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Antibióticos de amplio espectro para el trabajo de parto prematuro espontáneo: la

Ensayo aleatorizado ORACLE II

SL Kenyon, DJ Taylor, W Tarnow­Mordi, por el Grupo Colaborativo ORACLE*

Resumen Introducción El
número anual de partos prematuros en todo el mundo se estima en casi
Antecedentes El nacimiento prematuro después del trabajo de parto prematuro 13 millones,1 de los cuales alrededor de un tercio se debe a trabajo de
espontáneo se asocia con muerte, enfermedad neonatal y discapacidad a parto prematuro espontáneo sin complicaciones.2 El parto prematuro es
largo plazo. Pequeños ensayos previos de antibióticos para el trabajo de parto la principal causa de morbilidad y mortalidad neonatal, y resulta en el
prematuro espontáneo han informado resultados no concluyentes. Hicimos 75­90% de todos los nacimientos. las muertes neonatales no debidas a
un ensayo multicéntrico aleatorizado para resolver este problema. malformaciones congénitas letales y el 50 % de las discapacidades
neurológicas infantiles, incluidas la parálisis cerebral, la ceguera y la
Métodos A 6295 mujeres en trabajo de parto prematuro espontáneo con sordera.3 La evidencia observacional sugiere que la infección subclínica
membranas intactas y sin evidencia de infección clínica se les asignó está implicada en la génesis del trabajo de parto prematuro
aleatoriamente 250 mg de eritromicina (n=1611), 325 mg de co­amoxiclav espontáneo. Esta evidencia proviene de estudios de inoculación
(250 mg de amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico; n=1550), ambos sistémica, intrauterina e intracervical en animales preñados,4,5 de
( n=1565), o placebo (n=1569) cuatro veces al día durante 10 días o hasta el estudios de casos y controles y de cohortes de colonización microbiana
parto, lo que ocurra primero. La medida de resultado primaria fue una cervicovaginal en mujeres con trabajo de parto prematuro, y de la mayor
combinación de muerte neonatal, enfermedad pulmonar crónica o anomalía tasa de corioamnionitis histológica encontrada después del trabajo de
cerebral importante en la ecografía antes del alta hospitalaria. El análisis fue parto prematuro espontáneo y nacimiento.6­8 Además, los cultivos
por intención de tratar. microbiológicos de líquido amniótico tomados de mujeres que presentan
trabajo de parto prematuro espontáneo han demostrado que los
patógenos microbianos están presentes en alrededor del 10­15% de los
Hallazgos Ninguno de los antibióticos del ensayo se asoció con una tasa más casos.9 Los organismos que tienen las asociaciones más fuertes con el
baja del resultado primario compuesto que el placebo (eritromicina 90 [5,6 %], trabajo de parto prematuro espontáneo son Gardnerella vaginalis,
co­amoxiclav 76 [5,0 %], ambos antibióticos 91 [5,9 %], vs placebo 78 [5∙0%]). Ureaplasma urealyticum y los organismos de transmisión sexual
Sin embargo, la prescripción de antibióticos se asoció con una menor Chlamydia trachomatis y Neisseria gonorrhoeae. Otros organismos como
incidencia de infección materna. los estreptococos del grupo B, Escherichia coli, Klebsiella spp,
Haemophilus influenzae y Mycoplasma hominis también se han implicado
en la génesis del trabajo de parto prematuro espontáneo.
Interpretación Este ensayo proporciona evidencia de que no se deben recetar
antibióticos de forma rutinaria a mujeres en trabajo de parto prematuro
espontáneo sin evidencia de infección clínica.
Por lo tanto, el tratamiento de mujeres embarazadas en trabajo de parto
Lanceta 2001; 357: 989–94 prematuro espontáneo con antibióticos podría prolongar el embarazo,
Ver artículo página 979 reduciendo así la frecuencia de parto prematuro y las consecuencias de
Ver comentario página 973 la prematuridad.
Un metanálisis de Cochrane10 sobre el uso de antibióticos en mujeres
embarazadas en trabajo de parto prematuro espontáneo mostró un
patrón mixto de resultados, es decir, una disminución de la enterocolitis
necrotizante y tendencias hacia un tiempo más prolongado hasta el parto
y reducciones en la sepsis neonatal y la hemorragia intraventricular, pero
una tendencia hacia aumentos en el síndrome de dificultad respiratoria
y la mortalidad perinatal. Además, existe debate sobre si se deben
prescribir antibióticos betalactámicos o macrólidos en esta situación
clínica.
Para resolver estas incertidumbres, realizamos un ensayo aleatorio de
antibióticos para el trabajo de parto prematuro espontáneo.

Métodos
Incluimos mujeres con menos de 37 semanas de gestación que estaban
en trabajo de parto prematuro presunto o definitivo con membranas
fetales intactas y en las que había una gran incertidumbre en cuanto a
la prescripción de antibióticos.
Dado que no existe una definición acordada de trabajo de parto
prematuro o un método confiable para diagnosticarlo, el diagnóstico de
trabajo de parto se dejó en manos del médico que atiende a la mujer.
Esta situación es característica de la práctica clínica habitual y garantizó
que los resultados del ensayo pudieran implementarse e incorporarse a
*Miembros enumerados en Lancet 2001; 357: 981–90 la atención clínica. Las mujeres fueron asignadas aleatoriamente a uno
Correspondencia a: Sara Kenyon, Departamento de Obstetricia y de cuatro tratamientos posibles: 325 mg de co­amoxiclav (250 mg de
Ginecología, Edificio Robert Kilpatrick, Leicester Royal Infirmary, PO Box amoxicilina y 125 mg de ácido clavulánico) más 250 mg de eritromicina;
65, Leicester LE2 7LX, Reino Unido (correo electrónico: oracle@le.ac.uk) co­amoxiclav más placebo de eritromicina; eritromicina más co

