Trabajo SSI
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SUMMARY
Hepatitis B is a disease of the liver caused by the hepatitis B virus (HVB). This
virus can cause a lifelong infection, liver cirrhosis (scarring), liver cancer, kidney
failure and death. In some cases hepatitis B is also called acute when it lasts
less than six months, however, in others, the infection lasts more than six
months and is called chronic. The present work aimed to characterize the
dynamics of the immune response against the hepatitis B virus. For which 9
bibliographic references were consulted, including 6 books and 3 journals.
Therefore, it was concluded that different types of mechanisms to counteract
the hepatitis B virus are revealed, say the innate immune response and the
adaptive immune response, which have as their ultimate goal to kill that
pathogen.
Objetivos Específicos:
Conocer la principales características del virus de la hepatitis B.
DESARROLLO
Los Virus son agentes biológicos de estructura sencilla, constituidos por ácido
nucleico (ARN o ADN) protegido por un estuche, el core. Algunos virus tienen
una segunda cubierta o envoltura, en el caso del virus B el Antígeno de
Superficie (HBsAg). Tanto el core como el HBsAg, de naturaleza proteica,
tienen propiedades antigénicas y determinan en el hospedero la aparición de
anticuerpos específicos. El ácido nucleico viral codifica las proteínas
estructurales y funcionales, que le permiten invadir a la célula hospedera
mediante endocitosis, replicarse, y salir mediante exocitosis, para ello utilizan
las fuentes de energía, organelas y enzimas de la célula sin dañar al
hepatocito hospedero. Por si solos los virus hepatotropos no lesionan al
hígado. (4)
El genoma viral constituido por ADN está organizado en una doble cadena
circular trenzada, que codifica proteínas estructurales: el Antígeno C de la
nucleocápside o core y el Antígeno de Superficie de la envoltura. Asimismo
genera proteínas funcionales: la enzima Polimerasa específica del virus con
actividad de transcriptasa reversa, el Antígeno-e presente cuando el virus se
replica, y el Antígeno X regulador de la transcripción. El virus B tiene una
manera muy peculiar de replicarse, cuyo conocimiento es esencial para
entender la patogénesis y las diferentes presentaciones clínicas que pueden
generarse por la infección viral, especialmente la posibilidad de infección
crónica. Una vez que ha penetrado en el hepatocito, la nucleocápside es
transportada al núcleo para liberar el ADN viral que se convierte en un ADN
covalente, cerrado circular (ADNccc), una especie de microcromosoma viral,
que persiste en el núcleo celular por tiempo indefinido. El ADNccc sirve como
templete para transcribir las diferentes proteínas virales. El sistema
inmunológico no puede detectar directamente la presencia del ADNccc
agrupados en el interior del núcleo del hepatocito; esto solo sucede cuando el
virus se replica y comienza a salir de la célula, lo que permite al sistema
inmunológico identificar al hepatocito infectado. Si el virus no se replica, el
ADNccc permanece como un reservorio silencioso por tiempo indefinido, sin
alterar al hepatocito hospedero. Se ha calculado que entre 2% al 7% de la
población general es portadora del virus B. El virus B no lesiona al hepatocito
hospedero, el proceso necroinflamatorio (“hepatitis”) la determina el sistema
inmunológico al destruir los hepatocitos infectados, como única manera de
erradicar la infección viral; por tanto, la evolución clínica depende de la
respuesta inmune. (1-6-9)
Las principales vías de transmisión de la enfermedad hoy en día son la vía
sexual y perinatal. La adsorción del VHB a los hepatocitos se produce por
interacción entre las glucoproteínas de superficie virales y algún receptor
celular aún no identificado presente en la célula hepática. La penetración viral
tiene lugar por fusión de membranas. La replicación se desarrolla luego en dos
fases: Una primera fase, en la que el genoma entra al núcleo, ocurre su
conversión a un ADN circular covalentemente cerrado cuya cadena negativa es
transcrita por la ARN polimerasa II celular para dar lugar a varios mensajeros.
