GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS

PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (GMP) PARA

LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS
FARMACEUTICOS

CAPÍTULO VALIDACIÓN

Instituto de Salud Pública de Chile

Departamento Control Nacional
Subdepartamento de Fiscalización

Julio 2010

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 GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA (GMP)
PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

CAPÍTULO VALIDACIÓN (1)

1. Introducción
2. Alcance
3. Glosario
4. Relación entre validación y calificación
5. Validación
5.1 Enfoque de validación
5.2 Alcance de validación
6. Calificación
7. Calibración y verificación
8. Plan maestro de validación
9. Protocolos de calificación y validación
10. Informes de calificación y validación
11. Etapas de calificación
12. Control de cambios
13. Personal

Anexo 1
Validación de sistemas de calefacción, ventilación y aire acondicionado (HVAC)

Anexo 2
Validación de sistemas de agua de uso farmacéutico

Anexo 3
Validación de limpieza

Anexo 4
Validación de metodologías analíticas

Anexo 5
Validación de sistemas computacionales

Anexo 6
Calificación de equipos y sistemas

Anexo 7
Validación de procesos no-estériles

Anexo 8
Validación de productos de investigación

Referencias

OBESERVACIONES
1. INTRODUCCIÓN
La validación es una parte esencial de las
buenas prácticas de manufactura (GMP). Es,
por lo tanto, un elemento del programa de
garantía de calidad asociado con un producto
o proceso en particular. Los principios
básicos de garantía de calidad tienen como

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objetivo la producción de productos que se
ajustan a su uso previsto.
Estos principios son los siguientes:
- La calidad, seguridad y eficacia,
deben ser diseñadas e incorporadas en
el producto.
- La calidad no puede ser
inspeccionada o probada sólo en el
producto.
- Cada etapa crítica del proceso de
fabricación debe estar validada. Otras
etapas del proceso deben encontrarse
bajo control para maximizar la
probabilidad que el producto
terminado sistemática y
predeciblemente cumpla todas las
especificaciones de calidad y diseño.

La validación de procesos y sistemas es

fundamental para lograr estos objetivos.
Es a través del diseño y validación que un
laboratorio puede establecer la confianza de
que los productos fabricados,
sistemáticamente cumplirán sus
especificaciones.
La documentación asociada con la
validación, incluye:
- procedimientos operativos estándar
(POSs)
- especificaciones
- plan maestro de validación (PMV)
- protocolos e informes de calificación
- protocolos e informes de validación

La implementación del trabajo de validación

requiere importantes recursos tales como:
- Tiempo: en general, el trabajo de
validación está sujeto a rigurosos
cronogramas.
- Financiero: la validación a menudo
requiere el tiempo de personal
especializado y de costosa tecnología.
- Humano: la validación requiere de la
colaboración de expertos de variadas
disciplinas (ej. un equipo
multidisciplinario, que comprenda
garantía de calidad, ingeniería,
fabricación y otras disciplinas,
dependiendo del producto y proceso
que se esté validando).

2. ALCANCE
2.1. Este documento sirve como una guía
general, y los principios pueden ser
considerados útiles en su aplicación
en la fabricación y control de
ingredientes activos (APIs) y

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 productos farmacéuticos terminados.
La validación de procesos y
productos específicos, por ejemplo
en la fabricación de productos
estériles, requiere de consideraciones
mayores y un enfoque más detallado,
que se encuentra más allá del alcance
de este documento.

2.2. Existen muchos factores que afectan

los diferentes tipos de validación, y,
por lo tanto, éste no tiene la finalidad
de definir y dirigir todos los aspectos
relacionados a un tipo de validación
en particular.

2.3. Los laboratorios deben planificar la

validación de manera que garanticen
el cumplimiento regulatorio y
asegurando que la calidad, seguridad
y consistencia del producto no se
encuentren comprometidas.

2.4 El texto general en la parte principal

de esta guía puede ser aplicable a la
validación y calificación de
instalaciones, equipos, servicios,
sistemas, procesos y procedimientos.
Las directrices de los principios más
específicos de calificación y
validación se indican en los anexos.
Los sistemas semi-automáticos o
completamente-automáticos de
“limpieza en el sitio” (CIP) y otros
casos especiales, deben ser tratados
por separado.

2.5 Este Capítulo de Validación de la

Guía de Inspección de GMP para la
Industria de Productos
Farmacéuticos, aplica a los
Laboratorios de Producción
Farmacéutico, Laboratorios
Acondicionadores y Laboratorios
Externos de Control de Calidad en lo
que a sus actividades corresponda.

3. GLOSARIO
Las definiciones indicadas a continuación
aplican a los términos usados en esta guía.

Buenas prácticas de ingeniería (GEP)

Métodos y estándares ingenieriles
establecidos, que son aplicados a lo largo del
ciclo de vida del proyecto para aportar
soluciones apropiadas, costo efectivas.
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Calibración
El conjunto de operaciones que establecen,
bajo condiciones especificadas, la relación
entre los valores indicados por un
instrumento o sistema de medición (por
ejemplo, peso, temperatura y pH), registros,
y controles, o los valores representados por
una medición de un material, y el
correspondiente valor conocido de un
estándar de referencia. Deben ser
establecidos los límites para la aceptación de
los resultados de medición.

Calificación
Acción de comprobar y documentar que
cualquier instalación, sistema y equipo está
instalado apropiadamente, y/o funciona
correctamente y conduce a los resultados
esperados. La calificación es a menudo una
parte (etapa inicial) de la validación, pero los
pasos individuales de calificación por sí solos
no constituyen el proceso de validación.

Calificación de diseño (DQ)

Evidencia documentada de que las
instalaciones, sistemas de apoyo, servicios,
equipos y procesos se han diseñado en
concordancia con los requisitos de GMP.

Calificación de desempeño (PQ)

Verificación documentada de que un equipo
o sistema funciona consistentemente y
entrega reproducibilidad dentro de
especificaciones y parámetros definidos
durante periodos prolongados. (En el
contexto de sistemas, el término “validación
de proceso” también puede ser utilizado).

Calificación de instalación (IQ)

La ejecución de las pruebas para asegurar
que las instalaciones (tales como maquinaria,
dispositivos de medición, servicios y áreas de
fabricación) utilizadas en los procesos de
fabricación están seleccionadas
apropiadamente y correctamente instalados y
que funcionan en concordancia con las
especificaciones establecidas.

Calificación de operación (OQ)

Verificación documentada de que un sistema
o subsistema se comporta según lo esperado,
en todos los rangos de operación
preestablecidos.

Commissioning (Comisionamiento)
El montaje, ajuste y prueba de un equipo o
un sistema para asegurar que cumple todos
los requisitos, como se establece en las

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especificaciones de requisitos del usuario, y
las capacidades especificadas en su diseño o
desarrollo. El Commissioning se lleva a cabo
antes de la calificación y de la validación.

Informe de validación
Documento en el cual se reúnen y sintetizan
los registros, resultados y la evaluación de un
programa de validación finalizado. Puede
contener además, propuestas para el
mejoramiento de los procesos y/o
equipamiento.

Peor caso
Condición o conjunto de condiciones que
abarca los límites superiores e inferiores de
un proceso, para parámetros y circunstancias
de operación, incluidas en los POSs, que
tienen la mayor probabilidad de fallar en un
producto o proceso al ser comparado con las
condiciones ideales. Tales condiciones no
incluyen necesariamente fallas en el producto
o en el proceso.

Plan maestro de validación (PMV)

Documento de alto nivel que establece un
plan de validación global para el proyecto
completo y resume la filosofía y el enfoque
general a ser usado por el laboratorio para
establecer un desempeño adecuado. Éste
provee la información del programa de
trabajo de validación del laboratorio y define
los detalles y cronograma para el trabajo de
validación a ser ejecutado, incluyendo una
declaración de responsabilidades de aquellos
que implementan el plan.

Procedimiento operativo estándar (POE, POS y

SOP)
Documento escrito autorizado dando
instrucciones para ejecutar operaciones no
necesariamente específicas para un producto
o material, sino de una naturaleza más
general (ej. operación de equipo,
mantenimiento y limpieza; validación;
limpieza de instalaciones y control
ambiental; muestreo e inspección). Algunos
POSs pueden ser usados para complementar
la documentación de producción de un lote
maestro de un producto específico.

Producto de investigación (2)

Cualquier producto farmacéutico (sea nuevo
o de referencia) o placebo, que se somete a
prueba o se emplea como referencia en un
ensayo clínico.

Protocolo o plan de validación

Documento que describe las actividades a ser

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desarrolladas en una validación, incluyendo
el criterio de aceptación para la aprobación
de un proceso de fabricación (o una parte de
éste) para uso rutinario.

Revalidación
Repetición de la validación de un proceso
aprobado (o una parte de éste) para asegurar
cumplimiento continuo con los requisitos
establecidos.

Validación
Acción de comprobar y documentar que
cualquier proceso, procedimiento o método,
conduce efectiva y consistentemente a los
resultados esperados.

Validación computacional
Evidencia documentada que provee con alto
nivel de seguridad que un sistema
computacional analiza, controla y registra
datos correctamente y que el procesamiento
de los datos cumple con especificaciones
predeterminadas.

Validación concurrente
Validación llevada a cabo durante la
producción de rutina de productos destinados
a ser comercializados.

Validación de limpieza
Evidencia documentada que establece que los
procedimientos de limpieza están eliminando
residuos a niveles predeterminados de
aceptabilidad, tomando en consideración
factores tales como tamaño de lote,
dosificación, toxicología y tamaño de equipo.

Validación de proceso
Evidencia documentada que provee un alto
nivel de seguridad que un proceso específico
consistentemente resultará en un producto
que cumple sus especificaciones
predeterminadas y características de calidad.

Validación prospectiva
Validación llevada a cabo durante la etapa de
desarrollo en base a un análisis de riesgo del
proceso de producción, el cual se desglosa en
pasos individuales; estos luego son evaluados
en base a experiencia pasada para determinar
si pueden llevar a situaciones críticas.
Validación retrospectiva
Involucra la evaluación de experiencia
pasada de fabricación bajo la condición de
que la composición, procedimientos y
equipos se mantengan inalterados.

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Verificación
La aplicación de métodos, procedimientos,
pruebas y otras evaluaciones, adicionales al
monitoreo, para determinar la conformidad
con los principios de GMP.

4. RELACIÓN ENTRE VALIDACIÓN

Y CALIFICACIÓN
4.1. La validación y la calificación son
componentes esenciales del mismo
concepto. El término calificación es
normalmente usado para equipos,
servicios y sistemas, y validación
para procesos. En este sentido, la
calificación es parte de la validación.

5. VALIDACIÓN
5.1. Enfoques de validación
5.1.1. Existen dos enfoques básicos
para la validación: uno basado
en evidencia obtenida a través
de ensayos (validación
prospectiva y concurrente), y
una basada en el análisis de
registros (históricos)
acumulados (validación
retrospectiva). En lo posible, se
prefiere la validación
prospectiva. No es
recomendable la validación
retrospectiva, y ésta no es
aplicable para productos
estériles.

5.1.2. Ambas validaciones,

prospectiva y concurrente,
pueden incluir:
- Numerosas pruebas a
productos, que pueden
involucrar amplios muestreos
(con la estimación de niveles
de confianza para resultados
individuales) y la
demostración de
homogeneidad intra- e inter-
lote;
- Ensayos de procesos de
simulación;
- Pruebas de desafío/peor caso,
que determinan la robustez del
proceso; y
- Control de los parámetros del
proceso que se está
monitoreando durante el
funcionamiento normal de
fabricación para obtener
información adicional de la
confiabilidad del proceso.

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 5.2. Alcance de validación
5.2.1. Las operaciones de
calificación y validación, no
deben ser consideradas como
ejercicios que se realizan una
única vez. Debe existir un
programa continuo luego de la
implementación inicial, el cual
debe estar basado en una
revisión anual (3).

5.2.2. Debe existir un sistema

apropiado y suficiente, que
incluya estructura
organizacional e infraestructura
para la documentación, personal
y recursos financieros
suficientes para llevar a cabo la
labor de la validación de manera
oportuna. Deben involucrarse la
gerencia y las personas
responsables del aseguramiento
de la calidad.

5.2.3. Los responsables de llevar a

cabo las validaciones, debe ser
personal apropiadamente
calificado y con experiencia.
Éstos deben representar
diferentes departamentos,
dependiendo del trabajo de
validación a ser ejecutado.

5.2.4. Debe existir una adecuada

preparación y planificación
antes de llevar a cabo la
validación. Debe existir un
programa específico para las
actividades de validación.

5.2.5. La validación debe ser

ejecutada de modo estructurado,
de acuerdo a los procedimientos
y protocolos documentados.

5.2.6. La validación se debe

ejecutar:
- para nuevas instalaciones,
equipos, servicios y sistemas,
y procesos y procedimientos;
- en intervalos periódicos; y
- cuando se han efectuado
cambios mayores.
(La revalidación periódica o recalificación
periódica puede ser sustituida, cuando sea
apropiado, con evaluaciones periódicas de
registros e información para establecer si la
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recalificación o revalidación es requerida.)

5.2.7. La validación debe llevarse a

cabo en concordancia con los
protocolos escritos. Debe
realizarse un informe por escrito
del resultado de la validación.

5.2.8. La validación debe ser

ejecutada durante un periodo de
tiempo, ejemplo, deben ser
validados a lo menos tres lotes
consecutivos (producción a
escala industrial), para
demostrar consistencia. Deben
considerarse situaciones de peor
caso.

5.2.9. Debe hacerse una clara

distinción entre controles en
proceso y validación. Las
pruebas en proceso se ejecutan
durante la fabricación de cada
lote, de acuerdo a las
especificaciones y métodos
definidos durante la fase de
desarrollo. Su objetivo es
monitorear el proceso
continuamente.

5.2.10. Cuando se adopta una nueva

fórmula o método de
fabricación, deben ejecutarse las
acciones que demuestren su
aptitud para los procesos de
rutina. Los procesos definidos,
utilizando los materiales y
equipos especificados, deben
demostrar que se obtiene una
fabricación consistente de un
producto de la calidad requerida.

5.2.11. Los laboratorios deben

identificar qué trabajo de
validación es necesario para
comprobar que los aspectos
críticos de sus operaciones están
apropiadamente controlados.
Cambios significativos a sus
instalaciones o a los equipos, y
procesos que puedan afectar la
calidad del producto deben ser
validados. Debe emplearse un
enfoque de evaluación de
riesgos para determinar el
alcance y extensión de la
validación requerida.

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 5.2.12. Los procesos y
procedimientos deben estar
establecidos en base a los
resultados de la validación
realizada (4).

6. CALIFICACIÓN
6.1. La calificación debe haber sido
finalizada antes de la ejecución del
proceso de validación. El proceso de
calificación debe ser un proceso
lógico, sistemático y debe comenzar
desde la fase de diseño de las
instalaciones, equipos y servicios.

6.2. Dependiendo de la función y

operación del equipo, servicio o
sistema, puede requerirse sólo
calificación de instalación (IQ) y
calificación de operación (OQ), si el
correcto funcionamiento del equipo,
servicio o sistema pudiera ser
considerado como un indicador
suficiente de su desempeño (referirse
a ítem 11 para IQ, OQ y calificación
de desempeño PQ). (El equipo,
servicio o sistema, luego debe ser
regularmente mantenido,
monitoreado y calibrado, de acuerdo
a un programa).

6.3. Sin embargo, los equipos principales

y servicios o sistemas críticos,
requieren IQ, OQ y PQ.

7. CALIBRACIÓN Y VERIFICACIÓN
7.1. La calibración y verificación de
equipos, instrumentos y otros
dispositivos, según aplique,
utilizados en producción y control de
calidad, deben ser ejecutados a
intervalos regulares.

7.2. El personal que lleva a cabo la

calibración y el mantenimiento
preventivo debe tener calificaciones
y capacitaciones apropiadas.

