1.

Introducción a la Farmacología
Conceptos clave:
- Farmacología: estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de
procesos químicos.
- Farmacología médica: se define como la ciencia sobre las sustancias utilizadas para
prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades.
- Farmacodinamia: acciones del fármaco en el cuerpo.
- Farmacocinética: acciones del cuerpo sobre el fármaco.
- Toxicología: rama de la farmacología que se ocupa de los efectos indeseables de los
productos químicos en los sistemas vivos.
- Fármaco: cualquier sustancia que no sea alimento, y que se use para prevenir, diagnosticar,
tratar o aliviar los síntomas de una enfermedad o afección.
- Receptor: molécula blanco específica que desempeña un papel regulador en el sistema
biológico.
- Agonista: molécula del fármaco que actúa como activador.
- Antagonista: molécula del fármaco que actúa como inhibidor.
- Antagonista químico: fármacos que interactúan directamente con otros fármacos.
- Agentes osmóticos: fármacos que interactúan casi exclusivamente con moléculas de agua.
- Venenos: fármacos que tienen efectos exclusivamente dañinos.
- Toxinas: venenos de origen biológico, es decir, sintetizados por plantas o animales.
- Farmacognosia: estudio de la composición y efectos de los principios activos y sustancias
naturales desde su origen natural.
- Terapéutica: rama de la medicina que se centra en el tratamiento y prevención de
enfermedades.

Enlaces de los receptores de fármacos:

- Enlace covalente: Fuertes y en muchos casos no reversibles en condiciones biológicas.
- Enlace electrostático: Más común en las interacciones fármaco-receptor, más débiles que
los enlaces covalentes. Los enlaces débiles son generalmente más selectivos debido a que
requieren un ajuste muy preciso del fármaco a su receptor si se produce una interacción.
- Enlaces hidrofóbicos: suelen ser bastante débiles y probablemente sean importantes en las
interacciones de fármacos altamente solubles en lípidos con los lípidos de las membranas
celulares.

Tipos de interacción fármaco-receptor

Principios farmacocinéticos
A. Permeabilidad

Transportadores especiales: Estos transportadores producen movimiento mediante el transporte

activo o la difusión facilitada y, a diferencia de la difusión pasiva, son selectivos, saturables e
inhibitorios.

B. Ley de difusión de Fick: flujo pasivo de moléculas en un gradiente de concentración

donde C1 es la concentración más alta, C2 la más baja, el área es el de la sección transversal de la vía
de difusión, el coeficiente de permeabilidad es una medida de la movilidad de las moléculas del
fármaco en el medio de la vía de difusión y la densidad es la longitud de la vía de difusión.

C. Ionización de ácidos débiles y bases débiles; la ecuación de

Henderson-Hasselbalch
La carga electrostática de una molécula ionizada atrae los dipolos de
agua y da como resultado un complejo polar, relativamente soluble en agua e insoluble en lípidos.
Un porcentaje muy grande de los fármacos en uso son ácidos débiles o bases débiles
- Para los fármacos, un ácido débil se define mejor como una molécula neutra que puede
disociarse de manera reversible en un anión (una molécula con carga negativa) y un protón (un
ion de hidrógeno). La forma protonada de un ácido débil es la forma neutra, más soluble en
lípidos a pH ácido.
- Una base débil se puede definir como una molécula neutra que puede formar un catión (una
molécula con carga positiva) al combinarse con un protón. La forma deprotonada de una base
débil es la forma neutra, soluble en lípidos a pH alcalino.
La ecuación de Henderson- Hasselbalch explica la relación de ácido débil protonado a no protonado
o base débil con el pKa de la molécula y el pH del medio. Cuanto menor sea el pH en relación con el
pKa, mayor será la fracción del fármaco en la forma protonada.
Por tanto, los ácidos débiles generalmente se excretan más rápido en la orina alcalina; las bases
débiles generalmente se excretan más rápido en la orina ácida.
2. Farmacocinética
La farmacocinética, se refiere al estudio de cómo el cuerpo absorbe, distribuye, metaboliza y excreta
los fármacos. Es decir lo que el cuerpo le hace al fármaco.
La Absorción, Distribución, Metabolismo y Eliminación de los fármacos, son los procesos de la
farmacocinética.
Las características del fármaco que predicen su movimiento y disponibilidad en los sitios de acción
son: su tamaño y estructura molecular, el grado de ionización, la solubilidad relativa de sus
formas ionizadas y no ionizadas en los lípidos y su unión con proteínas séricas y tisulares.

La membrana plasmática es selectivamente permeable

- consiste en una bicapa de lípidos anfipáticos con sis cadenas de hidrocarburos orientados hacia
el interior del centro de la bicapa para formar una fase hidrofóbica continua, y sus cabezas
hidrófilas orientadas hacia afuera.
- Las proteínas de la membrana enclavadas en la bicapa, como anclajes estructurales, receptores,
canales de iones o transportadores sirven como transductores de las vías de señalización
eléctricas o químicas y proporcionan blancos específicos para las acciones de los fármacos.

Modos de penetración y transporte:

- Difusión pasiva:
● las moléculas del fármaco penetra por difusión a lo largo de un gradiente de concentración
gracias a la solubilidad en la bicapa lipídica
● La transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de
concentración a través de la membrana, al coeficiente de reparto lípido-agua del fármaco, y
el área de superficie de la membrana expuesta al fármaco.
● Para compuestos iónicos, las concentraciones en estado estable dependen del gradiente
electroquímico para el ion y de las diferencias en el pH a través de la membrana.

Influencia del pH en los fármacos ionizables

- Muchos fármacos son ácidos o bases débiles que en solución acuosa están en forma ionizada y
no ionizada.
- La forma no ionizada tiende solubilidad en lípidos y difunde a través de la membrana.
- La forma ionizada es relativamente insoluble en lípidos y escasamente difunde en la membrana.
- La distribución a través de la membrana de un electrolito débil está influida por su pKa y el
gradiente del pH a través de la membrana.
- pKa es el pH al cual la mitad de las moléculas del fármaco están en su forma ionizada.
- La proporción de fármaco no ionizado al ionizado en algún pH puede calcularse a partir de la
ecuación de Henderson-Hasselbalch
- En estado estable, se acumulará un fármaco ácido en el lado más básico de la membrana y un
fármaco básico en el lado más ácido.

