VALIDACIONES CONCURRENTES

INTRODUCCIÓN

La validación es un proceso clave en la industria farmacéutica que asegura que

los productos cumplan con los estándares de calidad y eficacia requeridos. En
este contexto, la validación concurrente ha ganado terreno como una práctica
que permite garantizar la calidad durante la producción, sin retrasar la
disponibilidad de medicamentos esenciales. Este tipo de validación se lleva a
cabo mientras los lotes de validación ya están siendo comercializados, pero solo
bajo circunstancias excepcionales, como cuando existe un claro beneficio para
los pacientes y no se puede realizar una validación prospectiva sin comprometer
la entrega del producto.
La Guía de Validación de Procesos del INVIMA establece un marco normativo
detallado para su implementación. Según esta guía, la validación concurrente
debe justificarse científicamente y contar con protocolos rigurosos que aseguren
que el proceso sea robusto y no comprometa la calidad del producto. Este
protocolo detalla las pruebas y los criterios de aceptación necesarios para
demostrar la consistencia y reproducibilidad del proceso (Guía de Validación del
INVIMA, 2020).
Además, se enfatiza la importancia de la documentación exhaustiva, incluyendo
un Informe de Validación que compile los resultados obtenidos, registre cualquier
desviación y ofrezca conclusiones sobre la validez del proceso. Esta metodología
permite a las empresas farmacéuticas identificar y corregir desviaciones en
tiempo real, optimizando tanto la calidad como la eficiencia operativa.
El INVIMA, junto con entidades internacionales como el ICH, promueve un
enfoque basado en la gestión de riesgos, donde cada paso del proceso es
evaluado en función de su impacto potencial en la calidad del producto final. Este
enfoque no solo asegura el cumplimiento regulatorio, sino que también fomenta
la confianza en los medicamentos distribuidos; en resumen, la validación
concurrente se presenta como una estrategia eficaz para balancear la calidad y
la disponibilidad de medicamentos, apoyada por un marco normativo sólido que
respalda su aplicación en Colombia y otros mercados internacionales (Guía de
Validación del INVIMA, 2020).
DEFINICIONES

 Validación: La validación es un proceso sistemático que proporciona evidencia

objetiva de que un sistema, proceso o producto cumple con los requisitos y
expectativas establecidos. En la industria farmacéutica, la validación se considera
esencial para garantizar la calidad y la seguridad de los medicamentos. Este
proceso implica la recopilación y evaluación de datos durante todo el ciclo de vida
del producto, asegurando que se mantengan los estándares de calidad en cada
etapa de producción (Ministerio de Salud y Protección Social, 2018).

 Validación Concurrente: La validación concurrente es una estrategia que permite la

validación de procesos en tiempo real durante la producción, en lugar de realizarla
únicamente a posteriori. Este enfoque se utiliza para garantizar que los procesos
productivos cumplan con los estándares de calidad establecidos desde el inicio de
la producción. La validación concurrente no solo mejora la eficiencia, sino que
también permite la detección y corrección de desviaciones en el proceso,
reduciendo el riesgo de productos no conformes (INVIMA, 2020).

 Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto

nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las
revisiones pueden afectar las características del producto (Guía de Validación del
INVIMA, 2019).
 Proceso de Validación: El proceso de validación se refiere a un conjunto de
actividades que se llevan a cabo para confirmar que un proceso específico se lleva
a cabo de acuerdo con los criterios previamente establecidos. Este proceso incluye
la planificación, ejecución y revisión de las actividades de validación, así como la
documentación correspondiente que demuestra que se han cumplido los requisitos
de calidad. La validación es un componente crítico de la garantía de calidad en la
fabricación de productos farmacéuticos (CCB, 2018).
 Calidad: La calidad en el contexto farmacéutico se define como la capacidad de un
producto para cumplir con las especificaciones y expectativas de su usuario final.
Esto incluye aspectos como la eficacia, seguridad y consistencia del producto a lo
largo de su vida útil. La calidad se asegura a través de una serie de controles,
procedimientos y prácticas que deben ser validados para garantizar que los
productos farmacéuticos sean seguros para el consumo humano (ICH, 2020).
 Control de Calidad: El control de calidad es un proceso mediante el cual se llevan a
cabo pruebas y evaluaciones para verificar que los productos farmacéuticos
cumplan con los estándares de calidad establecidos. Este proceso incluye la
inspección de materias primas, productos intermedios y productos terminados,
asegurando que cada etapa de la producción esté sujeta a controles rigurosos. El
control de calidad es fundamental para prevenir desviaciones y asegurar que los
productos sean seguros y eficaces (Ministerio de Salud y Protección Social, 2018).
 Validación de Métodos Analíticos: La validación de métodos analíticos es el proceso
que se utiliza para demostrar que un método de prueba es adecuado para su
propósito específico. Este proceso incluye la evaluación de la precisión, exactitud,
especificidad, sensibilidad y robustez del método. La validación es crucial para
garantizar que los resultados obtenidos sean confiables y reproducibles,
permitiendo así la toma de decisiones informadas sobre la calidad de los productos
farmacéuticos (ICH, 2020).
 Validación de Proceso: La validación de proceso implica la evaluación y confirmación
de que un proceso de producción específico produce consistentemente un producto
que cumple con las especificaciones predeterminadas. Este tipo de validación se
centra en demostrar que el proceso es capaz de generar productos de calidad
 adecuada a través de la recopilación y análisis de datos durante la producción. La
validación de proceso es un componente esencial del sistema de calidad en la
industria farmacéutica (Ministerio de Salud y Protección Social, 2018).
 Documentación de Validación: La documentación de validación es el conjunto de
documentos que registran el proceso de validación, incluidos los protocolos,
resultados y conclusiones. Esta
 documentación es fundamental para demostrar que se han seguido todos los
procedimientos y estándares requeridos durante la validación, y debe ser
mantenida de manera organizada y accesible. Una documentación adecuada no
solo es crucial para auditorías internas y externas, sino que también es un requisito
legal en muchos países (CCB, 2018).
 Desviación: Una desviación se refiere a cualquier diferencia entre el resultado real y
el resultado esperado en un proceso de producción. Las desviaciones pueden surgir
por diversas razones, como errores en la ejecución del proceso, variaciones en las
materias primas o fallas en los equipos. Identificar y manejar desviaciones es
esencial para mantener la calidad del producto y la integridad del proceso de
validación. En el contexto de la validación concurrente, las desviaciones deben ser
documentadas y analizadas para implementar acciones correctivas (INVIMA, 2020).
 Análisis de Riesgos: El análisis de riesgos es un enfoque sistemático que se utiliza
para identificar, evaluar y priorizar riesgos asociados con un proceso o producto. En
la validación, este análisis ayuda a determinar las áreas críticas que requieren una
mayor atención durante el proceso de validación. La implementación de un análisis
de riesgos permite optimizar los recursos y mejorar la eficacia de las actividades de
validación al centrarse en los aspectos más significativos que podrían afectar la
calidad del producto (ICH, 2020).
 Control de cambios: Un sistema formal por el cual profesionales calificados de las
diferentes áreas del establecimiento revisan y aprueban los cambios propuestos o
efectuados que puedan influir en el estado validado de las instalaciones, sistemas,
equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para
garantizar y documentar que el sistema se mantiene en un estado validado (Guía
de Validación del INVIMA, 2019).

OBJETIVOS

Objetivo general:

Analizar la importancia de la validación concurrente en la industria farmacéutica,

destacando su papel en la garantía de calidad durante la producción de
medicamentos, conforme a los lineamientos establecidos por el INVIMA y
organismos internacionales.

Objetivos específicos:

1. Examinar las condiciones y requisitos normativos que justifican la implementación de la validación

concurrente en procesos farmacéuticos. (Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).
2. Identificar y analizar los requisitos regulatorios y documentales establecidos en la Guía de Validación
de Procesos del INVIMA y el Documento de Validaciones de la CCB 2018, para comprender su
aplicación en la implementación efectiva de la validación concurrente en la industria farmacéutica.
(Guía de Validaciones INVIMA, 2018; CCB, 2018).
3. Evaluar el impacto del enfoque basado en riesgos en la validación concurrente, según las directrices
del INVIMA y el ICH. (ICH, 2023).
4. Proponer estrategias para optimizar la aplicación de la validación concurrente, garantizando la eficacia
y seguridad de los medicamentos.

TIPOS DE VALIDACIONES

La validación de procesos es un componente esencial en la industria farmacéutica,

asegurando que los productos se fabrican de manera consistente y con los niveles de
calidad adecuados. Existen varios tipos de validación, cada uno diseñado para diferentes
etapas del proceso de fabricación describen los principales tipos de validación
reconocidos internacionalmente y dentro del marco regulatorio colombiano, en
concordancia con las directrices del INVIMA, ICH y CCB.

1. Validación prospectiva

La validación prospectiva es la más común y se refiere a la validación que se realiza antes

de que se inicie la producción comercial de un producto. Es una estrategia planificada
donde el proceso se estudia en detalle durante el desarrollo, antes de ser implementado
en la producción a gran escala. El objetivo es demostrar que el proceso bajo condiciones
controladas produce un producto que cumple consistentemente con las especificaciones
preestablecidas.

En este tipo de validación, se suelen ejecutar múltiples lotes de prueba bajo un protocolo
de validación específico, y se recogen datos extensos sobre los parámetros críticos de
control, como la calidad del producto, el rendimiento del proceso y la capacidad del
equipo utilizado.

Características de la validación prospectiva:

 Se realiza antes de la producción comercial.

 Es apropiado para procesos nuevos o modificados.
 Implica la realización de estudios exhaustivos y lotes de prueba.
 Los lotes no se liberan hasta que la validación sea concluida con éxito.
 Utiliza datos obtenidos bajo condiciones de proceso controlados para evaluar la
capacidad del proceso (Guía de Validaciones INVIMA, 2018).

Este tipo de validación es el enfoque preferido en muchas industrias farmacéuticas, ya

que proporciona una visión clara y estructurada del proceso antes de que se libere
cualquier lote comercial.

2. Validación concurrente

La validación concurrente es un enfoque en el cual el proceso de validación se lleva a cabo

simultáneamente con la producción del producto destinado a la comercialización. Es
decir, los lotes que se producen durante la validación pueden ser liberados para su venta
una vez que se haya demostrado que cumplen con todos los requisitos establecidos.

Este tipo de validación es particularmente útil en situaciones donde se requiere una

disponibilidad rápida del producto, como en la producción de medicamentos esenciales o
productos innovadores que han pasado por estudios clínicos, y en los que ya se dispone
de datos históricos y evidencia que respalde la estabilidad del proceso.

Características de la validación concurrente:

 Se realiza simultáneamente con la producción comercial.

 Requiere la implementación de controles rigurosos en tiempo real.
 Los lotes validados pueden ser liberados si se demuestra que cumplen con los
parámetros de calidad.
 Se aplica cuando existen datos históricos o en situaciones donde la demanda del
producto es urgente (Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

La validación concurrente ofrece la ventaja de reducir los tiempos de entrega del

producto, pero implica un monitoreo constante y la capacidad de realizar análisis
inmediatos para garantizar la seguridad y calidad del producto liberad
Validaciones Concurrentes

Proceso de Validación Concurrente

Planificación: Se debe elaborar un plan de validación que incluya el objetivo, el

alcance, el lugar de validación, el personal responsable y los procedimientos
operativos estándar aplicables. Este plan debe detallar los métodos y equipos
que se utilizarán, así como los criterios de aceptación predeterminados
 Implementación de un Plan Maestro de Validación (PMV) que detalla las
actividades de validación, con protocolos específicos y cronogramas
establecidos.
Uso de protocolos de calificación y validación predefinidos para asegurar que
todos los procedimientos estén documentados adecuadamente.
Recolección y Análisis de Datos:
Durante la validación concurrente, los datos se recopilan en tiempo real durante
la operación regular del sistema.
Se debe asegurar que todos los instrumentos de medición estén calibrados y los
procedimientos analíticos validados.

Ejecución: Durante la validación, se deben realizar pruebas en condiciones

reales de operación. Esto incluye la recolección de datos, análisis de datos y la
realización de pruebas de resistencia cuando sea necesario. Es fundamental que
se registren todos los resultados y se comparen con los criterios de aceptación
establecidos (T4).
Documentación: Al finalizar la validación, se debe preparar un informe que
incluya:
Elaboración de informes detallados que incluyan todos los hallazgos, las pruebas
realizadas, y cualquier desviación observada, con propuestas de acción
correctiva.
 Fecha de inicio y finalización del estudio.
 Observaciones realizadas y problemas encontrados.
 Resumen del informe de desviación.
 Resultados de las pruebas y su comparación con los criterios de aceptación.
 Conclusiones sobre la validez del sistema o equipo
Monitoreo Continuo:
El estado validado del sistema debe mantenerse mediante un monitoreo regular
y recalificaciones periódicas, según lo indicado en el PMV.
Aplicaciones y Beneficios:
Sistemas de HVAC y Agua Purificada: En estos sistemas, la validación
 concurrente permite monitorear parámetros críticos como temperatura,
humedad, presión, y calidad del agua en tiempo real.

Beneficios:
Reducción del tiempo de inactividad.
Confirmación constante de la adecuación del sistema en condiciones reales de
operación.
Facilita la identificación temprana de problemas.

Aprobación: El informe de validación debe ser revisado y aprobado por los departamentos
responsables, incluyendo el departamento de garantía de calidad. Esto asegura que todos los
criterios de aprobación estén alineados con el sistema de calidad de la empresa (T5). Un
informe de validación debe incluir:

 Un número de documento único y versión.

 Objetivo y alcance de la validación.
 Descripción del sistema y métodos utilizados.
 Resultados de las pruebas y análisis estadísticos.
 Control de cambios y desviaciones

1.
Validación retrospectiva

La validación retrospectiva es una estrategia utilizada cuando el producto ya ha sido

fabricado y distribuido, y se evalúa la consistencia del proceso en base a datos
históricos. Este tipo de validación es aplicable cuando se han acumulado suficientes
datos sobre la fabricación de un producto y se puede establecer que el proceso está
bajo control y produce un producto de calidad consistente.

Características de la validación retrospectiva:

 Se basa en la evaluación de datos históricos de producción.

 Se aplica generalmente a procesos bien establecidos y productos con un
historial de fabricación largo.
 Requiere la recopilación de datos de lotes anteriores, generalmente de al
menos 20 a 30 lotes consecutivos.

 No es recomendable para nuevos productos o procesos.

Este tipo de validación es útil en procesos que han demostrado un desempeño estable
y controlado durante un largo período. Sin embargo, no es recomendable para
productos innovadores o procesos nuevos donde aún no se ha establecido un historial
sólido (Documento de Validaciones CCB, 2018).

