ALTERACIONES DE

BASE CONGÉNITA
 TEMA 1: CONCEPTO DE ALTERACIÓN DE BASE
ECONGÉNITA: INNATISMO, APRENDIZAJE Y
LENGUAJE
Lenguaje y alteraciones:

Para el programa propuesto, el lenguaje es entendido como la capacidad de hablar y entender

lo hablado.

En sentido amplio, también se contemplan las alteraciones de la voz (tono, timbre intensidad
y modulación) y del habla (aspectos formales de la expresión). Incluso otros aspectos como
los emocionales (hablar en público a veces nos hace tener un problema de comunicación).

En esta asignatura entendemos las alteraciones de base congénita del lenguaje (código
lingüista) en sentido amplio, incluyendo también las alteraciones de la voz (tono, timbre,
intensidad y modulación) y del habla (aspectos formales de la expresión).

Alteración de base congénita: aquella que presenta un individuo en el momento del

nacimiento, tanto sea su origen de tipo orgánico como de tipo ambiental (tomar un
medicamento que provoque una cierta patología en el feto), por lo tanto las causas pueden
ser hereditarias o no.

Estas alteraciones pueden manifestarse en el periodo prenatal, en el momento del

nacimiento, o bien años más tarde.

Cuando un individuo hereda una alteración que no se manifiesta al nacer, pero sí más tarde,
por ejemplo en la pubertad, se extiende el concepto de alteración congénita a esa situación
(por ejemplo, Párkinson o distrofia muscular, donde nacen sin efectos de ellos y a partir de
cierta edad los comienzan a manifestarla).

Efecto teratógeno: alteraciones en el desarrollo embrionario.

1.- COMUNICACIÓN Y LENGUAJE: LAS FUNCIONES DEL LENGUAJE

Lenguaje: capacidad que tienen los humanos para expresar su pensamiento y comunicarse
por medio de un sistema de signos vocales y ocasionalmente gráficos.

Luria afirma que el elemento fundamental del lenguaje es la palabra. Es el rasgo instintivo
que diferencia al ser humano de los animales

2
Proceso cultural y social que se asienta sobre un conjunto de condicionantes orgánicos y
psíquicos.

Pensamiento y lenguaje o lenguaje y pensamiento

• ¿Es anterior el lenguaje o el pensamiento?

El pensamiento, pues hasta un bebé cuando no tiene el lenguaje como la capacidad de

comunicación, piensa que tiene hambre, aunque se expresa de otra manera.

El pensamiento es la capacidad de tener ideas y de inferir nuevas ideas de las ideas

anteriores, pero ello no requiere del lenguaje.

Las personas no pensamos sólo mediante las palabras y frases de nuestro lenguaje.

Los cerebros de los niños representan y evocan conceptos y generan múltiples acciones
mucho antes de que puedan expresar su primera palabra correctamente seleccionada, y aún
mucho antes de que formen frases y usen el lenguaje.

Hay un feedback porque a su vez el lenguaje puede modificar el pensamiento.

El lenguaje tiene su propia historia evolutiva:

Apareció cuando el Homo sapiens y las especies anteriores a ellos ya eran capaces de
generar y categorizar acciones, y de crear y categorizar representaciones mentales de los
objetos y acontecimientos (pensamiento) y de establecer relaciones entre ellos. La franja de
lenguaje en nuestra especie es difusa todavía.

Por lo tanto, el pensamiento es anterior al lenguaje humano.

• ¿Las lenguas imponen una determinada forma de pensar?

Sí, el lenguaje afecta al pensamiento. Por ejemplo, algunas lenguas de poblaciones aisladas
utilizan solo 2-3 números, no van más allá del 3. Para ellos no supone ningún problema ni
interfiere en sus relaciones personales. Es evidente que eso cambia su forma de pensar. Eso
les condiciona en su forma de pensar. También puede afectar a la estructura cerebral de una
manera sutil. Por ejemplo, una sinapsis en vez de descargar 1000 veces por segundo, que
descargue 800. Evolutivamente son poblaciones aisladas que siguen un sistema simple, en
cambio, para nosotros no serviría. De alguna manera el lenguaje condiciona la forma de
pensar en las cantidades.

La maduración del lenguaje no depende de la maduración de los procesos conceptuales

(niños con síndromes que afectan negativamente a sus sistemas conceptuales o adultos con

3
lesiones cerebrales, son capaces de adquirir el lenguaje o incluso de tener una capacidad
lingüística por encima de lo normal), independientemente de su nivel madurativo.

La maquinaria neurológica necesaria para las operaciones sintácticas parece ser capaz de
desarrollarse de un modo autónomo del resto de funciones superiores (Damasio, 1992).

Los seres vivos están diseñados con un sistema muy conservado que implica un lenguaje
celular casi universal codificado en los nucleótidos del ADN, es prácticamente ilimitado.

En el hombre, la facultad que determina la comunicación, el lenguaje es extraordinariamente

diferente a la de otros seres vivos y está organizada, como ocurre con la información
genética, sin límite respecto a su alcance de variabilidad y expresión, lo que representa una
gran riqueza y plasticidad (podemos generar pensamientos de todo tipo).

Los seres vivos tienen sistemas de comunicación muy plásticos y diferentes, prácticamente
incomprensibles entre ellos, pero manteniendo la claridad de comprensión en los individuos
de una misma especie, lo que nos lleva al problema esencial de cómo adquirieron los
humanos la facultad del lenguaje. Cada ser vivo tiene un sistema de comunicación propio,
pero entre ellos no tienen ningún problema en entenderse.

Las conductas verbales constituyen una de las formas de conducta social humana más
importante, ya que nuestra evolución cultural ha sido posible gracias al lenguaje.

Filogenéticamente, algunos investigadores, ven el origen del lenguaje hablado en los gritos
(expresiones sonoras) de ciertas especies animales.

Defendiendo el lenguaje

El lenguaje lo podemos definir como la capacidad para usar palabras y combinarlas en frases
de forma que puedan comunicar ideas.

También lo podríamos definir como la comprensión de las palabras para convertirlas en

conceptos en nuestro cerebro. Y posteriormente en respuesta.

Por lo tanto, el lenguaje es la capacidad de transformar ideas en señales para comunicarse

con otros, distinguiéndose de otras capacidades como el pensamiento.

COMUNICACIÓN POR EL LENGUAJE (la definición que más nos interesa)

Es el resultado de una actividad nerviosa compleja (1) que permite la comunicación

interindividual (2) de estados psíquicos (3) a través de la materialización (4) de signos
multimodales (5) de acuerdo con unas normas propias de la comunidad (6)

• (1) Bases biológicas (áreas cerebrales, nervios y músculos)

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• (2) polaridad: receptiva y expresiva

• (3) psicopatologías

• (4) materialización sonora o gráfica

• (5) signos fonatorios y visuales

• (6) normas sociolingüísticas

En un sentido estricto, la comunicación por el lenguaje debe distinguirse de la capacidad de

leer y escribir, ya que el lenguaje escrito es algo reciente en la historia del hombre, que tiene
que enseñarse de un modo explícito, con resultados desiguales, según cada individuo.

Funciones del lenguaje

 Función comunicativa: para transmitir información (temporal, emociones,

descripciones, situaciones reales o imaginarias, etc.)
Surgió por la necesidad de comunicación social  hecho cultural por necesidad de
comunicación social
 Función de representación de la realidad: sustitución del objeto por la palabra,
forma una fotografía compleja del mundo que nos rodea. Anterior a la comunicación:
surgió por la necesidad de representar el conocimiento  hecho biológico
 Elemento fundamental: palabra (oral). También otros medios (mímica, posturas…).

La función más importante del lenguaje es la comunicación, es decir, el intercambio de

informaciones. Aunque este no es el único sistema de comunicación, puesto que también
empleamos otros: la mímica, las posturas, pero es el lenguaje oral el que ocupa un lugar
predominante. La función de representación es la sustitución del objeto por la palabra. Es el
rasgo instintivo que diferencia el lenguaje del ser humano del lenguaje de los animales. Los
niños no se encuentran repentinamente con un lenguaje adulto desarrollado, pero tampoco
necesitan de enseñanzas especializadas para su instauración.

2.- ONTOGÉNESIS DEL LENGUAJE

Los niños no se encuentran repentinamente con un lenguaje adulto desarrollado, pero

tampoco necesitan de enseñanzas especializadas para su instauración.

Está directamente relacionado con madurez cerebral y el contexto sociofamiliar, precisando

de una audición satisfactoria. Se necesitan estímulos externos. Parece algo innato, no
depende de factores que nosotros podamos manipular de una manera drástica.

Período pre lingüístico:

• 2 meses: gritos, sonidos

5
• 3 meses: lalaciones

• 6 meses: gorjeo, balbuceo, semejante en todas las lenguas (desarrollo oro-faríngeo)

• 8 meses: ecolalia, repetición involuntaria.

Período lingüístico

• 8-12 meses: comienza a comprender el lenguaje, expresiones de solo 1 palabra

• 1-2 años: frases de 2 palabras ordenadas, comienza la lateralización

• 2-5 años: nuevas palabras cada día, elementos de conexión, buena comprensión

• 5-6 años: lenguaje organizado (reglas gramaticales)

• 10-15 años: consolidación de la lateralización

• Posteriormente: dominio de lenguaje escrito

• Perfeccionamiento de comunicación social

• Desarrollo del pensamiento conceptual

3.- EL LENGUAJE COMO CONDUCTA: ASPECTOS INNATOS Y APRENDIZAJE

Aspectos innatos

Aspectos evolutivos (1)

• Especies con estructuras y conductas vestigio “semejantes” a las necesarias para el

lenguaje humano: lateralización, morfología, emisión de canto…

• Capacidad de comunicación mayor al ascender en la escala filogenética

• Cada especie tiene su propia forma de comunicación

• Aves: algunas cantan sin oír a sus congéneres (biológico), otras solo si oyen el canto de su
especie (necesitan aprendizaje, estímulos sonoros). Algunas cuando son expuestas a diversos
tipos de cantos aprenden únicamente el de su especie (sistema neural hábil para
especializarse en el canto que se corresponde con su especie). Biológicamente hay una
direccionalidad para que la comunicación se haga de una forma determinada. El lenguaje a
estos niveles es innato.

• Existe conducta vocal (sonora, no lenguaje) en no humanos

• En algunas especies hay señales diferentes para matizar diferentes significados

6
• Conducta vocal en primates no humanos: no dañada por lesiones corticales  se localiza
en sistema límbico (interior) (más antiguo), lo que indica que en especies más antiguas ya
existía una localización de los sistemas de comunicación que en nuestra especie están más
exteriores.

• Fósiles: permiten calcular en 50.000 años la capacidad de H. sapiens para producir habla,
lo que implica el descenso de la laringe (c4 a c7) a medida que se pasa de niño a adulto.

Evidencias del innatismo

• Desarrollo prefijado misma edad y fases ontogenéticas semejantes.

• En todas las lenguas (10.000 + dialectos locales) y culturas, los sonidos son semejantes
hasta los 6 meses, el balbuceo se inicia a partir de los 6 meses, las primeras palabras
conscientes aparecen al año, la elaboración de frases rudimentarias aparece sobre los 2 años
y una gramática básica y el estilo de habla adulta aparecen sobre los 5 años.

• Hay etapas que se producen sin estímulos externos (balbuceo en sordos) emergen del
propio desarrollo neural

• Existen unos 40 fonemas comunes para unas 10.000 lenguas.

• Todas las lenguas mismos movimientos de lengua y labios (sustrato biológico necesario)

• Lateralización mayoritariamente en el Hemisferio izquierdo en el lenguaje oral y de signos,

relacionadas con diferencias anatómicas que surgen a las 31 semanas de gestación  no es
una respuesta a experiencia

• Existe una especialización hemisférica que se ponen de manifiesto mediante lesiones en

Hemisferio Izquierdo (HI), en casos de cerebro dividido y test Wada.

• Nacimiento sensibilidad para distinguir una amplia gama de sonidos. Se pierde al

adquirir un lenguaje especifico (ejemplo los japoneses no distinguen entre la l y la r)

• Reglas universales de adquisición del lenguaje (ontogénesis) y período crítico de

adquisición del lenguaje (2 años-pubertad)

• Pobreza del estímulo: argumento angular del innatismo ya que se alcanza capacidad
lingüística plena a pesar de la pobreza del estímulo. (Familias ricas y familias pobres)

ASPECTOS SOBRE EL APRENDIZAJE

Tendencia adquirida:

Burrhus Frederic Skinner defiende una teoría basada en el aprendizaje y por lo tanto en lo no
innato, y defiende la aparición del lenguaje como la de cualquier otra conducta aprendida.
Para él somos lo que somos porque lo hemos aprendido. Defensor del conductismo. Desde

7
los años 70 hasta nuestros días, estos puntos de vista fueron completados con otros aspectos
propuestos por J. Piaget, que aporta la idea de que para el niño sea capaz de desarrollar el
lenguaje es necesario una capacidad cognitiva general, pero que precisa un aprendizaje para
que sea capaz de utilizar los símbolos (construccionismo).

Aprendizaje

• Enriquecimiento ambiental: niños de clase social más alta hablan antes. A través de
estudios rigurosos se sabe que suele ser así, porque a veces la comunicación con el niño
depende de la influencia que tenga sobre él el ambiente (familia, colegio, etc.). Aunque el
retraso moderado en la aparición del lenguaje no es un indicio del nivel de inteligencia,
como tampoco lo es la aparición temprana del mismo.

• El propio proceso de aprendizaje acelera (refuerza) la instauración del lenguaje

• Niños normales de padres sordos no hay déficits en las primeras etapas de desarrollo, pero
sí en edades adultas (desarrollo tardío del lenguaje).

• La ausencia completa de estímulos en periodos críticos impide la competencia lingüística

plena (niños salvajes).

• La experiencia favorece la plasticidad: conexión entre regiones lingüísticas y centros de

almacenamiento de información. Biológicamente se posee esta capacidad, pero si no hay
estímulos no se producen esas conexiones (disminuye plasticidad).

• Primates no humanos: aprenden la lengua de signos y sistemas de comunicación: poseen

estructuras cerebrales para ello

• Einstein empezó a hablar a los 3 años. El retraso en el habla no es indicador de falta de

desarrollo. La precocidad no es indicador de inteligencia superior.

4.- LA POSOCIÓN DE CHOMSKY: EL LENGUAJE UNIVERSAL Y EL

ADQUIRIDO

El lenguaje se aprende pero no se enseña

1960: Noam Chomsky marca la principal diferencia entre animales y hombre  lenguaje
(Facultad humana del lenguaje)

El lenguaje es una capacidad genéticamente determinada (encapsulada), es innata,

determinados por la estructura innata del encéfalo humano. El niño aprende confrontando
lo que escucha con un sistema de reglas determinado genéticamente: gramática universal.
La lengua concreta que se habla, el dialecto y el acento están determinados por el entorno
8
social. La capacidad de adquirir el lenguaje es simplemente un proceso de desarrollo de las
facultades innatas, de forma que los niños aprenden a hablar de la misma forma como a los
pájaros les crecen las uñas. A los 5 años, los niños construyen oraciones que nunca habían
oído (gramática universal).

Steven Pinker (finales siglo xx) Compagina ambas posiciones (Skinner - Chomsky)

El recién nacido no es una hoja en blanco. La estructura cerebral (base innata) es clave, es
decir, un elemento imprescindible.

Existen centros del lenguaje con todas las conexiones potencialmente disponibles al
nacimiento. Durante a adquisición del lenguaje se refuerzan unas en detrimento de otras.

“Genes del lenguaje”: secuencias de ADN que codifican proteínas o desencadenan la

transcripción de otras proteínas en determinados momentos y lugares del cerebro, que guían,
fijan o atraen neuronas hacia aquellos circuitos que, una vez producido el ajuste sináptico
que tiene lugar con el aprendizaje, intervienen en la solución de problemas. Lo más
importante de los genes del lenguaje es su función. Es importante para él lo innato pero el
aprendizaje también, sin la organización cerebral (estructuras propias para el lenguaje) no
puede haber lenguaje pero solo con ella tampoco. Esta es una postura intermedia.

Visión más realista:

La adquisición del lenguaje depende de:

• Condicionantes biológicos (innato)

• Input lingüístico (adquirido). El sistema de comunicación va mejorando gracias a la

presencia de refuerzos, normalmente por parte de los padres. El refuerzo del lenguaje ancla
las estructuras y confirman al niño que lo que produce es correcto por lo que tenderá a
repetirlo. Si no obtiene la respuesta que busca a sus emisiones, buscará otra forma de
comunicarse.

• Creación (capacidad innata) por parte del niño de una teoría acerca del lenguaje al que está
expuesto (innato). Dependiendo de la respuesta social, se provoca refuerzo o ausencia de un
comportamiento.

• Comparación del grado de ajuste de la teoría (capacidad cognitiva) al input recibido

(adquirido).

La comunicación en los animales

La conducta vocal no es exclusiva de los humanos. Existen en aves y mamíferos y está

relacionada fundamentalmente con la supervivencia y la reproducción. Si no funciona
correctamente, desaparece la especie.
9
Las especies que son presas de otras como los monos verevet pueden comunicar peligro
terrestre (leopardo) o aéreo (águila) de manera que los individuos se protegen subiéndose a
un árbol o prestando atención al cielo.

Las lesiones en la corteza no alteran sustancialmente la conducta vocal, dado que el sustrato
neural depende de estructuras cerebrales profundas (sistema límbico).

En el hombre, el habla está condicionada por el descenso de la laringe. En los primates ese
descenso no se produjo y su capacidad vocal es escasa, pero eso mismo tiene que ir en
paralelo con su capacidad neural para poder generar lenguaje. Una cosa es la elaboración
cerebral y otra la transmisión cerebral.

En las aves existe una estructura, la siringe, que funciona por la inervación de los nervios
craneales hipoglosos. El corte del nervio derecho no tiene consecuencias sobre el canto. El
corte del izquierdo produce un ave muda (lateralización). El canto de las aves depende del
lóbulo izquierdo y el corte de éste produce un ave muda (lateralización).

PRIMATES NO HUMANOS

Gritos monos: chillidos, graznidos, gorjeos, gruñidos y charloteos. Comunican alarma,

territorialidad u otras declaraciones emocionales. Estos gritos son suficientemente válidos
para comunicarse entre ellos.

En la década de los años treinta, William y Lorna Kellogg criaron a un chimpancé (Gua)
junto a su propio hijo (mismo trato, cuidados, alimentación, etc.). Gua llegó a comprender
alrededor de unas 100 palabras, órdenes verbales y gestos manuales, pero fue incapaz de
decir ninguna de ellas. No aprendió a hablar. Es decir, tuvo una respuesta positiva, pero
siendo su límite en esa cantidad de palabras. Los seres humanos siempre han intentado saber
si la comunicación con primates podría producirse mediante cualquier método.
Fisiológicamente no pueden hablar.

Otro caso fue el de Allen y Beatrice Gardner enseñaron a un chimpancé (Washoe) que
logró aprender un lenguaje de signos.

Chimpancé de 4 años: 160 palabras. Niño de 4 años > 3.000 palabras.

Washoe aprendió una versión modificada de la lengua de signos americana, que tiene todas
las propiedades básicas del lenguaje humano y lo utilizan muchos niños sordos como lengua
materna natural.

Combinaba las palabras aprendidas y producía “oraciones” como “hazme cosquillas”, “más
fruta” o “abre comida beber” (para conseguir que alguien le abriese el frigorífico). Esto
indica que el sistema cerebral presenta estructuras que le permiten conseguir este fenómeno
denominado asociación.

10
Algunas parecían ser invenciones propias, lo que indica que su sistema de comunicación era
productivo, capaz de generar cosas que no se le habían enseñado.

También parecía ser capaz de mantener conversaciones de tipo pregunta-respuesta, fruto de

una tarea anterior de aprendizaje.

Washoe enseñó el lenguaje de signos a tres chimpancés más jóvenes.

Lo utilizaban entre ellos y con la propia Washoe, incluso cuando no había humanos
presentes. Esto sugiere un funcionamiento neural, semejante a la de los humanos, pero
limitado.

Ann y David Premack: enseñaron a Sarah a utilizar unos objetos de plástico de diferentes
formas con el objetivo de poder llegar a comunicarse con los seres humanos.

Los objetos de plástico representaban “palabras” que podían ordenarse de forma secuencial
para formar oraciones. Sarah consiguió asociar de manera sistemática estas formas con
objetos o acciones.

Llegó a producir oraciones como María da chocolate a Sarah y tenía la impresionante

capacidad de entender estructuras tan complejas como “Si Sarah poner rojo sobre verde,
María dar chocolate Sarah” y Sarah obtenía chocolate.

Sue Savage-Rumbaugh estaba enseñando a un bonobo llamado Matata el lenguaje de

símbolos yerkish. Su cría Kanzi siempre estaba con ella durante las sesiones de aprendizaje

Kanzi comenzó a utilizar el sistema de símbolos de manera espontánea y con gran facilidad.
No aprendió mediante un entrenamiento como su madre, sino que viendo y observando,
terminó por desarrollar un vocabulario de símbolos significativamente amplio (alrededor de
400). Lo importante es que aprendió sin que el aprendizaje como tal fuera dirigido hacia ella.

Kanzi a los 8 años podía entender el inglés hablado a un nivel comparable al de un niño de
dos años y medio, asociando las palabras habladas con los símbolos ya conocidos.

También podía generar una especie de ruidos como si fueran palabras para referirse a cosas
como plátanos, uvas o zumo, y además era capaz de pedir mediante el lenguaje de símbolos
que le pusieran sus pelis favoritas.

CONCLUSIÓN: la capacidad de comprender el lenguaje precede evolutivamente al habla.

Lenguaje como adaptación:

• Es probable que el lenguaje sea el resultado de una adaptación desarrollada únicamente por
los seres humanos

• La capacidad de compartir la información entre los miembros de una tribu es una ventaja

11
• El lenguaje pudo desarrollarse a través de un conjunto de gestos orales que indicaba la
presencia de un depredador o de un animal de la presa

• Las interacciones sociales habrían podido también producir la evolución del lenguaje; la
capacidad de persuadir a realizar una conducta a los miembros de la tribu habría tenido un
valor adaptativo.

• Nuestro lenguaje es dinámico, no estático. Se modifica con el tiempo.

• El lenguaje es un tránsito entre determinadas especies que se ha ido modificando. No

tenemos argumentos para afirmar que es propio del ser humano, ya que otras especies tienen
elementos precursores.

5.- EVOLUCIÓN DEL LENGUAJE: EL VOLUMEN CEREBRAL. PAPEL DE LAS

NEURONAS ESPECULARES

Humanos: orden primates (275 especies). Familia homínidos (Homo sapiens: única especie
superviviente en la actualidad)

• Australopiteco: andaba erguido (Lucy)

• Homo habilis: herramientas sencillas

• Homo erectus: se extendió de África, utensilios sofisticados y encéfalo más grande.

• Homo sapiens: apareció en Asia y África hace unos 200.000 y 100.000 años (Europa
40.000-50.000 años). En Europa coexistió y reemplazó al Homo Neandertaliensis.

ADN: pequeños cambios en el genoma (98.2% homología, similitud con el chimpancé).

Grandes cambios en el fenotipo.

Teoría continuista: Darwin. Continuidad entre el sistema de comunicación animal y el

lenguaje humano. La comunicación animal ha ido evolucionando hacia el lenguaje humano.

El hombre ha desarrollado extraordinariamente el lenguaje, ya que tiene capacidad para:

a) procesar las informaciones en serie y paralelo,

b) amplia memoria,

c) adquirir significados y símbolos y mantener relaciones abstractas entre los mismos,

d) capacidad de atribuir intenciones a otros.

El origen del lenguaje fue producto de la necesidad del hombre primitivo para poder
comunicarse y transmitir el pensamiento. Se admite que el lenguaje de inicio en la era de

12
neandertal pero hasta la aparición del homo sapiens no se dio una evolución lingüística
significativa

El lenguaje humano puede contar con 30.000, 50.000 o más años de existencia. La enorme
diversidad de lenguas que hay en el mundo demuestra que unza vez que apareció el lenguaje
se produjeron los cambios a gran velocidad

Actualmente no es posible sabe si hubo una primera y única lengua, ni cuáles fueron sus
sonidos, gramática y léxico.

En el siglo XVIII el filósofo alemán Leibniz sugirió que todas las lenguas que existen y han
existido proceden de un único protolenguaje, hipótesis que recibe el nombre de
monogénesis.

Aunque muchas lenguas proceden de una única lengua anterior, esto no significa que el
lenguaje humano no haya surgido en varias partes del mundo de forma simultánea, ni que las
lenguas tengan su origen en un solo antepasado, sino que pudo haber varios

Esta segunda hipótesis, que explica el origen múltiple para las familias de lenguas recibe el
nombre de poligenesis.

Evolución del lenguaje

Análisis de cráneos fósiles  hemisferio izquierdo dominante para el lenguaje (huellas de

circunvoluciones y surcos principales)

Asimetrías en el homo Erectus (hace 300.000-500.000 años) y el homo neandertal (30.000-

50.000 años) con marcas de las áreas de broca y wenicke

Macacos japoneses: hemisferio izquierdo dominante para gritos específicos de la especie

Asimetrías similares a las humanas en los chimpancés.

Esto indica que tenemos cosas en común. El lenguaje no deja rastros fósiles pero las
estructuras cerebrales que ejecutan el lenguaje si la dejan

Hipótesis:

 Teoría vocal: el lenguaje evolucionó a partir de un grupo de llamadas instintivas.

Esta capacidad debió ser posible por los efectos de una mutación genética (hipótesis
específica). Esta teoría defiende que de un grito sin un sentido concreto se pasa a un
sonido con una función concreta, es una teoría que no tiene muchos seguidores.
 Teoría gestual: el lenguaje evoluciono a partir de un sistema de gestos (postura
erecta libera las manos). Lo que no logra explicar es cómo y por qué los gestos
dieron lugar al lenguaje vocal (hipótesis no específica)
13
La hipótesis no específica propone que la aparición del lenguaje no fue debida a ninguna
mutación puntual, sino al aumento progresivo de la inteligencia, paralelo al aumento de la
capacidad craneal y a un lento desarrollo cultural.

Neuronas especulares: 1990 neurofisiólogos italianos investigaban la forma en que el

cerebro planifica los movimientos

Registraban actividad neuronal del cerebro de un macaco (electrodos en área F5 corteza

premotora  área de Broca en humanos)

Disparo de neuronas al observar a otro como cogía una fruta. Se activaban las mismas
neuronas que cuando el macaco cogía la fruta  neuronas espejo o especulares

Doble función: se excitan ante acciones realizadas, observadas u oídas  comprender las
acciones e intenciones que perciben (comprensión asociativa).

Sustentan la capacidad de imitar (aprendizaje) y la empatía (compartir sentimientos) (a más

neuronas espejo, más empatía)

Los movimientos de la boca asumieron gradualmente dominancia sobre las manos,

acompañándose de movimientos de lengua y tracto vocal  papel transicional de la
expresión facial (aprendizaje por imitación).

Posible clave de la evolución del lenguaje: incorporación de la vocalización en el sistema

especular  sistema intencional.

CONDICIONANTES DE LAS ALTERACIONES CONGÉNITAS

6.- CONDICIONANTES DEL LENGUAJE

Condicionantes orgánicos: anatómicos y fisiológicos

 Adecuado desarrollo de los órganos que intervienen en la producción y

comprensión verbal. Condicionan la aparición normal del lenguaje y la
manifestación de alteraciones.
 Alteraciones del SN: alteraciones genéticas (heredadas o adquiridas: exposición
prenatal, alteraciones desarrollo órganos del SNC, nervios cara y orofaríngeos)
 Alteraciones función auditiva (discriminación de sonidos), función fonadora
(emisión de sonidos) o función articulatoria (control de la emisión de sonidos)
 El déficit del lenguaje depende del momento de producción de la alteración
orgánica
 Modificación del impacto: diagnostico precoz y terapia correctora (logopédica,
estimulación temprana, terapia farmacológica, dietética, psicológica, etc.)

14
Alteraciones a nivel central o superior:

Alteraciones celulares de base hereditaria (base genética):

 Trastornos ligados a genes recesivos o genes dominantes.

 Trastornos ligados a autosomas o a los cromosomas X e Y
 Trastornos a través de las mitocondrias.
 Alteraciones producidas en etapas prenatales, perinatales y postnatales por agentes
internos o externos:
o infecciones,
o productos químicos,
o drogas,
o radiaciones,
o malnutrición, etc.

Alteraciones del SNC (encéfalo): desarrollo de la corteza cerebral.

Alteraciones del SNP (nervios), desarrollo de los nervios craneales

Alteraciones a nivel periférico o inferior:

Órganos: faringe, cavidad oral y cavidad nasal, pulmones… que permitan una correcta:

 Función respiratoria (necesidad de respirar correctamente)

 Función auditiva (discriminación de los sonidos)
 Función fonadora (emisión de sonidos y ruidos)
 Función articulatoria.

También se pueden establecer como genéticos, neurológicos o anatómicos.

CONDICIONANTES PSICOLÓGICOS:

Son aquellos no orgánicos que afectan de manera importante a la comunicación:

 Ansiedad por separación prolongada

 Rechazo o sobreprotección materna
 Otros que corresponden a factores emocionales o afectivos
 Retraso por bilingüismo tardío
 Tartamudez por ansiedad
 Mutismo por causas no orgánicas.

Se puede hablar de predisposición o susceptibilidad a los factores de tipo psicológico.

Desarrollo de los nervios craneales con muy difícil diferenciación clínica:

 IX (afecta al estómago/esófago y faringe)

15
  X (afecta a la laringe)
 XI (afecta a musculatura palato faríngea)

Afectación en la articulación de palabras

 V (abertura boca)
 VII (labios y mejillas)
 XII (posición y forma de la lengua)

Alteraciones por factores ambientales: medio interno y externo

 Temperatura: Una hipertermia de una mujer gestante durante el primer trimestre o

primera mitad del embarazo es teratogénica: la manifestación más importante es la
tendencia a detener el crecimiento de las células neuronales. En cobayas una
elevación de 1.5 º C produce estos efectos y una elevación por encima de 3º C causa
muerte cerebral.
 Familiares: cuando las relaciones corporales directas entre el progenitor y su
descendencia se extienden más allá de la fecundación, como en los mamíferos,
pueden producirse interacciones ambientales adicionales entre el feto y el ambiente
materno. La madre, a través de la alimentación, puede trasmitir productos que afecten
al feto. Por otro lado, el no tener contacto puede suponer una serie de problemas: los
niños que nacen por cesárea su sistema inmune sufre una serie de deficiencias que no
tiene los niños que nacen a través del canal uterino.
 Edad: en cada intervalo de edad en la vida de un organismo se producen cambios
fenotípicos que permiten la expresión de otros efectos genotípicos. En el hombre,
esos factores de la edad se expresan dentro de un período relativamente corto de la
vida, especialmente aquellos que ejercen sus efectos en las fases tempranas de la vida
embrionaria y los que afectan al medio hormonal.
 Sexo: los fenotipos acompañan a las diferencias sexuales. Tales diferencias surgen
hasta cierto punto de los genes presentes en un sexo y ausentes en el otro. Sin
embargo, se producen diferencias fenotípicas entre los sexos que son debidas a genes
que se hallan igualmente presentes en ambos sexos.
Algunos caracteres hereditarios, frecuentes en un sexo, aparecen también en el otro
sexo aunque con una frecuencia relativamente baja. Como las características de este
tipo no se hallan limitadas a un solo sexo se llaman controladas por el sexo o
influenciadas por el sexo. La espina bífida se halla con mucha mayor frecuencia en
las mujeres que en los hombres.
 Sustratos (productos químicos y drogas): el caso de la Talidomida (niños con brazos
recortados, caso de las embarazadas). Anticonvulsivos (AE). El síndrome fetal de la
Hidantoina, caracterizado por microcefalia, estrabismo, cuello alado, estenosis
valvular (la válvula no hace bien su función de abrir y cerrar) y un generalizado
retraso mental por un C.I. promedio de 71.

16
 La combinación de hidantoína y barbitúrivos (sedantes, anticonvulsionantes) puede
aumentar el daño en el sistema nervioso fetal. No se ha demostrado ninguna dosis
segura por debajo de la cual no exista riesgo teratógeno.
 Alcohol: se considera al alcohol como el teratógeno más común. Trisomía 21 y al
síndrome X frágil
 Síndrome alcohólico fetal: el fenotipo presenta defectos en el crecimiento del tejido
embrionario. Muchos de esos niños presentan retraso mental moderado
 Heroína y LSD: los niños que han sido gestados por madres consumidoras de estos
compuestos presentan síntomas severos de abstinencia fisiológica en el momento de
nacer. Esto suele conllevar daño cerebral e incluso la muerte
 Tabaco: Los niños que han sido gestados por madres fumadoras no presentan
anormalidades fetales. No obstante son niños que pesan poco al nacer, aspecto que se
agrava y conlleva riesgo físico para el bebé si la madre es una gran fumadora; existe
una clara correlación entre la cantidad de tabaco consumida y el déficit de peso.
 Fármacos anticancerígenos y quimioterapia: el efecto que pueden tener sobre el
embrión es semejante al que producen sobre las células del tumor maligno, dado que
el embrión se desarrolla cuando se está produciendo una rápida división celular.
Cualquier exposición en periodos tempranos de desarrollo tiene unas altas
probabilidades de reflejarse en una malformación grave.
 Radiación: los niños cuyas madres han estado expuestas de forma intensiva a rayos
X o equivalentes muestran el tejido cerebral dañado o destruido, cambios en las
células nerviosas y ocasionalmente tumores en el cerebro. Es necesario evitar la
exposición a altas dosis de rayos X antes de la concepción, ya que su efecto sobre las
glándulas sexuales puede producir alteraciones genéticas en los espermatozoides o en
el óvulo.
 Malnutrición: durante el último trimestre de la gestación afecta al crecimiento del
cerebro por falta de proteínas. Los niños de madres malnutridas y con
hipoproteinemia pesan menos al nacer y es más frecuente que sean prematuros. El
cerebro pesa menos y tienen un número menor de células neuronales en el córtex.
Ocasionalmente aparece un nivel intelectual najo.
 Condicionantes psicológicos: son aquellos factores no orgánicos que afectan de
manera importante a la comunicación ansiedad por separación prolongada, rechazo o
sobreprotección materna, causados por factores emocionales o afectivos, adopciones
retraso por bilingüismo tardío, tartamudez por ansiedad, mutismo por causes no
orgánicas. Se puede hablar de predisposición o susceptibilidad a los factores de tipo
psicológico.

Modificación de los factores orgánicos y ambientales:

 Asesoramiento genético y diagnostico precoz,

 terapia génica, atención temprana,
 ambientes saludables y enriquecidos,
17
  modificación de la dieta
 y educación

Aquellos que tienen un aspecto biológico son más difíciles de solucionar a diferencia de las
ambientales.

Modificaciones de los factores orgánicos:

 Diagnostico precoz y toma de medidas correctoras

 Asesoramiento genético
 Terapia génica
 Modificación de la dieta
 Atención temprana

Modificaciones ambientales: alimentos, drogas

 Ambientes enriquecidos
 Modificación de la dieta
 Relaciones sociofamiliares
 Educación

18
TEMA 2: MÉTODOS DE ESTUDIO

1.- EL MÉTODO CLÍNICO EN LOGOPEDIA

El método clínico: equivale a la historia clínica. Es un documento privado con
características legales, éticas, docentes, estadísticas, médicas o clínicas. Los datos deben ser
consignados en términos adecuados y en forma lógica y ordenada o secuencial. Es una
narración escrita, clara, precisa y detallada de todos los datos y conocimientos, remotos y
actuales, personales y familiares, relativos al paciente, que sirven como base para el
conocimiento de la alteración.
Esquema común, aunque dependiente de tipo de paciente y consulta:

1) Interrogatorio (anamnesis)
2) Exploración clínica
3) Exámenes complementarios
4) Diagnóstico
5) Intervención. Tratamiento
6) Seguimiento (en ocasiones se puede volver al punto anterior)

1) Interrogatorio o anamnesis:

Historia clínica: es un documento privado con características legales, éticas,

docentes, estadísticas, médicas o clínicas. Con narración escrita, clara, precisa,
detallada y ordenada de todos los datos y conocimientos, remotos y actuales,
personales y familiares, relativos al paciente, que sirven como base para el
conocimiento de la enfermedad. Fundamental para orientación diagnóstica correcta.
Evita pruebas complementarias innecesarias. Es la base para hacer un diagnóstico
correcto. Es algo a lo que hay que dedicar bastante tiempo. A veces un pequeño
detalle en la historia de una persona es algo muy importante en el desarrollo. Una
historia bien hecha evita pruebas complementarias posteriores. Es la base para hacer
un diagnóstico correcto. Se obtiene del interrogatorio.

Anamnesis del niño:

a) Antecedentes familiares. Situación y estructura familiar:
 Antecedentes de patología especifica familiar (sordera)
 Patología similar en hermanos (retrasos evolutivos del lenguaje,
deficiencia mental, defectos en aprendizaje) padres con lenguaje
deficitario
 Medio socioeconómico y cultural: profesión de los padres, dedicación de
los hijos. Convivencia con otros familiares
 Lengua o lenguas de la familia y lengua del medio

19
  Posibilidad de uso de lenguas distintas entre padres, padres-hijos o
hermanos entre sí
 Hermanos y rango entre hermanos
 Filiación: natural, adopción, etc. segundas nupcias, separación, divorcio.

b) Historia general del niño:

 Embarazo y sus incidencias o patologías
 Parto: término, peso al nacer, incidencias
 Patología perinatal
 Separación del medio familiar (y motivos): institucional, hospitalaria,
edad del niño, duración, reacciones
 Escolaridad: edad de inicio, adaptación y comportamiento con los
compañeros y maestros, rendimiento escolar, cambios en la escuela,
lengua escolar. Información sobre el curso actual y problemas específicos
 Hechos familiares: nacimiento de hermanos, cambios de domicilio,
fallecimientos, separación de padres, cambios de actitudes de los padres.
 Patologías específicas: enfermedades, accidentes o intervenciones
quirúrgicas. Trastornos auditivos y patología del aparato fonatorio
 Medicaciones: ototóxicos (estreptomicina, kanamicina), psicótropos
(luminal, estimulantes, concentra).

c) Desarrollo neuropsicológico:
 Motor y psicomotor: reflejos arcaicos (incluyendo succión y deglución),
postura, locomoción, prensión, coordinación y equilibrio, dominancia
lateral, actividades perceptivas
 Intelectivo: diferenciación específica a partir de los 6 años de edad. Datos
a partir de juegos, quehaceres habituales y de relación
 Hábitos higiénicos: control de esfínteres
 Lenguaje y comunicación:
o expresión: grito, lalación, imitación, exclamaciones, primeras
palabras, palabra-fase, frases simples y complejas.
o Comprensión: nula, reacciones a sonidos familiares, palabras
concretas aisladas, frases simples, comprensión progresiva de
donde, cuando, por que, abstracción (color), ordenes simples, etc.
 Desarrollo emocional

d) Psicopatología y/o neuropsicología conductual

 Dificultades alimentarias: bulimia, anorexia, pica, etc.
 Trastornos del sueño: insomnios, terrores nocturnos, sonambulismo,
hipersomnias
 Trastornos de esfínteres: enuresis, encopresis

20
  Angustia, fobias, obsesiones, inhibición, mutismo. Rasgos psicóticos.
Datos de inmadurez afectiva.
 Trastornos de comportamiento: inestabilidad psicomotora, hipercinesia,
agresividad, fugas, robos, rechazo escolar, intentos de suicidio
 Otras manifestaciones menores: tics, tricotilomanía (arrancarse pelo
continuamente), succión del pulgar, etc.

2) Exploración clínica
La exploración clínica propia de las alteraciones del lenguaje se inicia en la
conversación inicial y en el interrogatorio dirigido.
Valoración de:
 Voz
 Articulación
 Léxico
 Sintaxis
 Semántica
 Aspectos pragmáticos (organización del discurso, manejo de la información y
lenguaje como forma de intervenir en la relación social).

3) Exámenes complementarios
Toda exploración complementaria debe estar nítidamente justificada. Se debe evitar
cualquier exploración inútil o redundante
 Examen de la audición
 Examen neurológico
 Exámenes psicológicos y neuropsicológicos: pruebas verbales, no verbales y
de psicopatologías
 Examen foniátrico: estudios en casos de anomalías del velo del paladar,
lengua y labios, y anomalías graves osteodentales
 Exámenes complementarios (más especificado a partir de la página 4, están a
disposición en centros más complejos, por ejemplo hospitales):
o Técnicas neurofisiológicas: EEG, PE visuales, auditivos y
somestésicos
o Neuroimagen: TC, RM, PET
o Otras técnicas: audición dicótica, estudios bioquímicos, genéticos, etc.

4) Diagnóstico

21
5) Intervención. Tratamiento
 El tratamiento debe partir siempre de orientaciones diagnósticas correctas y
debe tener siempre una base racional que lo justifique.
 Actuación precoz  no permitir consolidación de malos hábitos
 Utilización de los materiales adecuados para cada paciente
 Conseguir la colaboración familiar general (actitudes) y específica
(ejercicios)
 Problemas con incidencia escolar  comunicación con el colegio
 Paciente informado de su problema (matices en niños)
 Objetivos realistas, no frustrantes
 Objetivos a corto y largo plazo, revisables
 Posibilidad de añadir psicopatología
 Rehabilitación de “personas”, no de “funciones alteradas”
 En muchos casos: terapia multidisciplinar.

6) Seguimiento

⚠ Exámenes complementarios. Técnicas del registro: se suelen registrar en papel o en

ordenador. Se solicitan para confirmar un diagnóstico
Registro con macroelectrodos
Electroencefalografía (EEG) (desde el punto de vista espacial es pobre,
porque no se sabe de dónde viene)
o ddP entre dos puntos del cuero cabelludo  ondas cerebrales
o Actividad de muchas neuronas
o Registro en un polígrafo  electroencefalograma
o Fases del sueño y vigilia, diagnóstico de epilepsia (es muy útil esta
información porque la actividad de las neuronas se dispara) (TDAH)
o Gran ventaja: temporalmente es muy bueno, porque con tiempos
cortos, permite saber si el cerebro funciona correctamente o no.
o Mapas cerebrales: representar la onda mayoritaria que hay en el
cerebro. Indican la actividad del cerebro.

22
Potenciales evocados (PE): El EEG cortical que sigue a un estímulo sensorial
tiene dos componentes:
o La respuesta al estímulo o señal: es la parte de todo registro que
resulta de interés
o La actividad de EEG constante o ruido: es la parte carente de
interés. Debe ser eliminada.

Cada onda se caracteriza por su dirección, positiva o negativa, y por su

latencia. Un ejemplo de onda positiva es la onda p300, que suele
producirse unos 300 milisegundos después de un estímulo de gran
significado para el sujeto. Aparece en individuos normales. No se puede
evitar pues en el momento en el que se recibe el estímulo se produce esta
onda. Aparece con una intensidad determinada. Este tipo de onda fue de
las que se utilizaron para pruebas legales como en el caso de Marta del
Castillo. Se presentaron imágenes de lugares para ver si generaban
señales en los acusados de donde podía estar el cuerpo, pero no funcionó.

Ondas EEG asociadas a estímulos.

La EEG del cuero cabelludo consigue algo de lo que no son capaces otras
técnicas de imagen: es capaz de seguir la actividad nerviosa en tiempo
real.
Esto es muy importante para ser capaces de comprender las secuencias de
los sucesos cerebrales que subyacen a la cognición justo cuando tienen
lugar. Aunque la EEG es muy eficaz en cuanto a la resolución temporal,
no lo es tanto en cuanto a la resolución espacial.

23
 Electromiografía (EMG):
o Tensión muscular: ddP entre dos puntos de la piel sobre el
músculo (músculo del brazo, de la frente…)
o Integración de señales.

Actividad electrodérmica (AED):

o Variaciones en la conductividad de la piel
o Actividad de las glándulas sudoríparas: manos, pies, axilas y
frente.

Técnicas de neuroimagen (más útiles)

Permiten el conocimiento de la estructura y de metabolismo del cerebro in vivo (en el mismo
momento en el que se están registrando)
Diagnóstico, pronóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas
Estudio de la organización cerebral del lenguaje: aspectos importantes

 Los centros no son circunscritos ni áreas homogéneas  puntos focales

 Activación lingüística fuera de las áreas clásicas
 Papel funcional de las áreas  se caracteriza mejor en términos lingüísticamente
relevantes (fonología, sintaxis, semántica) que en términos de actividades (lenguaje
oral, lectura, audición)

Razones de la utilidad para profesionales del lenguaje:

 Conocer las áreas lingüísticas dañadas y preservadas  rehabilitación

 Diagnóstico diferencial

Rayos X: Primera técnica de neuroimagen:

Origen: los rayos x fueron descubiertos por W.K. Roentgen en 1895 y a los pocos meses ya
se usaban con fines de diagnóstico médico

Forman parte del espectro de radiaciones electromagnéticas, al igual que las ondas
eléctricas, las de radio, los rayos infrarrojos, los visibles y los ultravioleta
Se originan cuando los electrones inciden con muy alta velocidad sobre la materia y son
frenados repentinamente.