7.3. Debe disponerse de un programa de

calibración, que debe aportar
información tal como estándares y
límites de calibración, personas
responsables, frecuencia de
calibración, registros y acciones a
tomar cuando se identifiquen
problemas.

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 7.4. Debe haber trazabilidad a los
estándares (ej. estándares nacionales,
regionales o internacionales)
empleados en la calibración.

7.5. Los equipos, instrumentos y otros

dispositivos calibrados deben ser
etiquetados, codificados o
identificados de otro modo, para
indicar el estado de calibración y la
fecha en que se debe recalibrar.

7.6. Cuando un equipo, instrumento u

otro dispositivo no ha sido utilizado
por un cierto periodo de tiempo, se
debe verificar su funcionamiento y
estado de calibración y demostrar
que son satisfactorios, antes de ser
utilizado.

8. PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

8.1. El plan maestro de validación (PMV)
debe reflejar los elementos claves del
programa de validación. Éste debe
ser conciso y claro, además contener
al menos lo siguiente:

- una política de validación (que

incluya el compromiso de
mantener el estado de validación
continua(5))
- estructura organizacional de las
actividades de validación
- resumen de las instalaciones,
sistemas, equipos y procesos
validados y a ser validados.
- formato de documentación (ej.
formato de protocolo e informe)
- planificación y calendarización
- control de cambios
- referencias a documentos
existentes

9. PROTOCOLOS DE CALIFICACIÓN
Y VALIDACIÓN
9.1. Deben existir protocolos de
calificación y validación que
describan los estudios de calificación
y validación a ser ejecutados.

9.2. Los protocolos deben incluir, como

mínimo, la siguiente información
relevante de respaldo:
- los objetivos del estudio
- el sitio donde se lleva acabo el
estudio
- el personal responsable

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 - descripción de los POSs a seguir
- equipos a ser usados; estándares y
criterios para los productos y
procesos relevantes
- El tipo de validación
- Descripción de los procesos y/o
parámetros
- Requisitos de muestreo, pruebas y
monitoreo
- Criterios de aceptación
predeterminados para sacar
conclusiones.

9.3. Debe haber una descripción del

modo en que los resultados serán
analizados.

9.4. El protocolo debe ser aprobado antes

de su uso. Cualquier cambio en el
protocolo debe ser aprobado antes de
la implementación del cambio.

10. INFORMES DE CALIFICACIÓN Y

VALIDACIÓN
10.1. Deben existir informes escritos de
las calificaciones y validaciones
desarrolladas.

10.2. Los informes deben reflejar los

protocolos seguidos e incluir al
menos, el título y objetivo del
estudio; referencia al protocolo;
detalles del material, equipos,
programas y ciclos usados;
procedimientos y métodos de prueba.

10.3. Los resultados deben ser evaluados,

analizados y comparados contra los
criterios de aceptación
predeterminados. Los resultados
deben cumplir los criterios de
aceptación; deben investigarse las
desviaciones y los resultados fuera
de límites. Si estas desviaciones son
aceptadas, esto debe ser justificado.
Cuando sea necesario, deben
realizarse estudios adicionales.

10.4. Los departamentos responsables del

trabajo de las calificaciones y
validaciones deben aprobar el
informe concluido.

10.5. La conclusión del informe debe

manifestar si el resultado de la
calificación y/o validación fue o no
considerado exitoso.

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 10.6. El departamento de garantía de
calidad debe aprobar el informe,
después de la revisión final. El
criterio para la aprobación debe estar
en concordancia con el sistema de
garantía de calidad de la compañía.

10.7. Cualquier desviación detectada

durante el proceso de validación,
debe ser abordada y documentada
como tal. Pueden requerirse acciones
correctivas.

11. ETAPAS DE CALIFICACIÓN

11.1. Hay cuatro etapas de calificación:
- calificación de diseño (DQ)
- calificación de instalación (IQ)
- calificación de operación (OQ); y
- calificación de desempeño (PQ)

11.2. Durante la calificación deben ser

elaborados todos los procedimientos
de operación, mantenimiento y
calibración.

11.3. Debe proporcionarse capacitación a

los operarios y deben mantenerse los
registros de capacitación.

Calificación de diseño
11.4. La calificación de diseño debe
aportar evidencia documentada que
se cumplieron las especificaciones de
diseño.

Calificación de instalación
11.5. La calificación de instalación debe
aportar evidencia documentada que
la instalación fue completa y
satisfactoria.

11.6. Durante la calificación de

instalación, deben verificarse las
especificaciones de adquisición,
dibujos, manuales, listado de
repuestos y detalles del proveedor.

11.7. Deben calibrarse los aparatos de

control y medición.

Calificación de operación
11.8. La calificación de operación debe
aportar evidencia documentada que
los servicios, sistemas o equipos y
todos sus componentes operan de
acuerdo a las especificaciones de
operación.

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 11.9. Deben diseñarse pruebas para
demostrar el funcionamiento
satisfactorio sobre el rango normal
de operación, al igual que en los
límites de sus condiciones de
operación (incluyendo condiciones
de peor caso).

11.10. Deben ser probados los controles

de operación, alarmas, interruptores,
visores y otros componentes de
operación.

11.11. Deben describirse completamente

las mediciones obtenidas de acuerdo
a un enfoque estadístico.

Calificación de desempeño
11.12. La calificación de desempeño
debe aportar evidencia documentada
que los servicios, sistemas o equipos
y todos sus componentes pueden
desempeñarse consistentemente de
acuerdo a las especificaciones bajo
las condiciones de uso de rutina.

11.13. Los resultados de las pruebas

deben ser recopilados durante un
periodo de tiempo apropiado para
demostrar consistencia.

Recalificación
11.14. La recalificación debe ser
realizada, de acuerdo a un programa
definido. La frecuencia de
recalificación puede ser determinada
en base a factores tales como el
análisis de resultados relacionados
con la calibración, verificación y
mantenimiento.

11.15. Deben hacerse recalificaciones

periódicas, así como recalificaciones
después de cambios (tales como
cambios en servicios, sistemas o
equipos; trabajos de mantenimiento;
y de movimientos). (Ver además
ítems 5.2.5 y 12).

11.16. La recalificación debe ser

considerada como parte del
procedimiento de control de
cambios.

Revalidación
11.17. Los procesos y procedimientos

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 deben ser revalidados para asegurar
que se mantienen capaces de lograr
los resultados previstos.

11.18. Deben hacerse revalidaciones

periódicas así como revalidaciones
después de cambios (tales como
cambios en servicios, sistemas o
equipos; trabajos de mantenimiento;
y de movimientos). (Ver además
ítems 5.2.5, 11.21 y 12)

11.19. La revalidación debe ser

realizada, de acuerdo a un programa
definido.

11.20. La frecuencia y extensión de la

revalidación debe ser establecida
utilizando un enfoque basado en
riesgo, junto con una revisión de
registros históricos.

Revalidación periódica
11.21. Debe realizarse revalidación
periódica para evaluar cambios en el
proceso que puedan ocurrir
gradualmente durante un periodo de
tiempo, o debido a desgaste de
equipos.

11.22. Cuando se ejecute revalidación

periódica, lo siguiente debe ser
considerado:
- fórmula maestra y
especificaciones;
- POSs;
- registros (ej. calibración,
mantenimiento, limpieza); y
- metodologías analíticas.

Revalidación después de cambios

11.23. Debe realizarse revalidación a
continuación de un cambio que
pueda afectar el proceso,
procedimiento, calidad del producto
y/o las características del producto.
La revalidación debe ser considerada
como parte del procedimiento
control de cambios.

11.24. La extensión de la revalidación

dependerá de la naturaleza e
importancia de los cambios.

11.25. Los cambios no deben afectar

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 adversamente la calidad del producto
o características del proceso.

11.26. Los cambios que requieren

revalidación deben estar definidos en
el plan de validación y pueden
incluir:
- cambios en materias primas
(incluyendo propiedades físicas,
tales como densidad, viscosidad
o distribución de tamaño de
partículas que puedan afectar el
proceso o producto);
- cambio de fabricante de materias
primas;
- traslado de un proceso a un sitio
diferente (incluyendo cambios en
establecimiento e instalaciones
que influyan en el proceso);
- cambios en material de envase
primario (ej. sustituir plástico por
vidrio);
- cambios en los procesos de
fabricación (ej. tiempos de
mezclado o temperaturas de
secado);
- cambios en los equipos (ej.
adición de sistemas de detección
automática, instalación de nuevo
equipo, revisiones importantes a
maquinarias o aparatos y
averías);
- cambios en área de producción y
sistemas de apoyo (ej.
reorganización de áreas, o un
nuevo método de tratamiento de
agua);
- aparición de tendencias negativas
de calidad;
- aparición de nuevos hallazgos
basados en conocimientos
actuales, ej. nueva tecnología;
- cambios en sistemas de soporte.

Los cambios de equipos que involucran el

reemplazo de un equipo basándose en “igual
por igual”, normalmente no requeriría una
revalidación. Por ejemplo, la instalación de
una bomba centrífuga nueva para reemplazar
a un modelo más antiguo, no necesariamente
requeriría revalidación.

12. CONTROL DE CAMBIOS

12.1. Los cambios deben controlarse
conforme a un POS, ya que los
cambios pueden tener incidencia en
un servicio, sistema o parte de un
equipo calificado, y un proceso y/o
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 procedimiento validado.

12.2. El procedimiento debe describir las

acciones a tomar, incluyendo la
necesidad de calificar o validar y la
extensión de la calificación o
validación a llevarse a cabo.

12.3. Los cambios deben ser solicitados,

documentados y aprobados
formalmente antes de su
implementación. Deben mantenerse
los registros.

13. PERSONAL
13.1. Cuando sea relevante, el personal
debe demostrar que está
apropiadamente calificado.

13.2. El personal que requiere ser

calificado incluye, por ejemplo:
- analistas de laboratorio,
- personal que ejecuta
procedimientos críticos,
- personal que ingresa datos en
sistemas computacionales, y
- analistas de riesgo.

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ANEXO Nº 1
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE CALEFACCIÓN, VENTILACIÓN Y AIRE
ACONDICIONADO (HVAC)

1. General
2. Commissioning (Comisionamiento)
3. Calificación

OBSERVACIONES
1. GENERAL
1.1. El sistema de calefacción,
ventilación y aire acondicionado
(HVAC) desempeña un rol
importante en la protección del
producto, del personal y del medio
ambiente.

1.2. Para todos los HVAC, deben

determinarse los componentes de
instalación, subsistemas o
parámetros, parámetros críticos y no
críticos.

1.3. Algunos de los parámetros de un

sistema HVAC típico que deben ser
calificados, incluyen:
- temperatura y humedad
ambiental;
- cantidades de suministro y retorno
de aire;
- presión ambiental, velocidad de
recambio de aire, patrón de flujo,
recuento de partículas y tasa de
recuperación; y
- velocidades de flujo
unidireccional y pruebas de
integridad de filtro HEPA.

2. COMMISSIONING
(COMISIONAMIENTO)
2.1. El commissioning
(comisionamiento) debe
comprometer el montaje, balance,
ajuste y prueba del sistema completo
de HVAC, para asegurar que el
sistema cumple todos los requisitos,
como se establecen en las
especificaciones de requerimientos
del usuario, y las capacidades
especificadas en su diseño y
desarrollo.

2.2. Los registros de instalación del

sistema deben aportar evidencia
documentada de todas las
capacidades medidas en el sistema.

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 2.3. Los datos deben incluir ítems tales
como el diseño y diagramas de
medición de flujos de aire, flujos de
agua, presiones del sistema y
amperajes eléctricos. Éstos deben
encontrarse en los manuales de
operación y mantenimiento
(manuales O & M).

2.4. Antes de comenzar la instalación

física, deben especificarse los límites
de tolerancia para todos los
parámetros del sistema.

2.5. Posteriormente a la instalación del

sistema debe proporcionarse
capacitación al personal, la que debe
incluir como llevar a cabo el
funcionamiento y mantenimiento.

2.6. Los manuales O & M, diagramas

esquemáticos, protocolos e informes,
deben ser mantenidos como
documentos de referencia para
cualquier cambio y actualización al
sistema.

2.7. El commissioning
(comisionamiento) debiera ser un
precursor para la calificación y
validación del sistema.

3. CALIFICACIÓN
3.1. Los laboratorios deben calificar los
sistemas HVAC utilizando un
enfoque basado en riesgo. Los
conceptos básicos de la calificación
de sistemas HVAC se exponen más
abajo en la figura 1.

3.2. La calificación de los sistemas

HVAC debe encontrarse descrita en
el plan maestro de validación.

3.3. El plan maestro de validación debe

definir la naturaleza y extensión de
las pruebas y los procedimientos y
protocolos de las pruebas a seguir.

3.4. Las etapas de calificación de los

sistemas HVAC deben incluir
calificación de diseño (DQ),
calificación de instalación (IQ),
calificación de operación (OQ) y
calificación de desempeño (PQ).

3.5. Los parámetros críticos y no críticos

de todos los componentes de
Página 20 de 87
 instalación de HVAC, subsistemas y
controles, deben ser determinados
mediante un análisis de riesgo.

3.6. Cualquier parámetro que pueda

afectar la calidad del producto
farmacéutico, debe ser considerado
un parámetro crítico.

3.7. Todos los parámetros críticos deben

ser incluidos en el proceso de
calificación.

Figura 1. Calificación es parte de la validación

Equipo 1 Equipo 2 Equipo 3 Equipo 4 Equipo 5 Equipo 6 Equipo 7

Sistema 1 Sistema 2

Proceso

A
Observaciones de la Figura 1:

C
OBSERVACIONES
Nota: Para evitar que el proceso de
validación sea innecesariamente complejo, se
requiere un enfoque realista para diferenciar
los parámetros críticos de los no críticos.
Ejemplo:
La humedad de la sala donde el producto
está expuesto, debe ser considerada un
parámetro crítico cuando se esté fabricando
un producto sensible a la humedad. Por lo
tanto, los sensores de humedad y el sistema
de monitoreo de humedad, deben estar
calificados. El sistema de transferencia de
calor, desecador o humidificador de vapor,
que están produciendo el aire de humedad
controlada, es posteriormente removido del
producto y puede no requerir de calificación
operacional.
La clasificación de limpieza de una sala es
un parámetro crítico y, por lo tanto, las tasas
de recambio de aire de la sala y los filtros de
aire particulado de alta eficiencia (HEPA)
deben ser parámetros críticos y requieren
calificación. Los elementos tales como el
ventilador que genera flujo de aire y los
filtros primarios y secundarios no son
parámetros críticos, y pueden no requerir
calificación operacional.

Página 21 de 87
3.8. Los sistemas y componentes no
críticos, deben someterse a las
buenas prácticas de ingeniería (GEP)
y pueden no necesariamente requerir
calificación completa.

3.9. Cuando se planifican cambios al

sistema HVAC, a sus componentes y
controles que puedan afectar los
parámetros críticos, estos deben ser
realizados de acuerdo a un
procedimiento de control de
cambios.

3.10. Deben definirse los límites y

criterios de aceptación, durante la
etapa de diseño.

3.11. El laboratorio debe definir las

condiciones de diseño, rangos
normales de operación, rangos de
operación, y límites de alerta y de
acción.

3.12. Deben identificarse las condiciones

de diseño y los rangos normales de
operación, y ajustarlos a parámetros
verdaderamente capaces de ser
cumplidos.

3.13. Todos los parámetros deben

encontrarse dentro del rango de las
condiciones de diseño durante la
calificación de operación del
sistema. Éstas pueden salirse del
rango de las condiciones de diseño
durante procedimientos normales de
operación, pero deben mantenerse
dentro del rango de operación.

3.14. Los resultados fuera de límites (ej.

desviaciones de límite de acción)
deben ser registrados y formar parte
de los registros de fabricación del
lote.

3.15. La relación entre las condiciones de

diseño, rango de operación y criterio
de aceptación calificado se muestran
en la Figura 2.