Transporte de membrana mediado por transportador

- Difusión facilitada:
● Proceso de transporte mediado por transportadores
● La fuerza impulsora es el gradiente electroquímico del soluto transportado.
● La proteína puede ser altamente selectiva para una estructura de conformación específica
de un soluto endógeno o de un fármaco cuya velocidad de transporte por difusión pasiva
sería bastante lenta.
- Transporte activo:
● Se caracteriza por requerimiento directo de energía, capacidad para mover el soluto contra
un gradiente electroquímico, saturabilidad, selectividad, y por la inhibición competitiva
entre los compuestos.
● Un grupo de transportadores activos primarios, la familia ABC, hidroliza el ATP para exportar
sustratos a través de las membranas.
 ● Los miembros de la superfamilia SLC pueden mediar el transporte activo secundario
utilizando la energía electroquímica almacenada en un gradiente (generalmente Na+) para
translocar los solutos biológicos y los fármacos a través de las membranas.
● Los miembros de la superfamilia SLC están activos transportando fármacos en el tracto
gastrointestinal, hígado y riñón, entre otros sitios.

Transporte paracelular:
En el compartimento vascular, el paso paracelular de los solutos y el líquido a través de los espacios
intercelulares es suficientemente grande como para que la transferencia pasiva a través del
endotelio de los capilares y de las vénulas poscapilares generalmente está limitada por el flujo
sanguíneo.

Absorción, biodisponibilidad y vías de administración de los fármacos

Absorción y biodisponibilidad
La absorción es el traslado de un fármaco desde su sitio de
administración hasta el compartimento central.
La biodisponibilidad describe la magnitud fraccionaria de
una dosis administrada de fármaco que alcanza sus sitio de
acción o un fluido biológico, desde la cual el fármaco tiene
acceso a su sitio de acción.

Vías de administración
Administración oral
- Método más común, seguro, conveniente y económico
- Absorción limitada.
- Debido a que la mayor parte de la absorción del fármaco del
tracto GI ocurre por difusión pasiva, la absorción se favorece
cuando el fármaco está en forma no ionizada, más lipofílica.
- Fármacos ácidos débiles son mejor absorbidos en el
estómago.
- Fármacos bases débiles son mejor absorbidos en el
intestino superior.
- La velocidad de absorción en el intestino será mayor que la
del estómago.
- Los fármacos que son destruidos por las secreciones
gástricas y el pH bajo o que causan irritación gástrica, a veces
se administran en formas de dosificación con recubrimiento
entérico para prevenir la disolución en los contenidos
gástricos ácidos.

Administración sublingual
El drenaje venoso de la boca se dirige a la vena cava superior, eludiendo así la circulación portal.
Como consecuencia, un fármaco sostenido sublingualmente es absorbido desde este sitio y queda
protegido del rápido metabolismo de primer paso intestinal y hepático.

Inyección parenteral
- Ventajas: - Desventajas:
● Es esencial para conservar el fármaco en su forma activa. ● debe mantenerse la asepsia
● disponibilidad rápida, extensa y predecible en cuanto la ● puede acompañarse de dolor
dosis efectiva ● difícil para automedicación
Intravenosa
- Biodisponibilidad completa y distribución rápida.
- Administración controlada.
- Mejor opción para soluciones irritantes.
- pueden alcanzar altas concentraciones de fármaco rápidamente en plasma y tejidos.
- requiere determinar con cuidado la dosis y estrechar la monitorización de la respuesta.
Subcutánea
- Solo puede realizarse con fármacos que no irritan el tejido.
- velocidad de absorción constante y lenta para proporcionar un efecto sostenido.
Intramuscular
- La absorción de fármacos en solución acuosa depende de la velocidad del flujo sanguíneo en el
sitio de la inyección y puede ser relativamente rápida.
- La velocidad de absorción siguiente a la inyección de una preparación acuosa en el deltoides o
en el vasto lateral es más rápida que cuando la inyección se aplica en el glúteo mayor.
- La absorción lenta y constante desde el sitio intramuscular se logra cuando el fármaco se inyecta
en solución oleosa o se suspende en alguno de los diversos vehículos repositorios.
Intraarterial.
- Permite limitar su efecto en un tejido u órgano particular.
- puede causar complicaciones graves y requiere un manejo cuidadoso.
Intratecal
- Más conveniente cuando se desean efectos locales y rápidos de los fármacos en las meninges o
en el eje cerebro espinal, como en la anestesia espinal, los medicamentos a veces se inyectan
directamente en el espacio subaracnoideo espinal.

Absorción pulmonar
Los fármacos volátiles y gaseosos pueden inhalarse y absorberse a través del epitelio pulmonar y las
membranas mucosas del tracto respiratorio.
- Acceso a circulación sanguínea rápido debido a que el área de superficie de absorción del
pulmón es grande.
- Anulación del efecto del primer paso hepático.

Aplicación tópica
Membranas mucosas
- utilizada principalmente para producir efectos locales (conjuntiva, nasofaringe, orofaringe,
vagina, colon, uretra y vejiga urinaria)
- buena absorción y proporciona ventajas para la inmunoterapia.
Ojo
- Se usa por sus efectos locales
Piel: absorción transdérmica
- La absorción depende del área de superficie sobre la que se aplica y de su solubilidad en lípidos.
- La absorción sistémica ocurre más fácilmente en la piel erosionada, quemada o desnuda.
- La absorción se puede mejorar suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso y frotando la
preparación resultante en la piel.

Administración rectal
- Aproximadamente 50% del fármaco que se administra y absorbe por vía rectal, evita pasar por el
hígado, lo que reduce el metabolismo del primer paso hepático.
- La absorción puede ser irregular e incompleta.

Distribución de fármacos
- Inicialmente, hígado, riñón, cerebro y otros órganos bien perfundidos reciben la mayor parte del
fármaco;
- La distribución a músculos, la mayoría de las vísceras y a piel y grasa es más lenta.