24
La diferente longitud de onda de la radiación determina la calidad o dureza de los rayos x:
cuanto menor es la longitud de onda, la radiación se hace más dura, que tiene mayor poder
de penetración. A lo contrario se denomina radiación blanda
Rayos x de contraste: la imagen por rayos x se ha empleado desde hace mucho para la
observación de dos comportamientos dentro del cerebro: el sistema ventricular cerebral y el
sistema circulatorio cerebral

Se denominan técnicas de rayos x de contraste, que consisten en la inyección en uno de los

compartimentos de una sustancia que absorbe eficazmente los rayos x (sustancia radio
opaca). Esta inyección aumenta el contraste entre el compartimento y el tejido cerebral
circundante, haciéndose visible en una placa de rayos x (pantalla).

Radiografía:
 Haz de rayos X  impresión placa fotográfica (pantalla)
 No tiene gran utilidad (4 niveles de densidad: metal-calcio, agua, grasa y aire)
 Útiles RX de contraste
Glioblastoma

Angiografía cerebral (información específica

del sistema circulatorio)
 Introducción de catéter en la arteria femoral
hasta la carótida
 Inyección de sustancia de contraste radiopaca
 Obtención de una radiografía

Alteraciones:
 Trombosis: no llenado a partir del punto de bloqueo
 Hemorragia: extravasación del contraste
 Aneurismas: dilatación localizada de los vasos
 Malformaciones arteriales: sinuosidades
 Tumores: desplazamiento arterial

25
Angiografía de sustracción digital
 Inyección del contraste
 Obtención de una serie de radiografías
 El ordenador sustrae las imágenes antes de la llegada del marcador de las posteriores
 mayor nitidez. Cuanto más claro sea el resultado, más fácil es llegar a la
conclusión.

TAC. Técnica de los scanners:

 Todos los equipos presentan un sistema emisión, detección, recogida, procesado,
almacenado y reconstrucción de datos, así como para su visualización y de archivo.
 Toma de datos por el equipo: el sistema de adquisición de datos (DAS) recibe la
señal eléctrica que le envían los detectores, la convierte en formato digital y se
almacena en el ordenador
 La reconstrucción de la imagen se hace a partir de múltiples señales tras explorar al
paciente en diferentes ángulos. El proceso es realizado por el ordenador en segundos,
permitiendo imágenes en diferentes planos.

Tomografía computarizada (TC) (1970)

 Barrido de rayos x en forma de abanico
 Hilera de detectores que miden la radiación transmitida y gira.
 Ordenador: corte del barrido (1-2mm)
 Sustancias de contraste
 Muy utilizada en neurolingüística
 Ventajas: bajo coste, rápida (5 min)
 Limitaciones: baja resolución, uso del RI

26
 TAC cerebral que muestra hemorragia frontal
izquierda en una mujer de 40 años con
antecedente del endocarditis bacteriana y que
presentó cuadro súbito de afasia y hemiplegia
derecha.

TAC tras cirugía en el lóbulo parietal,

occipital y parcialmente temporal
profundo.

Accidente vascular cerebral: TAC de infarto

isquémico (izda.) con alteración del habla y de
infarto hemorrágico (dcha.).

IRM o RMN, RMI (imagen por resonancia magnética)

 Descubierta durante la década de 1930 por Isidor Isaac Rabi como técnica para
estudiar las propiedades magnéticas y la estructura interna de las moléculas, los
átomos y los núcleos.
 La RMN se comenzó a utilizar casi inmediatamente para la caracterización de las
sustancias químicas, dado que en una molécula, los protones emiten una radiación
diferente según el radical al que se encuentren unidos y su posición dentro del
mismo.
 En la década de los 70 se empezó a utilizar esta técnica para el diagnóstico.

Resonancia magnética nuclear (1980) RM

 Radiación electromagnética (no RI): imán de 1.5T (tesla), (15.000 veces Tierra)
 Distribución del agua: dos H+ que se alinean con el campo magnético
 Al volver a su posición liberan energía (radiofrecuencia)
 Captación por un receptor, procesado por ordenador  imágenes escala grises
27
 Hueso: no contiene agua  no produce imagen
 Cortes: plano axial, coronal y sagital
 Calidad: intensidad campo magnético (0.5-2T)
 Utilizada en investigaciones neurolingüísticas
 Ventajas: mayor resolución que TC, no usa RI
 Limitaciones: precaución en embarazadas, contraindicada con metales (marcapasos,
clavos, implantes cocleares).

Técnicas funcionales

T RM
C

Flujo sanguíneo cerebral regional (CBF)

 Fundamento: áreas encargadas de una actividad más flujo sangre
 133Xe radiactivo en solución: inyectado o inhalado
 Radiación emitida: cámara de rayos “y” con muchos detectores
 Procesado por ordenador: colores según intensidad de flujo. Zonas más intensas y
claras indican que llega más sangre en ese momento y la actividad fisiológica es
más intensa.

28
PET (Tomografía por Emisión de Positrones)
La PET es una técnica de diagnóstico por la imagen que permite visualizar y medir in vivo el
metabolismo y el funcionamiento de los tejidos y órganos.

Base metodológica

 La PET requiere de un trazado marcado con un isótopo radioactivo emisor de

positrones (e+), que se concentrará en un tejido determinado según sus
características fisicoquímicas.
 Los positrones emitidos por interaccionan con los electrones (e-) que los átomos que
componen las moléculas de los tejidos generan una señal que es captada por sensores
del tomógrafo. Esto permite la reconstrucción tomográfica de órganos, según la
distribución del trazador. La sensibilidad de esta técnica se puede decir que es capaz
de detectar una célula cancerígena alejada del núcleo central donde está el tumor.
 El PET mide el metabolismo celular. Eso nos dice que es una técnica mala muy
sensible: permite ver el funcionamiento individual de los tejidos de las células, pero
se necesitan isótopos radiactivos que hay que suministrar a la persona. Los isótopos
que se utilizan se unen a sustancias que demandan las células como glucosa.
 Los isótopos emiten positrones que genera una señal que posteriormente se analiza y
genera la imagen. Hay pocos centros con PET porque el aparato es caro, se necesita
un laboratorio cerca con estos compuestos radioactivos (los isótopos tienen poca
vida, por lo que tienen que venir de lugares cercanos)

PET Imaging: es una técnica de neuroimagen cerebral muy utilizada porque

proporciona imágenes de la actividad, más que de la estructura cerebral. Se dice que
puede detectar una célula cancerígena en un órgano, esto es muy extremo ya que no es
del todo cierto. Es un buen tratamiento para una persona que haya sido sometida a un
tratamiento de quimioterapia ayuda a buscar células dispersas de cáncer.

29
El problema es que el encontrar una célula cancerígena no significa que el órgano esté
dañado ya que el propio sistema inmune puede matar esa célula cancerígena. El PET
permite observar los cambios en tiempo real por ejemplo al realizar una tarea.

Tomografía por emisión de positrones (PET)

 Mismo fundamento que flujo sanguíneo cerebral regional

 La vida media de los isótopos desaparece a los pocos minutos

 Se inyecta una sustancia marcada con un isótopo que entre positrones ( 18F-DG)

 Los positrones se combinan con e- del tejido y emiten dos fotones antisentido que
son detectados

 El ordenador reconstruye las imágenes

 Vida media corta (min): 11C, 18N, 18O, 19F (vida de los isótopos).

 Pacientes afásicos: desestimación de localización estricta de funciones cerebrales. El

cerebro activa zonas concretas si se le demanda una tarea específica.

 Ventajas: alto grado de resolución.

Técnica que valora muy bien el funcionamiento

cerebral. Pueden detectar cambios muy pequeños.

 Limitaciones: alto coste, los isótopos han de

ser producidos in situ

30
El PET nos permite conocer las partes de activación concreta del cerebro.
El PET, desde el punto de vista de estructural, no es bueno, es mejor la resonancia. Pero
desde el punto de vista diagnóstico se deben combinar las dos. Como el PET es poco
accesible, se suelen aplicar otras técnicas enfocadas en el flujo sanguíneo, aunque no es
tan sensible. Lo ideal es la combinación de ambas .
La combinación del PET con otro tipo de estudios nos permite representar imágenes en
3D.

31
 La ventaja más importante de estas técnicas es la inmediatez el poder ver la activación en
el momento en el que se realiza.

Test de generación de palabras

Zonas en las que se desarrollan
procesos del lenguaje.

RMN+PET

-Ventajas: buena resolución espacial. No se usa RI. Combinando las dos imágenes se
obtiene una imagen temporal muy buena y espacial. INMEDIATEZ.
-Limitaciones: tiempo de visualización de la activación: 2-4 segundos, muy sensible a
cualquier movimiento.
Paciente de 17 años con patología del lenguaje y con epilepsia de tipo motora parcial,
cuya RM presentó un área de displasia en giro frontal.

Se realizó test de generación de verbos obteniéndose activación en color rojo en el

tercio superior del giro frontal inferior izquierdo y el área de displasia cortical se
representó el color amarillo.

32
Reconstrucción en tres dimensiones de cráneo y cerebro mediante IRMf

La reconstrucción en 3d nos permite ver la

zona que se estudia, ver en la que aparece el
problema. Permite un diagnóstico y una
explicación. Cada vez son más reales.
Estos estudios previos son muy importantes
porque nos permite saber si los problemas
que pueden surgir después de una cirugía
serán importantes o no (ejemplo: extirpar
una zona que genera convulsiones pero que
está situada en el área del lenguaje)

Paciente de 14 años de edad con convulsiones y una lesión en el hemisferio cerebral

izquierdo. Se estudió la localización de la corteza motora previa a la cirugía, así como
zonas relacionadas con el lenguaje.

La IRMf muestra en colores las áreas de activación en la corteza del surco central
izquierdo con movimientos de la mano derecha y tareas de expresión oral durante el
examen.
Aspecto a valorar en la interpretación de neuroimágenes:
 Localización de la lesión: áreas lingüísticas

Córtex cerebral/ sustancia gris o sustancia blanca

 Tamaño de la lesión

 Etiología:

Traumatismo→ daño axonal difuso

 Estado general de cerebro:

Grado de atrofia cerebral

33
TÉCNICAS MICROMORFOLÓGICAS
En estudios postmortem y en biopsias
 Estructura

 Ultraestructura (nº dendritas)

 Conectividad (conexiones)

 Funcionalidad

Técnicas:
Otras técnicas semiexperimentales serían
 Tinción de Golgi estudios postmorten o biopsias, pueden
obtener muestras y estudiar su estructura
su funcionalidad etc… Por ejemplo, a una
persona que se le diagnostica Alzheimer se
le diagnostica a través de los datos clínicos,
como se comprueba con una de estas
técnicas.
Se realizan a través de tensiones las más
conocida la tinción de Golgi. Nos permite
ver el número de neuronas, la morfología
de estas, el número de dendritas,
conexiones.

TÉCNICAS CITOGENÉTICAS
Metafase: 46, XX

Otras técnicas serían las

citogenéticas: a través de
cariotipos, se cultivan células y se
cuentan cuántos cromosomas hay.
Dentro del cariotipo hay un
segundo nivel que se llamarían
sondas o moléculas de sondas,
estas sondas son comparadas y se
pegan solo a las zonas concretas
para las que se fabrican por
ejemplo: (Xcen XP22.) estas
sondas no nos dicen si falta el
cromosoma entero o no pero sí nos
dice si le falta un trozo.

34
Mutación estructural: en este caso particular, la sonda es una mezcla bicolor de dos
sondas distintas para el cromosoma 22. La señal verde es un control interno situado en
22q13. Permite identificar rápidamente los dos cromosomas 22. La señal roja está
situada en la región DiGeorge, en 22q11.2. Puesto que ambos cromosomas 22 tienen la
señal roja, en esta célula no hay microdelección en la región DiGeorge y este paciente no
tendría este síndrome. Esta alteración se denomina estructural porque no está completa.
TÉCNICAS DE DETECCIÓN DE PREDISPOSICIÓN FAMILIAR
Estudios de gemelos:
 MZ: genéticamente idénticos

 DZ: iguales que cualquier hermano (ambiente intrauterino común)

 Carácter cualitativo (todo o nada) → valor H

H= CMZ - CDZ/100 - CDZ (entre 0 y 1)

H=0: no influye el componente genético; H01→ CMZ=100 ↑ componente genético.

Posible sesgo en MZ por dependencia mutua→ estudiar criados separados
Presencia de labio hendido familiar

º Concordancia Concordancia Discordantes %

(severidad 5-6) (severidad 1-4)

MZ 44 31 13 0 CMZ=100

DZ 51 2 11 08 CDZ=25

35
 Otros estudios daban valores: CMZ=100% Y CDZ=12%
Monocigóticos un óvulo que se divide.
Dicigóticos son dos óvulos que se fecundan

Se realizan estudios para conocer si existen componentes genéticos importantes. Son

concordantes cuando ambos nacen con la misma característica y discordantes cuando uno
nace con una característica y el otro no.

Estas técnicas nos muestran que familiarmente hay componentes que puedan influir en la
aparición de una patología.
Los MZ difieren en:
 Anticuerpos, por reestructuraciones epigenéticas y mutaciones

 Mutaciones somáticas en general

 Nº de moléculas de ADN mitocondrial → participación proceso epigenético

 Patrón de inactividad del cromosoma X, en mujeres.

Estudios de adopciones
o Nature vs nurture.

o Padres y hermanos “”genéticos y ambientales”, “genéticos”, “ambientales”.

 Parecido entre padres biológicos y sus hijos → contribución genética.

 Parecido entre padres adoptivos y sus hijos → contribución ambiental

 Ambiente prenatal (antes de adopción).

Los estudios de adopciones: estudios que serían de diseños dos gemelos idénticos
adoptados por familias distintas. Las diferencias que pueden manifestar son sociales y no
genéticas, por lo tanto es plantear la naturaleza frente al ambiente.

Actualmente es frecuente que en una misma familia se tenga hijos con diferentes
progenitores.
Estos estudios te permiten conocer si en una familia surgen patologías comunes pueden
ser de carácter genético o ambiental.

36
TEMA 3: MODOS DE INFORMACIÓN GENÉTICA
ÁCIDOS NUCLEICOS: ADN Y ARN

Las propiedades que debe cumplir el material encargado de portar la herencia biológica son
principalmente tres: guardar información, permitir copiar fielmente dicha información y
posibilitar cierta capacidad de cambio, de alteración de esta.

Los ácidos nucleicos son grandes moléculas formadas por nucleótidos que realizan
funciones esenciales en el metabolismo celular y aseguran la transmisión de la información
genética de unas células a otras. Los nucleótidos son las unidades que componen los ácidos
nucleicos, pero, a su vez, el nucleótido es una molécula compleja formada por la unión de
moléculas diferentes: una base nitrogenada, un azúcar y uno o varios grupos fosfato
(PO4H3). El material genético de la célula es el ADN.

37
Los distintos nucleótidos difieren entre sí en el tipo de azúcar y en las bases nitrogenadas
que presentan. El azúcar es una pentosa (5 átomos de carbono) que puede ser de dos tipos:
ribosa o desoxirribosa (con un oxígeno menos que la ribosa). Las bases nitrogenadas que
se presentan en los nucleótidos son moléculas compuestas por carbono, hidrógeno, oxígeno
y nitrógeno, que adoptan la estructura de anillo. Existen dos tipos de bases en función del
número de anillos que tengan. Las bases púricas tienen un anillo doble y a este grupo
pertenecen la adenina (A) y la guanina (G). Las bases pirimidínicas presentan un solo anillo
y son la citosina (C), la timina (T) y el uracilo (U). Cada nucleótido toma el nombre de la
base que contiene. El grupo fosfato que se une al azúcar puede ser un monofosfato, un
difosfato o un trifosfato.

Las bases nitrogenadas pueden ser 4, lo que dan viabilidad al ADN. Por ello, podmos tener
4 nucleótidos distintos y estructurar el ADN.

Los nucleótidos pueden funcionar como transportadores de energía química, siendo el

principal el adenosín trifosfato o ATP. Al añadir una molécula de agua al ATP, se separa un
grupo fosfato obteniéndose como producto de la reacción una molécula de ADP (adenosín
difosfato), un grupo fosfato libre y energía.

38
La importancia especial de los nucleótidos estriba en que constituyen los elementos que
componen los ácidos nucleicos, moléculas que almacenan la información biológica. Existen
dos tipos principales de ácidos nucleicos: el ácido ribonucleico o ARN, que contiene
ribosa, y el ácido desoxirribonucleico o ADN, que contiene desoxirribosa. El ARN está
formado principalmente por los nucleótidos A, U, G y C, y el ADN está formado por A, T,
G y C. En la célula existen varias clases de ARNs, cada uno de ellos con una función
diferente.

ADN (ÁCIDO DESOXIRRIBONUCLEICO)

Los ácidos nucleicos están formados por secuencias de nucleótidos. En el ADN estos
nucleótidos forman dos cadenas cada una de las cuales está dispuesta en espiral, enroscada
una sobre otra formando una doble hélice. Esta conformación se consigue gracias a una
disposición concreta de las moléculas que forman cada nucleótido del ADN. La unión entre
las dos cadenas de nucleótidos que forman el ADN se lleva a cabo a través de puentes de
hidrógeno que se establecen entre una base púrica de una cadena y una base pirimidínica de
la otra, de forma que la adenina se enfrenta, mediante dos puentes de hidrógeno, únicamente
con la timina, mientras que la citosina, a través de tres puentes de hidrógeno, sólo lo hace
con la guanina. A esta relación restrictiva entre las bases se le denomina
complementariedad y hace que las dos cadenas de nucleótidos del ADN sean
complementarias entre sí. Dado que una base púrica se enfrenta siempre con la misma base
pirimidínica (A‐T y C‐G), la cantidad de bases púricas será siempre igual a la de
pirimidínicas. Por ejemplo, si en una molécula de ADN la timina representa el 17% de todas
las bases nitrogenadas de ese ADN, dado que esta base únicamente se aparea con la adenina,
la cantidad de ésta también representará el 17% de las bases nitrogenadas de la molécula de
ADN. El porcentaje restante, 66%, estará repartido a partes iguales entre la citosina y la
guanina, un 33% para cada una.

Cumple las siguientes funciones:

 Es químicamente estable: es una estructura fija para que no pueda estar cambiando
continuamente esa información
 Es capaz de replicarse y originar copias de sí mismo: tiene que generar copias para
poder pasar la información de unas células a otras o de unos individuos a otros
 Permite que se transmita la información biológica para que las características pasen a
la descendencia
 Pueden sufrir cambios que posibiliten la aparición de cierta variabilidad: Se pueden
generar cambios para evitar que todos los individuos sean iguales, por lo cual deja en
evidencia que es una molécula de gran complejidad.

ESTRUCTURA DEL ADN:

En 1953, Watsn y Crick publicaron la primera descripción de la molécula de ADN (doble hélice) y
tiene las siguientes características:

39
  Molécula constituida por dos cadenas polinucleótidas: es decir, un conjunto de
nucleótidos que al unirlos estos crean códigos según el orden de la secuencia. La
información que tienen las células es ilimitado.
 Estas cadenas son antiparalelas y están enrolladas en espiral: se denominan
antiparalelas ya que los azúcares de las dos cadenas se sitúan hacia lados opuestos
(mirar puntas/picos del carbono).
 Bases nitrogenadas en el interior de la doble hélice
 La unión de las cadenas se realiza por medio de puentes de hidrogeno entre las bases
nitrogenadas de ambas: 2 puentes de hidrógeno T‐A, 3 puentes de hidrógeno G‐C.
 Estas dos cadenas no son idénticas, sino complementarias
 Cada nucleótido de una cadena está unido con el nucleótido que se encuentra
enfrente, en la otra cadena.

EMPAQUETAMIENTO DEL ADN

40
Las moléculas de ADN son las mayores macromoléculas que portan los seres vivos. El ADN
humano consta de 3x109 pares de bases (pb) por célula, distribuido en 23 cromosomas. Cada
cromosoma está constituido por una sola molécula de ADN unido a proteínas. Éstas son de
varios tipos; las principales pertenecen a la familia de las histonas, que son pequeñas
proteínas de carácter básico cuya misión es permitir que el ADN se empaquete de una forma
ordenada en unidades estructurales denominadas nucleosomas. También tienen funciones de
regulación de la expresión génica. Hay 5 tipos principales de histonas que se diferencian en
su contenido relativo en los aminoácidos lisina y arginina: H1, H2A, H2B, H3 y H4. Su
disposición en la molécula de ADN es regular; las cargas positivas de las histonas forman
asociaciones electrostáticas con los grupos fosfato negativos del ADN, lo cual hace más
estable y flexible la estructura de esta macromolécula. Dos moléculas de cada uno de los
tipos H2A, H2B, H3 y H4 forman un octámetro que será el núcleo o core de los
nucleosomas; en cambio la H1 no participa en esta estructura, pero interviene a un nivel de
complejidad superior. Los nucleosomas constituyen el nivel más básico de empaquetamiento
del ADN. Existen otros niveles superiores de empaquetamiento, de mucha mayor
complejidad, que permiten que la molécula de ADN pueda dar lugar a los cromosomas
totalmente condensados en el núcleo de la célula durante la mitosis.

Las proteínas no histónicas representan un grupo bastante heterogéneo de proteínas con

distintas funciones biológicas, como intervenir en la arquitectura de los cromosomas, en la
replicación y restauración del cromosoma y en la transcripción.

La condensación del ADN a lo largo del ciclo celular varía desde el estado de cromatina al
de cromosoma metafásico. Sin embargo, la cromatina tampoco presenta un estado
homogéneo de compactación y se distinguen, a este respecto, dos tipos de cromatina, la
eucromatina, que presenta un empaquetamiento menor, y la heterocromatina, que es la
porción de cromatina más condensada. Los diferentes niveles de organización de la
cromatina están relacionados con el grado de expresión génica.

DUPLICACIÓN SEMICONSERVATIVA DEL ADN

41
Las características fundamentales del proceso de replicación del ADN y los mecanismos
mediante los cuales las enzimas encargadas lo llevan a cabo son prácticamente similares en
todos los organismos. La replicación del ADN es semiconservativa, es decir, que a partir de
una molécula de ADN se obtienen dos, cada una de las cuales porta una hebra del ADN que
se ha duplicado. Este proceso comienza con la separación parcial de las dos hebras que
componen la molécula de ADN mediante la rotura de los puentes de hidrógeno que las une,
formándose un bucle. En este punto de apertura se inicia la replicación simultánea de las dos
hebras. El proceso es bidireccional, pues avanza hacia los dos extremos del bucle, los cuales,
por su forma, reciben el nombre de horquillas de replicación. La elongación de la nueva
hebra es catalizada por un enzima perteneciente al grupo de las ADN polimerasas. Para ello,
esta enzima utiliza de molde una de las hebras del ADN original y va construyendo la hebra
nueva incorporando los nucleótidos según la regla de la complementariedad de bases. Si en
la hebra antigua, la que sirve de molde, hay un nucleótido de adenina incorpora un
nucleótido de timina en la nueva, si lo es de citosina añadirá uno de guanina y así
sucesivamente. Tras el proceso, las dos moléculas de ADN se separan. Ambas llevan una
hebra antigua y otra nueva, pero ambas son idénticas; la información puede ser transmitida
fielmente a otra generación.

Debido a la disposición antiparalela de las dos cadenas del ADN y a que las ADN
polimerasas solamente pueden realizar la síntesis de nuevas cadenas en la dirección 5'→3',
únicamente una de las hebras se sintetiza de forma continua, la llamada cadena adelantada.
La otra hebra, cadena retardada, se sintetiza a base de ir añadiendo pequeños fragmentos,
denominados fragmentos de Okazaki, que se sintetizan en dirección 5'→3', aunque la
dirección global de avance de la síntesis de esta cadena retardada es 3’→5’. Los fragmentos
de Okazaki serán finalmente sellados por la enzima ligasa.

En procariotas el proceso de replicación del ADN se inicia en un solo punto y desde él

avanza bidireccionalmente hasta completar el proceso. En eucariotas, sin embargo, tiene
habitualmente múltiples orígenes de replicación, lo cual permite disminuir notablemente el
tiempo requerido para su replicación.

En la duplicación se dan errores en la que la célula tiene métodos para corregir. La

posibilidad de reparación disminuye con los años, pudiendo provocar posibles alteraciones.

ARN (ÁCIDO RIBONUCLEICO)

El ARN es la molécula encargada de sintetizar las proteínas específicas de un organismo de

acuerdo con el mensaje genético codificado en el ADN.
Diferencias entre ADN y ARN:
 En las cuatro bases nitrogenadas del segundo aparece Uracilo en lugar de Timina,
teniendo los mismos puentes de hidrógeno

42
  Las cadenas de ARN son más cortas y pueden aparecer en el núcleo y el citoplasma
celular
 Mientras el ADN contiene la información, el ARN la utiliza para que se produzcan
en las proteínas específicas del individuo.

La molécula resultante siempre es una proteína, pero la función de esta puede ser muy
distinta. Una proteína siempre está formada por una secuencia de otras moléculas más
sencillas llamadas aminoácidos. La diferencia de unas proteínas a otras es del orden de
aminoácidos y el número de estos.

Los ácido ribonucleico de interferencia, puede interferir con otros mensajeros e impedir su
expresión suelen ser cadenas que se fabrican externamente.

Síntesis de proteínas
El proceso de utilizar la información para que se produzcan en las proteínas específicas de
un individuo es sumamente complejo y requiere de la intervención de varios tipos de ARN:

 ARN mensajero (ARNm): es una copia de una parte del ADN que será utilizada por
os ribosomas para poder constituir una proteína concreta.
 ARN ribosómico (ARNr): forma parte de los ribosomas y participa en el proceso de
sintetizar proteínas.
 ARN de transferencia (ARNt): se encarga de transportar aminoácidos hasta los
ribosomas.

43
La síntesis es el proceso mediante el cual se componen nuevas proteínas a partir de los
veinte aminoácidos esenciales. En este proceso, se transcribe la información del ADN al
ARNm. Posteriormente, en los ribosomas situados en el citoplasma celular se sintetizan en
proteínas (son muy importantes). La célula está continuamente fabricando proteínas, una de
las más importantes es la hemoglobina, sin ella la vida no podría existir.

LA EXPRESIÓN GÉNICA

TRANSCRIPCIÓN

El ADN de los eucariotas se encuentra situado en el núcleo celular, mientras que la

maquinaria necesaria para la síntesis de proteínas se halla en el citoplasma. El tamaño de la
molécula de ADN y la importancia de la información que contiene hacen que el ADN no
viaje hasta el citoplasma para transmitir las instrucciones necesarias para la síntesis proteica.
Por ello, cada vez que es necesaria la producción de un determinado polipéptido, el gen que
guarda la información acerca de su secuencia de aminoácidos es transcrito a un ácido
ribonucleico. A este proceso se le denomina transcripción. El ARN formado es el que viaja
hasta el citoplasma transportando la información (mensaje) para que el polipéptido en
cuestión sea sintetizado. Por este motivo a ese ARN se le llama ARN mensajero (ARNm).

El proceso de transcripción es catalizado por un enzima perteneciente al grupo de las ARN

polimerasas. Para ello, esta enzima se asocia a una región denominada promotor, situada
antes de la secuencia de nucleótidos que va a ser transcrita. El promotor sirve para la unión
de la enzima al ADN y es la zona en la que se separan las dos hebras del ADN para que la
información pueda ser transcrita. Una vez abierta la molécula de ADN comienza la
transcripción que avanza mediante la adición de nucleótidos a la cadena de ARN en
crecimiento. Este proceso sigue las reglas de complementariedad con la salvedad de que en
vez de añadir un nucleótido de timina cuando en la hebra molde aparece uno de adenina, se
añade un nucleótido de uracilo en la cadena de ARN en crecimiento, ya que los ARN no
tienen nucleótidos de timina sino de uracilo. Cuando la ARN polimerasa encuentra una señal

44
de parada o secuencia terminadora en la hebra de ADN molde, el proceso de transcripción
finaliza, la hebra de ARNm queda libre y la ARN polimerasa se separa del ADN pudiendo
volver a unirse a otro promotor para iniciar una nueva transcripción.

MADURACIÓN
Los ARNm experimentan una modificación de su estructura una vez sintetizados. El ARNm
que produce la ARN polimerasa se denomina transcrito primario. Éste porta la secuencia que
codifica el polipéptido, sin embargo, esta secuencia no está colocada de forma continua en
este ARNm, sino disgregada en varias secuencias a lo largo del transcrito primario separadas
por segmentos no codificantes, denominados intrones (secuencias intercaladas) para
diferenciarlas de las que sí guardan información, las secuencias codificantes, denominadas
exones (las que se expresan). A través de un proceso de corte y empalme denominado
maduración o procesamiento del transcrito primario, se eliminan los intrones y se colocan
secuencialmente los exones, obteniéndose un ARNm maduro que codifican un polipéptido
funcional.

TRADUCCIÓN Y CÓDIGO GENÉTICO

El código genético es el conjunto de principios mediante los cuales se establece una relación
entre la ordenación lineal de nucleótidos de la molécula de ADN y la ordenación lineal de
aminoácidos de los polipéptidos. Son 20 los distintos aminoácidos que pueden formar parte
de la secuencia de un polipéptido y unos polipéptidos se diferencian de otros por el orden en
que están unidos los aminoácidos que los constituyen.

En el ADN se guarda la información acerca de las secuencias de aminoácidos de todos los

polipéptidos del organismo. Dado que la naturaleza del ADN y la de los polipéptidos es
distinta, esa información debe ser guardada de forma cifrada de acuerdo con un código.

La base del código genético se encuentra en la secuencia de tres nucleótidos, denominada

triplete (triplete de bases) o codón, cuando nos referimos a ese triplete en el ARNm. Un

45
codón especifica un aminoácido. El anticodón es una secuencia de tres nucleótidos
complementaria del codón del ARNm.

El código genético, además, tiene las siguientes características:

a) Es redundante o degenerado: un aminoácido puede ser codificada por más
de un codón.
b) Es un código sin superposición: una base sólo pertenece a un triplete y no a
varios.
c) La lectura es lineal y sin comas: se inicia en un punto y va avanzando
leyendo de triplete en triplete, sin separación entre ellos.
d) Es universal: prácticamente todos los seres vivos utilizan el mismo código
para traducir el mensaje del ADN a proteínas.

La traducción es el proceso mediante el cual la información contenida en el ARNm en un

lenguaje de cuatro letras, es pasada al lenguaje de 20 letras de los polipéptidos, siguiendo los
principios del código genético. Este proceso se efectúa en los ribosomas, estructuras
citoplasmáticas en las que coinciden, para llevar a cabo la síntesis de proteínas, el ARNm y
el ARNt. El ARNt es el encargado de transportar los aminoácidos hasta el ribosoma para
formar la cadena polipeptídica y adquiere una forma de hoja de trébol.
La síntesis de proteínas transcurre en cuatro etapas:

a) Iniciación: todos los ARNm comienzan con el codón AUG, que corresponde al
aminoácido metionina, sin embargo, la cadena polipeptídica final carece de este
aminoácido en su extremo inicial debido a que este codón sirve realmente de señal de
inicio de la traducción en todos los ARNm y una vez concluida, es desprendido de la
cadena.

46
La síntesis de proteínas se inicia con la formación del denominada complejo de iniciación.

En el ribosoma existen dos regiones, la correspondiente al denominado sitio aminoacil (sitio

A) y la correspondiente al sitio peptidil (sitio P). En el sitio P se colocarán los ARNt con la
cadena polipeptídica en crecimiento y en el sitio A, los ARNt con el nuevo aminoácido que
se vaya a incorporar a esa cadena. Al comienzo de la traducción, el ribosoma se posiciona
colocando el sitio P en el codón de inicio del ARNm. Después, el ARNt se une por
complementariedad al codón de inicio del sitio P.

b) Elongación: a continuación, llega el siguiente ARNt con un anticodón complementario

del codón del ARNm colocado en el sitio A. Una enzima específica se encarga de
establecer el enlace peptídico entre ambos aminoácidos formándose un dipéptido unido
al ARNt del sitio A.

c) Translocación: el ribosoma se desplaza a lo largo del ARNm, de forma que el ARNt

con el dipéptido pasa al sitio P expulsando al ARNt vacío.

d) Terminación: el proceso de elongación y translocación se repite hasta que el codón de

paro entra en el sitio A y es reconocido por un factor de liberación específico. La
elongación finaliza y el complejo se disocia liberando el polipéptido.

A medida que el codón de inicio del ARNm queda libre, se puede formar otro complejo de
iniciación con un nuevo ribosoma comenzándose de nuevo la traducción del ARNm. Esto
permite hacer múltiples copias de un polipéptido a partir de una sola molécula de ARNm. El
conjunto formado por un ARNm con varios ribosomas unidos a él se denomina polisoma. La
cadena polipeptídica necesita, en ocasiones, experimentar procesos de maduración, llamados
procesos postraducción, para adquirir su conformación biológica activa.

47
CARACTERÍSTICAS:
o El código genético está organizado en tripletes o codones
o Es degenerado, es decir, un mismo aminoácido lo pueden codificar varios tripletes
o Este código no está solapado o sin superposiciones, la lectura es de forma continua
sin dejar ningún nucleótido sin leer.
o Se lee sin comas, no hay señales que separen las palabras
o E código genético nuclear es universal para casi todas las especies
o La correspondencia entre aminoácidos y nucleótidos se hace mediante codones
o El codón AUG, es la única secuencia de 3 nucleótidos que permite el inicio de la
síntesis de todas las proteínas, que codifica la metionina.

48
CONCEPTOS DE CROMATINA, CROMOSOMA, CISTRÓN, GEN, GENOTIPO Y
FENOTIPO.

La cromatina está formada por el ADN y las proteínas que lo empaquetan que se
encuentran dentro del núcleo.

Es una estructura dinámica que adapta su estado de compactación y empaquetamiento para

optimizar los procesos de replicación, transcripción y reparación del ADN. El ADN de la
célula eucariota se empaqueta en el núcleo formando la cromatina. Teniendo en cuenta que
la longitud aproximada del ADN de una célula eucariota es de 1 metro mientras que el
diámetro del núcleo es de unos 6 micrometros es esencial un sistema de empaquetamiento
eficiente. Una de las funciones de la cromatina es compactar el ADN para que quepa dentro
del núcleo. Lo consigue estableciendo niveles sucesivos de empaquetamiento que permitan
el desarrollo optimizado de los procesos de replicación, reparación y transcripción de genes.
Por tanto, la estructura de la cromatina es dinámica, permitiendo la replicación y la
reparación del ADN y participando en el control de la expresión génica variando la
accesibilidad de los genes según el estado celular. La cromatina que es activa
transcripcionalmente se conoce como eucromatina. La que no se transcribe, es la
heterocromatina. Hay dos tipos de heterocromatina: constitutiva y facultativa. La
constitutiva corresponde a zonas que no se transcriben y se encuentra en todas las células.
Son los centrómeros y los telómeros de todos los cromosomas así como algunas zonas de
algunos cromosomas. La facultativa corresponde a zonas que se transcriben según tipo y
estado celular, por lo que se condensa y se descondensa según haga falta su transcripción.

49
También es heterocromatina facultativa el cromosoma X que se encuentra inactivo en las
mujeres.

Cromosoma: La estructura cromosómica aparece cuando la célula se está dividiendo es el

cromosoma. Se corresponde con el estado más condensado de la cromatina.

Cistrón: Es la unidad más pequeña de material genético capaz de ser responsable de la

síntesis de un polipéptido.

Gen: Un gen es una secuencia ordenada de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN en

el caso de algunos virus), que contiene la información necesaria para la síntesis de una
macromolécula con función celular específica, normalmente proteínas, pero también ARNm,
ARNr y ARNt. Esta función puede estar vinculada al desarrollo (carácter) o funcionamiento
de una función fisiológica. El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de
información genética y unidad de herencia al transmitir esa información a la descendencia.
Los genes se disponen a lo largo de los cromosomas ocupando una posición determinada
llamada locus.

La información genética de un individuo es el Genotipo

Las características observables de un individuo es su Fenotipo y depende de la interacción

entre información (genotipo) y múltiples factores ambientales. Ambos elementos,
información genética y factores ambientales, son imprescindibles, y no se puede negar a
ninguno de ellos su intervención en las manifestaciones morfológicas y psicológicas de los
individuos.

Genoma: Es el conjunto de genes de una especie, y por tanto de los cromosomas que los
componen (conjunto de secuencias de ADN que caracterizan a un individuo). Por extensión
a las secuencias de ADN características de una especie se les conoce igualmente como
genoma. Así el genoma de un humano es todo el ADN que caracteriza a un individuo de la
especie humana ya que cada individuo tiene su propio genoma peculiar con numerosas
variaciones con respecto a los otros individuos de su especie. Cuando hablamos del genoma
humano en general nos referimos a una información de secuencias de ADN de los
especímenes que se usaron para secuenciarlo.

REGULACIÓN EXPRESIÓN GENÉTICA

Todas las células presentan mecanismos para regular la expresión de los genes. De esta
manera, las células procariotas y eucariotas, sintetizan en cada momento solamente aquellos
elementos que necesitan.

La regulación de la expresión génica a nivel de la transcripción es llevada a cabo de diversas

formas, una de ellas implica a unas proteínas especiales denominadas proteínas

50
reguladoras de genes. Estas proteínas se unen de forma selectiva a regiones específicas del
ADN situadas al inicio de los genes y regulan así la expresión de los mismos.

A principios de los años 60, Jacob y Monod, del instituto Pasteur de París, propusieron un
modelo denominado operón para la regulación de la expresión génica en las bacterias.

El modelo del operón lac es un ejemplo de regulación de la transcripción génica en

procariotas. Consta de un gen regulador que codifica la secuencia de una proteína reguladora
(represor). Esta proteína reconoce y se une a una secuencia especifica del ADN, llamada
operador, situada inmediatamente después del promotor. Ello impide que la ARN
polimerasa se pueda acoplar al ADN y que la transcripción de los genes se lleve a cabo.
Cuando en el medio hay lactosa, actúa como inductor de la transcripción de los genes, ya
que se une al represor, liberando al operador.

En cada operón se diferencian dos clases de genes: los genes estructurales (E1, e 2, e3…)
que codifican proteínas, participantes en un determinado proceso bioquímico.

Un gen regulador (R), que codifica a una proteína represora (PR) que puede encontrarse
en la forma activa o inactiva y es el agente que controla materialmente la expresión.

Existen además dos regiones que intervienen en la regulación: el promotor (P), es una zona
donde se une la ARN-polimerasa y decide el inicio de la transcripción. El operador (O),
que posee una secuencia reconocida por la proteína represora activa: cuando se bloquea el
operador con la proteína represora, impide el avance de la arn‐polimerasa y la
transcripción se interrumpe, con lo que se origina el proceso conocido como represión
génica.

Cuando la bacteria necesita sintetizar proteínas debe separar el operador del represor y
utiliza para ello dos tácticas: la inducción enzimática. Como en el caso del operón lactosa
que regula la síntesis de las enzimas encargadas de metabolizar la lactosa.

51
Como puede verse en el esquema, cuando aparece la lactosa (molécula inductora), se une a
la proteína represora inactivándola; entonces el complejo inductor‐represor se separa del
operador, permitiendo el funcionamiento del operón.
La represión enzimática. El ejemplo es el operón histidina, que regula la síntesis de las
enzimas que intervienen en la síntesis de la histidina.

REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GÉNICA EN EUCARIOTAS.

No todo el ADN localizado en los cromosomas está relacionado con la síntesis de

polipéptidos. Las secuencias de copia única o escasamente repetitivas son en su mayoría
genes, es decir, secuencias que se transcriben y se les denomina genes estructurales. En
nuestra especie se estima que existen unos 30.000, el conjunto de los cuales constituye el
genoma. Si bien algo más del 70% del ADN está relacionado con los genes, no todo el

52
segmento asociado a un gen es traducido a proteínas. La mayor parte de los genes de
eucariotas tienen intercalados segmentos de ADN, intrones, que no son secuencias que se
transcriban. En humanos, se estima que realmente sólo un 1% del ADN es transcrito y
traducido a cadenas polipeptídicas. Las proteínas reguladoras son el resultado de la
expresión de genes reguladores que, a su vez, está relacionada con factores externos. Por
ejemplo, existen determinados compuestos denominados factores de crecimiento que
inducen en las células cambios relacionados con el desarrollo y división celular. Un aspecto
que diferencia a muchos eucariotas de los procariotas es su compleja organización
pluricelular, consecuencia de elaborados procesos de desarrollo y diferenciación del
organismo. Estos procesos también están regulados por genes, y se sabe que está implicada
una gran familia de genes denominados de forma genérica homeogenes o genes Hox o
genes “maestros”.

Otros dos mecanismos implicados en la regulación de la expresión génica son la metilación

y la condensación del ADN. La metilación es una reacción catalizada enzimáticamente
mediante la cual se inserta un grupo metilo (‐CH3) en la base nitrogenada de los nucleótidos,
sobre todo en los de citosina. Esta alteración impide la actuación de la ARN polimerasa y,
por tanto, que se transcriban los genes afectados. Con respecto al grado de condensación del
ADN parece ocurrir lo mismo y es un mecanismo mediante el cual se regula la expresión de
grandes cantidades de genes, estableciéndose una relación directa entre el grado de
condensación de la cromatina y la ausencia de transcripción. La metilación y la
condensación parecen provocar inactivaciones permanentes de los genes afectados ya que,
tanto las zonas del ADN metiladas, como las altamente condensadas, se heredan de unas
células a otras. Un ejemplo de esta herencia lo representa la inactivación del cromosoma X.
Una vez inactivado uno de los dos cromosomas X, todas las células descendientes presentan
inactivado el mismo cromosoma X.

EPIGNÉTICA

Estudio de los cambios hereditarios en las pautas de expresión génica que están meditados
por mecanismos diferentes a las modificaciones de la secuencia nucleótida primaria de un
gen.

Los mecanismos moleculares que median la regulación epigenética incluyen la metilación

del ADN y otras (modificaciones de cromatina o histonas).

53
La metilación del ADN es la principal modificación epigenética del genoma, que regula
aspectos fundamentales de su función. La importancia de la metilación del ADN en la
función de las células normales se evidencia por su papel en diferenciación, inactivación del
cromosoma X, la impronta genómica, mantenimiento de la estructura cromosómica y
silenciamiento del ADN inactivo.

Además, alteraciones en los patrones normales de metilación o en elementos de la

maquinaria responsable de la metilación, comportan la aparición de determinadas patología,
síndromes y cáncer.

Es un proceso por el que se añaden grupos metilo al ADN.

Frecuentemente reprime la transcripción.

Los nucleótidos de citosina y adenina, pueden ser metilados.

La metilación del ADN es diferente entre las especies.

Estos patrones son lo suficientemente flexibles como para adaptarse a los distintos tipos
celulares a lo largo de las distintas etapas de desarrollo, pero a la vez lo bastante estable
como para ser hereditarios tras la mitosis. Asimismo, existen varios estudios que confirman
que la metilación posee una función reguladora esencial en el desarrollo de mamíferos y en
el establecimiento de la totipotencialidad nuclear.

En esta línea, los estudios se orientan hacia la diferenciación de las células madre, ante la
eminente sospecha de que los patrones de metilación y modificación de los mismos poseen
54
un papel preponderante en la capacidad de diferenciación de las mismas, y su posible
aplicación a la regeneración dirigida de tejidos.

EL ARN de interferencia

El ARN de interferencia "constituye uno de los hallazgos científicos más importantes en los
últimos años", La Interferencia por ARN se emplea para evitar que los genes produzcan
proteínas, con lo cual pueden entenderse los efectos de su carencia y las funciones que
realiza la célula.

Inyectando moléculas de ARN complementario al ARNm de un gen, éste se silencia con

unos efectos modestos, pero una mezcla de complementario y ARNm forman un ARN de
doble cadena (ARNdc), originan la anulación completa de la expresión del gen. Es posible el
silenciamiento específico de un gen mediante la introducción en la célula de ARNdc
mediante la degradación del ARNm. Una clase de ARNdc producidos de forma endógena,
los microARNs, regulan los niveles de expresión génica de, al menos, el 30% de todo el
genoma.

El descubrimiento del ARNi ha expandido enormemente el conocimiento científico sobre los

mecanismos implicados en la regulación génica. La adaptación de esta tecnología a la
biomedicina, aunque aún en desarrollo, ha abierto expectativas terapéuticas sin precedentes.

55
 TEMA 4: HERENCIA MENDELIANA

El monje austríaco Gregorio Mendel (1822‐1884), en

1866, publicó los resultados de sus experimentos
demostrando que la herencia biológica era un hecho
explicable y predecible a través de una serie de leyes. Esta
publicación pasó totalmente desapercibida. Sin embargo,
el descubrimiento de los cromosomas y su
comportamiento durante la división celular, a finales del
siglo XIX, así como la mayor utilización de las
Matemáticas en los trabajos de Biología, propiciaron que,
en 1900, volvieran a salir a la luz las leyes de Mendel. Se
inicia el camino de una nueva ciencia que, en 1906, se
llamó Genética.