THE LANCET • Vol 357 • 31 de marzo de 2001

989

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Las medidas de resultado secundarias fueron: parto dentro de las 48

6295 aleatorio
h; entrega dentro de los 7 días; Modo de entrega; número de días en el
hospital; prescripción de antibióticos maternos después del parto y antes
del alta (total y dentro de los 14 días posteriores a la asignación al azar);
edad gestacional al momento del parto; peso al nacer inferior a 2500 g o
inferior a 1500 g; ingreso en una unidad de cuidados intensivos neonatales
o en una unidad de cuidados especiales para bebés; número total de
1611 1550 1565 1569
bebés ventilados; número total de bebés en más del 21% de oxígeno a
eritromicina co­amoxiclav asignado asignado
asignado
las 48 h, 7 días, 14 días y 28 días de edad; síndrome de dificultad
asignada eritromicina y co­ placebo
amoxiclav
respiratoria confirmado por radiografía de tórax; tratamiento con
surfactante exógeno; dependencia de oxígeno a más de 28 días de edad;
hemocultivo positivo indicativo de infección clínica (total y dentro de los
14 días posteriores a la aleatorización); enterocolitis necrotizante
sospechada o comprobada, y comprobada (por radiografía o cirugía).
7 11 12 10
pérdidas pérdidas pérdidas pérdidas

de seguimiento de de de
4 violaciones seguimiento seguimiento seguimiento El criterio de valoración para la recopilación de datos fue
de protocolo 5 violaciones 2 violaciones 3 violaciones
el alta hospitalaria. Si se encontró más de un resultado en
de protocolo de protocolo de protocolo un embarazo múltiple, se utilizó el peor resultado en el
análisis.

Resultados
1600 1534 1551 1556 La inscripción fue desde el 1 de julio de 1994 hasta el 31 de mayo de
prueba juicio juicio juicio 2000. De 6295 mujeres asignadas al azar, 40 se perdieron durante el
completa completado completado completado seguimiento y hubo 14 violaciones del protocolo (cuatro tenían más de 37
semanas de gestación y diez estaban tomando medicamentos
contraindicados). ); Por lo tanto, 6241 mujeres se incluyeron en los
Perfil de prueba
análisis (figura). 4377 mujeres se inscribieron en el Reino Unido y 1918
amoxiclav placebo; o placebo de co­amoxiclav más placebo de de unidades de maternidad internacionales. El conjunto de datos estaba
eritromicina. Las razones para la exclusión de pacientes, el método de completo en un 100 % en el Reino Unido y en un 99,3 % en general.
aleatorización, la recopilación de datos, el cumplimiento, las comparaciones
y los métodos estadísticos fueron los mismos que para un ensayo Las características basales en cada grupo fueron similares (tabla 1).
concurrente de los mismos antibióticos para la rotura prematura de La edad gestacional al ingreso fue de aproximadamente 219 días (31
membranas fetales antes del término (ver página 981).11 semanas). En el momento del reclutamiento, por lo general se conocía la
Se recogieron algunas características de las mujeres incluidas: edad dilatación del cuello uterino de las mujeres y el 54,9 % presentaba una
materna, edad gestacional en el momento de la aleatorización, dilatación dilatación de 0 a 1 cm. La mayoría de las mujeres (80,5%) recibieron
cervical y fármacos prescritos (­agonistas, corticoides, indometacina, corticosteroides para madurar los pulmones fetales. Esta proporción es
nifedipino, otros). No se recogieron datos sobre antecedentes obstétricos consistente con la práctica clínica en el Reino Unido, donde alrededor del
y otras enfermedades fetales o maternas. 80 % de los recién nacidos están expuestos a al menos una dosis de
corticosteroides.12 El uso de agonistas beta no fue tan común, con un
Usamos una medida de resultado primaria compuesta de muerte 41,3 % de mujeres que los recibieron.
neonatal, resultado adverso importante, es decir, enfermedad pulmonar No hubo evidencia de que el uso de ningún régimen de antibióticos
crónica (definida como la recepción de oxígeno suplementario diario a las prolongara el embarazo o influyera en el tipo de parto o la estancia en el
36 semanas después de la concepción) o anomalía cerebral importante hospital (tablas 2­4). La mayoría de las mujeres no dieron a luz dentro de
en la ecografía antes del alta hospitalaria. Estos resultados también se las 48 h (89,9%) o 7 días (84,6%), lo que ilustra la dificultad de predecir
analizaron individualmente. de manera confiable qué mujeres con un diagnóstico de trabajo de parto
prematuro tendrán un parto. En general, hubo menos prescripción de
Co­amoxiclav
antibióticos (no todos significativos) en los grupos asignados a cualquier
Solo eritromicina Eritromicina Placebo solo y
(n=1600) solo (n=1534) co­amoxiclav (n=1556) (n=1551)
régimen de antibióticos en comparación con el placebo. Esta diferencia
fue significativa para ambos antibióticos versus placebo, para cualquier
Edad media 26∙5 (6∙1) 26∙1 (5∙7) 26∙3 (5∙7) 26∙7 (5∙7)
antibiótico (eritromicina sola, co­amoxiclav solo o eritromicina más co­
(DE) (años) amoxiclav) versus placebo (tabla 4) y para cualquier co­amoxiclav versus
Edad gestacional al ingreso
ningún co­amoxiclav dentro de los 14 días de parto (tabla 3).
Mediana (rango) 219 (137–258) 219 (139–256) 220 (144–258) 219 (126–258)
de gestación (días)
<26 semanas 26– 133 (8∙3%) 121 (7∙9%) 140 (9∙0%) 114 (7∙3%)
28 semanas 29–31
Hubo una prescripción significativamente menor de antibióticos para la
287 (17∙9%) 301 (19∙6%) 265 (17∙1%) 313 (20∙1%)
semanas 32–36 494 (30∙9%) 456 (29∙7%) 478 (30∙8%) 468 (30∙1%)
infección de la herida de cesárea con eritromicina que con placebo (12
semanas 745 (46∙6%) 698 (45∙5%) 735 (47∙4%) 718 (46∙1%) [0,8 %] frente a 23 [1,5 %], p=0,05); co amoxiclav frente a placebo (11
Dilatación cervical (cm) 292
[0,7 %] frente a 23 [1,5 %], p=0,04); ambos antibióticos frente a placebo
(18,3%) 254 (16∙6%) 274 (17∙7%) 277 (17∙8%) (11 [0,7 %] frente a 23 [1,5 %], p=0,04); cualquier antibiótico frente a
Desconocido 0–1 885 (55∙3%) >1–2 839 (54∙7%) 907 (58∙5%) 894 (57∙5%) placebo (35 [0,7 %] frente a 23 [1,5 %], p=0,009); y para la infección
252 (15∙8%) >2 171 (10∙7%) 284 (18,5%) 236 (15∙2%) 241 (15∙5%)
uterina con cualquier co­amoxiclav versus ningún co­amoxiclav dentro de
157 (10∙2%) 134 (8∙6%) 144 (9∙3%)
los 14 días (25 [0,8 %] frente a 44 [1,4 %], p = 0,03).
Fármacos prescritos
­agonistas 671 (41∙9%) 624 (40∙2%)
648
634
(42∙2%)
(40∙7%) 1246 (77∙9%) 1251 (81∙6%) 1248 (80∙5%)
esteroides 1277 (82∙1%) 143 (8∙9%) 143 (9∙2%) 95 (5∙9%) 101 (6∙5%) 190 (11∙9%) 204 (13∙1%)
No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto a la
indometacina 139 (9∙1%) 144 (9∙3%) mediana del peso al nacer o el número de bebés ingresados en cuidados
nifedipino 105 (6∙8%) 98 (6∙3%) intensivos o especiales neonatales (tablas 5 a 7). No se detectaron
Otros 197 (12∙8%) 209 (15∙5%)
diferencias significativas entre ningún régimen de antibióticos para el
Tabla 1: Características basales número total de bebés