La unión a proteínas plasmáticas

- La albúmina es un importante portador de fármacos ácidos
- La glucoproteína alfa1 se une a los fármacos básicos
- La unión por lo regular es reversible.
- La fracción del fármaco total que en el plasma está unida es determinada por:
● la concentración del fármaco,
● la afinidad de los sitios de unión para el fármaco
 ● la concentración de sitios de unión disponibles
- El grado de unión también puede verse afectado por factores relacionados con la enfermedad.
- Las afecciones que resultan en respuesta a la reacción de la fase aguda conducen a niveles
elevados de la glucoproteína ácida α1 y al incremento de la unión de fármacos básicos.
- La unión de un fármaco a la proteína plasmática limita la filtración glomerular y también puede
restringir el transporte y el metabolismo del fármaco.

La unión a los tejidos

- La unión de los fármacos a los tejidos por lo regular ocurre con componentes celulares como las
proteínas, los fosfolípidos o proteínas nucleares y generalmente es reversible.

LCF, BHE y SNC

- El transporte del fármaco en cerebro depende de el transporte transcelular y no paracelular
porque las células endoteliales del cerebro tienen unión estrechas continuas
- Cuanto más liposoluble sea un fármaco, más probabilidad de cruzar la BHE
- la inflamación meníngea y encefálica aumenta la permeabilidad local.

Redistribución
- La redistribución es un factor que termina el efecto del fármaco sobre el cerebro o el sistema
cardiovascular, principalmente cuando el fármaco es altamente liposoluble y es administrado
rápidamente mediante inyección intravenosa o inhalación.

Transferencia placentaria de los fármacos

- La liposolubilidad, el grado de unión al plasma y el grado de ionización de los ácidos y bases
débiles son determinantes generales importantes en la transferencia de los fármacos a través de
la placenta.
- Los miembros de la familia de transportadores ABC limitan la entrada de los fármacos y otros
xenobióticos en la circulación fetal a través de la descarga vectorial de la placenta a la circulación
materna.

Metabolismo de fármacos
El metabolismo de los fármacos y otros xenobióticos para producir metabolitos más hidrófilos es
esencial para su eliminación renal del cuerpo, así como para la terminación de su actividad biológica
y farmacológica.
Aspectos esenciales del metabolismo de los fármacos:
- Cinética de primer orden: la cantidad del fármaco metabolizado por unidad de tiempo es
proporcional a la concentración plasmática del fármaco, por lo tanto, la fracción del fármaco
eliminada por el metabolismo es constante.
- Cinética de orden cero: Para algunos fármacos la capacidad metabólica se satura a las
concentraciones usualmente empleadas, y el metabolismo del fármaco se convierte de orden
cero; es decir, una cantidad constante de fármaco se metaboliza por unidad de tiempo.
- Enzimas inducibles de biotransformación: Los fármacos que son sustratos en común para una
enzima que los metaboliza pueden interferir con el metabolismo de cada uno, o un fármaco
puede inducir o incrementar el metabolismo de sí mismo u otros fármacos.

La biotransformación de fármacos ocurre principalmente en el hígado e involucra reacciones de

fase 1 (oxidación, reducción o reacciones hidrolíticas y las actividades de los CYP) y las reacciones de
fase 2 (conjugaciones del producto de la fase 1 con una segunda molécula) y algunas otras
reacciones.
- Otros órganos con capacidad significativa para metabolizar fármacos incluyen el tracto GI, los
riñones y los pulmones.
- Las enzimas que metabolizan fármacos, especialmente los CYP, son inducibles por algunos
fármacos e inhibidas por fármacos y sustratos competidores.

Profármacos; farmacogenómicos
 - Son compuestos farmacológicamente inactivos que se convierten a sus formas activas por el
metabolismo.
- Los profármacos inactivos se convierten de inmediato en metabolitos biológicamente activos,
con frecuencia mediante la hidrólisis de un enlace éster o amida

Excreción de Fármacos
Los fármacos se eliminan del cuerpo sin cambios o como metabolitos. Los órganos excretores,
excluidos los pulmones, eliminan los compuestos polares de manera más eficiente que las
sustancias con alta solubilidad en lípidos.
- El riñón es el órgano más importante para excretar los fármacos y sus metabolitos

Excreción renal
La excreción de los fármacos y los metabolitos en la orina involucra tres procesos distintos:
- filtración glomerular: sólo se filtra el fármaco no unido a plasma.
- Secreción tubular activa: En el túbulo renal proximal, la secreción tubular activa mediada por
transportador también puede agregar fármaco al flujo tubular. El fármaco de la luz tubular
puede reabsorberse y regresar a la circulación sistémica.
- reabsorción tubular pasiva: En los túbulos renales, especialmente en el lado distal, las formas
no ionizadas de ácidos y bases débiles experimentan una reabsorción pasiva neta. Debido a que
las células tubulares son menos permeables a las formas ionizadas de los electrolitos débiles, la
reabsorción pasiva de estas sustancias depende del pH.
● Cuando la orina tubular se hace más alcalina, los ácidos débiles se ionizan en gran medida
y se excretan más rápidamente y en mayor medida
● La acidificación de la orina reducirá la fracción de la especie ionizada y la excreción de
ácidos débiles.
● Los efectos de cambiar el pH de la orina son opuestos para las bases débiles.
Excreción biliar y fecal
- Los transportadores presentes en la membrana canalicular del hepatocito secretan activamente
fármacos y metabolitos en la bilis.
- Por último, fármacos y metabolitos presentes en la bilis se liberan en el tracto GI durante el
proceso digestivo.
- Posteriormente, ambos tipos de sustancias pueden reabsorberse desde el intestino, que, en el
caso de los metabolitos conjugados tales como los glucurónidos, pueden requerir hidrólisis
enzimática por la microflora intestinal
- Las excreciones biliares y el fármaco no absorbido se excretan en las heces.

Farmacocinética clínica
La farmacocinética clínica relaciona los efectos farmacológicos de un fármaco y su concentración en
un compartimento corporal accesible como éstos cambian con el tiempo. Los siguientes son los
cuatro parámetros más importantes que rigen la disposición de los fármacos:
1. Biodisponibilidad, definida como la fracción del fármaco absorbido como tal en la circulación sistémica.
2. Volumen de distribución, una medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el
fármaco en función de cuánto se administra contra lo que se encuentra en la circulación sistémica.
3. Aclaramiento o depuración, una medida de la eficiencia del cuerpo para eliminar el fármaco de la
circulación sistémica.
4.Tiempo de vida media de eliminación (t1/2), una medida de la velocidad de eliminación del fármaco de la
circulación sistémica.