La Genética es la ciencia que estudia la transmisión, expresión y evolución de los genes,

segmentos de ADN, que controlan el funcionamiento, el desarrollo y la apariencia final de
los organismos. En 1902, Walter Sutton y Theodor Boveri, de forma independiente, plantean
la teoría cromosómica de la herencia en la que se indica que los genes están situados en los
cromosomas.

No todas las informaciones que tenemos pueden ser reguladas mediante el mecanismo de la
epigenética.

Aquellas que son incompatibles con la función vital. Ej: Si no hay hemoglobina la célula se
muere.

Nosotros heredamos genes, estos se expresan y pueden dar un determinado carácter.

Mendel utilizó principalmente vegetales, tuvo en cuenta su color, tamaño, forma…

Los mecanismos se pueden aplicar a todos.

Él cultivó razas puras → mismas características en todos los descendientes Sabemos que
esos individuos son homocigóticos: los dos del mismo color, solo se puede transmitir ese
gen.

56
 o LAS LEYES DE MENDEL.

Gran parte del éxito que tuvo Mendel vino motivado por cinco afortunadas decisiones a la
hora de diseñar y analizar sus experimentos:
 la elección de la planta del guisante, planta autógama (que se fecunda
a sí misma) de sencillo cultivo, ciclo vital relativamente corto y que
permite un fácil control de la polinización;
 la selección de caracteres discretos como el color de la flor o la
textura de las semillas;
 comenzar estudiando cada carácter por separado;
 analizar estadísticamente el resultado de los cruces
 elegir caracteres no ligados cuando estudiaba la herencia simultánea
de dos de ellos.
Mendel controló que las plantas sobre las que comenzó a llevar su estudio fuesen líneas
puras para los caracteres estudiados, esto quiere decir que las sucesivas generaciones
obtenidas por autofecundación siempre eran constantes y semejantes a los progenitores.
Una vez controlado este aspecto, Mendel podía llevar a cabo fecundación cruzada entre varia
líneas puras, es decir, colocar sobre el estigma de las flores de una línea pura el polen de
otra. Dado que las plantas del guisante son autógamas, Mendel evitaba la autofecundación,
cuando el experimento lo requería, cortando los estambres antes de que estuviesen maduros;
así sólo el polen seleccionado por él podía fecundar al óvulo de la flor elegida. Estas
circunstancias le permitieron obtener un conjunto de resultados que ponían de manifiesto
que la herencia biológica seguía unas leyes.

1.1. LEY DE LA UNIFORMIDAD. Primera ley.

La 1ª ley de Mendel o ley de la uniformidad indica que cuando se cruzan dos líneas
puras que difieren en un determinado carácter, todos los individuos de la F1 presentan el
mismo fenotipo independientemente de la dirección de cruce.

Mendel cruzó plantas de dos líneas puras, la denominada generación parental o P, unas
que tenían las flores de color violeta con otras que las presentaban blancas. La
descendencia obtenida de estos cruces presentó en todos los casos las flores de color
violeta. Constituía la primera generación filial o F1 que, por tratarse de descendientes de
dos líneas puras, Mendel los llamó también híbridos.

Al carácter que se manifiesta en los híbridos de la F1 lo denominó dominante y al que

no se manifiesta lo llamó recesivo.

57
Cuando cruzamos individuos puros de una raza pura todos van a ser iguales.

Sin embargo, podemos decir que dependiendo del gen puede existir un alelo dominante. En
el ejemplo del dibujo sabemos que el gen A (amarillo) es dominante y el a (verde) es
recesivo. Como resultado todos los guisantes van a salir amarillos.

Alelo: es cada una de las formas alternativas que puede tener un mismo gen que se
diferencian en su secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la
función de ese gen.

1.2. LEY DE LA SEGREGACIÓN.

Segunda ley. La 2ª ley de Mendel o ley de la segregación dice que los caracteres
recesivos enmascarados en la F1 heterocigota, resultante del cruzamiento entre dos
líneas puras (homocigotas), reaparecen en la segunda generación filial o F2 en una
proporción de 3:1 debido a que los miembros de la pareja alélica del heterocigoto se
segregan sin experimentar alteración alguna durante la formación de los gametos.

58
Tras obtener la F1, Mendel dejó que las plantas de esta generación se autofecundasen,
obteniendo una generación F2 donde aparecían plantas con flores violetas y plantas con
flores blancas (el carácter recesivo volvía a surgir); pero el número de plantas de uno y otro
color de flor no era similar. Mendel obtuvo una proporción de 3:1 a favor de las plantas con
flores violeta.

El hecho de que el carácter recesivo apareciese en la F2 fue interpretado como que en la F1

no había desaparecido; estaban los dos caracteres pero sólo se manifestaba uno, el otro
quedaba oculto. Para Mendel estos resultados indicaban que cada carácter era debido a un
elemento o factor hereditario que nosotros llamaremos gen. El gen para, por ejemplo, el
color de la flor, existe en dos formas o variantes, la responsable del color violeta y la
causante de la flor blanca. A estos genes que presentan más de una variante se les llama
alelomorfos o alelos. Cada planta porta dos genes para cada carácter, uno procedente de la
planta materna y otro de la paterna. En el caso que nos ocupa, el gen responsable del color
de la flor es alelomorfo, presenta dos alelos que podemos representar por la letra A, para el
alelo dominante, y la letra a para el recesivo. De esta forma, el alelo a es el responsable de
que las flores presenten un color blanco y el alelo A de que lo presenten violeta. Las plantas
con flores violetas llevan dos alelos A (AA), o uno A y otro a (Aa) en el caso de los híbridos,
mientras que las que presentan flores de color blanco llevarán dos alelos a (aa).

Mendel señaló que durante la formación de los gametos los alelos se separan de forma que
cada gameto recibe un solo alelo. Al juntarse dos gametos se restablece en el nuevo
individuo la dotación doble habitual para cada carácter.

La constitución genética en relación con uno o con todos los caracteres se denomina
genotipo y a la manifestación externa del genotipo se le llama fenotipo. Por su parte los
genotipos pueden ser de dos tipos: homocigotos, si los dos alelos son iguales (AA o aa) y
heterocigotos cuando los dos alelos son diferentes (Aa). Por tanto, los homocigotos sólo
59
podrán producir un tipo de gameto según el alelo que portan, mientras que los heterocigotos
producirán dos tipos, unos con el alelo A y otros con el a.

Puesto que fenotípicamente hablando homocigotos dominantes y heterocigotos son

indistinguibles, una manera de averiguar a qué genotipo corresponde un determinado
fenotipo es a través del denominado cruzamiento prueba, que consiste en cruzar individuos
cuyo fenotipo queremos probar con individuos homocigotos recesivos. Como éstos últimos
sólo producen gametos con el alelo recesivo, el fenotipo de la descendencia dependerá
únicamente del genotipo del otro progenitor.

1.3. LEY DE LA COMBINACIÓN INDEPENDIENTE. Tercera ley.

Según la 3ª ley de Mendel o ley de la combinación independiente, los miembros de

parejas alélicas diferentes se segregan o combinan independientemente unos de otros
cuando se forman los gametos. Los factores relativos a la herencia son independientes
entre sí.

Una vez comprobado cómo se heredan las variables de un solo carácter, Mendel estudió
la herencia simultánea de dos caracteres diferentes, tales como el color de la semilla
(amarillo o verde) y el aspecto de ésta (lisa o rugosa). Para ello cruzó dos líneas puras,
una de plantas con semillas amarillas y lisas y otra cuyas semillas eran verdes y rugosas.
Las plantas obtenidas en la F1 presentaban todas semillas amarillas y lisas, con lo que se
seguía cumpliendo la 1ª ley para cada carácter. Por otro lado, los resultados indicaban
que tanto el carácter amarillo como el liso eran dominantes mientras que los caracteres
verde y rugoso eran recesivos.

La autofecundación de las plantas de la F1 proporcionó una generación F2 constituida

por las cuatro combinaciones posibles para los caracteres estudiados: semillas amarillas
y lisas, amarillas y rugosas, verdes y lisas y verdes y rugosas, con unas proporciones
respectivas de 9:3:3:1. Considerados de forma independiente, cada carácter seguía
60
 presentándose en una proporción 3:1, es decir, se cumplía la ley de la segregación. Por
otro lado, en la F2 habían aparecido combinaciones que no estaban presentes ni en la P
ni en la F1, lo cual implicaba que los caracteres color y aspecto de la semilla se habían
transmitido de forma independiente.

Existen caracteres que tienen a transmitirse juntos (Genes ligados)

Aunque genotípicamente sean iguales, se representar de diferente forma.

Excepciones: hay determinados caracteres que se transfieren de igual forma en la población.
ej/ peso. Se distribuyen de manera estadística.
Las posibles combinaciones de genes son muy variadas, no son categorías discretas.
En este caso no son aplicables las proporciones, pero si el tipo de herencia.

61
1.4. VARIACIÓN DE LA DOMINANCIA E INTERACCIONES GÉNICAS.

En los experimentos de Mendel, del cruce de dos líneas puras se obtenía siempre una F1
con un fenotipo similar al de uno de los progenitores, el del genotipo homocigoto
dominante. Sin embargo, esto no ocurre siempre así y en algunas especies los híbridos
pueden mostrar, bien un fenotipo intermedio entre el de los dos progenitores,
denominándose a este hecho dominancia intermedia, o bien pueden manifestarse ambos
caracteres simultáneamente, en cuyo caso se trataría de un fenómeno de codominancia.
Un ejemplo de este último caso lo representa el sistema ABO de los grupos sanguíneos
humanos.

El color de las flores del dondiego de noche nos puede servir para explicar la
dominancia intermedia. En el dondiego, si se cruzan dos líneas puras, una con flores
rojas y otra con flores blancas, se obtiene una F1 con flores rosas, de manera que,
aunque todos los individuos presentan el mismo fenotipo como señala la 1ª ley de
Mendel, el fenotipo no es similar al de ninguno de los progenitores, sino intermedio. Si
dejamos que las plantas de la F1 se autofecunden obtendremos una F2 con una
proporción fenotípica 1:2:1 que difiere de la proporción 3:1 prevista por Mendel para los
casos de dominancia completa. Estas desviaciones son debidas a que los mecanismos
responsables de la coloración de las flores de esta planta difieren de los de la del
guisante. En este caso, el color de la flor es consecuencia también de dos alelos, uno A1,
que determina el pigmento rojo y otro A2, que produce ausencia de color pero los
homocigotos dominantes (A1A1), al tener dos alelos A1 producen más pigmento rojo
que los heterocigotos (A1A2), que sólo tienen un alelo A1, presentando la mitad de
pigmento y, por este motivo, sus flores aparecen de color rosa.

Normalmente un genotipo es responsable de un determinado fenotipo, sin embargo,

existen genotipos que afectan a más de un fenotipo; cuando esto ocurre decimos que se
trata de un caso de pleiotropismo. Un ejemplo de este fenómeno lo representa el gen
responsable del albinismo en el ratón. En esta especie, el albinismo es causado por un
alelo recesivo que impide la pigmentación del cuerpo del animal. Un estudio llevado a
cabo por J.C. de Fries, en 1.966, puso de manifiesto que el alelo responsable del
albinismo no sólo afectaba a la coloración del animal sino también al grado de
emocionalidad del mismo.

62
Pleiotropia: un solo gen es responsable de efectos fenotípicos o caracteres distintos y no
relacionados. Un gen muchas veces nosotros lo conocemos porque es el responsable de
algo, pero muchas veces no es solo esa cosa, sino de 2, 4, o de 15.

Supongamos que tenemos 100 genes letales en el organismo la posibilidad de que en una
persona hereda dos genes letales idénticos es muy baja.
Esto explica que cuando dos hermanos tengan herencia hay un riesgo mucho más alto de que
esta posibilidad se de, cuanto más alejados estén familiarmente por ejemplo dos primos
disminuye la posibilidad, por eso las parejas intrafamiliares desde el punto de vista genético
no son bueno ya que las probabilidades de que adquiera enfermedades importantes es alta.
También existen casos en que la proporción fenotípica obtenida en la F2 difiere de la
esperada según la 3ª ley de Mendel (9:3:3:1). Esta falta de concordancia es debida al
fenómeno llamado epistasia, que consiste en la interacción entre determinados genes no
alélicos de forma que uno enmascara el efecto de otro. Por ejemplo, en la sordera congénita
humana están involucrados dos genes (a y b) que presentan cada uno dos alelos. Si uno de
ellos se presenta en homocigosis recesiva (Aabb, Aabb, aabb, aaBB o aaBb), la sordera se
manifestará independientemente de qué alelos se presenten en el otro gen; pero si se presenta
al menos un alelo dominante de cada gen (AABB, AABb, AaBB o AaBb), la sordera no se
manifestará.

63
Caracteres cuantitativos

LOS GRUPOS SANGUÍNEOS HUMANOS

Los anticuerpos son proteínas producidas por un grupo de células sanguíneas llamadas
linfocitos B. Las moléculas que el organismo no reconoce como propias sino como extrañas
y que son capaces de provocar la síntesis de anticuerpos por parte de los linfocitos B se
denominan antígenos. Cada antígeno provoca la síntesis de un anticuerpo específico. La
misión del anticuerpo es unirse al antígeno, facilitando con ello la actuación de otros
componentes del sistema inmune encargados de destruir sustancias u organismos extraños.
En nuestra especie se han encontrado varios antígenos asociados a las células sanguíneas, lo
cual ha permitido establecer lo que conocemos como grupos sanguíneos. El sistema ABO y
el sistema Rh son dos ejemplos.

El sistema ABO.‐ Las poblaciones humanas presentan cuatro fenotipos distintos en relación
con el grupo sanguíneo del sistema ABO. Así, podemos encontrar individuos que presentan
el antígeno A en sus glóbulos rojos (fenotipo A), los que portan el antígeno B (fenotipo B),
los que tienen ambos antígenos (fenotipo AB) y los que no muestran ninguno (fenotipo O).
Además, los individuos con fenotipo A presentan en su plasma anticuerpos contra el
antígeno B, que llamaremos anti‐B, mientras que los que tienen fenotipo B llevan anti‐A y
los que cuentan con fenoripo O manifiestan ambos anticuerpos, anti‐A y anti‐B. El fenotipo
AB no lleva asociado ningún anticuerpo contra los antígenos A y B.

En 1940, Landsteiner descubrió el locus responsable de los grupos sanguíneos ABO está
situado en el cromosoma 9 y presenta tres alelos en la población: A, B y O. Los alelos A y B
son codominantes mientras que el O es recesivo con respecto a los otros dos.
64
El sistema Rh.‐ El locus responsable de este sistema se encuentra en el cromosoma 1.
Aunque se han descrito ocho fenotipos distintos en relación con este sistema, nos
referiremos sólo a dos: los Rh‐positivo y los Rh‐negativo.

El fenotipo Rh‐positivo se manifiesta por la presencia en los eritrocitos del antígeno Rh,
mientras que el fenotipo Rh‐negativo no presenta este antígeno. Sin embargo, en el plasma
de los individuos Rh‐negativos sólo aparecerá el anticuerpo anti‐Rh si el individuo es
expuesto al antígeno Rh.

El genotipo de este sistema está constituido por dos alelos que presentan una relación de
dominancia.

El sistema Rh está involucrado en la enfermedad hemolítica del recién nacido que

sobreviene cuando el feto es Rh‐positivo y la madre es Rh‐negativo. El paso de sangre fetal
al torrente sanguíneo de la madre provoca que ésta cree anticuerpos Rh, los cuales, al
atravesar la placenta e introducirse en el torrente circulatorio fetal, provocarán una reacción
antígeno‐anticuerpo y en consecuencia una hemolisis que desencadenará la muerte del feto.

65
Hay enfermedades que se manifiestan de forma distinta aun estando reguladas por un mismo
gen.
Anemia falciforme: forma glóbulos rojos con forma alterada con forma de hoz tienden a
formar trombos ya que se apelotonan más los glóbulos rojos, tiene aristas que hacen que se
peguen a las paredes y además transportan peor el oxígeno.

Tiene unos grados: que sean normales, que los dos están alterados.

Recibimos información mala de un progenitor y de otro buena, a estos últimos se les dice
que son normales pero portadores.

Estos genes afectan a tres características, anemia, transporte de oxígeno, resistencia a una
enfermedad llamada paludismo si tengo el gen malo de la hemoglobina tengo más
resistencia al paludismo y si tengo el gen bueno no.

2. TEORÍA CROMOSÓMICA DE LA HERENCIA.

Esta teoría señala que los genes están situados sobre los cromosomas y ordenados de forma
lineal. El lugar que ocupa cada gen en el cromosoma se denomina locus (loci en plural) y
significa “lugar” en latín.
La mayoría de las células eucariotas presentan dos juegos de cromosomas, es decir, los
cromosomas se encuentran en parejas. A estas células se les llama diploides. Cada miembro
de la pareja cromosómica procede de un progenitor. A los miembros de un mismo par
cromosómico se les llama cromosomas homólogos. Las células que presentan un solo juego

66
de cromosomas se denominan haploides; un ejemplo de éstas son los gametos. La dotación
cromosómica haploide se representa mediante la letra n. La dotación cromosómica de las
células diploides será 2n. El conjunto morfológico de todos los cromosomas de una célula se
denomina cariotipo.
Cariotipo:

 Es el conjunto de los cromosomas de un organismo. Los animales y las plantas son

organismos DIPLOIDES que tienen dos copias equivalentes de casa cromosoma.

 Una de las copias proviene del padre y otra de la madre. Los gametos
(espermatozoides y óvulos en animales y polen y óvulos en plantas) tienen solo una
copia de cada uno de los cromosomas del organismo.

 Cuando una célula se divide en el cuerpo, transmite a sus dos células descendientes
una copia de todos los cromosomas. Este tipo de reparto se llama división por
MITOSIS.

 Cuando se forman los gametos, se transmite a cada uno de ellos solo una copia de
cada uno de los cromosomas. A este reparto se le llama división por MEIOSIS.

En cada cromosoma se halla un número determinado de genes que guarda información

acerca de determinadas características. Por tanto, en el conjunto de cromosomas de cada
célula se encuentra recogida toda la información acerca de todas las características del
organismo.

2.1. CROMOSOMAS SEXUALES.

Los dos juegos de cromosomas de las células diploides están formados por parejas que
tienen la misma morfología, sin embargo, hay excepciones. Una pareja cromosómica
está frecuentemente asociada al sexo del individuo, por eso a sus cromosomas se les
denomina cromosomas sexuales, que son el cromosoma X y el cromosoma Y. Al resto
de cromosomas se les llama autosomas (en nuestra especie hay 22 pares de autosomas y
1 par de cromosomas sexuales). Las mujeres suelen presentan dos cromosomas X y los
varones un cromosoma X y otro Y. Dado que las mujeres sólo producen gametos que
contiene el mismo cromosoma sexual, el X, al sexo femenino se le denomina también
sexo homogamético. Los varones pueden formar gametos que contengan el cromosoma
X y gametos que porten el Y, razón por la que el de los varones recibe también el
nombre de sexo heterogamético.

2.2. INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X.

En las células somáticas de las hembras de mamíferos sólo un cromosoma X está
activo. El otro cromosoma X permanece inactivo, siendo su expresión citológica el
corpúsculo de Barr que aparece en la interfase; por este motivo a este corpúsculo se le
llama también cromatina sexual. La inactivación comienza al principio de la vida

67
 embrionaria y ocurre al azar, en unas células se inactiva el de origen materno y en otras
el paterno. La inactivación del cromosoma X tiene otras implicaciones genéticas. Una
de ellas es que las mujeres que son heterocigotas para algún locus situado en el
cromosoma X, presentan dos poblaciones celulares atendiendo a qué cromosoma X esté
activo. A este fenómeno se le denomina mosaicismo. Aquellos loci que se presenten en
heterocigosis en el cromosoma X, expresarán distintos fenotipos en cada una de las
poblaciones celulares aludidas ya que sólo un alelo estará activo en cada célula. Un
ejemplo de este fenómeno lo tenemos en relación con la distrofia muscular de
Duchenne. Esta enfermedad es debida a un alelo recesivo situado sobre el cromosoma
X, por tanto, las mujeres heterocigotas no padecen la enfermedad, sin embargo, sus
células musculares, debido a la inactivación al azar de un cromosoma X, se presentan en
mosaico, unas están afectadas y otras no.

2.3. MEIOSIS.
La reproducción sexual implica la unión de dos células procedentes de dos individuos de
distinto sexo. Esas células son los gametos; si la dotación cromosómica de éstos fuera
diploide (2n), el individuo formado sería tetraploide (4n). Por tanto, si no existiese un
proceso que redujese a la mitad el número de cromosomas de los gametos, la
reproducción sexual no podría llevarse a cabo. La solución se consigue a través del
proceso particular de división celular llamado meiosis.

La meiosis se lleva a cabo en dos etapas. La primera consiste en dividir la célula (2n) de
manera que cada célula hija reciba un único y completo juego de cromosomas de la
célula madre, es decir, pase a ser haploide (n). Cada célula hija recibe un miembro de
cada una de las parejas de cromosomas, sólo uno de los cromosomas homólogos. Esta
etapa recibe el nombre de meiosis I. La segunda etapa llamada meiosis II consiste en
una división normal (equivalente a una mitosis) de las células obtenidas en la primera
etapa.

3. TIPOS DE TRANSMISIÓN GÉNICA.

Los rasgos de un organismo pueden estar determinados por un único gen o por varios
genes. En el primer caso se habla de herencia monogénica y en el segundo de herencia
poligénica. Dado que Mendel trabajó con caracteres cuya herencia es monogénica, a este
tipo de rasgos también se les denomina mendelianos.

En la población humana la incidencia de un gen sobre determinados rasgos no se puede

poner de manifiesto mediante cruces experimentales. Por ello se recurre al estudio del
patrón de transmisión del carácter. Dicho patrón se establece a través de la información
recogida de la familia en la que se detecta el carácter a estudiar. Esta información se
suele resumir representándola en forma de lo que se denomina una genealogía o pedigrí.
En esta representación, mediante una serie de símbolos, se recogen las relaciones de
parentesco y el historial, en relación a la manifestación del carácter a estudiar, del mayor
número de miembros y generaciones de la familia.

68
 Los patrones de transmisión de un carácter mendeliano, detectados a través de las
genealogías, dependen de dos factores:
a) la localización cromosómica del locus implicado
b) la expresión fenotípica del carácter en cuestión.

Con respecto al primer punto, la localización puede ser autosómica, cuando el locus se halla
en un autosoma, o ligada a los cromosomas sexuales. En relación con la expresividad
fenotípica, ésta puede ser diversa, sin embargo, el principal número de loci estudiados
responden a una relación de dominancia y recesividad. Por tanto, según estos criterios se
establecen tres tipos de patrones de transmisión en la herencia monogénica: autosómica
dominante, autosómica recesiva y ligada al sexo.

3.1. TRANSMISIÓN AUTOSÓMICA DOMINANTE.

En este tipo de transmisión, tanto los homocigotos como los heterocigotos manifestarán
el carácter. Un ejemplo lo tenemos en la enfermedad de Huntington, causada por un
único gen dominante, situado en el cromosoma 4, que provoca un deterioro progresivo
del sistema nervioso central y que conduce a la pérdida del control motor, de funciones
superiores como el lenguaje y a una demencia progresiva. Cuando se estudió por
primera vez, se comprobó que siempre uno de los progenitores del paciente estaba
afectado, poniendo en evidencia su carácter dominante.
69
 Los marcados en
color negro nos
indican que
individuos están
manifestando la
enfermedad.

Nosotros para Huntington tenemos que portar dos alelos

((a+ a) recesivo sano/ (A+ A) dominante enfermo/ (A+ a) dominante enfermo, en el caso
del Huntington)
Dominante homocigoto – (A+ A)

70
3.2. TRANSMISIÓN AUTOSÓMICA RECESIVA
En este tipo de transmisión sólo los homocigotos presentan el carácter y, por tanto, cada
uno de sus progenitores debe tener al menos un alelo en su genotipo. Los heterocigotos
no manifiestan el rasgo, pero son portadores del alelo causante del mismo y
dependiendo del genotipo de su pareja tendrán diferentes probabilidades de presentar
descendencia con el carácter en cuestión. La enfermedad de Tay‐Sachs es un ejemplo.
La presencia del alelo recesivo provoca una carencia enzimática que hace que se
acumule el gangliósido GM2 en las neuronas, lo cual resulta fatal para su
funcionamiento.

Lógicamente, los trastornos autosómicos recesivos son menos frecuentes que los
autosómicos dominantes.

Aquí la probabilidad de que dos genes se junten en un solo individuo es más difícil.
Hay un criterio que dice que los individuos que vienen de fuera no traen el gen de esa
alteración salvo que lo indiquen.
En este caso es al revés los enfermos son los recesivos, los monocigoticos recesivos
(A+a)

3.3. TRANSMISIÓN LIGADA AL SEXO.

El mayor número de trastornos asociados a los cromosomas sexuales suelen localizarse
en el cromosoma X y son, normalmente, de carácter recesivo. Dada la desigual
distribución de los cromosomas sexuales en varones y mujeres, los caracteres cuyos
genes se encuentran en estos cromosomas tienen una transmisión característica. Los
trastornos ligados a genes recesivos situados en el cromosoma X sólo se manifiestan en
las mujeres cuando están en homocigosis, mientras que en los varones se manifestarán
en el momento en que lo porte su único cromosoma X.

71
 Tanto hijos como hijas heredan de su madre un cromosoma X. Sin embargo, el varón
transmite a su hija un cromosoma X y a su hijo un cromosoma Y. Esto hace que los
hijos varones no puedan heredar de sus padres trastornos o caracteres ligados al
cromosoma X. En el caso de las hijas, la incidencia dependerá del genotipo de la madre
si el padre está afectado, ya que si no lo está, las hijas, como mucho, serán portadoras.
Esta peculiaridad de la transmisión de los alelos recesivos ligados al cromosoma X hace
que aparezca el fenómeno denominado alternancia de generaciones, consistente en que
tanto el abuelo como el nieto están afectados por el carácter en cuestión, pero no lo
individuos de la generación intermedia.

Los hombres tienen una copia y las mujeres dos. Las hembras siempre van a recibir
doble información del cromosoma X. Por ello las proporciones son atípicas.

3.4. TRANSMISIÓN INLUENCIADA POR EL SEXO

Existen caracteres, como la calvicie en la especie humana y la presencia o ausencia de
cuernos algunas razas ovinas, que están determinados por genes situados en la parte
homóloga de los cromosomas sexuales o bien en autosomas, y cuya manifestación
depende del sexo.

3.5. GENES HOLÁNDRICOS

Son aquellos que están situados en el cromosoma Y, en la parte no homóloga con el
cromosoma X. Su herencia, en condiciones normales, es siempre de padres a hijos
varones ya que dicho cromosoma sigue esa línea de herencia.

72
4. HERENCIA NO NUCLEAR
Constituye un tipo de herencia caracterizada por los genes que se encuentran en las
estructuras no cromosómicas. Las mitocondrias son los lugares en los que se encuentran
este tipo de genes. El modo de herencia es fundamentalmente de la madre a los hijos,
dado que el óvulo es el que contiene la mayor parte de las mitocondrias.

Aparte de esta herencia que suele estar en los cromosomas tenemos otro tipo de herencia
llamada mitocondrial o no nuclear.

El ADN mitocondrial que tiene nuestras células es un ADN que viene de las bacterias
que en algún momento se adquirió o se fusiono con nuestras células. La información que
las mujer tiene en su mitocondrias se reparte en sus óvulos a sus descendencia que no se
sabe de qué manera se produce ya que no se hace ni por mitosis ni miosis solo las
mitocondrias de las mujeres son las que se transmiten, la de los hombres no.

Por eso se le llama herencia uniparental, solo procede de un progenitor.

Sin embargo es el causante de algunas patologías importantes no todo nuestro ADN está
en los genes (merrf, síndrome de kearns‐saypre) esto deja claro que la información que
mueven las mitocondrias no son banales, aunque no tengan un sistema de reparto
concreto.

Tiene que existir algún tipo de mecanismo que limite el número de mitocondrias para
que aparezca una enfermedad o no.
73
 Ideograma humano

Para clasificar los cromosomas se sigue un criterio de bandas, formas, el centrómero (hacia
la mitad o hacia uno de los extremos)
o Cromosomas Metacéntricos
o Cromosomas Acrocéntricos

El primer paso sería hacer un cariotipo (contar y clasificar los cromosomas).

¿De qué depende de que se exprese en unos y en otros no? todos somos distintos y al
lado de esos genes comunes que recibimos hay otros y es posible que esos genes que
están al lado tengan un efecto sobre los primeros.

El medio en el que nos encontramos también afecta, por ejemplo la radiación solar.

Nuestros genes cambian la expresión pero no ellos. Ejemplo: en verano nos ponemos
morenos durante unos meses.

74
Las proporciones que se esperan para una población en un carácter se pueden ver
afectadas.

Asumimos que un gen va a ser el causante de un carácter, aunque eso no es así en

algunas características, el concepto de penetrancia establece que los individuos que
heredan unos determinados genes pueden presentar fenotipos diferentes, a esto se le
llama penetrancia variable, en una probación y con los mismos genes unos individuos
manifiestan un carácter y otros no, y esto Mendel no lo sabía.

Aun teniendo la penetrancia al 100% la expresividad es variable, por ejemplo el color

azul de los ojos pueden tener todos los ojos azules pero no en el mismo nivel.

La información genética tiene sistemas de modularse en la expresividad.

75
Hay variaciones más problemáticas son los alelos que no son completamente
penetrantes.
El gen no se expresó pero lo transmitió, esto altera las proporciones mendelianas cuando
se da.
1956 Joe Hin Tijo y Albert Levan establecen en 46 el número de cromosomas en
humanos.

1977 primera secuenciación del ADN por Fred Sanger, Walter Gilbert y Allan Maxam
1983 Kary Banks Mullis descubre la reacción en cadena de la polimerasa
2003 el proyecto Genoma Humano publica la primera secuenciación completa del
genoma humano con un 99.99% de fidelidad
2013 Jennifer Doudna y Emmanuelle Charpentier. Tecnología CRISPR/Cas9 permite
“editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Aplicación desde 2016

76
Una de las primeras alteraciones que se descubrieron fueron las del síndrome de Down.

Pueden aparecer individuos con un cariotipo dañado pero que no presenta ninguna
patología.

La secuenciación del ADN fue otro cambio importante, se pudo conocer en qué orden
están las secuencias de nucleótidos.

En el 85 se descubrió la tac polimerasa lo que abrió la puerta para el que el análisis de la

secuencia del ADN se hiciera más rápido.

En 2013: Crisper da la posibilidad de cortar un ADN (a través de una encima se corta)

de una célula e incluir información ADN nueva.

77
 TEMA 5: DESARROLLO EMBRIONARIO Y
DISMORDOLOGÍA
El ciclo vital de un ser humano se inicia a partir de una célula única el cigoto formado
por la fecundación de dos gametos (óvulo y espermatozoide) qué tras el proceso de
desarrollo dará lugar a la formación del individuo adulto a la cual, al alcanzar la
madurez sexual ,producirá su vez gametos, iniciando así un nuevo ciclo de reproducción
sexual.

DESARROLLO EMBRIONARIO
Una vez formado, el cigoto sufre una serie de cambios que lo llevan a constituir un ser
humano. el cigoto contiene la información genética necesaria para todo el desarrollo
embrionario; también contiene sustancias nutritivas para nutrir al embrión que se
encuentran en el citoplasma y se llama vitelo.

En el proceso biológico de la reproducción humana se pueden diferenciar 4 etapas que

representa situaciones genéticas y embriológicas muy distintas.

Etapas del desarrollo embrionario y fetal:

Proceso controlado genéticamente:
o Primera etapa: gameto-Fecundación-cigoto (1-4 días) En relación con la primera
etapa supone un cambio drástico, por cuanto se pasa de la existencia de dos
realidades diferentes (los dos gametos) a una nueva realidad única (el cigoto). El
propio proceso de fecundación es largo y complejo desde que -después de atravesar
la zona pelúcida que envuelve al ovocito- entra el espermatozoide en el citoplasma
del óvulo liberando en él su núcleo haploide hasta que se produce la fusión de los dos
pronúcleos. ¿En qué momento preciso podría decirse, por tanto, que ya existe el
cigoto? Este interrogante afectaría a las posturas que mantienen que la persona
aparece en el momento de la fecundación o aquellas que mantiene qué se produce
tras la fusión del núcleo de los gametos.

o Segunda etapa: cigoto-mórula-blastocito-anidación (5-14 días) La 2ª etapa es, desde

el punto de vista genético, la más crucial en relación con la problemática la
problemática de la reproducción humana ya que cuestiona la individualización del
nuevo ser. Ello tiene repercusión tanto con determinados métodos interactivos como
las nuevas técnicas de reproducción asistida que implican la manipulación de
embriones. En esta etapa, tras la fecundación del óvulo por el espermatozoide, qué
ocurre en la parte superior de las trompas de Falopio, el huevo fecundado inicia su
camino hacia el útero, a la vez que se va dividiendo, alcanzándolo a los 3o 4 días. Es
decir, a la semana de haber ocurrido la fecundación es cuándo el embrión, ya en
estadio de blastocisto comienza a fijarse en las paredes del útero, tardando otra
semana aproximadamente en concluir su fijación (anidación). Por consiguiente,

78
 puede aceptarse como regla general que la anidación concluye unas dos semanas (14
días) después de ocurrida la fecundación. La importancia de la anidación el proceso
en biológico es tan grande que, por ejemplo, la Sociedad Americana de Ginecología
considera que el embarazo empieza con el final de la anidación, no con la
fecundación. Otros argumentan, en esta misma línea, que hasta que el embrión no
está anidado no es posible diagnosticar clínicamente el embarazo.

o Tercera etapa: anidación- feto (14 días-8ª semana). Se origina la gástrula (15º al 18º
día). Al final de la octava semana se inicia el desarrollo fetal.

Durante el principio de la 3ª etapa se produce la gástrula (del 15º el 18º día),

diferenciándose en las 3 capas germinales primitivas (ectodermo, mesodermo y
endodermo) de las que derivarán Los tejidos y órganos del futuro organismo.
Durante la gastrulación, el ectodermo da lugar al tejido de la placa neural que más
tarde se repliega para formar la médula espinal y el cerebro. Aunque la inducción
neural se descubrió hace más de medio siglo, sin embargo, hasta hace poco tiempo
han resultado fallidos los intentos de encontrar la señal molecular que pone en
marcha el proceso.

En 1993 se demostró que una proteína en biónica denominada noggin actúa como
señal endógena de introducción neural en embriones de anfibios (Xenopus). Por otro
lado, también se han encontrado el gen noggin en roedores como sufriendo la
posibilidad de que puedan realizar funciones similares en mamíferos y por lo tanto en
embriones humanos. Desde el punto de vista genético, no cabe duda de que el
momento de expresión del gen noggin representa un hito importante dentro del
proceso cronológico del desarrollo embrionario humano.

El embrión continúa su desarrollo de manera que al final de la 4ª semana se puede

decir que ya adquirido en plano general del futuro ser ; es decir, representa un
sistema en el que empieza a estar definido, aunque sea de forma inicial, el término
“el ser nacido”. Al final de la 8ª semana la diferenciación del “sistema como sistema”
ha terminado dando lugar al desarrollo fetal: el embrión es reconocible como
humano.

o Cuarta etapa: Feto-Nacimiento El embrión tiene todos los rasgos humanos y sus
órganos formados (feto). A partir del estadio anterior y durante la 4ª etapa se produce
el desarrollo fetal (crecimiento y maduración) desde el 3º al 9º mes para dar lugar al
nacimiento del nuevo ser.

Al final todas estas etapas son un continuo y que cualquier cambio en cualquier momento
puede suponer la formación de estructuras importantes. El ovulo es una célula grande pasiva
muy rica, por el contrario, el espermatozoide es pequeña, muy activa y con muy poca
riqueza energética.

79
FASES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Fecundación:
Parte superior de las trompas de Falopio (recorrido de 18 cm a la velocidad de 2-3 mm/min).
Hay un tiempo en el que se encuentra libre, pero tiene actividad, principalmente de
multiplicación.

La fecundación puede tener lugar en distintos puntos de las trompas de Falopio, tanto en los
lugares distantes como en las zonas proximales. El óvulo una vez fecundado se divide y su
división tira de la energía del óvulo.

Ovario: folículos ováricos, cada mes madura un óvulo y sale.

El espermatozoide fusiona su membrana y modifica la permeabilidad del óvulo. Introduce su
núcleo y se fusiona con el del óvulo.

n (22Y o 22X) + n (22X) = 2n (46XY o 46 XX)

Tras la fecundación, el cigoto inicia una actividad mitótica alta. Es la segmentación.

80
Segmentación y anidación:
o No se acompaña de crecimiento celular, simplemente hay más células, pero son más
pequeñas.
o Da lugar a una masa de células llamada blástula (blastocitos en mamíferos),
terminando en una que es como un balón de células del mismo tamaño que el cigoto.
o En muchos animales estas células se disponen alrededor de una cavidad llena de
fluida llamada blastocele.

El cigoto formado en la fecundación se divide dando dos células hijas o blastómeros, luego
cada uno de éstos segmentan según un plano perpendicular al primer plano de división
quedando un estadio de 4 blastómeros.

Continúa el proceso de segmentación con sucesivas divisiones y cuando se llega a un

número determinado de blastómeros que depende de la especie generalmente no más de 128,
queda una estructura que recuerda el aspecto de una mora o mórula, sin que se haya
producido aumento de tamaño.

Cuando se ha formado la mórula se produce un aumento de tamaño, adaptándose a la

forma de una pelota. Los blastómeros han emigrado hacia la periferia, quedando un
hueco en el centro o blastocele, lleno de líquido blastocélico producido por los mismos
blastómeros a través de entrada de líquido externo. El blastocele o cavidad primaria
nunca está en contacto con el exterior. A esta fase se le llama Blástula (blastocisto) y
comienza la anidación (sobre el día 6). Al final de esta etapa tiene un lugar la anidación
definitiva (sobre el día 14).

81
Blastocisto: Reordenación espacial de blastómeros hacia el exterior  anidación. Se
introduce en la mucosa uterina. Aquí termina la primera etapa.

Gastrulación:
Se inicia durante la tercera semana y es el comienzo de la embriogénesis. La
gastrulación es el conjunto de procesos morfogenéticos que conducen a la formación de
las capas fundamentales de los metazoos. La actividad mitótica, muy intensa a lo largo
de la segmentación, disminuye, aun sin cesar nunca por completo.

Los blastómeros, o agrupaciones de ellos, emprenden migraciones considerables de las

que se origina la segregación celular en dos tipos, uno de los cuales cubrirá al otro. La
capa externa o ectoblasto (ectodermo), cubre la capa interna o endoblasto (endodermo).
Una capa media o mesoblasto (mesodermo) queda intercalada entre las dos capas antes
mencionadas.

Así, en la blástula una parte de los blastómeros comienza a invaginarse, formándose el

blastoporo. La invaginación progresa e invade todo el territorio del blastocele que se va
viendo reducido proporcionalmente al aumento del arquénteron o nueva cavidad que se
va formando, que tiene la particularidad de estar en contacto con el exterior a través del

82
blastoporo. De esta manera se ha formado una gástrula a través del proceso de
gastrulación con dos capas de blastómeros, una en contacto con el exterior o ectodermo
y otra en contacto con el arquénteron o endodermo y entre las dos el blastocele con el
líquido blastocélico.

Posible acción del gen noggin (se tiene que expresar en este proceso, si no se da se
pueden llegar a producir abortos naturales)

Diferenciación y morfogénesis:
En esta etapa se presenta una serie de movimientos y divisiones celulares. Como
resultado, aparece un embrión alargado, constituido por cierto tejido nervioso muy
primitivo y tres capas u hojas embrionarias: ectodermo, endodermo, y mesodermo.

Diferenciación: cada capa embrionaria se va diferenciando y los distintos órganos del

embrión se van formando.
o Del ectodermo se origina el SNC, SNP, epitelio sensorial, ojo, nariz, esmalte dental,
epidermis, pelo, uñas, glándulas mamarias, hipófisis.
o Del endodermo se origina el digestivo, respiratorio, tiroides, timo, hígado, páncreas
o Del mesodermo se originan músculos, corazón, riñones, gónadas, tejido conectivo,
huesos, vasos sanguíneos.

83
A partir de este momento, un fallo en el ectodermo produciría un error en el SNC. En
esta etapa de multiplicación celular los errores son numéricamente masivos.

Neurodesarrollo

La neurulación tiene lugar a partir de la tercera semana, de manera que se induce la

formación de la placa neural a partir del ectodermo (día 17) que da lugar al tubo
neural (del 17-28) y a los pliegues neurales. Al final de la tercera semana se fusionan
los pliegues neurales desde el centro hacia los extremos (del 21 al 28). Durante días
(del 21 al 28) coexisten placa, canal y tubo neural.

Algunas células migran a cada lado dando lugar a las crestas neurales que
posteriormente formarán los ganglios espinales y craneales, nervios periféricos y
meninges.

84
El tubo neural cuando se cierra se divide en tres cámaras dando lugar a las diferentes
partes del sistema nervioso.

85
86
Otras estructuras
Además del embrión, durante el embarazo se forman los anexos embrionarios. Son
estructuras que aparecen solo en esta etapa, permitiendo el crecimiento y desarrollo del
embrión, y posteriormente del feto.

Los anexos embrionarios son:

o Saco vitelino: está presente en las primeras etapas del desarrollo del embrión y tiene
como función almacenar el vitelo, que lo nutre.
o Amnios: corresponde a una membrana que envuelve totalmente al embrión y es
capaz de producir un líquido llamado líquido amniótico. Este protege al embrión de
golpes y sacudidas, ya que "flota" en el líquido. En términos populares, se conoce
como bolsa de agua.
o Alantoides: anexo que se encarga de almacenar las sustancias de desechos del
embrión, y del intercambio de gases.
o Corión: membrana más externa, que envuelve totalmente a las demás membranas. El
corión forma vellosidades coriónicas que penetran en el endometrio del útero y en
conjunto forman un órgano muy importante llamado placenta.
o La placenta: Es el órgano que permite la difusión de nutrientes, oxígeno, y
anticuerpos desde la sangre materna hacia la del hijo. También, hace posible que
desde la sangre del feto se difundan anhídrido carbónico y desechos del metabolismo
celular hacia la de la madre, para ser eliminados.

Asimismo, si la madre se ha expuesto a sustancias nocivas -como drogas, alcohol, virus,

etcétera- estas pueden ser traspasadas al feto a través de ella.

La placenta y el embrión están unidos por el cordón umbilical. Dicha estructura mide
más o menos un metro de longitud, y en ella existen vasos sanguíneos que transportan
sangre. Por algunos de ellos circula sangre desde la madre hacia el feto, con nutrientes,
oxígeno, anticuerpos, etcétera. Por otros vasos sanguíneos que están en el cordón
umbilical, circula sangre desde el feto hacia la madre, con desechos del metabolismo
celular y anhídrido carbónico.

PREVENCIÓN PRIMARIA DE LOS DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO

NEURAL
Los defectos de cierre del tubo neural (DTN), son las malformaciones congénitas más
frecuentes después de las cardiopatías congénitas, con una incidencia de 1-3 por 1.000
recién nacidos. Los DTN son defectos de la cubierta músculo-esquelética (cráneo y
columna) que protege al sistema nervioso central (cerebro y médula espinal). Incluyen
por lo tanto anencefalia, encefalocele y espina bífida. Son defectos de origen poligénico,
multifactorial, lo que significa que son producidos por la interacción de diferentes genes
con el medio ambiente y que como afecciones poligénicas tienen un riesgo aumentado de
recurrencia (3% cuando una pareja ya ha tenido un hijo con DTN, o uno de los

87
progenitores tiene un DTN y 10% cuando hay 2 hijos afectados). Son defectos severos,
50% de los afectados fallece en el primer año de vida y los que sobreviven lo hacen con
grandes discapacidades físicas y/o mentales que requieren de una rehabilitación larga y
costosa.
El desarrollo del tubo neural (neurulación) ocurre muy precozmente en la vida
embrionaria. El canal neural y los pliegues neurales se observan por primera vez a los 18
días post concepción y a las 4 semanas post concepción, lo normal es que el tubo neural
esté completamente cerrado.
La ingestión de algunas vitaminas por la mujer durante el embarazo disminuye la
incidencia de algunos defectos congénitos severos. Múltiples estudios controlados y
varios estudios observacionales han demostrado que si la mujer consume ácido fólico a
dosis adecuadas durante el periodo periconcepcional, disminuye el riesgo de ocurrencia y
recurrencia de hijos con DTN. En la actualidad se acepta que el uso periconcepcional de
ácido fólico disminuye su ocurrencia y recurrencia de los DTN en alrededor de 70%.
La fuerte evidencia del rol protector del ácido fólico ha obligado a las autoridades a
planificar estrategias de intervención. En 1992, el Servicio de Salud Pública de los
Estados Unidos a través del Center for Disease Control and Prevention (CDC)
recomendó que todas las mujeres con posibilidades de embarazo ingirieran una dosis de
ácido fólico de 0,4 mg al día. La recomendación es su uso periconcepcional para todas
las mujeres en riesgo de embarazo debido a que la gran mayoría de los embarazos son no
planificados y porque estos defectos ocurren muy precozmente durante el desarrollo
embrionario, aún antes de que muchas mujeres tengan conciencia de su embarazo.
Trasladar esta recomendación a la práctica ha significado un importante desafío de salud
pública debido a que la adhesividad a estas indicaciones ha sido muy pobre. Las
estrategias aceptadas para aumentar el consumo de ácido fólico son las habituales: 1)
promover el consumo de alimentos ricos en ácido fólico, 2) promover el uso de
polivitamínicos con ácido fólico (suplementación) y 3) fortificación de alimentos de
consumo masivo. La primera no es factible puesto que los niveles de ácido fólico
requeridos no pueden ser logrados sólo a través de un aumento del consumo diario de
alimentos ricos en ácido fólico. El uso de suplementación de ácido fólico en forma
medicamentosa, que es la segunda estrategia planteada, sólo ha mostrado su utilidad en
la prevención de recurrencia por la baja adherencia que se logra en la población general
no sensibilizada con la patología y por el gran porcentaje de embarazos no planificados.