3. Validación de Revalidación

La revalidación es un proceso que se realiza para confirmar que un sistema o proceso

previamente validado sigue funcionando como se espera. Se puede llevar a cabo a
cabo de manera periódica o tras un cambio significativo en el proceso, equipo o en los
parámetros críticos de control. La revalidación puede ser planificada (preventiva) o
requerida tras un fallo inesperado del proceso o equipo.

Características de la revalidación:

 Se realizan tras cambios significativos en el proceso, equipo, materia prima o

especificaciones del producto.
 También se puede realizar de manera periódica para asegurar que el proceso
sigue siendo efectivo.
 Implica la repetición de algunos o todos los estudios de validación originales.

La revalidación es esencial para asegurar que, a pesar de los cambios en el proceso o

las condiciones operativas, el proceso siga produciendo un producto de calidad
consistente (ICH, 2023).

4. Validación de limpieza

Aunque no es un tipo de validación de procesos de fabricación en sí, la validación de

limpieza es un componente clave en la validación general de cualquier planta de
producción farmacéutica. Este tipo de validación asegura que los procedimientos de
limpieza aplicados al equipo y las instalaciones son efectivos para eliminar residuos de
productos anteriores, impurezas, contaminantes y agentes de limpieza que podrían
comprometer la calidad del producto siguiente.

Características de la validación de limpieza:

 Se enfoca en garantizar que el equipo esté libre de residuos y contaminantes tras

la producción de cada lote.
 Implica la identificación de puntos críticos de contaminación en equipos y superficies.
 Establezca límites de aceptación para la presencia de residuos de productos y
agentes de limpieza.
 Se aplica tanto en equipos de producción como en sistemas de distribución de agua
y otros componentes críticos.
Este tipo de validación es esencial para prevenir la contaminación cruzada y garantizar
la integridad de los productos (Guía de Validaciones INVIMA, 2018).

VALIDACIÓN PROSPECTIVA

La validación prospectiva es el enfoque más ampliamente utilizado en la industria

farmacéutica y representa un proceso de validación que se lleva a cabo antes de que
un producto sea lanzado al mercado para su distribución comercial. En términos
regulatorios, este tipo de validación es el método preferido para garantizar que el
proceso de fabricación produzca de manera consistente un producto que cumpla con
las especificaciones de calidad previamente establecidas. Su principal es asegurar que
todos los factores involucrados en el proceso, desde la materia prima hasta el equipo y
las operaciones, funcionen correctamente y produzcan un producto propósito confiable
y de alta calidad.

Definición y Propósito

La validación prospectiva es una metodología que implica la recopilación de datos

exhaustivos sobre un proceso nuevo o modificado, antes de su implementación
comercial. Este tipo de validación es obligatorio en la industria farmacéutica, donde las
normativas internacionales y locales, como las del INVIMA y las guías del ICH, exigen
que todo el proceso de fabricación sea validado de manera rigurosa antes de la
producción en masa. La validación prospectiva permite identificar posibles fallos o
inconsistencias en el proceso y corregirlos antes de que los productos sean fabricados
y distribuidos a gran escala.

El propósito de la validación prospectiva es doble:

1. Garantizar que el proceso, bajo condiciones controladas, es capaz de producir un

producto que cumpla de manera constante con las especificaciones de calidad .

2. Establecer un conjunto de datos que servirán como base para el control continuo del
proceso una vez que la producción comercial haya comenzado .

Este tipo de validación se lleva a cabo cuando se lanza un nuevo producto o cuando se
introduce un cambio significativo en el proceso de fabricación de un producto ya
existente. De acuerdo con la Guía de Validaciones del INVIMA y las normativas del ICH , la
validación prospectiva es crítica para mitigar riesgos, garantizar la seguridad del
paciente y cumplir con los estándares regulatorios más exigentes (Guía de
Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

Proceso de Validación Prospectiva

El proceso de validación prospectiva se estructura en varias fases, cada una de las

cuales está diseñada para recopilar datos, analizar resultados y documentar el
desempeño del proceso. Los elementos claves que se deben tener en cuenta durante
la validación prospectiva incluyen:

1. Desarrollo del Protocolo de Validación: El protocolo de validación es un documento

detallado que describe el plan para validar el proceso. Este protocolo debe incluir
los objetivos de la validación, los parámetros críticos del proceso que se evaluarán,
el equipo utilizado, las especificaciones del producto y los métodos analíticos que
se emplearán para evaluar la calidad del producto. El protocolo debe ser aprobado
por los equipos de calidad, producción y regulación antes de la ejecución del
estudio.
2. Ejecución de la Validación: Durante esta fase, se fabrican varios lotes de productos
bajo las condiciones de proceso especificadas en el protocolo de validación. Estos
lotes se someten a pruebas rigurosas que incluyen el monitoreo de parámetros
clave del proceso, tales como temperatura, presión, tiempo de mezcla y la calidad
de las materias primas. El objetivo es demostrar que el proceso es consistente y
controlado. En general, se requiere al menos tres lotes consecutivos fabricados sin
fallos para que el proceso sea considerado validado.

3. Evaluación y Análisis de Datos: Todos los datos recopilados durante la ejecución de

la validación se analizan estadísticamente para verificar si los parámetros del
proceso están dentro de los límites de control especificados. Se presta especial
atención a la variabilidad de los lotes y a cualquier anomalía que pueda indicar la
necesidad de ajustar el proceso. Si los lotes cumplen con las especificaciones de
calidad establecidas, se considera que el proceso está validado.

4. Documentación y aprobación: Una vez completada la validación, se redacta un

informe de validación final que incluye todos los datos obtenidos, los análisis
estadísticos realizados, y una conclusión sobre la capacidad del proceso para
producir productos de calidad consistente. Este informe debe ser aprobado por los
departamentos responsables y archivado como parte del sistema de gestión de
calidad de la empresa (ICH, 2023).

Ventajas de la Validación Prospectiva

La validación prospectiva ofrece múltiples ventajas a las empresas farmacéuticas,

entre las cuales destacan:

1. Prevención de Fallos en la Producción: Al realizar la validación antes de la producción

comercial, se identifican y solucionan los problemas potenciales de manera
anticipada, evitando así costosos fallos durante la fase de producción masiva. Este
enfoque reduce significativamente el riesgo de defectos en el producto final y
asegura que los productos fabricados sean seguros y efectivos.

2. Cumplimiento Regulatorio: La validación prospectiva es requerida por organismos

reguladores como INVIMA y las agencias internacionales, como la FDA y EMA, para
garantizar que los productos cumplan con los estándares de calidad exigidos.
Cumplir con estas normativas es esencial para evitar rechazos de lotes o sanciones
regulatorias.

3. Optimización del Proceso: Durante la validación prospectiva, el proceso de

fabricación es evaluado en detalle, lo que permite a las empresas optimizar sus
operaciones y ajustar los parámetros de proceso para maximizar la eficiencia sin
comprometer la calidad del producto.

4. Base de Datos para Control Continuo: Los datos recopilados durante la validación
prospectiva sirven como base para el control de procesos continuos, permitiendo
que las empresas mantengan un monitoreo constante de la variabilidad del proceso
y hagan ajustes en tiempo real si es necesario. Esto garantiza que la calidad del
producto se mantiene estable a lo largo del tiempo (Guía de Validaciones INVIMA,
2018; ICH, 2023).

Desafíos de la Validación Prospectiva

Aunque la validación prospectiva es un enfoque ampliamente utilizado y

recomendado, también presenta algunos desafíos:

1. Tiempo y Costo: La validación prospectiva requiere tiempo y recursos significativos,

ya que implica la fabricación de lotes de prueba, pruebas extensivas y análisis de
datos. Para algunas empresas, esto puede representar un desafío, especialmente
en situaciones de alta demanda o en mercados donde la competencia es intensa.
2. Riesgo de Retrasos en la Comercialización: Dado que la producción comercial no
puede comenzar hasta que el proceso haya sido validado, cualquier fallo durante la
validación puede retrasar la entrada del producto en el mercado. Esto es
especialmente crítico en productos innovadores donde la rapidez en la
comercialización es un factor clave para el éxito.

VALIDACIÓN CONCURRENTE

La validación concurrente es una modalidad de validación utilizada en la industria

farmacéutica que se realiza al mismo tiempo que la producción comercial de un
producto. Es una herramienta esencial en situaciones donde la demanda del producto
es crítica o se requiere una rápida disponibilidad en el mercado, permitiendo que los
lotes fabricados durante el proceso de validación sean liberados para la venta una vez
que se haya demostrado que cumplen con todos los requisitos. de calidad previamente
establecida. Esta estrategia es reconocida y regulada tanto por las normativas
colombianas, como la Guía de Validaciones del INVIMA , como por las directrices
internacionales del ICH.

Definición y Propósito

La validación concurrente se diferencia de la validación prospectiva en que permite

liberar lotes para el mercado mientras se lleva a cabo el proceso de validación. Esto
implica que los lotes fabricados durante la validación pueden ser comercializados si
cumplen con los parámetros críticos de control y las especificaciones de calidad. En
este sentido, la validación concurrente ofrece una solución eficaz cuando el tiempo es
un factor crucial, como en la producción de medicamentos esenciales o en situaciones
de emergencia sanitaria.

El principal de la validación concurrente es garantizar que, aunque el proceso de

validación esté en curso, los productos fabricados sean seguros, efectivos y de calidad
consistentes. Este tipo de validación es común cuando ya se dispone de un
conocimiento significativo del proceso, es decir, cuando se cuenta con datos históricos
o estudios previos que respalden la confiabilidad del proceso. Según el INVIMA y las
guías del ICH , la validación concurrente debe ser utilizada solo cuando se ha
demostrado que el proceso está bajo control y cumple con los requisitos regulatorios
(Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

Proceso de Validación Concurrente

El proceso de validación concurrente sigue una estructura similar a la validación

prospectiva, con la diferencia de que los lotes fabricados durante la validación pueden
ser liberados para su distribución comercial bajo ciertas condiciones estrictas. A
continuación, se detallan las fases clave del proceso de validación concurrente:

1. Desarrollo del Protocolo de Validación: Como en cualquier validación, la

validación concurrente requiere un protocolo de validación claramente definido.
Este protocolo debe incluir todos los detalles sobre los parámetros críticos del
proceso, las especificaciones del producto, los métodos de control de calidad,
los criterios de aceptación y el número de lotes que se validarán. También debe
especificar cómo se documentarán los resultados y qué medidas se tomarán en
caso de que algún lote no cumpla con las especificaciones.

2. Monitoreo en Tiempo Real: Uno de los aspectos más importantes de la validación

concurrente es el monitoreo en tiempo real del proceso. Esto implica la
implementación de controles rigurosos para garantizar que cada lote fabricado
se someta a pruebas de calidad inmediatas antes de ser liberado para la venta.
El personal de control de calidad debe estar capacitado para realizar pruebas
analíticas rápidas y precisas, y las instalaciones deben contar con tecnología
avanzada que permita un monitoreo continuo de los parámetros críticos del
proceso, como la temperatura, presión, mezcla, etc.
 3. Liberación de Lotes: Los lotes producidos durante la validación concurrente solo
pueden ser liberados para la comercialización si cumplen con todos los
requisitos de calidad y especificaciones establecidas en el protocolo. Si algún
lote no cumple con los estándares, debe ser investigado y retenido hasta que se
implementen las correcciones necesarias. Es importante destacar que la
liberación de lotes durante la validación concurrente está condicionada a que se
realicen las pruebas y controles necesarios para demostrar que el producto es
seguro y eficaz.

4. Documentación y Evaluación Continua: A medida que se realiza la validación

concurrente, se recopilan datos en tiempo real sobre el rendimiento del proceso
y la calidad del producto. Estos datos se documentan rigurosamente y se
evalúan de manera continua para garantizar que el proceso se mantenga bajo
control. Al final de la validación concurrente, se debe redactar un informe final
que incluya todos los datos obtenidos, los análisis realizados y una conclusión
sobre la capacidad del proceso para producir productos de calidad consistente
(Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

Aplicaciones de la Validación Concurrente

La validación concurrente se utiliza principalmente en situaciones donde es esencial

liberar un producto rápidamente al mercado. Algunos ejemplos incluyen:

 Productos innovadores: Medicamentos que han completado estudios clínicos y

que necesitan ser lanzados al mercado rápidamente para satisfacer una
demanda urgente.
 Medicamentos esenciales: Productos farmacéuticos cuya disponibilidad es crítica
para la salud pública, como antibióticos, vacunas o medicamentos utilizados en
tratamientos de emergencia.
 Medicamentos en situaciones de emergencia sanitaria: Como en el caso de
pandemias o crisis de salud, donde se requiere una producción rápida y masiva
de un medicamento para su distribución inmediata.
En estos casos, la validación concurrente permite a los fabricantes satisfacer la
demanda del mercado sin comprometer la seguridad o la calidad del producto, siempre
y cuando se implementen los controles adecuados (ICH, 2023).

Ventajas de la Validación Concurrente

La validación concurrente ofrece varias ventajas significativas para las empresas

farmacéuticas y la salud pública, entre las que destacan:

1. Rapidez en la Liberación de Productos: La principal ventaja de la validación

concurrente es la capacidad de liberar lotes para el mercado de manera rápida
y eficiente, lo que es especialmente útil cuando los productos son esenciales o
en situaciones de alta demanda.

2. Reducción de Costos y Tiempos: Al no requerir una validación completa antes de

la producción, la validación concurrente permite reducir los costos asociados
con los retrasos en la producción y comercialización. Esto es particularmente
ventajoso en contextos donde el tiempo es un factor crucial, como en el
lanzamiento de medicamentos innovadores o durante emergencias sanitarias.

3. Flexibilidad Operativa: Este tipo de validación brinda flexibilidad a los fabricantes,

ya que permite ajustar el proceso en tiempo real si se detectan desviaciones
durante la validación. Además, la liberación de lotes no tiene que esperar hasta
la conclusión de toda la validación, lo que optimiza la capacidad de respuesta
de la planta de producción.
 4. Apoyo en Procesos Establecidos: Cuando ya existe un conocimiento considerable
del proceso de fabricación, basado en estudios anteriores o datos históricos, la
validación concurrente permite que las empresas se beneficien de dicho
conocimiento y continúen fabricando sin interrupciones (Guía de Validaciones
INVIMA, 2018; ICH , 2023).