Aclaramiento
El aclaramiento de un fármaco es el factor que predice la tasa de eliminación
con relación a la concentración del fármaco. La división de la tasa de
eliminación en cada órgano por la concentración del fármaco que se le
presenta proporciona el aclaramiento respectivo en ese órgano.
- Los dos sitios principales de eliminación del fármaco son los riñones y el hígado
- El aclaramiento del fármaco inalterado en la orina representa el aclaramiento renal
 - Dentro del hígado, la eliminación de fármaco ocurre mediante la biotransformación del
fármaco original a uno o más metabolitos, o la excreción del fármaco inalterado en la bilis, o
ambos.

Volumen de distribución
Relaciona la cantidad de fármaco en el cuerpo y la concentración (C ) del fármaco en la sangre. El
volumen de distribución puede exceder con amplitud cualquier volumen físico en el cuerpo porque
es el volumen aparentemente necesario para contener la cantidad de fármaco homogéneamente
en la concentración que se encuentra en la sangre, el plasma o el agua.

Semivida
La semivida (t1/2) es el tiempo requerido para llevar a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo
durante la eliminación. El transcurso del fármaco en el cuerpo dependerá tanto del volumen de
distribución como del aclaramiento.
La semivida es útil porque indica el tiempo requerido para alcanzar 50% del
estado estable —o disminuir 50% de las condiciones en estado estable—después
de un cambio en la tasa de administración del fármaco.

Acumulación del fármaco

Siempre que las dosis del fármaco se repitan, éste se acumulará en el cuerpo hasta que se suspenda
la dosificación. Si el intervalo de dosificación es más corto que cuatro semividas, la acumulación será
detectable.

Farmacocinética no lineal
Cambios en los parámetros de aclaramiento, volumen de distribución y el t1/2 como una función de
la dosis o concentración del fármaco. Generalmente es causada por la saturación de la unión a
proteínas, el metabolismo hepático o el transporte renal activo del fármaco.

Ventana terapéutica. Refleja un rango de concentración que proporciona eficacia sin toxicidad
inaceptable.

Dosis de mantenimiento. Serie de dosis repetidas o en infusión continua para mantener una
concentración de fármaco en estado estable o en equilibrio asociado con la ventana terapéutica.

Dosis de carga. Una serie de dosis administradas al inicio de la terapia con el propósito de alcanzar
la concentración objetivo rápidamente.
3. Farmacodinamia
Es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción.
Los efectos de casi todos los medicamentos son consecuencia de su interacción con componentes
macromoleculares del organismo.
Receptor de fármaco o blanco: macromolécula celular o el complejo macromolecular con el cual
el fármaco interactúa para obtener una respuesta celular o sistémica.
La unión del fármaco con el receptor se denomina complejo fármaco-receptor y su capacidad para
activarlo actividad intrínseca.
RECEPTORES FISIOLÓGICOS
Receptores fisiológicos: muchas proteínas que sirven como receptores endógenos también sirven
como receptores para fármacos.
Si el fármaco tiene alta afinidad se requiere menos dosis, y viceversa.
Propiedades de los receptores:
1. Determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del
fármaco y los efectos farmacológicos.
2. Son responsables de la selectividad de la acción del medicamento: tamaño molecular,
forma, carga eléctrica.
3. Median las acciones de los agonistas y los antagonistas.
Agonistas: son los fármacos que se unen a los receptores fisiológicos e imitan a los efectos
reguladores de los compuestos de señalización endógenos.
El fármaco se une al receptor y lo activa generando un efecto poco medio igual que el endógeno o
mucho dependiendo del fármaco.
Tipos:
- molécula fisiológica
- medicamento agonista primario: se une al mismo sitio que el de la molécula fisiológica.
- agonista alostérico: se une a una región diferente del receptor, denominado sitio alostérico o
alotrópico.
- agonista parcial: se puede unir al sitio de reconocimiento o al alostérico pero no produce el
efecto máximo que deseamos.
Agonista primario: el fármaco se une al mismo sitio de reconocimiento que el agonista endógeno.
Fármaco que se une al receptor pero no se va a activar, lo resguarda para que otra molécula no se
una y lo active.
Agonistas alostéricos (alotrópicos): se unen a una región diferente al receptor, denominado sitio
alostérico o alotrópico.
Se une a otra región del receptor y promueve la afinidad a que se una la molécula deseada.
Antagonista alostérico: se une a otra parte del receptor y lo inhibe para que no se pueda unir a
molécula.
Antagonistas: bloquean o reducen la acción de un agonista.
● Resulta de la competencia con un agonista por el mismo sitio o superposición en el
receptor (interacción sintópica).
● Al unirse al receptor lo bloquea y deja que un agonista o molécula endógena se una y