Es por esto que muchos expertos creen que la prevención primaria sólo es posible a
través de la fortificación de alimentos de consumo masivo que ofrece la ventaja de cubrir
una gran población a un bajo costo, sin requerir cambios de la conducta alimentaria de la
población. En 1996, la FDA (Food and Drug Administration) en Estados Unidos,
determinó que todos los cereales deberían ser enriquecidos con ácido fólico y desde
enero de 1998 es obligatoria la fortificación de la harina de panificación que se consume
en Estados Unidos. El nivel de fortificación exigido es de 140 µg de ácido fólico por
cada 100 g de harina, aun cuando en la actualidad estas cifras están en discusión y se

88
están planteando niveles de fortificación cercanos a 300 µg de ácido fólico por cada 100
g de harina, puesto que con los niveles elegidos no se ha logrado una protección
adecuada. Con la fortificación en Estados Unidos se logró una reducción del 19% de los
DTN. Esta es la primera vez que se utiliza la fortificación de alimentos como una forma
de prevenir una malformación congénita.
El mecanismo biológico subyacente a través del cual el ácido fólico disminuye la
incidencia de los DTN aún es desconocido. Participa en la síntesis de ADN y por lo
tanto, es esencial para la división celular rápida que ocurre durante el desarrollo fetal
precoz. También juega un papel importante en la metilación y de esta forma en la
regulación génica mediante procesos epigenéticos. Existe en la actualidad mucho interés
en dilucidar el papel que juegan las mutaciones de los genes que codifican las enzimas
involucradas en el metabolismo del ácido fólico, así como el papel de agentes como la
vitamina B12, metionina y homocisteína. Es importante señalar que múltiples estudios
han mostrado que el uso periconcepcional de ácido fólico no sólo disminuye la
ocurrencia y recurrencia de DTN sino que también de otras malformaciones congénitas
como las fisuras labiopalatinas, algunas malformaciones del tracto genitourinario y
defectos cardíacos, de manera que en la actualidad también se recomienda la
suplementación con dosis de 4 mg diarios de ácido fólico en aquellas mujeres que han
tenido un hijo con este tipo de defectos congénitos.

MORFOGÉNESIS NORMAL. RIESGO MAYOR Y MENOR DURANTE EL

DESARROLLO EMBRIONARIO.
Morfogénesis normal: la información genética guía la morfogénesis y está contenida
toda dentro del cigoto. La activación e inactivación de diversos genes permite que las
células asuman diferentes funciones. En las etapas tempranas caben pocos errores
manteniendo la viabilidad del embrión. Entre otros procesos, durante la morfogénesis
tiene lugar:
o Migración celular: Especialmente importante en el SNC.

o Control del índice mitótico: Importante en el tamaño de estructuras particulares.

o Interacción entre los tejidos adyacentes: El mesodermo es importante para la

morfogénesis del prosencéfalo.

o Asociación aglomerativa de células semejantes: nefronas, neuronas.

o Muerte celular controlada (apoptosis): La muerte de tejido entre los dedos, la

recanalización del duodeno son claros ejemplos. Los macrófagos limpian los
desechos celulares.

89
 o Influencias hormonales: Muy importantes en la aparición de los caracteres sexuales
secundarios.

o El tamaño, crecimiento y forma del cerebro y sus derivados tiene una función
principal en la formación de la bóveda craneana y parte superior de la cara.

Un error en cualquier proceso dará lugar a alteraciones más o menos importantes.

Morfogénesis incompleta: representan etapas incompletas en el desarrollo de una estructura,

como:
o Falta de desarrollo: Agenesias (falta de desarrollo de un órgano), Hipoplasias
(desarrollo incompleto de un órgano)

o Separación incompleta: Sindactilia (dedos)

o Cierre incompleto:
- Tubo neural parte rostral (termina en el día 26)
• Anencefalia
- Tubo neural parte caudal (termina en el día 28)
• Mielomeningocele
• Labio leporino (cierre del labio día 32)
• Paladar hendido (cierre del paladar semana 10)

o Septación incompleta: Formación de tabiques. Comunicación ventricular o auricular

(corazón)
o Migración incompleta: alteración SNC
o Rotación incompleta o persistencia de localización primitiva: Criptorquidia

El cierre del tubo neural se termina en la parte rostral sobre el día 26. El cierre incompleto
produce ANENCEFALIA. El cierre del tubo neural se termina en la parte caudal sobre el día
28. El cierre incompleto produce MENINGOMIELOCELE. El labio se cierra sobre el día
32. El paladar se cierra sobre la 10ª semana.
Las deformidades pueden ser sutiles, por errores en fases tardías, o notorias, por errores en
fases tempranas (ej.: espina bífida.)

90
DISMORFOLOGÍA: DISRUPCIONES, DEFORMACIONES Y
MALFORMACIONES.
Estudia los casos en los que aparece alguna alteración morfológica, con o sin afectación de
la fisiología. Cada defecto estructural representa un error innato en la morfogénesis. El
estudio de estos errores ayuda a la comprensión del proceso de morfogénesis. Cada
anormalidad tiene un modo lógico de desarrollo y una causa. Durante la morfogénesis
pueden aparecer disrupciones, deformaciones y malformaciones.
o Disrupción: Son desorganizaciones en la que el feto se encuentra sometido a una
fase destructiva, resultante de una interrupción o interferencia en un proceso de
desarrollo originariamente normal. Interrupción de la morfogénesis en órganos,
partes de órganos o amplias zonas del cuerpo que se estaban formando normalmente.
El origen puede ser vascular, infeccioso o mecánico. Un caso en que sucede esto es
la desorganización y ruptura de bandas amnióticas de los tejidos que se encontraban
en un desarrollo adecuado. El pronóstico de las disrupciones es malo.

o Deformación: Distorsión por fuerzas mecánicas externas de una estructura o tejido

normalmente formado. Es una categoría en la que no existe problema en el embrión o
feto, pero debido a fuerzas mecánicas se produce una alteración en la morfogénesis,
normalmente tipo molde. Esto ocurre en las pérdidas crónicas de líquido amniótico o
en la presentación de nalgas. Normalmente el pronóstico de las deformaciones es
bueno.

o Malformaciones: Ha existido una única y pobre formación localizada de tejido que

inicia una cadena de defectos subsiguientes. Las consecuencias van desde una
apariencia casi normal, hasta casos muy graves.
- Malformación mayor: interfiere con la función normal, requiere
intervención médica o quirúrgica y suele dejar secuelas. 0.7%

91
 - Malformación menor: no requiere atención médica, solo problema
estético. 14%.

Clasificación clínica de las malformaciones:

o Asociación: aparición de dos o más malformaciones conjuntas de forma consistente,

pero sin una probable etiología común

o Secuencia: patrón de anomalías múltiples secundarias a una anomalía inicial (defecto

primario único), en un proceso de cascada

o Síndrome: conjunto de anomalías que aparecen juntas de forma consistente y en las

que se sospecha etiología común.

Cuando las alteraciones que presenta un individuo no pueden ser explicadas por uno sólo de
los procesos indicados se denominan SÍNDROMES DE MALFORMACIÓN. Muchos de
estos síndromes tienen una etiología desconocida. Las malformaciones pueden concebirse
como el resultado de una reacción patológica propia de las estructuras biológicas en
desarrollo, lo que significa que concluido el desarrollo deja de existir la posibilidad de que se
produzca una malformación.

No toda alteración congénita es una malformación, ni toda malformación es congénita

necesariamente. Existen enfermedades que pueden presentarse antes del nacimiento sin
constituir una malformación, como por ejemplo la sífilis y la toxoplasmosis congénitas, que
consisten básicamente en lesiones inflamatorias. También pueden ser connatales trastornos
circulatorios y lesiones degenerativas y tumorales. En este sentido, las alteraciones
prenatales son más amplias que el estudio de las malformaciones congénitas. Por otra parte,
es cierto que por lo general, las malformaciones son congénitas, pero esto no constituye una
necesidad de orden conceptual, sino que se debe al hecho natural de que el desarrollo de la
mayor parte de los órganos termina antes del nacimiento. Algunas malformaciones son
postnatales, como por ejemplo, las de los dientes definitivos. La idea de malformación hay
que relacionarla con períodos de desarrollo y no con un lapso absoluto de tiempo.

92
En un organismo el desarrollo consiste esencialmente en la aparición de un polimorfismo
dado por nuevas estructuras más complejas que las precedentes en su nivel de organización.
Esto es lo que distingue el desarrollo biológico de los procesos de diferenciación y
crecimiento. Las malformaciones se distinguen de otros procesos patológicos por poseer una
génesis particular y no esencialmente por presentar formas visibles características. De hecho,
por ejemplo, una hipoplasia y una atrofia pueden presentarse con formas muy similares, y
para diferenciarlas hay que interpretar los hechos de observación en términos de su
patogenia, muy distinta en una y otra.

Las malformaciones pueden darse en diversos niveles de organización. Pueden afectar el

organismo entero, un segmento corporal, un aparato completo, órganos aislados, y en tejidos
aislados. El concepto de malformaciones no es aplicable a células aisladas, puesto que la
célula carece de un desarrollo en el sentido antes indicado. En principio, las malformaciones
producen una perturbación funcional, y, en general, cuanto más acentuada es una
malformación, mayor el trastorno funcional. Las variedades anatómicas, más frecuentes que
las malformaciones, no producen trastornos funcionales.

El término de anomalía es ambiguo. El término monstruosidad se usa para denotar una

malformación externa acentuada que afecta a la forma corporal.

Frecuencia de las malformaciones

La frecuencia de las malformaciones en el hombre no se conoce con exactitud. Alrededor del

50% de los abortos y del 20 a 30% de los mortinatos se encuentran malformaciones; entre el
20-30% de los embriones abortados se han encontrado cariotipos anormales.

En los nacidos vivos es más difícil conocer la frecuencia. Las cifras deben evaluarse
principalmente en relación con dos factores: la exactitud del método de diagnóstico y la
93
representatividad del grupo estudiado. En general, cuanto más sencillo es el método de
examen, tanto más fácil es estudiar un grupo representativo de una población, pero también
tanto más fácil es que no se descubran algunas malformaciones. Por eso, las cifras obtenidas
por métodos puramente clínicos de examen están por debajo de las reales. Por otra parte, las
cifras obtenidas en casuísticas de autopsias en general están falseadas por un factor de
selección de la muestra, de manera que son superiores a las reales. El método de estudio más
fidedigno es el examen clínico de un grupo representativo realizado con seguimiento de cada
individuo y autopsia de los que van falleciendo. Según estos métodos combinados puede
aceptarse una cifra del orden del 5% de recién nacidos vivos con alguna malformación. Las
malformaciones más frecuentes en el hombre son, en orden de frecuencia decreciente, las del
esqueleto, del sistema nervioso central, del corazón y grandes vasos, del aparato
genitourinario y del aparato digestivo. En el hombre alrededor del 13% de las
malformaciones se debe a factores puramente genéticos (mutaciones o aberraciones
cromosómicas); no más del 5% a factores ambientales o externos, y alrededor del 82%, a
factores etiológicos multifactoriales.

DISPLASIAS: MORFODISPLASIAS. HISTODISPLASIAS. QUIMIODISPLASIAS.

Las displasias son debidas a un gen con una alteración en su organización molecular. Se trata
de una lesión cualitativa, no detectable por procedimientos microscópicos; las
correspondientes enfermedades, dominantes o recesivas, pueden transmitirse según las leyes
clásicas de la herencia mendeliana, autosómica o ligada al sexo. Lesión celular con
modificación irreversible del ADN con alteración de la morfología y/o de la función celular.
Puede dar lugar a HIPERPLASIA o a NEUPLASIA. Las displasias se restringen a la capa
epitelial, no invadiendo el tejido más profundo.

Tipos:
o Morfodisplasias: malformaciones anatómicas que pueden afectar al aspecto externo
del individuo, a la forma, o a la disposición u organización de un órgano interno.
Estos accidentes son debidos a una alteración profunda de la embriogénesis, que
puede ser originada tanto por una mutación génica como por una anomalía
cromosómica.

o Histodisplasias: se deben a trastornos de la embriogénesis ocurridos en la

diferenciación de una hoja embrionaria (aparecen manifestaciones citológicas
estructurales en los tejidos derivados de la hoja afectada que a menudo se acompañan
de perturbaciones funcionales)

o Quimiodisplasias: constituyen enfermedades moleculares y representan por lo tanto

la traducción fenotípica directa de la información anómala del gen alterado.
Consisten generalmente en la síntesis de un péptido o una proteína anormal o déficit
cuantitativo del péptido o la proteína normal  acumula un producto químico que es
el causante último de estas patologías. Ejemplo: Metabolopatías congénitas.

94
Defectos no específicos: es prácticamente imposible hacer un diagnóstico de un conjunto de
malformaciones basándose en un solo defecto. Hasta un defecto muy raro puede ser
consecuencia de diferentes síndromes de etiología diversa. Un defecto menor puede ser tan
útil como uno mayor para un reconocimiento específico.

PROLIFERACIÓN NEURONAL Generalmente, tiene que haber una invasión de

neuronas. Cuando los genes implicados no funcionan bien se puede producir una estructura
pobre dando lugar a Microcefalia. Esto no quiere decir que su funcionamiento es peor, sino
que su volumen es menor
Neurogénesis a partir de neuroblastos controlada genéticamente
Mutaciones de genes implicados  MICROCEFALIA (reducción volumen cerebral)

o Si afecta solo a proliferación de neuroblastos  restringido a microcefalia

o Si afecta a otros programas de desarrollo neuronal adicionales  microcefalia +
otras anomalías neurológicas.

Numerosos genes implicados:

ASMP (1q31), MCPH1 (8p23.1), CDK5RAP2 (9q33), CENPJ (13q12), WDR62 (19q13) 
microcefalia primaria o microcefalia vera: reducción de volumen cerebral por descenso en
el número de neuronas. Suele ser AR.

95
SHH (7q36.3)  holoprosencefalia: malformación más grave. Es causada por la falta de
división del lóbulo frontal del cerebro del embrión para formar los hemisferios cerebrales,
causando defectos e el desarrollo de la cara u la estructura y el funcionamiento del cerebro

Otros genes alteran el patrón de plegamiento cerebral y producen retraso mental profundo,
hipotonía, epilepsia  muerte prematura

MALFORMACIONES DEL SNC DE ETIOLOGÍA INESPECÍFICA CON

CONSECUENCIAS NEUROLÓGICAS Y AFECTACIÓN DEL LENGUAJE

Defectos del tubo neural: defectos congénitos por el cierre incompleto del tubo neural 
semana 3-4

Prevalencia 1/500 RN

o Espina bífida: gradación: desde oculta hasta abierta con incapacidad neurológica
grave y muerte.
Según el tipo de tejido que contiene:
- Meningocele: meninges
- Mielomeningocele: medula y meninges
- Mielocele: medula espinal. Meninges y/o raíces nerviosas.

o Anencefalia: Ausencia de huesos craneales y de tejido encefálico. Porción inferior

de la cabeza normal Incidencia 1-2/10.000 RN.
- Diagnóstico: niveles anormales de AFP, ecografía o amniocentesis
- Tratamiento: no existe, 75% nacen muertos. El 25% sobrevive

o Hidrocefalia: Incremento del volumen de LCR en la cavidad craneal

- Congénita: presente al nacer. Influencias ambientales o predisposición
genética
- Adquirida: se desarrolla en el nacimiento o después
- Comunicante: el flujo se detiene después de salir de los ventrículos al
espacio subaracnoideo (puede influir entre los ventrículos)

96
 - No comunicante (obstructiva): por bloqueo en alguna de las vías que
conecta los ventrículos. Causa más frecuente: estenosis acueductal

Tratamiento: Eliminar la obstrucción con cirugía lo antes posible. Si no es

posible, colocar derivación hacia cavidad abdominal con una válvula.

o Craneosinostosis: Cráneo: fragmentos o piezas óseas que acaban ensamblándose

definitivamente, unidos por suturas y fontanelas (donde convergen más de una
sutura) Permiten en el parto el solapamiento u que la cabeza crezca
- Cierre prematuro craneosinostosis.
Resultado estrechez  craneoestenosis
- Compensación: crece más por otras zonas  deformidad
- Riesgo de comprensión cerebral y anomalías
- Frecuencia 4/10.000 RN

Etiología: variable (genética, cromosómica, metabólica) aislada o en síndrome

97
 Tratamiento: quirúrgico precoz: sección de la sutura fusionada y
remodelación de los segmentos óseos deformes. Los huesos se rompen cada
cierto tiempo hasta que el volumen cerebral se estabiliza
Genética: el riesgo aumenta 2.5% tras un hijo con esta patología

Ambiental: carencia de ácido fólico y zinc, tratamiento con

anticonvulsivantes, alta temperatura corporal

o Síndrome de walker-warburg
Afección genética autosómica recesiva.
Anomalías complejas en SNC (retraso mental grave), alteraciones oculares y
distrofia muscular congénita
Frecuencia 7/106, 3♂/4♀
Alteración en la migración neuroblástica durante el desarrollo del SNC

o Lisencefalia
Ausencia de circunvoluciones total: agiria, o parcial: paquigiria)
Se conoce también como síndrome HARD +/- E (Hydrocephalus, Agyria, Retinal
Dysplasia, Encephalocele)

98
FACTORES MATERNOS QUE AFECTAN AL DESARROLLO

o Constitución genética:
- Incidencia de labio leporino y paladar hendido en parejas interraciales
 hijos madres blancas > hijos madres negras
 hijos padres blancos ~ hijos padres negros

o Enfermedades maternas
- Hipertensión arterial, diabetes mellitus
- Infecciones
- Hipertermia

o Alimentación
- Déficits de vitaminas, oligoelementos, cofactores enzimáticos
- Ausencia de ácido fólico → defectos de cierre de tubo neural

o Estrés (Predisponen a alteraciones congénitas)

- Estudios en animales:
 exceso de ruido
 reclusión
- Humanos: relación con bajo peso y malformaciones congénitas
-
o Toxicidad para la placenta
- Intercambio de nutrientes y gases, eliminación de desechos (elevada
acumulación se puede volver tóxicos)
- Síntesis de hormonas, metabolismo. Ej.: Cd, Hg, humo de tabaco,
etanol, cocaína, salicilato sódico

o Toxicidad para la madre. Medicamentos

- Difícil separar la importancia relativa toxicidad indirecta / directa
 Ej: diflunisal (AINE)→ malformaciones en conejos
 anemia grave y ↓ ATP en eritrocitos → hipoxia
 Ej: fenitoína (AED)→ afecta al metabolismo del ácido fólico ↓
frecuencia cardiaca → hipoxia hiperoxia → ↓ capacidad
teratógena

99
USO DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL
Diagnóstico prenatal: actividades diagnósticas que buscan conocer la existencia de un
defecto congénito (OMS) → toda anomalía del desarrollo morfológico, estructural,
funcional o molecular presente al nacer, aunque pueda manifestarse más tarde, externa o
interna, familiar o esporádica, heredada o no, única o múltiple

o Objetivo prioritario inicial: síndrome de Down

- Creciente número de gestantes >35 años
- Alrededor de 5% fetos presentan algún tipo de anomalía.
o Defectos congénitos:
- Anomalías cromosómicas: 12%. Más común s. Down (1/700 RN).
Técnicamente se pueden diagnosticar
- Enfermedades por genes simples: 28%. Se pueden diagnosticar
todas
- Malformaciones: 60% Son difíciles de diagnosticar antes del
nacimiento

Utilidad del diagnóstico prenatal

o Para identificar causalidad de la enfermedad (recurrencia: cromosomopatías,
síndromes genéticos, etc.)
o Para disminuir la severidad de las secuelas (uropatías obstructivas, etc.)
o Para tratar enfermedades in útero (arritmias, anemia fetal, etc.) incluso en el propio
embrión.
o Para disminuir los riesgos de la prematuridad a causa de la rotura de algunas
estructuras (membranas rotas, etc.)
o Para mejorar la sobrevida o el pronóstico neonatal (hernia diafragmática, atresia
laríngea, cardiopatías, etc.)
o Para evitar maniobras obstétricas y neonatales innecesarias
o Para disminuir las secuelas a largo plazo
o Para asesorar a los padres Biopsia Líquida: método de diagnóstico prenatal también
conocida biopsia de fluido o biopsia en fase fluida, es una prueba analítica que se
realiza en una muestra de tejido biológico no sólido, principalmente sangre.

Pruebas diagnósticas

o Ecografía (técnica inocua y poco invasiva)

Ultrasonidos, inocua, limitada a anomalías
morfológicas
Visualiza el feto y su entorno. Vía vaginal o
abdominal, según momento

100
 - 12 semanas: translucencia nucal, ausencia de hueso nasal
- 20 semanas: repaso sistemático de la anatomía fetal para descartar
malformaciones o alteraciones (digestivas, urinarias, cardíacas, SNC)
- 34 semanas: diagnóstico de malformaciones de manifestación más
tardía

Para un clínico experto permite ver posibles problemas (Tumoración en la boca ÉPULIS)

o Doppler color
Variante de la ecografía que permite estudiar el flujo y dirección de sangre. Detecta
anomalías del sistema circulatorio

o Test de o „Sullivan
Diagnóstico de diabetes gestacional Objetivo: tratamiento precoz de diabetes
gestacional para evitar macrosomía fetal
- Admon de 50g de glucosa oral en ayunas y determinación de glucemia tras 1h
Confirmación: sobrecarga de 100g de glucosa y medición 3 veces a intervalos 1h

101
 o Test de ADN fetal en sangre de la madre (Detección en sangre de determinadas
proteínas) o Síndrome de Down (trisomía 21)
- Síndrome de Edwards (trisomía 18)
- Sindrome de Patau (trisomía 13)
- Anomalías de cromosomas sexuales
- Síndrome de DiGeorge (22)
- Síndrome de deleción 1p36
- Sindrome de Cri-du-chat
- Sindrome de Angelman
- Sindrome de Prader Willi

Tras diez semanas de gestación, actualmente se pueden

obtener ADN fetal libre (cell free fetal DNA) de la sangre
materna, el cual puede ser utilizado para el diagnóstico de
alteraciones cromosómicas tales como las aneuploidías o
enfermedades monogenéticas al igual que la identificación
del sexo y el Rh fetal.

El off DNA se origina por la destrucción celular mediante apoptosis de células placentarias o
de eritrocitos que atraviesan la placenta pasando a la sangre materna.

Esta prueba prenatal evalúa el riesgo de anomalías cromosómicas fetales más frecuentes
midiendo la cantidad relativa de cromosomas en la sangre materna lo que evita tener que
obtener muestras del líquido amniótico o vellosidades coriales, que entraña más riesgo para
el feto.

El aislamiento del cff DNA permite su amplificación y análisis inmediato. Por lo tanto, con
esta técnica podemos decir, a las pocas semanas, si heredara o no una enfermedad por
ejemplo corea de huntington lo que permitiría interrumpir el embarazo)
102
OTRAS TÉCNICAS INVASIVAS
Indicaciones:
o Mujeres embarazadas mayor de 35 años (¿?)
o Parejas con un hijo anterior portador de una alteración cromosómica estructural o
numérica
o Parejas con un hijo anterior portador de una enfermedad metabólica grave
o Historia familiar de malformaciones congénitas (que no se sepa la causa)
o Exposición a agentes teratógenos (aquel que puede inducir cambios en el ADN, por
ejemplo, una radióloga que está embarazada y que no lo sabe ) durante el primer
trimestre de la gestación
o Historia anterior de abortos de repetición y/o mortinatos
o Polihidramnios y oligoamnios (capas alrededor de la placenta)
o Crecimiento fetal retardado
o Ansiedad materna (tiene que ser patológica para iniciar una técnica invasiva)

 BIOPSIA DE VELLOSIDADES CORIÓNICAS (Riesgo de aborto muy alto)

Obtención de tejido placentario: aspiración del corion frondoso con visualización
ecográfica
Frente a amniocentesis: realización más precoz, tasa de abortos superior

 AMNIOCENTESIS
Obtención del líquido amniótico (10-30ml) por punción transabdominal con control
ecográfico. Contiene orina con células de tracto respiratorio, urinario y piel.

Semana 14-18
1% abortos, riesgo de infección
Límite para abortos voluntarios

103
 ANÁLISIS
Citogenético: cultivo (2 semanas) cariotipo + tinción de bandas o FISH con sondas
específicas
Detecta alteraciones numéricas y estructurales
Molecular: extracción de ADN e identificación de mutaciones conocidas

 FUNICULOCENTESIS
Obtención de sangre fetal por punción de vaso umbilical guiada por ecografía
Semana 19-20

Estudio rápido de cromosomas fetales y confirmar

infecciones o enfermedades graves

Fracasos frecuentes y tasa abortos 2%

 FETOSCOPIA

Introducción de sistema óptico por la pared abdominal para la visión directa del feto

Se pueden obtener muestras fetales

Uso limitado, pero vital para

operaciones fetales intrauterinas

Mayor riesgo que las anteriores

104
  DIAGNÓSTICO PREIMPLANTATORIO (DGP)

(Se suele aplicar a personas que han

tenido problemas)

Determinar si el embrión está libre de

anomalías genéticas para asegurar
descendencia sana y acabar con la
transmisión (Ley 14/2006)
Sólo es posible con fecundación in vitro,
generalmente por microinyección

Microinyección: Se introduce el espermatozoide directamente en el óvulo.

Útil para evitar algunas enfermedades hereditarias

TERATOGÉNESIS

Es todo agente físico, químico o biológico que causa o incrementa la incidencia de

malformaciones congénitas. Se considera teratógeno, en sentido amplio, a todo agente
ambiental que llega al embrión o feto a través de la madre y que es capaz de causar, directa o
indirectamente, anomalías estructurales o funcionales (alteraciones bioquímicas,
metabólicas, hormonales, inmunológicas, del crecimiento y del comportamiento) en el
embrión, el feto o, incluso, en el niño después del nacimiento. En sentido estricto un
teratógeno sería todo agente que puede interferir el periodo de organogénesis y dar lugar a
defectos congénitos.

105
Los 6 principios generales de la Teratología (propuestos por Jim Wilson, 1959)

 Influencia genética
Diferente susceptibilidad entre especies, razas, interindividual. La susceptibilidad a
los teratógenos depende del genotipo del embrión y de la manera como esta dotación
genética interactúa con el ambiente. El genoma materno también es importante por lo
que se refiere al metabolismo de los fármacos, la resistencia a la infección y otros
procesos bioquímicos y moleculares que afectan al embrión.
Un mismo teratógeno produce efectos diferentes según el momento de
administración. También el teratógeno puede ser susceptible al genotipo, de manera
que los genes de la madre influyan sobre las acciones del propio teratógeno sobre el
embrión.
En ratones (cruces entre cepas A y C57). La cepa C57 es menos sensible a las dosis
de cortisona.

Ej: Talidomida afecta en humanos, primates y conejos, pero el resto de los mamíferos
son resistentes. Este medicamento fue recetado como sedante y calmante de las
náuseas durante los tres primeros meses de embarazo, causando miles de casos de
malformaciones congénitas.

 Períodos críticos: Los efectos teratogénicos de un compuesto, en el embrión en

desarrollo o en el feto, dependen sobre todo de la edad gestacional, o sea de la etapa
del desarrollo en el momento de la exposición.
Un mismo teratógeno produce efectos diferentes según el momento de
administración:
o Periodo de prediferenciación (0-2 semanas): incluyendo el periodo de
implantación; existe una baja susceptibilidad del embrión a las acciones
teratogénicas, ya que, debido al carácter totipotencial de las células
embrionarias, si una célula se destruye otra puede tomar su función. La
exposición, en este periodo, sigue la ley del "todo o nada": o se afecta
totalmente, produciéndose un aborto o resorción, o generalmente no hay
lesión.

106
 o Periodo de organogénesis (3-8 semanas): es el periodo de máxima
susceptibilidad a los teratógenos ya que las células embrionarias han perdido
su carácter totipotencial y se están formando los diferentes órganos.

o Periodo de histogénesis (8-32 semanas): existe una menor susceptibilidad a

teratogénesis, aunque si existe cierto riesgo funcional.

o Periodo de maduración funcional (hasta la semana 38): todavía menor

riesgo teratogénico y funcional.

 Mecanismos iniciadores:
Los mecanismos iniciadores de los agentes teratógenos según Wilson son: Mutación
genética, anomalía cromosómica, interferencia mitótica, función alterada de los
ácidos nucleicos, falta de precursores, fuentes de energía alteradas, inhibición
enzimática, membrana celular alterada. Dando, por consiguiente, muerte celular
excesiva o reducida, interacciones celulares fallidas, biosíntesis reducida, migración
celular impedida, expresión génica inapropiada, disrupción mecánica de tejidos. Por
consiguiente, hay demasiadas o pocas células o productos celulares para la
morfogénesis o diferenciación normales, provocando así, un embrión anormal.
Los agentes teratogénicos actúan de manera específica en las células y los tejidos en
desarrollo, desencadenando una embriogénesis anormal (patogénesis)

 Desarrollo anormal
Las manifestaciones finales del desarrollo anormal son :
o Defectos congénitos, incluyendo anomalías menores.
o Retraso del crecimiento intrauterino.

107
 o Abortos de repetición.
o Antecedentes de algún hijo anterior que presentase defectos congénitos,
retraso del crecimiento o psicomotor: Suelen producirse en caso de
exposiciones crónicas a teratógenos.
o Retraso del crecimiento postnatal.
o Retraso del desarrollo psicomotor.
o Alteraciones del comportamiento.
o Muerte

 La influencia de los factores medioambientales adversos en el desarrollo del

tejido depende de la naturaleza de tales factores.

o Gradiente de concentración
o Superficie área de transferencia
o Espesor de la membrana placentaria

 Relación DosisRespuesta: Las manifestaciones de un desarrollo anormal

aumentan en grado en función de la dosis, desde la ausencia de efectos hasta el nivel
letal.

Un mismo teratógeno puede actuar en momentos diferentes y sobre dos aspectos diferentes:
La elevación de insulina en el embrión de pollo provoca en los primeros días alteraciones en
el metabolismo del ácido pirúvico y en los últimos días en el metabolismo de la
nicotinamida.

Teratogenicidad por agentes químicos

 Síndrome alcohólico fetal (SAF)

o SAF: se acuñó en los años 70 → patrón de malformaciones por consumo o de
alcohol. Principal causa prevenible de retraso mental

4 años: Ojos entrecerrados

Ausencia de surco vertical bajo la nariz
Labio superior fino y liso

108
 8 años
Miembro inferior derecho corto

o Mecanismos causales
 metabolismo alcohol → radicales libres → daño en poblaciones
neuronales
o Criterios de definición:
 Consumo materno de alcohol durante el embarazo
 Patrón característico de anomalías faciales
 Retraso en el crecimiento
 Daño cerebral (dificultades intelectuales y problemas conductuales)

o No parece existir un período ni una cantidad libre de riesgo

o Alteración en funciones neuro conductuales específicas:

 Aprendizaje verbal: problemas con el lenguaje y la memoria

afectación del aprendizaje pero no del recuerdo

109
 Diagnóstico diferencial del síndrome de Down : ambos afectados
 Aprendizaje visual espacial: dificultades en tareas que implican
relaciones espaciales entre objetos
 Atención: diagnóstico incorrecto como TDAH Dificultad en cambiar
la atención de una tarea a otra
 Tiempo de reacción: procesamiento cerebral más lento y menos
eficiente
 Funciones ejecutivas: tarea que requieren pensamiento abstracto
(planear, organizar)
 Efectos sobre la estructura cerebral: alteraciones conductuales 
cambios estructurales (RM: menor tamaño) ganglios basales 
memoria espacial y cambio de tareas cerebelo  equilibrio,
coordinación y cognición

 Fármacos antiepilépticos (FAE)

o Primera descripción de efectos teratogénicos de FAE: hace 50 años
o Grupo de Fármacos muy heterogéneo → anomalías no específicas o Ataques
epilépticos → riesgo para el feto → Prescripción de FAE → riesgo → daño
o Epilepsia: no es un factor de riesgo en sí
o Efectos:
 Semanas 1-2: pérdida del embrión (↑ tasa abortos)
 Organogénesis: malformaciones severas (defectos cardiacos,
urogenitales, craneofaciales, esqueleto, tubo neural)
 Largo plazo: retraso en el desarrollo y reducción en el CI → relación
con dosis

110
 o Mecanismo:
 Efectos tóxicos sobre el cerebro en desarrollo → propio mecanismo
acción AE
 Impactar directamente sobre rutas reguladoras críticas para el
desarrollo
 Inducir apoptosis neuronal: muerte normal de una célula, no deja
residuos.

Teratogenicidad por agentes físicos: radiaciones ionizantes

Radiaciones ionizantes: son radiaciones

que pueden llegar a las células.

Cada onda/radiación tiene unas

características distintas.

Mayor distancia de precaución,

protección y estar expuesto el menor
tiempo posible.

 Exposición a radiación ionizante:

o Procedimientos diagnósticos: RX, TAC
o Exposiciones ocupacionales: plantas nucleares (unidades de radiodiagnóstico)

 Efectos de la RI
o Determinísticos: relacionados con la dosis, tienen umbral → muerte celular
o Estocásticos: no hay umbral, daños genéticos → mutaciones transmisibles,
cáncer

 Dependen de: dosis y edad gestacional Estudios en animales → dosis elevadas

o Periodo de implantación: aborto
o Organogénesis: malformaciones y restricción del crecimiento
o Más tarde: daños cerebrales
 Humano
o 1929 → microcefalia por radioterapia >1 Gy (gray) malformaciones en
semanas 3-4 a 19, más severas antes de la 17
o Bombas atómicas Japón 0.1-1.5 Gy → microcefalia y retraso mental o Actual
consenso: < 0.05 Gy no se asocia con incremento de riesgo
 No se debe realizar ningún procedimiento radiológico no
absolutamente necesario
 No debe evitarse el radiodiagnóstico si no hay otros medios

111
TERATOGENICIDAD POR AGENTES BIOLÓGICOS

 Rubeola
o Virus ARN → 1º en demostrar teratogénesis en humanos
o Secreciones nasofaríngeas → incubación 16-18 días → fiebre
o Síndrome rubeola congénito (SRC): lesiones oculares, sordera,
malformaciones cardíacas y retraso mental
o Meses 1-2: aborto o malformaciones severas. Riesgo 40-60%
o Mes 3: defecto único (sordera, cardiopatía). Riesgo 30-35%
o Mes 4: riesgo 10%

El virus de la rubéola puede producir lo que se conoce como síndrome de rubéola

congénita, dando lugar a muchos daños en el feto y originando desde un aborto espontáneo
hasta que nazca un niño con muchas malformaciones. Las malformaciones más frecuentes
son las del corazón, la microcefalia (cabeza pequeña) que impide un desarrollo normal del
cerebro; las cataratas que pueden llevar a la ceguera; sordera y trastornomalfors del
comportamiento.
El riesgo es mayor si la madre adquiere la rubéola durante el primer mes del embarazo, ya
que el feto se afecta en más del 50% de las ocasiones; si es en el segundo mes en más del
30% y entre el tercer y cuarto mes es de un 5%. El mayor problema ocurre cuando no hay
manera de evitar que un feto de una madre con rubéola sea o no afectado, y aunque hubiese
forma de evitarlo el 50% de los adultos que se contagian con el virus de la rubéola son
asintomáticos lo que significa que no presentan síntomas o molestias de tal manera que no se
dan cuenta de que tienen la enfermedad. Por ello la mejor forma de prevenir el síndrome de
rubéola congénita es la vacunación durante la época de la niñez, y en toda mujer en edad
fértil que no haya sido vacunada de niña.

 Listerosis:
Listeria monocytogenes.

 Toxoplasmosis
Zoonosis causada por el protozoo intracelular Toxoplasma gondii
Personas inmunocompetentes → asintomática 90%
Contaminación humana → contacto con heces de gatos/carne cruda o poco cocinada/
frutas y verduras sucias  quistes

o Europa → alta prevalencia (seropositivos)

 infección durante la gestación
 1er trimestre: 15% probabilidad de transmisión
 2º trimestre: 30%
 3er trimestre: 60%

112
 Alteraciones en ojos y oídos
Erupciones cutáneas
Retraso mental y convulsiones
Infección placenta, no feto

o Diagnóstico:
 Ecografía (hidrocefalia, microcefalia, calcificaciones
intracraneales…)
 Amniocentesis o cordocentesis: aislar parásito o amplificar PCR
o Tratamiento:
 Madre: antibióticos → previenen infección del feto o menos severa
 Neonato: antibióticos durante el primer año


SEGURIDAD DE LOS MEDICAMENTOS Y TERATOGENICIDAD

90% embarazadas → consumen ≥1 medicamentos
<35 años: media 3

>35 años: media 5

A partir de la talidomida → obligatorio teratogenicidad de fármacos
Estandarización de requerimientos

Estudios de teratogenicidad → roedores, conejos. Rara vez perros o primates

Muerte normal de una célula, no

deja residuos

 Roedores y conejos particularmente útiles:

o Baja incidencia de anomalías congénitas espontáneas
o Cuidados y costes razonables
o Producen camadas grandes
o Tiempos de gestación relativamente cortos

 Aproximación escalonada:
113
 Clasificación FDA:(más seguro→ menos seguro)
o Puede usarse
Estudios controlados en mujeres no han demostrado daños en el feto, durante
el primer trimestre, (tampoco hay evidencia de daño en el tercer trimestre)
siendo remotas las posibilidades de riesgo fetal.

o Probablemente seguro
Estudios en animales gestantes no han demostrado riesgo fetal, pero no
existen estudios controlados en mujeres gestantes; o estudios en animales han
mostrado efectos adversos que no han sido confirmados en estudios de
mujeres en primer trimestre de embarazo.

o Evitarlos si existe alternativa

Estudios en animales gestantes han demostrado efectos fetales adversos, no
existiendo estudios controlados en mujeres gestantes; o no se dispone de
estudios en animales ni en mujeres.

o Usar sólo si es indispensable

Hay evidencia positiva de riesgo fetal humano, pero los beneficios de su uso
en mujeres gestantes, pueden ser aceptables a pesar del riesgo, enfermedad
que amenaza la vida de la madre, o enfermedad severa en la que no se pueda
usar otros fármacos.

o Contraindicados
Estudios en animales o seres humanos ha demostrado daño fetal, o existe
evidencia de riesgo fetal basado en la experiencia existente en humanos, o el
riesgo del uso del fármaco en gestantes supera claramente cualquier
beneficio.

114
 TEMA 6: ERRORES CONGÉNITOS DEL
METABOLISMO (ACMs)
METABOLOPATÍAS CONGÉNITAS

115
Metabolopatías congénitas: conjunto de enfermedades causadas por una mutación en algún
gen involucrado en una vía metabólica, que tiene como efecto la producción anómala de una
proteína y esto conlleva la alteración del funcionamiento fisiológico de la célula.

Las metabolopatías congénitas o errores congénitos del metabolismo (ECMs) son

trastornos genéticos que afectan el metabolismo e interfieren con la síntesis de las
proteínas, carbohidratos, grasas y enzimas. Si esta interferencia con la síntesis es
significativa, puede tener consecuencias químicas y clínicas. Existe la posibilidad de que
se forme una cantidad muy grande o muy pequeña de un producto final, un metabolito
intermedio o un metabolito anormal.
Estos trastornos, usualmente, implican desórdenes metabólicos, produciendo o
almacenando proteínas, grasas y carbohidratos o alterando los ciclos energéticos de las
células. La ausencia o los excesos de metabolitos normales o anormales pueden causar
enfermedad y llevar a la muerte.
Los errores congénitos del metabolismo también pueden entenderse como desórdenes
bioquímicos causados por el defecto de una proteína involucrada en alguna vía metabólica
y cuya falta o ausencia ocasionará problemas a nivel sistémico.

116
Un producto alimenticio que no pueda metabolizarse (descomponerse en energía) se puede
acumular en el cuerpo y ocasionar un amplio grupo de síntomas. Algunos de los errores
innatos del metabolismo causan retardo mental si no se controlan.

Puede producirse:
 Acúmulo de sustrato no metabolizado.
 Aparición de sustancias producidas por vías alternativas.
 Fenómenos por ausencia o déficit de un producto final.

Son quimio-displasias por causa genética. Se hereda.

La incidencia conjunta 1/500 RN. Enfermedades pediátricas, suelen desarrollarse en la
infancia y no desaparece porque es genética.

Relacionadas con el metabolismo de los principios inmediatos → niño en crecimiento es

extremadamente sensible debido a que su organismo cambia contantemente.

Se han descrito más de 800 ECMs, de los cuales aproximadamente 70 conducen a un daño
cerebral leve o severo, disponiendo 50 de ellos de tratamiento efectivo.

Estos últimos resultan clínicamente importantes, si su incidencia también lo es.

Hoy día: diagnóstico precoz, tratamientos específicos.

Tratamiento dietético:
- Exceso de sustrato o derivación a tóxico: limitar o suprimir un nutriente
-Disminución de formación de producto final: administrarlo
-Deficiencia de un coenzima: suministrarlo

Clasificación******** revisar ***

CLASIFICACIÓN; según principios inmediatos o vía metabólica afectada:
1 ECM de las molécuas simples
2 ECM energético
3 ECM de las moléculas complejas

1 grupo ECM De las moléculas simples

 Aminoacidopatías: trastornos congénitos del metabolismo de los aminoácidos y las

proteínas.
 Acidemias orgánicas: Trastornos congénitos del metabolismo de las grasas
 ECM de los carbohidratos: trastornos congénitos del metabolismo de los
carbohidratos.
 Defectos cerebrales de la creatina (ácido orgánico nitrogenado que se encuentra en
el músculo y cerebro y sirve para almacenar energía en forma de creatina- ()
 ECM de las purinas y pirimidinas (componentes del ADN)

117
2 grupo ECM energético
Caracterizados por la deficiencia en la producción o utilización de energía
El espectro clínico combina la acumulación de substancias tóxicas y el defecto de energía.
Enfermedades mitocondriales
Defectos de la fosforilación oxidativa y ciclo de Krebs
Defectos de la B-oxidación de los ácidos grasos
Defectos de la gluconeogénesis (síntesis de glucosa a partir de otros menores)

3 grupo ECM de moléculas complejas

Enfermedades que interfieren en el metabolismo de grandes moléculas, que tienden a
acumularse dentro de las células

Los síntomas son permanentes y progresivos, no relacionados con la ingesta.

 Enfermedades lisosomales (mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, esfingolípidosis)
 Enfermedades peroxisomales (derivadas de orgánulos citoplasmáticos en forma de
vesícula que contienen oxidasas y catalasas)
 Defectos congénitos de la glicosilación (metabolismo glicoproteínas)
 Glucogenosis (musculares o hepaticas) acumulo de glucogeno.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y

PROTEÍNAS

Afectan al catabolismo y dan lugar a acumulación de sustancias tóxicas → cerebro, hígado y

riñón
Tratamiento dietético: limitar la ingesta del Aa, pero teniendo cuidado porque son
esenciales

Medidas:
 Aumentar la ingesta calórica (ahorro proteico máximo) y evitar ayunos largos
 Vigilar efectos secundarios: déficit de vitaminas asociadas (B12, niacina, ac. fólico)
y oligoelementos (Ca, Zn, Fe, Se)
 Complementar el aporte proteico con preparados especiales carentes del Aa afectado

FENILCETONURIA. Oligofrenia fenilpirúvica (PKU)

En 1934 Fölling realiza la descripción de una enfermedad que cursaba con un grave daño
cerebral en la que estaba implicada una sustancia originaria de las proteínas denominada
fenilalanina.
Es la "imbecillitas phenylpyruvica" u oligofrenia fenilpirúvica, también conocida como
enfermedad de Fölling, la Fenilcetonuria (de ahí que venga el nombre de imbécil).
Ocasiona retraso mental y físico.

118
Es autosómica recesiva (puede aparecer con independencia de que los padres la hayan
presentado o no).
Consiste en la falta de conversión de la fenilalanina a tirosina por deficiencia de la
fenilalanina-hidroxilasa, lo convierte en compuestos más sencillos.

Y se localizó el defecto molecular a nivel de la proteína enzimática fenilalanina hidroxilasa

(PAH).