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Solo eritromicina Placebo pag

No pag

(n=1600) solo (n=1556) Cualquier eritromicina

eritromicina (n=3151) (n=3090)

Entrega en 48h 166 (10∙4%) 152 (9∙8%) 0∙57 326 (10∙3%) 304 (9∙8%) 0∙50

Entrega en 7 días 253 (15∙8%) 237 (15∙2%) 0∙65 487 (15∙8%) 474 (15∙3%) 0∙90

Edad gestacional al momento del parto

Mediana (rango) de gestación (días) 267 (157–332) 584 266 (155–313) 559 .. 266 (145–322) 266 (155–332) ..
<37 semanas (36,5 %) 23 (1,4 (35∙9%) 16 (1∙0%) 0∙34 1142 (36∙2%) 44 1104 (35∙7%) 36 0∙67
<26 semanas (n %) %) 57 (3,6 %) 91 51 (3∙3%) 82 .. (1∙4%) 110 (1∙2%) 99 (3∙2%) ..
26–286 semanas (5,7 %) 413 (25,8 (5∙3%) 410 .. (3∙5%) 164 (5∙2%) 173 (5∙6%) 796 ..
29–316 semanas %) (26∙3%) .. 824 (26∙2%) (25∙8%) ..
32–366 semanas 0∙68 0∙69

Modo de entrega
vaginal espontánea 1159 (72∙4%) 91 1085 (69∙7%) .. 2238 (71∙0%) 2206 (71∙4%) ..
Fórceps/Ventouse (5∙7%) 21 113 (7∙3%) 17 .. 196 (6∙2%) 40 208 (6∙7%) 33 ..
presentación de nalgas vaginales (1∙3%) 329 (1∙1%) 341 .. (1∙3%) 677 (1∙1%) 643 ..
seccion de cesárea (20∙6%) (21∙9%) 0∙18 (21∙5%) (20∙8%) 0∙67

Mediana (rango) de días en el hospital 3 (0–61) 3 (0–77) 0∙25 3 (0–61) 3 (0–77) 0∙74

Prescripción de antibióticos maternos 156 (9∙8%) 183 (11∙8%) 0∙07 292 (9∙3%) 324 (10∙5%) 0∙11

Prescripción de antibióticos maternos dentro de los 14 días. 56 (3∙5%) 62 (4∙0%) 0∙36 95 (3∙0%) 105 (3∙4%) 0∙39