Uno de ellos produce el HBcAg y otro por iniciación interna da origen a la ADN
polimerasa viral. Este segundo mensajero servirá además de molde para la
retrotranscripción, que se produce durante la segunda fase, tras la salida al
citoplasma. El acoplamiento de la ADN polimerasa viral al ARN molde induce,
además, la incorporación de dímeros de HBcAg, con formación de cápsides
incompletas. De manera simultánea, otros mensajeros dirigen la síntesis de las
glucoproteínas de la envuelta viral, que durante su paso por el retículo
endoplásmico se van agregando en oligómeros para producir partículas virales
vacías que emergen en el pre-Golgi. En este estado, con el ADN viral
parcialmente sintetizado, las nucleocápsides que lo contienen se asocian a
glucoproteínas de superficie ancladas en las membranas del retículo
endoplásmico y, más tarde, brotan adquiriendo así la envuelta. La liberación de
los viriones sucede por un mecanismo de excreción a través de las cisternas
del retículo endoplásmico, lo que permite que se complete el proceso sin
producir roturas en la membrana celular y sin originar la muerte de la célula. Al
mismo tiempo el genoma viral dirige la síntesis de HBsAg en cantidades muy
superiores a las necesarias para generar envueltas. Este exceso de HBsAg es
internalizado en el retículo endoplásmico en forma de agregados, que son
excretados por el mismo mecanismo al exterior de la célula. Por su parte, la
expresión de la región pre-C origina moléculas de HBeAg que presentan en su
extremo aminoterminal un péptido señal para excreción y son vertidas al medio
extracelular tras la separación del péptido por proteólisis. Así, la célula
infectada produce y libera, a un tiempo, viriones maduros, agregados de
HBsAg y moléculas individuales de HBeAg. Durante todo este proceso, una
parte de las proteínas estructurales del virus son procesadas por la maquinaria
celular generando péptidos que son expuestos en la superficie celular en
asociación con proteínas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)
clase I. El HBcAg es el que genera los péptidos más inmunógenos y la
respuesta inmunitaria celular se dirige, fundamentalmente, hacia epítopos
contenidos en dicho antígeno. (6-7-8)
Cuando un virus infecta al organismo por primera vez, de inmediato se
disparan mecanismos del sistema inmunológico. Esta primera respuesta es
innata e inespecífica, el virus se une a un receptor de la superficie de los
hepatocitos y entra a través de endocitosis. Una vez dentro, el virus se
multiplica y produce nuevos viriones. La replicación del virus no es en sí tóxica
para la célula, lo que explica que haya individuos asintomáticos. El daño
hepático que se produce es fruto de la destrucción de las células infectadas por
parte de nuestro sistema inmune. Cuando el virus entra en la célula, unos
receptores específicos, los Toll-like receptors reconocen el ADN viral. La
activación de estos receptores induce la producción de diversas citoquinas,
principalmente interferones (IFN), como el IFN α/β. Estos mediadores
inmunitarios reclutarán diversas células del sistema inmune, como linfocitos T
citotóxicos o células natural killer (NK) que destruirán los hepatocitos infectados
y generarán otras citoquinas, como el IFN-γ con un papel inmunosupresor en la
replicación del virus. Se ha visto también que la producción de citoquinas como
el TNF-α o la IL-1β puede restringir la replicación viral. Esto da tiempo para que
se pueda elaborar una respuesta inmunológica adquirida, específica, dirigida
contra ese particular agente invasor. Esta segunda respuesta tarda para
funcionar plenamente. La respuesta inmune específica frente al VHB está
mediada por las células presentadoras de antígenos (macrófagos y células
dendríticas) que presentan partículas virales a los linfocitos B y linfocitos T
helper y citotóxicos. La respuesta inmune implica una respuesta humoral, que
inactiva las partículas virales mediante la formación de complejos antígeno-
anticuerpo, y una respuesta T citotóxica frente a los antígenos de los
hepatocitos infectados. El objetivo de la respuesta humoral es la producción por
parte de las células B de anticuerpos capaces de eliminar los virus circulantes y
de proteger frente a la reinfección; es por ello, por lo que los anticuerpos anti-
HBs son vitales para el aclaramiento de los virus. Esta respuesta de
anticuerpos frente al HBsAg es un proceso mediado por los linfocitos T y puede
observarse en pacientes que aclaran el virus y se recuperan de una infección
aguda. El papel de la respuesta humoral frente a los antígenos de la
nucleocápside (HBcAg y HBeAg) está por determinar. El inicio de una
respuesta inmune celular frente a antígenos virales requiere el reconocimiento
a través de receptores específicos de células T. Los linfocitos CD4+ reconocen
partículas virales que derivan de la fagocitosis y proteolisis de las proteínas del
VHB y que se presentan en el contexto MHC-II. Con la activación de los
receptores específicos de células T, los CD4+ colaboran en la respuesta
inmune mediante la activación y estimulación de los linfocitos T citotóxicos
(CD8+). Los linfocitos T reconocen a través de su receptor específico de
células T, partículas virales sintetizadas. Esto provoca la activación de los
linfocitos que responden causando la lisis de los hepatocitos infectados. Por
otro lado los CD8+ pueden eliminar la infección del VHB presente en los
hepatocitos sin dañar las células hepáticas infectadas. Esto se consigue
mediante la secreción de citoquinas antivirales como el factor de necrosis
tumoral a y el interferón γ. Los linfocitos T CD8+ tienen doble efecto: Pueden
causar daño hepático por efecto citolítico, lo cual puede provocar lesiones de
hepatitis aguda y crónica y eliminar el VHB mediante mecanismos no citolíticos.