El defecto fundamental es la ausencia de la fenilalanina hidroxilasa que contiene dos

fracciones proteicas distintas: una fracción lábil, existente sólo en el hígado, y otra estable,
extensamente distribuida en los tejidos animales.
En la fenilcetonuria, la alteración radica en el factor lábil, que es la parte de la enzima que
cataliza la hidroxilación, de manera que la fenilalanina no puede ser convertida a tirosina.
Cuando la fenilalanina hidroxilasa es deficiente, se usan vías alternativas para metabolizar la
fenilalanina. Una vía la convierte en ácido fenilpirúvico, que es reducido a ácido
fenilacético. Otra puede convertirla en ácido alfa-hidroxifenilacético.
En la fenilcetonuria, la fenilalanina y estos productos metatólicos se acumulan en las células.
Son compuestos normales, aunque en cantidades anormales.

119
*La flecha blanca es la vía habitual

Las aportaciones de Bickel a partir de 1953 sobre la prevención del daño neurológico en la
fenilcetonuria mediante la eliminación del aminoácido fenilalanina de la dieta, después del
nacimiento, hizo que el diagnóstico precoz de la PKU fuera el primer problema a resolver
con vistas a la prevención.
Los portadores obligados de la enfermedad, los padres, no presentan ninguna anomalía
visible, ni siquiera a nivel bioquímico, puesto que aunque su capacidad para metabolizar la
fenilalanina está disminuida al 50%, la cantidad de PAH que poseen tiene actividad
enzimática suficiente para que sus niveles de fenilalanina plasmáticos se mantengan dentro
de la normalidad. Era necesario, por tanto, analizar a todos los recién nacidos para
seleccionar aquellos con niveles plasmáticos elevados. Con este fin, se organizaron,
durante la década de los sesenta programas de detección precoz masiva en los países más
desarrollados.
Los trabajos de Bickel referentes a los efectos de la fenilalanina de la dieta sobre el estado
de daño cerebral en niños con fenilcetonuria, fueron clave para el desarrollo de la terapia
dietética que hoy constituye la base del tratamiento de las aminoacidopatías. La restricción
de los aminoácidos precursores de las vías metabólicas afectadas en el caso de los
aminoácidos esenciales ha sido el procedimiento más usado en los últimos años y de los
que se han obtenido resultados muy satisfactorios.

También se ha intentado, aunque en menor medida, la eliminación del substrato

acumulado, facilitando su excreción o modulando su biosíntesis. La exanguinotransfusión
se utiliza, asimismo para la eliminación rápida de los productos tóxicos acumulados, al
tiempo que puede servir como terapia de sustitución enzimática en aquellas alteraciones
donde la actividad catalítica en el tejido sanguíneo sea suficiente para evitar la anomalía
bioquímica; la suplementación con vitaminas o directamente con los coenzimas implicados
120
en los sistemas enzimáticos deficientes que están implicados en los sistemas enzimáticos
alterados está favoreciendo la respuesta clínica de muchas aminoacidopatías y acidemias
orgánicas. A la vez que aporta datos importantes para el reconocimiento de nuevos
defectos moleculares o variantes genéticas de las mismas.

Restricción de fenilalanina.
Un trabajo sobre el tratamiento de la fenilcetonuria indica que más de siete mil niños
fueron tratados precozmente mediante la aplicación de una dieta restringida en fenilalanina.
Los resultados demostraron que se había evitado la aparición de los daños neurológicos
propios de la enfermedad.
Uno de los aspectos aun no resueltos es la fecha de terminación de la dieta. Los datos
publicados indican la conveniencia de mantener el control de los niveles plasmáticos de
fenilalanina entre los límites recomendados (4‐6 mg%) hasta que termine la fase de
mielinización; por tanto, no antes de los ocho años. De esta manera se evita la interferencia
de la fenilalanina y sus metabolitos, especialmente el ácido fenilpirúvico sobre el
metabolismo cerebral. Después de este período, la restricción proteica menos estricta no
parece tener efectos sobre el cociente de inteligencia (C.I.), aunque se siguen produciendo
alteraciones leves de la neurotransmisión, que a veces derivan en problemas de
comportamiento (la dopamina y serotonina son los neurotransmisores más afectados).
La recomendación actual es, por tanto, la continuación de la dieta hipoproteica el mayor
tiempo posible.

En el caso de las mujeres es de especial interés que no pierdan totalmente el contacto con
estos hidrolizados porque, en caso de quedar embarazadas, necesitan volver a una dieta
restringida y estrictamente controlada para evitar los efectos teratógenos de la fenilalanina
sobre el feto, lo que se conoce como fenilcetonuria materna. En cualquier caso, la
presentación comercial reciente de hidrolizados exentos de fenilalanina, con un sabor
mucho más agradable, ayudan a solucionar estos pequeños inconvenientes.

Los estudios realizados con sujetos que presentaban fenilcetonuria daban en un grupo sin
daño neurológico, un 65% con un C.I. entre 90 y 109 y un 33% entre 110 y 120. En algún
caso aparecía un C.I. superior a 120 y otro de 74, aunque no presentaba en este caso ni
desmielinización ni alteración en la neurotransmisión.
En otro grupo con patología neurológica, los resultados indican que en el 50% su C.I. es
de alrededor de 45. Al aplicar un tratamiento bajo en fenilalanina en este grupo parece
haberse producido una mejoría en el comportamiento que los padres describen como que
están más tranquilos, menos excitables y con mayor capacidad de atención. Existe una
base biológica clara que explica este hecho y es que la fenilalanina, independientemente de
su efecto sobre la mielinización, que es la que va a producir el daño neurológico
irreversible, tiene un efecto sobre la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica que
desaparece cuando desaparece el exceso de fenilalanina de fluidos fisiológicos.

121
No existe una gran homogeneidad entre pacientes fenilcetonúricos, como ocurre en
otras enfermedades genéticas. Sin duda, depende del grado de disfuncionalidad de la
proteína responsable del defecto, en este caso de la PAH. El reconocimiento de estas
diferencias a nivel molecular permite un diagnóstico y un pronóstico más efectivo.

Las técnicas moleculares permiten conocer las bases genéticas de la enfermedad mediante
la localización de los genes responsables. En 1983 se consiguió clonar el gen de la PAH
mediante purificación de la proteína PAH, obtención del anticuerpo y búsqueda en una
genoteca del cADN (ADN complementario) correspondiente. La obtención de esa sonda
de cDNA, que representa la parte codificante del gen de la PAH, ha supuesto un avance
enorme en el conocimiento de la enfermedad. Se sabe que este gen está localizado en el
brazo largo del cromosoma 12 (12q), que es de 90 kb y que contiene 13 exones que
codifican una proteína, la PKU, de 450 aminoácidos, y que a los individuos afectados no
les falta el gen, no hay por tanto, delección total del gen de la PKU y que las variantes
alélicas son numerosas.

Para conocer el tipo de PKU que afecta a los diferentes individuos se deben de determinar
los diferentes fenotipos de acuerdo con los niveles plasmáticos de fenilalanina y la
tolerancia a la ingesta de la misma, alrededor de los 5 años. En la población española
estudiada existe afortunadamente, una clara prevalencia de la forma suave de la
enfermedad (57%) frente a la forma clásica o severa (16%). Las hiperfenilalanemias
ligeras, también por deficiencia en PAH, pero que no requieren tratamiento, representan el
27%.

Se han descrito más de 55 haplotipos diferentes en la población mundial. La relación entre

haplotipos y fenotipos está demostrando la existencia de diferentes mutaciones asociadas al
gen de la PAH responsables de formas más o menos graves de la enfermedad y de
diferentes frecuencias en las distintas poblaciones estudiadas. Dentro de la población
europea, parece claro que los países mediterráneos no tienen la misma frecuencia de
haplotipos que la población centroeuropea, cosa nada extraña por otra parte, puesto que el
origen y evolución de las poblaciones ha sido diferente a lo largo de los años. Esto puede
significar que nuestras mutaciones sean también diferentes.

Alteraciones de la ruta metabólica de la fenilalalina.

La fenilalanina es un aminoácido esencial que el organismo no puede sintetizar por lo que
tiene que llegar a través de la ingesta. Normalmente es trasformado en tirosina y a partir de
ésta se abren dos vías metabólicas. Existe una de destrucción que conduce, después de
diferentes intermediarios, como la alcaptona, a productos de degeneración que son
reintegrados a los procesos metabólicos generales. Por otro lado, hay una vía de utilización
de la tirosina que da origen a diversas sustancias, entre ellas un pigmento negro del
organismo, la melanina, responsable de la coloración más o menos intensa de la piel, los
ojos, y los cabellos. Para cada etapa de este metabolismo es necesaria una enzima

122
específica cuya síntesis está regida por un gen determinado. Este metabolismo puede verse
interrumpido por la ausencia de una de estas enzimas, debida a una anomalía genética, en
cuatro lugares diferentes, interrupciones responsables de cuatro enfermedades todas ellas
transmisibles con carácter recesivo:

La imposibilidad de degradar la alcaptona es responsable de la alcaptonuria. Es una

situación benigna en los primeros años de la vida. Su frecuencia es de 0,1/200.000. Los
individuos afectados presentan una pigmentación gris o negro azulada de la esclerótica y
de las orejas, y con el crecimiento presentan una pigmentación generalizada del tejido
conjuntivo (o cronosis). Esta acumulación de pigmento en el tejido conjuntivo, está
asociada con artritis grave que afecta particularmente a los hombros, caderas y espina
dorsal. La acumulación de pigmento en las válvulas cardíacas y en las arterias llevan a la
muerte del individuo. La orina en reposo de estos individuos vira rápidamente a color
castaño oscuro. La alcaptonuria es debida a la carencia de la enzima responsable de la
degradación del ácido homogentísico. Es una enfermedad que se hereda recesivamente. La
alcaptonuria tiene enorme interés histórico, al ser la enfermedad con la que Archibald
Garrod acuñó a principios del siglo pasado el término de “error congénito del
metabolismo”.

La imposibilidad de degradar la tirosina es responsable de la tirosinosis (acumulo de

tirosina), enfermedad excepcional que se traduce en graves alteraciones hepáticas que
aparecen desde las primeras semanas, y que generalmente es mortal.

La imposibilidad de formar melanina produce el albinismo, cuyas manifestaciones son la

ausencia de melanina en la piel y ojos. Existen dos tipos de albinismo, uno de etiología
autosómica recesiva y otro de etiología recesiva ligada al cromosoma X.

Por último, como ya hemos visto, la imposibilidad de transformar la fenilalanina en

tirosina va a hacer que aparezca una vía de degradación de la fenilalanina que en
condiciones normales no existe. Esta vía conduce a derivados fenilcetónicos que aparecen
en la orina, de ahí el nombre de fenilcetonuria dado a la enfermedad. En ausencia de
tratamiento se instaura en pocos meses con consecuencias irreversibles del sistema
nervioso. Si el diagnóstico se hace a tiempo, un tratamiento dietético que comporte la
reducción del aporte alimentario de fenilalanina al mínimo indispensable, permite un
desarrollo completamente normal. El interés de este tratamiento precoz ha llevado al
perfeccionamiento de un procedimiento de diagnóstico sistemático que se realiza en
muchas maternidades a partir del quinto día después del nacimiento. En la detección del
recién nacido se miden los niveles en sangre de la fenilalanina cuando aún las
manifestaciones clínicas no aparecen. El tratamiento consiste en la administración de
una dieta especial restringida en fenilalanina, bajo control continuo y cuidadoso. Dicho
tratamiento debe iniciarse antes del mes de vida, a fin de conseguir un desarrollo
intelectual normal del niño.

123
INTOLERANCIA A LA FRUCTOSA
Es un trastorno genético en la descomposición del carbohidrato fructosa. Potencialmente
es mortal, pero que se puede tratar mediante cambios en la dieta. Entre las fuentes
alimenticias de fructosa se encuentran: frutas, jugos de frutas, sacarosa (todos los
azúcares: de caña, remolacha, blanca, morena, etc.), almíbar de maíz, miel, sorbitol,
levulosa, azúcar invertida y algunas verduras y almidones. El que el azúcar y la fructosa se
encuentran en muchos alimentos hace que la dieta sea difícil de seguir.

FIBROSIS QUÍSTICA

Se caracteriza por ser una enfermedad pulmonar crónica, con problemas en el páncreas
exocrino. Se manifiesta en 1 de cada 2.500 niños nacidos. Existe un defecto en una
proteína que altera el transporte del ion cloruro en las células. Esto genera un moco grueso
en los pulmones que produce la obstrucción de las vías respiratorias y así se facilita la
infección por bacterias. El problema en el páncreas (una glándula importante en la
alimentación) produce retraso en el crecimiento y una deficiencia nutricional. El
diagnóstico neonatal mide una enzima llamada tripsina que se encuentra aumentada en
estos niños al nacer, pero que comienza a normalizarse a los 30 días de vida. Es por ello la
importancia del diagnóstico precoz para no perder la posibilidad de detectar la
enfermedad.

Enfermedad de Orina de Jarabe De Arce

También se conoce como Leucinosis.

Es un ECM de los aminoácidos de cadena ramificada producida por una deficiencia en la
decarboxilación oxidativa de los cetoácidos correspondientes a estos aminoácidos.
Es un defecto en una enzima deshidrogenasa (actividad 0-2 %), con incremento de Val, Leu
e Ile en sangre y orina.
Usualmente la enfermedad se descubre al poco tiempo de haber nacido y se caracteriza
porque la orina y la piel tiene un olor similar al jarabe de arce, además de vómitos, rechazo a
la comida y aumento de los reflejos. El niño tiene mucho sueño y se puede llegar muy rápido
a la coma y a la muerte.
El patrón de herencia con que se transmite es autosómico recesivo.

La mayor severidad en su cuadro clínico se caracteriza por encefalopatía de comienzo

nonatal (10 días de vida), con rechazo de la alimentación y somnolencia, progresando
rápidamente al coma.
Posterirmente se instala un cuadro neurológico de severidad progresiva que conduce a la
muerte cuando no se inicia un tratamiento adecuado.

El niño tiene mucho sueño y se puede llegar muy rápido a la coma y a la muerte.

124
Si no se trata a tiempo puede causar un daño neurológico potencialmente letal. El
tratamiento demanda una dieta especial de cumplimiento estricto para prevenir la lesión
neurológica.

SULFOCISTEINURIA

• La sulfocisteinuria está causada por una deficiencia en la enzima sulfito oxidasa o

deficiencia del cofactor molibdeno.
• Los neonatos con esta deficiencia presentan alteraciones cerebrales y pueden tener
moderado dismorfismo facial (cabeza grande, nariz respingona, epicanto, paladar
hendido, y puente nasal ancho). También encefalopatías.
• Entre otros síntomas, se caracterizan por un desarrollo mínimo del lenguaje.
• Un alto porcentaje es letal
• En general, las distintas variantes de la enfermedad se deben a la presencia de
diferentes mutaciones puntuales en la secuencia del gen SUOX, localizado en el
cromosoma 14 en el brazo largo 12q13.2.

TRASTORNOS CONGÉNITOS DEL METABOLISMO DE LOS

CARBOHIDRATOS: GALACTOSEMIA
La galactosemia es un trastorno genético en el metabolismo de los carbohidratos
(galactosa para glucosa). Puede causar cataratas, agrandamiento del hígado,
agrandamiento del bazo y retraso mental. La enfermedad se encuentra típicamente en los
bebés alimentados con leche poco después del nacimiento, dado que la leche contiene
grandes cantidades de galactosa. Entre las fuentes alimenticias que contienen galactosa se
encuentran: leche de mamíferos, productos lácteos y comidas que los contengan. Las
mujeres embarazadas que portan este rasgo genético también deben seguir la dieta, ya que
la galactosa puede causar retardo mental en el feto.

125
Por lo tanto acumulan la galactosa y la utilizan de manera muy lenta, los niveles en sangre se
elevan y afecta al funcionamiento renal

TRASTORNOS CONGÉNITOS DEL METABOLISMO DE LAS GRASAS:

ALTERACIONES DE LA -OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

ENFERMEDAD DE GAUCHER

Es la más común de las enfermedades de almacenamiento de lípidos en los lisososmas.

Alteración del balance enzimático de formación y degradación de cerebrósidos
(componentes de la membrana celular de los glóbulos rojos y blancos de la sangre) por
deficiencia de un tipo de -glucosidasa, la glucocerebrosidasa.

126
Provoca acumulación en los órganos afectados. Puede ocasionar retraso físico y mental con
síntomas neurológicos que varían de moderados a severos y que pueden aparecer en
cualquier momento, desde la infancia a la vejez.
La causa genética está presente desde el momento de la concepción.

127
SINDROME DE SANFILIPPO

Es de almacenamiento lisosomal por la deficiencia de una de las cuatro hidrolasas

lisosomales que participan en la degradación del glicosaminoglicano Heparan Sulfato (el
cual se encuentra localizado en la matriz extracelular y en las glicoproteínas de la superficie
celular). Esta deficiencia ocasiona la acumulación de mucopolisacáridos con degeneración
grave del sistema nervioso central y deterioro de las habilidades sociales y de adaptación.

Se transmite como un rasgo autosómico recesivo y es la más común de las enfermedades de

acumulación de mucopolisacáridos.
Los síntomas son progresivos, presentando rasgos faciales toscos, retardo en el desarrollo
mental que progresa hasta convertirse en daño mental severo, articulaciones rígidas,
problemas de la marcha, pérdida de habilidades como el habla y el aprendizaje, infecciones
respiratorias frecuentes, epilepsia y muerte temprana.
Los niños con el síndrome de Sanfilippo, que parecen normales al nacer, carecen de una
enzima esencial (heparan-N-sulfatasa).
Hay cuatro variedades (A, B, C y D) que afectan a formas enzimáticas diferentes. La de tipo
D está regulada por un gen del cromosoma 12q14.
Estas deficiencias conducen a la acumulación de las sustancias tóxicas en el cerebro, que
tienen un efecto devastador en el desarrollo neurológico del niño con un deterioro gradual.

Tiene un inicio relativamente tardío, tras el primer año de vida.

Las expectativas son de 20 años o más.

El síndrome de Sanfilippo es un desorden

degenerativo del sistema nervioso central que
pertenece a un grupo de enfermedad genéticas
conocidas como desorden lisosomal de almacenaje.

Este síndrome entra dentro del grupo de

enfermedades de Mucopolisacaridosis, las cuales
son:
MPS I: Hurler,Hurler Scheie, Scheie
MPS II: Hunter
MPS III: Sanfilippo
MPS IV: Morquio
MPS VI: Maroteaux-Lamy
MPS VII: Sly
MPS IX: deficiencia de Halurodinasa

128
EL SINDROME DE LESCH-NYAN
Es producido por el metabolismo defectuoso de las purinas por la ausencia de una enzimas
específica, la hipoxantina-guanidina fosforiboxil transferasa (HGPRT).

Etiología: recesiva ligada al cromosoma X. Un tercio de los casos son mutaciones nuevas.
Presentan descontrol motor y a medida que los aspectos neurológico y físico se van
deteriorando, aparecen síntomas piramidales (espasticidad e hiperreflexia), descontrol motor
con automutilación en la lengua, labios y mejillas durante los inicios de la niñez.

El gen ha sido clonado y se ha expresado parcialmente una vez injertado en las células de
médula ósea de ratones. Se espera que el desarrollo de la técnica produzca suficiente enzima
como para que cruce la barrera hematoencefálica de los pacientes de modo que consigan
niveles terapéuticos en el sistema nervioso central.
Generalmente no surgen los síntomas tras el nacimiento sino hacia el segundo año.

Se desconoce la forma en que la enfermedad causa estos problemas.

La mutación responsable normalmente es portada por la madre que la transmite a su
descendencia, aunque un tercio de los casos son mutaciones nuevas y por tanto no se
encuentran en el historial familiar.
Casi todos los paciente son varones y los síntomas aparecen desde el momento del
nacimiento.

Solo excepcionalmente el síndrome afecta a mujeres

La mayoría de los afectados presentan retraso mental y problemas físicos a lo largo de su
vida.

129
HIPOTIROIDISMO. Cretinismo familiar con bocio
Ocasiona retraso físico y mental
Consiste en defectos en la oxidación de yoduros y formación de yodotirosinas y
yodotironinas
Es una situación en la que se produce una cantidad insuficiente de hormonas tiroideas
circulantes, generalmente debido a una glándula tiroides que funciona por debajo de lo
normal.

El hipotiroidismo es la enfermedad más frecuente del tiroides, afectando a 3-5 % de toda la

población.

La glándula tiroides utiliza yodo para fabricar las

hormonas tiroideas: tiroxina (T4) y la triyodotironina
(T3). La T4 tiene 4 moleculas de yodo, mientras que T3
tiene 3. El yodo necesario para fabricarlas se encuentra
en pescados y mariscos, en el pan y en la sal yodada de
mesa.

Causas del hipotiroidismo: falta de yodo, tiroiditis (una

inflamación autoinmune de la glándula tiroides,), H.

Hipotiroidismo Congénito Primario (HCP)

El HCP es un desorden de la función tiroidea caracterizado por una producción reducida de
hormonas tiroideas. Dicha deficiencia en el período neonatal, es responsable de un
importante retraso en el crecimiento y en el desarrollo mental.

Esta enfermedad manifiesta algunos síntomas y signos inespecíficos que pueden orientar al
diagnóstico clínico precoz, como ictericia prolongada, caída tardía del cordón, fontanela
posterior mayor de 1cm, retraso en la eliminación del meconio, hernia umbilical, abdomen
distendido, cabello grueso, piel fría, hipotermia, edad ósea retrasada y dificultad en la
alimentación.
Sólo el 5% de los casos de HCP son diagnosticados sobre la base de manifestaciones
clínicas, las cuales en general son moderadas y de progresión lenta.

Esta enfermedad se presenta en 1 de cada 3.000 recién nacidos. Las causas por la que se
produce pueden ser muy variadas y de ellas dependerá el tratamiento que se adopte. Con el
tratamiento se evita fundamentalmente el daño cerebral que produce.
El hipotiroidismo congénito no es un error innato del metabolismo pero tiene una incidencia
superior a muchos de éstos. Precisamente aprovechando la infraestructura existente para la
detección precoz de la fenilcetonuria y otros errores congénitos, se instauró el screening de

130
hipotiroidismo congénito en los centros dedicados a este fin. Las hormonas tiroideas juegan
un papel crucial en el crecimiento y desarrollo normal del recién nacido; una carencia de esta
hormona durante el período neonatal ocasionará un grave retraso mental y otras secuelas
físicas (cretinismo). Su tratamiento es totalmente eficaz, además de fácil y cómodo para los
padres.

La detección precoz de hipotiroidismo congénito se realiza mediante la determinación de la

tirotropina (TSH. Cuando el valor de TSH referido a suero supera las 20 μU/ml (10 μU/ml
referido a sangre total) se inicia la alerta. Se repite la determinación por duplicado
empleando la primera muestra por si se tratase de un error técnico. Si el resultado está entre
20 y 50 μU/ml se pide a la familia una segunda muestra urgente. De persistir o exceder las
50 μU/ml se requiere al recién nacido para hacer estudios de confirmación en una muestra
sérica: TSH y T4 libre.
Una vez diagnosticado el hipotiroidismo, se instaura la terapia; en este caso la dosis adecuada
de tiroxina, y el laboratorio recibe periódicamente muestras séricas para controlar y
cuantificar sus niveles de TSH y T4 libre.

Si un embrión se desarrolla sin tiroxina, el niño nace con un desarrollo cerebral muy
deteriorado, dando lugar, si no se corrige, a un tipo de idiocia, idiotez o cretinismo endémico
Hay millones de niños en el mundo con deterioro mental por falta de yodo.

El deterioro mental producido en la infancia por falta de yodo es irreversible.

• El embrión no empieza a producir sus propias hormonas tiroideas hasta la 10º
semana aproximadamente y es precisamente en esta fecha, entre la semana 10ª y 18ª
de gestación, cuando se produce un crecimiento importante del cerebro y cuando se
forman los neuroblastos, lo que dura hasta el 7º mes de la gestación.
• Con un tiroides normal el embrión realiza su desarrollo neuronal sin problemas. Las
madres hipotiroideas tienen niños normales.
• Si el embrión no desarrolla su propio tiroides es decir si tiene una agenesia tiroidea,
tampoco pasa nada, porque las hormonas tiroideas de la madre atraviesan la placenta
y ayudan al desarrollo embrionario y fetal.

PROGRAMAS DE DETECCION DE METABOLOPATIAS CONGENITAS.

La detección precoz de errores congénitos del metabolismo con fines preventivos, tuvo su
origen en la observación que, en 1953, hizo el profesor Bickel de la Universidad de
Heidelberg sobre el efecto nocivo del aminoácido fenilalanina en los niños diagnosticados de
ididocia fenilpirúvica o fenilcetonuria. La clara mejoría que experimentaban cuando este
aminoácido era eliminado de la dieta, fue un descubrimiento clave para la prevención del
daño neurológico en esta enfermedad. Más tarde, se comprobó que cuanto más precoz era la
iniciación del tratamiento mejor era el resultado hasta llegar a la prevención total cuando la
restricción de la fenilalanina de la dieta se iniciaba en las primeras semanas de vida.
131
La incidencia de los ECMs se puede considerar entre un 4‐8/10.000 recién nacidos.

En la década de los sesenta se iniciaron en todos los países desarrollados programas de

selección masiva para detectar la fenilcetonuria. Más tarde estos programas fueron ampliando
el número de enfermedades a detectar, de acuerdo con las posibilidades reales del tratamiento
preventivo y a medida que se disponía de la metodología adecuada. Así, se fueron
incorporando la detección de galactosemia, jarabe de Arce, tirosinemias, homocistinuria, y el
hipotiroidismo congénito. Existen programas que estudian a los niños, remitidos por los
servicios pediátricos, con sospecha de padecer un ECM.

DETECCION PRECOZ DE LOS ECMs

La detección precoz neonatal tiene por objeto alertar de la existencia de una enfermedad
antes de que ésta se manifieste para poder instaurar la terapia que evite sus consecuencias.
Para poder hacer la detección precoz tienen que estudiarse todos los recién nacidos antes
de que se manifieste la metabolopatía, y con tiempo suficiente para poder establecer el
tratamiento que evite sus consecuencias en el niño, ya que en muchos casos son causa de
deficiencia mental.
Para seleccionar una patología a diagnosticar existen unos criterios de prioridad
preferente:
1. La alteración da lugar a una severa morbilidad (posible mortalidad) si no se detecta
precozmente.
2. La alteración no es diagnosticable o fácilmente reconocible por medios clínicos en el
período neonatal.
3. Debe existir la posibilidad de un tratamiento eficaz, o al menos parcialmente eficaz, y
de realización asequible.
4. Que requiera la aplicación inmediata del tratamiento para prevenir alteraciones
irreversibles.

Criterios de prioridad secundaria:

1. Relativa alta frecuencia (>1/15.000) en la comunidad o área geográfica cubierta por el
programa.
2. Existencia de una magnitud bioquímica útil para la detección precoz y cuya
determinación sea simple, fiable, rápida y económica.
3. Que el coste global del Programa sea justificable.
4. Aceptación del Programa por parte de la Comunidad.

Resulta de fundamental importancia la detección temprana en aquellas enfermedades que

carecen de síntomas específicos, pero que producen daño severo e irreversible.

En países desarrollados, el screening neonatal forma parte esencial de los Programas de

prevención de la salud.

132
El éxito de un programa de screening (de triaje) está en función de la disponibilidad de
métodos bioquímicos adecuados y de la correcta información y concienciación de la
población en general, y en particular de padres y los profesionales de la salud.
En España cada CCAA tiene el suyo.

133
CRIBADO NEONATAL DE METABOLOPATÍAS CONGÉNITAS

Gran avance en los últimos años. Determinada por infraestructura técnico-sanitaria

Programa de detección sistemática de ECM en RN: en orina y sangre del talón

Diagnóstico bioquímico de los errores enzimáticos implicados.

Inicio en España en 1970s. Inicio hipotiroidismo congénito HC y FC fenilcetonuria

Posibilita la detección de ECM que no se manifiestan clínicamente al nacer, que dejan
secuelas si no se tratan

http://www.aecne.es/datos.html

ECM: error congénito de metabolismo

134
Procedimiento general:
Los programas de detección precoz cuentan desde un primer momento con la
colaboración voluntaria de Hospitales y personal sanitario que entregan a los padres o
familias un sobre con el equipo para la toma de muestra, que incluye:
1. Una ficha donde han de cubrir datos del recién nacido, dirección de los padres y del
médico.
2. Una pequeña bolsa de plástico conteniendo papeles absorbentes especiales para la
sangre y la orina, y una lanceta estéril.
3. Un folleto con las explicaciones necesarias para realizar la toma de muestra.

En el folleto se da a los padres una breve explicación acerca de la importancia de

realizar estas pruebas y del momento en que debe tomarse la muestra: entre el 5º y el
8º día de vida del recién nacido.

La razón de este período.

La detección de la mayor parte de los Errores Innatos del Metabolismo se aborda
investigando la presencia en exceso de substratos no metabolizados o sus metabolitos
anormales, éste es el caso, por ejemplo, de la fenilcetonuria, para este fin es necesario
obtener la muestra de sangre después de que el niño haya sido alimentado
normalmente al menos 4 días. Esta es la recomendación del Consejo de Europa, y los
laboratorios españoles han optado por recomendar la toma de muestra de sangre a
partir del 5º día de vida y hasta el 8º, para que en el caso de detectar una muestra
patológica poder llegar a tiempo con el tratamiento y evitar las consecuencias de la
enfermedad.

Muestra de sangre se realiza en la zona que está en negro:

1. Dar un masaje al talón del niño y desinfectar con alcohol.
2. Dejar secar el alcohol (para evitar precipitación de las proteínas de la sangre que
implicaría una incorrecta valoración de la muestra en el laboratorio).

135
 3. Puncionar el lateral del talón del niño.
4. Impregnar los círculos impresos en los papeles absorbentes cubriéndolos y dejando
traspasar la sangre a la otra cara del papel.
5. Dejar secar perfectamente los papeles impregnados, antes de su introducción en la
bolsa de plástico (no exponer a la luz del sol ni a una fuente de calor directa).
Muestra de orina:
1. Colocar en el pañal el papel absorbente. Dejar que orine y se empape
2. Se retira y se cuelga, hasta que seque, en un sitio limpio y exento de humos.
3. Desechar si el niño ha defecado, aunque no sea visible. Si el niño ha defecado
durante la recogida de orina, las heces contaminarán la muestra aunque la
mancha de heces no sea visible en el papel (problemas a la hora del tratamiento
de la orina en el laboratorio).

Se envían por correo las muestras con los datos.

Se reciben los resultados por correo.

Cuando aparece una sospecha fundada o resultado positivo en la detección, ha de ser
confirmado por otras técnicas para poder entenderlo como un diagnóstico certero. Así,
en el caso de las aminoacidopatías, es preciso realizar cuantificación de aminoácidos
en la muestra de sangre y/u orina líquida (ahora ya no basta la muestra impregnada en
papel).

EL DIAGNOSTICO PRENATAL.
El diagnóstico prenatal incluye una serie de técnicas cuyo objeto es diagnosticar
enfermedades cromosómicas, genéticas y procesos malformativos fetales.

En el transcurso de los últimos años, gracias a la introducción de nuevas tecnologías de

acceso al feto se ha conseguido el diagnóstico prenatal de muchos defectos congénitos.
Hasta hace poco el objetivo principal del obstetra era obtener niños vivos y disminuir las
elevadas cifras de mortandad perinatal, la cual ha descendido progresivamente en los
países desarrollados debido a la posibilidad de diagnosticar el sufrimiento fetal pre e
intraparto, así como los progresos en la asistencia neonatal; por eso el fin de la
biomedicina actual es obtener no solo niños vivos, sino además niños sanos.

Entre el 2% y 3% de todos los recién nacidos vivos presentan algún tipo de defecto
congénito identificable durante los primeros días de vida. Si el período de detección se
amplía hasta el primer año (con la posibilidad de detectar anomalías en órganos internos)
el porcentaje de afectados puede ser de hasta un 7%. Estos defectos congénitos son
responsables de más del 20% de las muertes durante el primer año de vida. Por tanto

136
representan un problema sanitario de primer orden que hay que abordar mediante
programas de investigación adecuada. La investigación biomédica tiene como uno de sus
objetivos la prevención, ya que un defecto congénito evitado significa un gran alivio, no
sólo económico, sino sociofamiliar. Por ello cada vez se tiende más a la prevención de los
defectos congénitos debido al gran impacto sobre la pareja, sobre la comunidad y sobre el
estado.

La acción preventiva se centra en dos aspectos: prevención primaria, que constituye el

conjunto de acciones encaminadas a impedir que se produzca alguna anomalía durante la
gestación y la prevención secundaria, que engloba una serie de actividades encaminadas
al diagnóstico precoz intraútero de enfermedades o defectos congénitos ya producidos.
Esta antelación en el conocimiento de una anomalía permitirá actuar en ventaja tratando
directamente al embrión (en algunos casos a través de introducción de genes
biosintetizados exteriormente, o con intervenciones intrauterinas, conocidas como terapia
genética somático‐germinal y trasplante de células madre que pueden curar enfermedades
genéticas o mejorar la calidad de vida del nuevo individuo).

Hoy disponemos de cuatro métodos para la detección de defectos congénitos de intraútero:

1. Visualización.
2. Análisis metabólicos.
3. Análisis cromosómicos.
4. Análisis del ADN.

Indicaciones para el diagnóstico prenatal

Las indicaciones médicas para realizar un diagnóstico prenatal cromosómico o de otro
tipo se basan en criterios de riesgos muy concretos:

‐ Mujeres embarazadas de más de 35 años.

‐ Parejas con un hijo anterior portador de una alteración cromosómica estructural o
numérica.

‐ Parejas con un hijo anterior portador de una enfermedad metabólica grave.

‐ Historia familiar de malformaciones congénitas.

‐ Exposición de agentes teratógenos durante el primer trimestre de gestación.

‐ Historia anterior de abortos de repetición y/o mortinatos.

‐ Polihidramnios y Oligoamnios.
- Crecimiento fetal retardado
‐ Ansiedad materna.

137
 TEMA 7: GENES Y LENGUAJE

Inespecificidad de los genes del lenguaje

“Genes del lenguaje”: secuencias de ADN que codifican proteínas o desencadenan la
transcripción de otras proteínas, en determinados momentos y lugares del cerebro, que
guían, fijan o atraen neuronas hacia aquellos circuitos que, una vez producido el ajuste
sináptico que tiene lugar con el aprendizaje, intervienen en la solución de problemas
lingüísticos.

Grupos de genes:

 Genes de requisito previo: necesarios, aunque no suficientes, para la aparición

del lenguaje → responsables de procesos cerebrales básicos. Son factores de
crecimiento o quimiotácticos, de transducción, transcripcionales.
Si hay mutación trastornos cognitivos que afectan al lenguaje.
 Genes de control de la diferenciación: desarrollo de neuronas que integran
circuitos involucrados exclusivamente en el lenguaje: necesarios y suficientes.
Si hay mutación trastornos exclusivamente lingüísticos.
Trastorno específico del lenguaje (TEL): niños con desarrollo ontogenético
lingüístico anormal (Dispraxia verbal), sin causas no lingüísticas (no es causado por
disfunción neurológica, retraso mental, problema auditivo o exposición insuficiente a
estímulos linguísticos). En este caso sería más probable encontrar un gen que permita
explicar este trastorno.
Problemas que presentan:
1. Problemas motores oro-faciales: dificultades de articulación
2. Problemas gramaticales: sin reglas de formación de palabras, concordancias. No está
afectada la semántica ni la pragmática
3. Problemas lingüísticos muy heterogéneos: afectan a la gramaticalidad,
procesamiento, repetición, comprensión de lectura y escritura.
Estudios de familias: comparación entre gemelos monocigoticos y digocigoticos con
TEL indican que esta condición presenta una alta heredabilidad o causalidad debida a la
transmisión genética

Estudios de ligamento y análisis molecular: aportan evidencia sobre la localización de

algunos genes involucrados en el TEL. regiones de los cromosomas 7, 13, 16 y 19
parecen ser los mejores candidatos.

138
En el año 90 se descubrieron 15 miembros que presentaban TEL, entonces no parece
que sea casualidad. Fue de donde se empezó a investigar la causa, familiar y genético,
proponiéndose la posibilidad de ser causa genética. Familia KE, importante.

La dispraxia es la dificultad o incapacidad para completar movimientos que exijan cierta

coordinación. En el caso de la dispraxia verbal el área afectada es el habla. Las personas
saben lo que quieren decir pero son incapaces de controlar los músculos para hacerlo.
Afecta a la producción de sonidos y a la secuenciación de los mismos, cometiendo
errores que no se pueden controlar. Las personas saben lo que quieren decir pero tienen
dificultad para mover los aparatos fonatorios.

Mutaciones del FOXP2 humano produce dispraxia verbal (familia KE). El cambio de
la proteína, observado solo en humanos, puede ser la gran razón de por qué los humanos
pueden desarrollar el habla y el lenguaje. De ahí que se llame gen del lenguaje.

Son necesarias dos copias normales del FOXP2 para la correcta articulación del habla.

No necesariamente es el único gen involucrado en el habla y el lenguaje.

139
Pudimos haber heredado el habla de los neandertales.

GEN FOXP2:
Se localiza en el brazo largo del cromosoma 7.

Inicialmente se pensó que el gen era nuevo, responsable de una nueva patología (se
llamó SPEECH1) diferente al TEL. Posteriormente, se encontró que formaba parte de
una familia de genes reguladores, la familia FOXP, que son factores de transcripción; es
decir, son genes que ponen en marcha otros genes. FOXP2, tiene del orden de 285 genes
dianas.

Es un gen que tiene unas 625.000 bases. Es enorme, incluso para genes grandes, es
grande. La proteína que se codifica en humanos se diferencia con la de los ratones
solamente en tres aminoácidos, y con la de los chimpancés en dos. Nos separan unos 75
millones de años de los ratones, y unos 6 de los chimpancés.

Parece que este gen está muy conservado durante todo este tiempo y eso debería ser por
algo.

140
TEL
Hipótesis: causa genética por patrón de herencia mendeliano
Transmisión de los trastornos en bloque (todo o nada) único gen dominante y
autosómico

Confirmación:

1998: relacionan estos desordenes con la región SPCH1 (7p)

• Miembros KE afectados: región SPCH1 (7p31) distinta (70 genes) a causa de
una mutación G>A en el gen FOXP2: Arg553His

• Individuo CS con TEL similar a KE: translocación entre los cromosomas 5 y 7

(intrón de FOXP2)

• Mutación truncante de FOXP2 en otra familia con tres miembros afectos de TEL
(apraxia verbal)

Afectados: 1 solo alelo mutado → dominante

Hipótesis sobre el déficit central que provoca la anomalía en FOXP2: problemas

motores o problemas gramaticales
Hay otros subtipos de TEL sin afectación de FOXP2: más comunes y genéticamente
más complejos, también siendo genes relacionados con el lenguaje

141
Individuo CS con TEL similar a KE:
translocación entre los cromosomas
5 y 7 (afecta a un intrón de FOXP2).

142
FAMILIA DE GENES FOX

ASPECTOS FILOGENÉTICOS DEL GEN FOXP2

Gen: parte codificante (proteína) y parte reguladora (de la expresión de otros genes)
Factores de transcripción: actúan sobre la región reguladora determinando el nivel de
expresión en cada momento

Familia FOX: factores de transcripción → importantes en el crecimiento celular,

proliferación, diferenciación y longevidad. Importantes en la organogénesis.
Secuencia FOX: 80-100 Aa en un dominio de unión al ADN

ESPACIO TEMPORAL DE LA EXPRESÓN DE FOXP2

Entre las semanas 15 y 22 de gestación, y en el adulto.
Patrón filogenético de expresión bien conservado en áreas concretas del cerebro.
Se expresa en:

Corteza cerebral: mayores niveles de expresión

Ganglios basales: procesamiento de acciones motoras secuenciales (habla)
Cerebelo: coordinación del movimiento y equilibrio

143
Tálamo: centro de transmisión y asociación. Transmisión información del cerebelo y
ganglios basales al córtex para el control del movimiento

Secuencias en el ADN de FOXP2

Ratón y antepasado común de humanos y chimpancés: separados 130 millones años →
solo 1 cambio

Humanos y chimpancés: separados 4.6-6.2 mill. años → 2 cambios

FOXP2 muy antiguo → papel significativo

Polimorfismos en secuencia no codificante: indican que ha sufrido selección positiva en

la evolución humana reciente → secuencia fijada hace 200.000 años (hombre moderno
y lenguaje)
Propuesta: las mutaciones fueron seleccionadas por permitir control más preciso de
movimientos orofaciales y articulación, lo que es necesario para la implantación del
lenguaje.
FOXP2 no es sólo humano, existe en muchas especies (ratón, chimpancé).

Proteína muy conservada: homología entre humanos y Taeniopygia guttata

En lo que se refiere al lenguaje, ese gen nos ayuda a traducir un pensamiento. Muchos
investigadores no dudan que los chimpancés tengan pensamientos complejos. Pero, de
algún modo, están atrapados dentro del cerebro de ese chimpancé. No los pueden
traducir, no los pueden expresar a través de un canal motriz como nosotros. ¿Y si
tuviesen el gen FOXP2 humano?

El gen FOXP2 es importante para el desarrollo

de los mecanismos cerebrales que permiten el
lenguaje.
Las variantes humanas de este gen parecen
haber sido fruto de la selección natural.
Se han creado ratones con la forma
"humanizada" del gen FOXP2: evidentemente,
los ratones no hablan, pero emiten chillidos
distintos a las crías normales de ratón.
También encontraron diversos cambios en la estructura y función de las regiones
cerebrales que están asociadas con la función de FOXP2. Estos cambios son diferentes a
los que se producen cuando el gen está inactivado, lo que demuestra que la variante
humana está afectando a esas zonas del cerebro de los ratones, lo que refuerza el papel
de FOXP2 en la aparición del lenguaje en humanos.

144
 El cerebro de los ratones tiene ciertas
características similares al cerebro de los
humanos y de las aves que cantan, lo que indica
que los ratones podrían desarrollar capacidades
para el canto, incluso cambiar de tonos.
¿Podemos confirmar que los ratones también
hablan?

Para comunicarse emiten ultrasonidos inaudibles para nosotros. Los ratones recién
nacidos emiten gritos ultrasonidos de alarma cuando se les separa de la madre. Pero los
ratones sin el gen foxp2 no pueden emitirlos.
Foxp2 afecta a la capacidad de comunicación del ratón, lo que sugiere que nuestro
lenguaje surge debido a una mutación en u gen que no es exclusivo de nuestra especie,
ni siquiera de los primates, sin que es el resultado de la evolución de un gen que
participa en la comunicación de mamíferos más primitivos.
 Ratón transgénico con FOXP2 humano → alteradas vocalizaciones crías,
incremento de longitud dendritas y plasticidad sináptica en cuerpo estriado
 Identificación de 116 genes expresados diferencialmente en líneas celulares con
la versión del gen del hombre o del chimpancé
Hipótesis: el lenguaje deriva de cascadas genéticas ya presentes en sistemas neurales de
otras especies, implicadas en control motor, cognición social o representación espacial o
temporal.

Papel biológico
No se conoce exactamente la función biológica de FOXP2
Regulación de proliferación y/o migración de poblaciones neuronales de circuitos
corticotalamoestriatales → planificación motora y aprendizaje
Factor transcripcional → genes subordinados a la expresión de FOXP2
Mutación: desarrollo anormal de estructuras neurales implicadas en el lenguaje

Evidencias de su papel regulador:

Demostrada actividad represora in vitro
Identificación de dianas ADN
In vivo: 285 dianas (141 ganglios basales y 110 corteza frontal inferior)
In vitro: 300 genes diana (1.5% son promotores)

145
ACCIÓN DEL GEN FOXP2

1. FOXP2 interviene en el desarrollo de circuitos que conectan la corteza con los

ganglios basales

2. FOXP2 está implicado en su desarrollo en la fase embrionaria pero también en su

funcionamiento en el adulto

3. El trastorno asociado a la mutación del gen no reviste un carácter exclusivamente

motor

4. El factor transcripcional FOXP2 debe desempeñar un papel básico en el desarrollo

del SNC de todos los vertebrados, dado su elevado nivel de conservación de su
patrón de expresión y de los motivos funcionales

El artículo de revisión de Simon E. Fisher y Gary F. Marcus, The eloquent ape: genes,
brains and the evolution of language, Nature Reviews Genetics 7, 9-20 (2006).

Actividad cerebral en HI y HD durante la realización de una tarea lingüística

(evocación de formas verbales sin pronunciación), en individuos de la familia KE y CT
(Control). Las diferencias funcionales implican diferencias neurohistológicas y
neurofisiológicas en diferentes áreas del cerebro, probablemente establecidas durante el
desarrollo embrionario. Los individuos KE tienen mutado el gen FoxP2 por lo que
presentan una alteración congénita de la articulación del lenguaje (apraxia verbal).

La familia KE tiene gran actividad en el hD y poco concentrada en el HI , las

neuronas están más distribuidas por el cerebro y no concentradas en núcleo del
lenguaje.Los dos cerebros generan lenguaje.

