Chagas

Invasión Celular
El Trypanosoma cruzi es un protozoario cuyo ciclo de vida se desarrolla entre un hospedero

invertebrado y otro vertebrado. Las formas infectantes que habitan el tracto digestivo del
insecto se denominan tripomastigotos metacíclicos, y éstos son los que entran al hospedero e
invaden las células a través de la formación de vacuolas de membrana unidas al parásito (1 ).
El Trypanosoma cruzi puede infectar muchos tipos celulares; éste utiliza diferentes tipos de
receptores de las células del hospedero, los que se caracterizan por tener una propiedad en
común: la presencia de cargas negativas ( 1 ). Sus principales células blanco son: las células
fagocíticas y en especial los macrófagos, que representan la primera línea celular invadida (4 ),
no obstante un mecanismo inusual de invasión se ha reportado en células no fagocíticas tales
como los fibroblastos y otros tipos celulares experimentales, como las células HeLa y MDCK
( 1 ).
El mecanismo por el cual los tripomastigotos ingresan a los macrófagos ha sido motivo de
controversia. Mientras varios investigadores reportan que la entrada es bloqueada en la
presencia de inhibidores de la polimerización de actina como la citocalasina B (2 , 3 ), otros
reportan que no han encontrado inhibición y concluyen que la invasión es activada en parte por
el parásito ( 24 ). Hay estudios que presentan evidencia, de que la invasión de las células del
hospedero por Trypanosoma cruzi depende más de la habilidad del parásito de reconocer
receptores moleculares de la membrana del hospedero, como son los polipéptidos de
membrana de 32 y 34 Kilodaltons ( Kda ) (6 ).
Por otro lado, en el hospedero vertebrado, la forma de amastigoto se multiplica en células

fagocíticas y no fagocíticas, como las pertenecientes a los tejidos muscular y nervioso (5 ) y
tiene la capacidad de infectar las células del hospedero una vez que se liberan al espacio
extracelular (7 ). En síntesis, la habilidad de infectar células del hospedero no es exclusiva del
tripomastigoto metacíclico, sino que también es dado por las formas de amastigoto, lo cual
favorece la diseminación del parásito.
Respuesta Inmune
Los mecanismos de patogenicidad del Trypanosoma cruzi actualmente no son bien

comprendidos, sólo se sabe que la respuesta inmune humoral juega un rol muy importante en
la resistencia y eliminación de los parásitos de circulación (9 ) y que algunos epitopos del
parásito pueden desarrollar una reacción cruzada con antígenos propios, desencadenando un
proceso autoinmune (24 ).
En el huésped infectado con Trypanosoma cruzi la respuesta inmune protectora involucra

principalmente la producción de anticuerpos específicos y la activación de células fagocíticas
por interferón gama ( 14 ). La respuesta humoral contra el Trypanosoma cruzi se caracteriza
por una respuesta, a una mezcla compleja de antígenos, por lo que no es posible determinar
las variaciones de las especificidades de anticuerpos en los diferentes estadios de la
enfermedad: aguda, crónica e infección congénita. La producción de anticuerpos contra los
diferentes determinantes antigénicos, depende del estado de la infección en que se encuentre
el huésped (23 ). De hecho los tripomastigotos metacíclicos poseen invasinas o moléculas de
invasión celular, que son específicas de estadío, por lo que la inmunidad inducida en un
estadio. no neutraliza las invasinas expresadas por la siguiente generación de tripomastigotos
( 25 ).
Una alta respuesta inmune específica mantenida por años, sugiere un estimulo antigénico
constante, por persistencia del parásito (10 ) Y se sabe que en los humanos la interleukina 4
induce el cambio de switch de inmunoglobulina IgM a IgG 1 o bien se produce IgG4 en la
presencia de un estímulo persistente del antígeno (11 ).
Actualmente se sabe que los títulos de las diferentes subclases de anticuerpos tipo IgG se
relacionan con el estadio de la enfermedad y con la patología desarrollada en los pacientes
chagásicos (12 ).
En un estudio realizado en 12 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Chagas crónica se

observó, en los títulos de anticuerpos de tipo IgG, una expresión de las cuatro subclases, con
una prevalencia mayor de las inmunoglobulinas de tipo IgG 1 y IgG2 (8 ). Altos títulos de
anticuerpos de IgG 1 y IgG3 anti Trypanosoma cruzi se han observado en pacientes con
cardiomiopatía chagásica crónica, y en crónicos asintomáticos, mientras que otros estudios han
reportado niveles altos de Anti IgG 1 en pacientes con cardiomiopatía severa (8 ).
También, una respuesta preferiblemente dada por IgG2 y IgG3 corresponde más a una
respuesta de tipo TH 1 (12 ), por lo que una expresión de las cuatro subclases de anticuerpos
sugiere que se induce una respuesta mixta Th1 y Th2 en pacientes chagásicos crónicos (8 ).
Publicaciones recientes reportan que las células mononucleares de sangre periférica en

pacientes sintomáticos y asintomáticos presentan una mezcla de interferón gama y de
interleukina 4 (13 ), por lo que una parasitemia intracelular persistente puede inducir las cuatro
subclases de inmunoglobulinas en una mezcla de respuesta TH 1 ( INF gama) y TH2 (IL-4) (8 ).
Se ha evidenciado que la patología en la fase crónica de la enfermedad es de naturaleza auto

inmune. Ello ha sido demostrado en estudios donde se observó que al transferir células T sin
los parásitos de un animal infectado crónicamente a un ratón normal de una misma cepa. da
como resultado lesiones inflamatorias en el corazón y tejido nervioso (25 ).
Existen al menos dos explicaciones para la generación de autoinmunidad en la Enfermedad de