genere una respuesta. También puede ocurrir al interactuar con otros sitios del receptor
(antagonismo alostérico), al combinarse con el agonista (antagonismo químico).
Tipos de antagonistas:
- Interacción sintópica: se une al mismo lugar que la molécula.
- Antagonismo alostérico: se une a otro lugar que no es el de la molécula fisiológica (aunque
quede el espacio libre y se una igual, se bloquean las funciones).
- Antagonista químico: el antagonista requiere combinarse con una molécula química para
producir el efecto.
Antagonismo funcional: inhibe indirectamente los efectos celulares o fisiológicos del agonista
Antagonista químico: no interactúan directamente con el receptor pero tiene efecto en otras
células, las inhiben para que no lleven a cabo la acción.
El antagonista aunque bloquee puede potenciar el efecto acetilcolina.
NOTAS PLUS:
- toxinas: provienen de otro ser vivo y pueden tener un efecto tóxico en el organismo del
receptor.
- agentes osmóticos: provocan el paso de diferentes sustancias.
Antagonistas parciales: son sólo parcialmente efectivos como agonistas.
Muchos receptores exhiben alguna actividad constitutiva en ausencia de un ligando regulador; los
fármacos que estabilizan a dichos receptores en una conformación inactiva se denominan
agonistas inversos.
ESPECIFICIDAD DE LAS RESPUESTAS A LOS FÁRMACOS
Afinidad: la fuerza de interacción reversible entre un fármaco y su receptor medida por la constante
de disociación se define como la afinidad de uno por el otro.
- La afinidad de un fármaco por su receptor como su actividad intrínseca están determinadas
por su estructura química.
Especificidad amplia: actúa en diferentes tejidos.
La especificidad puede estar alterada:
- con el uso prolongado de un fármaco, va a requerir más dosis para alcanzar ese efecto
deseado
- los receptores se desensibilizannn
EC: concentración eficaz para obtener una respuesta al 50%, se usa para comparar fármacos con
efectos similares para saber cual es más intenso que con poca dosis ya que llega al 50%.
- Esto depende de la afinidad o especificidad que tenga, si se requiere menos dosis para
llegar a la mitad de la respuesta máxima que se pueda llegar.
- ya que hay cantidad de receptores limitados que cuando se saturan ya se desensibilizan y
por eso, se necesita más dosis.
EC50: mide la potencia del fármaco.
La estructura química de un fármaco contribuye a su especificidad:
- un medicamento que interactúa con un solo tipo de receptor que se expresa en solo un
número limitado de células diferenciadas exhibirá alta especificidad.
- Por el contrario, un fármaco que actúa sobre un receptor expresado en todo el cuerpo
exhibirá efectos generalizados.
Muchos medicamentos clínicamente importantes exhiben una amplia (baja) especificidad porque
interactúan con múltiples receptores en diferentes tejidos.
- Tan amplia especificidad podría no solo mejorar la utilidad clínica de un fármaco sino
también, contribuir a un espectro de efectos secundarios adversos debido a las
interacciones fuera del blanco.
Administración crónica de un medicamento
Puede causar una regulación a la baja de los receptores o la desensibilización de la respuesta que
puede requerir ajustes de dosis para mantener una terapia adecuada.
La administración crónica de nitrovasodilatadores para tratar la angina de pecho, causa el rápido
desarrollo de tolerancia completa, un proceso conocido como taquifilaxia.
➢ Taquifilaxia: disminución rápida del efecto de un medicamento al ser administrado de forma
continua o repetida de un corto periodo de tiempo.
Resistencia a los fármacos: puede desarrollarse debido a mecanismos farmacocinéticos, es decir, el
fármaco se metaboliza más rápidamente con la exposición crónica.
➢ Los fármacos antiinfecciosos (antibióticos, antivirales y antiparasitarios) alcanzan su
especificidad por receptores blanco o procesos celulares que son fundamentales para el
crecimiento o la supervivencia del agente infeccioso pero que no son esenciales o faltan en
el organismo hospedero.
La resistencia a los antibióticos, antivirales y otros fármacos, puede ocurrir a través de una variedad
de mecanismos que incluyen:
● la mutación del receptor blanco,
● la expresión incrementada de enzimas que degradan o aumentan la salida del fármaco del
agente infeccioso, y
● el desarrollo de vías bioquímicas alternativas que eluden los efectos del medicamento sobre
el agente infeccioso.
RELACIONES ESTRUCTURA-ACTIVIDAD Y DISEÑO DE FÁRMACOS
La afinidad de un fármaco por su receptor como su actividad intrínseca están determinadas por su
estructura química.
La teoría de la ocupación del receptor asume que la respuesta a un fármaco emana de un receptor
ocupado por el fármaco, el cual es un concepto que tiene su base en la ley de acción de masas.
AFINIDAD, EFICACIA Y POTENCIA
La interacción de un fármaco-receptor se caracteriza por:
1) Unión del fármaco al receptor
2) Generación de una respuesta en un sistema biológico.

