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RESUMEN

La hepatitis B es una enfermedad del hígado provocada por el virus de la


hepatitis B (HVB). Este virus puede producir una infección de por vida, cirrosis
(cicatrices) hepática, cancer de hígado, insuficiencia renal y la muerte. En
algunos casos la hepatitis B también se denomina aguda cuando dura menos
de seis meses, sin embargo, en otros, la infección dura mas de seis meses y se
denomina crónica. El presente trabajo tuvo como objetivo caracterizar la
dinámica de la respuesta inmune frente al virus de la hepatitis B. Para lo cual
se consultaron 9 referencias bibliográficas, de ellas 6 libros y 3 revistas. Por lo
cual se concluyó que frente al virus de la hepatitis B se ponen de manifiesto
distintos tipos de mecanismos para contrarrestar este virus, digase la respuesta
inmune innata y la respuesta inmune adaptativa, que tienen como objetivo final
dar muerte a ese patógeno.

SUMMARY
Hepatitis B is a disease of the liver caused by the hepatitis B virus (HVB). This
virus can cause a lifelong infection, liver cirrhosis (scarring), liver cancer, kidney
failure and death. In some cases hepatitis B is also called acute when it lasts
less than six months, however, in others, the infection lasts more than six
months and is called chronic. The present work aimed to characterize the
dynamics of the immune response against the hepatitis B virus. For which 9
bibliographic references were consulted, including 6 books and 3 journals.
Therefore, it was concluded that different types of mechanisms to counteract
the hepatitis B virus are revealed, say the innate immune response and the
adaptive immune response, which have as their ultimate goal to kill that
pathogen.

PALABRAS CLAVE: KEY WORDS:


Respuesta inmune Immune response
Hepatitis B Hepatitis B
INTRODUCCIÓN
La infección causada por el virus de la hepatitis B (VHB) se ha constituido en
una enfermedad que ha afectado a la humanidad desde el principio de su
historia. Se le considera el agente etiológico de infección hepática aguda y
crónica, así como el responsable del desarrollo de cirrosis y hepatocarcinoma.
Existen aproximadamente unos trescientos cincuenta millones de portadores
del VHB en el mundo y es responsable en forma directa o indirecta de más de
medio millón de muertes anuales. Por otra parte, en Cuba durante el 2021 se
notificaron 35 casos en el país contra 58 en el 2020, para una tasa de 0,46 por
100 mil habitantes, lo cual decreció en un 39,7 por ciento (%) con respecto al
año anterior. Este es un agente con patrón de circulación endémico y amplia
distribución geográfica, siendo el hombre su único huésped natural. Su
incidencia ha disminuido en los últimos años, consecuencia de la
implementación de programas de vacunación en la población general. Sin
embargo, sigue representando un problema sanitario importante que obliga a la
prevención educacional por inmunización y en otros casos a las intervenciones
terapéuticas para evitar la progresión de la enfermedad hepática. Siendo un
virus no citopático, su capacidad de lesión y progreso a la cronicidad estará
condicionada por la respuesta inmunológica, básicamente de tipo celular.
Aunque la mayoría de los individuos (90%-95% aproximadamente) que cursan
con una infección por el VHB la resuelven satisfactoriamente, existe un
porcentaje importante que en algunas poblaciones alcanza más del 50%, en las
cuales persiste de forma indefinida. Se considera que ello se debe más a las
particularidades de la respuesta inmunitaria de la persona afectada que a la
cepa viral involucrada.(1-3)
La hepatitis es una enfermedad que data de siglos atrás y antes de la segunda
guerra mundial, no se sabia que la misma era causada por un virus. En 1947 el
médico británico F. O. MacCallum, utilizando voluntarios humanos, diferencia la
infección por el virus de hepatitis A (VHA), que se propagaba a través de
alimentos y agua contaminados, de la infección por el VHB, propagada a través
de la sangre. Durante la siguiente década se promovió una campaña de
análisis de sangre que redujo enormemente la incidencia de la hepatitis B
transmitida por transfusiones de sangre. (2)
En 1964, Baruch Blumberg, descubre en una muestra de sangre proveniente
de un aborigen australiano, un antígeno, al que llamó Antígeno Australia y que
fue encontrado exclusivamente en los pacientes con infección por el virus B.
Este antígeno fue denominado posteriormente antígeno de superficie de
hepatitis B (HBsAg). La caracterización del HBsAg permitió su estudio adicional
en vista de la incapacidad de aislar el virus. En 1970, Danés y cols., descubren
la partícula completa del virus en muestras de sangre examinadas al
microscopio electrónico y en 1981, fue autorizada la primera vacuna contra la
hepatitis B(2)
Problema Científico:
¿Cuál es la dinámica de la respuesta inmune frente al virus de la hepatitis B?

