NEOPLASIAS Y CÁNCER III

INMUNIDAD TUMORAL

Los tumores, al no ser algo completamente “propio” son reconocidos potencialmente por el sistema
inmunológico.

Este concepto se ve apoyado por la observación de la acumulación de células inmunitarias en el tumor

y sus alrededores, que ciertos tumores malignos muestran una mayor incidencia en pacientes
inmunocomprometidos y porque los tumores desencadenan con frecuencia la producción de células T
e Ig.

El hecho de que se produzcan tumores en pacientes inmunocompetentes sugiere que la vigilancia

inmunológica puede ser imperfecta y puede llevar a una inmunoedición del cáncer modulando la
inmunogenicidad de las células neoplásicas.

Antígenos tumorales

Se pueden clasificar en dos grupos:

1. Antígenos específicos de tumores, presentes solamente en células tumorales.

2. Antígenos asociados con tumores, presentes en células tumorales y también células normales.

Los antígenos específicos se observan fácilmente en tumores inducidos por agentes químicos en
roedores, y algunos en seres humanos. Están compuestos por péptidos derivados de tumores que son
presentados en la superficie celular por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I,
y reconocidos por células TCD8+.

Varios tipos de proteínas dan lugar a antígenos específicos:

- Productos de oncogenes mutados y genes supresores de tumores (P/E: RAS, p53 y BCR-ABL
mutados).
- Productos de otros genes mutados por inestabilidad genética intrínseca y de un fenotipo mutador.
- Proteínas celulares sobreexpresadas o expresadas de forma aberrante. Con frecuencia son
proteínas expresadas en bajas cantidades en tejidos normales (P/E: tirosinasa, expresada en
melanocitos normales, pero sobreexpresada en melanomas, donde induce respuesta inmunitaria).
- Antígenos tumorales producidos por virus oncogénicos.
- Antígenos oncofetales (normales en el desarrollo, pero no en la vida adulta). Durante la
transformación maligna pueden inducir respuesta inmune.
- Glucolípidos y glucoproteínas alterados de la superficie celular.

Los antígenos asociados a tumores por su parte incluyen a otros antígenos oncofetales, P/E: antígeno
carcinoembrionario (CEA) y los antígenos específicos de línea, P/E CD10 en las células B.

Clásicamente, no provocan respuestas inmunológicas, pero son de utilidad para el diagnóstico de

tumores.
 MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

Participa la inmunidad celular y humoral, pero la destrucción mediada por linfocitos T citotóxicos
CD8+ es el principal mecanismo de la inmunidad antitumoral; también pueden contribuir las células
NK y los macrófagos activados.

Vigilancia inmunológica

Los tumores pueden escapar de la vigilancia por:

- Crecimiento selectivo de variantes sin antígenos

- Pérdida o disminución de la expresión de antígenos de histocompatibilidad, convirtiéndose así en
menos susceptibles a la lisis por células CD8+. Se podría esperar que las NK compensen este
mecanismo.
- Inmunosupresión inducida por tumores.
- Apoptosis de células T citotóxicas (sistema Fas-FasL).

GRADUACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DE LOS TUMORES

Esta valoración entrega una estimación semicuantitativa de la gravedad clínica de un tumor. La

graduación histológica y la estadificación clínica son de utilidad para el pronóstico y para planificar el
tratamiento, aunque se ha demostrado que la estadificación puede ser de mayor valor clínico.

Graduación

Se basa en el grado de diferenciación y en el número de mitosis dentro del tumor. Las neoplasias se
clasifican en grados de I a IV al aumentar la anaplasia. En general los tumores de mayor grado son más
agresivos que los tumores de menor grado.

La graduación es imperfecta porque:

- Partes diferentes del mismo tumor pueden mostrar grados de diferenciación diferente.
- El grado del tumor puede cambiar en la medida que éste crece (a veces muy rápidamente).
- Indicar qué tanto cáncer de mama como de próstata (al ser tan comunes) funcionan con graduación
propia, pero derivada de esta regla general.
Las distintas graduaciones son:

▪ GX: No es posible asignar un grado (grado indeterminado)

▪ G1: Bien diferenciado (grado bajo)
▪ G2: Moderadamente diferenciado (grado intermedio)
▪ G3: Escasamente diferenciado (grado alto)
▪ G4: Indiferenciado (grado alto)

Estadificación

Se basa en la extensión anatómica del tumor. Son importantes el tamaño del tumor primario y la
extensión de la diseminación local y a distancia.

En la actualidad se emplean dos métodos de estadificación: los sistemas TNM (tumor node metástasis)
y el AJC (american joint commite).

Ambos sistemas asignan estadios superiores a los tumores de mayor tamaño, localmente invasivos o
metastásicos.

