12.

Estudios in vitro han demostrado que las NKs inhiben el desarrollo de C. neoformans,
Paracoccidioides brasiliensis y Coccidioides immitis. Otros hongos como C. albicans, no
pueden ser destruidos por las NKs, pero éstas favorecen la liberación de citocinas como
el factor de necrosis tumoral (TNF)-a y el IFN-y, los cuales a su vez activan macrófagos
y neutrófilos, para que destruyan las levaduras.
 MECANISMOS DE DEFENSA ESPECÍFICOS.

1. La superfamilia de las inmunoglobulinas.

La especificidad de los mecanismos de la respuesta inmunológica adquirida se basa en

tres clases de moléculas que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas (Igs).
Estas son las inmunoglobulinas propiamente dichas, también llamados anticuerpos, los
receptores de las células B (BCRs) y los receptores de las células T (TCRs). Estas
moléculas son capaces de reconocer con una alta especificidad los antígenos de cada
patógeno diferente. En forma análoga a los componentes de la respuesta innata, los
componentes de la respuesta adquirida también se clasifican en humorales, los
anticuerpos, y celulares, los linfocitos B y los linfocitos T. Los linfocitos T a su vez se
diferencian en T cooperadores (Th), T supresores y T citotóxicos (Tcit).

2. Celulares.

Linfocitos B.

Estas células son las encargadas de producir los anticuerpos específicos contra cada
agente patógeno que invade el cuerpo de un vertebrado. Cuando son activados se
convierten en células plasmáticas que tienen un retículo endoplasmático muy
desarrollado, cuya función principal es la síntesis de los anticuerpos.

Linfocitos T cooperadores.

Los linfocitos T cooperadores (Th) se encargan de estimular, mediante la producción de

citocinas, el desarrollo de las células plasmáticas y de los linfocitos T citotóxicos.

Linfocitos T supresores.

Los linfocitos T supresores se encargan de modular la respuesta, la suprimen una vez que
la infección ha sido controlada, para evitar un gasto energético excesivo para el
organismo. También la regulan durante la generación de la respuesta adquirida para que
la reacción no sea excesiva.

Linfocitos T citotóxicos.

Son linfocitos que principalmente reconocen antígenos virales expresados en la superficie

de las células infectadas por medio de complejo mayor de histocompatibilidad clase I
(MHC-I). Las células humanas infectadas con hongos de localización intracelular como
H. capsulatum o Penicillium marneffei también presentan variación antigénica que es
detectada por los linfocitos T citotóxicos, los que liberan varias enzimas como: perforinas,
gramzimas, catepsina, proteoglicanos, y enzimas lisosomales, Estudios en modelos
animales han demostrado la importancia de este tipo de linfocitos en la protección contra
infecciones con Mycobacterium tuberculosis, histeria monocytogenes y probablemente
también contra bacterias del género Nocardia

Tipos de respuesta inmunológica (Thl y Th2).

La membrana celular de los macrófagos tiene diversos receptores a los que se unen los
hongos, por ejemplo, H. capsulatum se une a CD18, ' Blastomyces dermatitidis se une a
CR3 y CD14, C. neoformans a CR1, CR3 y CR4, C. albicans y Aspergillus fumigatus se
unen a los receptores de mañosa y p-glucana. Una vez fagocitados, los antígenos son
cortados en péptidos de 8 a 12 aminoácidos, los cuales son presentados a linfocitos T. De
acuerdo con el PAMP presente en el patógeno, la interacción con uno o varios TLRs y las
citocinas liberadas por los fagocitos primero y por los linfocitos después, se originará una
de tíos respuestas inmunológicas. En la primera, predominan linfocitos T cooperadores
(Th) que producen IL-2 e IFN-y y que se designan Thl. Como la destrucción de los
patógenos se lleva a cabo por medio de la activación de diferentes células, se le conoce
también como respuesta inmune celular.

Otro grupo de PAMPs origina una respuesta en la que predomina la activación de

linfocitos Th que liberan gran cantidad de 1L-4, IL-5 e IL-10. En este tipo de respuesta
se activan las células plasmáticas y éstas producen gran cantidad de inmunoglobulinas
específicas que son los elementos efectores de la destrucción o neutralización de los
antígenos; ésta se conoce como respuesta Th2 o respuesta inmune humoral. Esta respuesta
se considera eficiente para la eliminación de helmintos, y se asocia con producción
aumentada de IgEs, aunque también se ha relacionado coa el desarrollo de alergias y
asma. Se conocen numerosos casos de patógenos que han desarrollado mecanismos que
desvían una respuesta Thl hacia una Th2, o viceversa, para evadir los efectores inmunes
protectores.

En todos los casos de infección, participan ambos tipos de respuestas, pero generalmente
predomina una de ellas, así, en el caso de las micosis sistémicas (histoplasmosis,
coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis y blastomicosis), la respuesta que protege es
la de tipo Thl, en otras infecciones como la candidosis la ruta de infección determina el
tipo de respuesta predominante. Ratones inoculados por vía gastrointestinal desarrollan
una respuesta Thl, mientras que, los inoculados por vía intravenosa sintetizan gran
cantidad de anticuerpos y de interleucinas características de la respuesta Th2.

En diversas infecciones experimentales se ha demostrado que la respuesta inmunológica

se puede modular administrando interleucinas de tipo Th 1 o Th2 y lograr la curación o
la exacerbación de la infección, probablemente esto ocurre también de manera natural.
En la coccidioidomicosis y en histoplasmosis, el aumento de anticuerpos circulantes se
acompaña de un empeoramiento de la enfermedad y al mismo tiempo las
intradermorreaciones se vuelven negativas, cuando el paciente tiene una buena evolución
los niveles de IgGs son moderados y tienden a bajar mientras que la respuesta celular
aumenta.

Los linfocitos Thl activados producen citocinas que activan, y promueven la proliferación
de diferentes células como: macrófagos, neutrófilos, NKs y clonas específicas de
linfocitos Tcit. Estas células son las que realizan la destrucción de parásitos intracelulares
y de células infectadas por estos parásitos. Entre las citocinas producidas por los linfocitos
Thl está el IFN-y, con actividad antiviral preponderante.

Aunque las células NK pueden actuar sin haber existido una exposición previa a
determinado antígeno, su efectividad en la destrucción de células tumoraies o células
infectadas aumenta cuando son estimulados por citocinas producidas por linfocitos que
les confieren cierto grado de especificidad. Modelos animales han permitido demostrar
que los linfocitos CD4 y principalmente los CD8 tienen una función protectora contra la
infección por C. albicans virulenta en ratones que previamente fueron sensibilizados con
cepas avirulentas de la misma levadura.