3.16. Un estrecho margen de humedad

relativa junto a un amplio margen de
temperaturas es inaceptable, ya que
cambios en la temperatura
automáticamente darán lugar a
Página 22 de 87
 variaciones en la humedad relativa.

Figura 2
Márgenes de operación de sistemas

Límite de Acción Límite de Acción

Límite de Alerta Límite de Alerta

Condiciones de Diseño

Rango de Operación Normal

Rango de Operación – Criterio de Aceptación Validado

Observaciones de la Figura 2:

OBSERVACIONES
3.17. Algunos parámetros de un sistema
HVAC típico que deben ser
calificados para un establecimiento
farmacéutico, pueden incluir:
- temperatura;
- humedad relativa;
- volumen de suministro de aire
para todos los difusores;
- volumen de retorno o de
extracción de aire;
- tasas de recambio de aire;
- presiones ambientales
(diferenciales de presión);
- patrones de flujo de aire en las
salas;
- velocidades de flujo
unidireccional;
- velocidades de sistemas de
contención;
- pruebas de integridad de filtro
HEPA;
- recuento de partículas en las
salas;
- tasas de recuperación (room
clean-up rates);
- recuento microbiológico de aire
y superficies, cuando
corresponda;
- operación de eliminación de
polvo;
- sistemas de alerta / alarma, si

Página 23 de 87
 corresponde.

3.18. El intervalo de tiempo máximo

entre pruebas debe ser definido por
el laboratorio. Debe considerarse el
tipo de instalación sometido a
prueba y el nivel de protección del
producto.
Nota: Los intervalos indicados en la Tabla 1
sólo tienen propósito de referencia. Los
verdaderos períodos de prueba pueden ser
más o menos frecuentes, dependiendo del
producto y del proceso.

3.19. Debe llevarse a cabo una

recalificación periódica de los
parámetros a intervalos regulares,
ej. anualmente.

3.20. La recalificación también debe

llevarse a cabo cuando ocurra
cualquier cambio que pueda afectar
el desempeño del sistema.

3.21. Los tiempos de recuperación

(“Clean- Up Times”) normalmente
se relacionan al tiempo que toma
limpiar la sala de una condición a
otra, ej. la relación entre área limpia
en condiciones “en reposo” y “en
operación” puede ser empleada
como un criterio para pruebas de
limpieza. Por lo tanto, el tiempo de
recuperación puede ser expresado
como el tiempo que toma cambiar
de una condición “en operación” a
una condición “en reposo”.

Página 24 de 87
Tabla 1
Pruebas Estratégicas (sólo con propósito de referencia)

Cronograma de pruebas para demostrar conformidad continúa

Parámetro de prueba Clasificación Intervalo Procedimiento de pruebas
de área de tiempo
limpia máximo
Ensayo recuento de partículas Todas las 6 meses Realizar recuento de partículas de polvo y las
(verificación de limpieza) clasificaciones impresiones (registro) de los resultados
entregados por el equipo.

Diferencial de presión de aire Todas las 12 meses Registrar diariamente las lecturas de presión
(Para verificar ausencia de clasificaciones diferencial en plantas críticas, de preferencia en
contaminación cruzada) forma continua. Se recomienda un diferencial
de presión de 15 Pa entre diferentes zonas.
Volumen de flujo de aire (Para Todas las 12 meses Medir el flujo de aire de las rejillas de
verificar tasas de recambio de clasificaciones suministro y extracción, y calcular de la tasa de
aire) recambio de aire.
Velocidad de flujo de aire Todas las 12 meses Medir velocidad de aire para sistemas de
(Para verificar flujo clasificaciones contención y sistemas de protección de flujo
unidireccional o condiciones unidireccional.
de contención)
Fuente: Standard ISO 14644, dado sólo con propósitos de referencia.

Observaciones de la Tabla 1:

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ANEXO 2
VALIDACIÓN DE SISTEMAS DE AGUA PARA USO FARMACÉUTICO

1. General
2. Puesta en funcionamiento y commissioning (comisionamiento) de sistemas de
agua
3. Calificación

OBESERVACIONES
1. GENERAL
1.1. Todos los sistemas de tratamiento de
agua deben estar sometidos a
mantenimiento, validación y
monitoreo planificado.

1.2. La validación de los sistemas de

agua debe constar de al menos tres
fases: Fase 1: fase de investigación;
Fase 2: control a corto plazo; y fase
3: control a largo plazo.

1.3. Durante el periodo siguiente de la

fase 3 (normalmente durante 1 año)
el objetivo debe ser el demostrar que
el sistema está bajo control durante
un prolongado periodo de tiempo. El
muestreo puede ser reducido ej. de
diario a semanal.

1.4. La validación ejecutada y los

requisitos de revalidación deben ser
incluidos en el “Manual de calidad
del agua” (OMS, TRS 929 - informe
39 anexo 3).

2. PUESTA EN FUNCIONAMIENTO Y
COMMISSIONING DE SISTEMAS
DE AGUA
2.1. Un commissioning
(comisionamiento) planificado, bien
definido, exitoso y bien
documentado es un precursor
esencial a una validación exitosa de
sistemas de agua. El trabajo de
commissioning debe incluir puesta
en marcha, ajustes del sistema,
controles, ajustes del loop y registro
de todos los parámetros de
desempeño del sistema. Si se
pretende emplear o usar como
referencia la información del
commissioning dentro del trabajo de
validación, entonces la calidad del
trabajo del commissioning y la
información y documentación
asociada deben ser acorde a los
requisitos del plan de validación.

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3. CALIFICACIÓN
3.1. Todos los sistemas de agua para uso
farmacéutico (WPU), agua
purificada (PW), agua altamente
purificada (HPW) y agua para
inyectables (WFI), son considerados
como sistemas críticos de impacto
directo, que deben ser calificados. La
calificación debe seguir el esquema
de validación de evaluación de
diseño o calificación de diseño (DQ),
calificación de instalación (IQ),
calificación de operación (OQ) y
calificación de desempeño (PQ).

3.2. Este anexo no define los requisitos

estándares para las etapas
convencionales de validación DQ,
IQ y OQ, sino que se concentra en el
enfoque particular de PQ que debe
ser usado para los sistemas de agua
para demostrar un desempeño
consistente y confiable. La ejecución
de las 3 fases es fundamental para
satisfacer el objetivo de comprobar
la confiabilidad y robustez del
sistema en servicio durante un
periodo extenso.

Fase 1. Debe contemplarse un período de

prueba de 2-4 semanas monitoreando
intensamente el sistema. Durante este
periodo el sistema debe operar
continuamente sin fallas ni desviaciones de
funcionamiento. Los siguientes
procedimientos deben ser incluidos en el
enfoque de las pruebas:
- Realizar pruebas químicas y
microbiológicas, según un plan
definido;
- Muestrear el agua de alimentación
entrante para verificar su calidad;
- Muestrear diariamente, después
de cada paso en el proceso de
purificación;
- Muestrear diariamente, en cada
punto de uso y en otros puntos de
muestreo definidos;
- Desarrollar márgenes de
operación apropiados;
- Desarrollar y finalizar
procedimientos de operación,
limpieza, sanitización y de
mantenimiento;
- Demostrar que la producción y el
suministro de agua generada
corresponde a la calidad y
cantidad requerida;
Página 27 de 87
 - Usar y ajustar los procedimientos
operativos estándar (POSs) para
operación, mantenimiento,
sanitización y de resolución de
problemas;
- Verificar los niveles provisorios
de alerta y acción;
- Desarrollar y ajustar los
procedimientos de pruebas de
fallo.

Fase 2. Debe contemplarse un período

adicional de prueba de 2-4 semanas, después
del cumplimiento satisfactorio de la fase 1,
llevando a cabo monitoreos adicionales, más
intensos, mientras se implementan todos los
POSs ya ajustados. El plan de muestreo
generalmente debe ser el mismo que en la
fase 1. Durante esta fase, el agua puede ser
utilizada con finalidad de producción. El
enfoque debe ser también:
- demostrar que el funcionamiento
es consistente dentro de los
rangos establecidos; y
- demostrar consistencia en la
producción y en la cantidad y
calidad requerida del agua
generada, cuando el sistema opera
de acuerdo a los POSs.

Fase 3. La fase 3 es ejecutada habitualmente,

durante un año después del cumplimiento
satisfactorio de la fase 2. Durante esta fase, el
agua puede ser utilizada con finalidad de
producción, la cual tiene los siguientes
objetivos y características:
- Demostrar ampliamente un
desempeño confiable;
- Asegurar la evaluación de las
variables estacionales;
- Deben reducirse los puntos de
muestreo, frecuencias de muestreo
y pruebas, a un patrón normal de
rutina, basado en los
procedimientos establecidos y
comprobados durante las fases 1 y
2.

Página 28 de 87
ANEXO Nº 3
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

1. Principio
2. Alcance
3. General
4. Protocolos e informes de validación de limpieza
4.1 Protocolos de validación de limpieza
4.2 Informes de validación de limpieza
5. Personal
6. Equipos
7. Detergentes
8. Microbiología
9. Muestreo
9.1 General
9.2 Muestreo directo de superficie (método directo)
9.3 Muestras de enjuagues (método indirecto)
9.4 Método de lote placebo
10. Metodologías analíticas
11. Determinación de límites de aceptación

OBESERVACIONES
1. PRINCIPIOS
1.1. Los objetivos de las buenas prácticas
de manufactura incluyen la
prevención de posible contaminación
y contaminación cruzada de materias
primas y productos farmacéuticos.

1.2 Los productos farmacéuticos pueden

ser contaminados por una variedad de
sustancias tales como contaminantes
asociados con microorganismos, productos
anteriores (ingredientes farmacéuticos
activos (API) y residuos de excipientes),
residuos de agentes de limpieza, materiales
suspendidos en el aire, tales como polvo y
material particulado, lubricantes y materiales
auxiliares, tales como desinfectantes y
residuos de productos de descomposición de:
- Residuos de productos
ocasionados por, ej. el uso de
ácidos y bases fuertes durante el
proceso de limpieza;
- Residuos de productos de los
detergentes, ácidos y bases que
pueden ser empleados como parte
del proceso de limpieza.

1.3 Los procedimientos de limpieza

adecuados, desempeñan un rol importante en
la prevención de contaminación y
contaminación cruzada. La validación de los
métodos de limpieza aporta evidencia
documentada que un procedimiento de
limpieza aprobado, proporcionará un equipo
Página 29 de 87
limpio, adecuado para el uso previsto.

1.4 El objetivo de la validación de

limpieza es demostrar que el equipo está
consistentemente limpio de producto, de
residuos de detergente y de microorganismos
a un nivel aceptable, para prevenir una
posible contaminación y contaminación
cruzada.

1.5 No se requiere necesariamente de

validación de limpieza para limpiezas no
críticas, tales como aquellas que se realizan
entre lotes del mismo producto (o diferentes
lotes del mismo producto intermedio en un
proceso a granel), en algunas etapas
intermedias, para pisos, paredes, o exterior de
recipientes.

1.6 La validación de limpieza es

fundamental en laboratorios multiproductos y
debe ser ejecutada, entre otros, para equipos,
procedimientos de sanitización y lavado de
vestuario.

2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos
generales de la validación de
limpieza, excluyendo las limpiezas
especializadas o inactivaciones que
puedan ser requeridas, ej. para
eliminación de contaminantes virales
o micoplasma en laboratorios de
fabricación de biológicos.

2.2. Normalmente, sería aplicable la

validación de limpieza para las
limpiezas críticas, tales como la
limpieza entre la fabricación de un
producto y otro, de superficies que
tienen contacto con el producto y las
materias primas.

3. GENERAL
3.1. Los procedimientos de limpieza
deben ser validados. Deben existir
POSs detallando el proceso de
limpieza para equipos y utensilios.

3.2. El laboratorio debe tener criterios de

limpieza establecidos y un
procedimiento apropiado para la
validación de limpieza, que
contemple:
- superficies que tienen contacto
con el producto;
- limpieza posterior a un cambio de
producto (cuando una

Página 30 de 87
 formulación farmacéutica se esté
cambiando por otra formulación,
completamente diferente);
- entre lotes, en campañas (cuando
se esté fabricando una fórmula
durante un periodo de tiempo, y
en diferentes días);
- agrupación (bracketing) de
productos para la validación de
limpieza (esto a menudo surge
cuando los productos contienen
sustancias con propiedades
similares (tales como solubilidad)
o la misma sustancia en diferentes
potencias. Una estrategia
admisible es fabricar primero la
forma más diluida (no
necesariamente a la menor dosis)
y luego la forma más concentrada.
En oportunidades hay “familias”
de productos que difieren
levemente en cuanto a
ingredientes activos o
excipientes.); y
- evaluación y revalidación
periódica del número de lotes
fabricados entre las validaciones
de limpieza.

3.3. Deben realizarse al menos tres

aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza, y
demostrar ser exitosas, para
comprobar que el método está
validado.

4. PROTOCOLOS E INFORMES DE
VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

4.1. Protocolos de validación de

limpieza
4.1.1. La validación de limpieza
debe ser descrita en
protocolos de validación, los
cuales deben ser formalmente
aprobados, ej. por la unidad
de control de calidad o de
aseguramiento de calidad.

4.1.2. Para la preparación del

protocolo de validación de
limpieza, se debe considerar
lo siguiente:
- desensamblaje del sistema;
- pre limpieza;
- agentes de limpieza,
concentración, volumen de
solución, calidad del agua;
Página 31 de 87
 - tiempo y temperatura;
- velocidad de flujo, presión y
enjuague;
- complejidad y diseño del
equipo;
- capacitación de operarios; y
- tamaño del sistema.

4.1.3. El protocolo de validación de

limpieza debe incluir:
- los objetivos del proceso de
validación;
- las personas responsables de
realizar y aprobar el estudio
de validación;
- la descripción de los equipos a
usar, incluyendo un listado de
equipos, marca, modelo,
número de serie u otro código
único;
- el intervalo entre el término de
producción y el comienzo del
procedimiento de limpieza (el
intervalo puede ser parte del
estudio desafío de la
validación propiamente tal);
- el período máximo que un
equipo puede dejarse sucio
antes de ser limpiado, así
como el establecimiento del
tiempo que debe transcurrir
después de la limpieza y antes
de ser usado;
- los niveles de
microorganismos (bioburden);
- los procedimientos de
limpieza (documentados en un
POS existente, incluyendo
definición de cualquier
proceso automatizado) a ser
usados para cada producto,
cada sistema de fabricación o
cada parte de un equipo;
- todos los equipos utilizados
para el monitoreo de rutina,
ej. conductivímetros,
pHmetros y analizadores de
carbón orgánico total;
- el número de ciclos de
limpieza a ser ejecutados
consecutivamente;
- los procedimientos de
muestreo a ser usados
(muestro directo, muestreo
por enjuague, monitoreo en
proceso y ubicación de los
puntos de muestreo) y la
justificación para su uso;
Página 32 de 87
 - los datos de los estudios de
recuperación (debe
establecerse la eficiencia de la
recuperación de la técnica de
muestreo);
- la metodología analítica
(especificidad y sensibilidad)
incluyendo los límites de
detección y de cuantificación;
- los criterios de aceptación
(justificando la determinación
de límites específicos)
incluyendo un margen de
error y de eficiencia de
muestreo;
- la elección de agentes de
limpieza debe ser
documentada y aprobada por
la unidad de calidad y debe
estar científicamente
justificada en base a ej.,
 la solubilidad de
los materiales a ser
removidos;
 el diseño y la
construcción de los
equipos y
materiales de las
superficies a ser
limpiados;
 la seguridad del
agente de limpieza;
 la facilidad de
remoción y
detección;
 los atributos del
producto;
 la temperatura y
volumen mínimo
del agente de
limpieza y
solución de
enjuague; y
 recomendaciones
del fabricante.
- requisitos de revalidación.