- Sistema TNM:
A TNM se le suman números que entregarán más detalles.
La T (tumor primario) se refiere al tamaño y extensión del tumor principal. El tumor principal se
llama de ordinario el tumor primario.
▪ TX: No puede medirse un tumor primario
▪ T0: No puede encontrarse un tumor primario
▪ T1, T2, T3, T4: Se refiere al tamaño y/o extensión del tumor principal. En cuanto más grande es
el número después de la T, mayor es el tumor o tanto más ha crecido en los tejidos cercanos. Las
T pueden dividirse todavía más para proveer más detalle, como T3a y T3b.
La N (Ganglios linfáticos regionales) se refiere a la extensión de cáncer que se ha diseminado a
los ganglios (o nódulos) linfáticos cercanos.
▪ NX: No puede medirse el cáncer
▪ N0: No hay cáncer en los ganglios linfáticos cercanos
▪ N1, N2, N3: Se refiere al número y ubicación de los ganglios linfáticos que tienen cáncer. En
cuanto más grande es el número después de la N, más son los ganglios linfáticos que tienen
cáncer.
La M (metástasis distante) se refiere a si el cáncer se ha
metastatizado; es decir, si ha tenido metástasis. Esto
significa que el cáncer se ha diseminado desde el tumor
primario a otras partes del cuerpo.
▪ MX: No puede medirse la metástasis
▪ M0: El cáncer no se ha diseminado a otras partes del
cuerpo
▪ M1: El cáncer se ha diseminado a otras partes del
cuerpo
P/E Carcinomas mamarios

Diseminación:

- Local: Piel, plano muscular.

- Linfática: Axila y mamaria interna.
- Hemática: Hueso, pulmón, pleura, ovario.

Pronóstico y etapificación carcinomas mamarios

- TNM
- Grado tumoral (atipía-N° mitosis) Elsten y Ellis
- Tipos especiales (mucoideo, tubular, medular)
- Expresión de receptores hormonales
- Otros factores pronósticos
- Estadio 0: DCIS, LCIS: 95% sobrevida (a 5 años)
- Estadio I: <2 cms, con ganglio, sin metástasis: sobrevida 87%
- Estadio II: <5 cms, con ganglio y metástasis, o >5 cms sin ganglio sin metástasis: sobrevida 75%
- Estadio III: >5 cms, ganglios+; o cualquier tumor con ganglios + fusionados; cualquier tumor con
ganglios + mamarios internos; o fijación cutánea o pectoral; carcinoma inflamatorio: 46% sobrevida
- Estadio IV: cualquier cáncer con metástasis a distancia: 13% sobrevida

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO DEL CÁNCER

Métodos histológicos y citológicos

El examen histológico es el método de diagnóstico más importante. Además de las secciones fijadas en
formol e incluidas en parafina se emplean las secciones de congelación rápida.

El diagnóstico histológico apropiado se ve favorecido en gran medida por:

- Disponibilidad de todos los datos clínicos relevantes

- Preservación y muestreo adecuados de la muestra
- En algunos casos, el examen de la muestra congelada para detectar
receptores celulares superficiales.

La aspiración con aguja final para evaluación citológica implica la aspiración

de células y líquidos de los tumores o masas que se producen en locaciones
fácilmente palpables, P/E: mama, tiroides, ganglios linfáticos. Se realiza una
extensión, tinción y examen de células aspiradas.
Las extensiones citológicas y Papanicolau permiten el examen de las células
cancerosas que son fácilmente eliminadas. El examen citológico exfoliativo se
emplea con mucha frecuencia en el diagnóstico de la displasia, el carcinoma
in situ, y el cáncer invasivo de cérvix y en tumores de estómago, bronquios y
vejiga.

La interpretación citológica se basa principalmente en los cambios de aspecto

de las células individuales. En manos expertas son poco frecuentes los
resultados falsos positivos, pero los resultados falsos negativos se producen
por errores de muestreo.

INMUNOHISTOQUÍMICA

Esta técnica supone la detección de productos celulares o de marcadores de superficie mediante

anticuerpos. La unión de anticuerpos específicos a los antígenos se pone de manifiesto al ir unidos a
moléculas fluorescentes o mediante reacciones químicas que dan lugar a la generación de un producto
de color.

La inmunohistoquímica es útil en los siguientes marcos:

- Diagnóstico de tumores indiferenciados por la detección de filamentos intermedios específicos de

cada tejido.
- Categorización de leucemias y linfomas mediante el empleo de anticuerpos monoclonales
específicos de las células hematopoyéticas.
- Determinación del sitio de origen de las metástasis con el uso de reactivos que identifican tipos
celulares específicos (P/E antígeno prostático)
- Detección de moléculas que tienen significado pronóstico o terapéutico, P/E: detección de
receptores hormonales y productos protooncogénicos como ERB-B2 en cáncer de mama.
 OTRAS TÉCNICAS DEL DIAGNÍSTICO

Diagnóstico molecular

El análisis con sondas de ADN incluye PCR (normal y vía Tr para ARNm) y análisis de hibridación in situ
con fluorescencia (FISH).