Desafíos de la Validación Concurrente

A pesar de sus ventajas, la validación concurrente también presenta algunos desafíos

importantes que deben gestionarse cuidadosamente:

1. Requerimientos de Monitoreo en Tiempo Real: La validación concurrente exige la

implementación de sistemas de control y monitoreo altamente precisos y en
tiempo real. Esto implica que las empresas deben invertir en tecnología
avanzada para asegurar que todos los parámetros críticos del proceso estén
bajo control durante la producción, lo que puede incrementar los costos
operativos.

2. Riesgo de Fallos en el Proceso: Si durante la validación concurrente se descubre

que uno o más lotes no cumplen con los estándares de calidad, es necesario
detener la producción y realizar ajustes en el proceso, lo que puede resultar en
pérdidas económicas significativas si no se toman las medidas correctivas
adecuadas a un tiempo.

3. Dependencia de Datos Históricos: La validación concurrente se basa en la

disponibilidad de datos históricos que demuestren que el proceso es confiable y
estable. Si no se cuenta con suficiente información previa, la validación
concurrente puede ser riesgosa, ya que no se dispone de una base sólida para
predecir el comportamiento del proceso bajo condiciones comerciales.

4. Mayor Control Regulatorio: Debido a la naturaleza de la validación concurrente,

los organismos reguladores como el INVIMA o la FDA suelen imponer controles
más estrictos sobre las empresas que optan por este tipo de validación, lo que
puede requerir auditorías adicionales y una mayor cantidad de documentación.
(CCB, 2018; ICH, 2023).

VALIDACIÓN RETROSPECTIVA

La validación retrospectiva es un tipo de validación utilizada en procesos que ya han

estado en operación por un período considerable de tiempo y para los cuales existen
datos históricos suficientes que permiten evaluar el desempeño del proceso. A
diferencia de la validación prospectiva y la concurrente, la validación retrospectiva no
se lleva a cabo antes o durante la producción de los lotes, sino que se basa en el
análisis de lotes previamente fabricados. Esta modalidad es aceptable solo para
productos y procesos establecidos, que han demostrado ser consistentes y seguros a lo
largo del tiempo.

Definición y Propósito

La validación retrospectiva es un enfoque que se utiliza cuando ya se han fabricado y

distribuido múltiples lotes de un producto, y se cuenta con datos históricos suficientes
para evaluar la estabilidad y consistencia del proceso de fabricación. Este tipo de
validación es aplicable generalmente a procesos bien establecidos, para los cuales no
se realizó una validación formal en el pasado o cuando el proceso ha cambiado
ligeramente con el tiempo y se necesita confirmar que el producto sigue cumpliendo
con las especificaciones de calidad.

El propósito de la validación retrospectiva es confirmar, basándose en datos pasados, que

el proceso ha estado funcionando de manera efectiva y que ha producido productos de
calidad consistente sin problemas significativos. Este enfoque es particularmente útil
en situaciones donde las regulaciones
han cambiado, y es necesario demostrar que un proceso establecido cumple con
los nuevosregulatorios.
requisitos

Aunque es menos común en la actualidad, la validación retrospectiva puede ser

empleada en casos donde la validación prospectiva o concurrente no sea factible, o
cuando las empresas deben justificar retrospectivamente la calidad de los productos
fabricados. Según las guías del INVIMA y las directrices internacionales del ICH, este
tipo de validación solo se acepta cuando se dispone de una cantidad significativa de
datos históricos que demuestran la consistencia y seguridad del proceso (Guía de
Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

Proceso de Validación Retrospectiva

El proceso de validación retrospectiva se basa principalmente en el análisis estadístico

de datos históricos de producción, con el fin de demostrar que el proceso está
controlado y que los productos fabricados cumplen con las especificaciones. A
continuación, se detallan las fases clave del proceso de validación retrospectiva:

1. Recolección de Datos Históricos: El primer paso en la validación retrospectiva es

la recolección de datos históricos sobre el proceso de fabricación. Esto incluye
parámetros críticos del proceso, resultados de control de calidad y cualquier
dato relacionado con los lotes fabricados previamente. Generalmente, se
requiere que los datos provengan de al menos 20 a 30 lotes consecutivos para
garantizar una muestra estadísticamente significativa.

Los datos recolectados deben incluir información sobre las condiciones de producción,
los equipos utilizados, las materias primas, los parámetros críticos de control y los
resultados de las pruebas de calidad realizadas en cada lote.

2. Análisis Estadístico: Una vez recopilados los datos, se lleva a cabo un análisis
estadístico para evaluar la variabilidad del proceso y la consistencia de los lotes
producidos. Este análisis permite identificar cualquier desviación o tendencia
que pueda haber ocurrido durante la fabricación. Las herramientas estadísticas
comunes utilizadas incluyen gráficos de control, análisis de capacidad del
proceso y análisis de dispersión. El objetivo es demostrar que la variabilidad del
proceso se encuentra dentro de límites aceptables y que los lotes cumplen con
las especificaciones de calidad.

3. Identificación de Desviaciones: Durante el análisis estadístico, se presta especial

atención a las desviaciones del proceso o anomalías que puedan indicar
problemas en la fabricación. Si se identifican muchos fuera de las
especificaciones o con problemas de calidad, estos deben ser investigados para
determinar la causa raíz y, si es necesario, implementar acciones correctivas. La
validez de la validación retrospectiva depende de la capacidad de demostrar
que el proceso ha sido estable y controlado en el pasado.

4. Informe de Validación Retrospectiva: Al finalizar el análisis, se elabora un informe

de validación retrospectiva que documenta los hallazgos y concluye si el
proceso es capaz de producir productos de calidad de manera consistente. Este
informe debe ser revisado y aprobado por los departamentos de calidad y
producción de la empresa, y luego archivado como parte de la documentación
de cumplimiento regulatorio (ICH, 2023).

Aplicaciones de la Validación Retrospectiva

La validación retrospectiva es adecuada para procesos que tienen una larga historia de
operación y han demostrado ser confiables y estables. Se utiliza principalmente en las
siguientes situaciones:
 Procesos establecidos sin validación formal previa: En casos donde un proceso ha
estado
operando por un período prolongado sin una validación formal, pero con datos
históricos significativos que prueban su consistencia.

 Actualización de regulaciones: Cuando las regulaciones cambian y las autoridades

requieren una validación retrospectiva para confirmar que los procesos cumplen con
los nuevos estándares regulatorios.

 Productos con baja variabilidad: La validación retrospectiva es particularmente adecuada

para productos que presentan poca variabilidad entre lotes, como medicamentos de
formulación sencilla o productos con procesos de fabricación estandarizados.

Ventajas de la Validación Retrospectiva

La validación retrospectiva tiene varias ventajas, especialmente para procesos

establecidos y maduros:

1. Utilización de Datos Existentes: Una de las principales ventajas de la validación

retrospectiva es que no se necesita detener la producción ni fabricar lotes
adicionales para realizar la validación. En cambio, se utilizan los datos históricos
existentes, lo que reduce los costos y el tiempo necesario para completar la
validación.

2. Adecuada para Procesos Estables: Este tipo de validación es particularmente útil

para procesos que han estado operando durante varios años y que han demostrado
ser consistentes y controlados. Permite a las empresas confirmar la calidad de
productos que han estado en el mercado sin problemas de seguridad o eficacia.

3. Cumplimiento Regulatorio Retroactivo: En situaciones donde las regulaciones han

cambiado, la validación retrospectiva ofrece una forma de demostrar que los
productos fabricados anteriormente cumplen con los nuevos requisitos. Esto puede
ser útil en auditorías regulatorias o cuando se necesita actualizar la documentación
de validación de un proceso (Guía de Validaciones INVIMA, 2018).

Desafíos de la Validación Retrospectiva

A pesar de sus ventajas, la validación retrospectiva también presenta desafíos significativos:

1. Dependencia de Datos Históricos: La validación retrospectiva depende

completamente de la disponibilidad de datos históricos detallados y confiables. Si
los registros de lotes anteriores no son completos o precisos, la validez del análisis
puede verse comprometida. Además, los datos históricos deben ser suficientes
para garantizar una evaluación estadísticamente significativa del proceso.

2. Limitada a Procesos Establecidos: La validación retrospectiva solo es aplicable a

procesos que han estado en operación durante un largo período. No es adecuado
para procesos nuevos o modificados, donde no existe un historial suficiente para
realizar una evaluación confiable.

3. Riesgo de No Identificar Problemas Subyacentes: Dado que la validación retrospectiva

se basa en el análisis de datos históricos, existe el riesgo de que los problemas de
calidad subyacentes pasen desapercibidos si no han sido identificados
previamente. Este enfoque no ofrece la oportunidad de realizar ajustes proactivos
en el proceso, lo que puede resultar en la necesidad de correcciones tardías si
surgen problemas de calidad en el futuro.

Condiciones para el Uso de la Validación Retrospectiva

Para que la validación retrospectiva sea aceptada por las autoridades reguladoras,
deben cumplirse
ciertas condiciones estrictas:

1. Documentación sólida: La empresa debe contar con una documentación exhaustiva

y precisa de todos los lotes fabricados previamente, incluyendo resultados de
pruebas de control de calidad, parámetros del proceso y cualquier separación
registrada. Estos datos deben estar disponibles para su revisión por las autoridades
reguladoras.

2. Análisis Estadístico Riguroso: La validación retrospectiva debe basarse en un

análisis estadístico riguroso que demuestre la consistencia del proceso a lo largo del
tiempo. Este análisis debe estar bien documentado y ser capaz de identificar
cualquier tendencia o desviación en los datos.

3. Cumplimiento de Normativas Internacionales: La validación retrospectiva solo se

acepta si cumple con las normativas internacionales y locales, como las guías del
ICH y la Guía de Validaciones del INVIMA. Esto incluye el uso de metodologías de
análisis aceptadas internacionalmente y la presentación de un informe completo
que demuestre la capacidad del proceso para producir productos de calidad
consistente (ICH, 2023).

Validación de Revalidación

La revalidación es un proceso crítico dentro de la validación farmacéutica que se realiza

para confirmar que un sistema o proceso, previamente validado, sigue funcionando
conforme a los estándares de calidad establecidos. La revalidación se lleva a cabo
cuando ocurre un cambio significativo en el proceso, equipo, materias primas, o
cuando los resultados de control de calidad indican posibles desviaciones en el
rendimiento del proceso. También puede ser periódico, como parte del mantenimiento
continuo de la calidad, para garantizar que el proceso siga siendo efectivo y
consistente a lo largo del tiempo.

Definición y Propósito

La revalidación es el proceso mediante el cual se verifica que un procedimiento, equipo

o proceso, que ha sido previamente validado, sigue cumpliendo con los parámetros de
calidad y control establecidos. Este tipo de validación es esencial para asegurar que, a
pesar del paso del tiempo, cambios en las condiciones operativas o modificaciones en
los materiales, el proceso mantenga su capacidad de producir productos de manera
segura y efectiva.

El principal de la revalidación es garantizar la continuidad del control del proceso,

asegurando que las modificaciones, el uso prolongado o los cambios en las condiciones
no comprometan la calidad del producto final. Según las guías del INVIMA y las
recomendaciones del ICH, la revalidación es obligatoria cuando se introducen cambios
significativos o cuando se detectan problemas recurrentes en el proceso de fabricación
que puedan afectar la calidad del producto (Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH,
2023) .

Tipos de revalidación

Existen dos tipos principales de revalidación: la revalidación programada (periódica) y

la revalidación no programada (debida a cambios o desviaciones). Ambos tipos tienen
el mismo objetivo de garantizar que el proceso siga siendo efectivo, pero se llevan a
cabo bajo diferentes circunstancias.

1. Revalidación Programada (Periódica): La revalidación programada se lleva a cabo

de manera periódica, en intervalos definidos, como parte de la estrategia de
Para que la validación retrospectiva sea aceptada por las autoridades reguladoras,
control continuo de la calidad. Las normativas internacionales, como las guías
deben cumplirse
del ICH, y las normativas locales, como las del INVIMA, sugieren que los
procesos de fabricación se revaliden regularmente
 para confirmar que no han surgido desviaciones significativas a lo largo del
tiempo. En este tipo de revalidación, se revisarán todos los datos del proceso,
incluidos los resultados de los controles de calidad, y se realizarán pruebas
adicionales si es necesario.

Características de la revalidación programada:

o Se realiza en intervalos definidos, por ejemplo, cada 2 o 3 años,

dependiendo del producto y del proceso.

o Es parte del programa de aseguramiento de la calidad continua de la empresa.

o No requiere que haya ocurrido un cambio significativo o una

desviación en el proceso.

o Es una revisión integral que puede incluir pruebas limitadas o totales

según lo establecido en el protocolo de revalidación (Guía de
Validaciones INVIMA, 2018).

2. Revalidación No Programada (Por Cambios o Desviaciones): La revalidación no

programada se realiza cuando ocurre un cambio significativo en el proceso de
fabricación o cuando se detectan desviaciones en los resultados de los controles
de calidad. Los cambios que pueden requerir una revalidación incluyen la
introducción de nuevos equipos, modificaciones en las materias primas, ajustes
en los parámetros del proceso, o un cambio en el diseño del producto. También
puede ser necesario si los datos de control de calidad muestran una variabilidad
inusual o si se identifican problemas con la estabilidad del producto.

Características de la revalidación no programada:

o Se realiza tras cualquier cambio significativo en el proceso, equipo o

materias primas.

o Se lleva a cabo cuando se detectan desviaciones significativas o

problemas de calidad recurrentes.

o Incluye la repetición de parte o todo el proceso de validación original,

según sea necesario para garantizar que el proceso sigue siendo capaz
de cumplir con las especificaciones de calidad.

o Se enfoca en el área afectada por el cambio, pero puede implicar una

revisión más amplia dependiendo de la magnitud del cambio o
desviación (ICH, 2023).

Proceso de Revalidación

El proceso de revalidación sigue una estructura similar a la de la validación inicial, pero

con un enfoque en verificar que los cambios o la continuidad del proceso no afectan la
calidad del producto. Los pasos clave en la revalidación incluyen:

1. Desarrollo del Protocolo de Revalidación: El protocolo de revalidación es un

documento detallado que especifica los objetivos de la revalidación, los cambios
o desviaciones que se investigarán, y los parámetros críticos del proceso que se
evaluarán. El protocolo debe incluir una descripción clara del alcance de la
revalidación, el equipo involucrado, los métodos de control de calidad y las
pruebas analíticas que se realizarán. También debe especificar los criterios de
aceptación y la documentación necesaria.