4.1.4. Los procedimientos de

limpieza para productos y
procesos que son muy
similares no necesitan ser
validados individualmente.
Un estudio de validación de
“peor caso” puede ser
considerado aceptable. Para
este enfoque, debe existir un
programa de validación
justificada, denominada
Página 33 de 87
 “bracketing”, que aborde
aspectos críticos relacionados
con el producto, equipo o
proceso seleccionado.

4.1.5. Cuando se lleva a cabo el

“bracketing” de productos,
debe tomarse en consideración
el tipo de productos y de
equipos.

4.1.6. Sólo debe realizarse

“bracketing” por producto
cuando los productos
involucrados sean similares en
su naturaleza o propiedades y
que serán procesados usando
el mismo equipo.
Posteriormente deben
emplearse procedimientos de
limpieza idénticos para estos
productos.

4.1.7. Cuando se elige un producto

representativo, éste debe ser el
más difícil de limpiar.

4.1.8. Solo debe realizarse

“bracketing” por equipo
cuando el equipo sea similar,
o sea el mismo equipo en
tamaño diferente (ej.
estanques de 300 litros, 500
litros y 1000 litros). Un
enfoque alternativo, puede ser
validar separadamente las
capacidades mínimas y
máximas.

4.2. Informes de validación de limpieza

4.2.1. Deben mantenerse los
registros de limpieza
relevantes (firmados por el
operario, verificado por
producción y revisado por
garantía de calidad) y la
fuente de los datos (resultados
originales). Los resultados de
la validación de limpieza
deben ser presentados en
informes de validación de
limpieza, indicando el
resultado y la conclusión.

5. PERSONAL
5.1. El personal u operarios que ejecutan
rutinariamente la limpieza, deben ser
capacitados y supervisados
Página 34 de 87
 eficazmente.

6. EQUIPOS
6.1. Normalmente, sólo requieren ser
validados los procedimientos para la
limpieza de las superficies de los
equipos que tienen contacto con el
producto. Las partes de los equipos
que no tienen contacto, en las cuales
pueda migrar producto o cualquier
material del proceso, deben tomarse
en consideración. Deben
identificarse las zonas críticas
(independientemente del método de
limpieza), particularmente en
grandes sistemas que emplean
sistemas de limpieza en sitio (Clean
in place) semi-automáticos o
completamente automáticos.

6.2. Deben utilizarse equipos dedicados

para productos difíciles de limpiar,
equipos difíciles de limpiar, o para
productos con un elevado nivel de
riesgo de seguridad, en que no es
posible cumplir los límites de
aceptación requeridos utilizando un
procedimiento de limpieza validado.

6.3. Idealmente, debe existir un proceso

para la limpieza de una parte de un
equipo o sistema. Esto dependerá de
los productos que se estén
fabricando, si la limpieza se lleva a
cabo entre lotes del mismo producto
(como en una campaña prolongada)
o si la limpieza se lleva a cabo entre
lotes de diferentes productos.

6.4. El diseño del equipo puede influir en

la eficacia del proceso de limpieza.
Por lo tanto, debe tomarse en cuenta
el diseño del equipo cuando se
redacta el protocolo de validación de
limpieza, ej. mezcladores-V, bombas
de transferencia o líneas de llenado.

7. DETERGENTES
7.1. Los detergentes deben facilitar el
proceso de limpieza y deben ser
fácilmente removibles. Deben
evitarse en lo posible, los detergentes
que tienen residuos persistentes, tales
como detergentes catiónicos que se
adhieren fuertemente al vidrio y son
difíciles de remover.

7.2. El laboratorio debe conocer la

Página 35 de 87
 composición del detergente y
demostrar su remoción durante el
enjuague.

7.3. Se deben definir los límites de

aceptación para los residuos de
detergente después de la limpieza.
Cuando se validan los
procedimientos de limpieza, también
debe tenerse en cuenta la posibilidad
de descomposición de los
detergentes.

7.4. Los detergentes deben ser liberados

por control de calidad de acuerdo a
especificaciones preestablecidas.

8. MICROBIOLOGÍA
8.1. Debe considerarse la necesidad de
incluir medidas para prevenir el
crecimiento microbiano y remover la
contaminación, donde ésta haya
ocurrido.

8.2. Debe existir evidencia documentada

que indique que la limpieza y el
almacenamiento de rutina de los
equipos no permite proliferación
microbiana.

8.3. El periodo y condiciones de

almacenamiento de equipos no
limpios antes de su limpieza, y el
tiempo entre limpieza y reuso de
equipos, debe formar parte de los
procedimientos de validación de
limpieza.

8.4. Los equipos deben almacenarse

secos después de su limpieza. No se
debe permitir que agua residual
permanezca en los equipos después
de su limpieza.

8.5. Es importante controlar la carga

microbiana (Bioburden) a través de
una limpieza adecuada y un
almacenamiento apropiado de
equipos, para asegurar que los
procedimientos de esterilización o
sanitización posteriores garanticen la
esterilidad y el control de pirógenos
en procesos estériles. Los procesos
de esterilización de equipos pueden
no ser adecuados para lograr una
inactivación o remoción de
pirógenos significativa.

Página 36 de 87
9. MUESTREO
9.1. General
9.1.1. Normalmente los equipos
deben ser limpiados tan pronto
como sea posible después de su uso.
Esto puede ser especialmente
importante para las operaciones con
productos tópicos, suspensiones y
graneles, o cuando el secado de los
residuos afecten directamente la
eficiencia de un procedimiento de
limpieza.

9.1.2. Se consideran aceptables dos

métodos de muestreo. Estos
son: muestreo directo de las
superficies y muestreo por
enjuague. Generalmente lo más
deseable es una combinación de los
dos métodos.

9.1.3. La práctica de remuestreo no

debe utilizarse antes o durante la
limpieza
y operaciones, y sólo es aceptable
en casos excepcionales. Un
constante reanálisis y remuestreo
puede indicar que el proceso de
limpieza no está validado, porque
en realidad estos reanálisis
documentan la presencia de
residuos y contaminantes
inaceptables, que resultan de un
proceso de limpieza ineficaz.

9.2. Muestreo directo de la superficie

(método directo)
Nota: Este método de muestreo es el más
comúnmente usado e implica la utilización
de un material inerte (por ejemplo, algodón
hidrófilo) en el extremo de un asa (se refiere
a un "hisopo") que se frota metódicamente en
la superficie. Es importante el tipo de
material de muestreo utilizado y su posible
impacto en los resultados de los análisis, ya
que el material de muestreo utilizado puede
interferir con el análisis. (Por ejemplo, se ha
encontrado que el adhesivo utilizado en los
hisopos interfiere con el análisis de las
muestras.)

9.2.1. Los factores que deben ser

considerados incluyen: el proveedor
del hisopo, el área hisopada,
número de hisopos utilizados, si
éstos son hisopos húmedos o secos,
manipulación de los hisopos y las
técnicas de hisopado.
Página 37 de 87
 9.2.2. Para determinar la ubicación
de los puntos de muestreos se debe
considerar la composición de los
equipos (por ejemplo vidrio o
acero) y su ubicación (por ejemplo,
aspas, paredes de estanques o
accesorios (fittings)). Se deben
considerar las ubicaciones “peor
caso”. El protocolo debe identificar
la ubicación de los puntos de
muestreo.

9.2.3. Deben identificarse las zonas

críticas, es decir, las más difíciles
de limpiar, especialmente en los
grandes sistemas que emplean
sistemas de limpieza en sitio (Clean in
place) semiautomáticos o
completamente automáticos.

9.2.4. El medio de muestreo y el

solvente utilizado deben ser
adecuados para su propósito.

9.3. Muestreo por enjuague (método

indirecto)
Nota: Este método permite la toma de
muestras de una gran superficie, de zonas
que son inaccesibles o que no pueden ser
desmontadas rutinariamente y proporciona
una visión general. Las muestras de enjuague
pueden entregar evidencia suficiente de una
limpieza adecuada cuando la accesibilidad a
las piezas de los equipos impide el muestreo
directo de la superficie, y puede ser útil para
verificar los residuos de los agentes de
limpieza, por ejemplo, detergentes.

9.3.1. Las muestras de enjuague

deben ser utilizadas en combinación
con otros métodos de muestreo tales
como el muestreo directo de
superficie.

9.3.2. Debe existir evidencia que las

muestras son recuperadas con
exactitud. Por ejemplo, una
recuperación de más del 80% es
considerada buena, mayor al 50%
es razonable y menor al 50% no es
aceptable.

9.4. Método de lote placebo

Nota: Este método se basa en la fabricación
de un lote placebo, el cual es luego analizado
para detectar la presencia del producto
anterior. Éste es un método costoso y
Página 38 de 87
laborioso. Es difícil garantizar que los
contaminantes se desprendan de manera
uniforme desde la superficie del equipo.
Además, si las partículas del contaminante o
residuo son suficientemente grandes, pueden
no dispersarse uniformemente en el lote
placebo.

9.4.1. El método de lote placebo

debe utilizarse en conjunto con el
método de enjuague y/o el método
de superficie.

9.4.2. Las muestras deben ser

tomadas a lo largo del proceso de
fabricación. En estas muestras
deben rastrearse trazas de productos
anteriores (tomar en cuenta que la
sensibilidad del ensayo puede ser
reducida en gran medida por
dilución de los contaminantes).

10. MÉTODOLOGÍAS ANALÍTICAS

10.1. Las metodologías analíticas deben
ser validadas antes de realizar la
validación de la limpieza.

10.2. En un nivel de limpieza apropiado,

las metodologías seleccionadas
deben detectar residuos o
contaminantes específicos de la (s)
sustancia (s) que se están analizando
(sensibilidad).

10.3. La validación de las metodologías

analíticas debe incluir, según
corresponda:
- precisión, linealidad y
selectividad (este último si se
buscan determinados
analitos);
- límite de detección (LD);
- límite de cuantificación (LC);
- recuperación, adicionando
(spiking) el analito; y
- reproducibilidad.

10.4. El límite de detección para cada

método analítico debe ser lo
suficientemente
sensible para detectar el nivel
aceptable establecido de residuos o
contaminantes.

10.5. Se deben utilizar metodologías

apropiadas que sean sensibles y
específicas cuando corresponda, y

Página 39 de 87
 pueden incluir métodos
cromatográficos (por ejemplo,
cromatografía líquida de alta presión
(HPLC), cromatografía gaseosa
(GC), y cromatografía en capa fina
de alta presión (HPTLC)). Otros
métodos pueden incluir (por si solos
o en conjunto) medición del carbono
orgánico total (TOC), pH, o
conductividad; espectroscopia
ultravioleta (UV), y ensayo por
inmunoabsorción ligado a enzimas
(ELISA).

11. DETERMINACIÓN DE LÍMITES DE

ACEPTACIÓN
Nota: no está garantizada la distribución
uniforme de contaminantes.

11.1. Los criterios de aceptación

establecidos para los niveles de
contaminantes en la muestra deben
ser prácticos, factibles y
comprobables. La justificación de los
límites de residuos establecidos debe
ser lógica, y basada en el
conocimiento de los materiales
involucrados.

11.2. Cada situación debe ser evaluada

individualmente. La manera en que
los límites son establecidos debe ser
considerada cuidadosamente. Al
establecer los límites residuales,
puede ser inadecuado enfocarse sólo
en el reactante principal, debido a
que otras modificaciones químicas
pueden ser más difíciles de remover.

11.3. Además de los análisis químicos, si

es necesario, se debe realizar un
barrido mediante cromatografía en
capa fina.

11.4. No debe haber residuos de los

productos anteriores, de la reacción
entre productos y productos de
degradación, o del propio proceso de
limpieza (por ejemplo, detergentes o
disolventes).

11.5. El enfoque de la determinación de

límites puede:
- ser específico por producto;
- agrupar productos en familias
y elegir el producto peor
caso;
- agrupar productos de acuerdo
Página 40 de 87
 al riesgo, por ejemplo,
productos muy solubles,
productos con potencia
similar, muy tóxicos, o
productos difíciles de
detectar;
- utilizar diferentes factores de
seguridad para diferentes
formas de dosificación
basado en respuesta
fisiológica (este método es
esencial para materiales de
alta potencia).

11.6. Los límites pueden ser expresados

como una concentración en el
producto siguiente (ppm), límite por
superficie de área (mcg/cm2) o en el
agua de enjuague como ppm.

11.7. La sensibilidad de las metodologías

analíticas debe ser definida para
permitir que se establezcan límites
razonables.

11.8. El fundamento para seleccionar los

límites de presencia de residuos de
productos debe cumplir con los
criterios definidos.

11.9. Los tres criterios más comúnmente

utilizados son:
- Visualmente limpio. (No debe haber
residuos visibles en el equipo después
de la limpieza.) Se debe determinar la
concentración a la cual la mayoría de
los ingredientes activos son visibles, a
través de estudios de adición (spiking).
Este criterio no es adecuado para los
productos de baja dosis y alta potencia.
- No más de 10 ppm de un producto
aparecerá en otro producto (base para
los metales pesados en las materias
primas), y
- No más de 0,1% de la dosis terapéutica
normal de un producto aparecerá en la
máxima dosis diaria de un producto
posterior.

11.10. Se debe utilizar la más estricta de

las tres opciones.

11.11. Algunos ingredientes alergénicos

(por ejemplo, penicilinas y
cefalosporinas) y materiales de alta
potencia (por ejemplo esteroides
anovulatorios, esteroides potentes y
citotóxicos) deben ser indetectables
Página 41 de 87
 utilizando las mejores metodologías
analíticas disponibles.

ANEXO Nº 4
VALIDACIÓN DE METODOLOGÍAS ANALITICAS

1. Principio
2. General
3. Metodologías Farmacopeicas
4. Metodologías No- Farmacopeicas
5. Validación de Metodologías
6. Características de procedimientos analíticos.

OBESERVACIONES
1. PRINCIPIO
1.1. Este anexo presenta parte de la
información sobre las características
que
deben ser consideradas durante la
validación de las metodologías
analíticas. Puede ser aceptable
emplear enfoques distintos a los
especificados en este anexo. Los
laboratorios deben elegir el protocolo
de validación y los procedimientos
más adecuados para el análisis de sus
productos.

1.2. El laboratorio debe demostrar (a

través de la validación) que el
procedimiento analítico es adecuado
para su finalidad.

1.3. Las Metodologías analíticas, deben

ser validadas, incluyendo aquellas
que se utilicen para estabilidad.

1.4. Cuando sea apropiado, el

departamento de Investigación y
Desarrollo debe validar las
metodologías analíticas antes de ser
transferidas a la unidad de Control de
Calidad.

2. GENERAL
2.1. La validación analítica procura
demostrar que las metodologías
analíticas entregan resultados que
permiten una evaluación objetiva de
la calidad especificada de los
productos farmacéuticos. La persona
responsable del laboratorio de
control de calidad debe asegurar que
las metodologías analíticas estén
validadas. Los dispositivos analíticos
empleados para estos análisis deben
Página 42 de 87
 estar calificados y los instrumentos
de medición empleados en la
calificación deben estar calibrados.
Cada nuevo procedimiento de
análisis debe estar validado (6).

2.2. Se debe contar con especificaciones

para materiales y productos. Los
análisis a realizar deben estar
descritos en la documentación de las
metodologías analíticas
estandarizadas.

2.3. Pueden ser utilizadas,

especificaciones y metodologías
analíticas estandarizadas en
farmacopeas ("metodologías
farmacopeicos"), o especificaciones
o metodologías analíticas
adecuadamente desarrolladas
("metodologías no-farmacopeicos")
como las aprobadas por la autoridad
regulatoria nacional de
medicamentos.

2.4. Para los estudios de validación,

deben utilizarse estándares de
referencia, bien caracterizados, con
su pureza documentada.

2.5. Los procedimientos analíticos más

comunes incluyen análisis de
identidad, valoración de materias
primas y productos farmacéuticos,
análisis de cuantificación de
contenido de impurezas y de límites
de impurezas. Otros procedimientos
analíticos incluyen ensayos de
disolución y determinación del
tamaño de partículas.