Un fármaco de alta afinidad tiene un KD bajo y se unirá a un mayor número de receptores

particulares a una baja concentración que un fármaco de baja afinidad.

EC50: concentración eficaz para obtener una respuesta de 50%.

Afinidad: la formación reversible del complejo ligando/receptor, el LR depende de la propiedad
química llamada afinidad.
Potencia: cuando dos fármacos producen respuestas equivalentes, se dice que es más potente
aquel cuya dosis requiera menor dosis para provocar el efecto.

Eficacia: refleja la capacidad de un fármaco para activar un receptor y generar una respuesta celular.
No tiene eficacia intrínseca: antagonista.
CUANTIFICACIÓN DEL AGONISMO
Cuando se mide la potencia relativa de dos agonistas de igual eficacia en el mismo sistema
biológico y los eventos de señalización corriente abajo son los mismos, para ambos fármacos, la
comparación arroja una medida relativa de la afinidad y la eficacia de los dos agonistas.
A menudo, se describe la respuesta agonista al determinar la concentración que produce la mitad
del efecto máximo (EC50) para un efecto determinado. También podemos comparar asíntotas
máximas en sistemas donde los agonistas no producen una respuesta máxima. La ventaja de usar
máximas es que esta propiedad depende únicamente de la eficacia, mientras que la potencia del
fármaco es una función mixta de afinidad y eficacia.
➢ Si tenemos dos agonistas que tienen la misma eficacia, podemos comparar su afinidad y su
eficacia observando sus valores de EC50.
➢ Un agonista con un valor de EC50 más bajo necesita menos concentración para lograr el
50% del efecto máximo.
CUANTIFICACIÓN DEL ANTAGONISMO
Los patrones característicos del antagonismo están asociados con ciertos mecanismos del bloqueo
del receptor:
➢ Antagonista competitivo: un fármaco con afinidad por un
receptor pero que carece de eficacia intrínseca
(antagonista) compite con el agonista por el sitio de unión
primario en el receptor.
- más fácil: agonista y antagonista juntos, ambos
compiten por unirse al sitio de acción, gana quien
sea mas fuerte o halla más.
El patrón característico de tal antagonismo es la producción
dependiente de la concentración de un desplazamiento paralelo
hacia la derecha de la curva dosis-respuesta del agonista sin cambio
en la respuesta máxima.
- La magnitud del desplazamiento hacia la derecha de la
curva depende de la concentración del antagonista y su
afinidad por el receptor.
- Un antagonista competitivo reducirá la respuesta a cero.
Un agonista parcial de manera similar puede competir con un
agonista “completo” para unirse al receptor. Sin embargo, el
aumento de las concentraciones de un agonista parcial inhibirá la
respuesta a un nivel finito característico de la eficacia intrínseca del
agonista parcial.
Antagonista no competitivo irreversible: se une y ya no se quita, el
efecto del agonista es menor.
Antagonista no competitivo: ocurre cuando un antagonista se une a un receptor en un sitio de
unión del agonista (sitio alostérico) o en el mismo sitio pero de una manera que no compite
directamente con el agonista. Esta unión impide que el agonista ejerza su efecto pero no compite
con él por el mismo sitio de unión.
ACTIVIDAD Y SINERGISMO: ISOBOLOGRAMAS
Los fármacos con diferentes mecanismos de acción a menudo se usan en combinación para lograr
efectos sinérgicos aditivos y positivos.
Sinergismo positivo: se refiere a los efectos superadictivos de los fármacos usados en combinación.
Los fármacos usados en combinación también pueden mostrar sinergismo negativo o efectos
subaditivos, en el que la eficacia de la combinación del fármaco es menor de la esperada si los
efectos fueran aditivos.
VARIABILIDAD FARMACODINÁMICA
Variabilidad farmacodinamia poblacional:
Las personas responden diferente a una misma concentración de fármaco, y una persona no
siempre responde igual a la misma concentración de fármaco.
La respuesta del fármaco se ve afectada por: enfermedad, talla y peso, edad y administración previa
del fármaco.
● Dosis efectiva mediana: dosis requerida para producir efecto en 50% de la población.
● Dosis letal mediana
Personas se dividen en:
- hipersusceptibles
- normosusceptibles
- hipersusceptibles
Ventana terapéutica: rango de concentraciones de un fármaco en estado estable que proporciona
eficacia terapéutica con una toxicidad mínima.
Índice terapéutico: refleja que tan selectivo es el medicamento para producir
sus efectos deseados frente a sus efectos adversos.
FACTORES QUE MODIFICAN LA ACCION DEL FARMACO
➢ Interacciones con otros medicamentos: sus efectos no son los
mismos que cuando se administran solos. Pueden haber interacciones
que causen toxicidad o que inhiban el efecto del fármaco.
- Farmacocinéticas: la administración de un fármaco a su sitio
de acción se altera por un segundo fármaco.
- Farmacodinámicas: la respuesta del blanco farmacológico se
modifica por un segundo fármaco.
MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS
➢ Receptores que afectan las concentraciones de ligandos
endógenos: alteran la síntesis, almacenamiento, liberación, transporte o el metabolismo de
ligandos endógenos.
Farmacos que actuan sobre la neurotransmisión:
- cocaína: bloquea la recaptación de Norepinefrina
- anfetamina: promueve la liberación de Norepinefrina
➢ Receptores de fármacos asociados con procesos extracelulares: muchos fármacos tienen
como blanco las enzimas y las moléculas que controlan los procesos extracelulares.
- trombosis
- inflamación
- respuestas inmunes
El sistema de coagulación tiene blancos de fármacos que controlan la formación y la
degradación de los coágulos, e incluyen varios factores de coagulación.
➢ Receptores utilizados por agentes antiinfecciosos: receptores blanco de agentes
infecciosos son proteínas microbianas. Son enzimas clave en rutas bioquímicas que requiere
el agente infeccioso.
➢ Receptores que regulan el medio iónico: son pocos fármacos que afectan el medio iónico
de la sangre, orina y tracto gastrointestinal.
- bombas de protones
- transportadoras de protones
VÍAS INTRACELULARES ACTIVADAS POR RECEPTORES FISIOLÓGICOS
Vías de transducción de señales
El mayor número de receptores de fármacos son receptores fisiológicos expresados en la superficie
de las células que transducen señales extracelulares a señales que dentro de las células alteran sus
funciones.
Los receptores fisiológicos en la superficie de las células tienen dos funciones principales:
- la unión del ligando y la propagación del mensaje (la señalización transmembrana e
intracelular). Ocupa al menos dos dominios funcionales dentro del receptor: un LBD y un
dominio efector.
Las acciones reguladoras de un receptor pueden ejercerse directamente sobre:
- sus blancos celulares
- sobre las proteínas efectoras
- sobre moléculas intermediarias de la señalización llamada transductores.
Sistema receptor-efector: receptor del fármaco, blanco celular y cualquier molécula intermediaria.
Segundo mensajero: enzima, canal iónico o proteína de transporte que crea, mueve o degrada una
molécula pequeña o ion.
FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES DE LOS RECEPTORES FISIOLÓGICOS
Los receptores de moléculas reguladoras fisiológicas se pueden asignar a familias funcionales que
comparten estructuras moleculares comunes y mecanismos bioquímicos.
Receptores unidos a proteínas G:
- son receptores transmembrana
- en sus ligando hay neurotransmisores, hormonas peptídicas, moléculas de señalización de
lípidos, opioides aa, GAB
- son reguladores importantes de la actividad nerviosa en el sistema nervioso central y son los
receptores de los neurotransmisores del sistema nervioso autónomo periférico
- son receptores de muchos fármacos
- un solo receptor puede tener múltiples efectos
Familias proteínas g: se clasifican según su componente alfa que es el que señaliza
- Gs: aumentan adenil-ciclasa
- Gi: inactivación adenil-ciclasa
- Gq: fosfolipasa c beta
- G12: activa a un tipo de proteína g especial
Canales iónicos acoplados a gpcr:
- Acetilcolina
- Adenosina
- Dopamina
- Gaba
- Serotonina
- Somatostatina
- Canabiodes
- Opiodes
Sistemas del segundo mensajero. AMP cíclico. El cAMP es sintetizado por la enzima AC, su
estimulación está mediada por la subunidad Gsα y la inhibición por la subunidad Giα
El calcio es un mensajero importante en todas las células y puede regular diversas respuestas,
incluida la expresión génica, la contracción, la secreción, el metabolismo y la actividad eléctrica
El calcio puede entrar a la células:
- ser liberado por hormonas o factores de crecimiento
- entrar por los canales de Ca
Las PLC son enzimas citosólicas que se translocan a la membrana plasmática con la estimulación
del receptor.