2. Ejecución de la Revalidación: Durante la revalidación, se realizan pruebas en el

proceso afectado por el cambio o la desviación, o se lleva a cabo una revisión
de los datos históricos
 si es una revalidación periódica. En algunos casos, es necesario fabricar nuevos
lotes para verificar el rendimiento del proceso bajo las nuevas condiciones. El
objetivo es confirmar que, a pesar de los cambios o la continuidad, el proceso
sigue produciendo productos que cumplen con las especificaciones de calidad
establecidas.

3. Análisis de Resultados: Los resultados obtenidos durante la revalidación se

analizan de manera detallada para verificar que los parámetros críticos del
proceso siguen controlados y que no hay variabilidad no deseada en los
productos fabricados. Si los datos muestran que el proceso sigue siendo estable
y controlado, se concluye que la revalidación ha sido exitosa. En caso de que se
detecten problemas, se deben implementar acciones correctivas y se puede
requerir una revalidación adicional.

4. Documentación y Aprobación: Como en cualquier proceso de validación, la

documentación es crucial. El informe de revalidación debe incluir todos los
datos obtenidos, el análisis de los resultados y una conclusión clara sobre la
capacidad del proceso para mantener la calidad del producto. El informe debe
ser revisado y aprobado por los departamentos de control de calidad,
producción y regulación, y archivado como parte del sistema de gestión de
calidad de la empresa (Guía de Validaciones INVIMA, 2018; ICH, 2023).

Aplicaciones de la Revalidación

La revalidación se aplica en una variedad de situaciones, incluidas:

 Cambios en el proceso de fabricación: Si se realizan ajustes significativos en los

parámetros del proceso, como cambios en la temperatura, presión, o tiempo de
mezcla, es necesario realizar una revalidación para asegurar que el proceso
sigue produciendo productos de calidad.

 Modificaciones en el equipo: La introducción de nuevos equipos o cambios en los

equipos existentes pueden alterar la dinámica del proceso, lo que requiere una
revalidación para garantizar que estos cambios no afecten la calidad del
producto.

 Cambios en las materias primas o en el proveedor: Las variaciones en las materias

primas o el uso de nuevos proveedores pueden influir en el comportamiento del
proceso o en la estabilidad del producto, lo que hace necesaria una revalidación
para confirmar que los productos fabricados bajo estos nuevas condiciones
siguen cumpliendo con las especificaciones.

 Cambios en las especificaciones del producto: Si las especificaciones del producto

son modificadas, es importante verificar que el proceso de fabricación puede
seguir cumpliendo con los nuevos requisitos de calidad.

 Desviaciones en el control de calidad: Cuando los resultados de control de calidad

indican variaciones inesperadas o una tendencia a desviaciones, es necesaria
una revalidación para identificar y corregir cualquier problema en el proceso.

Ventajas de la Revalidación

La revalidación ofrece múltiples ventajas para las empresas farmacéuticas, entre las que destacan:

1. Mantenimiento de la Calidad Continua: La revalidación permite a las empresas

asegurarse de que, a pesar de los cambios o el tiempo, el proceso sigue
produciendo
 productos de alta calidad. Esto es especialmente importante en productos
sensiblesque
aquellos o en
están sujetos a regulaciones estrictas.

2. Adaptación a Cambios Normativos o Tecnológicos: La revalidación ofrece una vía

para que las empresas adapten sus procesos a nuevos requerimientos
regulatorios o avances tecnológicos sin comprometer la calidad del producto.

3. Prevención de Problemas a Largo Plazo: Al detectar y corregir problemas a través

de la revalidación, las empresas pueden evitar problemas de calidad a largo
plazo, reduciendo así los riesgos de retiradas de productos o sanciones
regulatorias (Guía de Validaciones INVIMA, 2018).

VALIDACIÓN DE LIMPIEZA

La validación de limpieza es un proceso esencial en la industria farmacéutica para

garantizar que el equipo y las instalaciones utilizadas en la fabricación de productos
estén libres de contaminantes antes de su uso en la producción de nuevos lotes. Este
tipo de validación asegura que los residuos de productos anteriores, los agentes de
limpieza y otros contaminantes potenciales no afectan la calidad del siguiente lote de
producción, evitando la contaminación cruzada. La validación de limpieza se considera
crítica, ya que cualquier contaminación puede comprometer la seguridad y eficacia del
producto final, afectando tanto a la empresa como a la salud de los consumidores.

Definición y Propósito

La validación de limpieza se define como el proceso documentado que demuestra de

manera científica que los procedimientos de limpieza empleados son efectivos para
eliminar los residuos de productos, excipientes, detergentes y otros contaminantes,
hasta niveles aceptables y predeterminados. El propósito de la validación de limpieza
es asegurar que no haya contaminación residual que pueda comprometer la calidad
del siguiente lote de producción o afectar negativamente al paciente que consumirá el
producto.

Este tipo de validación es particularmente importante en instalaciones que producen varios

productos diferentes en el mismo equipo, ya que asegura que no haya contaminación
cruzada entre los lotes de productos. Además, la validación de limpieza cumple un
papel crucial en los sistemas de distribución de agua, superficies críticas y equipos que
entran en contacto directo con el producto, como mezcladores, recipientes de
almacenamiento y tuberías.

Según las guías emitidas por el INVIMA y las normativas internacionales del ICH, la
validación de limpieza debe garantizar que los niveles de residuos estén por debajo de
los límites establecidos y que no afecten la seguridad, calidad o eficacia del producto
final (Guía de Validaciones INVIMA). , 2018; ICH, 2023).

Proceso de Validación de Limpieza

El proceso de validación de limpieza sigue una serie de pasos cuidadosamente

diseñados para asegurar que los procedimientos de limpieza sean efectivos y que los
residuos estén por debajo de los límites de aceptación. A continuación, se describen las
fases clave del proceso:

1. Desarrollo del Protocolo de Validación de Limpieza: El protocolo de validación de

limpieza es un documento que establece el plan detallado para realizar la
validación. Debe incluir la descripción del equipo o áreas que serán validadas,
los procedimientos de limpieza de los empleados, los productos que han sido
procesados en el equipo, los límites de aceptación para los residuos y los
métodos de muestreo y análisis que se utilizarán para verificar la efectividad de
la limpieza.de alta calidad. Esto es especialmente importante en productos
productos
sensibles o en
 2. Selección del método de limpieza: Los métodos de limpieza pueden variar
dependiendo del tipo de equipo, la naturaleza del producto y el tipo de residuo
que se está limpiando. Los métodos comunes incluyen limpieza manual,
limpieza in situ ( clean-in-place , CIP) y la utilización de agentes detergentes o
químicos especializados. Es fundamental que el método seleccionado sea
apropiado para eliminar los residuos a niveles aceptables.

3. Muestreo: El muestreo es una fase crítica en la validación de limpieza. Existen

dos tipos principales de muestreo:

o Muestreo por Enjuague: Consiste en enjuagar las superficies del equipo

con un solvente apropiado (generalmente agua) y luego analizar el
enjuague para detectar la presencia de residuos. Este método es útil
para detectar residuos solubles o de fácil eliminación.

o Muestreo por Hisopado: Consiste en frotar con un hisopo una superficie

específica del equipo para recoger residuos. Este método es más directo
y permite evaluar áreas de difícil acceso. Los hisopos se someten a
análisis para detectar cualquier residuo de productos anteriores o
agentes de limpieza.

La elección entre estos métodos depende del equipo y de los residuos que se están
evaluando. En algunos casos, ambos métodos se combinan para garantizar una
evaluación completa de la limpieza (ICH, 2023).

4. Límites de Aceptación: Los límites de aceptación para los residuos se establecen

en función de varios factores, incluyendo la toxicidad del producto, la dosis
terapéutica y el potencial de contaminación cruzada. Generalmente, se
determinan valores para límite:

o Residuos de productos anteriores: Cantidad máxima de residuos de un

producto permitido en el equipo después de la limpieza.

o Residuos de detergentes o agentes de limpieza: Nivel máximo de residuos

del detergente utilizado durante el proceso de limpieza.

o Carga microbiana: En casos donde el control microbiológico es crítico, se

deben establecer límites para la presencia de microorganismos en el
equipo.

5. Análisis y Métodos de Detección: Los residuos recolectados mediante los

métodos de muestreo se analizan utilizando técnicas analíticas específicas,
como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), espectrofotometría UV-
Vis, o análisis microbiológico. Estas técnicas permiten cuantificar la cantidad de
residuos presentes en el equipo, asegurando que están por debajo de los límites
de aceptación establecidos.

6. Informe de Validación de Limpieza: Al finalizar el proceso de validación, se elabora

un informe detallado que incluye los resultados del muestreo, los análisis
realizados y una conclusión sobre la efectividad del procedimiento de limpieza.
Este informe debe ser aprobado por el equipo de control de calidad y archivado
como parte del sistema de gestión de calidad de la empresa (Guía de
Validaciones INVIMA, 2018).

Aplicaciones de la Validación de Limpieza

La validación de limpieza se aplica en diversas situaciones, incluyendo:

 Fabricación de productos múltiples en el mismo equipo: Cuando se utilizan las

mismas instalaciones y equipos para fabricar diferentes productos, la validación
de limpieza garantiza que no haya contaminación cruzada entre los lotes.
  Equipos críticos de procesamiento: Cualquier equipo que entre en contacto
directo con el producto, como mezcladores, tanques de almacenamiento, líneas
de llenado y tuberías, debe someterse a una validación de limpieza para
asegurar que no haya residuos que afecten la calidad del producto.

 Sistemas de distribución de agua y vapor: Las tuberías y sistemas que transportan

agua o vapor utilizados en el proceso de fabricación deben ser validados para
confirmar que están libres de contaminantes.

Ventajas de la Validación de Limpieza

La validación de limpieza ofrece varias ventajas claves para las empresas farmacéuticas:

1. Prevención de la Contaminación Cruzada: La principal ventaja de la validación de

limpieza es que asegura la ausencia de contaminación cruzada entre diferentes
productos fabricados en el mismo equipo. Esto es esencial para evitar la
adulteración de productos y proteger la seguridad del paciente.

2. Cumplimiento Regulatorio: Las normativas internacionales y locales, como las

guías del ICH y el INVIMA, exigen que las empresas farmacéuticas validen sus
procedimientos de limpieza como parte de las Buenas Prácticas de Fabricación
(GMP). La validación de limpieza garantiza que las empresas cumplan con estos
requisitos y eviten sanciones regulatorias.

3. Protección de la Eficacia del Producto: Los residuos de productos anteriores o

agentes de limpieza pueden alterar la eficacia de un medicamento o incluso
causar reacciones adversas en los pacientes. La validación de limpieza garantiza
que el producto final esté libre de contaminantes que puedan comprometer su
integridad.

4. Seguridad del Paciente: Al eliminar residuos tóxicos o peligrosos, la validación de

limpieza protege a los pacientes de los efectos adversos que podrían resultar de
la exposición a contaminantes presentes en el equipo de fabricación (ICH,
2023).

Desafíos de la Validación de Limpieza

A pesar de sus ventajas, la validación de limpieza presenta algunos desafíos:

1. Complejidad del Proceso: La validación de limpieza puede ser un proceso

complejo que requiere un conocimiento profundo del equipo y los productos
involucrados. Además, algunos equipos tienen áreas de difícil acceso que
pueden dificultar el muestreo o la limpieza efectiva, lo que requiere técnicas
especializadas.

2. Costos y Tiempo: El proceso de validación de limpieza puede ser costoso y

consumir mucho tiempo, especialmente cuando se trata de equipos grandes o
instalaciones con múltiples líneas de producción. Esto puede generar demoras
en la producción si no se planifica adecuadamente.

3. Variabilidad en los Métodos de Muestreo: Los métodos de muestreo, como el

enjuague o el hisopado, pueden no ser siempre aplicables a todos los equipos o
superficies. Además, la efectividad del muestreo puede verse afectada por la
ubicación del equipo o la naturaleza de los residuos, lo que puede requerir un
ajuste en los métodos de muestreo y análisis.

Condiciones para una Validación de Limpieza Exitosa

Para que la validación de limpieza sea aceptada por las autoridades reguladoras y efectiva
en la práctica,
deben cumplirse varias condiciones:

1. Protocolo Definido: Es fundamental contar con un protocolo de validación bien

definido que establezca claramente los procedimientos de limpieza, los métodos
de muestreo, los límites de aceptación y los análisis que se realizarán.

2. Pruebas Representativas: Las pruebas deben realizarse en equipos y superficies

representativas de las condiciones reales de producción. Esto incluye pruebas
en áreas críticas del equipo, como las superficies en contacto con el producto y
las zonas de difícil acceso.

Calificación de equipos (Equipment Qualification) – USP

La calificación de equipos es un paso fundamental en la validación de procesos dentro de la

industria farmacéutica. Asegura que los equipos funcionen correctamente y produzcan
resultados reproducibles, consistentes y conformes con las especificaciones
establecidas. La USP establece una serie de directrices para asegurar que todos los
equipos involucrados en la fabricación y control de calidad cumplen con los requisitos
regulatorios.

Etapas de la calificación de equipos:

1. Calificación de Diseño (Design Qualification, DQ):

o Es la primera fase de la calificación de equipos.

o En esta etapa, se asegura que los equipos hayan sido diseñados de

acuerdo con las especificaciones requeridas para su uso previsto.

o Se evalúa si los sistemas cumplen con los principios de las Buenas

Prácticas de Manufactura (BPM).

o Documentación clave: especificaciones de diseño, manuales del

fabricante y diagramas de instalación.

2. Calificación de Instalación (Installation Qualification, IQ):

o Verifica que el equipo esté correctamente instalado y se adhiera a las

especificaciones de diseño.

o Pruebas y verificaciones:

 Verificación de los materiales de construcción.

 Confirmación de la ubicación e instalación adecuada del

equipo (p. ej., tuberías, conexiones eléctricas).

 Revisión de los manuales de operación, mantenimiento y

diagramas eléctricos.

o Documentación requerida:

 Certificados de instalación.

 Planos y diagramas de instalación.

 Lista de equipos y componentes.

 3. Calificación de Operación (Operational Qualification, OQ):

o Asegura que el equipo funcione dentro de los parámetros establecidos

bajo condiciones de operación normales.

o Se realizan pruebas bajo diversas condiciones de funcionamiento para

verificar su desempeño.

o Pruebas típicas:

 Verificación de controles de temperatura, presión, velocidad de

rotación, entre otros parámetros relevantes.

 Pruebas de alarmas y sistemas de seguridad.

 Pruebas de funcionamiento en condiciones extremas para evaluar

la robustez del equipo.

o Documentación requerida:

 Protocolos de prueba.

 Resultados de las pruebas y análisis.

 Informe de conformidad.