Justificación del estudio:


Es de vital importancia el estudio de la hepatitis B, dado que esta es una
enfermedad que puede traer consigo varias complicaciones graves e incluso la
muerte. También es importante ya que podemos identidad los factores de
riesgo implicados y así poder trabajar para disminuirlos o eliminarlos y así
evitar el contagio de este virus.

Objetivos Específicos:
Conocer la principales características del virus de la hepatitis B.
DESARROLLO
Los Virus son agentes biológicos de estructura sencilla, constituidos por ácido
nucleico (ARN o ADN) protegido por un estuche, el core. Algunos virus tienen
una segunda cubierta o envoltura, en el caso del virus B el Antígeno de
Superficie (HBsAg). Tanto el core como el HBsAg, de naturaleza proteica,
tienen propiedades antigénicas y determinan en el hospedero la aparición de
anticuerpos específicos. El ácido nucleico viral codifica las proteínas
estructurales y funcionales, que le permiten invadir a la célula hospedera
mediante endocitosis, replicarse, y salir mediante exocitosis, para ello utilizan
las fuentes de energía, organelas y enzimas de la célula sin dañar al
hepatocito hospedero. Por si solos los virus hepatotropos no lesionan al
hígado. (4)

En la historia natural de la hepatitis crónica HBeAg+ podemos observar tres


fases

Primera fase: inmunotolerancia


Inicialmente los pacientes están asintomáticos, presentan altos niveles de
viremia y valores de transaminasas normales o prácticamente normales. La
histología hepática muestra ausencia o mínima inflamación y sin fibrosis, pero
existe una importante expresión de HBcAg, sobre todo en el núcleo de los
hepatocitos. Estos datos sugieren que en esta fase existe cierto grado de
inmunotolerancia.

Esta fase puede observarse en aquellos casos en los que la adquisición de la


infección se produce en la infancia.

Segunda fase: inmunoeliminación


Se produce cuando se pierde la inmunotolerancia frente al VHB. Se caracteriza
por un aumento de transaminasas y un descenso en los niveles de viremia. En
esta fase existe un marcado aumento en los fenómenos inflamatorios y de
necrosis, por este motivo disminuye la cantidad de HBcAg. En algunos casos
los fenómenos necroinflamatorios son muy severos, conduciendo a la
formación de septos fibrosos. Se produce una destrucción de los hepatocitos
infectados por el VHB, disminuyendo la replicación viral (expresada por una
disminución del DNA viral) y produciéndose la seroconversión de HBeAg a
anticuerpos anti-HBe.

La seroconversión en ocasiones es brusca, precedida de un episodio de


reactivación bioquímica, pero en aproximadamente un tercio de los pacientes,
el aclaramiento de HBeAg se produce lentamente, apareciendo en un período
de tiempo variable los anticuerpos anti-HBe. La expresión clínica de la
reactivación bioquímica es variable, generalmente asintomática, aunque puede
dar lugar a cuadros de hepatitis aguda. Poco después de la seroconversión, la
bioquímica hepática tiende a normalizarse, el DNA viral es indetectable y
únicamente puede detectarse el HBsAg de forma persistente. Es lo que se
denomina estado de portador sano de HBsAg.
Tercera fase: portador sano
En esta fase la analítica hepática es normal, el DNA viral indetectable y el
paciente presenta serología de HBsAg+. Esta es la tercera fase de la infección
crónica por VHB, es la fase no replicativa de la enfermedad y puede durar largo
tiempo, incluso toda la vida del paciente.(5)