La estructura cerebral se organiza durante el final del segundo trimestre y el

comienzo del tercero (efecto organizador: creación de redes neuronales) .Etapa de
organización cerebral etapa cerrada, crítica (macroorganización). Más alla de esa estapa,
se restructuran conexiones sutiles y pequeñas.

146
 OTROS GENES RELACIONADOS CON EL LENGUAJE

CNTNAP2 (7q35-q36)
Cromosoma 7, primer gen asociado con formas genéticamente complejas de TEL, cerca de
FOXP2
Proteína: CASPR2 → neurexina, interacciona con neuroliginas → adhesión de membranas
pre- y postsinápticas. Media interacciones entre neuronas y glía en el desarrollo del SN.
Neurexinas y neuroliginas implicadas en autismo: superposición con TEL
Niveles de FOXP2 inversamente correlacionados con los de CASPR2. Mutaciones asociadas
con trastornos del lenguaje y desórdenes del neurodesarrollo: esquizofrenia, epilepsia,
autismo, retraso mental → papel en desarrollo neural.
Situado en el cromosoma 7, influye en los circuitos neuronales y glía.

ATP2C2: ATPasa transportadora de Ca. Elimina Ca del citosol al aparato Golgi. Ca:
importante para procesos neuronales. (neurotrasmisión)

CMIP (16q24): proteína que forma parte de la estructura que une la membrana y
citoesqueleto. La remodelación citoesqueleto es un paso crítico para migración neuronal
y sinapsis,

Ambos están en el cromosoma 16q identificados como candidatos para TEL (asociación
con un trastorno caracterizado por la repetición de pseudopalabras).
No se han identificado como dianas de FOXP2.

Su pérdida implica una mala distribución de las moléculas de neurotransmisión en las

células.

GENES INVOLUNTARIOS EN TRASTORNOS COGNITIVOS GENERALES

QUE TAMBIÉN AFECTAN AL LENGUAJE.

AUTISMO/ trastorno del espectro autista

Trastorno cognitivo del desarrollo, permanente y profundo, que conlleva la aparición de

anomalías durante el crecimiento, un patrón estereotipado y restringido de actividades e
intereses, y una incapacidad de interacción social y comunicación
Síntomas: aislamiento, estereotipias e incapacidad de interacción social
Antes se creía que había retraso mental: CI difícil de medir
Superdotados: características similares
Severidad variable: formas leves se confunden con timidez y excentricidad. Puede haber alto
rendimiento en unas áreas y bajo en otras (lenguaje oral/escrito). Memoria visual.

147
Base genética del autismo

El autismo tiene base genética, pero su patrón de herencia es muy complicado → múltiples
genes que interaccionan entre sí

Gemelos MZ: 60% concordancia (92% espectro amplio)

Mellizos o hermanos: 2-4% concordancia (10-20% amplio)

Regiones relacionadas con el autismo: AUTS3 (13q13.2-q14.1)

Gen MAB21L1 proteína nuclear expresada en áreas neurales embrionarias → desarrollo del
SN

Gen DCAMKL1 proteína → regulación de la migración neuronal en embrión y adulto

Gen MADH6 desarrollo embrionario → regulación de proliferación y diferenciación celular

Locus AUTS1 (7q31-36): (cromosoma 7)
7q31: 2 loci asociados con TEL, uno de ellos FOXP2

Locus AUTS5 (2q)

En 50% de autistas
Ligamiento con el fenotipo PSD ()

Locus AUTS4 (15q11-q13)

Región duplicada en 1-3% casos de autismo, y en otros trastornos cognitivos:
 Síndrome de Angelman: por detección del fragmento materno
 Síndrome de Prader-Willi: por detección del fragmento paterno

Locus DYX7 (11p15.5)

Es un locus para la dislexia

Locus PTEN (10q23.31)

Mutación relacionada con trastorno cognitivo de espectro autista con macrocefalia, retraso en
adquisición del lenguaje y en desarrollo social.

Hay muchos genes distribuidos por el genoma que se asocian al autismo.

148
SÍNDROME DE ASPERGER

Variante del autismo: forma infantil más leve

Capacidades lingüísticas bastante conservadas. Incapacidad de interacción social y patrón

repetitivo de intereses y comportamientos

No reconocen emociones ajenas → “ceguera emocional”, ni los matices de la comunicación

indirecta. Suelen ser “pequeños profesores”

Expresión racional, sin empatía

Loci relacionados:

Cromosoma X: genes NLGN3 y NLGN4 (neuroliginas → adhesión celular, necesarias para

sinaptogénesis)

Locus ASPG1 (3q25-27): correlacionado con el S. Asperger.

Locus ASPG2 (17p13): punto de rotura en 2 individuos no emparentados con translocación

recíproca Locus ASPG3: 1q21-22

Región 5´del gen CHRNE: subunidad (e) de receptor nicotínico de Ach (uniones
neuromusculares)

Gen USP6: proteasa dependiente de ubiquitina de función desconocida

TIPOS SEGÚN CAPACIDADES LINGÜÍSTICAS:

1. Solo alteraciones en la pragmática. Componentes fonológico, léxico, sintáctico y

morfológico normales
2. No sólo alteraciones en el componente pragmático. Incidencia 2-3/1: Trastorno
acusado en operaciones sintácticas y semánticas, sin déficit articulatorio.

Relación entre autismo y TEL

Clínica muy relacionada, especialmente en autismo tipo 2.

No está claro si la relación es consecuencia de un déficit subyacente común o sólo son

fenotipos cognitivos semejantes.

Neuroanatomia semejante: área de Broca más pequeña, plano temporal más asimétrico.
Anomalías ausentes en autistas de tipo 1.

Patrón de agregación similar → comorbilidad??

 Parientes de 1er grado de autistas -->mayor %de retraso lingüístico

 Individuos TEL→ mayor % de hijos autistas

Parece existir un determinante genético común

149
Otros genes intervienen en el desarrollo y funcionamiento del SNC y podrían constituir
un requisito previo para la aparición del lenguaje.

El reforzamiento de la lateralización funcional del cerebro está regulado por genes,

como PCDHX (Xq21.3) y PCDHY (Yp11.2).

MCPH1 (8p23) regula la proliferación de los precursores neuronales

ASPM (1q31) mantiene un patrón de división simétrico de las estructuras cerebrales

SHH (7q36) regula la morfogénesis de la zona ventral del tubo neural y otras
estructuras, cuyas mutaciones dan lugar a microcefalia.

Locus AUTS4 (15q11-q13)

Región duplicada en 1-3% casos de autismo, y en otros trastornos cognitivos:

 Síndrome de Angelman: por dELECIÓN DEL FRAGMENTO MATERNO

 Síndrome de Prader-Will: pro deleción del fragmento paterno

Locus DYX7 (11p15.5)

Es un locus para la dislexia

Locus PTEN (10q23.31)

Mutación relacionada con trastorno cognitivo de espectro autista con macrocefalia,

retraso en adquisición del lenguaje y en desarrollo social.

150
 TEMA 8. NEUROGENÉTICA
Término utilizado para definir una entidad clínica causada por el defecto en uno o más
genes, involucrados en la diferenciación y el funcionamiento del neuroectodermo y sus
derivados.

Pueden ser neurológicas, neuromusculares o neurodegenerativas. Suelen ser

enfermedades crónicas y progresivas, con síntomas e intensidad muy variables.

Muchos casos conducen a la muerte dentro de algunos años.

Tienen manifestaciones clínicas similares a las de muchas otras enfermedades

neurológicas no genéticas (diagnóstico complejo) por lo que la causa genética debe
considerarse en el diagnóstico diferencial de cualquier manifestación neurológica.

Su incidencia individual es baja, pero conjuntamente afectan a gran número de

personas, con un alto coste social y sanitario.

En España se estima que unos 2 millones personas podrían padecer alguna patología
neurogenética (hasta 4.000 entidades diferentes).

Su prevalencia suele ser baja (menor de 5 casos por cada 10.000 habitantes). Muchas
son enfermedades raras o enfermedades huérfanas

Las etiologías genéticas también afectan a enfermedades neurológicas más comunes,

como las demencias, el ictus, la enfermedad de Parkinson, Alzheimer, esclerosis
múltiple o la migraña, entre otras.

EVOLUCIÓN NUMÉRICA DE LAS ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS

AÑO NUMERO

1966 1.500

1994
6 6.700
 72% autosómico dominante
 20% autosómico recesivo
 6% ligadas al X
 0,5% ligadas al Y
 1,5 % debidas a genes mitocondriales

151
2004 9.500
 67% autosómico dominante
 24% autosómico recesivo
 7% ligadas al X
 0,3% ligadas al Y
 1,7 % debidas a genes mitocondriales

2009 13.200
 62% autosómico dominante
 29% autosómico recesivo
 7% ligadas al X
 0,4% ligadas al Y
 1,6 % debidas a genes mitocondriales

TIPOS DE ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS (CLASIFICACIÓN

GENERAL)

 Tipo 1: Se presentan como resultado del mal funcionamiento de uno o varios

genes expresados en el neuroectodermo o productos derivados (Enfermedades
Neurogenéticas Primarias). En este grupo están las enfermedades
neuromusculares y las que se deben al desarrollo anómalo del cerebro.

 Tipo 2: Las manifestaciones neurológicas se deben al mal funcionamiento de

genes que no se expresa en el sistema nervioso, pero que le afecta
indirectamente (Enfermedades Neurogenéticas Secundarias). Como
enfermedades neurogenéticas secundarias tenemos a las metabolopatías y a los
trastornos de diferenciación ósea con síntomas neurológicos.

Ejemplo: Fenialanina

Se conocen mejor los trastornos responsables de las enfermedades del tipo 2 que de las
del tipo 1, debido a que existen dificultades para la detección de los productos reales de
estos genes defectuosos. Las técnicas actuales de Genética Molecular, ha indo
posibilitando el mapeo cromosómico y el aislamiento de algunos genes mutados
responsables de estas enfermedades.

152
CLASIFICACIÓN ATENDIENDO A LA ETIOLOGÍA GENÉTICA

Grupo Enfermedades neurogenéticas causadas por trinucleótidos en

I expansión.(repetición excesiva)
Huntington, X-frágil
Grupo Enfermedades neurogenéticas causadas por deleciones (en una secuencia un
II trozo desaparece y cierta información se pierde) y disomías uniparentales
(recibe información duplicada de uno de sus padres solo, le falta el del otro)
Prader-Willi
Grupo Enfermedades neurogenéticas causadas por mutaciones puntuales. (ex: citosina
III por adenina, se codifica una proteína
por otra)
A estas mutaciones también se les llama SNPs
Duchenne-Becker
Grupo Trastornos neurológicos genéticamente heterogéneos. (enfermedades en las
IV que tiene una parte que se sabe que tiene una base genética pero también tiene
una aportación importante ambiental ex:edad)
Existen genes que facilitan su aparición, no determinan pero influyen.
Alzheimer, Parkinson → factor importante en ambas es la edad

En estos cuatro grupos → Todas patologias de tipo neurogenético

ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS CAUSADAS POR EXPANSIONES DE

TRINUCLEÓTIDOS.

Constituye la base molecular de un fenómeno conocido por ANTICIPACIÓN

(incremento en la severidad y disminución de la edad de debut de la enfermedad con el
paso de las generaciones dentro de una familia)

En varias enfermedades neurogenéticas se ha podido establecer una relación directa

entre el número de trinucleótidos expandidos y la severidad del cuadro clínico
desarrollado.

- Enfermedad de Hungtinton
- Enfermedad de Kennedy.
- Retrasos mentales tipo FRAXE y FRAXA.
- Ataxia de Friedreich

Por extensión se cree que toda aquella enfermedad de posible base

genética en la cual se pueda demostrar la anticipación puede tener su
origen en un trinucleótido en expansión.

153
  COREA DE HUNTINGTON (ENFERMEDAD DE HUNGTINTON)

Enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa (aparece en el 50% de la

descendencia de todo afectado e inevitablemente quien herede el gen mutante desarrolla
la enfermedad, manteniéndose así de generación en generación sin que exista una
prevalencia diferencial por sexos), cuyo gen presenta una expresividad tardía (el debut
de la enfermedad suele ser alrededor de los 40 años, aunque hay una variante juvenil,
con un debut por debajo de los 20 años que representa el 10% de todos los casos con el
curso clínico más severo, y una variante tardía que representa el 25% y que suele
presentar los primeros síntomas después de los 50 años de edad).

No existen diferencias clínicas entre aquellos individuos que heredan una única copia
del gen mutado (heterocigóticos) respecto a los que heredan las dos (homocigóticos). La
enfermedad también muestra el fenómeno de anticipación (el curso clínico es más
severo mientras se incrementan las generaciones) y la forma juvenil, que es la más
grave, suele transmitirse predominantemente por vía paterna.

Los síntomas de la enfermedad se deben a la degeneración de las células o neuronas del

cuerpo estriado, una región del interior profundo del cerebro que forma parte de los
ganglios basales.

En condiciones de normalidad estas neuronas funcionan apagando las señales

excitadoras de la corteza motora, la estructura cerebral que dicta el movimiento. Cuando
mueren, la corteza se vuelve hiperactiva, lo que permite la aparición de movimientos
involuntarios.

Las personas que lo padecen acaban realizando movimientos continuos e involuntarios

progresivamente.

En la EH se ven afectadas en diverso grado las capacidades lingüísticas de tipo léxico-

semántico (nominación, definición de conceptos, interpretación de significados
ambiguos o figurados) y de generación de palabras individuales y de oraciones (fluidez
categorial, construcción oracional) del individuo. Problemas de fluidez fonémica (que se
manifiestan clínicamente como disartria).

Las mayores dificultades se advierten en la adecuada aplicación de las reglas

combinatorias que subyacen al análisis morfológico y, sobre todo, al sintáctico; los
individuos afectados recurren a estrategias pragmáticas y al análisis del orden de las
palabras para compensar las dificultades que experimentan para el procesamiento
sintáctico.

En la enfermedad de Huntington se origina una destrucción de una subpoblación

específica de neuronas gabaérgicas del núcleo caudado… Falta Se caracteriza por la
presencia de trastornos psiquiátricos de diversa entidad, que se pueden… FALTA

154
EDAD DE COMIENZO

En pacientes con enfermedad de Huntington:

- 10% tienen los primeros síntomas antes de los 20 años.

- 5% tienen los primeros síntomas antes de los 14 años.
- 1% tienen los primeros síntomas antes de los 10 años.

Se ha sugerido que la presencia de determinados polimorfismos en el gen GRIK2

(6q21) influiría en la precocidad de aparición del trastorno. Esto constituiría un factor de
riesgo. Gen que predispone, pero no es el desencadenante.

Gen HD IT15 (interesting transcript 15”) responsable que se encuentra ubicado en el

brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3). Este gen (IT15) cubre unas 210 kb del ADN
genómico y su unidad transcriptora, de aproximadamente 11 kb, está presente en
muchos tejidos incluido el cerebro aunque por ahora su función real permanece sin
determinar. Este gen está constituido por 67 exones y da lugar a dos transcritos
diferentes, de 13,7 kb y 10,3 kb (desencadenante de la enfermedad).

El trinucleótido repetido en el IT15 es el CAG, con unas copias entre 6 a 28 en

controles normales y entre 39 a 121 en los pacientes afectados. En esta enfermedad,
como en el caso de FRAXA, existe un rango inconcluso que suele depender del análisis
familiar y de los datos clínicos. El mayor número de expansiones ocurren durante la
transmisión vía paterna, y como esta es la preferencial en la aparición de la forma
juvenil, queda perfectamente explicada la estrecha correlación del número de
trinucleótidos repetidos con la severidad del trastorno. Parece ser que la expansión, en
este caso, no inactiva al gen IT15 sino que suele alterar su función. Esta enfermedad
junto al grupo de ataxias espinocerebelares autosómico dominantes son conocidas por
enfermedades ocasionadas por posibles efectos tóxicos de residuos de poliglutamina, ya
que el trinucleótico expandido en todas ellas es el GAG, que se traduce a glutamina en
la cadena aminoacídica.

155
 En la actualidad disponemos de un método fidedigno para el diagnóstico molecular de
la enfermedad, basado en la detección del número de copias de CAG dentro del gen
IT15 que posibilita:

 La confirmación del diagnóstico o sospecha clínica en pacientes adultos con la

enfermedad.
 La confirmación de las formas juveniles en menores.
 El test predictivo en individuos asintomáticos que tengan antecedentes
familiares para la enfermedad (riesgo 50%).
 Diagnóstico prenatal en familias de alto riesgo.

En esta enfermedad es especialmente importante el consejo genético y psicológico en

todos aquellos individuos en los que se considere un resultado confirmatorio del
diagnóstico y en los que se indique un test presintomático predictivo.

 Gen: IT15
 Locus: 4p16.3
 Triplete en expansión: CAG
 Rango normal: <28
 Inconcluso (de premutación-puede presentar o no la patología): 28-39
 Patológico: >39

Trinucleótidos de expansión → cuando transmiten este gen, el número de tripletes

tiende a aumentar. Hace que también aparezca antes en la descendencia.

Actualmente no existe terapia en la Corea de Huntington, pero su diagnóstico se obtiene

gracias a una muestra de sangre.

Enlaces vídeos:

http://cricyt.prisma.org.ar/ID/000200000169
http://www.pnte.cfnavarra.es/creena/010tecnologias/videos.html
http://www.eluniversal.com.mx/notas/473694.html
http://es.youtube.com/watch?v=NCwIxZw5nDw
http://es.youtube.com/watch?v=KoxtWAmS1iw
http://www.americatv.com.pe/portal/noticias/ciudad/familia-padece-extraenfermedad-
que-ya-mat-varios-de-sus-miembros
http://salud.medicinatv.com/webcast/muestra.asp?id_wc=262
http://www.youtube.com/watch?v=aVntT6CVz0s
http://www.youtube.com/watch?v=06JJC6dPsTU

156
  ENFERMEDAD DE KENNEDY O ATROFIA MUSCULAR
ESPINOBULBAR (SBMA)

Está caracterizada por la degeneración de las neuronas motoras. La aparición de la

enfermedad en adultos es lentamente progresiva provocando debilidad muscular y
atrofia de las extremidades superiores e inferiores. Como sintomatología adicional
tenemos una fasciculación muscular, tremor intencional, contracturas musculares y
disfagia. Los hombres enfermos suelen presentar una fertilidad disminuida y presentan
ginecomastia.

Desde el punto de vista genético se transmite como un carácter recesivo ligado al X. Los
análisis de segregación y ligamiento lo han ubicado en una situación proximal en el
brazo largo del cromosoma X (Xcen-q22) donde se ubica el gen del receptor de
andrógeno (AR). Análisis posteriores revelan que el trinucleótido expandido es el CAG
en el exón 1 del gen AR en los varones enfermos, siendo esta otra enfermedad por
poliglutamina. En los normales aparecen de 12 a 33 copias y en los enfermos de 40 a
62. No está claro aún como la expansión en el gen AR influye en la degeneración de las
neuronas motoras, aunque la ginecomastia y la disminución de la fertilidad si nos
pueden hablar sobre la posible inactivación de dicho gen.

 SÍNDROME X-FRÁGIL de tipo A (RETRASO MENTAL TIPO FRAXA)

(mismo tipo de etiología que la Corea de Huntington)

El Síndrome de X Frágil de tipo A (FRAXA) es la causa más común de retraso mental

hereditario con una frecuencia de 1 en 1500 varones y 1 en 2000 mujeres. Los varones
afectados muestras un retraso mental al que se le suman unos rasgos faciales
característicos entre los que destacan un marcado prognatismo, orejas muy prominentes
y un significativo macrorquidismo evidente en edades postpuberales.

En un estudio citogenético (cariotipo) podemos detectar los sitios frágiles, folato

sensibles, expresados en el extremo distal del brazo largo del cromosoma X (Xq27.3) en
los individuos afectados, y en algunos, pero no necesariamente en todos los portadores.
Su nombre se debe a la presencia de una “ruptura” en el extremo distal del cromosoma
X (Xq27.3).

MUTACIÓN: El análisis del gen FMR1 (Fragil X Mental Retardation), situado en el

locus Xq27.3, y de la mutación en él nos ha proporcionado una mejor explicación para
las inusuales propiedades genéticas de esta enfermedad. Se ha encontrado que un exón
en la región 5’ del gen FMR-1 contiene un tándem corto repetido de los nucleótidos
CGG, es decir, está formado por un número de repeticiones del triplete CGG
(citosinaguanina-guanina). El número de copias de este trinucleótido repetido varía
entre 5 y 42 en controles sanos.

157
Existe un margen de expansiones (43-60) que se comporta de forma más o menos
ambigua y se conoce como región inconclusa, ya que los alelos que están en este rango
se comportan de manera estable en unas familias mientras que en otras pueden tomarse
inestables u representar una premutación. Por regla general consideramos como
portadores asintomáticos de la mutación (estado de premutación) aquellos individuos
que exhiben un número de copias entre 60-200. Es decir, una expansión del triplete
entre 60-200 repeticiones implica un estado de premutación.

En los individuos enfermos las expansiones del triplete suelen ser superiores a las 200
repeticiones, lo que implica una mutación completa. Aquí ya se van a manifestar las
características intelectuales, fenotipicas…

La transición del estado de premutación al de mutación completa únicamente ocurre por

transmisión a través de las mujeres portadoras. Las hijas de los hombres portadores
heredan una copia de la secuencia repetida cercana a la de sus padres asintomáticos. Por
tanto, la descendencia femenina que hereda el gen estará afectada.

La frecuencia de transición del estado de premutación al de mutación completa está en

dependencia del tamaño de la premutación. Adicional a esta expansión de los
trinucleótidos repetidos, en los enfermos suele observarse una metilación anormal del
islote CpG adyacente que suele ocasionar la inactivación del gen FMR-1, resultando en
el fenotipo FRAXA. Aproximadamente, un 5% de los enfermos con fenotipo FRAXA
presentan una deleción o una mutación puntual, en lugar de la expansión del
trinucleótido, a nivel del gen FMR-1.

El modo de herencia del síndrome FRAXA muestra algunas características inusuales

que no son precisamente las compatibles con el patrón de herencia recesivo ligado al X,
esperado en este caso. En exhaustivos análisis de árboles genealógicos se ha observado
que aproximadamente el 20% de los hombres portadores de la mutación son
fenotípicamente normales. Las hijas de estos hombres también suelen ser normales,
pero el 40% de los nietos resultan afectados y más de la mitad de las nietas, quienes
habrán heredado la mutación, presentan signos de TM moderado. Además, el 35% de
las mujeres portadoras, que habrán heredado la mutación de sus madres, presentan un
retraso mental moderado. (Herencia especial → en los hombres si lo hereda se
manifiesta. En las mujeres puede transmitir enfermedad, pero no manifestarla ella. Si
sus hijos son varones lo van a presentar.)

Cuanto mayor número, mayor anticipación de la manifestación.

 Frágil X síndrome – CGG

 Distrofia miotónica - CTG
 Enfermedad de Huntington - CAG
 Enfermedad de Kennedy - CAG
 Ataxia Espinocreberal I - CAG
 Enfermedad de Machado - Joseph - CAG

158
Triplete situado en la zona distal

En el extremo aparecen bolitas, porque parece que

se deshace, de ahí el nombre que recibe.

Panel donde se pueden apreciar las franjas que van

dejando las modificaciones. Los que están abajo
pocas repeticiones y los que están arriba muchas
repeticiones.

MODO DE TRANSMISIÓN: Se transmite de manera dominante (en varones), ligada al

cromosoma X, pero con penetrancia incompleta.

La expansión anómala del triplete CGG se desarrolla en dos etapas:

 Etapa de “Premutación” en la que tanto hombres como mujeres son

transmisores con inteligencia normal.
 Etapa de “Mutación completa” en la que todos los varones presentan retraso
mental, y aproximadamente un 59% de las mujeres.

159
NIVEL INTELECTUAL
 CAPACIDAD LÍMITE 8%
 R. MENTAL LEVE 12%
 R. MENTAL MODERADO 50%
 R. MENTAL GRAVE 20%
 R. MENTAL PROFUNDO 8%

Existe un 20% de personas que pueden presentar esta enfermedad y pasar

desapercibidos.

No se conoce muy bien la función del gen FMR-1. Parece que su producto proteico se
une al ARN por lo que podría intervenir en la síntesis proteica a nivel neuronal. En
correspondencia con el fenotipo FRAXA, se ha detectado que este gen no sólo se
expresa en cerebro, sino que también lo hace en testículos y otros órganos.

En la actualidad existen técnicas para diagnosticar este síndrome basadas en la PCR,

siendo informativas para aquellos pacientes que tengan la expansión CGG. El análisis
suele basarse en 2 pasos fundamentales (1) amplificación de la región CGG del gen para
poder determinar el tamaño de los alelos, siendo particularmente sensible en la
detección de alelos en el rango de la premutación, (2) identificación de expansiones
extensas y determinación del nivel de metilación utilizando análisis de restricción
enzimática con Eco RI y BssH II. En cualquier caso, hoy estas técnicas son
imprescindibles a la hora de confirmar el diagnóstico en individuos que presenten
retraso físico y mental, en la identificación de portadores y en el diagnóstico prenatal.

Siempre debemos considerar que existe un 5% de casos con fenotipo FRAXA que no se
deben a expansiones CGG en el gen FMR-1 sino a mutaciones de diferente naturaleza y
que no son detectables por esta metodología.

160
FENOTIPO CONDUCTUA

 RETRASO MENTAL TIPO FRAXE

Se debe a otro trinucleótido expandido que ha sido ubicado en un locus distal al locus
FRAXA en Xq28. En común con el síndrome FRAXA, los pacientes que presenten el
Síndrome FRAXE tienen RM. Mientras que en los individuos normales aparecen unas 6
ó 25 copias del GCC repetitivo del FRAXE, en el estado de premutación están entre los
25 y 200, siendo en los varones enfermos el número de copias superior a 200. Teniendo
este número de copias, el sitio también es detectable citogenéticamente. Suele aparecer
además, un islote CpG adyacente metilado en los pacientes con el síndrome. Hasta el
momento el gen responsable del FRAXE no ha sido aislado, aunque por las similitudes
moleculares con el FRAXA, se supone que la mutación también lo inactiva. A
diferencia del FRAXA, donde la copia repetida aumenta con el paso de las
generaciones, en el FRAXE pueden aumentar, pero también disminuir dentro de las
familias.

 ATAXIA DE FRIEDREICH

La ataxia de Friedreich (FRDA), es una de las formas hereditarias de degeneración

espinocerebelosa más común, siendo la única de ellas que exhibe un patrón autosómico
recesivo de herencia. Suele afectar al tracto espinocerebeloso, a la columna dorsal, al
tracto piramidal, y aunque en menor extensión, también suele afectar al cerebelo y a la
médula.

La FRDA suele debutar antes de la adolescencia, pero la media de edad para el

comienzo de la sintomatología está alrededor de los 20 años. Clínicamente se
caracteriza por una ataxia progresiva, ausencia o disminución de reflejos
osteotendinosos, pérdida del sentido de la posición y del vibracional, nistagmus,
disartria, Babinski positivo, escoliosis, pes cavus con dedo en martillo (hammer toe), y
debilidad en miembros inferiores. Suelen desarrollar una cardiomiopatía hipertrófica y

161
una diabetes mellitus. Es frecuente encontrar al EKG un desplazamiento negativo del
segmento S-T e incluso inversión de la onda T simulando un infarto de miocardio.

En 1996, se identificaba el gen X25 como el responsable de la FRDA en el locus 9q13-

q21.1. Más tarde se comprobó que el X25 formaba parte del gen STM7, o gen de la
frataxina. El 98% de los casos de FRDA se deben a expansiones GAA dentro del gen
STM7. El tamaño del trinucleótido GAA suele ser polimórfico, estando entre 7 a 34
unidades en la población general normal, mientras que en los enfermos varía entre 120 y
más de 900 tripletes GAA. Los portadores asintomáticos (heterozigóticos) transmiten
alelos expandidos a sus descendientes. Los enfermos con FRDA son sólo los que
resultan homocigóticos para este locus, por lo que al ser ésta una enfermedad de
herencia autosómica recesiva, los verdaderos padres biológicos de un enfermo son
obligatoriamente portadores o heterozigóticos. Todos los test de análisis disponibles son
incapaces de distinguir entre alelos de 35-60 repeticiones y alelos de menos de 35
repeticiones. Sin embargo, entre el rango de normalidad y el de enfermedad no se ha
reportado la existencia de otros alelos.

ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS CAUSADAS POR DELECIONES Y

DISOMIAS UNIPARENTALES

El fenotipo se debe a la deleción de varios genes o a la función anormal de genes “de

novo” de origen uniparental. El término de novo se refiere a todas aquellas
modificaciones, que bien en la madre o en el padre, sufren algunos genes durante la
meiosis, aunque no existan en las líneas somáticas, y que son cruciales para su
funcionamiento normal.

 DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y DE BECKER

Enfermedad debida a una deleción que afecta a un gen determinado. Su gravedad está
en correspondencia con la magnitud de dicha deleción, o sea, a más regiones del gen
perdidas, mayor será la gravedad de la sintomatología. La característica general de estas
enfermedades es la degeneración progresiva de grupos musculares. La variante más
severa de esta enfermedad aparece entre los 0 a los 5 años de edad en los músculos de la
cintura pélvica con una apariencia de pseudohipertrofia de las pantorrillas. Los niveles
en sangre de la creatinfosfoquinasa suelen estar elevados y además hay afectación
cardíaca concomitante. El curso clínico de la enfermedad suele ser fatal llevando a la
muerte a los chicos que la padecen (puesto que es recesivo ligada al X su modo de
herencia sólo se afectan varones) alrededor de los 20 años de edad. La incidencia del
trastorno es de 1 en 3500 varones nacidos vivos.

162
La tipo Becker (DMB) debuta entre los 6 y 19 años, es 10 veces menos frecuente que la
Duchenne (DMD) y aunque clínicamente tiene un comportamiento similar, es de curso
más benigno.

El gen mutante responsable de estas enfermedades, el dystrophin gene, ocupa unos 2.4
millones de pares de bases de ADN en el genoma siendo el gen más grande conocido
hasta hoy (equivale al 0.05% del genoma total), ubicándose en el brazo corto del
cromosoma X (Xp21). Quizás el ser un gen tan enorme es por lo que es más
susceptibles a mutar y esto explica por qué DMD y la DMB son los trastornos
neuromusculares más frecuentes. Esta alta tasa de mutación del gen es lo que suele
dificultar enormemente el diagnóstico molecular de estas entidades.

La forma más severa de DMD se debe a una ausencia total de la proteina (distrofina) ya
que está ausente la secuencia de apertura del marco de lectura del gen. La variante
media se debe a una alteración en secuencias codificantes del gen teniendo intacta la de
apertura del marco de lectura. Sobre 1/3 de los pacientes con DMD presentan tanto
deleciones como duplicaciones involucrando a 1 ó más de los 79 exones del gen
distrofin alterando la estructura de las 14 kb transcritas y la función de la proteína de
400 kDa.

Aunque estea toda la informacion correcta, no se produce la sintesis.

Similar a la espectrina, la distrofina está asociada con la membrana plasmática. Aquí

pudiera funcionar como un conector entre la membrana del citoesqueleto y los
componentes de la matrix extracelular. La pérdida o disfunción de la distrofina puede
comprometer la estabilidad del sarcoplasma de las células musculares y la densidad
postsináptica en las neuronas del SNC. Aquellos casos en los que no se demuestren ni
duplicaciones ni deleciones, serían atribuibles a mutaciones puntuales.

El diagnóstico molecular de la DMD y de la DMB puede desarrollarse a tres niveles:

1. A nivel de las proteínas.

2. A nivel del ARN.
3. A nivel del ADN.

El nivel de análisis 1 es rutina hoy por hoy en todo el mundo. El nivel de análisis
molecular es más complicado por la enorme longitud del gen, por ello para su estudio
por PCR se debe proceder diseñando una PCR múltiple, y de esta manera se pueden
detectar casi todas las deleciones del (98%) y la mayoría de las duplicaciones. Además
conociendo las mutaciones puntuales, éstas pueden detectarse por secuenciamiento
directo de los productos de las PCR. El diagnóstico por ADN debe complementarse con
el análisis proteico de muestras obtenidas por biopsia muscular usando
inmunofluorescencia o Western blotting. El Western blotting nos revelará la ausencia de
la proteína distrofina en la DMD o la presencia de productos proteicos cualitativamente
alterados y de diferentes pesos moleculares en el caso de la DMB. La
inmunoflueorescencia se usa principalmente para la detección de mosaicismo en

163
portadores de DMD y DMB. Es importante tener en cuenta que el diagnóstico jamás
debe ser de certeza si se hace únicamente a este nivel. Por tanto, el análisis del ADN es
de obligatoriedad si se desean cumplir estrictamente con los criterios para máxima
seguridad a la hora de asegurar un diagnóstico definitivo. La nivel que podemos aspirar
hoy en día, incluso en un futuro muy inmediato aún la biopsia muscular quedará en el
pasado, sustituida por el estudio a nivel del ADN genómico extraído a partir de una
muestra de sangre venosa total.

Degradación continua permanente, y actualmente no existe terapia ni hay medicamentos

que proporcionen la distrofina.

Se trata de un nucleótido que se cambia.

El gen impide que se inicie la síntesis, por lo que existe una ausencia total de la
distrofina.

Distrofia muscular de Becker: no está afectado la enzima, por lo que sí se sintetiza la

distrofina aunque no funciona correctamente, por eso el deterioro se produce más
lentamente en las personas que lo padecen. Variante más benigna, debido a que sus
consecuencias son menores.

Esta enfermedad no solo afecta a las extremidades, sino que también se ve afectado el
lenguaje (?)

Las mujeres no la padecen pero pueden trasmitirla.

Alteración que no tiene una terapia efectiva, se realiza a través de fisioterapia.

ENFERMEDADES NEUROGENÉTICAS CAUSADAS POR MUTACIONES

PUNTUALES.

 SÍNDROME DE PRADER-WILLI (delección de un cromosoma, falta un

cromosoma) (del15q11-q13)

Impronta genómica

Esta es otra excepción de la transmisión mendeliana. Parece evidente que en un número

considerable de trastornos genéticos la expresión del fenotipo de la enfermedad depende
de si se ha heredado del padre o de la madre. A este se llama impresión genómica o
impresión genética, porque es como si ciertos genes quedaran marcados dependiendo de
su progenitor de origen.

El Síndrome de Prader-Willi es un síndrome relativamente común que se caracteriza

por obesidad, polifagia, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo, accesos
de cólera, depresión y retraso mental. En muchos casos de este síndrome existe una

164
deleción que involucra el brazo largo proximal del cromosoma 15 heredado del padre
del paciente. Así, los genomas de estos pacientes poseen información genética en el
cromosoma 15 que deriva sólo de sus madres.

El Síndrome de Prader-Willi (PWS) está dado por una disfunción hipotalámica (mala
estructuración del hipotálamo) que resulta en hipoplasia genital (desarrollo sexual
incompleto), pubertad insuficiente, una obesidad extrema debida a la incontrolable
bulimia y presencia de hiperfagia (apetito insaciable). Como sintomatología adicional
exhiben unas manos y pies muy pequeños, baja estatura (adultos), características
faciales singulares, retraso en las etapas evolutivas, retraso mental o funcional en
diferentes grados y problemas de comportamiento. En la infancia temprana estos
pacientes tienen una hipotonía muscular extrema, una falta de desarrollo, así como
también presencia de obesidad.

En este síndrome sólo existe el alelo (variante del gen) SNRPN materno metilado, con
ausencia del alelo paterno. Manifestación externa variada. Se pierde el cromosoma del
padre o se reciben los dos cromosomas de la madre (disomía uniparental)

Incidencia: 1/15.000 nacimientos vivos

Etiología: microdeleción de 15q11-q13 paterno (~75% de los casos) y disomía

uniparental materna (~25% de los casos) en la que ambos cromosomas 15 son de origen
materno.

Son comunes en especial las dificultades de articulación. La causa no está clara,

probablemente se debe a la hipotonía que afecta a los músculos de la boca o a la
producción reducida de saliva. Se recomienda terapia por un logopeda para evitar o
disminuir la frustración asociada a la falta de comunicación.

A pesar de que hay un retraso en el desarrollo del lenguaje, la habilidad verbal es

frecuentemente buena.

 S. de ANGELMAN del 15q11-q13

En muchos pacientes con el síndrome de Angelman, (también llamado “síndrome de la

marioneta feliz”, por el andar desgarbado y las risas frecuentes e inapropiadas) hay
deficiencia en la misma región cromosómica, pero en el cromosoma 15 heredado de la
madre, es decir, falta la parte del alelo materno.

Más del 80%: retraso, crecimiento del perímetro cefálico inferior al normal,
microcefalia alrededor de los 2 años de edad; crisis convulsivas antes de los 3 años de
edad.

165
Los pacientes con el Síndrome de Angelman (AS) están, desde el punto de vista mental,
severamente retardados. Suelen padecer de mutismo, incapacidad para el lenguaje o uso
mínimo de palabras, de una risa paroxística, cualquier combinación de risa/sonrisa
frecuente; apariencia de felicidad (como conducta característica y singular),
movimientos caóticos de las extremidades (“pupper-like”) llegando a tener
convulsiones, problemas de movimiento y de equilibrio. También normalmente
presentan ataxia al andar y/o movimiento trémulo de miembros, personalidad fácilmente
excitable (a menudo movimientos de aleteo de manos), lengua prominente, problemas
para succionar/tragar, boca grande, dientes espaciados, problemas para dormir, babeo
frecuente, lengua fuera, atracción hasta la fascinación por el agua y conductas excesivas
en mascar/masticar. Su patrón dismórfico facial incluye microcefalia, hipoplasia del
maxilar y prognatismo. En este síndrome el alelo ausente es el materno.

La existencia de estos dos síndromes demuestra que el origen materno o paterno del
material genético puede tener un significativo efecto en la expresión fenotípica de una
anomalía.

166
El locus para ambas enfermedades está ubicado en la misma región del mismo
cromosoma: el Cromosoma 15 (15q11-13), siendo el gen responsable el SNRPN, por
ello ambos síndromes presentan características genéticas similares y comparten la
metodología utilizada para su diagnóstico.

Para el diagnóstico de estas enfermedades se solían usar técnicas citogenéticas

estrechamente combinadas con la de molecular, puesto que cuando la deleción es muy
grande, bastaría ponerla de relieve con el estudio del cariotipo por técnica de bandas.
Pero si las deleciones son pequeñas, tenemos que recurrir a las técnicas de genética
molecular. El basamento de esta última es relativamente fácil de comprender, puesto
que parte del conocimiento de que existe una diferencia en la metilación de los
fragmentos derivados del cromosoma de que existe una diferencia en la metilación de
los fragmentos derivados del cromosoma materno, éste estará metilado y si es paterno
no, por lo que recurrimos a una reacción de amplificación específica para la metilación
(MSP). El método requiere un tratamiento químico previo al ADN genómico extraído
para lograr la convertir las citosinas en uracilos. Después, utilizando unos primers
(oligonucleótidos cebadores de las reacciones de PCR) que sólo pueden aparearse con el
ADN metilado se diseña una reacción que nos dará un resultado fiable y fácil de
interpretar.

En un individuo normal, luego de la modificación química de su ADN, como resultado

de la MSP obtendremos en una electroforesis dos bandas correspondientes a los dos
alelos (uno materno y uno paterno), en un caso de PWS obtendremos sólo la banda
materna y en un caso de AS sólo visualizaremos la banda paterna. Este análisis es
relativamente fácil y permite un diagnóstico rápido y seguro.

ENFERMEDADES GENÉTICAMENTE HETEROGÉNEAS

 ENFERMEDAD DEL ALZHEIMER

Se han caracterizado 4 variantes desde el punto de vista genético:

1. La relacionada con el cromosoma 21 (gen APP)

2. La relacionada con el cromosoma 14 (gen PS1)
3. La de aparición tardía relacionada con el cromosoma 19 (APOE)
4. La relacionada con el cromosoma 1 (PS2)

Para que se manifieste la enfermedad, se tienen que dar un conjunto de factores (genes
como factores de riesgo y factores ambientales).

Enfermedad de tipo neurodegenerativa más frecuente en adultos mayores de 65 años, la

cual afecta con mayor frecuencia a la corteza cerebral y el hipocampo.

167
Se trata de una clase de demencia que en los primeros estadios se manifiesta con
alteraciones del lenguaje, falta de memoria y desorientación. Con el tiempo avanza, y en
estados tardíos afecta a la memoria a largo plazo.

El proceso viene desde edades tempranas, mientras que las manifestaciones se dan en
edades tardías.

En noviembre de 1901 ingresó una paciente de 51 años de edad llamada Augusta D en

el hospital de Francfurt, con un cuadro clínico de 5 años de evolución. Tras comenzar
con un delirio, la paciente había sufrido una rápida y progresiva pérdida de memoria
acompañada de alucinaciones, desorientación temporoespacial, paranoia, trastornos de
la conducta y un grave trastorno del lenguaje.

El primero en estudiarla fue Alois Alzheimer. La enferma falleció el 8 de abril de 1906

por una septicemia, secundaria a úlceras por presión y neumonía.

El cerebro de la enferma fué remitido a Alzheimer, quien procedió a su estudio

histológico. El 4 de noviembre de 1906 presentó su observación anatomoclínica con la
descripción de placas seniles (placas neuríticas), ovillos neurofibrilares y cambios
arterioescleróticos cerebrales. El trabajo se publicó al año siguiente con el título "Una
enfermedad grave característica de la corteza cerebral".

La denominación del cuadro clínico como enfermedad de Alzheimer fue introducida en

1910 por Kraepelin en la octava edición de su "Manual de psiquiatría”.

En 1911, una revisión de 13 pacientes establece una media de edad de 50 años y una
duración media de la enfermedad de 7 años.

Desde el año 1906, aparecieron técnicas avanzadas específicas que permitieran

descubrir nuevas lesiones.

En 1992 se concluyó que existe una mutación puntual a nivel del ADN mitocondrial
asociada con la EA en 10 de 19 pacientes estudiados por Lin y colaboradores. Esta
mutación está ubicada en el codón 331 de la subunidad 2 de la NADH
deshidrogenasaubiquinona oxidoreductasa, o complejo I de la cadena respiratoria. En
tres de los pacientes observó una transición de G a A que cambiaba a la alanina (GCC)
por treonina (ACC), mientras que en los otros 5 era un cambio de alanina por serina,
siendo la transición a nivel de ADN de G a T. Este trabajo lo continuaron otros
investigadores, como Petruzella y sus colaboradores en el propio 1992, encontrando 9
de los cambios antes mencionados en 14 pacientes con EA esporádica, en 1 de los EA
familiar y en 5 controles. Esto nos lleva a considerar que la sustitución de bases a nivel
del codón 331 del gen ND2 pudiera ser un polimorfismo neutral no específicamente
relacionado con la EA, aunque no descarta del todo la posibilidad de seguir indagando a
nivel del cromosoma mitocondrial buscando claridad en la etiopatogenia molecular de
esta enfermedad.

168
La histopatología del cerebro de Augusta D (primer caso) ha podido ser estudiada de
nuevo en 1998 (Neurogenetics). En este trabajo no se han encontrado lesiones
microscópicas vasculares, existiendo solamente placas amiloideas y ovillos
neurofibrilares, lesión ésta última descrita por primera vez por Alzheimer en este
cerebro.

En la actualidad el 3% de los sujetos con edades comprendidas entre los 65 a 74 años, el

18.7% con edades entre los 75 a 84 años y el 47.2% de 85 años en adelante, son
diagnosticados como probables enfermos de EA. Si consideramos que 1 de cada 4
personas del mundo occidental tiene 85 años, y que este segmento de la población está
en constante crecimiento, nos damos perfecta cuenta de la magnitud del problema con
que nos enfrentamos.

El patrón autosómico dominante de herencia es más común en pacientes preseniles que

en los más viejos y es seguido por más de 1/3 de los pacientes con EA.

El diagnóstico molecular para esta entidad en el mundo está muy restringido al pequeño
número de pacientes que sufren la EAP familiar con la posible mutación a nivel del
dominio A4, que está exactamente localizada en los exones 16 y 17 del gen APP,
ubicado en el brazo largo del cromosoma 21, y como sabemos, esta afecta apenas al 2 ó
3% de los casos con EAP, no observándose en los casos tardíos.

La asociación de Apo epsilon 4 aún está utilizándose en estudios particulares y no como

parte del screening diario, pues se trata de demostrar si su papel es sólo el de un “gen de
susceptibilidad” para la EA, en lugar de ser un gen directamente implicado en la
patogénesis molecular de la enfermedad..

En cuanto al 14 aún los estudios permanecen en la determinación del valor real de

informatividad de los diferentes marcadores propuestos.

Nosotros abordaremos en esta institución el screening rutinario de los marcadores a

nivel de estos tres cromosomas y al mismo tiempo estaremos buscando y testando
marcadores a nivel de otros cromosomas que resulten congruentes con lo observado en
nuestra casuística.

Anatomía patológica e histología

En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia cerebral progresiva, bilateral y

difusa, que comienza en regiones temporales para afectar luego al neocórtex, sobre todo
al temporoparietal y al frontal.

Se producen la lesión y posterior destrucción de la neurona cerebrales.