4. Calificación de Desempeño (Performance Qualification, PQ):

o Confirma que el equipo produce resultados consistentes y reproducibles

cuando se opera bajo condiciones de producción reales.

o Es la etapa final en la calificación de equipos y se realiza durante la

operación de rutina del equipo.

o Pruebas:

 Pruebas del desempeño del equipo en condiciones normales de

operación, verificando si produce productos que cumplen con las
especificaciones establecidas.

 Monitoreo continuo de parámetros críticos para verificar la

estabilidad del proceso.

o Documentación requerida:

 Resultados del rendimiento bajo operación real.

 Análisis estadístico de los datos.

 Conclusión de que el equipo está calificado para su uso en producción.

Consideraciones importantes en la calificación de equipos:

 Mantenimiento y recalificación: Se deben definir programas de mantenimiento

para asegurar que el equipo sigue operando dentro de los parámetros
calificados. Además, se deben realizar recalificaciones periódicas,
especialmente si el equipo sufre cambios o modificaciones importantes.
  Impacto de la calibración: Los instrumentos que forman parte del equipo, como
sensores o termómetros, deben ser calibrados regularmente para asegurar
mediciones precisas y confiables.

 Documentación exhaustiva: Toda la información obtenida durante el proceso de

calificación debe ser registrada y documentada para su revisión y auditoría.

Tabla: parámetros a verificar en la Calificación de Instalación (IQ)

Parámetro Descripción Método de verificación

Materiales de Verificación de materiales usados según las Inspección visual y revisión

construcción especificaciones del equipo. de certificados.

Conexiones Revisión de conexiones adecuadas y Inspección visual y

eléctricas conformidad con normas de seguridad. pruebas
funcionales.
Asegurar que los planos y diagramas coinciden Comparación con la
Planos y diagramas
con la instalación real. documentación técnica.

Confirmar que los puntos de lubricación están Inspección visual y revisión

Lubricación
identificados y accesibles. de manuales.

Tabla: parámetros a verificar en la Calificación de Operación (OQ)

Parámetro Descripción Método de verificación

Control de Verificar que la temperatura del equipo Pruebas con

temperatura permanece dentro de los límites establecidos. termómetros
calibrados.
Confirmar que el equipo mantiene la presión Pruebas con
Presión
dentro del rango operacional. manómetros.

Seguridad de Verificar que las alarmas de seguridad se Simulación de fallos en

alarmas activan bajo condiciones fuera de los límites. el sistema.

Velocidad de Asegurar que el equipo mantiene la Pruebas en vacío y

rotación velocidad requerida para el proceso. con carga.

Tabla: pruebas de Calificación de Desempeño (PQ)

Parámetro Descripción Método de verificación

Consistencia Asegurar que el producto final cumple Pruebas analíticas y

con las especificaciones en cada lote revisión de resultados.
del producto producido.
Monitoreo de Verificar la estabilidad de los Monitoreo continuo y
parámetros parámetros operacionales durante análisis de datos.
la producción.
Control de Asegurar que el producto final cumple Pruebas físicas y
calidad final con los criterios de calidad. químicas del producto
final.
Documentación para la calificación de equipos:

 Protocolos de Calificación: Se debe contar con un protocolo para cada fase (DQ,
IQ, OQ, PQ) que detalle las pruebas a realizar, los criterios de aceptación y los
procedimientos.

 Informes de Calificación: Una vez completadas las pruebas, se debe elaborar un

informe que resuma los resultados y confirme si el equipo está calificado para
su uso.

 Planes de Mantenimiento y Calibración: Se deben establecer planes de

mantenimiento preventivo y calibración para asegurar que el equipo siga
operando correctamente.

Recalificación y Cambios:

 Se debe realizar una recalificación cuando:

o El equipo ha sido modificado significativamente.

o Hay cambios en el proceso que podrían impactar el desempeño del equipo.

o Se ha cumplido el ciclo de tiempo predefinido para la recalificación,

según los procedimientos establecidos por la empresa.

Calificación de instalaciones (Facility Qualification) – USP

La calificación de instalaciones es un componente crucial para asegurar que el entorno

en el que se realizan las operaciones farmacéuticas es adecuado para la producción y
el control de calidad. La USP proporciona directrices para garantizar que las
instalaciones cumplan con los requisitos necesarios para proteger la integridad del
producto, prevenir la contaminación cruzada y asegurar la calidad del proceso.

Fases de la calificación de instalaciones:

1. Calificación de Diseño (Design Qualification, DQ):

o Esta fase garantiza que las instalaciones están diseñadas conforme a las
Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) y a las especificaciones
necesarias para los procesos que se van a realizar.

o En la calificación de diseño se revisa que la distribución de las áreas, los

materiales de construcción, los sistemas de apoyo (aire, agua,
electricidad) y otros elementos críticos de la instalación estén diseñados
para minimizar riesgos de contaminación y asegurar la eficiencia del
proceso.

o Elementos clave:

 Diseño de flujo de materiales y personal para evitar contaminación cruzada.

 Aseguramiento de zonas con niveles de presión, temperatura y

humedad controladas.

 Instalación de materiales que sean fáciles de limpiar y

resistentes a productos de limpieza o desinfectantes.

2. Calificación de Instalación (Installation Qualification, IQ):

 o La calificación de instalación verifica que todos los elementos de la
instalación se han instalado correctamente y cumplen con las
especificaciones del diseño.

o Pruebas comunes:

 Verificación de la instalación de los sistemas HVAC (calefacción,

ventilación y aire acondicionado) para asegurar un ambiente
controlado en las áreas de producción.

 Confirmación de la instalación adecuada de los sistemas

eléctricos y de seguridad, como alarmas y control de acceso.

 Verificación de las conexiones de agua purificada y otros sistemas

de soporte crítico.

o Documentación necesaria:

 Planos de las instalaciones.

 Certificados de instalación de sistemas críticos.

 Listas de control de verificación de materiales y equipos.

3. Calificación de Operación (Operational Qualification, OQ):

o En esta fase se verifican las operaciones de los sistemas instalados,

asegurando que funcionan dentro de los parámetros especificados bajo
condiciones normales de operación.

o Pruebas a realizar:

 Pruebas de flujo de aire: Se verifica que el flujo de aire en las

áreas críticas cumple con las especificaciones de presión y
filtrado.

 Control de temperatura y humedad: Se confirma que las

condiciones ambientales se mantienen estables y dentro de los
límites establecidos.

 Pruebas de seguridad: Se evalúan las alarmas, el control de

acceso y otros sistemas de seguridad.

o Requisitos documentales:

 Protocolos de prueba.

 Resultados de las pruebas y análisis.

 Informe de conformidad con los parámetros operacionales.

4. Calificación de Desempeño (Performance Qualification, PQ):

o La última fase de la calificación de instalaciones confirma que los

sistemas instalados y operativos son capaces de mantener las
condiciones requeridas durante las operaciones de producción reales.

o Pruebas y monitoreo:

 Pruebas de monitoreo ambiental continuo: Se evalúan las

condiciones de aire, temperatura, humedad y limpieza durante la
operación de producción
 para asegurar que las condiciones del entorno no afectan la
calidad del
producto.

 Monitoreo de partículas y microbiología en el aire: Se verifica que

el ambiente controlado cumple con los límites establecidos para
partículas y contaminantes microbiológicos en áreas críticas
(como áreas estériles o cuartos limpios).

 Evaluación de flujos de personal y materiales: Se confirma que

los movimientos de personal y materiales en la instalación
minimizan el riesgo de contaminación cruzada.

o Documentación:

 Resultados de monitoreo continuo.

 Informe de desempeño de la instalación durante operaciones en

condiciones reales.

Consideraciones críticas en la calificación de instalaciones:

1. Flujos de materiales y personal:

o Las instalaciones deben estar diseñadas de forma que los flujos de

materiales y de personal estén separados para evitar la contaminación
cruzada. Esto es particularmente crítico en las áreas donde se procesan
productos con diferentes grados de limpieza o sensibilidad
microbiológica.

o Zonas de acceso controlado: Se deben establecer controles de acceso a

las áreas críticas, donde solo personal autorizado puede ingresar bajo las
condiciones específicas requeridas (por ejemplo, cuartos limpios).

2. Sistemas HVAC (Calefacción, Ventilación y Aire Acondicionado):

o El sistema HVAC es esencial para controlar la temperatura, humedad,

presión y calidad del aire en las instalaciones farmacéuticas.

o Las pruebas en los sistemas HVAC deben incluir:

 Control de flujo de aire para mantener la presión diferencial

entre las diferentes áreas.

 Filtración adecuada del aire (uso de filtros HEPA en áreas críticas).

 Monitoreo continuo de partículas y microbiología del aire.

o El mantenimiento de un ambiente limpio y controlado es fundamental

en áreas donde se fabrican productos estériles o sensibles.

3. Sistemas de agua purificada:

o En la calificación de instalaciones se deben incluir pruebas de los

sistemas de agua purificada utilizados en el proceso de producción.

o El agua purificada es crítica en muchas operaciones farmacéuticas, y su

calidad debe ser monitoreada regularmente. Las pruebas incluyen:

 Medición de conductividad y TOC (carbono orgánico total).

  Control microbiológico para asegurar la pureza del agua
utilizada en la
fabricación.

 Verificación del sistema de distribución para evitar contaminación.

4. Sistemas de seguridad y alarmas:

o Las instalaciones deben estar equipadas con sistemas de seguridad y

alarmas que alerten al personal ante cualquier desviación crítica en las
condiciones ambientales.

o Pruebas de estos sistemas incluyen la simulación de fallos (como cortes de energía

o fallos en el HVAC) para asegurar que las alarmas funcionan
correctamente y las medidas correctivas se implementan a tiempo.

Documentación en la calificación de instalaciones:

 Protocolos de Calificación: Similar a la calificación de equipos, cada etapa de la

calificación de instalaciones requiere un protocolo que defina las pruebas a
realizar, los criterios de aceptación y los procedimientos detallados.

 Informes de Calificación: Una vez completadas las pruebas, se debe generar un

informe con los resultados y las conclusiones, confirmando si la instalación está
calificada para su uso.

 Mapas y Planos: Los planos actualizados de las instalaciones son esenciales para
el control de los sistemas críticos, como HVAC, agua purificada y áreas de
producción.

Recalificación de instalaciones:

 La recalificación de las instalaciones debe realizarse periódicamente o cuando haya

cambios significativos en las mismas, como:

o Modificaciones en el sistema HVAC.

o Cambios en el diseño de las áreas de producción.

o Introducción de nuevos productos o procesos que requieran condiciones

ambientales diferentes.

Sistemas de apoyo crítico (Critical Support Systems) – USP

Los sistemas de apoyo crítico son fundamentales para mantener un entorno controlado
y garantizar la calidad del producto durante la fabricación farmacéutica. Estos sistemas
incluyen HVAC (calefacción, ventilación y aire acondicionado), sistemas de agua
purificada, sistemas de aire comprimido, vapor limpio, entre otros. Según la USP, estos
sistemas deben estar diseñados, calificados y mantenidos adecuadamente para evitar
la contaminación cruzada, mantener la pureza de los materiales y garantizar la
integridad del proceso de fabricación.

Principales sistemas de apoyo crítico:

1. Sistemas HVAC (Calefacción, Ventilación y Aire Acondicionado):

o Función: Controlan la temperatura, humedad, flujo de aire y presión

diferencial en áreas críticas de producción.

o Pruebas clave:
  Flujo de aire: Debe ser controlado para asegurar que el aire fluye
desde áreas limpias hacia áreas menos limpias, manteniendo las
presiones diferenciales adecuadas.

 Filtración: Filtros HEPA (Alta Eficiencia para Partículas de Aire) se

deben instalar en áreas críticas para evitar la contaminación por
partículas.

 Pruebas de partículas: Se deben realizar pruebas regulares para

asegurar que el nivel de partículas en el aire cumple con los
límites de especificación (usualmente más estrictos en áreas
estériles).

 Pruebas de presión y temperatura: Se monitorean para asegurar

condiciones ambientales adecuadas.

o Monitoreo continuo: Se deben emplear sistemas de monitoreo continuo

para asegurar el control de las condiciones ambientales durante la
operación.

2. Sistema de agua purificada (Purified Water System):

o Función: Provee agua de alta pureza que se utiliza en la fabricación,

limpieza de equipos y como excipiente en algunos productos
farmacéuticos.

o Pruebas clave:

 Conductividad: El agua purificada debe cumplir con los límites de

conductividad establecidos en la USP (para asegurar baja
cantidad de iones).

 TOC (Carbono Orgánico Total): La USP especifica límites máximos

de TOC para evitar la presencia de contaminantes orgánicos.

 Pruebas microbiológicas: Se realizan para asegurar que el agua

está libre de microorganismos que puedan comprometer la
calidad del producto.

 Sistema de distribución: Se deben hacer pruebas en puntos clave

del sistema de distribución de agua para asegurar que la calidad
se mantenga a lo largo de todo el proceso.

o Mantenimiento: El sistema debe incluir una rutina de sanitización (ya sea por calor
o con químicos) para evitar la formación de biopelículas y la
proliferación de bacterias.

3. Sistemas de aire comprimido (Compressed Air System):

o Función: Se utiliza en varias operaciones de producción, incluyendo el

manejo de equipos, procesos de limpieza y el contacto directo con
productos farmacéuticos en algunos casos.

o Pruebas clave:

 Contenido de aceite: El aire comprimido debe estar libre de aceite

para evitar la contaminación de los productos.

 Pruebas microbiológicas: Se debe verificar que el aire comprimido

esté libre de contaminantes microbiológicos.
  Partículas: Se realiza el monitoreo de partículas en el aire
comprimido, especialmente en sistemas que tienen contacto
directo con productos farmacéuticos.

o Secado y filtración: El sistema debe incluir un secado adecuado del aire

y filtros para eliminar contaminantes sólidos y líquidos.

4. Sistema de vapor limpio (Clean Steam System):

o Función: Provee vapor libre de contaminantes para esterilización,

humidificación y otros procesos críticos en la fabricación.

o Pruebas clave:

 Pureza: El vapor limpio debe cumplir con los estándares de pureza

de la USP, garantizando que no contiene impurezas como
endotoxinas o sustancias químicas residuales.

 Pruebas microbiológicas: Se verifica la ausencia de

microorganismos que puedan comprometer los productos
estériles.

 Pruebas de condensado: El condensado del vapor debe ser

monitoreado para asegurar que no contenga partículas o
contaminantes.

o Control de presión y temperatura: El vapor limpio debe mantenerse a las

presiones y temperaturas especificadas para asegurar su efectividad en
la esterilización.