El genoma viral constituido por ADN está organizado en una doble cadena
circular trenzada, que codifica proteínas estructurales: el Antígeno C de la
nucleocápside o core y el Antígeno de Superficie de la envoltura. Asimismo
genera proteínas funcionales: la enzima Polimerasa específica del virus con
actividad de transcriptasa reversa, el Antígeno-e presente cuando el virus se
replica, y el Antígeno X regulador de la transcripción. El virus B tiene una
manera muy peculiar de replicarse, cuyo conocimiento es esencial para
entender la patogénesis y las diferentes presentaciones clínicas que pueden
generarse por la infección viral, especialmente la posibilidad de infección
crónica. Una vez que ha penetrado en el hepatocito, la nucleocápside es
transportada al núcleo para liberar el ADN viral que se convierte en un ADN
covalente, cerrado circular (ADNccc), una especie de microcromosoma viral,
que persiste en el núcleo celular por tiempo indefinido. El ADNccc sirve como
templete para transcribir las diferentes proteínas virales. El sistema
inmunológico no puede detectar directamente la presencia del ADNccc
agrupados en el interior del núcleo del hepatocito; esto solo sucede cuando el
virus se replica y comienza a salir de la célula, lo que permite al sistema
inmunológico identificar al hepatocito infectado. Si el virus no se replica, el
ADNccc permanece como un reservorio silencioso por tiempo indefinido, sin
alterar al hepatocito hospedero. Se ha calculado que entre 2% al 7% de la
población general es portadora del virus B. El virus B no lesiona al hepatocito
hospedero, el proceso necroinflamatorio (“hepatitis”) la determina el sistema
inmunológico al destruir los hepatocitos infectados, como única manera de
erradicar la infección viral; por tanto, la evolución clínica depende de la
respuesta inmune. (1-6-9)
Las principales vías de transmisión de la enfermedad hoy en día son la vía
sexual y perinatal. La adsorción del VHB a los hepatocitos se produce por
interacción entre las glucoproteínas de superficie virales y algún receptor
celular aún no identificado presente en la célula hepática. La penetración viral
tiene lugar por fusión de membranas. La replicación se desarrolla luego en dos
fases: Una primera fase, en la que el genoma entra al núcleo, ocurre su
conversión a un ADN circular covalentemente cerrado cuya cadena negativa es
transcrita por la ARN polimerasa II celular para dar lugar a varios mensajeros.
Uno de ellos produce el HBcAg y otro por iniciación interna da origen a la ADN
polimerasa viral. Este segundo mensajero servirá además de molde para la
retrotranscripción, que se produce durante la segunda fase, tras la salida al
citoplasma. El acoplamiento de la ADN polimerasa viral al ARN molde induce,
además, la incorporación de dímeros de HBcAg, con formación de cápsides
incompletas. De manera simultánea, otros mensajeros dirigen la síntesis de las
glucoproteínas de la envuelta viral, que durante su paso por el retículo
endoplásmico se van agregando en oligómeros para producir partículas virales
vacías que emergen en el pre-Golgi. En este estado, con el ADN viral
parcialmente sintetizado, las nucleocápsides que lo contienen se asocian a
glucoproteínas de superficie ancladas en las membranas del retículo
endoplásmico y, más tarde, brotan adquiriendo así la envuelta. La liberación de
los viriones sucede por un mecanismo de excreción a través de las cisternas
del retículo endoplásmico, lo que permite que se complete el proceso sin
producir roturas en la membrana celular y sin originar la muerte de la célula. Al
mismo tiempo el genoma viral dirige la síntesis de HBsAg en cantidades muy
superiores a las necesarias para generar envueltas. Este exceso de HBsAg es
internalizado en el retículo endoplásmico en forma de agregados, que son
excretados por el mismo mecanismo al exterior de la célula. Por su parte, la
expresión de la región pre-C origina moléculas de HBeAg que presentan en su
extremo aminoterminal un péptido señal para excreción y son vertidas al medio
extracelular tras la separación del péptido por proteólisis. Así, la célula
infectada produce y libera, a un tiempo, viriones maduros, agregados de
HBsAg y moléculas individuales de HBeAg. Durante todo este proceso, una
parte de las proteínas estructurales del virus son procesadas por la maquinaria
celular generando péptidos que son expuestos en la superficie celular en
asociación con proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)