2.6. Los resultados de las metodologías

analíticas deben ser fiables, exactos y
reproducibles. Las características que
deben ser consideradas durante el
proceso de validación de
metodologías analíticas son descritas
en el ítem 6 de este anexo.

2.7. Se debe realizar verificación o

revalidación cuando sea relevante,
por
ejemplo, cuando hay cambios en el
proceso de síntesis de las materias
primas; cambios en la composición
del producto terminado;
modificación del procedimiento
analítico; cuando las metodologías
Página 43 de 87
 analíticas son transferidas de un
laboratorio a otro; o cuando cambian
partes importantes de equipos e
instrumentos.

2.8. La verificación o grado de

revalidación depende de la
naturaleza del (de los) cambio(s).

2.9. Debe existir evidencia que acredite

la calificación de las competencias
de los analistas en los análisis que
realizan.

3. METODOLOGÍAS
FARMACOPEICAS
3.1. Cuando se utilizan metodologías
farmacopeicas, debe disponerse de
evidencia que demuestre que tales
metodologías son adecuadas para el
uso rutinario en el laboratorio
(verificación).

3.2. Las metodologías farmacopeicas

utilizadas para la determinación de
contenido o de impurezas en
productos farmacéuticos, también
deben haber demostrado ser
específicas en relación a la sustancia
a analizar (sin interferencias de
placebo).

3.3. Las metodologías farmacopeicas se

consideran validadas para el uso
previsto como se prescribe en la (s)
monografía (s). Sin embargo, el
laboratorio además debe confirmar
que, por ejemplo, para un producto
farmacéutico terminado en particular
analizado por primera vez, no surgen
interferencias de los excipientes
presentes, o que para un API, las
impurezas provenientes de una nueva
ruta de síntesis están adecuadamente
diferenciadas. Si la metodología
farmacopeica es adaptada para otro
uso, entonces ésta debe ser validada
para tal uso para demostrar que se
ajusta a su propósito (7).

4. METODOLOGÍAS NO
FARMACOPEICAS
4.1. Las metodologías no-farmacopeicas
deben ser validadas apropiadamente.

5. VALIDACIÓN DE
METODOLOGÍAS
5.1. La validación debe ser realizada en
Página 44 de 87
 conformidad con el protocolo de
validación. El protocolo debe incluir
procedimientos y criterios de
aceptación para todas las
características. Los resultados deben
ser documentados en el informe de
validación.

5.2. Se debe justificar cuando se utilicen

metodologías no-farmacopeicas,
existiendo metodologías
farmacopeicas. La justificación debe
incluir información tal como
comparaciones con las metodologías
farmacopeicas u otras metodologías.

5.3. Las metodologías de ensayo

estandarizadas deben ser descritas en
detalle y deben proporcionar
suficiente información para permitir
que los analistas capacitados
apropiadamente, lleven a cabo el
análisis de manera confiable. Como
mínimo, la descripción debe incluir
las condiciones cromatográficas (en
caso de los análisis por
cromatografía), los reactivos
necesarios, los estándares de
referencia, las fórmulas para cálculos
de resultados y pruebas de idoneidad
del sistema.

6. CARACTERÍSTICAS DE
PROCEDIMIENTOS ANALÍTICOS
6.1. Las características que deben ser
consideradas durante la validación de
metodologías analíticas incluyen:
- Especificidad
- Linealidad
- Rango
- Exactitud
- Precisión
- Límite de detección
- Límite de cuantificación
- Robustez

6.1.1. Exactitud es el grado de

concordancia de los resultados
de los ensayos en relación al
valor verdadero, o la cercanía de
los resultados obtenidos
mediante el procedimiento al
valor verdadero. Normalmente
se establece en muestras del
material a ser analizado, que han
sido preparadas para determinar
la exactitud cuantitativa. La
exactitud debe ser establecida a
Página 45 de 87
 lo largo del rango especificado
en el procedimiento analítico.

Nota: es aceptable emplear un placebo

“cargado” (“Spiked”) en que se utiliza una
cantidad o concentración conocida de un
material de referencia.

6.1.2. Precisión es el grado de

concordancia entre los
resultados individuales. El
procedimiento completo debe
ser aplicado reiteradas veces
para separar muestras idénticas
extraídas del mismo lote
homogéneo del material. Debe
ser medida por el grado de
dispersión de los resultados
individuales con respecto a la
media (buena agrupación) y
estar expresada como la
desviación estándar relativa
(DSR).

6.1.2.1. Repetibilidad debe ser

evaluada usando un
mínimo de nueve
determinaciones que
abarquen el rango
especificado en el
procedimiento, por ejemplo
tres concentraciones con
tres repeticiones cada uno,
o con un mínimo de seis
determinaciones al 100%
de la concentración del
análisis.

6.1.2.2. Precisión Intermedia

expresa variaciones dentro
del laboratorio
(usualmente en diferentes
días, con diferentes
analistas y diferentes
equipos). Si se evalúa la
reproducibilidad, la
medición de la precisión
intermedia no es requerida.

6.1.2.3. Reproducibilidad
expresa precisión entre
laboratorios.

6.1.3. Robustez (o solidez,

ruggedness) es la capacidad del
procedimiento de proporcionar
resultados analíticos de
exactitud y precisión aceptable
Página 46 de 87
 bajo una variedad de
condiciones. Los resultados de
muestras independientes son
influenciados por cambios en las
condiciones operacionales o
ambientales. La robustez debe
ser considerada durante la fase
de desarrollo, y debe demostrar
la fiabilidad de un análisis
cuando se realizan variaciones
deliberadas en los parámetros
del método.

6.1.3.1. Los factores que

pueden afectar la robustez,
al realizar análisis
cromatográficos, incluyen:
- Estabilidad de las muestras
para análisis, de los
estándares y de las
soluciones;
- Reactivos (por ejemplo,
diferentes proveedores);
- Diferentes columnas (por
ejemplo, diferentes lotes
y/o proveedores);
- Tiempo de retención;
- Variaciones de pH de una
fase móvil;
- Variaciones en la
composición de la fase
móvil;
- Temperatura; y
- Velocidad de flujo.

6.1.4. Linealidad indica la capacidad

de producir resultados
directamente proporcionales a la
concentración del analito en las
muestras. Deben prepararse una
serie de muestras en las cuales
las concentraciones del analito
abarcan el rango declarado en el
procedimiento. Si existe una
relación lineal, los resultados del
análisis deben ser evaluados por
métodos estadísticos apropiados.
Deben ser utilizadas un mínimo
de cinco concentraciones.

6.1.5. Rango es una expresión de los

valores mínimos y máximos de
analito
que han demostrado ser
determinados en el producto. El
rango especificado es
normalmente derivado de
estudios de linealidad.
Página 47 de 87
 6.1.6. Especificidad (selectividad) es
la capacidad de medir
inequívocamente el analito de
interés en presencia de
componentes tales como
excipientes e impurezas, que
también puede esperarse que
estén presentes. Debe llevarse a
cabo una investigación de
especificidad durante la
validación de los análisis de
identificación, de determinación
de impurezas y de valoración.

6.1.7. Límite de detección, es la

cantidad mínima de un analito
que puede ser detectada, y no
necesariamente determinada, de
manera cuantitativa. Los
enfoques pueden incluir
procedimientos instrumentales o
no instrumentales, y podrían
incluir aquellos basados en:
- Evaluación visual;
- Relación señal / ruido;
- Desviación estándar de la
respuesta y la pendiente;
- Desviación estándar del
blanco; y
- Curva de calibración.

6.1.8. El límite de cuantificación es

la mínima concentración de un
analito en una muestra que
puede ser determinada con
exactitud y precisión aceptable.
Los enfoques pueden incluir
procedimientos instrumentales o
no instrumentales, y podrían
incluir aquellos basados en:
- Evaluación visual;
- Relación señal / ruido;
- Desviación estándar de la
respuesta y la pendiente;
- Desviación estándar del
blanco; y
- Curva de calibración.

6.2. Se resume en tabla 1 las

características (y análisis) que deben
ser considerados al utilizar diferentes
tipos de procedimientos analíticos:

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Tabla 1
Características a considerar durante la validación analítica.
Tipo de identificación Análisis de Análisis de Ensayo
procedimiento impurezas impurezas -disolución (solo
analítico medición)
-contenido/potencia
Características Ensayo cuantitativo Ensayo límite
Exactitud - + - +
Precisión
 Repetibilidad - + - +
 Precisión - + - +
intermedia a
Especificidad + + + +
Limite de
- -b + -
detección
Limite de
- + - -
cuantificación
Linealidad - + - +
Rango - + - +
-: Generalmente esta característica no es evaluada;
+: Generalmente esta característica debe ser evaluada;
a
: En los casos en que se lleva a cabo los estudios de reproducibilidad, la precisión intermedia no es requerida.
b
: Puede ser necesaria en algunos casos.

Observaciones de la Tabla 1:

OBESERVACIONES
6.3. Pruebas de idoneidad del sistema
(System Suitability Testing)

6.3.1 Las pruebas de idoneidad del

sistema son una parte integral de muchos
procedimientos analíticos. Las pruebas se
basan en el concepto de que los equipos,
sistemas electrónicos, las operaciones
analíticas y las muestras a analizar
constituyen un sistema integral que puede
ser evaluado como tal. Los parámetros de
las pruebas de idoneidad del sistema que
necesitan ser establecidos para un
procedimiento en particular, dependen del
tipo de procedimiento que se está
evaluando, por ejemplo, una prueba de
resolución para un procedimiento en HPLC.

6.3.2 Las pruebas de idoneidad del

sistema son empleadas para la verificación
de metodologías farmacopeicas o
procedimientos analíticos validados y deben
ser realizadas con anterioridad a los análisis.
Si los criterios de la idoneidad del sistema
son cumplidos, la metodología o el
procedimiento son considerados idóneos
para el uso previsto.

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Nota: Si un gran número de muestras son
analizadas de forma secuencial, entonces se
deben realizar adecuadas pruebas de
idoneidad del sistema durante toda la
secuencia para demostrar que el desempeño
del procedimiento es satisfactorio.

No se requiere de verificación para las

metodologías básicas farmacopeicas, tales
como (pero no limitados a) el pH, la pérdida
por secado y métodos químicos húmedos (8).

6.3.3 Un cambio importante en el

procedimiento analítico, o en la
composición del producto a analizar, o en la
síntesis del API, requerirá de revalidación
del procedimiento analítico (9).

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ANEXO Nº 5
VALIDACIÓN DE SISTEMAS COMPUTARIZADOS

1. General
2. Especificación del sistema
3. Especificación de funcionamiento
4. Seguridad
5. Copias de seguridad (back up)
6. Validación
7. Validación del hardware y software
7.1 Hardware
7.2 Software

OBESERVACIONES
1. GENERAL
1.1. Los sistemas computarizados deben
ser validados en el nivel apropiado
para
su utilización y aplicación. Esto es
de importancia en producción, así
como en control de calidad.

1.2. La utilización de un sistema

computarizado incluye diferentes
etapas. Éstas son planificación,
especificación, programación,
verificación, commissioning,
documentación de operación,
monitoreo y modificación.

1.3. El propósito de la validación de un

sistema computarizado es garantizar
un grado aceptable de evidencia
(documentada, datos originales),
confianza (cumplimiento riguroso,
fiable y exhaustivo de las
especificaciones predeterminadas),
uso previsto, precisión, consistencia
y fiabilidad.

1.4. Tanto las especificaciones del

sistema como las especificaciones
funcionales deben ser validadas.

1.5. Se debe realizar evaluación periódica

(o continua) después de la
validación inicial.

1.6. Deben existir procedimientos

escritos para monitorear el
desempeño, control de cambios,
seguridad del programa y de los
datos, calibración y mantenimiento,
capacitación de personal,
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 recuperación en situaciones de
emergencia y re-evaluación
periódica.

1.7. Los aspectos de las operaciones

computarizadas que deben ser
consideradas
durante la validación incluyen:
- Redes
- Manual de copias de seguridad
(Manual back-ups)
- Controles de entrada / salida
- Documentación del proceso
- Monitoreo
- Alarmas
- Recuperación en situaciones de
cortes energéticos

2. ESPECIFICACIÓN DEL SISTEMA

2.1. Debe existir un documento de
control o especificación del sistema.
El
documento de control debe indicar
los objetivos del sistema informático
propuesto, los datos que deben
registrarse y almacenarse, el flujo de
ellos y cómo interactúan con otros
sistemas y procedimientos, la
información a ser producida, los
límites de cualquier variable y el
programa operativo y el programa de
prueba (Deben incluirse ejemplos de
cada documento producido por el
programa).

2.2. Los elementos del sistema que deben

considerarse en la validación,
incluyen hardware (equipos),
software (procedimientos) y
personas (usuarios).

3. ESPECIFICACIÓN DE
FUNCIONAMIENTO
3.1. Una especificación del
funcionamiento o del desempeño
debe proporcionar instrucciones para
verificar, operar y mantener el
sistema, así como también los
nombres de la(s) persona(s)
responsable(s) de su desarrollo y
funcionamiento.

3.2. Los siguientes aspectos generales

deben tenerse en cuenta cuando se
utilizan
sistemas computarizados:
- ubicación,

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 - fuente de poder,
- temperatura, y
- perturbaciones magnéticas.

Las fluctuaciones en el suministro eléctrico

pueden influir en los sistemas
computarizados y una falla en la fuente de
poder puede resultar en pérdida de memoria.

3.3. Los siguientes requerimientos

generales de las Buenas Prácticas de
Manufactura (GMP) son aplicables a
los sistemas computacionales:
• Verificación y revalidación. Después de un
período adecuado de funcionamiento de un
nuevo sistema, éste debe ser revisado de
manera independiente y comparado con las
especificaciones del sistema y
especificaciones del funcionamiento.
• Control de cambios. Sólo deben realizarse
cambios en conformidad con un
procedimiento definido, el cual debe incluir
disposiciones para el chequeo, la aprobación
y la implementación del cambio.
• Chequeos. Los datos deben ser revisados
periódicamente para confirmar que éstos han
sido transferidos con exactitud y
confiabilidad.

4. SEGURIDAD
4.1. Esto es de importancia tanto en
producción como en control de
calidad.

4.2. Los datos deben ser ingresados o

corregidos únicamente por personas
autorizadas para hacerlo. Los
sistemas de seguridad adecuados
deben estar correctamente instalados
para impedir el ingreso o la
manipulación de datos no
autorizados. Todas las actividades de
ingreso de datos, cambio o
correcciones de las entradas
incorrectas y la creación de copias de
seguridad deben llevarse a cabo en
conformidad a los Procedimientos
Operativos Estándar (POS) escritos y
aprobados.

4.3. Los procedimientos de seguridad

deben estar por escrito. La seguridad
también debe extenderse a los
dispositivos usados para almacenar
programas, tales como cintas, discos
y tarjetas magnéticas. El acceso a
estos dispositivos debe ser
controlado.
Página 53 de 87
 4.4. La trazabilidad es de particular
importancia y ésta debe ser capaz de
identificar
las personas que ingresaron datos o
hicieron cambios, liberaron
materiales, o realizaron otros pasos
críticos en la fabricación o en
control.

4.5. El ingreso de datos críticos a un

computador por una persona
autorizada
(por ejemplo, el ingreso de una
fórmula maestra de producción)
requiere una verificación
independiente y liberación para uso
por una segunda persona autorizada.

4.6. Deben validarse los POSs para

determinados sistemas o procesos,
ejemplo, deben definirse y probarse
los procedimientos a seguir en caso
de que el sistema falle o se averíe.
Ajustes alternativos deben ser
realizados por el equipo de
validación, y se debe disponer de un
procedimiento de recuperación en
situaciones de desastre para los
sistemas que necesitan funcionar en
caso de averías.