6
Número de días.

Tabla 2: Resultados maternos de mujeres con trabajo de parto prematuro asignadas aleatoriamente a
eritromicina ventiladas, para el número total de bebés con más del 21 % de oxígeno, anomalía en la ecografía
para el número de antes del alta del hospital tampoco
bebés con más del 21 % de oxígeno a las 48 h, 7 días, 14 días y 28 días de edad,mostró diferencias
por síndrome de significativas.
dificultad respiratoria notificado o por tratamiento con surfactante exógeno (tablas 5 aLos
7). análisis de subgrupos se realizaron en mujeres que se
inscribieron con menos de 32 semanas de gestación. No se
pudieron encontrar diferencias significativas entre los antibióticos
La tasa de dependencia de oxígeno a las 36 semanas y el placebo con respecto a la prolongación del embarazo o el
posteriores a la concepción fue mayor con el uso de cualquier resultado primario compuesto (no se muestran los datos).
eritromicina que sin eritromicina (tabla 5). La otra medida de Tampoco se encontraron diferencias en la prolongación del
enfermedad pulmonar crónica, es decir, dependencia de embarazo o en los resultados neonatales entre los antibióticos
oxígeno a más de 28 días de edad, no mostró esta diferencia. y el placebo cuando se estratificaron por embarazo único o
No hubo diferencias significativas entre los grupos con respecto múltiple, o por centro de reclutamiento (Reino Unido o internacional).
al número de bebés con hemocultivo positivo, ya sea en
general o si nacieron dentro de los 14 días posteriores a la Discusión Los
aleatorización. resultados de este ensayo de 6241 mujeres indican que ni los
Hubo una mayor proporción de bebés con enterocolitis antibióticos betalactámicos ni los macrólidos prolongan el
necrosante sospechada o comprobada o entercolitis necrosante embarazo ni mejoran la salud neonatal cuando se prescriben a
comprobada para el uso de cualquier co­amoxiclav versus mujeres en trabajo de parto prematuro espontáneo con
ningún co­amoxiclav, aunque estas diferencias no fueron membranas intactas y sin evidencia clínica de infección.
significativas (tabla 6). Hay varias explicaciones posibles para estos resultados,
No se detectaron diferencias significativas entre ningún incluida la actividad de los antibióticos, el cumplimiento de la
régimen de antibióticos para el número de bebés que murieron madre, el momento de la intervención, la prescripción de
o que fueron diagnosticados con ecografías cerebrales antibióticos posterior a la asignación al azar y la sobrestimación
anormales antes del alta. Análisis del efecto de cualquier del papel de la infección subclínica en el trabajo de parto
régimen de antibióticos en el resultado primario compuesto de prematuro espontáneo. Es poco probable que la primera de
muerte, enfermedad pulmonar crónica o lesión cerebral mayor. estas posibilidades sea cierta porque los antibióticos fueron

Co­amoxiclav solo Solo placebo pag Cualquier co­amoxiclav Sin co­amoxiclav pag

(n=1534) (n=1556) (n=3085) (n=3156)

Entrega en 48h 152 (9∙9%) 152 (9∙7%) 0∙90 312 (10∙1%) 318 (10∙1%) 0∙96

Entrega en 7 días 237 (15∙4%) 237 (15∙2%) 0∙87 471 (15∙3%) 490 (15∙5%) 0∙78

Edad gestacional al momento del parto

Mediana (rango) de gestación (días) 267 (145–312) 545 266 (155–313) 559 .. 267 (145–332) 266 (155–322) ..
<37 semanas <26 semanas 26–286 (35∙5%) 20 (1∙3%) (35∙9%) 16 (1∙0%) 0∙82 1103 (35∙8%) 41 1143 (36∙2%) 39 0∙70
semanas 29–316 semanas 32–366 48 (3∙1%) 91 51 (3∙3%) 82 .. (1∙3%) 101 (1∙2%) 108 ..
semanas (5∙9%) 386 (5∙3%) 410 .. (3∙3%) 164 (5∙3%) (3∙4%) 173 (5∙5%) ..
(25∙2%) (26∙3%) .. 797 (25∙8%) 823 (26∙0%) ..
0∙67 0∙97

Modo de entrega
vaginal espontánea 1121 (73∙1%) 95 1085 (69∙7%) .. 2200 (71∙3%) 2244 (71∙1%) ..
Fórceps/Ventouse (6∙2%) 16 113 (7∙3%) 17 .. 202 (6∙5%) 35 204 (6∙5%) 38 ..
presentación de nalgas vaginales (1∙0%) 302 (1∙1%) 341 .. (1∙1%) 650 (1∙2%) 670 ..
seccion de cesárea (19∙7%) (21∙9%) 0∙92 (21∙1%) (21∙2%) 0∙35

Mediana (rango) de días en el hospital 2 (0–76) 3 (0–77) 0∙08 3 (0–76) 3 (0–77) 0.47

Prescripción de antibióticos maternos 141 (9∙2%) 183 (11∙8%) 0∙02 277 (9∙0%) 339 (10∙7%) 0.02

Prescripción de antibióticos maternos dentro de los 14 días. 43 (2∙8%) 62 (4∙0%) 0∙07 84 (2∙7%) 116 (3∙7%) 0.03

6
Número de días

Tabla 3: Resultados maternos de mujeres con trabajo de parto prematuro asignadas al azar a co­amoxiclav

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Eritromicina y co­ pag Solo placebo pag Cualquier

amoxiclav (n=1551) (n=1556) antibiótico* (n=4685)

Entrega en 48h 166 (10∙7%) 0∙39 152 (9∙8%) 0∙62 478 (10∙2%)

Entrega en 7 días 234 (15∙1%) 0∙91 237 (15∙2%) 0∙83 724 (15∙5%)

Gestación al momento del parto

Mediana (rango) de gestación (días) 267 (145–312) 558 .. 266 (155–313) 559 .. 266 (145–332)
<37 semanas <26 semanas 26–286 (36,0%) 21 (1,4%) 0∙76 (35∙9%) 16 (1∙0%) 0∙95 1687 (36∙0%) 64
semanas 29–316 semanas 32–366 53 (3,4%) 73 .. 51 (3∙3%) 82 .. (1∙4%) 158
semanas (4,7%) 411 .. (5∙3%) 410 .. (3∙4%) 255 (5∙4%)
(26,5%) .. (26∙3%) .. 1210 (25∙8%)
0∙74 0∙74

Modo de entrega
vaginal espontánea 1079 (69∙6%) .. 1085 (69∙7%) .. 3359 (71∙6%)
Fórceps/Ventouse 105 (6∙8%) 19 .. 113 (7∙3%) 17 .. 291 (6∙2%) 56
presentación de nalgas vaginales (1∙2%) 348 .. (1∙1%) 341 .. (1∙2%) 979
seccion de cesárea (22∙4%) 0∙92 (21∙9%) 0∙35 (20∙9%)

Mediana (rango) de días en el hospital 3 (0–49) 0∙17 3 (0–77) 0∙17 3 (0–76)

Prescripción de antibióticos maternos 136 (8∙8%) 0∙006 183 (11∙8%) 0∙004 433 (9∙2%)

Prescripción de antibióticos maternos dentro de los 14 días. 41 (2∙6%) 0∙06 62 (4∙0%) 0∙05 140 (3∙0%)
6
Número de días. *Eritromicina sola, co­amoxiclav solo o ambos.