(2-4-5)
Tanto los Doctores Abul K. Abbas como Adriano Aguzzi estaban de acuerdo
con que existe un incremento significativo de IL-2, IL-6, IL-10 y TNF-α en los
pacientes contagiados por el virus de la hepatitis B. El aumento de la IL-2
aunque es suficiente para controlar la infección, no llega a los limites inductores
de una respuesta inmunitaria agresiva contra el hepatocito: es por ello que los
niveles de aminotranferasas se mantienen dentro de los valores normales. La
IL-2 es un factor que interviene en la activación, proliferación y diferenciación
de linfocitos T. Se considera una de las citoquinas más importantes. Es
producida por linfocitos T CD4 Th1, CD8+ y células “NK” actúa sinérgicamente
con IL-12 induciendo la síntesis de IFN-γ.
Análisis de la alfa-fetoproteína
Esta prueba verifica si hay niveles altos de AFP, una proteína que generan las
células hepáticas cancerosas. Debido a que las personas con hepatitis B
crónica corren mayor riesgo de desarrollar cáncer de hígado, los proveedores
de atención médica suelen indicar esta prueba cada 6 a 12 meses. (7)
Marcadores Serológicos.
Detección del antígeno de superficie del VHB Se detecta en suero a partir de la
cuarta semana de infección mediante técnicas de enzimoinmuno-análisis
(ELISA), con un límite de detección de 0,12 ng/ml. Con un método de estas
características, la posibilidad de falsos negativos no supera el 1%. La detección
de este marcador serológico se relaciona invariablemente con una infección por
el VHB. La posibilidad de que exista infección siendo este marcador serológico
negativo sólo se puede dar en tres circunstancias excepcionales. La primera,
durante el primer mes del periodo de incubación de la infección. La segunda,
en la fase de resolución de la infección cuando se ha negativizado el antígeno
sin llegar a desarrollarse anti-HBs todavía. Por último, en el caso de mutación
del VHB que determina una incapacidad de éste para sintetizar el HBsAg. No
obstante, estas circunstancias son excepcionales en la práctica habitual y la
negatividad de este antígeno se considera sinónimo de ausencia de infección
por el VHB. (6)
Detección del antígeno “e”
Es una proteína que se produce por escisión de la proteína precore y core, de
tal forma que su tamaño se transforma de 25 kDa en 17 kDa. Se detecta en
suero con técnicas de ELISA y su positividad va unida, casi invariablemente, a
la replicación viral. Sin embargo, la negatividad de este marcador no implica la
ausencia de ésta, ya que en los enfermos infectados por virus mutantes que no
sintetizan el HBeAg, no lo presentan en suero a pesar de la existencia de
replicación viral.(8)
Los autores del presente trabajo tienen el criterio de que el virus de la hepatitis
B desencadena una serie de eventos inmunológicos al alojarse dentro del
organismo humano. Dentro de esta dinámica inmunitaria las principales células
que se ven involucradas son las CPA, linfocitos T CD4 y TCD8, linfocitos B,
macrófagos y células NK. Este virus también puede producir fatiga,
inapetenciaz vomito, fiebre y ocasionalmente dolor en las articulaciones,
urticaria o erupción y puede aparecer un color amarillento en la piel y en el
blanco de los ojos.
Conclusiones
Frente al virus de la hepatitis B se ponen de manifiesto distintos tipos de
mecanismos para contrarrestar este virus, digase la respuesta inmune innata y
la respuesta inmune adaptativa, que tienen como objetivo final dar muerte a
ese patógeno.