5. COPIAS DE SEGURIDAD (BACK-

UPS)
5.1. Deben crearse copias de seguridad
de todos los archivos y datos
regularmente, las que deben
mantenerse y almacenarse en un
lugar seguro, para prevenir daños
intencionales o accidentales.

6. VALIDACIÓN
6.1. La planificación es una etapa del
proceso de validación, la cual debe
considerar la política de validación,
el programa del proyecto y los POSs.

6.2. Se deben definir los sistemas anexos

a los sistemas computarizados y a los
proveedores, y tanto éstos como el
producto deben ser evaluados. El
sistema debe ser diseñado y
construido, teniendo en
consideración los tipos, pruebas y
garantía de calidad del software.

6.3. Después de la instalación del

sistema, éste debe ser calificado. La
Página 54 de 87
 extensión de la calificación debe
depender de la complejidad del
sistema. El sistema
debe ser evaluado y realizar la
calificación de desempeño, control
de cambios, mantenimiento y
calibración, la seguridad,
planificación de contingencia, POSs,
capacitación, monitoreo del
desempeño, y reevaluación
periódica.

7. VALIDACIÓN DE HARDWARE Y
SOFTWARE
En la tabla 1 se indican los aspectos del
sistema computarizado que deben ser
sometidos a validación.

Tabla 1
Resumen de requerimientos de validación para sistemas computarizados.
Hardware Software
1. Tipos 1. Nivel
1.1 Dispositivo de entrada 1.1 Lenguaje del equipo
1.2 Dispositivo de salida 1.2 Lenguaje de ensamblaje
1.3 Convertidor de señales 1.3 Lenguaje de nivel avanzado
1.4 Unidad de procesamiento central (CPU) 1.4 Lenguaje de aplicación
1.5 Sistema de distribución
1.6 Dispositivos periféricos
2. Aspectos claves 2. Identificación del software
2.1 Ubicación 2.1 Lenguaje
entorno 2.2 Nombre
distancia 2.3 Función
dispositivos de entrada 2.4 Entrada
2.2 Señales de conversión 2.5 Salida
2.3 Operación de Entrada / Salida (I/O) 2.6 Punto de control fijo (Fixed Set Point)
2.4 Comando de sobreescritura (Command 2.7 Punto de control variable (Variable set
Overrides) point).
2.5 Mantenimiento 2.8 Ediciones (edits)
2.9 Manipulación de entrada
2.10 Programa de sobreescritura (program
Overrides)

3. Validación 3. Aspectos claves

3.1 Función 3.1 Desarrollo de software
3.2 Limites 3.2 Seguridad del software
3.3 Peor caso
3.4 Reproducibilidad/consistencia
3.5 Documentación
3.6 Revalidación
4. Validación
4.1 Función
4.2 Peor caso
4.3 Repeticiones
4.4 Documentación
4.5 Revalidación

Observaciones de la Tabla 1:

Página 55 de 87
 OBESERVACIONES
7.1. Hardware

7.1.1. Como parte del proceso de

validación se deben realizar
pruebas y desafíos apropiados
al hardware.

7.1.2. Pueden influir en el sistema

la estática, el polvo, las
fluctuaciones de voltaje de la
fuente de poder y las
interferencias
electromagnéticas. La
extensión de la validación
dependerá de la complejidad
del sistema. El hardware es
considerado un equipo, y la
atención debe centrarse en su
ubicación, mantenimiento y
calibración del hardware, así
como su
validación/calificación.

7.1.3. La validación/calificación
del hardware debe demostrar:
 que la capacidad del
hardware esté acorde
con su función
asignada (por
ejemplo, idioma
extranjero);
 que opera dentro de
los límites
operacionales (por
ejemplo, memoria,
puertos de conexión,
puertos de entrada);
 que se desempeña
aceptablemente bajo
las condiciones del
peor caso, (por
ejemplo, largas horas,
temperaturas
extremas), y
 reproducibilidad /
consistencia (por
ejemplo,
desempeñando al
menos 3 ejecuciones
bajo diferentes
condiciones).

7.1.4. La validación se debe

realizar en conformidad a
Página 56 de 87
 protocolos escritos de
calificación, y los resultados se
deben registrar en los informes
de calificación.

7.1.5. Se debe llevar a cabo una

revalidación cuando se realizan
cambios significativos.

7.1.6. Gran parte de la validación

de hardware puede ser
realizada por el proveedor del
computador. Sin embargo, la
responsabilidad final por la
idoneidad del equipo usado
continúa siendo de la
compañía.

7.1.7. La compañía debe mantener

los datos de la validación de
Hardware y sus protocolos.
Cuando la información de la
validación es generada por una
empresa externa, por ejemplo
el proveedor del computador, la
compañía no requiere mantener
todos los registros de los
numerosos resultados de las
pruebas; sin embargo, tales
registros deben ser lo
suficientemente completos
(incluyendo los resultados
generales y protocolos) para
permitir a la compañía evaluar
la conformidad de la
validación. Será inadecuado,
por ejemplo, una mera
certificación de idoneidad del
proveedor.

7.2. Software
7.2.1. Software es el término
empleado para describir el
conjunto completo de
programas utilizados por un
computador, y que deben estar
incluidos en un menú.

7.2.2. Los registros se consideran

un Software; se debe focalizar
en la exactitud, seguridad,
acceso, conservación de
registros, revisión, doble
chequeo, documentación y
exactitud de la reproducción.

Identificación
7.2.3. La compañía debe identificar
Página 57 de 87
 los siguientes puntos claves de
los programas
computacionales: lenguaje,
nombre, función (objetivo del
programa), entrada (determinar
entradas), salida (determinar
salidas), punto de control fijo
(variables del proceso que no
pueden ser cambiadas por el
operador), punto de control
variable (ingresados por el
operador), ediciones (rechazar
entrada/salida que no se ajuste
a los límites y minimizar
errores, por ejemplo, ingreso de
números de cuatro o cinco
caracteres), manipulación de
entrada (y ecuaciones) y
programa de sobreescritura
(por ejemplo, detener un
mezclador antes de tiempo).

7.2.4. Se debe identificar el

personal que tiene la capacidad
y/o está autorizado a escribir,
alterar o acceder a los
programas.

7.2.5. La validación del software

debe garantizar que los
programas computacionales
(especialmente aquellos que
controlan la fabricación y los
procesos) se desempeñarán
consistentemente como se
espera, dentro de los límites
pre-establecidos.

Cuando se planifica la validación, se deben

considerar los siguientes puntos:
- Función: ¿el programa coincide con
la función operativa asignada (por
ejemplo, genera la documentación
del lote, los diferentes lotes de
materiales utilizados en un lote
determinado)?
- Peor caso: realizar la validación bajo
diferentes condiciones (por ejemplo,
velocidad, volumen de datos,
frecuencia).
- Repeticiones: suficiente número de
veces (repetir ingresos de datos).
- Documentación: protocolos e
informes.
- Revalidación: necesaria cuando se
realizan cambios significativos.

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ANEXO Nº 6
CALIFICACIÓN DE SISTEMAS Y EQUIPOS

1. Principio
2. Alcance
3. General
4. Calificación de Diseño
5. Calificación de Instalación
6. Calificación de Operación
7. Calificación de Desempeño
8. Recalificación
9. Calificación de sistemas y equipos “en uso”

OBESERVACIONES
1. PRINCIPIO
1.1. Los sistemas y equipos deben ser
apropiadamente diseñados, ubicados,
instalados, operados y mantenidos
para ajustarse a su propósito
previsto.

1.2. Los sistemas críticos, es decir,

aquellos cuyo desempeño consistente
puede tener un impacto en la calidad
de los productos, deben ser
calificados. Estos pueden incluir,
según corresponda, sistemas de
purificación de agua, sistemas de
manejo de aire, sistemas de aire
comprimido y sistemas de vapor.

1.3. El continuo desempeño adecuado de

los equipos es importante para
asegurar consistencia lote a lote. Por
lo tanto, los equipos críticos deben
ser calificados.

2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos
generales de calificación de sistemas
y equipos.

2.2. Normalmente la calificación es

aplicable a los sistemas y equipos
críticos, cuyo desempeño puede
tener un impacto en la calidad del
producto.

3. GENERAL
3.1. El laboratorio debe tener una política
de calificación para sistemas y
equipos.

3.2. La política y el programa de

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 calificación deben incorporar los
equipos (incluyendo instrumentos)
utilizados en la producción y en el
control de calidad.

3.3. Los sistemas y equipos nuevos deben

someterse a todas las etapas de
calificación, incluyendo calificación
de diseño (DQ), calificación de
instalación (IQ), calificación de
operación (OQ) y calificación de
desempeño (PQ), según corresponda
(Fig. 1)

Figura 1
Etapas de calificación
Calificación de diseño

Calificación de instalación

Calificación de operación

Calificación de desempeño

Control de Cambios

Observaciones de la Figura 1:

OBESERVACIONES
3.4. En algunos casos, pueden no ser
requeridas todas las etapas de
calificación. Ver además las
directrices en calificación de
sistemas de purificación de agua en
Anexo 2 y de calefacción,
ventilación y aire acondicionado
(HVAC) en Anexo 1.

3.5. Los sistemas deben ser calificados

antes que los equipos.

3.6. Los equipos deben ser calificados

Página 60 de 87
 previo al uso rutinario para proveer
evidencia documentada de que el
equipo se ajusta al propósito
previsto.

3.7. Los sistemas y equipos deben

someterse a recalificaciones
periódicas, así como también a
recalificaciones después de
cambios.

3.8. Ciertas etapas de la calificación de

los equipos pueden ser realizadas
por el proveedor o por terceros.

3.9. Debe conservarse la documentación

relevante asociada con la
calificación, incluyendo
procedimientos de operación
estándar (POSs), especificaciones y
criterios de aceptación, certificados
y manuales.

3.10. La calificación debe realizarse de

acuerdo a protocolos de calificación
predeterminados y aprobados. Los
resultados de la calificación deben
ser registrados y plasmados en
informes de calificación.

3.11. La extensión de la calificación

debe basarse en la criticidad de un
sistema o equipo (ej. mezcladores,
autoclaves o sistemas
computacionales).

4. CALIFICACIÓN DE DISEÑO

4.1. Deben considerarse los

requerimientos del usuario al
decidir el diseño específico de un
sistema o equipo.

4.2. Debe seleccionarse un proveedor

adecuado para el sistema o equipo
correspondiente (proveedor
aprobado).

5. CALIFICACIÓN DE
INSTALACIÓN

5.1. Los sistemas y equipos deben ser

instalados correctamente, de
acuerdo a un plan de instalación y a
un protocolo de calificación de
instalación.

Página 61 de 87
5.2. Durante la instalación deben
establecerse los requisitos para la
calibración, mantenimiento y
limpieza.

5.3. La calificación de instalación debe

incluir la identificación y
verificación de todos los elementos
del sistema, piezas, servicios,
controles, medidores y otros
componentes.

5.4. Los dispositivos de medición, de

control e indicadores deben ser
calibrados contra estándares
nacionales o internacionales
adecuados, que sean trazables.

5.5. Deben existir registros

documentados para la instalación
(informe de calificación de
instalación) para indicar la
conformidad de la instalación, que
debe incluir los detalles del
proveedor y fabricante, nombre del
sistema o equipo, modelo y número
de serie, fecha de la instalación,
repuestos, procedimientos
relevantes y certificados.

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 Ejemplo de formato de un protocolo e informe de calificación de instalación (IQ) a

Protocolo de validación__________________Calificación de
instalación___________Página____de_____
Título:________________________________________________________________________________
Nombre y dirección del
establecimiento:_____________________________________________________
______________________________________________________________________________________
Protocolo de validación Nº________________Protocolo IQ Nº ____________
Título:________________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:_________________________________________________________________
Aprobado por:_________________________________________________________Fecha:____________

Aprobación de Aseguramiento de Calidad por:_______________________________ Fecha:____________

Objetivo:
Asegurar que_____________________(sistema/equipo) instalado cumple con las especificaciones de
adquisición, con las referencias del fabricante y su literatura, documentando la información
que______________________(sistema/equipo) cumple sus especificaciones.
Nº de inventario del equipo:________________________________________________

Alcance:
Para ejecutar la calificación de instalación como se describe en este protocolo IQ, en el momento de la
instalación, modificación y reubicación.

Responsabilidad
____________________________(persona/cargo) supervisor de la instalación que ejecutará la calificación
y registrará los resultados.
____________________________(persona/cargo) verificará los resultados y redactará el informe.
Aseguramiento de Calidad revisará y aprobará el protocolo e informe IQ.

Sistema/equipo_______________________________________Código Nº ______________________
a. Descripción del sistema/equipo a ser instalado: descripción general de los componentes y
funciones principales.
______________________________________________________________________________
______________________________________________________________________________
b. Lista de los principales componentes:
1.__________________________________________Código Nº ____________
2.__________________________________________ Código Nº ____________
3.__________________________________________ Código Nº ____________
c. Descripción de servicios de soporte (por ejemplo, tuberías, conexiones, suministro de agua)
1.__________________________________________Código Nº ____________
2.__________________________________________ Código Nº ____________
3.__________________________________________ Código Nº ____________

Procedimiento
Preparar una lista de verificación de todos los componentes y piezas, incluyendo repuestos, de acuerdo a la
orden de adquisición y especificaciones del fabricante.
Registrar la información real de cada pieza, componente, ítem de equipos auxiliares, instalaciones de apoyo
y compararlas con las especificaciones del fabricante.
Registrar cualquier desviación del sistema/equipo.
Preparar un informe de desviaciones justificando la aceptación y el impacto en el funcionamiento.
Preparar un informe IQ.b
Entregar el informe a Aseguramiento de Calidad para su revisión y aprobación.

Lista de verificación para componentes Nº:__________________________________________________

Nombre:_________________________________________________Código Nº:____________________
Función del componente:_________________________________________________________________

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 Ejemplo de formato de un protocolo e informe de calificación de instalación (IQ) a
(Continuación)
Protocolo de validación__________________Calificación de instalación___________Página____de_____
Título:________________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:_____________________________________________________
______________________________________________________________________________________

Requerido/solicitadoRealDesviaciones1Modelo/Nº
serie2Especificación3Manual4Diagrama/Planos5Cableado6Energía, Corriente7POS (operación)
POS (mantención)
POS (calibración)8Controles de entrada/salida9Entorno/Requisitos ambientales10Equipos de análisis o
instrumentos11Sistemas y servicios de apoyo 12Lista de repuestos, Nº de piezas, proveedores13Otros
Ejecutado por:______________________________________________Fecha:___________________
Desviaciones:_______________________________________________Fecha:__________________
Verificado por:______________________________________________Fecha:__________________

Informe de desviaciones
Desviaciones:_________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Justificación de la aceptación: ____________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Impacto en la operación: ________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Redactado por:_____________________________________________Fecha:______________________

Informe de calificación de instalación

Resultados:__________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

Conclusiones:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

Redactado por: ______________________________________________Fecha:____________________

Aprobación de Aseguramiento de Calidad por: _______________________Fecha:____________________
a
Este formato es usado para propósitos de capacitación y refleja algunos de los posibles contenidos para un
protocolo de Calificación de Instalación.
b
Como mínimo, el informe IQ debe incluir la fecha de inicio del estudio, fecha de término, observaciones
realizadas, problemas detectados, información completa recolectada, resumen de informe de desviaciones,
resultados de todos los análisis, datos de la muestra (si aplica), ubicación de los datos originales, otra
información relevante del estudio, y la conclusión de la validez de la instalación.

Observaciones del Ejemplo de formato de un

protocolo e informe de IQ:

Página 64 de 87
 OBSERVACIONES
6. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN

6.1. Los sistemas y equipos deben operar

correctamente y su operación debe
ser verificada de acuerdo con un
protocolo de calificación de
operación.

6.2. Se deben identificar los parámetros

críticos de operación. Los estudios
de variables críticas deben incluir
condiciones que abarquen
circunstancias y límites superiores e
inferiores (también conocido como
“condiciones del peor caso”).