Tabla 4: Resultados maternos de mujeres con trabajo de parto prematuro asignadas al azar tanto co­amoxiclav como eritromicina o cualquier antibiótico

elegidos específicamente sobre la base de su actividad contra los aleatorización Recopilamos datos sobre la prescripción después
microorganismos implicados en estudios observacionales de trabajo de la aleatorización y antes de los 10 días o del parto (es decir,
de parto prematuro espontáneo, y son efectivos en la ruptura de dentro del período de tratamiento). Esta información fue recopilada
membranas prematura y prematura, en la que microorganismos por las parteras en 77 unidades de maternidad del Reino Unido en
similares son patógenos.11 Tampoco se pueden explicar los las 619 mujeres asignadas al azar durante 4 meses. Hubo
resultados por el cumplimiento deficiente de la madre, ya que la prescripción inadecuada de antibióticos a sólo 15 mujeres (2,4%).
tasa de infección materna después del parto se redujo en las Este hallazgo proporciona evidencia de que los resultados del
mujeres que tomaban antibióticos. La tercera explicación posible ensayo no se vieron comprometidos por un efecto de dilución.
es que el momento de la administración de los antibióticos fue Por lo tanto, los resultados de este ensayo sugieren que se ha
demasiado tarde para que tuvieran algún efecto beneficioso, es sobrestimado el papel que desempeña la infección subclínica en
decir, cuando los síntomas clínicos y los signos del trabajo de parto la causa del trabajo de parto prematuro espontáneo. A partir de
ya estaban establecidos. Se analizó el efecto de los antibióticos estudios de cultivos microbianos del líquido amniótico tomado por
estratificado por dilatación cervical y aún no se pudo discernir amniocentesis durante el trabajo de parto prematuro espontáneo,
ningún efecto beneficioso de los antibióticos sobre la prolongación se estima que entre el 10% y el 15% de los casos en poblaciones
del embarazo. La cuarta explicación de estos resultados es que urbanas desfavorecidas, principalmente de los EE. UU., están
cualquier beneficio de los antibióticos del ensayo podría haberse asociados con infección subclínica.9,13 El trabajo de parto
diluido por la prescripción generalizada de antibióticos después prematuro espontáneo debe reevaluarse en diferentes poblaciones.

Solo eritromicina Solo placebo pag Cualquier eritromicina Sin eritromicina pag

(n=1600) (n=1556) (n=3151) (n=3090)

Peso al nacer (g)

Media (DE) 2823 (788) 2857 (775) 0∙22 2837 (791) 2850 (792) 0∙52
Mediana (rango) 2950 (450–5120) 468 2980 (570–5127) 419 .. 2970 (275–5300) 894 2970 (440–5520) 867 ..
<2500 <1500 (29∙3%) 121 (7∙6%) (26∙9%) 107 (6∙9%) 0∙15 (28∙4%) 235 (7∙5%) (28∙1%) 229 (7∙4%) 0∙78
0∙46 0∙94

Admisión a NICU/SCBU 424 (26∙5%) 380 (24∙4%) 0∙18 813 (25∙8%) 783 (25∙3%) 0∙67

Total bebés ventilados 126 (7∙9%) 121 (7∙8%) 0∙92 252 (8∙0%) 240 (7∙8%) 0∙73

Bebés totales en >21% O2 216 (13∙5%) 207 (13∙3%) 0∙87 426 (13∙5%) 410 (13∙3%) 0∙77
A las 48 horas 185 (11∙6%) 178 (11∙4%) 0∙91 372 (11∙8%) 348 (11∙0%) 0∙50
a los 7 dias 86 (5∙4%) 64 88 (5∙6%) 63 0∙73 173 (5∙5%) 123 173 (5∙6%) 125 0∙85
A los 14 dias (4∙0%) 52 (4∙0%) 49 0∙94 (3∙9%) 96 (4∙0%) 96 0∙77
A los 28 días (3∙3%) (3∙1%) 0∙87 (3∙0%) (3∙1%) 0∙89

SDR confirmado por radiografía de tórax 133 (8∙3%) 138 (8∙9%) 0∙58 272 (8∙6%) 265 (8∙6%) 0∙94

Tratamiento con surfactante exógeno 89 (5∙6%) 88 (5∙7%) 0∙91 179 (5∙7%) 170 (5∙5%) 0∙76

Dependencia de O2 >28 días 51 (3∙2%) 48 (3∙1%) 0∙87 93 (3∙0%) 94 (3∙0%) 0∙83

O2 a las 36 semanas después de la concepción 36 (2∙3%) 29 (1∙9%) 0∙45 78 (2∙5%) 53 (1∙7%) 0∙04

Hemocultivo positivo
General 34 (2∙1%) 31 (2∙0%) 0∙79 68 (2∙2%) 59 (1∙9%) 0∙48
Si nació dentro de los 14 días 24 (1∙5%) 25 (1∙6%) 0∙81 52 (1∙7%) 45 (1∙5%) 0∙54

enterocolitis necrotizante
Sospechoso o probado 16 (1∙0%) 6 12 (0∙8%) 0∙49 39 (1∙2%) 31 (1∙0%) 0∙38
Probado (0∙4%) 4 (0∙3%) 0∙56 17 (0∙5%) 13 (0∙4%) 0∙50

Ecografía cerebral anormal 26 (1∙6%) 29 (1∙9%) 0∙61 60 (1∙9%) 56 (1∙8%) 0∙77

Muerte 43 (2∙7%) 39 (2∙5%) 0∙75 90 (2∙9%) 77 (2∙5%) 0∙37

Resultado primario compuesto 90 (5∙6%) 78 (5∙0%) 0∙44 181 (5∙7%) 154 (5∙0%) 0∙18

NICU = unidad de cuidados intensivos neonatales. SCBU = unidad de cuidados especiales para bebés.