clase I. El HBcAg es el que genera los péptidos más inmunógenos y la
respuesta inmunitaria celular se dirige, fundamentalmente, hacia epítopos
contenidos en dicho antígeno. (6-7-8)
Cuando un virus infecta al organismo por primera vez, de inmediato se
disparan mecanismos del sistema inmunológico. Esta primera respuesta es
innata e inespecífica, el virus se une a un receptor de la superficie de los
hepatocitos y entra a través de endocitosis. Una vez dentro, el virus se
multiplica y produce nuevos viriones. La replicación del virus no es en sí tóxica
para la célula, lo que explica que haya individuos asintomáticos. El daño
hepático que se produce es fruto de la destrucción de las células infectadas por
parte de nuestro sistema inmune. Cuando el virus entra en la célula, unos
receptores específicos, los Toll-like receptors reconocen el ADN viral. La
activación de estos receptores induce la producción de diversas citoquinas,
principalmente interferones (IFN), como el IFN α/β. Estos mediadores
inmunitarios reclutarán diversas células del sistema inmune, como linfocitos T
citotóxicos o células natural killer (NK) que destruirán los hepatocitos infectados
y generarán otras citoquinas, como el IFN-γ con un papel inmunosupresor en la
replicación del virus. Se ha visto también que la producción de citoquinas como
el TNF-α o la IL-1β puede restringir la replicación viral. Esto da tiempo para que
se pueda elaborar una respuesta inmunológica adquirida, específica, dirigida
contra ese particular agente invasor. Esta segunda respuesta tarda para
funcionar plenamente. La respuesta inmune específica frente al VHB está
mediada por las células presentadoras de antígenos (macrófagos y células
dendríticas) que presentan partículas virales a los linfocitos B y linfocitos T
helper y citotóxicos. La respuesta inmune implica una respuesta humoral, que
inactiva las partículas virales mediante la formación de complejos antígeno-
anticuerpo, y una respuesta T citotóxica frente a los antígenos de los
hepatocitos infectados. El objetivo de la respuesta humoral es la producción por
parte de las células B de anticuerpos capaces de eliminar los virus circulantes y
de proteger frente a la reinfección; es por ello, por lo que los anticuerpos anti-
HBs son vitales para el aclaramiento de los virus. Esta respuesta de
anticuerpos frente al HBsAg es un proceso mediado por los linfocitos T y puede
observarse en pacientes que aclaran el virus y se recuperan de una infección
aguda. El papel de la respuesta humoral frente a los antígenos de la
nucleocápside (HBcAg y HBeAg) está por determinar. El inicio de una
respuesta inmune celular frente a antígenos virales requiere el reconocimiento
a través de receptores específicos de células T. Los linfocitos CD4+ reconocen
partículas virales que derivan de la fagocitosis y proteolisis de las proteínas del
VHB y que se presentan en el contexto MHC-II. Con la activación de los
receptores específicos de células T, los CD4+ colaboran en la respuesta
inmune mediante la activación y estimulación de los linfocitos T citotóxicos
(CD8+). Los linfocitos T reconocen a través de su receptor específico de
células T, partículas virales sintetizadas. Esto provoca la activación de los
linfocitos que responden causando la lisis de los hepatocitos infectados. Por
otro lado los CD8+ pueden eliminar la infección del VHB presente en los
hepatocitos sin dañar las células hepáticas infectadas. Esto se consigue
mediante la secreción de citoquinas antivirales como el factor de necrosis
tumoral a y el interferón γ. Los linfocitos T CD8+ tienen doble efecto: Pueden
causar daño hepático por efecto citolítico, lo cual puede provocar lesiones de
hepatitis aguda y crónica y eliminar el VHB mediante mecanismos no citolíticos.
(2-4-5)
Tanto los Doctores Abul K. Abbas como Adriano Aguzzi estaban de acuerdo
con que existe un incremento significativo de IL-2, IL-6, IL-10 y TNF-α en los
pacientes contagiados por el virus de la hepatitis B. El aumento de la IL-2
aunque es suficiente para controlar la infección, no llega a los limites inductores
de una respuesta inmunitaria agresiva contra el hepatocito: es por ello que los
niveles de aminotranferasas se mantienen dentro de los valores normales. La
IL-2 es un factor que interviene en la activación, proliferación y diferenciación
de linfocitos T. Se considera una de las citoquinas más importantes. Es
producida por linfocitos T CD4 Th1, CD8+ y células “NK” actúa sinérgicamente
con IL-12 induciendo la síntesis de IFN-γ.