6.3. La calificación de operación debe

incluir la verificación de operación
de todos los elementos, piezas,
servicios, controles, medidores y
otros componentes del sistema.

6.4. Deben existir registros

documentados para la verificación de
operación (informe de calificación de
operación) que indique la
conformidad de la operación.

6.5. Los Procedimientos de Operación

Estándar (POSs) para la operación
deben encontrarse finalizados y
aprobados.

6.6. Se debe proporcionar capacitación a

los operarios de los sistemas y
equipos, manteniendo los registros
de éstas.

6.7. Los sistemas y equipos deben ser

liberados para el uso rutinario sólo
una vez finalizada la calificación de
operación, siempre que todos los
resultados de las calibraciones,
limpieza, mantención, capacitación,
y ensayos relacionados, se
encuentren conformes.

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 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de operación (OQ) a

Protocolo de validación ______________________ Calificación de operación______pág. _ de ____

Título______________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento_____________________________________________________
Protocolo de validación Nº________________________Calificación de Operación ________________
Título:______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:______________________________________________________ Fecha:______________
Aprobación de Aseguramiento de Calidad por:_____________________________ Fecha:______________

Objetivo
Determinar que el sistema/equipo opera de acuerdo con las especificaciones, y registrar toda la información y
datos relevantes para demostrar que funciona según lo previsto.
Alcance
A ser ejecutado después de la instalación, modificación o reubicación, una vez que la calificación de
instalación haya concluido.
Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema/equipo efectuará la calificación y registrará los datos.
El supervisor supervisará el estudio, verificará que los registros estén completos, redactará el informe de
desviaciones y el informe de calificación de operación.
Aseguramiento de Calidad revisará y aprobará el protocolo y el informe de calificación de operación

Materiales, equipos, documentos

Listado de equipos que requieran calibración (tabla 1)
Materiales o suministros necesarios para efectuar la calificación de operación.
1 _______________________________________________________ Código No _______________
2 _______________________________________________________ Código No _______________
3 _______________________________________________________ Código No _______________
4 _______________________________________________________ Código No _______________
5 _______________________________________________________ Código No _______________
6 _______________________________________________________ Código No _______________

POS e instructivos de las operaciones normales del sistema sometido a prueba (tabla 2).
Registros de capacitación en los que documenten que los operarios han sido capacitados (tabla 2).
Manuales del equipo (tabla 2).

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 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de operación (OQ)a
(Continuación)
Protocolo de validación__________________Calificación de operación________Página____de_____
Título:_________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:___________________________________________________
Procedimiento
Someter a prueba y registrar los datos de calibración para calibrar los equipos e instrumentos (tabla 1).
Someter a prueba y registrar la condición operativa de los puntos de control y las alarmas
(tabla 3).
Someter a prueba y registrar las salidas (tabla 4).
Enumerar los requisitos de calibración del sistema sometido a prueba y los registros de la calibración del
sistema (tabla 5).
Medir y registrar los resultados de desafío específico al sistema en condiciones normales y en el peor caso,
cuando sea apropiado (tabla 6).
Registrar cualquier desviación a los procedimientos efectuados.
Preparar un informe de desviaciones que incluya la justificación de la aceptación y el impacto sobre la
operación.
Preparar un informe de calificación de operación: éste deberá incluir la fecha de inicio del estudio; fecha de
término, observaciones realizadas, problemas detectados, información completa recolectada, resumen de
informe de desviaciones, resultados de pruebas de control/alarma, datos de la muestra (si aplica), ubicación
de los datos originales, otra información relevante del estudio; y la conclusión de la validez de las
operaciones del equipo/sistema.
Entregar el informe a Aseguramiento de Calidad para su revisión y aprobación

Preparación

Tabla 1: Calibración de aparatos e instrumentos.

Aparatos/instrumentos Método de calibración Fecha de calibración
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________
__________________________ _____________________________ __________________

Efectuado por: ____________________________________________________ Fecha ______________

Desviaciones: ________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________
Verificado por: ___________________________________________________ Fecha ______________

Preparación
Tabla 2: Verificación de documentos.
Título y Nº de POS Ubicación de archivo Fecha de aprobación de AC/CC
___________________________ __________________________ ________________________
___________________________ __________________________ _________________________
___________________________ __________________________ ________________________
___________________________ __________________________ ________________________
___________________________ __________________________ ________________________
Registros de capacitación
Cursos de POS Nº Nombre del empleado Fecha
_________________________________ ________________________________ _______
_________________________________ ________________________________ _______
_________________________________ ________________________________ _______
_________________________________ ________________________________ _______
_________________________________ ________________________________ _______
Marca y modelo del equipo Manual disponible
____________________________________________________________________ S [ ] N [ ]
____________________________________________________________________ S [ ] N [ ]
____________________________________________________________________ S [ ] N [ ]
Efectuado por: ___________________________________________________ Fecha ______________
Desviaciones: ________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
Verificado por: ___________________________________________________ Fecha ______________

Página 67 de 87
 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de operación (OQ)a
(Continuación)

Protocolo de validación__________________Calificación de operación___________Página____de____

Título:___________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:____________________________________________

Resultados

Tabla 3: Puntos de control y alarmas

Punto de control/alarma Resultados Fecha
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________
____________________________ _______________________ _____________

Efectuado por: _____________________________________________ Fecha ______________

Desviaciones: _________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
Verificado por: ____________________________________________ Fecha ______________

Resultados

Tabla 4: Datos de Salida

Datos de salida Resultados Fecha
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
____________________________________ _____________________ __________
Efectuado por: ________________________________________________ Fecha ______________
Desviaciones:_____________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
Verificado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Tabla 5: Calibración del equipo/sistema

POS de calibración Resultados Fecha
(título abreviado y Nº)
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________
_________________________________ ________________________ _____________

Efectuado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Desviaciones: _____________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
Verificado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Página 68 de 87
 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de operación (OQ)a
(Continuación)

Protocolo de validación__________________Calificación de operación___________Página____de____

Título:___________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:____________________________________________

Tabla 6: Desafío específico del equipo o sistema:

Prueba en condiciones normales:
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Prueba en situaciones de peor caso: (por ej., reinicio después de corte de energía, tiempo de recuperación de
la temperatura, desequilibrio de centrífuga)
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Efectuado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Desviaciones: ____________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
Verificado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Informe de desviaciones
Desviación (es):
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________

Justificación de la aceptación:
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________

Impacto sobre la operación:

________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________
________________________________________________________________________________

Redactado por: ________________________________________________ Fecha ______________

Informe de calificación de operación

Resultados:
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________
_________________________________________________________________________________

Conclusiones:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

Redactado por: __________________________________________________ Fecha ______________

Aprobación de Aseguramiento de Calidad por:___________________________ Fecha ______________

a
: El siguiente formato es usado para propósitos de capacitación y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de Calificación de Operación.

Observaciones del Ejemplo de formato de un

protocolo de OQ:
Página 69 de 87
 OBSERVACIONES
7. CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO

7.1. Los sistemas y equipos se deben

desempeñar consistentemente de
acuerdo a las especificaciones de
diseño. El desempeño debe ser
verificado de acuerdo con el
protocolo de calificación de
desempeño.

7.2. Debe contarse con registros

documentados para la verificación de
desempeño (informe de calificación
de desempeño) que indique la
conformidad de la operación durante
un período de tiempo. Los
laboratorios deben justificar el
período de tiempo seleccionado
durante el cual se realiza la
calificación de desempeño.

Página 70 de 87
 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de desempeño (PQ) a

Protocolo de validación _____________________ Calificación de desempeño______pág. _ de ____

Título_______________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento__________________________________________________
Protocolo de validación Nº_______________________Calificación de desempeño__________________
Título:_______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:_____________________________________________________ Fecha:______________
Aprobación de Aseguramiento de Calidad por:____________________________Fecha:______________
Objetivo
Determinar que los sistemas/equipos se desempeñen según lo previsto haciendo funcionar el sistema
repetidamente según el programa establecido y registrando toda información y datos relevantes. Los
resultados deben demostrar que el desempeño cumple de manera consistente las especificaciones
predeterminadas en condiciones normales, y cuando corresponda, en condiciones de peor caso.
Alcance
A ser ejecutada después de haber concluido y aprobado la calificación de instalación y la calificación de
operación.
A ser ejecutada después de la instalación, modificación o reubicación y para la revalidación a intervalos
adecuados.
Cada pieza de los equipos al servicio del equipo/sistema a validar, deben encontrarse previamente validados.
(por ej., el sistema de agua antes que el generador de vapor; el generador de vapor antes que el autoclave).
Responsabilidad
La persona responsable de operar el sistema o equipo realizará la calificación y registrará la información.
El supervisor supervisará el estudio, verificará que los registros estén completos y redactará el informe de
desviaciones y el informe de calificación de desempeño.
Aseguramiento de Calidad revisará y aprobará el protocolo e informe de la calificación de desempeño.

Materiales, Equipos, Documentos

POSs para las operaciones normales del equipo o sistema sometido a prueba (incluidos los formularios para
el registro de datos, tablas, diagramas, materiales y equipos necesarios). Adjuntar copias.
Listado de POS:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

POSs específicos para pruebas de desempeño (incluyendo formularios para el registro de datos, tablas,
diagramas, materiales y equipos necesarios, cálculos y análisis estadísticos a ser efectuados, y las
especificaciones y los criterios de aceptación predeterminados). Adjuntar copias.
Listado de POS:
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________

Página 71 de 87
 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de desempeño (PQ) a
(Continuación)

Protocolo de validación__________________Calificación de desempeño________Página____de____

Título:___________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:____________________________________________

Procedimiento
Equipos: ejecutar el procedimiento normal tres veces por cada uso (configuración o carga) y registrar todos
los datos requeridos y cualquier desviación del procedimiento.
Sistemas: ejecutar durante 20 días laborales consecutivos, registrando todos los datos requeridos y cualquier
desviación del procedimiento.
Elaborar el formulario resumen de registro de datos (tabla 1).

Evaluación
Adjuntar todos los formularios de registro de datos debidamente completados y firmados.
Completar el formulario resumen de registro de datos (tabla 1).
Ejecutar todos los cálculos y análisis estadísticos requeridos (tabla 2).
Comparar con los criterios de aceptación (tabla 3).
Preparar el Informe de desviaciones incluyendo la justificación de la aceptación y el impacto en el
desempeño.
Preparar un informe de calificación de desempeño: éste debe incluir la fecha de inicio del estudio; fecha de
término, observaciones realizadas, problemas detectados, información completa recolectada, resumen de
informe de desviaciones, resultados de todos los análisis, indicar si los resultados cumplen con los criterios
de aceptación, ubicación de los datos originales, cualquier información relevante del estudio; y la conclusión
de la validez del equipo/sistema.
Entregar el informe a Aseguramiento de Calidad para su revisión y aprobación.
Tabla 1: Registro de resumen de datos (a ser preparado para el procedimiento específico sometido a
prueba)

Efectuado por: ____________________________________________ Fecha ______________

Verificado por: ____________________________________________ Fecha ______________

Tabla 2: Cálculos y análisis estadísticos

Efectuado por: _________________________________________________ Fecha ______________

Verificado por: _________________________________________________ Fecha ______________

Tabla 3: Criterios de aceptación v/s resultados de la prueba de desempeño

Criterios Resultados Aprobado/rechazado
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________
__________________________________ ____________________ ____________________

Efectuado por: _________________________________________________ Fecha ______________

Verificado por: _________________________________________________ Fecha ______________

Página 72 de 87
 Ejemplo de formato de un protocolo de calificación de desempeño (PQ) a
(Continuación)
Protocolo de validación__________________Calificación de desempeño________Página____de____
Título:___________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento:____________________________________________

Informe de desviaciones
Desviación (es):

Justificación de la aceptación:

Impacto sobre la operación, función o proceso:

Redactado por: _______________________________________________ Fecha ______________

Verificado por: _______________________________________________ Fecha ______________

Informe de calificación de desempeño

Resultados:

Conclusiones

Redactado por: __________________________________________________ Fecha ______________

Aprobación de Aseguramiento de Calidad por: __________________________Fecha ______________

a:
El siguiente formato es usado para propósitos de capacitación y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de Calificación de desempeño.

Observaciones del Ejemplo de formato de un

protocolo de PQ:

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 OBSERVACIONES
8. RECALIFICACIÓN

8.1. La recalificación de sistemas y

equipos debe realizarse de acuerdo a
un programa definido. La frecuencia
de recalificación puede ser
determinada basándose en factores
tales como los análisis de los
resultados relativos a calibración,
verificación y mantención.

8.2. Debe realizarse recalificación

periódica.

8.3. Debe realizarse recalificación

después de cambios. La extensión de
la recalificación después de cambios
debe justificarse en base a una
evaluación de riesgo del cambio.
Debe considerarse la recalificación
después de cambios, como parte del
procedimiento de control de
cambios.

9. CALIFICACIÓN DE SISTEMAS Y
EQUIPOS “EN USO”

9.1. Debe contarse con datos que

respalden y verifiquen la adecuada
operación y desempeño de los
sistemas y equipos que han estado
“en uso” durante un periodo de
tiempo y los cuales no han sido
objeto de calificación de instalación
y/o de operación.

9.2. Estos deben incluir parámetros de

operación y límites para variables
críticas, calibración, mantención y
mantención preventiva,
procedimientos operativos estándar
(POSs) y registros.

ANEXO Nº 7
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VALIDACIÓN DE PROCESOS NO ESTERILES

1. Principio
2. Alcance
3. General
4. Validación prospectiva
5. Validación concurrente
6. Validación retrospectiva
7. Revalidación
8. Control de cambios

OBESERVACIONES
1. PRINCIPIO
1.1. La validación de procesos entrega
evidencia documentada de que un
proceso es capaz de entregar de
manera confiable y reiterada un
producto de la calidad requerida.

1.2. Los principios de la planificación,

organización y ejecución de la
validación de procesos son similares
a aquellos para la calificación. Ésta
debe ser realizada de acuerdo a
protocolos de validación de
procesos, los datos deben ser
recolectados y revisados frente a
criterios de aceptación predefinidos,
y plasmados en informes de
validación de procesos.

2. ALCANCE
2.1. Este anexo describe los aspectos
generales de la validación de proceso
para la fabricación de productos
terminados no estériles.

2.2. Normalmente, la validación de

procesos debe cubrir al menos las
etapas y parámetros críticos en el
proceso de fabricación de un
producto farmacéutico (por ejemplo,
aquellos que pueden tener un
impacto en la calidad del producto).

3. GENERAL
3.1. La política y el enfoque de
validación de procesos debe estar
documentada, por ejemplo, en un
plan maestro de validación, y debe
incluir las etapas y parámetros
críticos.

3.2. La validación de procesos

normalmente debe comenzar una vez
que la calificación de los sistemas y
equipos de apoyo esté finalizada. En
Página 75 de 87
 ciertos casos, la validación de
procesos puede ser realizada de
manera concurrente con la
calificación de desempeño.

3.3. A diferencia de otros requerimientos

de GMP, la validación por sí misma,
no mejora los procesos. Sólo puede
confirmar (o no, dependiendo del
caso) que un proceso ha sido
apropiadamente desarrollado y está
bajo control (10).

3.4. Idealmente toda actividad de

desarrollo en sus últimas etapas debe
finalizar con una fase de validación,
para la cual deben haberse
identificado los procesos y etapas
críticas. Esto incluye en particular, la
fabricación de productos de
investigación y el escalamiento de
procesos desde la planta piloto a la
unidad de producción a escala
industrial (10).

3.5. La validación de procesos

normalmente debe encontrarse
finalizada previo a la fabricación del
producto terminado que se pretende
comercializar (validación
prospectiva). La validación de
procesos durante la producción
rutinaria también puede ser aceptable
(validación concurrente).