Tabla 5: Resultados neonatales de bebés nacidos de mujeres con trabajo de parto prematuro asignados al azar a eritromicina

992 THE LANCET • Vol 357 • 31 de marzo de 2001

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Co­amoxiclav solo Solo placebo pag Cualquier co­amoxiclav Sin co­amoxiclav pag

(n=1534) (n=1556) (n=3085) (n=3156)

Peso al nacer (g)

Media (DE) 2842 (810) 2857 (775) 0∙60 2847 (802) 2840 (782) 0∙74

Mediana (rango) 2960 (440–5520) 448 2980 (570–5127) 419 .. 2890 (275–5520) 874 2960 (450–5127) 887 ..
<2500 <1500 (29∙2%) 122 (8∙0%) (26∙9%) 107 (6∙9%) 0∙16 (28∙3%) 236 (7∙6%) (28∙1%) 228 (7∙2%) 0∙84
0∙16 0∙52

Admisión a NICU/SCBU 403 (26∙3%) 380 (24∙4%) 0∙24 792 (25∙7%) 804 (25∙5%) 0∙86

Total bebés ventilados 119 (7∙8%) 121 (7∙8%) 0∙98 245 (7∙9%) 247 (7∙8%) 0∙87

Bebés totales en >21% O2 203 (13∙2%) 207 (13∙3%) 0∙95 413 (13∙4%) 423 (13∙4%) 0∙98
A las 48 horas 170 (11∙1%) 85 178 (11∙4%) 88 0∙76 357 (11∙6%) 363 (11∙5%) 0∙93

a los 7 dias (5∙5%) 62 (5∙7%) 63 0∙89 172 (5∙6%) 121 174 (5∙5%) 127 0∙91

A los 14 dias (4∙0%) 47 (4∙0%) 49 0∙99 (3∙9%) 91 (2∙9%) (4∙0%) 101 0∙83

A los 28 días (3∙1%) (3∙1%) 0∙89 (3∙2%) 0∙57

SDR confirmado por radiografía de tórax 127 (8∙3%) 138 (8∙9%) 0∙56 266 (8∙6%) 271 (8∙6%) 0∙96

Tratamiento con surfactante exógeno 82 (5∙3%) 88 (5∙7%) 0∙70 172 (5∙6%) 177 (5∙6%) 0∙95

Dependencia de O2 >28 días 46 (3∙0%) 48 (3∙1%) 0∙89 88 (2∙9%) 99 (3∙1%) 0∙51

O2 a las 36 semanas después de la concepción 24 (1∙6%) 29 (1∙9%) 0∙52 66 (2∙1%) 65 (2∙1%) 0∙83

Hemocultivo positivo
General 28 (1∙8%) 31 (2∙0%) 0∙73 62 (2∙0%) 65 (2∙1%) 0∙89

Si nació dentro de los 14 días de la aleatorización 20 (1∙3%) 25 (1∙6%) 0∙48 48 (1∙6%) 49 (1∙6%) 0∙99

enterocolitis necrotizante
Sospechoso o probado 19 (1∙2%) 9 12 (0∙8%) 4 0∙19 42 (1∙4%) 28 (0∙9%) 0∙08
Probado (0∙6%) (0∙3%) 0∙16 20 (0∙6%) 10 (0∙3%) 0∙06

Ecografía cerebral anormal 27 (1∙8%) 29 (1∙9%) 0∙83 61 (2∙0%) 55 (1∙7%) 0∙49

Muerte 38 (2∙5%) 39 (2∙5%) 0∙96 85 (2∙8%) 82 (2∙6%) 0∙70

Resultado primario compuesto 76 (5∙0%) 78 (5∙0%) 0∙94 167 (5∙4%) 168 (5∙3%) 0∙87

NICU = unidad de cuidados intensivos neonatales. SCBU = unidad de cuidados especiales para bebés.

Tabla 6: Resultados neonatales de bebés nacidos de mujeres con trabajo de parto prematuro asignados al azar a co­amoxiclav

Debemos considerar los resultados de este ensayo en el y muerte perinatal. La mayoría de los ensayos en esa revisión
contexto de ensayos anteriores que evaluaron los efectos de fueron pequeños, siendo el más grande el de Romero y
la prescripción de antibióticos de amplio espectro a mujeres colegas,14 que inscribió a 227 mujeres, y su pequeño tamaño
en trabajo de parto prematuro espontáneo con membranas puede haber llevado, en parte, a una imagen confusa. Además,
intactas. La revisión Cochrane10 mostró una disminución en es posible que no se hayan publicado algunos ensayos
la tasa de enterocolitis necrotizante neonatal, tendencias hacia pequeños con un resultado nulo o que encontraron efectos
reducciones en la prolongación del embarazo y las tasas de negativos. Este ensayo, por su tamaño y calidad, supera las
sepsis neonatal y hemorragia intraventricular, y aumentos en incertidumbres de la revisión Cochrane anterior.
las tasas de síndrome de dificultad respiratoria

Eritromicina y co­ pag Solo placebo pag Cualquier

amoxiclav (n=1551) (n=1556) antibiótico* (n=4685)

Peso al nacer (g)