Pruebas funcionales hepáticas


Una de las enzimas hepáticas más importantes es la alanina aminotransferasa
(ALT), que en algunos informes de laboratorio se denomina SGPT. Un nivel
elevado de ALT significa que el hígado no funciona adecuadamente y que
existe el riesgo de lesión hepática irreparable. Durante la infección aguda, los
niveles de ALT pueden estar elevados transitoriamente, pero esto no suele
provocar problemas hepáticos a largo plazo. En la Hepatitis B crónica, los
niveles de ALT pueden estar elevados periódica o continuamente, lo que
implica un mayor riesgo de lesión hepática a largo plazo.(3)

Detección del antígeno del core


Es una proteína sintetizada por el propio virus y, aunque su detección en el
núcleo celular en la biopsia hepática, con técnicas de inmunofluorescencia o
inmunoperoxidasa, es signo evidente de replicación viral, el desarrollo de las
técnicas de detección del DNA le ha hecho perder utilidad. La detección en
suero es posible, previo tratamiento del mismo, pero carece de utilidad clínica.
(3)
Detección de otros antígenos del virus B.
Se pueden detectar, con técnicas de ELISA, otros antígenos como los pre-S1,
pre-S2 y el HBxAg, de escaso interés para la aplicación clínica.(2)

Análisis de la alfa-fetoproteína
Esta prueba verifica si hay niveles altos de AFP, una proteína que generan las
células hepáticas cancerosas. Debido a que las personas con hepatitis B
crónica corren mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado, los proveedores
de atención médica suelen indicar esta prueba cada 6 a 12 meses. (7)
Marcadores Serológicos.
Detección del antígeno de superficie del VHB Se detecta en suero a partir de la
cuarta semana de infección mediante técnicas de enzimoinmuno-análisis
(ELISA), con un límite de detección de 0,12 ng/ml. Con un método de estas
características, la posibilidad de falsos negativos no supera el 1%. La detección
de este marcador serológico se relaciona invariablemente con una infección por
el VHB. La posibilidad de que exista infección siendo este marcador serológico
negativo sólo se puede dar en tres circunstancias excepcionales. La primera,
durante el primer mes del periodo de incubación de la infección. La segunda,
en la fase de resolución de la infección cuando se ha negativizado el antígeno
sin llegar a desarrollarse anti-HBs todavía. Por último, en el caso de mutación
del VHB que determina una incapacidad de éste para sintetizar el HBsAg. No
obstante, estas circunstancias son excepcionales en la práctica habitual y la
negatividad de este antígeno se considera sinónimo de ausencia de infección
por el VHB. (6)
Detección del antígeno “e”
Es una proteína que se produce por escisión de la proteína precore y core, de
tal forma que su tamaño se transforma de 25 kDa en 17 kDa. Se detecta en
suero con técnicas de ELISA y su positividad va unida, casi invariablemente, a
la replicación viral. Sin embargo, la negatividad de este marcador no implica la
ausencia de ésta, ya que en los enfermos infectados por virus mutantes que no
sintetizan el HBeAg, no lo presentan en suero a pesar de la existencia de
replicación viral.(8)

Los autores del presente trabajo tienen el criterio de que el virus de la hepatitis
B desencadena una serie de eventos inmunológicos al alojarse dentro del
organismo humano. Dentro de esta dinámica inmunitaria las principales células
que se ven involucradas son las CPA, linfocitos T CD4 y TCD8, linfocitos B,
macrófagos y células NK. Este virus también puede producir fatiga,
inapetenciaz vomito, fiebre y ocasionalmente dolor en las articulaciones,
urticaria o erupción y puede aparecer un color amarillento en la piel y en el
blanco de los ojos.
Conclusiones
Frente al virus de la hepatitis B se ponen de manifiesto distintos tipos de
mecanismos para contrarrestar este virus, digase la respuesta inmune innata y
la respuesta inmune adaptativa, que tienen como objetivo final dar muerte a
ese patógeno.

El virus de la hepatitis B presenta un ADN circular y parcialmente de doble


cadena. Cada partícula tiene unos 42 nanómetros de diámetro y consta de un
centro interno o nucleocápside icosaédrico rodeado de una cubierta
lipoproteica externa.
Referencias bibliograficas
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4. Al-W, Mansour AJ, Syed R. Cytokine profile of viral and auto immune chronic
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6. Alberti A, Chemello L, Fattovich G, Pontisso P, Semenzato G, Colletta C,
Vinante F, Pizzolo G. Serum levels of soluble interleukin-2 receptors in acute
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7. Álvarez M, Oyonarte S, Rodríguez PM, Hernández JM. Estimated risk of
transfusion-transmitted viral infections in Spain. Transfusion 2002; 42:994-8.
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9. Arie J.Z. Hepatitis Viruses: Hepatitis B. disponible en:
www.ncbi.nlm.nih.gov/books (citado en enero del 2023).

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