Al mismo tiempo que aparecen depósitos insolubles, tanto extracelulares como

intracelulares, procedentes del metabolismo de la APP.

169
OVILLOS NEUROFIBRILARES

Compuestos por la proteína TAU

- Asociada a microtubulos en controles

- En EA se encuentra hiperfosforilada y disociada de los
microtúbulos
- La estructura se altera y se pierden las conexiones neuronales

Se inician en la región del hipocampo en la que reside la función de la gestión de la

memoria. Consecuentemente razón de que el primer síntoma clínico sea la pérdida de
memoria. En parte son restos de los microtúbulos de las proteínas tau y app. No solo es
un problema químico sino también estructural.

*Ovillos:restos de los microtubulos de la proteina TAU

Los ovillos neurofibrilares se encuentran relacionados con la deficiencia de ACh que

presentan las personas con EA: se genera atrofia y degeneración de las neuronas
colinérgicas subcorticales (núcleo de Maynert)

- Déficit de acetilcolintransferasa
- Déficit de receptores colinérgicos

170
Placas amiloídeas

 Es una de las pruebas de E.Alzheimer

 Son depósitos insolubles extracelulares:
o Beta-amiloide: péptido derivado de la proteína APP (de transmembrana)
o AINES usados regularmente reducirán la producción de beta-amiloide:
ibuprofeno y la indometacina.

Consisten en que se concentra un compuesto, que viene del metabolismo de la

app, que hace que en el exterior de la célula se vayan depositando y como son
insolubles se forman placas. Uno de los medicamentos que se utilizan son
antiinflamatorios que en principio parecen que lo reducen, pero lo que pasa es
que es una terapia tan poco específica y genérica que la persona puede mejorar,
pero no curarse.

Utilización de un compuesto químico, el Pittsburgh B (PiB) -inventado por

investigadores del Centro Médico de a Universidad de Pittsburgh- y tomografía por
emisión de positrones (PET) para encontrar las placas amiloides.

El PIB es un buen marcador en pacientes humanos al comparar los resultados con

PIB-PET con los del estudio del cerebro una vez fallecido el enfermo.

171
Inconvenientes: solo se puede hacer en lugares especiales y alto coste.

Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer:

1. Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral. (afecta a la vida de la

persona).

2. Dificultad para llevar a cabo tareas familiares. (tareas rutinarias donde antes no tenía
inconveniente en realizarlas)

3. Problemas con el lenguaje. (por mucho que intenten mejorar, no lo consiguen)

4. Desorientación en tiempo y lugar.

5. Juicio pobre o disminuido.

6. Problemas con el pensamiento abstracto.

7. Cosas colocadas en lugares erróneos.

8. Cambios en el humor o en el comportamiento.

9. Cambios en la personalidad.

10. Pérdida de iniciativa. (muchas veces se confunden con etapas depresivas)

Cuando aparecen, por lo menos 7 de estos síntomas, sospechar que se inician las
manifestaciones clínicas, porque las manifestaciones químicas estarían presentes con
anterioridad que las clínicas.

Es hereditaria entre el 1-5% de los casos (enfermedad de Alzheimer genética) por

transmisión autosómica dominante de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2),
14 (presenilina 1) o 21 (Proteína Precursora de Amiloide, APP). Su edad de
presentación suele ser anterior a los 65 años (suele llamar Alzheimer precoz).

172
En otras formas, la etiología es multifactorial con diversos factores de riesgo, que
incluyen la predisposición genética (evidenciada porque aumenta la frecuencia si se
tiene un pariente en primer grado con la enfermedad, y más aún si son varios), la edad
(es más frecuente a partir de los 65 años, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada
5 años) y factores de riesgo exógenos, ambientales, que parecen favorecer su desarrollo,
como ocurre con los traumatismos craneoencefálicos graves.

Factores genéticos determinantes en la enfermedad de Alzheimer

Mutaciones que explican los casos de EA familiar de comienzo temprano (1-5 % de

casos):

 Polimorfismos (variantes genéticas) que pueden incrementar la susceptibilidad

de padecer enfermedad de Alzheimer esporádica (90-95% de todos los casos):
o Confirmados:
Alelo ε4 del gen de la Apolipoproteína E (APOE) (Cromosoma 19).
o No confirmados universalmente (resultados variables en los estudios de
réplica):
Gen de la α-2 macroglobulina.
Gen del receptor de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
Gen de la α-1 antiquimiotripsina.
Gen de butirilcolinesterasa K.
Gen de Ubiquitina.
Gen de la proteína τ.
Genes mitocondriales (Citocromo-oxidasas I y II).
Genes de las interleucinas 1A y 1B.
Otros, hasta unos DOSCIENTOS genes.

La EA es más frecuente en los sujetos portadores del alelo ε4 de la Apolipoproteína E

(APOE, cromosoma 19), especialmente en los casos homozigóticos para dicho alelo.

173
Por el contrario, se ha establecido un efecto opuesto para el alelo ε2 de la misma APOE,
que tendría por tanto un papel protector.

Cada vez es más abrumadora la evidencia epidemiológica de que los factores de riesgo
vascular (diabetes, hipertensión arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas,
tabaquismo...), y otros como la intoxicación crónica leve por metales como el cobre,
favorecen también el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas
genéticamente predispuestas.

En la EA esporádica, que suele ser de aparición tardía (a partir de los 65 años), ni los
factores genéticos ni los ambientales por separado provocan la enfermedad.

Los factores genéticos y ambientales asociados entre sí son necesarios, pero no

suficientes, precisando además del concurso del factor envejecimiento (elemento más
importante edad y tiempo). La prevalencia es de un 0,02% en el tramo de edad de 30 a
59 años y pasa a ser de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89 años.

Factores no genéticos:

Existe una evidencia epidemiológica de que:

 Los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertension arterial, dislipemias,

dietas ricas en grasas, tabaquismo…)
 La intoxicación crónica leve por metales como el cobre, favorecen también el
desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en las personas genéticamente
predispuestas.
 Las oxidaciones exageradas por exceso de radicales libres
 La inflamación: las placas seniles tienen un componente inflamatorio que
contribuye a producir la sesión.
 La dieta alimenticia: los niveles sanguíneos altos de homocisteína (muy
abundante en las carnes rojas) y bajos de ácido fólico favorecen la aparición de
Alzheimer).
 El ácido fólico que junto a las vitaminas B6 y B12, metaboliza la
homocisteína, participa en la protección del sistema nervioso durante toda
la vida.

Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta, el mantenimiento de un

peso corporal adecuado y algunos medicamentos, lo que incrementa su importancia
epidemiológica.

174
Lo mismo puede decirse de la llamada "Reserva Cognitiva", pues los sujetos con mayor
capacidad cognitiva natural y adquirida (cociente intelectual, cultura, estudios,
participación en actividades intelectuales y de esparcimiento (juegos de mesa, baile...)
presentan la enfermedad más tarde que los sujetos con menor reserva cognitiva, a igual
cantidad de lesiones histopatológicas cerebrales típicas de enfermedad de Alzheimer
presentes en sus cerebros. (No afecta en la presentación de la enfermedad, aunque sí
influye en la medida que afecta la enfermedad) (Factor modificable: funcionabilidad del
cerebro, mayor plasticidad, menos impacto).

Dos personas pueden tener la misma cantidad de histopatología de enfermedad de

Alzheimer, pero una de ellas puede mostrarse mucho más demenciada que la otra. La
idea que hay detrás de la reserva cognitiva es que el cerebro intenta compensar
activamente a la histopatología. Las personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor
mediante la utilización de redes cerebrales alternativas, o más eficientes, pudiendo
funcionar con más normalidad pese a su histopatología.

Diagnóstico

 Criterios del:
o DSM-IV-TR (Texto revisado de la cuarta edición del manual diagnóstico
y estadístico de la Asociación Americana de Psiquiatría)
o DSM- V ( Manual de diagnóstico de las enfermedades mentales)
o NINCDS-ADRDA (National Institute of Neurologic, Communicative
Disorders and Stroke - Alzheimer's Disease and Related Disorders
Association)
 Determinaciones en sangre y orina.
 Pruebas de imagen: Tomografía Axial Computarizada (TAC) o Resonancia
Nuclear Magnética (RNM) craneales.
 Electroencefalograma: sólo si existe historia de convulsiones, pérdida de
consciencia, episodios de confusión o deterioro clínico rápido.
 Pruebas moleculares: El estudio rutinario del APOE no se recomienda
actualmente en los pacientes con sospecha de enfermedad de Alzheimer, ni
tampoco el de otros marcadores genéticos. Dudas sobre su determinación.

175
APP: proteína utilizada en el metabolismo, rompiéndola y degradándola.

Para ello nos hacen falta enzimas que nos hagan romperla

Secretasas: secuencia donde se pueden producen cambios, lo que provoca que las
enzimas reconozcan y corten la proteina por esas zonas.

En esta patología se forman AB péptidos

Cuando la APP es escindida por la α-secretasa y luego por la y-secretasa, que es la vía
normal, el producto resultante es un péptido soluble, eliminado después por el
organismo con facilidad. Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escición
consecutiva de la APP por parte de la β-secretasa primero, y de la γ-secretasa
después, formándose entonces el péptido β-amiloide insoluble, que las neuronas
excretan a su exterior.

A continuación, las células de la glía (astrocitos y microglía) intentan sin éxito la

eliminación del β-amiloide, generándose un proceso inflamatorio que, junto con el
propio efecto tóxico del β-amiloide, contribuye a lesionar a las neuronas.

176
El elemento fundamental de los depósitos extracelulares es la proteína βamiloide, que
forma fibrillas y se agrega constituyendo las placas difusas y las placas neuríticas,
estas últimas con núcleo denso y presencia de neuritas distróficas beta-APP+ (proteína
precursora de β-Amiloide inmunopositiva).

La β-amiloide se produce por una escisión anómala de la APP (proteína precursora de

amiloide).

En cuanto a los depósitos intracelulares, constituyen la base de la degeneración

neurofibrilar, cuyo principal componente es la proteína tau (τ).

177
La proteína τ normal forma los "puentes" que mantienen correctamente unidos los
microtúbulos que conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad de
Alzheimer (en parte por la acción tóxica del β-amiloide) se produce una
hiperfosforilación anómala de la proteína τ, desensamblándose del citoesqueleto y
dando lugar a la degeneración neurofibrilar, con la formación de los ovillos
neurofibrilares.

Los dos tipos de lesiones (placas neuríticas y ovillos neurofibrilares) se pueden

encontrar también en el cerebro de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el
diagnóstico histopatológico es su cantidad y topografía, correlacionándose su número y
densidad con la intensidad de la demencia en estos pacientes. (importa la cantidad y el
lugar donde se acumulan los depósitos)

 ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson (EP) idopática básicamente es un trastorno del

movimiento. Clínicamente se nos presenta por bradiquinesia, tremor, rigidez y/o pérdida
de los reflejos posturales. Al menos el 1% de todos los individuos mayores de 60 años
la padecen.

La EP se caracteriza por una degeneración neuronal progresiva de las células de muchas

regiones del sistema nervioso (la sustancia negra, el locus coeruleus, los núcleos
basales, el hipotálamo, la corteza cerebral y los núcleos motores de los pares craneanos).

El análisis histopatológico de los tejidos afectados muestra las inclusiones

citoplasmáticas características de la entidad, conocidas como cuerpos de Lewy.

Hasta mediados de los 80 se excluían los factores genéticos como a tener presentes
desempeñando algún roll en la etiología de la enfermedad. En la presente década ya no
se es tan escéptico al respecto y esto se debe principalmente a tres razones básicas:

1. Estudios recientes en gemelos con EP.

2. Descripción de casos con una demostración convincente de agregación familiar para

la enfermedad.

3. Investigaciones de los mecanismos de envejecimiento a nivel de los genes

mitocondriales ha llevado a la identificación de mutaciones que pueden,
específicamente, ser asociadas con la EP.

En la EP tanto la sustancia negra como otras áreas normalmente pigmentadas aparecen

pálidas a la inspección visual macroscópicamente. Esto se debe a la pérdida masiva de
las células dopaminérgicas pigmentadas en las áreas cerebrales afectadas. Al
microscopio de luz lo más resaltable son los llamados cuerpos de Lewy, y de hecho se
considera su identificación como prerrequisito para el diagnóstico definitivo de la EP,
aunque el origen de estos permanece aún por dilucidar.

178
Los hallazgos genéticos incluyen:

1. Mutaciones en el ADN mitocondrial específicas para la EP

2. Mutaciones que comparten con otras enfermedades neurodegenerativas

3. Polimorfismo a nivel del gen para la hidroxilasa debrisoquina.

En el grupo 1 está el incremento de las mitocondrias observable en las áreas del cerebro
afectadas caracterizada por deleciones de unas 4.977 pares de bases y por una
transversión A-T en el nucleótido 7.237, únicamente observadas en pacientes EP.

En el grupo 2 está la misma transmisión A-G observada en los pacientes EA.

En el grupo 3 hay ciertos alelos en el cromosoma 22, en el locus CYP2D6, codificantes

para la hidrolasa debrisoquina, y que son preferencialmente asociables con la EP.

En una persona sana existe una estructura que es la sustancia negra. Los movimientos
de las manos son una manifestación clara de esta enfermedad, se suele llamar
movimientos parkinsonianos para personas a las que les pasa lo mismo pero no padecen
la enfermedad.

Como consecuencia de ello se produce un desequilibrio en la membrana Antes de la

muerte neuronal se produce un desequilibrio químico existe un predominio de la

179
acetilcolina. Sin saber porque es la primera estructura que se daña en el parkinson hay
muy pocas personas que sean diagnosticadas de parkinson si no presenta movimiento
de las manos.

Pueden pasar muchos daños sin daños en la corteza lo que retrasa la aparición de la
demencia. Hay dos tipos de parkinson unos que aparecen antes y otro más tarde

Genes que provocan Parkinson familiar (es un gen que se da en familias)

Más recientemente se detectaron casos familiares de Parkinson debido a mutaciones

puntuales en un gen llamado alfa-1-sinucleína, ubicado en el cromosoma 4. Estos casos
exhiben una gran heterogeneidad molecular, ya que existen diversas mutaciones en el
mismo gen causantes de la misma enfermedad.

 Gen alfa-sinucleína.

Mutaciones del gen de la alfa-sinucleína o gen PARK-1

La mutación A53T en el en una familia de un pueblo del sur de Italia y otra

griega.

Los hijos heredaban el Parkinson directamente de sus padres, es decir, el gen

mutado es dominante. 4q21-q221. (En otra familia alemana se detectó una
segunda mutación en el mismo gen, la A30P).

180
La terapia funciona pero solo durante un tiempo porque a estas neuronas les
vuelve a pasar lo mismo y se mueren por lo que se tendrían que repetir la terapia.
Se han ido conociendo genes que son responsables de la aparición del parkinson,
el problema es que no solo hay un gen hay varios que intervienen en el
parkinson y en enfermedades parecidas.

Inicialmente aparecía una treonina en el lugar de una alanina.

Interviene en el metabolismo del amiloide y éste se deposita en los cuerpos del

Lewy.

El gen mutante codifica para una proteína que presenta una proteína que una
sustitución de alanina por treonina en la posición 53 de la cadena de
aminoácidos (A53T).

Puesto que la alfa-sinucleína normal tiene un alto índice de solubilidad, se cree

que la proteína mutante es incapaz de unirse a sus ligandos naturales y se
polimeriza, formando acúmulos intracelulares, que forman parte de los cuerpos
de Lewy.

181
Parkinson esporádico

Se han identificado otros genes relacionados con el Parkinson: PARK2 y LRRK2

 Gen PARK2
Se encuentra en el brazo largo del cromosoma 6q25.
Se han identificado en él más de 100 mutaciones que provocan Parkinson
juvenil (se manifiesta antes de los 30 años).
Este gen así como el DJ1 y PINK1 son autosómicos recesivos.
Tiene la ventaja de que en muchos casos el gen es recesivo. Es decir, no siempre
se manifiesta.
Puede transmitirse un parkinson a través de un gen recesivo.

 Gen LRRK2.
La mutación G2019S en ese gen es un factor de peso como causa del Parkinson
tanto familiar como esporádico en poblaciones de todo el mundo.

Es la primera mutación conocida que es común en razas diferentes. Es

autosómico dominante del cromosoma 17.

No hay diferencias entre los que tienen una copia del gen mutado y los que
tienen dos. La penetrancia es incompleta

Una enfermedad en razas diferentes puede estar dominadas por cromosomas

muy diferentes.

Hacen falta factores genéticos y ambientales (más el gen) para que se desarrolle
la enfermedad. Esto es porque es una enfermedad heterogénea.

182
 TEMA 9. PARÁLISIS CEREBRAL, DEFICIENCIA
MENTAL Y LENGUAJE

PARÁLISIS CEREBRAL Y LENGUAJE

Introducción histórica

1860s William Little realizó las 1ªs descripciones médicas de un trastorno extraño que
afectaba a los niños en los primeros años de la vida y que causaba músculos espásticos y
rígidos en piernas, y en menor grado en brazos.

Estos niños tenían dificultad para coger objetos, gatear y caminar. La enfermedad no
empeoraba a medida que los niños crecían, sino que sus discapacidades permanecían
relativamente igual.

El trastorno fue llamado “enfermedad de Little” y ahora se conoce como diplejia

espástica, y se engloba dentro de un conjunto de trastornos que afectan el control del
movimiento y se agrupan bajo el término unificador de parálisis cerebral.

Debido a que parecía que muchos de los pacientes de Little habían nacido a
continuación de partos prematuros y complicados, el médico sugirió que este trastorno
era el resultado de la privación de oxígeno durante el nacimiento, lo que dañó tejidos
cerebrales sensibles que controlan el movimiento (daño motor)

1897 Sigmund Freud: origen en el desarrollo intrauterino del cerebro: Se mostró en

desacuerdo, haciendo notar que los niños con parálisis cerebral a menudo tenían otros
problemas neurológicos como retraso mental, trastornos visuales y convulsiones, Freud
sugirió que el trastorno podía tener raíces en etapas más tempranas de la vida, durante el
desarrollo intrauterino del cerebro. A pesar de la observación de Freud, durante muchas
décadas la creencia de que las complicaciones del parto causaban la mayoría de los
casos de parálisis cerebral fue general entre los médicos, las familias y aún entre los
investigadores médicos. En la década de 1980, se describió que las complicaciones
durante el nacimiento y el trabajo de parto justificaban sólo una fracción de los bebés
nacidos con parálisis cerebral, probablemente menos del 10%. En la mayoría de los
casos, no pudieron encontrar una causa única y obvia. Este hallazgo estimuló a los
investigadores a buscar otros factores antes, durante y después del nacimiento que
estuvieran asociados con el trastorno.

183
Concepto:

La parálisis cerebral se define como un trastorno neuromotor debido a una lesión o

una anomalía del desarrollo del cerebro inmaduro. La parálisis cerebral no permite o
dificulta los mensajes enviados por el cerebro hacia los músculos, dificultando el
movimiento. Es un concepto enormemente ambiguo, ya que aunque sea un trastorno
motor también lleva asociados otros de tipo sensorial, perceptivo y psicológico. Es la
causa más frecuente de discapacidad física en los niños después de haberse instaurado
la vacuna de la poliomielitis. Se presenta en 2 de cada 1.000 nacidos vivos. En
España, alrededor de 1.500 bebés nacen con o desarrollan una parálisis cerebral cada
año.

Trastorno permanente del tono muscular y del control motor, por daño encefálico
temprano, entre la vida intrauterina o hasta los 5 años postnatales.
Puede acompañarse de defectos sensoriales y/o retardo mental y/o epilepsia en la mitad
de los afectos Causa más frecuente de discapacidad física. 2/1000 RN (Tras vacuna
poliomielitis).

Clasificación:
La clasificación de las parálisis cerebrales se basa en los trastornos motores presentes
y en las partes del cuerpo afectadas.

Según la parte del cuerpo afectada (clasificación topográfica), y considerando que

el sufijo ‐paresia significa debilitado y el sufijo ‐plejia paralizado la clasificación es la
siguiente:
 Hemiplejia o Hemiparesia: se encuentra afectada uno de los dos lados del
cuerpo.

 Diplejia o diparesia: la mitad inferior está más afectada que la superior.

 Cuadriplejia o cuadriparesia: los cuatro miembros están afectados.

 Paraplejia o Paraparesia: afectación sólo de los miembros inferiores.

 Monoplejia o monoparesia: se encuentra afectado un sólo miembro.

 Triplejia o triparesia: se encuentran afectados tres miembros.

184
Según el tipo de trastorno del movimiento (clasificación clínica):
 Espástica: aumento exagerado del tono muscular (hipertonía), por lo que
hay notable rigidez de movimientos e incapacidad para relajar los músculos,
y reflejos exaltados. Las modalidades que se observan más a menudo son:
tetraplejia, diplejia y hemiplejia. La lesión está localizada en la corteza
motora y el sistema piramidal. Afecta al 70‐80% de los pacientes.
o Muestran un lenguaje explosivo, interrumpido por largas pausas,
disartria (problemas para coordinar los movimientos musculares
necesarios para el habla) y en casos muy graves los mecanismos de
la fonación pueden quedar bloqueados, presentando incluso ausencia
de habla.

 Discinética (o atetósica): la discinesia es la dificultad en los movimientos

voluntarios. Se pasa de hipertonía a hipotonía, por lo que hay movimientos
incontrolados de torsión de las manos, los pies, los brazos o las piernas, y en
algunos casos afectan a los músculos de la cara y la lengua, lo que provoca
hacer muecas y babear. Los movimientos aumentan a menudo con el estrés
emocional y desaparecen mientras se duerme. Raramente la inteligencia está
afectada en estas formas de parálisis cerebral. En función de la
sintomatología predominante se diferencian distintas formas clínicas: forma
coreoatetósica (predominan los movimientos involuntarios: corea, atetosis,
temblor), forma distónica (predominan las fluctuaciones del tono muscular),
y forma mixta (a los movimientos involuntarios se asocia espasticidad). Es
la forma que mas se relaciona con factores perinatales, hasta un 60‐70% de
los casos. La lesión está localizada en el sistema extrapiramidal (sistema
constituido por las vías nerviosas que incluyen los núcleos basales y los
núcleos subcorticales relacionados que intervienen en el comportamiento
motor), fundamentalmente en los ganglios basales. El lenguaje muy
variable, aunque casi todos presentan disartria. Produce en general un habla
descoordinada y carente de ritmo.

 Atáxica: sentido defectuoso de la marcha y descoordinación motora tanto

fina como gruesa. Es una forma rara en la que las personas afectadas tienen
mala coordinación y caminan inestablemente, poniendo los pies muy
separados uno del otro. También pueden tener temblor intencional, en el
cual un movimiento voluntario como coger un libro está acompañado de un
temblor que empeora cuanto más cerca está la mano del objeto. La lesión se
localiza en el cerebelo. La presentan un 5% de los pacientes. El lenguaje se
caracteriza por disartrias o disfasias.

 Mixta: es lo más frecuente, los pacientes manifiestan diferentes

características de los anteriores tipos. Las combinaciones más frecuentes
son las de ataxia y distonía o distonía con espasticidad.

185
Según el tono muscular:

 Isotónico: tono normal.

 Hipertónico: aumento del tono.
 Hipotónico: tono disminuido.
 Variable.

Según el grado de afectación:

 Grave: no hay prácticamente autonomía.
 Moderada: tiene autonomía o necesita alguna ayuda asistente.
 Leve: tiene total autonomía.

Aun cuando la parálisis cerebral afecta el movimiento muscular, no está causada por
problemas en los músculos o los nervios, sino por trastornos cerebrales que alteran la
capacidad del cerebro de controlar el movimiento y la postura. En algunos casos de
parálisis cerebral, la corteza motora cerebral no se ha desarrollado normalmente
durante el crecimiento fetal. En otros, el daño es el resultado de una lesión cerebral
antes, durante o después del nacimiento. En cualquier caso, el daño no es reparable y
las incapacidades resultantes son permanentes.

Síntomas

 Carencia de coordinación muscular al realizar movimientos voluntarios (ataxia)

ATÁXICA

 Músculos tensos y rígidos, y reflejos exagerados (espasticidad), ESPÁSTICA

 Variaciones en el tono muscular, muy rígido (hipertónico) o muy hipotónico

DISTÓNICA

 Sacudidas (temblores) o movimientos involuntarios al azar con síntomas diversos

(ATETÓSICA, COREIFORME, MIXTA)

 Babeo excesivo o dificultad para tragar o hablar → puede acompañar a las

anteriores.

186
 Marcha en tijera

Los síntomas son muy variables: desde sólo cierta torpeza hasta incapacidad para
caminar y requerir asistencia amplia toda la vida.

Los signos precoces de parálisis cerebral generalmente aparecen antes de que el niño
alcance los 3 años de edad. A menudo los padres son los primeros en sospechar que las
habilidades motoras de su bebé no se están desarrollando normalmente. Los bebés con
parálisis cerebral frecuentemente tienen retraso del desarrollo psicomotor, en el cual son
lentos para alcanzar los hitos de desarrollo como aprender a darse vuelta, sentarse,
gatear, sonreír o caminar. Algunos bebés con parálisis cerebral tienen un tono muscular
anormal cuando son bebés. El tono muscular disminuido puede hacerlos parecer
relajados, aún hipotónicos. El tono muscular aumentado (hipertónico) puede hacerlos
parecer tiesos y rígidos. En algunos casos, un período temprano de hipotonía
evolucionará a hipertonía luego de los primeros 2 a 3 meses de vida. Los niños con
parálisis cerebral también pueden tener una postura inusual o favorecer un lado del
cuerpo cuando se mueven.

Trastornos asociados

Muchos individuos con parálisis cerebral no tienen trastornos médicos adicionales.

Sin embargo, debido a que la parálisis cerebral implica daños en el encéfalo y que
éste controla tantas funciones del organismo, la parálisis cerebral también puede
causar otros trastornos asociados.

187
 Retraso mental. Dos tercios de los individuos con parálisis cerebral
tendrán un dañointelectual (un tercio retraso mental leve y otro tercio
incapacidad moderada o grave). El deterioro mental es más común
entre aquellos con cuadriplejia espástica que en aquellos con otros
tipos de parálisis cerebral, y los niños que tienen epilepsia y un
electroencefalograma o una resonancia magnética anormal también
tienen más probabilidades de tener retraso mental.

 Trastornos convulsivos.

 Retraso del crecimiento y desarrollo. Es común un síndrome llamado

“falta de crecimiento” en los niños con parálisis cerebral de moderada
a grave, especialmente aquellos con cuadriparesia espástica.

 Deformidades de la columna. Las deformidades de la columna:

escoliosis (curvatura), cifosis (joroba), y lordosis (espalda en
montura), están asociadas con la parálisis cerebral. Las deformidades
de la columna pueden dificultar el sentarse, ponerse de pie y caminar,
y causar dolor de espalda crónico.

 Alteraciones de la visión. Los niños con hemiparesia pueden tener

hemianopia, que es la visión defectuosa o la ceguera que nubla el
campo normal de la visión de un ojo. En la hemianopia homónima, el
daño afecta la misma parte del campo visual en ambos ojos.

 Alteraciones de la audición. El deterioro auditivo también es más

frecuente entre los niños con parálisis cerebral comparados con la
población general (frecuencia 20%).

 Alteraciones del lenguaje. Los trastornos del habla y el lenguaje,

como la dificultad para formar palabras y hablar claramente, se
encuentran presentes en más de un tercio de los niños con parálisis
cerebral. La capacidad de comunicarse de un niño afectado por
parálisis cerebral depende fundamentalmente de su desarrollo
intelectual y de la habilidad que adquiera para controlar los músculos
de la boca, la lengua, el paladar y la cavidad bucal. Las dificultades
para hablar suelen ir asociadas a las de tragar y masticar. La mayoría
de los niños afectados podrán ejercitar en alguna medida la
comunicación verbal, mientras que otros tendrán que recurrir a la
utilización de sistemas aumentativos de la comunicación, como

188
 tableros electrónicos y otras ayudas tecnológicas. En la actualidad,
gracias a los continuos progresos que se producen en el campo de las
nuevas tecnologías, existe una amplia variedad de técnicas y recursos
que pueden ser utilizados para favorecer el desarrollo de un sistema de
comunicación en las personas que carecen de habla y cuyo manejo,
mediante un pulsador o un conmutador adaptado, exige respuestas
más sencillas para las personas con trastornos graves en su
motricidad.

 Babeo. Algunos individuos con parálisis cerebral se babean porque

tienen control deficiente de los músculos del cuello, la boca y la
lengua. Babearse puede causar irritación intensa de la piel. Debido a
que no es aceptable socialmente, el babeo también puede aislar a los
niños de sus compañeros.

 Incontinencia.

 Sensaciones y percepciones anormales. Algunos niños con parálisis

cerebral tienen dificultad para sentir sensaciones simples, como el
tacto. Pueden tener estereognosia, lo que dificulta la percepción y la
identificación de objetos usando solamente el sentido del tacto. Por
ejemplo, un niño con estereognosia tendría problemas en, sin utilizar
la vista, sentir la diferencia entre una pelota dura y una de esponja
colocada en su mano.

Causas de la parálisis cerebral:

En la mayoría de los niños la parálisis cerebral es congénita, aunque podría no

detectarse hasta meses o años después del nacimiento. Como ya se ha mencionado, en
el pasado cuando los médicos no podían identificar otra causa, atribuían la mayoría de
los casos de parálisis cerebral congénita a problemas o complicaciones durante el
trabajo de parto que causaban asfixia (falta de oxígeno) durante el nacimiento. Sin
embargo, hoy día se ha demostrado que pocos bebés que tienen asfixia durante el
nacimiento crecen y tienen parálisis cerebral o cualquier otro trastorno neurológico.
En la actualidad se calcula que las complicaciones del nacimiento, incluida la asfixia,
son responsables de sólo el 5‐10% de los bebés nacidos con parálisis cerebral
congénita.
¿Qué causa el 90‐95% restante? Existen múltiples razones por las cuales se produce
la parálisis cerebral, por ejemplo como resultado de anomalías genéticas,
infecciones o fiebres maternas, o lesiones fetales.

189
Pero en todos los casos el trastorno es el resultado de cuatro tipos de daño cerebral
que causan sus síntomas característicos:

 Leucomalacia periventricular (LPV) (daño en la materia blanca del

cerebro). La materia blanca es responsable de transmitir señales en el
interior del cerebro y al resto del organismo. La LPV describe un tipo
de daño que se asemeja a pequeños agujeros en la materia blanca del
cerebro de un bebé. Estos huecos en el tejido cerebral interfieren con
la transmisión normal de señales. Existen varios episodios que puede
causar LPV, incluida la infección materna o fetal. También se ha
identificado un período de vulnerabilidad selectiva en el cerebro fetal
en desarrollo, entre las 26 y las 34 semanas de gestación, en el cual la
materia blanca periventricular es particularmente sensible a agresiones
y lesiones.

 Disgenesia cerebral (desarrollo anormal del cerebro). Cualquier

interrupción del proceso normal de crecimiento cerebral durante el
desarrollo fetal puede causar malformaciones cerebrales que
interfieren con la transmisión de señales. El cerebro fetal es
particularmente vulnerable durante las primeras 20 semanas de
desarrollo. Las mutaciones en los genes que controlan el desarrollo
cerebral durante este período temprano pueden impedir que el cerebro
se desarrolle normalmente. Las infecciones, fiebres, traumatismos, u
otras enfermedades durante el periodo sensible suponen un riesgo para
el sistema nervioso del bebé no nacido.

 Hemorragia intracraneal (hemorragia cerebral). Se produce como

consecuencia de vasos sanguíneos bloqueados o rotos. Una causa
común de este tipo de daño es el accidente cerebrovascular fetal.
Algunos bebés sufren un accidente cerebrovascular mientras están aún
en el útero debido a coágulos sanguíneos en la placenta que bloquean
el flujo sanguíneo. Otros tipos de accidente cerebrovascular fetal están
causados por vasos sanguíneos malformados o débiles en el cerebro o
por anormalidades en la coagulación sanguínea. La alta presión
arterial materna (hipertensión) es un trastorno médico común durante
el embarazo que se ha demostrado que puede causar accidente
cerebrovascular fetal. También se ha demostrado que la infección
materna, especialmente la enfermedad inflamatoria pélvica, aumenta
el riesgo de accidente cerebrovascular fetal.

190
  Encefalopatía hipóxica‐isquémica o asfixia intraparto (daño cerebral
causado por falta de oxígeno en el cerebro). La asfixia, una carencia
de oxígeno en el cerebro causada por una interrupción en la
respiración o por bajo suministro de oxígeno, es común en los bebés
debido al estrés del trabajo de parto y el parto. Pero aunque la sangre
de un recién nacido esté equipada para compensar los bajos niveles de
oxígeno a corto plazo, si el suministro de oxígeno se interrumpe o se
reduce durante períodos largos, el bebé puede desarrollar un tipo de
daño cerebral llamado encefalopatía hipóxica‐ isquémica, que
destruye tejido de la corteza motora cerebral y otras áreas del cerebro.
Este tipo de daño también puede estar causado por muy baja presión
arterial materna, rotura del útero, desprendimiento de la placenta, o
problemas con el cordón umbilical.

Parálisis cerebral infantil (PCI)

Problemas asociados:

 Problemas de visión y auditivos

 Dificultades del habla y del lenguaje

 Alteraciones perceptivas (agnosias y apraxias)

 Distractibilidad

 Disquinesia

191
Cronología diagnóstica de las PCI
 1er. trimestre: sospecha clínica

 6º-12º meses: la confirmación

 2º a 5º año: la forma clínica1er. trimestre: sospecha clínica
 6º-12º meses: la confirmación
 2º a 5º año: la forma clínica

Paciente con PCI hemiparética

Zona de encefalomalacia y dilatación ventricular homolateral
Consecutivo a infarto cerebral prenatal tardío

Factores de riesgo:

Hay ciertos eventos que pueden ocurrir durante el embarazo y el parto que aumentarán
el riesgo de que un bebé nazca con parálisis cerebral. La presencia en la madre o su
bebé de alguno de estos factores de riesgo no significa que la parálisis cerebral sea
inevitable, pero aumenta la probabilidad para los tipos de daño cerebral que la causan.

Factores prenatales (35% casos)

 Nacimientos múltiples. Los mellizos, trillizos y otros nacimientos múltiples,

aún aquellos nacidos a término, están ligados a un riesgo aumentado de tener
parálisis cerebral. La muerte del mellizo o trillizo de un bebé aumenta más el
riesgo.

192
  Infecciones durante el embarazo. Las enfermedades infecciosas causadas por
virus, como la rubeola, citomegalia y herpes, pueden infectar el útero y la
placenta. La infección materna conlleva la producción de niveles elevados de
citoquinas, que circulan por la sangre del feto hasta el cerebro. Las citoquinas
responden a la infección desencadenando una inflamación, que puede causar
un daño en el sistema nervioso central de un bebé no nacido. La fiebre materna
durante el embarazo o el parto también puede desencadenar este tipo de
respuesta inflamatoria.

 Incompatibilidad sanguínea. La incompatibilidad Rh se desarrolla cuando el

grupo sanguíneo Rh de la madre es negativo y el del bebé es positivo. Durante
el embarazo, los glóbulos rojos del feto pueden pasar al torrente sanguíneo de
la madre a medida que ella lo alimenta a través de la placenta. El sistema
inmunitario de la madre trata a las células fetales Rh positivas como si fuesen
una sustancia extraña y crea anticuerpos contra ellas, que pueden atravesar la
placenta hasta el feto, donde destruyen los glóbulos rojos circulantes de éste.
Cuando los glóbulos rojos se descomponen, producen bilirrubina, la cual hace
que el bebé se ponga amarillo (ictericia). El nivel de bilirrubina en el torrente
sanguíneo del bebé puede variar desde leve hasta altamente peligroso. Con
frecuencia, los primeros bebés Rh positivos de madres Rh negativas no se ven
afectados, a menos que la madre haya tenido embarazos interrumpidos o
abortos espontáneos anteriormente, los cuales podrían haber sensibilizado su
organismo. Sin embargo, los segundos bebés y posteriores que también sean
Rh positivos pueden resultar afectados. La incompatibilidad Rh se evalúa en
los países desarrollados de forma rutinaria, y se trata administrando a la madre
inmunoglobulinas antiRh (Rho GAM) en la semana 28 de embarazo y tras el
parto, pero la situación en otros países en los que no se trata condiciona que la
incompatibilidad de grupo sanguíneo sea un factor de riesgo de parálisis
cerebral.

Ictericia nuclear en neonato pretérmino

 Exposición a sustancias tóxicas. Las madres que han estado expuestas a

sustancias tóxicas durante el embarazo, como metilmercurio, se encuentran en
mayor riesgo de tener un bebé con parálisis cerebral.

193
  Madres con anomalías tiroideas, retraso mental, o convulsiones. Las madres
con cualquiera de estas afecciones tienen una probabilidad levemente mayor
de tener un hijo con parálisis cerebral.

Factores perinatales (55% casos)

 Bajo peso al nacer y nacimiento prematuro: el riesgo de parálisis cerebral es

mayor entre los bebés que pesan menos de 2.5 Kg al nacer o que nacen antes
de las 37 semanas de embarazo. El riesgo aumenta a medida que desciende el
peso de nacimiento o se acortan las semanas de gestación. La terapia intensiva
para bebés prematuros ha mejorado enormemente en el curso de los últimos 30
años. Los bebés nacidos muy prematuramente están sobreviviendo, pero con
problemas médicos que pueden ponerlos en riesgo de tener parálisis cerebral.
Aunque los bebés con peso normal o mayor se encuentran en un riesgo
individual relativamente bajo de tener parálisis cerebral, los bebés cercanos al
término o a término representan la mitad de los bebés nacidos con la
enfermedad.

 Presentación de nalgas. Los bebés con parálisis cerebral tienen más

probabilidades de estar en una posición de nalgas (primero los pies) en lugar de
la cabeza primero en el comienzo del trabajo de parto.

 Trabajo de parto y parto complicados. Un bebé que tiene problemas vasculares

o respiratorios durante el trabajo de parto y el parto ya puede haber sufrido
daño cerebral.

 Pequeño para la edad gestacional. Los bebés nacidos más pequeños de lo

normal para su edad gestacional están en riesgo de tener parálisis cerebral
debido a factores que les impidieron crecer naturalmente en el útero.

 Puntuación de Apgar baja. La puntuación de Apgar es una clasificación

numerada que refleja el estado de un recién nacido. Para determinar una
puntuación de Apgar, periódicamente los médicos controlan la frecuencia
cardíaca, la respiración, el tono muscular, los reflejos y el color de la piel del
bebé durante los primeros minutos después del nacimiento, y le asignan un
valor numérico. Cuanto más alta sea la puntuación, más normal será el estado
del bebé. Una puntuación baja a los 10‐20 minutos después del parto a menudo
se considera un signo importante de problemas potenciales como la parálisis
cerebral.

194
  Ictericia: Más del 50% de los recién nacidos desarrolla ictericia después del
nacimiento porque la bilirrubina, sustancia normalmente encontrada en la bilis,
se acumula más rápidamente que lo que sus hígados pueden metabolizar y
eliminar. La ictericia intensa no tratada puede causar una afección neurológica
conocida como kernicterus o encefalopatía neonatal bilirrubínica, que destruye
células cerebrales y puede causar sordera y parálisis cerebral.

Factores postnatales: (10% de los casos)

 Convulsiones. Un bebé que tiene convulsiones enfrenta un mayor riesgo

de ser diagnosticado más tarde en su niñez de parálisis cerebral.
 Traumatismos craneales. Lesiones cerebrales causadas por traumas
debidos a accidentes de automóvil, caídas, o maltrato infantil.
 Infecciones. Como meningitis bacteriana o encefalitis viral.

Prevención
La parálisis cerebral relacionada con anomalías genéticas no puede evitarse, pero
algunos de los factores de riesgo de la parálisis cerebral congénita pueden controlarse
o evitarse. Por ejemplo, la rubeola puede evitarse si las mujeres se vacunan contra la
enfermedad antes de quedarse embarazadas, o las incompatibilidades Rh también
pueden detectarse y controlarse precozmente en el embarazo. Un buen cuidado
prenatal puede evitar los partos prematuros, el bajo peso al nacer y las infecciones en
la madre. La ictericia del recién nacido puede tratarse con fototerapia y, cuando ésta
no es suficiente, con transfusiones sanguíneas.
Afortunadamente, la parálisis cerebral adquirida, a menudo debida a una lesión
craneal, puede prevenirse usando tácticas comunes de seguridad, como el uso de
asientos infantiles de seguridad en el automóvil y casco cuando manejen bicicletas.
Además, las medidas de sentido común en la casa, como supervisar de cerca a los
bebés y los niños pequeños cuando se bañan, puede reducir el riesgo de lesión
accidental.
Pero todavía existen factores de riesgo que no pueden controlarse o evitarse a pesar
de la intervención médica. El uso de máquinas electrónicas de monitorización fetal
para registrar los latidos cardíacos de un bebé no nacido durante el trabajo de parto, y
la realización de una cesárea de emergencia cuando hay signos significativos de
sufrimiento fetal, no han disminuido el número de bebés nacidos con parálisis
cerebral. Las intervenciones para tratar otras causas prenatales de parálisis cerebral,
tales como terapias para prevenir el accidente cerebrovascular prenatal o los
antibióticos para curar las infecciones intrauterinas, son difíciles de administrar o aún
no se ha probado que disminuyan el riesgo de parálisis cerebral en los bebés
vulnerables.

195
 Tratamiento

 Fisioterapia: fundamental. Ejercicios y actividades para evitar atrofia por desuso y

contractura.
 Terapia ocupacional: optimizar las funciones del tronco, mejorar la postura y sacar
mayor provecho de la movilidad.
 Terapia farmacológica.
 Control de convulsiones: anticonvulsivantes, según el tipo.
 Control movimientos anormales (atetósica): anticolinérgicos
 Espasticidad:
1. Vía oral: ansiolíticos, blacofeno (bloquea señales de la médula para
contracción muscular) y dantrolina (interfiere en la contracción
muscular).
2. Toxina botulínica: (inyección local) relaja músculos, dura 3-6 meses.
3. Baclofeno intratecal: bomba implantable: reservorio rellenable con
alarma, dosis muy baja (1% oral).

 Educación especial: masticación, habla.

 Intervención logopédica.
 Cirugía ortopédica: cuando la espasticidad y rigidez dificultan o hacen doloroso
caminar y moverse. Se alargan músculos y tendones demasiado cortos.
 Rizotomía dorsal selectiva: sección de algunas fibras nerviosas sobreactivadas
Recomendado solamente en espasticidad grave si han fracasado otros tratamientos
(fisioterapia, fármacos orales y baclofeno intratecal).
 Control de otros problemas
 Babeo: fármacos anticolinérgicos: disminuyen el flujo de saliva pero tb de
secreciones intestinales.
 Biorretroalimentación: avisa cuando están babeando (>3 años y entiende el rechazo
social).
 Deglución: dificultades para comer y tragar (desnutrición). Dietas especiales,
adiestramiento. Grave: tubo de alimentación o gastrostomía

196
DEFICIENCIA MENTAL Y LENGUAJE

Introducción histórica

El estudio científico de la deficiencia mental tiene una historia que sobrepasa los ciento
cincuenta años, impregnada de acontecimientos en los que se entremezclan las
aportaciones estrictamente científicas con las concepciones individuales, en pro o en
contra de los individuos afectados.

Entre los descubrimientos y aportaciones científicas de importancia hay que señalar:

 El descubrimiento del cromosoma extra en el par 21 en los individuos con

Síndrome de Down.
 La polémica entre herencia y ambiente (nature vs. nurture) que culmina con la
posición interactiva; se establece que la inteligencia es el resultado de la
interacción entre la herencia y el ambiente.
 La perspectiva sociológica de la génesis de la deficiencia mental: los sociólogos
afirman que muchas condiciones sociales parecen contribuir a la deficiencia
mental, sobre todo en lo que respecta a la deficiencia mental ligera.

Los años 1960s fueron denominados por diversos autores como el “período de apogeo”
de la deficiencia mental, debido al optimismo social existente, con la firme creencia de
que la deficiencia mental podía ser curada o, al menos, aliviada y/o prevenida en gran
parte.
A partir de la década de los 1970s y hasta la actualidad se desarrolla un período de
continuidad, de solidificación y profundización de los avances producidos en el los años
anteriores, tanto en la delimitación del campo de estudio como en las medidas sociales e
institucionales sobre la prevención, asistencia e integración social de los deficientes, así
como en las investigaciones epidemiológicas y etiológicas.
El retraso mental ha tenido diversas denominaciones a lo largo de la historia. Hasta el
siglo XVIII predominó el término “idiotismo”, referido a una serie de trastornos
deficitarios. Más tarde el psiquiatra Kraepelin introduce el término “oligofrenia” (poca
inteligencia). Desde entonces se han sucedido diferentes nombres: anormalidad,
deficiencia, insuficiencia, subnormalidad, etc. Actualmente, se tiende a evitar aquellas
denominaciones que puedan interpretarse como peyorativas o discriminantes. Se utiliza
el término discapacidad intelectual y, para niños escolarizados, se engloban dentro del
colectivo de “alumnos con necesidades educativas especiales”. Sin embargo, el término
que sigue apareciendo en los diferentes sistemas clasificatorios y referido
específicamente al nivel de competencia intelectual, es el de retraso mental. La esencia
de este trastorno es el déficit intelectual pero hay que tener en cuenta que la inteligencia
no es una cualidad concreta que afecta sólo a lo puramente intelectual o cognitivo sino
que influye en toda la personalidad y toda ella estará afectada en el retraso mental.