Media (DE) 2851 (794) 0∙83 2857 (775) 0∙42 2839 (797)
Mediana (rango) 2990 (275–5300) 426 .. 2980 (570–5127) 419 .. 2960 (275–5320) 1342
<2500 <1500 (27,5%) 114 (7,4%) 0∙73 (26∙9%) 107 (6∙9%) 0∙19 (28∙6%) 357 (7∙6%)
0∙61 0∙33

Admisión a NICU/SCBU 389 (25∙1%) 0∙67 380 (24∙4%) 0∙23 1216 (26∙0%)

Total bebés ventilados 126 (8∙1%) 0∙72 121 (7∙8%) 0∙86 371 (7∙9%)

Bebés totales en >21% O2 210 (13∙5%) 0∙85 207 (13∙3%) 0∙90 629 (13∙4%)
A las 48 horas 187 (12∙1%) 87 0∙60 178 (11∙4%) 88 0∙89 542 (11∙6%)
a los 7 dias (5∙6%) 59 0∙95 (5∙7%) 63 0∙83 258 (5∙5%) 185
A los 14 dias (3∙8%) 44 0∙73 (4∙0%) 49 0∙86 (3∙9%) 143
A los 28 días (2∙8%) 0∙61 (3∙1%) 0∙85 (3∙1%)

SDR confirmado por radiografía de tórax 139 (9∙0%) 0∙93 138 (8∙9%) 0∙67 399 (8∙5%)

Tratamiento con surfactante exógeno 90 (5∙8%) 0∙86 88 (5∙7%) 0∙90 261 (5∙6%)

Dependencia de O2 >28 días 42 (2∙7%) 0∙53 48 (3∙1%) 0∙81 139 (3∙0%)

O2 a las 36 semanas después de la concepción 42 (2∙7%) 0∙12 29 (1∙9%) 0∙45 102 (2∙2%)

Hemocultivos positivos
General 34 (2∙2%) 0∙70 31 (2∙0%) 0∙89 96 (2∙0%)
Si nació dentro de los 14 días 28 (1∙8%) 0∙67 25 (1∙6%) 0∙85 72 (1∙5%)

enterocolitis necrotizante
Sospechoso o probado 23 (1∙5%) 0∙06 12 (0∙8%) 4 0∙13 58 (1∙2%)
Probado 11 (0∙7%) 0∙07 (0∙3%) 0∙14 26 (0∙6%)

Ecografía cerebral anormal 34 (2∙2%) 0∙52 29 (1∙9%) 0∙98 87 (1∙9%)

Muerte 47 (3∙0%) 0∙37 39 (2∙5%) 0∙63 128 (2∙7%)

Resultado primario compuesto 91 (5∙9%) 0∙29 78 (5∙0%) 0∙47 257 (5∙5%)

NICU = unidad de cuidados intensivos neonatales. SCBU = unidad de cuidados especiales para bebés. *Eritromicina sola, co­amoxiclav solo o ambos.
Tabla 7: Resultados neonatales de mujeres con trabajo de parto prematuro asignadas al azar tanto co­amoxiclav como eritromicina o cualquier antibiótico

THE LANCET • Vol 357 • 31 de marzo de 2001 993

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El ensayo, sin embargo, suscita preocupación acerca de la el contacto con los centros, la organización del suministro de medicamentos y la gestión
de los datos. El análisis estadístico fue realizado por Ann Blackburn, con el apoyo de
prescripción de co­amoxiclav en esta situación clínica, ya que se Richard Peto.
asoció con una duplicación (no significativa) del riesgo de enterocolitis
necrosante neonatal. Estos resultados, junto con los resultados del Agradecimientos
ensayo simultáneo de antibióticos de pPROM11, proporcionan una Agradecemos a todas las mujeres que se unieron al estudio, Barbara Farrell, Richard Peto,
Peter Brocklehurst, David Field, Steve Gould, Peter Howie, David Isaacs, Roberto Lede, Paul
fuerte evidencia de que co amoxiclav no debe recetarse de forma Lewis, Rona McCandlish, Jim Neilson, Gabriella Phillips y el Reino Unido. Fideicomiso
rutinaria a mujeres en trabajo de parto prematuro espontáneo ni a Nacional del Parto (Gill Gyte y Sandy Oliver). Smith Kline Beecham suministró gratuitamente
aquellas con pPROM, y que se debe tener precaución al prescribirlo co­amoxiclav (Augmentin) y placebo de co­amoxiclav, y Parke Davis suministró eritromicina
como profiláctico. antibiótico en el momento de la cesárea para un (Erymax) y placebo de eritromicina. El estudio fue apoyado por una subvención de proyecto
estratégico del Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (ISCRT número 53995660).
parto prematuro.15 Se debe revisar la evidencia observacional en
torno a la tasa de enterocolitis necrotizante neonatal y la prescripción
de co­amoxiclav en la cesárea para un parto prematuro.