RECEPTORES ACOPLADOS A CANALES IONICOS

Canales activados por voltaje, por ligando, por depósito, por estiramiento y por temperatura. Se
dividen en 2 tipos principales:

- Exitadores: Na, K, Ca: los neurotransmisores que solo dejan pasar a un ion
- Inhibidores: Cl, gaba y glicina

Canales activados por voltaje: Na , K , Ca y Cl

Canales de Na: Los canales de Na+ activados por voltaje en las neuronas del dolor son los blancos
para los anestésicos locales como la lidocaína y la tetracaína, que bloquean el poro, inhibiendo la
despolarización y bloqueando la sensación de dolor.

Canales iónicos receptores de potencial transitorio: Los canales de catión TRP están involucrados
en una variedad de procesos sensoriales fisiológicos y fisiopatológicos, que incluyen la nocicepción,
la sensación de calor y frío, la mecanosensación y la sensación de sustancias químicas como la
capsaicina y el mentol

Receptores transmembrana asociados a enzimas intracelulares:

- Receptor tirosina cinasa: receptores para hormonas tales como la insulina; los factores de
crecimiento VEGF y las efrinas.
- Vía del receptor Jak-STAT: receptores para citocinas tales como el interferón γ y las
hormonas tales como la hormona del crecimiento y la prolactina
 - Receptor serina-treonina cinasas: análogos a los receptores tirosina cinasas excepto que
tienen un dominio serina-treonina cinasa en la región citoplasmática de la proteína
- Receptores tipo Toll: señalización relacionada con el sistema inmune innato se realiza por
una familia de más de 10 receptores individuales que abarcan la membrana denominados
TLR, que están altamente expresados en células hematopoyéticas. Los ligandos para el TLR
comprenden una multitud de productos patógenos, que incluyen lípidos, peptidoglicanos,
lipopéptidos y virus.
- Receptores de TNF-α:

RECEPTORES DE TRANSMEMBRANA ASOCIADOS A ENZIMAS INTRACELULARES

Son inactivos y cruzan la membrana plasmática en solo un punto, está principalmente regulado por
la unión del ligando. Los más conocidos son:

- Receptores tirosina cinasa: incluyen a los receptores de insulina, factores de crecimiento y

efrinas
- La activación de estos da lugar a la supervivencia
- Receptores toll: Detectan PAMPS: patrones moleculares asociado a daños
- RECEPTOR TNF alfa (factor de necrosis tumoral alfa): Respuesta inflamatoria y necrosis

RECEPTORES DE HORMONAS NUCLEARES Y FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

Los receptores de hormonas nucleares comprenden una superfamilia de 48 receptores que

responden a un conjunto de diversos ligandos.

Las proteínas receptoras nucleares son factores de transcripción capaces de regular la expresión de
genes que controlan numerosos procesos fisiológicos, como la reproducción, el desarrollo y el
metabolismo.

Los miembros de la familia incluyen receptores para hormonas esteroideas circulantes como
andrógenos, estrógenos, glucocorticoides, hormona tiroidea y vitamina D.

Apoptosis: proceso por el cual las células están genéticamente programadas para la muerte

Hay dos vías que inducen la apoptosis:

- Extrínseca: ocurre debido a ligandos, llegan ligando activadores extrínsecos como el TNF a,
hacen contacto con la membrana celular y se lleva una cascada de señalización, se llaman a
proteínas TADD y caspasas que llevan a la fragmentación del dna, vesiculación de
membrana
- Intrínseca: comienzan por el daño al dna, y aumenta la transcripción de p53 esta activación
permite que las células se detengan para ver si se remedia el daño si no se remienda se
activan la proteína proapoptóticas como el bax ocurre una cascada de señalización y se
activa la caspasa 3.

La autofagia: es una vía de degradación intracelular en donde los contenidos celulares se

secuestran dentro de autofagosomas y luego entran a los lisosomas.

- Su función principal es eliminar el material celular dañado

- Es protectora en enfermedades neurodegenerativas
- Se lleva a cabo por las vías PI3K-PKB y mTOR

DESENSIBILIZACIÓN DEL RECEPTOR Y REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES

Los receptores casi siempre están sujetos a la regulación de realimentación por sus propias
señalizaciones de salida. La estimulación continua de las células con agonistas generalmente da
como resultado un estado de desensibilización el efecto con la exposición continua o repetida a la
misma concentración del fármaco disminuye.

La desensibilización puede ser el resultado de la inaccesibilidad temporal al receptor del fármaco

agonista
La supersensibilidad a agonistas frecuentemente sigue a la reducción crónica de la estimulación
del receptor. Como ejemplo, la supersensibilidad puede ser notable después de la retirada del
bloqueo prolongado del receptor

Desensibilización: ocurre por la estimulación continua de las células agonistas

ENFERMEDADES RESULTANTES DE LA DISFUNCIÓN DEL RECEPTOR Y SU VÍA

La alteración en los receptores y sus vías de señalización corriente abajo pueden ser la causa de
enfermedad. La pérdida de un receptor en un sistema altamente especializado de señalización
puede causar un trastorno fenotípico.

➢ Pérdida de un receptor en sistema especializado: síndrome de feminización testicular