197
Concepto de Retraso Mental

 Conjunto de síndromes similar a demencia

- Incluye un grupo heterogéneo de entidades cuya característica
común es un déficit de funciones cerebrales superiores, previo a
la adquisición de habilidades mediante aprendizaje.
- El déficit es de una intensidad tal como para producir una
interferencia significativa en el funcionamiento normal del
individuo.
- El concepto actual basado en CI y en edad límite es inexacto y
condiciona la planificación, la provisión y las necesidades del
sujeto.

Clasificación:

Métodos internacionales de clasificación diagnóstica:

 Uno desarrollado por la Organización Mundial de la Salud, la Clasificación
Internacional de Enfermedades, que actualmente está en su décima versión
(CIE‐10), que se utiliza de manera oficial para codificar las enfermedades en
muchos países. La CIE‐10 tiene un carácter eminentemente descriptivo.
Establece diagnósticos con definiciones para cada uno de ellos. El capítulo V
(designado también con la letra F) está dedicado a enfermedades mentales.

 Otro establecido por la Asociación Psiquiátrica Norteamericana, el Manual

Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, que se encuentra en su
cuarta versión revisada (DSM‐IV) y que constituye el sistema más utilizado
para la investigación internacional de calidad. El DSM‐IV surgió como reflejo
de la insatisfacción con el sistema CIE. Es mucho más completo y preciso, y
se llevó a cabo incorporando desarrollos de la experiencia clínica, así como
avances de la investigación. Al realizarse el DSM‐IV, en cuyo estudio de
campo se incluyeron casos de España y de muchos otros países, se buscó la
convergencia de criterios con la CIE, a fin de permitir la comparación de los
futuros estudios de investigación y minimizar el riesgo de que las personas
recibieran diagnósticos diferentes (con la incertidumbre consecuente de las
personas afectadas y de sus familiares). Como resultado, las categorías
diagnósticas recogidas en el DSM‐IV se ajustan perfectamente en sus criterios
a las categorías idénticas que aparecen en la CIE‐10. Este último sistema, el
de la Organización Mundial de la Salud, incluye sin embargo algunas otras
categorías de dudosa validez, que se puede anticipar desaparezcan en futuras
ediciones.

198
Estas clasificaciones consideran el retraso mental como un desarrollo mental incompleto
o detenido que produce el deterioro de las funciones completas de cada época del
desarrollo, tales como las cognoscitivas, del lenguaje, motrices y de socialización. Se
trata, pues, de una visión pluridimensional del retraso mental en sus aspectos biológicos,
psicológicos, pedagógicos, familiares y sociales.

La Asociación Americana de Psicología, por su parte, define el retraso mental como una
capacidad intelectual general significativamente inferior al promedio que se acompaña
de limitaciones importantes de la actividad adaptativa propia de por lo menos dos de las
siguientes áreas de habilidades: comunicación, cuidado de sí mismo, vida doméstica,
habilidades sociales/interpersonales, utilización de recursos comunitarios, autocontrol,
habilidades académicas funcionales, trabajo, ocio, salud y seguridad. Su inicio debe ser
anterior a los 18 años de edad.

En base al valor del cociente de inteligencia (CI) los sistemas clasificatorios (DSM‐IV y
CIE‐10) han establecido los diferentes puntos de corte para clasificar la presencia y/o
magnitud del retraso mental, quedando establecidos los puntos de corte que se muestran
en la Tabla 12.1. Recordemos que el CI medio de la población se sitúa en 100 con una
desviación típica de 10, y se considera inteligencia límite al rango 70‐85.

Clasificación del retraso mental en función del cociente de inteligencia (CI)

Detección y evaluación del retraso mental

Antes de efectuar la evaluación deberá procederse a recopilar con detalle toda la historia
evolutiva del niño con los diagnósticos médicos, si los hay, así como las circunstancias
pasadas y presentes.

199
La aplicación de diferentes escalas según la edad del niño para averiguar el nivel del
desarrollo es importante en un primer momento. Otra forma de valorar el retraso mental
es a través del dibujo. La copia de figuras geométricas proporciona una primera
información para indicar su nivel mental. En esta prueba se tiene en cuenta que una
línea vertical se realiza al año y medio; la horizontal y el círculo a los dos años; la cruz a
los tres; el cuadrado a los cuatro y el rombo a los siete años. La figura humana también
puede proporcionarnos datos importantes de su madurez mental aportándonos datos
según la riqueza y detalle del dibujo.

A partir de los 4 años se puede empezar a evaluar el CI. En niños con dificultades en
la parte verbal, es importante complementar con pruebas meramente manipulativas o
que estén libres de la influencia del lenguaje.

Sin embargo, cabe preguntarse si la determinación de un CI bajo necesariamente se

corresponde con un nivel de lenguaje deficiente. Existen casos de deficientes
mentales cuya fluidez lingüística va más allá de sus capacidades cognitivas. Por lo
tanto sería discutible la utilización de los datos de CI y edades mentales como marco
descriptivo de las capacidades lingüísticas de un sujeto. Además, en las pruebas que
miden el CI verbal no se incluyen aspectos sintácticos, semánticos y pragmáticos del
lenguaje.

Clasificaciones de la deficiencia mental

Clasificación educativa AAIDD Intervalo de C.I. Edad mental esperada

Aprendizaje lento Inteligencia límite* De 70 a 80 13-15

Educable medio 50-55 a 70 8-12

Entrenable Moderado severo 35-40 50-55 3-7

20-25 35-40

A custodiar Profundo De 25-20 0-3

Final siglo XIX: reacción contra cualquier defecto morfológico o mental →

esterilización, eutanasia

1950s: descubrimiento de la etiología del síndrome de Down (c. 21 extra), Polémica

mature vs. nurture

(herencia/ambiente) → inteligencia por interacción

1960s: periodo de apogeo de la DM → puede ser curada , aliviada o prevenida

200
1970s: periodo de continuidad, solidificación y profundización: investigaciones,
medidas sociales, integración social y asistencia.

Cambios denominación: idiotismo → oligofrenia (poca inteligencia) → subnormalidad

→ discapacidad intelectual o necesidades educativas especiales → retraso mental →
diversidad funcional

 Retraso mental leve (85%) “educable”

En la mayoría no existe causa orgánica → factores socioculturales (inadvertido)

Se manifiesta en la época escolar. Tienen capacidad para hábitos básicos

Hacen uso del lenguaje oral y escrito, aunque con algún déficit

Se manejan en la vida adulta con cierta independencia

Personalidad: obstinados o tercos (reacción a su limitación), escasa voluntad, prefieren

relacionarse con personas de menor edad

Es un colectivo que con tratamiento temprano se pueden integrar bien en la sociedad

 Retraso mental moderado (10%) “adiestrable”

Etiología orgánica → déficits somáticos o neurológicos. Anomalías genéticas,

encefalopatías, epilepsia, autismo, etc.

Pueden adquirir hábitos elementales → cierta independencia

Comunicación: variable, pero en ambiente acogedor pueden ampliar sus conocimientos

y la capacidad de expresión en gran medida

Requieren programas educativos especiales, aunque siempre serán lentos y con

limitaciones de base

Carácter: hipercinesia, rabietas, reclamo de atención, manifestación exagerada de

sentimientos.

 Retraso mental grave (3-4%) “dependientes”

Etiología claramente orgánica, semejante al RM moderado pero con mayor afectación

201
 Aprendizaje de hábitos de cuidado personal muy lento y limitado → supervisión

Si se comunican verbalmente: pocas palabras o frases elementales

Algunos conocimientos simples, pero no persistentes por déficit en memoria a largo

plazo

Pueden adaptarse a la vida familiar y comunitaria tutelada

Conducta: crisis de agresividad y cólera por falta de razonamiento, autolesiones,

trastornos de hábitos motores (bruxismo, balanceo) y psicóticos (estereotipias)

 Retraso mental profundo (1-2%) “custodiados”

Etiología siempre orgánica con graves alteraciones en todos los niveles

Dos tipos:

 Vegetativo: sólo hay reflejos primitivos. Siempre necesitarán asistencia y

cuidado
 Adiestrable: Pueden alcanzar algunas funciones elementales motoras y
viso-espaciales, expresión con algún sonido, compresión de órdenes muy
simples

Etiopatogenia del RM

En la etiopatogenia del retraso mental están implicados múltiples factores de tipo

biológico, influyendo también factores de tipo socio‐cultural. De hecho, se ha podido
comprobar ampliamente que el retraso mental leve mantiene una prevalencia superior
entre las clases de nivel socioeconómico más bajo, mientras que las formas más
graves de retraso mental tienen una distribución similar entre los distintos grupos
socioeconómicos de población.

Factores biológicos: prenatales, perinatales y postnatales

Existen distintos factores biológicos que pueden favorecer el retraso mental, actuando
durante el periodo anterior al nacimiento (prenatal), durante éste y sus proximidades
(periodo perinatal), o después del mismo (periodo postnatal). En muchos casos, esta
distinción es esencialmente teórica, ya que algunos factores actúan sobre varios de los
periodos citados.

202
 Factores prenatales

1. Cromosomopatías (numéricas y estructurales)

 La más frecuente y conocida es la trisomía del cromosoma 21, también
conocida como síndrome de Down o mongolismo. Los pacientes presentan
hipotonía muscular marcada, facies característica, con pliegues epicánticos y
abertura palpebral sesgada hacia arriba y afuera, hipoplasia maxilar y del
paladar que determinan la protrusión de la lengua y ciertas anomalías internas
(del corazón: defectos del tabique ventricular, conducto arterioso permeable;
atresia o estenosis duodenal). Siempre existe retraso mental.
 Otra trisomía menos frecuente es la trisomía 13, conocida también con el
nombre de síndrome de Patau. Tiene muy mal pronóstico, la supervivencia
excepcionalmente supera los 3 años. Se producen graves malformaciones de
variada localización, incluido el sistema nervioso central, y retraso del
crecimiento. Siempre hay retraso mental.
 La trisomía 18, conocida también con el nombre de síndrome de Edwards. La
muerte es muy precoz, siendo muy raro que se sobrepasen los 10 años de
edad. Presentan retraso en el crecimiento y del desarrollo neurológico, y a
menudo graves malformaciones cardiacas. Siempre hay retraso mental.
 El síndrome del maullido de gato, conocido clásicamente como el síndrome
del “cri du chat”, ya que cursa con alteraciones laríngeas que hacen que su
llanto recuerde a un maullido. Se produce por la pérdida de una parte del
cromosoma 5. El retraso mental suele ser grave.
 El síndrome de Williams‐Beuren está causado por una deleción
submicroscópica en el cromosoma 7. Los rasgos faciales son muy
característicos (similares a gnomos), presentan retraso general en el
desarrollo mental y un defecto coronario de nacimiento conocido como
estenosis supravalvular aórtica. Poseen dotes narrativas fuera de lo común y
un gran talento musical.
 Síndrome de Prader‐Willi: está caracterizado por una disfunción hipotalámica
que resulta en retraso de crecimiento, hipogenitalismo, obesidad extrema
debida a la incontrolable bulimia y retraso mental leve o moderado. La causa
es una deleción en el cromosoma 15 de origen paterno, en la zona proximal
del brazo largo.
 Síndrome de Angelman: la causa de este síndrome es la misma que para el
síndrome de Prader‐Willi, pero en este caso el cromosoma 15 que ha
experimentado deleción es de origen materno. Los pacientes suelen tener
cierto dismorfismo facial y padecer de mutismo, risa paroxística y
movimientos caóticos de las extremidades, llegando a tener convulsiones.
Sufren retraso mental severo.
 Dentro de las cromosomopatías sexuales que pueden ocasionar retraso mental
destaca el síndrome del cromosoma X frágil, que representa la primera causa
de deficiencia mental hereditaria. Está causado por expansiones de una
secuencia repetida, un triplete, en el cromosoma X.

203
  Otra cromosomopatía sexual que también puede ocasionar retraso mental es
el síndrome de Klinefelter, cuyo cariotipo es XXY, y que se manifiesta por
atrofia testicular, ginecomastia y otros rasgos de feminización. El retraso
mental suele ser leve.
 El síndrome de Turner, de cariotipo 45,X, se caracteriza por amenorrea
primaria (falta de ciclo) con ausencia de los cambios puberales femeninos,
estatura anormalmente baja, cuello membranoso o en esfinge (pterigium
colli) y cúbito valgo. Las pacientes no presentan disminución significativa del
CI, aunque sí gran variabilidad de éste.

2. Malformaciones congénitas: un gran número de malformaciones congénitas pueden

ocasionar retraso mental. Entre ellas podemos poner los siguientes ejemplos:

 El síndrome de Marfan, también se conoce con el nombre de arcnodactilia

debido a que las personas que lo padecen tienen muy alargados los dedos de
sus manos y pies. La talla es alta y se suele asociar con malformaciones
cardiovasculares. El retraso mental suele ser leve.
 La distrofia miotónica se manifiesta por una excesiva debilidad de la
musculatura de cara, cuello y extremidades, alopecia, cataratas y atrofia
testicular. El retraso mental suele oscilar entre los grados de moderado y
grave.
 La acondroplasia se caracteriza por cabeza grande y unos miembros cortos
como consecuencia de la precoz osificación de los cartílagos. El retraso
mental que provoca suele ser leve.
 La craneosinostosis consiste en un cierre prematuro de las suturas craneales,
que provoca aumento de la tensión intracraneal y malformaciones craneales.
El retraso mental es variable.

 La enfermedad de Hippel‐Lindau se debe a la presencia congénita de

angiomas en la retina y en el cerebelo, causando estos últimos retrasos
mentales.

3. Trastornos endocrinos
 El hipotiroidismo congénito se produce por alteraciones de la embriogénesis
con agenesia tiroidea, o ectopia tiroidea con tiroides hipoplásico,
generalmente sublingual. Se caracteriza por enanismo, bocio,
hiperteleorismo, macroglosia y alteraciones de la osificación. Sin tratamiento,
la ausencia de tiroxina provoca un retraso mental importante. El
hipotiroidismo que no se trata a tiempo provoca un retraso mental
irreversible.
 En el pseudohipoparatiroidismo la alteración no se debe a la falta de
producción de hormona paratiroidea, sino a un defecto hereditario de los
túbulos renales; provoca calcificaciones cerebrales y retraso mental.

204
 4. Trastornos metabólicos
Muchas alteraciones del metabolismo de las distintas biomoléculas pueden
provocar retraso mental. Aa (fenilcetonuria, homocistinuria), HdC
(galactosemia), grasas (alteraciones en la β-oxidación), ciclo de la urea, cadena
respiratoria, etc.

5. Infecciones prenatales
Algunas infecciones de la mujer durante el embarazo, pueden provocar retraso mental
en el recién nacido. Muy frecuente es el caso de la rubeola, que, a pesar de que suele
ser inofensiva para la madre, produce con bastante frecuencia malformaciones y
retraso mental en el niño, especialmente cuando se contrae durante el primer mes de
embarazo. Algo similar puede afirmarse de la toxoplasmosis, aunque afecta a un
menor número de casos. También se han descrito casos de retraso mental como
consecuencia de otras infecciones contraídas durante el embarazo, como la hepatitis,
la gripe y otras infecciones víricas, particularmente las producidas por
citomegalovirus.

6. Intoxicaciones prenatales
 El síndrome alcohólico fetal es una afección caracterizada por rasgos faciales
anormales, retardo del crecimiento y problemas en el sistema nervioso
central, que puede presentarse si la mujer toma alcohol durante el embarazo.
Hoy en día es la principal causa prevenible de retraso mental.
 El uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo se asocia con un
incremento de riesgo de malformaciones congénitas y puede tener efectos a
largo plazo sobre el desarrollo intelectual durante la infancia. Sin embargo,
estos fármacos se prescriben durante el embarazo porque el riesgo que
conllevan los ataques epilépticos, tanto para la madre como para el feto, lo
justifica.
 La exposición a radiaciones ionizantes durante el embarazo, que se produce
como consecuencia de procedimientos diagnósticos (rayos X o TC), o en
menor medida a resultas de exposiciones ocupacionales (trabajadoras de
plantas nucleares, trabajadoras de unidades de radiodiagnóstico), puede
interferir con el desarrollo embrionario y fetal. Durante la organogénesis se
incrementa el riesgo de malformación y retraso en el crecimiento, mientras
que la exposición en estadíos posteriores se asocia frecuentemente con daño
cerebral.

7. Factores maternos
 La malnutrición de la madre, por una dieta escasa o poco equilibrada, si es
extrema, puede ocasionar prematuridad y retraso mental, aunque esto es muy
poco frecuente en los países desarrollados. Su importancia parece ser mayor
cuando actúa sobre el último periodo de la gestación.

205
  La diabetes materna no controlada y la hipoglucemia materna de carácter
crónico, pueden afectar al desarrollo del sistema nervioso central del feto y
provocar retraso mental.
 Las hemorragias vaginales graves y de repetición, al igual que la placenta
previa, pueden causar anoxia o hipoxia fetal, con retraso mental secundario.
 También los traumatismos durante el embarazo, debidos a epilepsia materna,
malos tratos, accidentes, etc., pueden provocar lesiones intrauterinas que
condicionen un posterior retraso mental.

 Factores perinatales

1. Prematuridad: La prematuridad puede provocar retraso mental cuando es extrema

(peso inferior a 1.500 gramos o edad gestacional inferior a las 27 semanas), o
cuando se debe a otro factor asociado de cierta gravedad, de modo que se vea
afectado el sistema nervioso central. Las causas más frecuentes de prematuridad
son la asistencia médica y cuidados prenatales escasos o inadecuados, la
malnutrición, las intoxicaciones, incluido el consumo de tabaco, las infecciones y
los traumatismos.

2. Distrofia uterina: El nacimiento con un bajo peso en relación con la edad

gestacional por retraso en el crecimiento intrauterino, también puede asociarse con
retraso mental. Los factores que con más frecuencia favorecen la distrofia uterina
son las malformaciones congénitas de cualquier etiología; las infecciones como la
rubeola, toxoplasmosis o citomegalia; las intoxicaciones por alcohol, tabaco,
drogas, etc.; la malnutrición; una excesiva juventud de la madre y el parto múltiple,
ya que generalmente uno o varios de los recién nacidos presentan bajo peso. El
gemelo más pequeño suele ser también intelectualmente inferior a su hermano.
También pueden causar distrofia uterina los trastornos que afectan a la placenta, por
alteraciones del cordón umbilical (inserción anómala, etc.) o alteraciones vasculares
placentarias (trombosis, necrosis isquémicas, infartos, hematomas, etc.), la
neumonía por aspiración de meconio y la hemorragia pulmonar.

3. Traumatismos obstétricos: Algunos traumatismos sufridos durante el parto pueden

causar retraso mental, como consecuencia del efecto mecánico del traumatismo, de
la anoxia o de la aparición de hemorragias cerebrales. Los traumatismos obstétricos
son más frecuentes cuando existe una desproporción cefalopelviana, en las
presentaciones anormales durante el parto (parto de nalgas, etc.), en los partos
prolongados y en todas aquellas situaciones en las que resulta necesario utilizar
fórceps o ventosa, lo cual es excepcional en la actualidad, ya que ante las
situaciones en las que antiguamente se recurría a estos instrumentos, hoy se prefiere
realizar una cesárea.

206
4. Anoxia e hipoxia: Cada vez se da menos importancia a la implicación de la anoxia
durante el nacimiento como causa de retraso mental. Los factores que con mayor
frecuencia provocan anoxia durante el parto son los traumatismos obstétricos,
algunas alteraciones cardiovasculares y la depresión respiratoria consecuente al uso
de analgésicos o anestésicos durante el parto.

5. Hiperbilirrubinemia: El caso más conocido de hiperbilirrubinemia es la

incompatibilidad de grupos sanguíneos Rh entre el niño y la madre, aunque también
se produce respecto al grupo AB0. En la actualidad, este problema tiene mucha
menor incidencia en los países desarrollados, debido a su tratamiento preventivo.
También pueden causar bilirrubinemia patológica, con retraso mental asociado,
algunas infecciones graves, como la sepsis neonatal, ciertos fármacos (algunas
sulfamidas, antibióticos, etc.) y deficiencias de enzimas como la glucosa‐6‐fosfato
deshidrogenasa.

 Factores postnatales

1. Infecciones: Las meningitis y meningoencefalitis postnatales producidas por virus

[Coxsackie, ECHO (virus huérfano citopático entérico humano), herpes, etc.]
pueden provocar retraso mental, al igual que algunas infecciones neumocócicas o
tuberculosas, aunque en éstos últimos casos es menos frecuente.

2. Intoxicaciones: La más común es la intoxicación por plomo, causada en la mayoría

de los casos como consecuencia de la pica, que puede provocar encefalitis y retraso
mental. También puede producir retraso mental la exposición del niño a
radiaciones ionizantes.

3. Enfermedades o lesiones necrológicas: Algunos traumatismos cráneo‐encefálicos

padecidos durante la infancia pueden causar retraso mental, pero esto es
excepcional. Entre los trastornos convulsivos que se pueden asociar con retraso
mental destacan el síndrome de West y el de Lennox. El primero es un cuadro
convulsivo con espasmos de flexión (de “salaam”) que sin tratamiento, evoluciona
hacia el retraso mental grave. El síndrome de Lennox se manifiesta en forma de
crisis tónicas de “ausencias”, seguidas de automatismos, asociadas con retraso
mental. La parálisis cerebral se asocia frecuentemente con retraso mental,
especialmente los niños que padecen tetraplejia espástica.

4. Trastornos endocrinometabólicos: El hipotiroidismo de aparición postnatal se

asocia en bastantes casos con retraso mental. La malnutrición infantil, muy poco
frecuente en la actualidad en los países desarrollados, sigue afectando a otros países
más pobres, siendo responsable de un buen número de casos de retraso mental.

207
Características relacionadas con el lenguaje en la deficiencia mental

La comunicación y el lenguaje constituyen factores de primera importancia en la

deficiencia mental así como también en otras afecciones, en razón de la incidencia
social, cognitiva, individual, personal y afectiva que implican.

Los niños con deficiencia mental presentan alteraciones del lenguaje, que se
manifiestan en cada uno de los siguientes aspectos:

Etapa prelocutiva:
 Retraso de las primeras adquisiciones motrices.
 Comunicación gestual y mímica limitadas.
 Llantos más breves y con emisiones vocálicas más pobres.
 Balbuceo limitado.
 Deficiente control de la respiración y de los órganos de la fonación.
 Pobre motricidad bucofacial.

Fonología:
 Desarrollo fonológico similar al de los niños “normales”.
 Desarrollo fonético atemporal, incompleto y con errores articulatorios.
 Deficiente discriminación fonemática.
 Trastornos del habla: dislalia, disfemia, taquilalia.
 En ocasiones, no modulaciones de la voz.
Será necesario, según el caso, potenciar la movilidad y la elasticidad labial, lingual,
etc. También hacer correcciones de fonemas a través de juegos, canciones infantiles,
reconocimiento de objetos e imágenes, onomatopeyas, etc.

Morfosintaxis:
 Alteraciones en el uso de los morfemas gramaticales: concordancias, género,
número, conjunciones, posesivos, flexiones verbales, etc.
 Estructuración lenta de la frase.
 Producciones verbales incompletas e incorrectas.
 Construcciones sintácticas simples (sujeto‐verbo‐objeto).
 Construcciones ecolálicas.
 Lenta evolución en la conjugación de las formas verbales.

Semántica:
 Pobreza semántica (vocabulario comprensivo y expresivo reducido).
 Desarrollo lexical más lento.
 Vocabulario automático.
 Verborrea, en ocasiones.
 Evocación de las palabras por analogía de imagen o sonido y no por un
razonamiento lógico.

208
Será necesario abordar los campos semánticos (subgrupos de frutas, verduras,
animales domésticos, animales salvajes, juguetes, etc.). Además se puede trabajar la
familia de palabras (por ejemplo pan, panadero, panadería…). Se deberá trabajar en
forma continua, la exploración de los objetos de uso cotidiano, a partir de un abordaje
plurisensorial.

Pragmática:
 Menos proclives a situaciones conversacionales.
 Desarrollo lingüístico lento porque el lenguaje de sus interlocutores suele ser
restrictivo.
 Nivel de comprensión superior y anterior al expresivo, aunque ambos son
inferiores que en el niño “normal”.
 Poca iniciativa conversacional.

El uso del lenguaje es el objetivo final de la intervención y la pauta para medir su

eficiencia. Se deberá trabajar el uso de la cortesía (dar las gracias, pedir por favor, dar
los buenos días…), verbalizar necesidades, intenciones, deseos, etc.

Intervención logopédica

El retraso mental no es curable. Pero a todo niño con retraso mental se le puede
ayudar a progresar más rápido. Cuanto más pronto se empiece la ayuda especial o
estimulación, más capaz llegará a ser el niño. La estimulación precoz es un
tratamiento educativo que debe iniciarse lo antes posible, en los primeros días o
meses de vida, para mejorar o prevenir los déficits del desarrollo psicomotor de niños
con riesgo de padecerlo, tanto por causa orgánica como ambiental. Consiste en crear
un ambiente estimulante adaptado a las capacidades de respuesta de cada niño para
que éstas vayan aumentando progresivamente y su evolución sea lo más parecida al
niño normal.
La intervención en el lenguaje del niño con retraso mental debe iniciarse desde los
primeros meses de vida. La estimulación temprana parece más eficaz en la mejora y
aceleración del desarrollo perceptivo‐motor que en la adquisición y desarrollo del
lenguaje Sin embargo, las características perceptivas de muchas de las habilidades
comunicativas pre-lingüísticas, por una parte, y el propio carácter preventivo de la
estimulación temprana, por otra, hacen de ésta un valioso vehículo para la
intervención. Por otro lado, parecen más eficaces los programas altamente
estructurados, que serán tanto más elaborados cuanto mayor sea el retraso mental. Es
necesario que la estimulación temprana del niño incluya tareas relacionadas con el
desarrollo cognitivo y motor. También debe tenerse en cuenta la implicación de la
familia, ya que se considera que la colaboración y el compromiso de la familia en la
intervención son un factor determinante de su eficacia. Otro de los aspectos
importantes en la intervención es que debe mantenerse un enfoque evolutivo y que la
intervención se realice desde las habilidades que el niño ya domina.

209
La intervención logopédica del deficiente mental debe abarcar los siguientes aspectos:

1. Desarrollo de la respiración y del soplo.

2. Desarrollo de la discriminación auditiva.
3. Desarrollo fonológico‐fonético.
4. Desarrollo sintáctico.
5. Desarrollo léxico‐semántico.
6. Desarrollo pragmático.

210
 TEMA 10: PREVENCIÓN, DIAGNÓSTICO Y
TERAPIA DE LAS ALTERACIONES DE BASE
CONGÉNITA:
Las alteraciones congénitas son aquellas que presenta un individuo en el momento del
nacimiento, de origen tanto orgánico como ambiental, o bien aquellas que se
manifiestan algún tiempo después pero cuyas causas ya estaban presentes en el neonato
por ser hereditarias.
Prevención:

Alteraciones totalmente prevenibles por eliminación de la causa:

o Exposición a agentes tóxicos durante el embarazo: eliminar la ingesta de
alcohol a fin de evitar el desarrollo del Síndrome Alcohólico Fetal (SAF), evitar
la exposición a radiaciones ionizantes, evitar la exposición a medicamentos
antiepilépticos (efectos teratogénicos), etc.
A pesar de producir efectos teratogénicos se recomiendan durante el embarazo
medicamentos antiepilépticos por el riesgo que conlleva estos ataques tanto en la
madre como en el feto. Para minimizar el riesgo se recomiendan fármacos
alternativos al ácido valproico, evitar la polimedicación y planificar la posología
de forma que se eviten picos plasmáticos del medicamento.
o Infecciones durante el embarazo: rubéola y varicela se pueden evitar con la
vacunación de la madre previa al embarazo; y la toxoplasmosis se puede evitar
en madres seronegativas mediante el cocinado adecuado de la carne, lavado de
frutas y verduras y evitando el contacto con gatos y sus excrementos.
o Incompatibilidad Rh. Bloque respuesta inmunitaria.
Esta incompatibilidad provoca que los anticuerpos de la madre Rh negativa
destruyan a los glóbulos rojos del bebé Rh positivo, generando el consiguiente
síndrome hemolítico. La incompatibilidad RH inmunoglobulinas antiRh (Rho
GAM) en la semana 28 del embarazo y tras el parto, pero en los países
subdesarrollados ésta sigue siendo la causa de casos de parálisis cerebral y de
deficiencia mental.
o Buen cuidado prenatal: se pueden evitar los nacimientos con bajos meso
(malnutrición), los partos prematuros, el desarrollo de infecciones durante el
embarazo, etc.
Además el cuidado prenatal incluye el aporte de cantidades suficientes de
nutriente esenciales como el ácido fólico, cuya carencia se relaciona con la
aparición de defectos del cierre del tubo neural.
o Traumatismos craneales: medidas de prevención como por ejemplo asientos
infantiles en los automóviles, cascos para las bicicletas, adecuada supervisión de
los niños,etc.

211
 Están causados frecuentemente por accidentes de automóvil, caídas accidentales
o maltrato.
o Malnutrición infantil: alimentación adecuada.
Hoy en día sigue siendo la causa de casos de retraso mental en países
subdesarrollados.
o Factores socioculturales: intervenciones adecuadas en el entorno del niño.
Cabe destacar la falta de escolarización , o escolarización inestables, la privación
cultural, la privación afectiva, etc.

Alteraciones totalmente prevenibles por modificación de factores ambientales

o Ictericia neonatal: fototerapia o transfusiones.
Se desarrolla porque la bilirrubina se acumula en la sangre de los bebés más
rápidamente de lo que sus hígados pueden metabolizar y eliminar. El tratamiento
con fototerapia, o si ésta no es eficaz las transfusiones de sangre al recién
nacido, evitan la posible parálisis cerebral asociada a la encefalopatía neonatal
bilirrubínica.
o Metabolopatías congénitas: dieta adecuada para evitar los efectos de la falta de
la enzima correspondiente.
Este conjunto de enfermedades están causadas por una mutación genética que
tiene como efecto la producción de una proteína (enzima) anómala, o bien su
ausencia, en muchos casos se asocian con disfunciones neurofisiológicas que
conllevan retraso mental.
El ejemplo más común es el de la fenilcetonuria, patología producida por un
efecto de hidroxilación del aminoácido fenilalanina, que no puede convertirse en
tirosina, por lo que se acumula produciendo retraso psicomotor y deterioro
intelectual, irreversibles en poco tiempo.
El control dietético mediante la instauración de una dieta libre, en la medida de
lo posible, de fenilalanina, evita el desarrollo de la sintomatología asociada a la
patología,
o Hidrocefalia congénita: la eliminación quirúrgica de la obstrucción causante de
la hidrocefalia o en el caso de esto no ser suficiente la instauración de una sonda
para la derivación del exceso de líquido cefalorraquídeo que incrementa la
presión cerebral, evita el desarrollo de las discapacidades intelectuales, físicas y
neurológicas.
.
Alteraciones sin agente causal claro: factores de riesgo
o Edad de la madre: trisomías, relación directa entre la edad de la madre y la
aparición de las mismas como es el caso del Síndrome de Down o el Síndrome
de Edwards. Este agente que se puede controlar pero no se puede cambiar (no
podemos cambiar la edad de la madre). Diagnóstico prenatal.

212
 o Enfermedad de Alzheimer: edad (más frecuente > 65) y ciertos factores
ambientales de riesgo (traumatismos craneoencefálicos graves, diabetes,
hipertensión arterial, tabaquismo, intoxicación con metales como el cobre,etc.) o
endógenos, como la llamada “reserva cognitiva”, que actuaría como protectora.
o Enfermedad de Parkinson: exposiciones a determinadas sustancias tóxicas,
como algunos pesticidas, se ha relacionado con la incidencia de esta enfermedad
neurogenética.

Diagnóstico. Gran variedad de técnicas, además de la anamnesis y exploraciones físicas

clásicas, que dependen de las características de la patología en cuestión.

1. Cribado neonatal de metabolopatías congénitas: triaje.

No se analizan todas las metabolopatías existentes, solo aquellas de mayor
frecuencia de aparición y para las cuales existe un tratamiento efectivo. En los
últimos años se ha logrado la prevención de numerosos casos de retraso mental
asociados a los errores congénitos del metabolismo más comunes como la
fenilcetonuria o el hipotiroidismo.
2. Técnicas de neuroimagen: anatómicas (TC, RM, etc.) o funcionales (RMf,
PET, etc.)
3. Técnicas de Citogenética y Biología Molecular: base genética conocida,
trisomías,...
En síndromes asociados a la impronta genómica se utiliza el PCR (son técnicas
más finas de Biología Molecular, reacción en cadena de la polimerasa).
4. Diagnóstico prenatal: mediante del empleo en combinación de diversas
técnicas se pueden detectar anomalías morfológicas (defectos del tubo neural, labio
leporino, paladar hendido), alteraciones genéticas (Síndrome de Down, Síndrome X-
frágil).
5. Diagnóstico preimplantacional (recién concebidos): sólo es posible su uso en
los casos de reproducción con técnicas de fecundación in vitro. Permite seleccionar
embriones libres de defectos genéticos graves para asegurar una descendencia sana y
acabar con la transmisión de una determinada patología.
Evitación/Detección de alteración congénita como fibrosis quística.

Tratamiento

o Terapia farmacológica: control de la sintomatología asociada, por ejemplo L-

dopa en los enfermos de Parkinson o de anticolinérgicos en la parálisis cerebral
atetoide.
o Cirugía: para mejorar el estado del paciente, como ocurre en el caso de la
craneosinostosis, los defectos del tubo neural o para mejorar la rigidez asociada
a la formas espástica de la parálisis cerebral.
o Intervención logopédica: iniciar cuanto antes para conseguir desarrollar al
máximo sus capacidades tanto en el plano cognitivo como en el motor.

213
 o Terapia génica y terapia celular: nuevas modalidades terapéuticas en
investigación.

Edición genética: CRISPR/Cas9, viene a ser lo mismo que hacemos nosotros con un
procesador de texto: eliminar y sustituir una palabra o una página porque está
equivocada.

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o

“corregir” el genoma de cualquier célula. Eso incluye, claro está, a las células humanas.
Sería algo así como unas tijeras moleculares que son capaces de cortar cualquier
molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente
controlada. Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia,
eliminando o insertando nuevo ADN.

https://genotipia.com/genetica_medica_news/prime-editing-nueva-herramienta-de-
edicion-del-genoma/

Edición genética mejorada. Prime editing. Permitiría ser muy exactos. Técnica para
cambiar nuestro genoma de forma voluntaria. Un aspecto a tener en cuenta es la
moralidad.

En los casos de deficiencia intelectual , no podemos realizar un tratamiento que

incremente su capacidad intelectual, pero sí podemos utilizar tratamientos
farmacológicos que eviten por ejemplo, episodios de epilepsia, etc.

Como muchas de ellas son genéticas,en el caso del Alzheimer se está estudiando la
posibilidad de la sustitución de células en la sustancia negra, con el objetivo de que no
se lleguen a morir o que por lo menos se mueran más tarde.

Programas de atención temprana

Unidades de atención temprana en numerosos centros con equipo multidisciplinar de
profesionales. Objetivo: atención a la población infantil con trastornos en su desarrollo
o con riesgo de padecerlos (riesgo bio-psico-social).
Estimulación motora, cognitiva, del lenguaje y personal-social.
Sesiones que se completan con programas para los padres.
Es eficaz: se ha comprobado mejoría del CI en relación a niños no tratados.
Desde el punto de vista cualitativo es beneficioso por la colaboración de los padres y el
estímulo sobre ello; son más realistas y conscientes de la deficiencia, valoran mejor el
progreso obtenido.

214
Personal Profesional

Médico rehabilitador

 Realiza el diagnóstico médico-funcional. Hace la valoración y orientación del

niño en situación de riesgo bio-psico-social, o que ya presenta alguna deficiencia
o discapacidad (congénita o adquirida).
 En colaboración con el resto del equipo diseña programas de prevención y
establece los objetivos del programa de tratamiento rehabilitador, en
colaboración con el resto del equipo.

Terapia logopédica (logoterapeuta)

 Enseña a la familia técnicas de reeducación de los órganos orofaciales,

masticación, deglución, etc. (en colaboración con el terapeuta ocupacional)
 Estimula el pre-lenguaje
 Realiza terapias específicas, según la patología de que se trate, para la
recuperación de los trastornos o alteraciones del habla, de la voz o del lenguaje.

Además de estos profesionales es fundamental la intervención de otros profesionales

como psicólogos, trabajadores sociales, terapeutas ocupacionales, fisioterapeutas,
teraputas de estimulación, psicomotricistas y maestros.

TERAPIA GÉNICA (sólo se utiliza en casos muy contados)

Definición

Terapia génica: modificación de la dotación genética de una célula mediante la

introducción de un gen normal que sustituya la gen defectuoso en su función.

Conjunto de técnicas que permiten vehiculizar secuencias de ADN o ARN al interior de

células diana con objeto de modular la expresión de determinadas proteínas que se
encuentran alteradas, revirtiendo así el trastorno biológico que ello produce.

Requerimientos específicos

 El gen transferido ha de colocarse en células donde tendrá un funcionamiento

normal y efectivo.
 Una vez transferido, el gen deberá funcionar en la célula de forma indefinida (o
casi).
 Los transgenes (gen que estaba en un virus y se incorpora en otra célula) deben
tener una expresión apropiada, es decir deben producir suficiente producto
proteico para realizar la función a la cual se destinan.
 La transferencia no debe afectar al ADN normal.

215
  La transferencia no debe conllevar ninguna reacción inmune que limite o impida
la efectividad del tratamiento o futuros tratamientos, o que produzca serios
efectos secundarios.

Criterios para la realización del tratamiento:

 El gen debe estar aislado y disponible para la transferencia (clonado).

 Debe haber un medio efectivo para introducir el gen en las células a tratar.
 El tejido diana debe ser accesible para la transferencia genética.
 No debe haber ninguna otra forma de terapia efectiva disponible, y la terapia
génica no debe dañar al paciente.

En función del tipo de células que constituya la diana se un procedimiento de terapia

génica, existen dos modalidades de esta terapia:

 Terapia génica de células germinales: dirigida a modificar la dotación genética

de las células implicadas en la formación de óvulos y espermatozoides y, por
tanto, transmisible a la descendencia.
 Terapia génica somática: dirigida a modificar la dotación de células no
germinales, e decir, de las células somáticas y constituyentes del organismo. Por
ello, la modificación genética no puede transmitirse a las descendencia.

En función de la estrategia estrategia utilizada para su aplicación, la terapia genética

puede clasificarse en:

 Terapia génica ex vivo: las células a tratar son extraídas del paciente, aisladas,
crecidas en cultivo y sometidas al proceso de transferencia in vitro. Una vez
seleccionadas las células que han sido efectivamente transfectadas, se expanden
en cultivo y se introducen de nuevo el en el paciente.

216
 Ventajas: permitir la elección del tipo de célula a tratar, mantener un estrecho control
sobre todo el proceso y la mayor eficacia de la transducción genética.

Problemas: mayor complejidad y coste, además de imposibilidad de transducir aquellos

tejidos que no son susceptibles de crecer en cultivo y la existencia de riesgo de
contaminación.

 Terapia génica in vivo: técnicas en las que el material genético se introduce

directamente en las células del organismo, sin que se produzca su extracción de
tejidos ni células ni manipulación in vitro.

Ventaja: mayor sencillez

Inconvenientes: el grado de control sobre el proceso de transferencia es menor, la

eficacia global es mejor y es difícil conseguir un alto grado de especificidad tisular.

Una modalidad la constituye la terapia génica in situ, cuando la modificación

genética de las células del paciente se realiza introduciendo los genes
terapéuticos directamente en el propio órgano defectuoso del individuo (por ej:
en el pulmón en caso de fibrosis quística).

En las 2 últimas décadas se ha pasado de la ciencia ficción al inicio de su

experimentación clínica → >200 protocolos en ensayo clínico.

El cáncer es la que más preocupa a la sociedad y la que más fácil parece de controlar.

La terapia génica no es solo para introducir un gen, sino también para eliminar células,
como por ejemplo las cancerígenas.

Ejemplos de utilización de la terapia génica

 Inmunodeficiencia severa combinada (niños burbuja): deficiencia de adenosín-

deaminasa (ADA)→ transferencia a la médula ósea ex vivo. Éxito. Seguro y
efectivo.

217
 Dos estudios dan nuevas esperanzas a los afectados y sus familias al confirmar que la
terapia génica es eficaz en ellos a largo plazo→ puede dar lugar a curaciones
permanentes

Los individuos con inmunodeficiencia severa combinada, tienen una enzima que les
funciona mal y que les crea un problema de que su sistema inmunitario no les funciona.
Su forma de vivir es en un ambiente aislado. Lo que se ha visto es que esta terapia
génica, no sólo funciona a corto plazo, sino que se ve que funciona a largo plazo. En
ocasiones se veía que se curaban, pero a largo plazo aparecian tumores en las personas.

Utilización de células madre para terapia

 Embriones de repuesto: generados en procesos de fertilización

 Embriones de propósito especial (terapéuticos): creados por FIV (fecundación
in vitro) para obtener células madre con lo que curar a hermanos
 Embriones clonados: por transferencia somática nuclear para obtener células
madre

Otras fuentes con células madres adicionales son:

 Fetos abortados
 Cordones umbilicales
 Tejidos u órganos adultos: por cirugía
 Cadáveres: hasta 20h postmortem

Limitaciones de las células madre embrionarias

 Implicaciones éticas y legales de la manipulación de embriones humanos

 Desarrollo de teratocarcinomas en ensayos preclínicos

218
 En ensayos preclínicos desarrollo de teratocarcinomas (tumores localizados en gónadas)
que contienen una gran variedad de tipos celulares que incluyen desde células
musculares, cartílago, hueso, epitelio, neuroectodérmico primitivo, estructuras
ganglionares y epitelio glandular, es decir, derivan de las 3 capas embrionarias que tiene
un embrión (endodermo, mesodermo y ectodermo)

 Necesidad de terapia inmunosupresora para evitar rechazo

Células madre más utilizadas: médula ósea

Existen otras fuentes de células madre en muchos otros órganos del cuerpo humano,
como por ejemplo las aisladas de la piel, la grasa subcutánea, el músculo cardiaco y el
esquelético, el cerebro, la retina, el páncreas, etc..

Condiciones y aplicaciones

Mayores expectativas: medicina regenerativa: reparación de tejidos dañados

Gran esperanza para determinadas enfermedades neurodegenerativas (como la del

Parkinson o el Alzheimer, lesiones nerviosa medulares determinadas enfermedades
esqueléticas, artritis, cardiopatías, diabetes)

Condiciones:

 Las células madre elegidas deben ser capaces de proliferar in vitro.

 Que sea posible su diferenciación al tipo celular deseado.
 Que sea posible su traslado en biomateriales adecuados, en su caso, para lograr
la inserción e integración en el tejido dañado.
 Correcto funcionamiento en el tejido: integración funcional.

Aplicaciones más evolucionadas → piel y cartílago

IMPRESORAS 3D (https://www.youtube.com/watch?v=5nZa4sQuL-w) → permiten la

elaboración de estructuras simples que sustituyan a las que se encuentran dañadas. Se
han iniciado la formación de órganos a través de impresoras 3D, en vez de usar tinta
usan células de un gen, que son capaces de hacer tejidos.

Ejemplos de aplicación en enfermedades neurodegenerativas

 Parkinson: reemplazo de células (neuronas) dopaminérgicas que han

degenerado en la sustancia negra por otras que puedan cumplir su función.

Duración limitada, las neuronas empezaban a estropearse y la persona volvía a

presentar la enfermedad.

 Huntington: todavía comenzando la investigación. No hay aplicación

conocida.

219
La vida de Alicia en vigilia permanente

Raúl, su hijo (ahora de cuatro años), tuvo la primera crisis a los cuatro meses. Más de un
centenar de 'terremotos' han sacudido su pequeño cuerpo tras aquella primera vez. El
último duró dos horas.

El 'debut' de la patología llegó mientras lo bañaban. Un brazo se le quedó como muerto.

A los ochos meses tuvo su primer ataque.

Desde entonces Alicia dejó de dormir normalmente. "No puede. Está día y noche
pendiente de él, con miedo, con ansiedad y angustia constantes de que aparezca otra
crisis".

Provoca retraso mental en el 75%, siendo severo en el 50%, problemas en el desarrollo

cognitivo (fundamentalmente retraso en el habla y trastorno del lenguaje) así como
psicomotores.

Algunos desarrollan cuadros semejantes al autismo con problemas de interacción social.

No hay tratamiento farmacológico.

La esperanza está basada en la terapia genética.

La empresa Opko ha desarrollado una técnica que ha dado buenos resultados en ratones
y se espera que el estudio en humanos comience a finales de año que viene.

220
221