Citometría de Flujo

Permite analizar y cuantificar de manera simultánea múltiples

características celulares a medida que son transportadas en un fluido e
incidadas por un haz de luz. El citómetro de flujo mide el tamaño y la
granularidad de la célula, así como la fluorescencia relativa de la misma.

PRINCIPALES TIPOS DE NEOPLASIAS Y CÁNCERES

Neoplasia Epitelial

Las células epiteliales se encuentran en constante recambio,

originándose de una capa basal, pero observan “límites” como la
membrana basal (anatómico) así como un estricto control de la
duplicación. El fenotipo neoplásico epitelial puede ir desde hiperplásico
a preinvasivo, hasta una neoplasia invasiva y metastásica. Las neoplasias
epiteliales se denominan carcinomas.

Sarcomas

La apariencia morfológica de la arquitectura de un sarcoma no incluye cambios perceptibles, ya que, la

polaridad celular y la formación glandular no son propios de estos tejidos; la progresión neoplásica lo
marcan el pleomorfismo nuclear y la tasa mitótica.

Los sarcomas tienden a adoptar (como las neoplasias benignas) la forma del tejido original, y su
repertorio de proteínas expresadas.

La propensión de invasión es menor en sarcomas que en carcinomas, sin embargo, la destrucción puede
deberse más a la presión que a la invasión.

Presentan metástasis principalmente a pulmones.

El principal gen identificado es p53 y el gen supresor NF1, que en ausencia aumenta la señalización vía
proteínas G.
Neoplasias hemáticas

Ocurren en células derivadas de precursores hematopoyéticos.

En cada uno de los linajes maduros (mieloide o linfoide) pueden surgir neoplasias hemáticas diferentes.

Muchas se originan en la médula ósea, circulan en el torrente sanguíneo y pueden infiltrar órganos y
tejidos.

El linaje y su grado de diferenciación están asociados con la expresión de proteínas de membrana

características, como receptores, moléculas de adhesión, etc. Estas moléculas diferenciadoras (las
llamadas CD) se han vuelto herramientas de diagnóstico.

Las células transformadas, varían considerablemente su tasa proliferativa y cesan en su diferenciación.

Ciertas neoplasias hemáticas muestran anomalías cromosómicas estereotípicas, como traslocaciones.

Genes implicados: p53, Rb, WT1 (gatekeepers) y el oncogén RAS.

Linfomas

Son un grupo diverso de cánceres originados por la proliferación neoplásica de la línea linfoide (B y T),
pueden originarse en cualquier parte del cuerpo, pero con mayor frecuencia en ganglios linfáticos u
otros órganos linfoides.

Existen factores que se asocian con linfomas: inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o

inmunosupresión iatrógena que se utiliza en trasplantes de órganos.

Se asocian también infección por virus (VEB, HTLV-1, HHV8) y la estimulación inmunitaria crónica.

La mayor parte de los linfomas afecta a Linfocitos B, y expresan en su superficie el marcador CD20.

Las traslocaciones son responsables de muchos tipos de linfomas.

Leucemia Mielógena (A y C)

Los eventos genéticos que se llevan a cabo en las primeras etapas de la maduración y diferenciación de
células madre mieloides pueden llevar a leucemia.

Existe un período de 5 a 10 años después de exposición a agentes causales conocidos (carcinógenos

químicos, radiación, etc.), antes de la aparición de leucemia.

Previo a la manifestación de la enfermedad, muchas leucemias manifiestan fases “preleucémicas” como

el síndrome mielodisplásico, que no presenta transformación maligna.

Se clasifican según morfología y tinción citoquímica, principalmente se ven características como tamaño
del núcleo y diferenciación (presencia de gránulos, etc.).

La leucemia mielógena crónica (LMC) es una leucemia de baja malignidad manifestada por el aumento
de la cantidad de granulocitos inmaduros en la médula ósea y circulación periférica.

Una de las características distintiva es la formación del cromosoma filadelfia, que se debe a la
traslocación balanceada del cromosoma 9 por el 22, originando el gen de fusión BCR-ABL cuyo producto
génico codifica una kinasa que participa de la vía de transducción de señales de crecimiento celular y
apoptosis.

La LMC deriva en leucemia aguda (crisis blástica).

El tratamiento con mesilato de imatinib (STI571; Gleevec) ha resultado exitoso, ya que, bloquea la
kinasa bcr-abl al competir por el sitio de fijación de ATP.