5. Sistema de nitrógeno (Nitrogen System):

o Función: Proporciona un gas inerte para desplazar oxígeno en ciertas

operaciones farmacéuticas (por ejemplo, para prevenir la oxidación de
productos).

o Pruebas clave:

 Pureza del gas: El nitrógeno debe ser de alta pureza y estar libre
de contaminantes, como hidrocarburos o humedad.

 Pruebas microbiológicas: Se deben hacer pruebas para asegurar

que el nitrógeno esté libre de microorganismos.

 Control de presión: Se monitorean las condiciones de presión para

asegurar que el gas se suministra en las condiciones adecuadas.

Pruebas clave para los sistemas de apoyo crítico:

 Pruebas de Integridad de Filtros:

o Los sistemas de filtración (por ejemplo, filtros HEPA en HVAC y filtros en

aire comprimido o agua purificada) deben someterse a pruebas
periódicas de integridad para asegurar que funcionan correctamente y no
permiten el paso de contaminantes.

o Métodos:

 Prueba de burbuja: Verifica que el filtro no tiene fugas.

  Prueba de aerosoles: Verifica la retención de partículas en filtros
HEPA.
 Pruebas de Limpieza y Sanitización:

o Los sistemas de apoyo crítico deben someterse a procedimientos de

limpieza y sanitización regulares para evitar la acumulación de
contaminantes, incluyendo biopelículas en sistemas de agua.

o Métodos:

 Sanitización térmica: Se aplica calor para eliminar

contaminantes microbiológicos en sistemas de agua.

 Sanitización química: Uso de desinfectantes para eliminar

contaminantes en sistemas de aire comprimido o vapor limpio.

 Monitoreo Continuo:

o Los sistemas HVAC, agua purificada, aire comprimido y vapor limpio

deben ser monitoreados continuamente para asegurar que las
condiciones críticas (presión, temperatura, pureza) se mantienen dentro
de los límites aceptables.

o Métodos:

 Sensores de presión y temperatura en tiempo real.

 Monitoreo de calidad de agua en varios puntos del sistema de distribución.

Documentación para sistemas de apoyo crítico:

 Protocolos de calificación: Cada sistema de apoyo crítico debe contar con un

protocolo que defina las pruebas de instalación (IQ), operación (OQ) y
desempeño (PQ).

 Resultados de pruebas: Los resultados de las pruebas realizadas en cada sistema

deben documentarse para confirmar que el sistema cumple con los requisitos
de calidad establecidos.

 Informes de monitoreo: El monitoreo continuo de los sistemas de apoyo crítico

debe registrarse y revisarse regularmente para asegurar que las condiciones se
mantienen dentro de los límites especificados.

Procesos a validar (Processes to Validate) – USP

La validación de procesos es una actividad clave para garantizar que los productos
farmacéuticos se fabriquen de manera consistente y cumplan con las especificaciones
de calidad preestablecidas. Según la USP, el proceso de validación involucra
documentar y demostrar que un proceso de fabricación produce resultados
consistentes, seguros y eficaces.

Principales procesos a validar:

1. Validación de procesos de fabricación:

o Objetivo: Asegurar que el proceso de fabricación, desde la materia prima

hasta el producto terminado, cumpla con las especificaciones de calidad.

o Etapas de validación:
  Validación prospectiva: Se realiza antes de la producción
tipocomercial. Estees ideal para nuevos productos o procesos.
de validación

 Validación concurrente: Se realiza mientras se produce el

producto, normalmente para lotes que ya se están
comercializando.

 Validación retrospectiva: Se basa en la revisión de datos

históricos de lotes previos de producción.

o Procesos comunes a validar:

 Mezcla: Para asegurar la homogeneidad de los componentes.

 Granulación: Para confirmar que las características físicas de los

gránulos son consistentes.

 Compresión o llenado: Verificación de que el peso o volumen de

cada unidad es uniforme.

 Esterilización (si aplica): Validar los procedimientos de

esterilización (calor, vapor, radiación) para asegurar la
eliminación de microorganismos.

2. Validación de limpieza:

o Objetivo: Garantizar que los equipos se limpian adecuadamente entre la

fabricación de diferentes productos para evitar la contaminación
cruzada.

o Pruebas:

 Pruebas de residuos químicos y microbiológicos para asegurar

que los equipos están limpios.

 Pruebas de validación de procesos de limpieza manual y automatizada.

3. Validación de métodos analíticos:

o Objetivo: Asegurar que los métodos utilizados para analizar los productos
(como pruebas de pureza, concentración, y estabilidad) son precisos,
repetibles y específicos.

o Parámetros a validar:

 Exactitud, precisión, linealidad, límite de detección, límite de

cuantificación, especificidad y robustez.

Protocolos de validación (Validation Protocols) – USP

Los protocolos de validación son documentos detallados que definen los pasos,
pruebas y criterios que deben cumplirse para validar un proceso, equipo o sistema. La
USP establece que cada protocolo debe estar adecuadamente documentado y
aprobado antes de que se lleve a cabo cualquier actividad de validación.

Componentes clave de un protocolo de validación:

1. Título del protocolo:

 o Debe ser claro y descriptivo, indicando el proceso o sistema que se va a validar.

o Ejemplo: "Protocolo de Validación del Proceso de Mezclado para

Tabletas de Paracetamol".

2. Objetivo y alcance:

o Descripción de los objetivos de la validación y los procesos, equipos o

sistemas que se validarán.

o Ejemplo: "El objetivo de este protocolo es validar el proceso de mezcla para

asegurar la uniformidad del contenido de paracetamol en tabletas".

3. Responsabilidades:

o Definición de los roles y responsabilidades de todas las personas

involucradas en la validación, incluyendo el equipo de producción,
control de calidad, ingeniería y personal de validación.

4. Descripción del proceso o sistema:

o Explicación detallada del proceso, equipo o sistema a validar, incluyendo

diagramas de flujo o esquemas, si es necesario.

5. Criterios de aceptación:

o Definir los parámetros y los criterios específicos que deben cumplirse

para que el proceso o equipo se considere validado.

o Ejemplo: "El contenido de paracetamol en las tabletas debe estar entre

el 95% y 105% del valor nominal".

6. Métodos de prueba:

o Descripción de las pruebas y análisis que se llevarán a cabo para

evaluar el desempeño del proceso.

o Ejemplo: "Se tomarán muestras al azar de 10 lotes de producción para

evaluar la uniformidad del contenido de principio activo".

7. Plan de muestreo:

o Definir el número de muestras que se tomarán, los puntos de muestreo en

el proceso y la frecuencia de las pruebas.

o Ejemplo: "Se tomarán muestras de los primeros 10, 50 y 90% de cada

lote para asegurar la uniformidad en todo el proceso".

8. Procedimientos de validación:

o Explicar paso a paso cómo se realizarán las actividades de validación,

incluyendo la operación de los equipos, las condiciones de prueba y la
documentación requerida.

9. Análisis de los resultados:

o Incluir las formas de análisis estadístico o evaluación de los datos para

asegurar que los resultados cumplen con los criterios de aceptación.
 10.Informe final de validación:

o Una vez finalizadas las pruebas, se debe generar un informe que resuma
los resultados, las desviaciones observadas y la conclusión de si el
proceso o sistema cumple con los requisitos.

Ejemplo de protocolo de validación para el proceso de mezcla:

 Título: Protocolo de Validación del Proceso de Mezclado.

 Objetivo: Validar el proceso de mezcla para asegurar que el contenido del

principio activo en las tabletas es uniforme.

 Responsables:

o Departamento de validación: Responsable de ejecutar el protocolo.

o Control de calidad: Responsable de realizar los análisis.

o Producción: Responsable de operar los equipos de mezcla.

 Método de prueba: Se tomarán muestras del producto a diferentes puntos del

proceso de mezcla y se analizará la uniformidad del contenido de principio
activo.

 Criterios de aceptación: El principio activo debe estar entre el 95% y 105% del
valor teórico en cada muestra tomada.

 Análisis de resultados: Los resultados se evaluarán mediante un análisis

estadístico para confirmar la uniformidad.

Resumen de los pasos clave en la validación de procesos:

1. Definición del proceso: Describir el proceso en detalle, incluyendo los

equipos involucrados, las materias primas, las condiciones ambientales y los
parámetros críticos.

2. Desarrollo del protocolo de validación: Incluir todos los componentes necesarios

para evaluar y validar el proceso.

3. Ejecución de la validación: Realizar las pruebas de acuerdo con el protocolo,

monitoreando los parámetros y tomando muestras para análisis.

4. Análisis de los datos: Analizar los resultados de las pruebas para verificar si se
cumplen los criterios de aceptación.

5. Informe final de validación: Documentar los resultados, análisis y

conclusiones. Si el proceso ha sido validado exitosamente, se puede proceder
con la producción rutinaria.

Diseño de especificaciones (Specification Design) – USP

El diseño de especificaciones, según las directrices de la USP, se refiere a la definición

de los criterios de aceptación que un producto farmacéutico debe cumplir en cada
etapa del proceso de fabricación, desde los ingredientes iniciales hasta el producto
terminado. Las especificaciones son esenciales para asegurar que los productos sean
seguros, eficaces y cumplan con los estándares de calidad establecidos. Estas
especificaciones deben ser claras, basadas en datos científicos, y reflejar los atributos
críticos de calidad que afectan la seguridad y eficacia del producto.
Componentes clave del diseño de especificaciones:

1. Ingredientes Activos Farmacéuticos (APIs): Las especificaciones para los APIs

deben garantizar que el principio activo cumple con los estándares de pureza,
potencia y calidad requeridos. Esto incluye límites para impurezas,
especificaciones de estabilidad y parámetros físicos o químicos relevantes,
como solubilidad o forma cristalina.
o Pureza: Se definen límites máximos de impurezas permitidas, tanto
orgánicas como inorgánicas, y residuos de solventes.
o Potencia: El contenido del principio activo debe estar dentro de un rango
estrecho para asegurar su efectividad.
o Identidad: Se utilizan pruebas específicas para confirmar que el principio
activo es el correcto.
2. Excipientes: Los excipientes, que son los ingredientes inactivos que facilitan la
administración del principio activo, también deben cumplir con especificaciones
rigurosas. Estas especificaciones garantizan que los excipientes no afecten la
estabilidad o eficacia del principio activo.
o Compatibilidad con el principio activo: Se deben realizar estudios para
asegurar que no interactúan negativamente con el principio activo.
o Pureza y calidad: Los excipientes deben ser de alta calidad y estar libres
de contaminantes o impurezas que puedan comprometer la calidad del
producto final.
3. Producto intermedio y gránulos: Durante el proceso de fabricación, se establecen
especificaciones para los productos intermedios como los gránulos, que
aseguran que las propiedades físicas, como el tamaño de partícula, la densidad
y la humedad, son las adecuadas para los pasos posteriores del proceso, como
la compresión o el recubrimiento.
o Tamaño de partícula: Afecta la uniformidad de la dosis y la velocidad de disolución.
o Humedad residual: Debe controlarse para evitar problemas en la
compresión o la estabilidad del producto final.
4. Producto terminado: Las especificaciones del producto terminado son las más
críticas, ya que determinan si el producto es apto para su uso. Estas
especificaciones incluyen pruebas para verificar que el producto cumple con los
requisitos de pureza, potencia, estabilidad, y que el principio activo se libera de
manera adecuada en el cuerpo.
o Potencia: El contenido del principio activo debe estar dentro de un rango
establecido, generalmente del 95% al 105% del valor nominal, para
garantizar su eficacia.
o Disolución: En productos sólidos orales, se realizan pruebas para
asegurar que el principio activo se disuelve adecuadamente y se absorbe
en el cuerpo en el tiempo adecuado.
o Estabilidad: Se evalúa para determinar la vida útil del producto bajo
condiciones específicas de almacenamiento. Esto incluye pruebas de
estabilidad acelerada y a largo plazo.
o Pureza e impurezas: Se definen límites estrictos para las impurezas que
podrían haberse formado durante el proceso de fabricación o durante el
almacenamiento del producto.
5. Atributos físicos del producto: Los productos terminados deben cumplir con
atributos físicos específicos, como la dureza en tabletas, la uniformidad de peso
o la homogeneidad en emulsiones y suspensiones.
o Uniformidad de dosis: Es fundamental para asegurar que cada unidad
contiene la cantidad correcta de principio activo.
o Dureza y friabilidad: En el caso de tabletas, estas pruebas aseguran que
las tabletas sean lo suficientemente robustas para resistir el manejo,
pero se disuelvan correctamente en el cuerpo.
o pH: En productos líquidos, el pH debe estar dentro de un rango que
asegure la estabilidad del principio activo y la comodidad del paciente.
 6. Especificaciones del empaque: Las especificaciones del empaque también
son importantes, ya que deben proteger el producto de factores ambientales
como la humedad, el oxígeno y la luz, que podrían afectar su estabilidad y
calidad.
o Integridad del envase: Asegura que el envase protege adecuadamente el
producto, previniendo la contaminación o degradación.
o Compatibilidad: El material de empaque debe ser compatible con el
producto, sin causar interacciones que comprometan la calidad o
estabilidad.

Justificación científica de las especificaciones:

Todas las especificaciones deben estar respaldadas por una justificación científica
sólida. Esto implica realizar estudios que determinen los límites adecuados para cada
atributo crítico de calidad (CQA), como la potencia, la pureza y la disolución, basados
en el comportamiento del producto durante el desarrollo y la fabricación. La USP exige
que se realicen estudios de preformulación, estudios de estabilidad y estudios de
compatibilidad entre los componentes del producto para definir las especificaciones
más apropiadas.

El uso de datos históricos y estudios de validación del proceso es fundamental para

ajustar las especificaciones. Esto asegura que los límites no sean ni demasiado
estrictos, lo que podría causar rechazos innecesarios de productos aptos, ni demasiado
amplios, lo que podría poner en riesgo la seguridad y eficacia del producto.

Revisión y actualización de especificaciones:

Las especificaciones no son estáticas; deben revisarse y actualizarse conforme se

recopila más información sobre el producto, especialmente durante el ciclo de vida del
mismo. Los cambios en el proceso de fabricación, los métodos analíticos o los estudios
de estabilidad pueden requerir ajustes en las especificaciones. Además, si se detectan
problemas de calidad, las especificaciones deben revisarse para abordar
adecuadamente los problemas encontrados.

Análisis de resultados (Result Analysis) – USP

El análisis de resultados en el contexto de la validación de procesos, según las

directrices de la USP, es el proceso de evaluación de los datos obtenidos durante las
pruebas para determinar si los procesos, sistemas o productos cumplen con los
criterios de aceptación predefinidos. Este análisis es crucial para confirmar que un
proceso es capaz de producir de manera consistente productos que cumplan con las
especificaciones de calidad establecidas.