Chagas; primero que la infección con el parásito altera la inmuno-regulación dando como
resultado la pérdida de la tolerancia a los antígenos propios: segundo, el reconocimiento
inmune de los antígenos de Trypanosoma cruzi da reacción cruzada con los determinantes
antigénicos de las células huésped, dando como consecuencia la autoinmunidad (26 ).
En la infección aguda, la inducción de la respuesta TH 1 es llevada a cabo por la interleukina

12, que estimula la producción de INF gama en células NK (14 ). La respuesta protectora TH 1
está implicada en el daño tisular y en las alteraciones de ]a respuesta inmune observadas
durante la infección. Cardoni y colaboradores (14 ), realizaron un estudio con cepas de ratones
C3H y BALB/c, para seguir los niveles de las citokinas IL-12 y IFN gama durante los diferentes
estadios de infección con Trypanosoma cruzi, cepa de Tulahuen, observando un rápido
aumento de los niveles de IL-12 y IFN gama en la infección inicial en ambas cepas. No
obstante se observó un incremento mayor en de los niveles de IFN gama en los ratones
BALB/c, lo que hace pensar que la respuesta TH 1 se relaciona con la asociación huésped -
parásito.
La respuesta de las citokinas en la infección y enfermedad producida por Trypanosoma

cruzi se ha asociado con la patología cardiaca producida en el huésped. En un estudio con dos
cepas de ratones: B10.D2 con una afinidad a desarrollar una respuesta TH 1 por producción de
rFN gama en la infección por Trypanosoma cruzi, y ratones DBA/2 con afinidad para desarrollar
una respuesta TH2 con producción de IL-4, se observó grandes diferencias en la miocarditis
desarrollada por ambos, siendo mucho menor en los ratones B10.D12 (15 ).
Al igual que en la mayoría de las enfermedades parasitarias o infecciosas por agentes

patógenos, las citokinas o moduladores de la respuesta inmune, tienen como función inducir la
multiplicación y diferenciación de otras células. En general son producidas por una gran
variedad de células, pero principalmente por los linfocitos T. La respuesta TH1 y TH2 a los
diferentes estímulos es promovida y regulada por estas sustancias; dependiendo del tipo de
infección y respuesta de defensa inmune predominante, así será la concentración de algunas
citokinas (16 ).
Se ha observado que la IL-10 inhibe algunos aspectos de la activación de macrófagos, lo cual
incluye la muerte intracelular de parásitos protozoarios mediada por INF gama, de forma tal que
en cepas de ratones susceptibles a la infección por Trypanosoma cruzi se ha demostrado
protección al administrar un Anti IL-10 neutralizante a los ratones (16 ).
Determinantes antigénicos
Trypanosoma cruzi se caracteriza por ser un parásito con una gran variabilidad antigénica. Sus
moléculas de membrana cambian constantemente al pasar de un ciclo a otro, lo que demuestra
una complejidad biológica y complica el panorama de crear una vacuna eficaz. No obstante se
han estudiado antígenos dominantes que determinan la respuesta en el huésped y en algunos
casos inducen una respuesta que es utilizada como mecanismo de evasión.
El antígeno HSP70 es una proteína de choque térmico, que se encuentra en la membrana

del Trypanosoma cruzi, que ha resultado ser un antígeno dominante en la infección humana,
existiendo un alto nivel de anticuerpos frente a éste, en pacientes chagásicos (18 ). Por lo que
ésta es capaz de inducir una respuesta T CD8+ citotóxica específica de antígeno, en presencia
de macrófagos peritoneales a través de la secreción activa de IFN gama y TNF alfa ( 19 ).
Se ha descrito que la HSP70 es un fuerte inmunógeno (20 ) capaz de actuar como estimulador
del sistema inmune a varios niveles ( 21 ), siendo particularmente eficiente en la activación de
los linfocitos T CD8+ (22 ).
Contrario a la proteína HSP70 se ha descrito otro antígeno dominante, la proteína de

membrana denominada cruzipain, cuya respuesta en el huésped es utilizada a favor del
parásito (17 ).
La respuesta humoral al antígeno cruzipain, el mayor antígeno de Trypanosoma cruzi, está

implicado en la patogénesis de la Enfermedad de Chagas experimental. Se ha observado
cómo, este antígeno incrementa el número de células del bazo de gran tamaño, con niveles
altos de interIeukinas tipo 2 como IL-4. IL-5, IL-10, y niveles bajos de Interferón gama y IL-12.
Además se da un incremento de la urea asociada a un decrecimiento de los niveles de nitrito
(17 ).
Al guiar el antígeno la respuesta con producción de citokinas tipo 2, posiblemente consume

arginasa en los macrófagos y promueva la susceptibilidad a los mecanismos de infección. Por
lo tanto, puede ser que este antígeno sea usado por el parásito para llevar a cabo su
esparcimiento dentro del huésped ( 17 ).

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