Referencias
Estos resultados también deben generar inquietudes sobre la
1 Salón M, Danielian P, Lamont RF. La importancia del parto prematuro.
prescripción de co­amoxiclav a los recién nacidos. En: Elder MG, Romero R, Lamont RF, eds. Trabajo prematuro.
Los resultados de este ensayo sugieren la necesidad de Edimburgo: Churchill Livingstone, 1997: 1–28.
2 Halliday H. Prematuridad. En: Calder AA, Dunlop W, eds. Embarazo de alto riesgo.
investigación en otras áreas. Los resultados han enfatizado que los
Oxford: Butterworth­Heinemann, 1992: 332–54.
síntomas y signos clínicos del trabajo de parto prematuro son malos
3 Berkovitz GS, Papiernik E. Epidemiología del parto prematuro. Epidemiol
predictores de parto y nacimiento prematuros.16 Por lo tanto, una Rev 1993; 15: 414–43.
prueba predictiva confiable de parto y nacimiento prematuros es vital 4 Dombroski RA, Woodard DS, Harper MJK, Gibbs RS. Un modelo de conejo para la
para la orientación adecuada de las intervenciones terapéuticas. pérdida de embarazo pretérmino inducida por bacterias. Am J Obstet Gynecol
Existe alguna evidencia de que si las mujeres que han tenido un 1990; 163: 1938­1943.
5 Heddlestone L, McDuffie RS, Gibbs RS. Un modelo de conejo para
parto prematuro anterior se someten a pruebas de detección de
embarazo: intervención con indometacina y tratamiento retardado con ampicilina
colonización microbiana anormal del tracto genital y se tratan con sulbactam. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 708–12.
antibióticos, se pueden prevenir algunos partos prematuros. 6 Russell P. Lesiones inflamatorias de la placenta humana: clínica
Morales y colegas17 realizaron un pequeño ensayo controlado Importancia de la corioamnionitis aguda. Am J Obstet Gynecol 1979; 2: 127–37.
aleatorio de metronidazol oral en 80 mujeres que tenían antecedentes
7 Naeye RL, Peters EC. Causas y consecuencias de la ruptura prematura de membranas
de parto prematuro y que tenían vaginosis bacteriana entre las 13 y
fetales. Lancet 1980; 1: 192–94.
20 semanas de gestación. 8 Guzick DS, Winn K. La asociación de corioamnionitis con pretérmino
El metronidazol redujo la tasa de ingreso del 78 % al 27 %, la tasa de entrega. Obstet Gynecol 1985; 65: 11–15.
parto prematuro del 39 % al 18 % y la tasa de RPMp del 33 % al 5 %. 9 Gómez R, Romero R, Mazor M, Ghezzi F, David C, Yoon BH. El papel de la infección en
Hauth y colegas18 realizaron un estudio mucho más grande, en el el trabajo de parto y el parto prematuros. En: Elder MG, Romero R, Lamont RF, eds.
Trabajo prematuro. Edimburgo: Churchill Livingstone, 1997: 85–126.
que participaron 616 mujeres que habían tenido un parto prematuro o
que tenían bajo peso corporal y tenían vaginosis bacteriana a las 22 10 King J, Flenady V. Antibióticos para el trabajo de parto prematuro con
semanas de gestación. Las mujeres fueron asignadas al azar a membranas En: The Cochrane library, número 3. Oxford: Update Software, 2000.
ampicilina más eritromicina o placebo. Los antibióticos redujeron la
tasa de nacimientos prematuros del 49 % en el grupo de placebo al 11 Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow­Mordi W, para el Grupo Colaborativo ORACLE.
Antibióticos de amplio espectro para la rotura prematura de las membranas
31 % en el grupo de antibióticos. Más evidencia proviene de McDonald
fetales antes del parto: el ensayo aleatorizado ORACLE I. Lanceta 2001; 357: 981–90.
y colegas,19 que realizaron un análisis post­hoc de 424 mujeres que
habían tenido un parto prematuro anterior y que participaban en un 12 Field D. Trent Informe Regional de la Encuesta Neonatal 1999. Leicester: Universidad
ensayo aleatorizado de metronidazol en un grupo de 879 mujeres con de Leicester, 1999.

un crecimiento abundante de Gardnerella vaginalis . Informaron una 13 Romero R, Gómez R, Mazor M, Ghezzi F, Yoon BH. el prematuro
síndrome del parto. En: Elder MG, Romero R, Lamont RF, eds. Trabajo prematuro.
reducción de la tasa de nacimientos prematuros en esta subclase de
Edimburgo: Churchill Livingstone, 1997: 29–50.
mujeres. La suma de las pruebas de estos ensayos sugiere que se 14 Romero R, Sibai B, Caritis S, Paul R, Depp R, Rosen M. Tratamiento con antibióticos
necesita un ensayo grande de detección de colonización microbiana del trabajo de parto prematuro con membranas intactas: un ensayo multicéntrico,
anormal del tracto genital durante el período prenatal en mujeres que aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 764–
74.
han tenido un parto prematuro anterior, y el tratamiento posterior con
15 Smalll F, Hofmeyr GJ. Profilaxis antibiótica para la cesárea. En: Biblioteca Cochrane,
antibióticos.
número 1. Oxford: Update Software, 2001.
16 Gonik B, Creasy RK. Trabajo de parto prematuro: su diagnóstico y manejo.
Am J Obstet Gynecol 1986; 154: 3–9.
17 Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Efecto del metronidazol en pacientes con parto
Nuestro ensayo indica que los antibióticos no se deben prescribir prematuro en el embarazo anterior y vaginosis bacteriana: un estudio doble ciego
controlado con placebo. Am J Obstet Gynecol 1994; 171: 345–47.
de forma rutinaria a las mujeres en trabajo de parto prematuro
espontáneo sin evidencia clínica de infección o ruptura prematura de 18 Hauth JC, Goldeberg RL, Andrews WW, Dubard MB, Cooper RL.
membranas. Reducción de la incidencia de parto prematuro con metronidazol y eritromicina
en mujeres con vaginosis bacteriana. N Engl J Med 1995; 333: 1732–36.
Los colaboradores
Sara Kenyon (Leicester, Reino Unido), David Taylor, (Leicester), Richard Peto (Oxford, 19 McDonald HM, O'Loughlin JA, Vigneswaran R, et al. Impacto de la terapia con
Reino Unido) y William Tarnow­Mordi (Sydney, Australia) diseñaron el protocolo del estudio. metronidazol en el parto prematuro en mujeres con flora de vaginosis bacteriana
David Taylor y Sara Kenyon supervisaron el estudio. (Gardnerella vaginalis): un ensayo aleatorizado controlado con placebo. Br. J. Obstet
Sara Kenyon y el equipo de prueba asumieron la responsabilidad del día a día Gynaecol 1997; 104: 1391–97.

994 THE LANCET • Vol 357 • 31 de marzo de 2001

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