El análisis de resultados se basa principalmente en datos cuantitativos obtenidos de las

pruebas de validación. Estos datos deben ser revisados de manera rigurosa,
empleando herramientas estadísticas cuando sea necesario, para evaluar la
variabilidad y consistencia del proceso. La USP recomienda varios enfoques y técnicas
para analizar los datos, con el objetivo de asegurar que el proceso esté bajo control y
que cualquier desviación sea identificada y corregida antes de que afecte la calidad del
producto.

Componentes del análisis de resultados:

1. Revisión estadística: El uso de métodos estadísticos es una práctica común para

analizar la variabilidad del proceso. Herramientas como el análisis de varianza
(ANOVA), el cálculo de la desviación estándar y el coeficiente de variación
permiten evaluar si los resultados obtenidos están dentro de los límites
aceptables. El control estadístico de procesos (SPC, por sus siglas en inglés) es
una herramienta clave en la evaluación continua de los datos.
 2. Índices de capacidad del proceso: Los índices de capacidad del proceso, como Cp
y Cpk, se utilizan para evaluar la habilidad de un proceso para producir
productos dentro de las especificaciones. Estos índices miden la relación entre
la variabilidad natural del proceso y los límites de especificación. Un proceso
con un Cpk alto indica que es capaz de producir productos de manera
consistente dentro de los límites especificados.

3. Control de calidad: Durante el análisis de resultados, se revisan los atributos

críticos de calidad (CQAs) para asegurar que el producto cumple con los
criterios de calidad establecidos. Los datos obtenidos de las pruebas de calidad
(como pureza, potencia, pH, estabilidad) se comparan con las especificaciones
definidas para verificar si el producto es aceptable.

4. Identificación de desviaciones: Las desviaciones o resultados fuera de

especificación (OOS, por sus siglas en inglés) son investigados para determinar
la causa raíz del problema. Este análisis incluye una revisión detallada de los
registros del proceso, las condiciones ambientales y los parámetros operativos.
Si se encuentran desviaciones, se deben tomar acciones correctivas para evitar
que se repitan.

5. Tendencias de los datos: El análisis de tendencias es esencial para identificar

posibles problemas en el proceso antes de que ocurran desviaciones
significativas. Al observar los datos a lo largo del tiempo, se pueden detectar
patrones que indiquen una degradación en la calidad del proceso o producto,
permitiendo una intervención temprana.

6. Comparación con los criterios de aceptación: Todos los resultados obtenidos

durante la validación deben compararse con los criterios de aceptación
definidos en el protocolo de validación. Estos criterios suelen incluir rangos
permitidos para parámetros como potencia, uniformidad de dosis, pureza y
estabilidad.

7. Documentación del análisis: El análisis de resultados debe estar completamente

documentado en un informe de validación. Este informe debe incluir los datos
brutos, los análisis estadísticos, las conclusiones obtenidas y cualquier
desviación encontrada. Además, deben indicarse las acciones correctivas y
preventivas (CAPA) implementadas en respuesta a las desviaciones.

El análisis de resultados no es un proceso aislado, sino que es parte de un enfoque

continuo para asegurar la calidad del producto durante todo su ciclo de vida. Los datos
de validación y control de calidad deben revisarse periódicamente para asegurar que el
proceso sigue siendo estable y capaz de cumplir con los requisitos regulatorios y las
expectativas de los consumidores.

Documentación (Documentation) – USP

La documentación es uno de los pilares fundamentales para asegurar la trazabilidad,

consistencia y conformidad en la fabricación farmacéutica, según las directrices de la
USP. Un sistema de documentación adecuado garantiza que todas las actividades
relacionadas con el desarrollo, producción, control de calidad, validación y
distribución de un producto están completamente registradas y disponibles para su
revisión y auditoría. La documentación completa y precisa es esencial no solo para
cumplir con las regulaciones, sino también para asegurar la integridad de los procesos
y la calidad del producto final.

Tipos de documentación clave:

1. Protocolos de validación: Los protocolos son documentos formales que detallan

los procedimientos a seguir para la validación de procesos, equipos, métodos
analíticos,
 sistemas de apoyo y limpieza. Estos documentos incluyen los objetivos de la
validación,
pruebas las
a realizar, los criterios de aceptación y el plan de muestreo.

o Contenido típico:

 Objetivos de la validación.

 Descripción del proceso o equipo.

 Parámetros críticos y criterios de aceptación.

 Métodos de prueba y plan de muestreo.

 Responsabilidades del personal involucrado.

2. Registros de producción y control de calidad: Estos registros documentan cada

paso del proceso de fabricación y control de calidad de un lote de producción.
Incluyen detalles sobre la materia prima utilizada, las condiciones de
procesamiento, los resultados de las pruebas y las decisiones tomadas durante
el proceso.

o Ejemplos:

 Registros de lotes.

 Registros de control de calidad.

 Registros de pruebas de laboratorio.

 Registros de control ambiental.

3. Informes de validación: Al finalizar la validación de un proceso o sistema, se debe

generar un informe detallado que documente los resultados obtenidos y su
conformidad con los criterios de aceptación. El informe debe incluir los datos
crudos, análisis estadísticos (si corresponde), desviaciones encontradas, y
conclusiones.

o Elementos del informe de validación:

 Resumen de los resultados.

 Análisis de los datos obtenidos.

 Conclusiones sobre si el proceso o sistema ha sido validado.

 Acciones correctivas, si aplica.

4. Procedimientos Operativos Estándar (POEs): Los POEs son documentos que

describen en detalle cómo se deben realizar las actividades rutinarias en el
proceso de fabricación y control de calidad. Estos procedimientos garantizan
que las operaciones se realicen de manera uniforme y conforme a las Buenas
Prácticas de Manufactura (BPM).

o Contenido de un POE:

 Instrucciones detalladas para cada actividad.

 Responsabilidades del personal.

 Equipos y materiales necesarios.

 Criterios de calidad a seguir.

 5. Documentación de mantenimiento y calibración: Es fundamental mantener
registros de todos los procedimientos de mantenimiento preventivo y
correctivo, así como de la calibración de los equipos utilizados en la fabricación
y control de calidad. Esto asegura que los equipos funcionan correctamente y
que las mediciones son precisas.

o Contenido de los registros:

 Fechas y tipos de mantenimiento realizados.

 Resultados de las calibraciones.

 Certificados de calibración emitidos por laboratorios acreditados.

6. Registros de cambios (Change control): Cualquier cambio en el proceso de

fabricación, los equipos, los métodos analíticos o las especificaciones del
producto debe ser documentado y evaluado. Un sistema de control de cambios
asegura que los cambios propuestos no afecten la calidad del producto final y
que estén autorizados antes de ser implementados.

o Documentación de control de cambios:

 Descripción del cambio propuesto.

 Evaluación del impacto del cambio en la calidad del producto.

 Aprobación por el personal autorizado antes de la implementación.

7. Desviaciones y no conformidades: Las desviaciones son incidentes que ocurren

cuando un proceso o sistema no opera conforme a las especificaciones o
procedimientos establecidos. Cada desviación debe ser documentada,
investigada y corregida para evitar su recurrencia.

o Contenido del registro de desviaciones:

 Descripción de la desviación.

 Análisis de la causa raíz.

 Acciones correctivas y preventivas (CAPA).

 Seguimiento y cierre de la desviación.

8. Registros de entrenamiento del personal: El personal que trabaja en la fabricación,

control de calidad y validación debe estar adecuadamente capacitado. Se debe
mantener un registro de todos los entrenamientos realizados, asegurando que el
personal esté calificado para ejecutar las tareas asignadas.

o Documentación de entrenamiento:

 Fechas de los entrenamientos.

 Contenidos y objetivos del curso.

 Evaluación de la efectividad del entrenamiento.

Importancia de la integridad de los datos:

La USP hace hincapié en la integridad de los datos. Todos los registros y documentos
deben ser completos, precisos, legibles, y estar protegidos contra modificaciones no
autorizadas. La integridad de los datos implica que la información se recopila y
almacena de manera confiable y esté disponible para auditorías o revisiones
regulatorias. Para asegurar esto, se deben aplicar sistemas de control rigurosos tanto
en registros físicos como electrónicos, cumpliendo con normas como 21 CFR Part 11
para datos electrónicos.

Retención y archivo de documentos:

La USP establece que los registros relacionados con la producción, control de calidad y
validación deben conservarse durante un período adecuado, generalmente durante la
vida útil del producto más un período adicional (normalmente 1-2 años). Los
documentos deben ser fácilmente accesibles y estar archivados en condiciones que
protejan su integridad y legibilidad a largo plazo.

VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS

La validación de métodos analíticos es un proceso fundamental en el ámbito de la

farmacología y la química analítica. Este documento proporciona una guía exhaustiva
sobre los principios, procedimientos y requisitos necesarios para llevar a cabo la
validación y verificación de métodos analíticos en laboratorios de control oficial y otros
entornos de investigación. La validación asegura que los métodos utilizados son
adecuados para su propósito previsto, lo que es crucial para garantizar la calidad y
seguridad de los productos farmacéuticos.

Capítulo 1: Conceptos

Validación: Proceso documentado que demuestra que un método analítico es adecuado

para su uso previsto. Implica la evaluación de la exactitud, precisión, especificidad,
linealidad, rango, límite de detección y límite de cuantificación.

Verificación: Proceso que confirma que un método de farmacopea o un procedimiento

analítico validado es adecuado para el análisis específico a realizar. Se considera una
validación limitada.

Revalidación: Confirmación de que un método previamente validado sigue siendo

adecuado tras modificaciones o mejoras.

Importancia de la Validación:

La validación es esencial para asegurar que los métodos analíticos proporcionen

resultados confiables y reproducibles, lo que es crítico para la toma de decisiones en el
desarrollo y control de calidad de productos farmacéuticos.

Capítulo 2: Proceso de

Validación Desarrollo del

Método:

Los laboratorios deben desarrollar procedimientos analíticos que se ajusten a las

necesidades específicas de los productos que se están analizando. Esto puede incluir
métodos basados en literatura científica o propuestas de fabricantes de instrumentos.

Parámetros de Validación:
Exactitud: Evaluación de la cercanía de los resultados obtenidos con respecto al valor
verdadero. Se recomienda realizar al menos 9 determinaciones en 3 niveles de
concentración.
Precisión: Evaluación de la reproducibilidad de los resultados bajo condiciones
específicas. Especificidad: Capacidad del método para medir el analito en presencia de
otros componentes. Linealidad: Capacidad del método para proporcionar resultados
que son directamente proporcionales a la concentración del analito en un rango
específico.
Rango: Intervalo de concentraciones en el que el método es aplicable.
Límite de Detección y Cuantificación: Las concentraciones más bajas que pueden ser
detectadas y cuantificadas con precisión.

Documentación:

Es fundamental mantener un registro detallado de todos los procedimientos de

validación, incluyendo protocolos, resultados y conclusiones. Esto asegura la
trazabilidad y la transparencia en el proceso.

Ilustración 1.Diagrama de proceso de validación analítica.

Capítulo 3: Verificación de Métodos

Verificación de Métodos Analíticos:

Los laboratorios nacionales oficiales no requieren realizar una validación completa de

un método analítico a menos que hayan desarrollado el método. Sin embargo, es
necesario verificar que un método publicado en una farmacopea o validado por un
fabricante es adecuado para un producto específico.

Ejemplo de Verificación:
Un laboratorio puede recibir productos genéricos nuevos para análisis. Aunque el
método analítico puede estar disponible en la farmacopea, el laboratorio debe verificar
su aplicabilidad a los productos específicos que se están analizando.

Capítulo 4: Revalidación

Cuándo Realizar Revalidación:

La revalidación es necesaria cuando hay cambios significativos en el método, como

modificaciones en el equipo, cambios en los reactivos, o cuando se obtienen resultados
fuera de especificaciones.

Proceso de Revalidación:

Similar al proceso de validación inicial, la revalidación debe documentarse

adecuadamente y debe incluir la evaluación de los mismos parámetros que se
consideraron en la validación original.

Capítulo 5: Consideraciones Prácticas

Calibración y Mantenimiento de Equipos:

Es esencial que todos los equipos utilizados en el análisis estén calibrados y

mantenidos adecuadamente para asegurar la precisión y exactitud de los resultados.

Capacitación del Personal:

El personal que realiza las validaciones y verificaciones debe estar debidamente

capacitado y familiarizado con los métodos y procedimientos que se están utilizando.

Control de Calidad:

Implementar un sistema de control de calidad que incluya la revisión periódica de los

métodos analíticos y la evaluación de su desempeño a lo largo del tiempo.

La validación en el contexto de las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM)

Las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM) son fundamentales para asegurar que los
productos farmacéuticos cumplan con los más altos estándares de seguridad, eficacia
y calidad. Las BPM cubren todos los aspectos de la producción, desde la adquisición de
las materias primas hasta el producto final. Dentro de las BPM, la validación juega un rol
crítico, ya que garantiza que los procesos de manufactura sean capaces de producir de
manera consistente productos que cumplan con las especificaciones y requisitos de
calidad. La validación es esencial para confirmar que cada proceso es robusto,
controlado y replicable.

El objetivo de la validación de un procedimiento analítico es demostrar que dicho

procedimiento es adecuado para el propósito previsto. Su estrategia se desarrolla en
función al conocimiento, se distingue el rendimiento requerido del procedimiento
analítico para garantizar su calidad. Por ejemplo, se utilizan en las pruebas de
liberación y estabilidad de sustancias y productos farmacéuticos comerciales, en
adelante denominados "productos” basado en riesgos

Se debe tener en cuenta que en este tipo de procedimiento se utilizan materiales de

referencia u otros materiales adecuadamente caracterizados, con identidad
documentada, pureza o cualquier otra característica necesaria ( International Council for
Harmonisation, 2023). Debido a que el estudio de validación debe documentarse.

CONSIDERACIONES GENERALES PARA EL PROCEDIMIENTO ANALÍTICO DE VALIDACIÓN

En la ICH M4Q, se presenta un documento técnico común para el registro de productos
farmacéuticos para uso humano, una de las secciones correspondientes de la solicitud
para el procedimiento analítico de validación, la cual debe contar con:

- Datos relevantes recopilados durante la validación o cualquier metodología

utilizada para calcular los resultados de la validación, con el fin de demostrar la
idoneidad del procedimiento para el propósito previsto.
- Datos derivados de los estudios de desarrollo
- Número de réplicas utilizadas en el análisis de rutina para generar un resultado notificable.
- Protocolo de validación

Estas pruebas de validación pueden abreviarse cuando se utiliza un procedimiento

analítico de plataforma ( International Council for Harmonisation, 2023).