➢ Expresión de receptores constitutivamente activos: supersensibilidad= ciertos tipos de
cáncer
➢ Deficiencia en las vías de señalización: miastenia gravis
➢ Polimorfismos comunes en los receptores= variabilidad en respuestas terapéuticas:
betabloqueadores en pacientes con insuficiencia cardiaca.
4. Toxicidad
Veneno: cualquier sustancia, incluyendo cualquier fármaco, que posee la capacidad de dañar a un
organismo vivo.
Envenenamiento: efectos fisiológicos dañinos sean el resultado de la exposición a productos
farmacéuticos, drogas ilícitas o productos químicos.
LA DOSIS RESPUESTA
Curva dosis-respuesta convencionales
Existe una relación dosis-respuesta graduada en el individuo y una relación dosis-respuesta,
cuántica, en la población.
● Las dosis graduadas de un fármaco, administradas a un individuo, generalmente suelen
causar una respuesta de mayor magnitud, a medida que aumenta la dosis.
● Vista de una manera cuántica, la relación dosis-respuesta implica que el porcentaje de
población afectada aumenta, a medida que se incrementa la dosis; la relación es cuántica
cuando se considera que el efecto establecido puede estar presente o ausente, en un
individuo dado.
● Esta relación cuántica de la dosis-respuesta es utilizada para determinar la DL50 de los
fármacos, también se puede determinar una curva dosis-respuesta cuántica, para el efecto
terapéutico de un fármaco con el cual el 50% de la poblacion tendra la respuesta deseada y
una curva cuántica dosis-respuesta, en el caso de la letalidad ocasionada por el mismo
fármaco.
Curva dosis-respuesta no monotónicas
Ilustran cómo una sustancia puede tener efectos perjudiciales tanto en dosis bajas como en dosis
altas.
➢ Cuándo ocurre una respuesta tóxica, sobresaturación de mecanismos de detoxificación: En
el caso de sustancias como el formaldehído, el cuerpo tiene mecanismos para detoxificar
pequeñas cantidades. Sin embargo, cuando la cantidad de formaldehído (o cualquier otra
sustancia tóxica) supera la capacidad de estos mecanismos, se produce una acumulación
que puede llevar a una respuesta tóxica.
Dosis elevadas: Cuando la dosis de una sustancia excede el umbral necesario para mantener la
homeostasis, el cuerpo comienza a experimentar efectos tóxicos debido a la acumulación de la
sustancia o sus metabolitos.
El concepto del “palo de hockey” en toxicología describe cómo una sustancia puede no causar
efectos adversos hasta que se alcanza un umbral específico.
Curva en forma de U invertida: Esta ocurre cuando una sustancia, en bajas concentraciones,
produce un efecto positivo, pero a medida que la concentración aumenta, se alcanza un máximo de
respuesta, seguido de una reducción del efecto debido a la desensibilización o regulación negativa
de los receptores. Un ejemplo de esto es el estrógeno, que en niveles suprafisiológicos, puede
provocar una disminución en sus efectos debido a la regulación negativa de los receptores de
estrógeno.
ALTERACIONES EN ADME
Una intoxicación puede alterar, significativamente, las funciones de ADME.
Toxicocinética: La farmacocinética de un medicamento, en circunstancias que producen toxicidad
o exposición excesiva.
Cuando se enfrenta una intoxicación po- tencial, los clínicos deben tener en cuenta dos preguntas
importantes:
- ¿Por cuánto tiempo un paciente asintomático necesita ser monitorizado? (absorción y
dinámica del fármaco).
- ¿Cuánto tiempo tomará un paciente intoxicado para mejorar? (eliminación y dinámica del
fármaco).
Los efectos tóxicos de los fármacos pueden clasificarse como:
➢ Farmacológicos: resultan de la exageración de la acción terapéutica del fármaco.
➢ Patológicos: ocurren cuando un fármaco causa daño celular o tisular, resultando en
patologías estructurales o funcionales. (necrosis hepática)
➢ Genotóxicos: implican daño al material genético de la célula, lo que puede llevar a
mutaciones, cáncer o trastornos hereditarios. Este tipo de toxicidad ocurre cuando un
fármaco interactúa directamente con el ADN o afecta los mecanismos de reparación del
ADN.
Toxicidad aguda: ocurre poco después de la exposición única o múltiple en 2 horas
Toxicidad crónica: resulta de una exposición repetida por un periodo prolongado
Toxicidad local: efectos en el sitio de contacto o aplicación
Toxicidad sistémica: efecto en órganos o sistemas distantes a la aplicación
Toxicidad reversible: los efectos desaparecen al eliminar al fármaco
Toxicidad irreversible: los efectos perduran desùes de eliminar el fármaco
Toxicidad directa: la sustancia tóxica actúa directamente con moléculas biológicas y altera su
función.
Toxicidad por el sistema inmune: el s. inmune reacciona de manera exagerada a una sustancia y
provoca daño tisular
DOSIS RESPUESTA: cantidad de fármaco que se administra y su respuesta
La incidencia y gravedad de la toxicidad está, proporcionalmente, relacionada con la concentración
del fármaco en el cuerpo y la duración de la exposición.
REACCIONES ALÉRGICAS
Una alergia es una reacción adversa, mediada por el sistema inmune, que es resultado de la
sensibilización previa a un químico en particular o a uno que es estructuralmente similar.
Hay 4 tipos de reacciones alérgicas:
- Tipo 1 reacciones anafilácticas: es mediada por anticuerpos IgE, Los principales órganos
blanco de este tipo de reacción son el tracto gastrointestinal (alergias alimentarias); la piel
(urticaria y dermatitis atópica); el sistema respiratorio (rinitis y asma) y el vascular (choque
anafiláctico). se denominan reacciones de hipersensibilidad inmediatas
- Tipo 2 reacciones citolíticas: están mediadas tanto por anticuerpos IgG como IgM y, por lo
general, se atribuyen a su capacidad para activar el sistema del complemento, principal
tejido diana: células del sistema circulatorio (anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica
- Tipo III reacciones de Arthus: están mediadas, por IgG; el mecanismo implica la generación
de complejos antígeno-anticuerpo que fijan el complemento. Los complejos se depositan
en el endotelio vascular, donde se produce una respuesta inflamatoria destructiva, llamada
enfermedad del suero
- Tipo IV reacciones de hipersensibilidad retardadas: están mediadas por linfocitos T
sensibilizados y macrófagos.
REACCIONES IDIOSINCRÁTICAS Y CONTRIBUCIONES FARMACOGENÉTICAS
Idiosincrasia es una reactividad anormal a un producto químico que es peculiar en un individuo
dado, esta dosis puede ser extrema sensibilidad a dosis bajas o extrema insensibilidad a dosis altas
INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS
Interacción de absorción: un fármaco puede causar el aumento o disminución de absorción de
otro fármaco en el lumen intestinal
Interacción de la unión a proteínas: fármacos se distribuyen unidos a protes como la albumina en
la sangre, si se saturan los sitios de unión en las protes o hay albuminemia puede haber una
toxicidad
Interacción del metabolismo: un fármaco puede influir en la metabolización de otro sobre todo si
los CYP hepáticos están involucrados.
Interacción de la unión del receptor: un antagonista se une al receptor de un agonista y quitan el
efecto (opiodes)
Interacción de la acción terapéutica: como cuando usas aspirina y heparina = efecto
anticoagulante potente.
5. Transportadores de membrana