4. VALIDACIÓN PROSPECTIVA
4.1. Los factores o parámetros críticos
que pueden afectar la calidad del
producto terminado deben ser
identificados durante el desarrollo
del producto. Para lograr esto, el
proceso de producción debe ser
desglosado en etapas individuales, y
cada etapa debe ser evaluada (ej: en
base a la experiencia o
consideraciones teóricas).

Cuando se identifican posibles situaciones

críticas, se evalúa el riesgo, se investigan las
posibles causas y se determina su
probabilidad y magnitud, se elabora el plan
de ensayo, y se establecen las prioridades.
Los ensayos luego son ejecutados y
evaluados y se realiza una evaluación
general. Si al final los resultados son
aceptables, el proceso es satisfactorio. Los
procesos insatisfactorios deben ser
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modificados y perfeccionados hasta que un
estudio de validación compruebe que éstos
son satisfactorios. Esta forma de validación
es esencial para limitar el riesgo de
ocurrencia de errores en la producción a
escala industrial (11).

4.2. De ser posible, la criticidad de estos

factores debe ser determinada a
través del desafío del “peor caso”.

4.3. La validación prospectiva debe ser

realizada de acuerdo a un protocolo
de validación. El protocolo debe
incluir:
- una descripción del proceso;
- una descripción del estudio;
- detalles de los equipos y/o
instalaciones a ser utilizadas
(incluyendo equipos de medición
o de registro) junto con su status
de calibración;
- las variables a ser monitoreadas;
- las muestras a ser tomadas: dónde,
cuándo, cómo, cuántas y cuánto
(tamaño de muestra);
- las características/atributos del
comportamiento del producto a
ser monitoreadas, junto con los
métodos de análisis;
- los límites de aceptación;
- cronogramas de trabajo;
- responsabilidades del personal; y
- detalle de los métodos de registro
y evaluación de resultados,
incluyendo análisis estadísticos.

4.4. Todos los equipos, el área de

producción y metodologías analíticas
a ser utilizados deben estar
completamente validados (por
ejemplo, durante la calificación de
instalación y calificación de
operación).

4.5. El personal que participa en el

trabajo de validación debe haber sido
apropiadamente capacitado.

4.6. La documentación de fabricación a

ser utilizada debe ser elaborada
después que han sido identificados
los parámetros críticos del proceso, y
han sido determinados y
especificados los ajustes de equipos,

Página 77 de 87
 especificaciones de componentes y
condiciones ambientales.

4.7. Posteriormente, se debe fabricar un

determinado número de lotes del
producto terminado. El número de
lotes a fabricar en la ejecución de la
validación debe ser suficiente para
permitir un grado de variación
normal y establecer tendencias y
proveer de suficientes datos para la
evaluación.

4.8. Se puede considerar que una

validación de proceso es adecuada, si
los datos de al menos 3 lotes
consecutivos están dentro de los
parámetros finalmente acordados y
generan un producto de la calidad
deseada.

4.9. Los lotes deben ser del mismo

tamaño, y deben ser del mismo
tamaño a utilizar en escala industrial.
Si esto no es posible, se debe
considerar un tamaño de lote
reducido en el diseño del protocolo,
y cuando comience la producción a
escala industrial, se debe demostrar
la validez de cualquier hipótesis
previamente formulada.

4.10. Se deben ejecutar controles

exhaustivos al producto en varias
etapas durante el proceso de
fabricación de los lotes, incluyendo
al producto final y a su envase y
empaque.

4.11. Los resultados deben estar

documentados en el informe de
validación. Como mínimo, el
informe debe incluir:
- descripción del proceso:
documentos de fabricación y
envase empaque, incluyendo
detalles de las etapas críticas;
- resumen detallado de los
resultados obtenidos de los
controles en proceso y control
final, incluyendo los datos de
ensayos fallidos. Cuando los datos
primarios no son incluidos, se
debe hacer referencia a las fuentes
utilizadas y su ubicación;
Página 78 de 87
 - cualquier acción realizada en
adición a lo especificado en el
protocolo, o cualquier desviación
del protocolo, debe ser
formalmente registrada junto con
una explicación;
- revisión y comparación de los
resultados contra aquellos
esperados; y
- aceptación o rechazo formal del
trabajo por el equipo o personas
designadas responsables de la
validación, después de completar
cualquier acción correctiva o
repetición de trabajo.

4.12. En base a los resultados obtenidos,

se debe establecer una conclusión y
recomendación respecto del grado
necesario de monitoreo y de
controles de proceso para la
fabricación rutinaria.

4.13. La conclusión y la recomendación

deben ser incorporadas en los
documentos de fabricación y envase
empaque, y/o procedimientos
operativos estándar (POSs), para el
uso rutinario. Se deben especificar
límites y frecuencias de análisis y
controles. Se deben especificar
también, las acciones a tomar en
caso de que los límites sean
excedidos.

4.14. Los lotes fabricados como parte de

la ejecución de la validación,
destinados a ser comercializados o
distribuidos, deben haber sido
fabricados bajo condiciones que
cumplan cabalmente los requisitos de
buenas prácticas de manufactura y
con la autorización de
comercialización (registro sanitario).

5. VALIDACION CONCURRENTE
5.1. En ciertos casos, puede ser apropiado
validar un proceso durante la
fabricación rutinaria, como por
ejemplo, cuando el producto
corresponde a una concentración
diferente al producto previamente
validado, una diferente forma de
comprimido o cuando el proceso es
bien comprendido.

5.2. La decisión de llevar acabo una

validación concurrente debe ser
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 realizada por personal debidamente
autorizado.

5.3. Es esencial que las instalaciones y

los equipos a ser utilizados durante la
validación concurrente hayan sido
previamente calificados.

5.4. La validación concurrente debe ser

realizada de acuerdo a un protocolo
de validación.

5.5. Los resultados deben ser

documentados en un informe de
validación.

5.6. Durante la vida del producto, se debe

efectuar la validación concurrente
combinada con un análisis de
tendencia que incluya la estabilidad
(11)
.

6. VALIDACION RETROSPECTIVA
6.1. La validación retrospectiva se basa
en una revisión exhaustiva de los
datos históricos que proveen la
evidencia documental necesaria de
que el proceso está realizando lo
esperado. Este tipo de validación
también requiere de la elaboración
de un protocolo, el informe de los
resultados de la revisión de los datos,
una conclusión y una
recomendación.

6.2. La validación retrospectiva no es el

método de validación de preferencia
y sólo debe ser empleada en casos
excepcionales. Sólo es aceptable
para procesos bien establecidos y
será inadecuada cuando hayan
ocurrido cambios en la composición
del producto, procedimientos de
operación o equipos.

6.3. Se deben revisar datos suficientes

que proporcionen una conclusión
estadísticamente significativa.

6.4. Si los resultados de la validación

retrospectiva son considerados
satisfactorios, esto debe servir sólo
como un indicador que el proceso no
necesita ser validado en el futuro
inmediato.

6.5. Para la validación retrospectiva,

deben ser revisados un total de a lo
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 menos, 15 a 25 lotes,
preferentemente procesados durante
un periodo no superior a 12 meses
(12)
.

6.6. Una vez analizados los resultados,

se deben analizar además la
información sobre problemas
relacionadas con el producto. La
confiabilidad del proceso es
demostrada si, durante un periodo de
tiempo considerable no se tienen
rechazos, quejas, devoluciones,
reacciones adversas inexplicables,
etc (12).

7. REVALIDACIÓN
Nota: ver texto principal de “validación”. La
necesidad de revalidación periódica de
procesos no estériles es considerada de baja
prioridad respecto de los procesos estériles.

7.1. La revalidación es necesaria para

asegurar que los cambios en el
proceso y/o en el área en que se lleva
a cabo el proceso, sean intencionales
o no, no afecten adversamente las
características del proceso y la
calidad del producto (11).

7.2. En el caso de los procesos

estandarizados, que usan equipos
convencionales, una revisión de los
datos, similar a la que se requeriría
para una validación retrospectiva,
puede aportar una garantía apropiada
de que el proceso continúa bajo
control. Los siguientes puntos
también deben ser considerados:
- La ocurrencia de cualquier
cambio en la fórmula patrón,
métodos, fabricante de materias
primas, equipos y/o instrumentos;
- Calibraciones y mantenciones
preventivas realizadas a los
equipos;
- Procedimiento operativo estándar
(POSs); y
- Programa de limpieza y
sanitización.

7.3. La revalidación puede ser dividida

en dos categorías generales (11):
- revalidación después de cualquier
cambio que repercuta en la
calidad del producto.
- revalidación periódica realizada a
intervalos programados.
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8. CONTROL DE CAMBIOS
Nota: ver texto principal en “validación”.

8.1. Los productos fabricados con

procesos que han sufrido cambios no
deberían ser liberados para la
comercialización sin pleno
conocimiento y consideración del
cambio y de su impacto en el
proceso de validación.

8.2. Los cambios que requieren de

revalidación pueden incluir:
- cambios en el proceso de
fabricación (ej: tiempos de
mezclado, temperaturas de
secado);
- cambios en los equipos (ej:
incorporación de sistemas
automáticos de detección);
- cambios en el área de fabricación
y en los sistemas de apoyo (ej:
remodelación de áreas o un nuevo
método de tratamiento de agua);
- transferencia de procesos a otro
sitio; y
- cambios no esperados (ej:
aquellos observados durante las
auditorias internas o durante los
análisis rutinarios de los datos de
tendencia del proceso).

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9. PROTOCOLO DE LA VALIDACIÓN (13)

Ejemplo de formato de un protocolo de validación de proceso a

Protocolo de validación _____________________ Validación del proceso______pág. _ de ____

Título_______________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento__________________________________________________
Protocolo de validación Nº_______________________Validación del proceso__________________
Título:_______________________________________________________________________________
Protocolo redactado por:________________________________________________________________
Aprobado por:_____________________________________________________ Fecha:______________
Aprobación de Aseguramiento de Calidad por:____________________________Fecha:______________
Objetivo

Alcance

Responsabilidad

1. Descripción del proceso en su totalidad: subprocesos, diagrama de flujo, pasos críticos/riesgos

- Formula Patrón:

- Listado de POS:

POS para las operaciones normales del proceso (utilizados para la fabricación y limpieza y sanitización)
sometido a prueba (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

POS para las pruebas durante la fabricación, de control de calidad efectuadas durante el proceso (pruebas
validadas) (incluidos los formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

POS para las pruebas especificas del estudio de validación que se efectúa (pruebas validadas) (incluidos los
formularios para el registro de datos y los materiales y equipos necesarios).
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

Ejemplo de formato de un protocolo de validación de proceso a (Continuación)

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Protocolo de validación _____________________ Validación del proceso______pág. _ de ____
Título_______________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento__________________________________________________

2. Descripción de los sistemas, equipos e instrumentos involucrados, con sus calificaciones,

mantenciones y calibraciones correspondientes.

Listado Informe PQ/mantención/ Aceptado/rechazado

sistemas/equipos/aparatos/instrumentos calibración (señalando fecha)
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________

3. Identificación de la validación de las metodologías analíticas.

Listado Informe validación Aceptado/rechazado
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________

4. Capacitación del personal.

___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

5. Detalles de descripción de: parámetros a controlar, plan de muestreo, frecuencia de controles,

métodos de control, criterio de aceptación y análisis de riesgos identificando los parámetros críticos,
entre otros.
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________

6. Procedimiento

Funcionamiento

Proceso: Ejecutar tres veces el proceso completo de acuerdo a los POS y registrar todos los datos
necesarios.
Las desviaciones de los procedimientos se registrarán en los formularios para el registro de datos.
Pruebas analíticas: efectuar las pruebas ordinarias asociadas con el proceso, en conformidad con el
POS. Los resultados de las pruebas tendrán que ser aprobados por Control de Calidad.

Evaluación

Anexar todos los formularios para el registro de datos y los gráficos.

Efectuar todos los cálculos y análisis estadísticos (determinados con anterioridad) necesarios.
Comparar con los criterios de aceptación.

Preparar el informe de desviaciones.

(Incluyendo la justificación de la aceptación y la repercusión sobre el proceso).

Preparar un informe de validación del proceso

Éste debe incluir para cada ciclo de validación lo siguiente: fecha de inicio del estudio; fecha de
finalización; observaciones efectuadas; problemas encontrados; integridad de la información
recogida; resumen del informe de desviaciones de las pruebas; y los análisis estadísticos;
concordancia de los resultados con los criterios de aceptación; ubicación de los datos originales;
otra información pertinente al estudio.

Aprobación

Presentar el documento a Aseguramiento de Calidad para su examen y aprobación.

El proceso debe cumplir todas las especificaciones en tres ciclos consecutivos.

Ejemplo de formato de un protocolo de validación de proceso a (Continuación)

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 Protocolo de validación _____________________ Validación del proceso______pág. _ de ____
Título_______________________________________________________________________________
Nombre y dirección del establecimiento__________________________________________________
7. Listado de los formularios para el registro de datos que se adjuntan
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
Verificado por: _______________________________________________ Fecha:__________________

8. Cálculos y análisis estadísticos

___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
___________________________________________________________________________________
Efectuado por: ________________________________________________Fecha: _________________
Verificado por: _______________________________________________ Fecha:__________________

9. Criterios de aceptación comparados con los resultados de la prueba

Criterios Resultados Aprobado/rechazado
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________
__________________________________ ____________________ ________________
Redactado por: ________________________________________________Fecha: _________________
Verificado por: _______________________________________________ Fecha:__________________

10. Informe de desviaciones

Desviaciones:

Justificación de la aceptación:

Impacto sobre el proceso:

Redactado por: ________________________________________________Fecha: _________________

Verificado por: _______________________________________________ Fecha:__________________

11. Informe de validación del proceso

Resultados:

Conclusión:

Redactado por: __________________________________________________ Fecha ______________

Aprobación de Aseguramiento de Calidad por: _________________________ Fecha ______________
a:
El siguiente formato es usado para propósitos de capacitación y refleja algunos de los posibles contenidos
para un protocolo de validación de proceso.

Observaciones del Ejemplo de formato de un

protocolo de validación de proceso:

ANEXO Nº 8
VALIDACIÓN DE PRODUCTOS DE INVESTIGACIÓN (14)
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 OBESERVACIONES
1. Algunos de los procesos de
fabricación para productos de
investigación, que no han recibido
autorización de comercialización
(registro sanitario), no pueden ser
validados en la magnitud necesaria
para una operación de fabricación de
rutina. Las especificaciones del
producto y las instrucciones de
fabricación pueden variar durante el
desarrollo. Esta mayor complejidad
de las operaciones de fabricación
exige contar con un sistema
sumamente eficaz de aseguramiento
de calidad.

2. En el caso de productos estériles, no

debe reducirse el nivel de validación
para los equipos de esterilización
empleados. La validación de
procesos asépticos presenta
problemas especiales cuando el
tamaño de lote es pequeño, ya que el
número de unidades llenadas pueden
no ser adecuado para un estudio de
validación. El llenado y sellado, el
cual es a menudo realizado
manualmente, puede comprometer la
conservación de la esterilidad. Por lo
tanto, se debe maximizar la atención
en el monitoreo ambiental.

REFERENCIAS

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(1).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones
farmacéuticas, Informe 40, Anexo 4.

(2).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 7, Glosario.

(3).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 37, Anexo 4, punto 4.5.

(4).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 37, Anexo 4, punto 4.10.

(5).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 37, Anexo 4, punto 4.6.

(6).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 6, Nota Introducción.

(7).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 44, Anexo 1, punto 16.3.

(8).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 44, Anexo 1, punto 16.4.

(9).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 44, Anexo 1, punto 16.5.

(10).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 6, General.

(11).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 6, punto 1.

(12).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 6, punto 3.

(13).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas Informe 34, Anexo 6, punto 6 y Guía de la OMS sobre los requisitos
de las prácticas adecuadas de fabricación (PAF), Segunda parte: Validación, ítem
13.

(14).- Comité de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones

farmacéuticas, Informe 34, Anexo 7, punto 5.

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