El trabajo experimental se puede diseñar de modo que se consideren las

características de desempeño para recopilar un conocimiento sólido del desempeño del
procedimiento analítico, tales como: especificidad/selectividad, exactitud y precisión
dentro del rango establecido. Por otro lado, la ICH Q14 proporciona la prueba de
idoneidad del sistema (SST), una parte integral de este tipo de procedimiento analítico,
dado que durante el desarrollo se establece como una verificación regular del
desempeño.

Estudio de Validación del Procedimiento Analítico

El estudio proporciona evidencia de que el procedimiento cumple con sus objetivos.

Estos objetivos encierran las características y criterios de desempeño relacionados,
que varían según la tecnología aplicada.

Protocolo de Validaciones

Antes de realizar el estudio de validación de debe contar con un protocolo de

validaciones, la cual debe contar con información sobre el propósito, características de
rendimiento y criterios que se van a validar. Los resultados recopilados deben
resumirse en un informe de validación. Cuando se utilice conocimientos previos al
trabajo experimental (por ejemplo, del desarrollo o de estudios previos), se debe
proporcionar una justificación.

Lo anterior se explica a continuación:

 Ilustración 2 Diseño y Evaluación del Estudio de Validación

Objetivos/Características del Desempeño 1.Gestión del Ciclo de la Vida de los Procedimientos analíticos
Procedimiento Analítico
Datos de Desarrollo Apropiados
Conocimientos Previos

Protocolo de validación ICH Q2 Informe de Validación

Estrategia de Validación: Resultados y Datos de la Validación de Documentos:

Evaluacióndisponibles
Evaluación de Conocimientos previos, incluidos los datos del desarrollo o validación frente a criterios de aceptación o rangos de parámetros
con justificados
Conclusiones
Experimentos adicionales y evaluación según la metodología ICH Q2 o enfoque y aceptación
alternativo justificadodel desempeño del procedimiento analítico

Fuente sacada de: ( International Council for Harmonisation, 2023)

Validación Durante el Ciclo de Vida de un Procedimiento Analítico

Cuando se requiera realizar algún cambio al ciclo de vida de un procedimiento

analítico, es necesario una revalidación parcial o total. Para justificar si una
característica de desempeño necesita una revalidación parcial o total se pueden utilizar
principios científicos y aquellos basados en riesgo. Su alcance dependerá de las
características de desempeño afectadas por el cambio. Su trasferencia debe ser acorde
con la norma ICH Q14. En el caso que el procedimiento se transfiera a un laboratorio
diferente, se debe realizar una revalidación parcial o total de las características de
desempeño y/o un análisis comparativo de muestras representativas. Para no realizar
experimentos adicionales, se debe proporcionar una justificación.

Por otro lado, la covalidación se utiliza para demostrar que el procedimiento analítico
cumple con los criterios de desempeño predefinidos, con el uso de datos generados en
múltiples sitios.

Rango Reportable

En rango reportable se da en función de la especificación, dependiendo del uso

previsto. El rango reportable se confirma al demostrar la respuesta, exactitud y
precisión sean aceptables. Este rango debe incluir los límites de especificación o
reporte superior o inferior, si aplica.

La siguiente tabla expone algunos ejemplos de los rangos de notificación

recomendados para uso de procedimientos analíticos comunes
 Uso de Procedimiento Extremo Inferior del Rango Extremo Superior el Rango
Analítico Notificable Notificable
Ensayo de un producto 80% del contenido 120% del contenido
declarado o 80% del declarado o 120% del
criterio de aceptación de criterio de
especificación aceptación
inferior de
especificación superior
Potencia Criterio de aceptación de Criterio de aceptación de
especificación inferior: - especificación más alto
20% +20%
Uniformidad del Contenido 70% del contenido 130% del
declarado contenido
declarado
Disolución:  Q-45% de la 130% del contenido
Publicación fuerza más baja declarado de máxima
inmediata  Límite inferior del concentración
 Especificación de rango reportable
un punto (según lo
 Especificación justifique la
de puntos especificación) o
múltiples QL, según
Versión modificada corresponda
Impureza Umbral de notificación 120% del criterio
de aceptación
de la
especificación
Pureza Criterio de Aceptación de Criterio de aceptación de
especificación al 80% especificación superior o
100%

Tabla Ejemplos de rangos reportables para usos comunes de procedimientos analíticos

Fuente sacada de: ( International Council for Harmonisation, 2023)

PRUEBAS DE VALIDACIÓN, METODOLOGÍA Y EVALUACIÓN

Se pueden describir diferentes metodologías experimentales para evaluar el

desempeño de un procedimiento analítico. Se reconoce que se puede derivar
información sobre otras características a partir del mismo conjunto de datos, podemos
utilizar otros enfoques para demostrar si el procedimiento analítico cumple con los
criterios y objetivos relacionados.

1. Especialidad/selectividad

Este procedimiento analítico se logra demostrar mediante ausencia de interferencias,

la semejanza de los resultados. la comparación de los resultados con un procedimiento
ortogonal o puede estar dada de manera inherente por los principios científicos
subyacentes del procedimiento analítico ( International Council for Harmonisation,
2023).

La selectividad se pueda demostrar cuando el procedimiento analítico no es específico.

Pero la prueba para obtener los resultados analíticos en presencia de interferencias
posibles debe minimizar las interferencias e indicar que los resultados de las pruebas
son los adecuados. Cuando un procedimiento analítico no proporciona suficiente
información de exclusión, se recomienda una combinación de dos o más
procedimientos para lograr el nivel necesario y esperado de selectividad.
 - Ausencia de interferencias: Se determina cuando la especificidad/selectividad
se puede manifestar cuando mediante la cuantificación del analítico no se ve
afectada por la presencia de otras sustancias (impurezas, componentes
externos, entre otros)

- Comparación de procedimientos ortogonales: Se verifica cuando el resultado del

analítico es comparable al resultado de un segundo procedimiento analítico bien
caracterizado

- Justificación inherente a la tecnología: En ocasiones la especificidad de la

tecnología analítica se puede predecir y garantizar mediante parámetros
técnicos. Ejemplos: Resolución de isotopos en espectrometría de masas,
desplazamientos químicos de señales.

Datos Recomendados: Para determinar las pruebas de identificación, se debe identificar el

analítico de interés, basándose en aspectos únicos de su estructura moléculas o
propiedades específicas.

Directriz: La capacidad de un procedimiento analítico para identificar un analito se

puede confirmar obteniendo resultados positivos comparables a un material de
referencia conocido con muestras que contienen el analito, junto con resultados
negativos de muestras que no contienen el analito. Además, la prueba de identificación
se puede aplicar a materiales estructuralmente similares o estrechamente relacionados
con el analito para confirmar que no se obtiene una respuesta positiva no deseada. La
elección de dichos materiales potencialmente interferentes debe basarse en un criterio
científico teniendo en cuenta cualquier interferencia que pudiera producirse
( International Council for Harmonisation, 2023).

Se debe demostrar especificidad/selectividad de un procedimiento analítico para

cumplir con las condiciones de exactitud para la potencia de un analítico de la muestra.
Así como utilizar datos representativos para demostrar la especificidad y los
componentes individuales que deben etiquetarse de manera adecuadamente.

Se debe investigar la discriminación adecuada a un nivel apropiado (por ejemplo, para

las separaciones críticas en cromatografía, la especificidad se puede demostrar
mediante la resolución de los dos componentes que eluyen más cerca uno del otro).
Alternativamente, se podrían comparar los espectros de diferentes componentes para
evaluar la posibilidad de interferencia ( International Council for Harmonisation, 2023).

En todo caso de que el procedimiento no se considere suficientemente selectivo,

debemos utilizar un procedimiento adicional para garantizar la especificidad adecuada.
Por ejemplo, podemos utilizar la combinación del análisis y una prueba adecuada para
detectar impurezas.

MARCO NORMATIVO

La Resolución 1160 de 2016 establece el marco regulatorio para la manufactura de

medicamentos en varios países, alineándose con las directrices internacionales de la
Organización Mundial de la Salud (OMS). La validación es uno de los requisitos
fundamentales dentro de este marco normativo, ya que permite a los laboratorios
demostrar que sus procesos de producción y control están estandarizados, son
consistentes y operan dentro de parámetros controlados. A través de la
validación, los laboratorios pueden probar que sus procedimientos garantizan la
calidad del producto final, reduciendo así riesgos para la salud pública y cumpliendo
con las normativas internacionales y locales.
Artículo 5: Guía de Inspección para Laboratorios de Medicamentos

El Artículo 5 establece una guía que los laboratorios deben seguir para asegurar que
cumplen con las BPM en el proceso de inspección. Esta guía se centra en la
implementación de un protocolo de validación general y un cronograma adecuado.

•Protocolo general de validación: Es fundamental que todo laboratorio cuente con un

protocolo detallado de validación que especifique claramente los objetivos, el alcance,
los métodos de prueba y los criterios de aceptación de cada validación. Este protocolo
debe ser específico para cada proceso o producto, y debe incluir un plan de
contingencia para manejar posibles desviaciones o fallas en el proceso.

• Cronograma de validación: Es vital establecer un cronograma bien estructurado que

incluya todas las validaciones programadas, los productos que serán validados y las
fechas específicas de cumplimiento. El cronograma ayuda a asegurar que las
validaciones se realicen de manera oportuna y que se mantenga el control sobre los
procesos clave. Cada laboratorio debe contar con un plan que permita gestionar las
validaciones de forma eficiente, sin interferir con las operaciones diarias de producción.

• Validaciones para renovaciones: En el caso de que un laboratorio solicite la renovación

de la certificación de BPM, es necesario presentar la validación de al menos un
producto por cada forma farmacéutica producida. Esto debe hacerse utilizando lotes
industriales, para demostrar que los procesos en escalas de producción siguen siendo
efectivos y controlados. Esta validación adicional es esencial para confirmar la
continua efectividad de los procesos durante la vida útil de la certificación.

Artículo 6: Guía de Inspección para Laboratorios de Medicamentos Estériles

Proporciona directrices más estrictas para laboratorios que producen medicamentos

estériles, ya que estos productos requieren niveles más elevados de control debido a
su impacto potencial en la salud. La validación en este tipo de laboratorios se enfoca
en varios aspectos críticos del proceso de manufactura.

• Validación de procesos de manufactura: Los laboratorios deben validar diversos

aspectos de sus procesos, incluyendo:

• Validación de métodos de limpieza: Es crucial asegurar que los equipos utilizados en la

producción estén libres de contaminantes que puedan comprometer la esterilidad del
producto.

•Validación de procesos de esterilización: Este proceso debe ser verificado para

garantizar que todas las unidades del producto final cumplan con los estándares de
esterilidad, sin excepciones.

•Validación de equipos: Todos los equipos utilizados en el proceso de manufactura

estéril deben ser validados para asegurar que funcionan correctamente y no
introducen riesgos de contaminación.

• Enfoque escalonado: Se recomienda adoptar un enfoque basado en el riesgo

sanitario, donde las validaciones se priorizan según el impacto que podrían tener en la
salud pública. Por ejemplo, procesos con mayor potencial de riesgo para la salud deben
validarse con mayor frecuencia y rigor. Este enfoque ayuda a los laboratorios a
destinar sus recursos de manera eficiente, asegurando que los aspectos más críticos
estén siempre controlados.

•Documentación y registros: Mantener registros precisos y completos de todas las

validaciones es esencial para garantizar la trazabilidad y la transparencia. Estos
registros deben incluir los resultados obtenidos, cualquier desviación observada
durante el proceso, y las acciones correctivas
aplicadas. Una adecuada gestión documental facilita las auditorías y ayuda a
asegurar que los laboratorios estén en cumplimiento continuo de las normativas.

Importancia de la Validación en la Industria Farmacéutica

Las validaciones juegan un papel crucial en la garantía de calidad dentro de la industria

farmacéutica. A continuación, se detallan las principales razones por las cuales la
validación es tan importante:

• Garantía de calidad: La validación asegura que los procesos de manufactura sean

consistentes y capaces de producir productos que cumplan con las especificaciones de
calidad exigidas. Esto se traduce en una mayor confianza tanto de los reguladores como
de los consumidores en los productos farmacéuticos que llegan al mercado.

• Prevención de riesgos: Los procesos de validación permiten identificar y mitigar

riesgos potenciales antes de que se conviertan en problemas graves. Esto ayuda a
reducir los riesgos relacionados con la seguridad del producto y protege la salud
pública.

• Cumplimiento normativo: Cumplir con los requisitos de validación es indispensable

para evitar sanciones regulatorias y asegurar que las empresas puedan mantener sus
licencias de operación. Además, las validaciones exitosas facilitan la expansión de las
operaciones a nuevos mercados que exigen estrictos controles de calidad.

CONCLUSIONES:

 Las validaciones son un componente esencial de las Buenas Prácticas de

Manufactura y son vitales para asegurar la calidad de los productos
farmacéuticos. Estas garantizan que los productos sean seguros, eficaces y
cumplan con los estándares de calidad requeridos. Se recomienda a los
laboratorios que implementen procesos robustos de validación y mantengan
registros detallados para asegurar el cumplimiento normativo y proteger la
salud pública.

 La validación y verificación de procedimientos analíticos son procesos críticos

en el ámbito farmacéutico, ya que garantizan que los métodos utilizados para el
análisis de medicamentos sean adecuados y confiables para su uso previsto. La
validación asegura que un método es apto para su propósito, mientras que la
verificación confirma que un método ya validado sigue siendo adecuado tras
modificaciones o mejoras. Esto es esencial para mantener la calidad y seguridad
de los productos farmacéuticos, así como para cumplir con las normativas y
estándares

 La implementación de protocolos de validación bien estructurados y la

documentación rigurosa son fundamentales para el éxito del proceso de
validación. Estos protocolos deben incluir especificaciones claras,
responsabilidades definidas y un diseño experimental adecuado, lo que permite
una evaluación efectiva de los métodos analíticos. La documentación no solo
proporciona un registro de los resultados y procedimientos, sino que también
facilita la revisión y auditoría, asegurando la transparencia y la trazabilidad en
el proceso de validación internacionales
Bibliografí
a
International Council for Harmonisation. (01 de Noviembre de 2023). Validación
De Procedimientos Analíticos . ICH . Obtenido
de
file:///C:/Users/jusem/Downloads/ICH_Q2(R2)_Guideline_2023_1130%20(
2).pdf
United States Pharmacopeia ( USP). (2024 ). Validación de Procedimientos
Farmacopeicos Capitulo <1225>.