UNIVERSIDAD NACIONAL DEL CENTRO DEL PER

FACULTAD DE INGENIERA QUMICA

073B INDUSTRIAS QUMICAS

AGENTES ANTIBACTERIANOS, REQUERIMIENTO DE UN ANTIBACTERIANO, SULFONAMIDAS, PENICILINA Y CEFALOSPORINA
SEMESTRE: V II HUANCAYO - 2012

AGENTES ANTIBACTERIANOS
Los agentes antimicrobianos se desarrollaron para combatir la propagacin y la gravedad de numerosas infecciones. El uso generalizado de antimicrobianos para el control de enfermedades se ha visto acompaado de un aumento de la resistencia en esas mismas bacterias. La resistencia a los agentes antimicrobianos ocurre cuando las bacterias que causan infecciones no son eliminadas por los antimicrobianos que se administran para detener la infeccin. Las bacterias sobreviven y se siguen multiplicando, causando ms daos.

DESCRIPCIN DEL USO DE ANTIMICROBIANOS

Debe tener actividad microbiana selectiva. De preferencia el agente antibacteriano debe matar las bacterias mas que evitar su multiplicacin.

Las bacterias no deben desarrollar resistencia a los antibiticos.

La absorcion del antibiotico y su distribucion, su destino y excresion deben ser tales que los niveles bactericidas en sangre, tejidos y fluidos corporales se alcancen rapidamente y se mantengan durante periodos prolongados.

ANTIBIOTICOS UTILES PARA CIERTAS VARIEDADES DE MICROORGANISMOS

SULFONAMIDAS
En el ao de 1932 el cientfico alemn Gerhard Domagk se encontraba trabajando con colorantes para teir al Estafilococo Aureus. Durante este trabajo se dio cuenta que un colorante rojo (llamado posteriormente Prontosil Rubrum) protega a los ratones y conejos contra dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolticos. Este Prontosil era un derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzeno sulfonamida) que haba sido sintetizada por el qumico de Viena, Gelmo en 1908.

ESTRUCTURA QUIMICA

Las sulfonamidas representan el genrico de la sulfanilamida. Estos frmacos contienen un grupo sulfuro unido a un anillo de benceno y grupos NH2 que le confieren a la molcula la actividad antibacteriana.

La estructura qumica de las principales sulfonamidas se encuentran resumidas en el esquema que encontrar a continuacin:

MECANISMO DE ACCION
Las sulfonamidas tienen un efecto bacteriosttico. Estos frmacos son anlogos del cido paraaminobenzico (PABA) y por lo tanto actan como antagonistas competivivos de ste, que es necesario para la sntesis del cido flico bacteriano. Las sulfonamidas tambin inhiben la dihidroteroato sintetasa que es necesaria para la incorporacin del PABA al cido dihidroterico que es el precursor del cido flico.

FARMACOCINETICA
Presentan buena absorcin por va oral (entre 70 a 100%). Las concentraciones pico en plasma se obtienen entre 2 y 6 horas. Se unen en diferente grado a las protenas plasmticas, especialmente a la albmina. Se distribuyen por el agua corporal total y todos los tejidos del cuerpo. Penetran los espacios pleural, peritoneal, sinovial y ocular presentando concentraciones de la droga cercanas a las sricas. La sulfadiazina y el sulfisoxazol penetran el lquido cefalorraqudeo. Las sulfonamidas atraviesan la placenta y pasan a la circulacin fetal. Sufren metabolismo principalmente heptico, produciendo metabolitos no activos pero que s poseen toxicidad. Son eliminadas principalmente por el rin ya sea sin ser metabolizadas o como metabolitos inactivos. Pequeas cantidades son eliminadas por las heces y bilis.

RESISTENCIA BACTERIANA
La resistencia bacteriana se presenta por mutacin espontnea o transferencia de la misma a travs de plsmidos. Se plantean 4 mecanismos para ella: Mutacin de la dihidroteroato sintetasa. La creacin de una va metablica alterna para la sntesis del cido flico. Aumento en la capacidad de inactivar o destruir la droga. Produccin de un antagonista de la droga ESPECTRO ANTIBACTERIANO Las Sulfonamidas son activas contra: el Estreptococo Pigenes, Neumococo, Hemophilus Influenzae, Hemophilus Ducrei, Clamidia Trachomatis, Nocardia, Actinomyces, Calymmatobacterium Granulomatis, Toxoplasma y Plasmodium. Muchas cepas de E.Coli son resistentes a las sulfonamidas. Los enterococos, la P.Aeruginosa y los anaerobios son resitentes

CLASIFICACION
Categora Frmacos Farmacocintica 1. Sulfisoxazol (t1/2: 5 a 6 Se absorben bien por va oral y tienen horas) buena actividad antibacteriana Agentes que se absorben y se eliminan rpidamente 2. Sulfametoxazol (t1/2: 11 horas) Usos El Sulfisoxazol y el Sulfametoxazol para infecciones urinarias por cepas no resistentes de patgenos urinarios (no es de primera eleccin).

Se elimina principalmente por va renal (el sulfametoxazol mas lento y se puede dar Los dos se pueden usar en uretritis cada 12 horas) por Clamidia Trachomatis Se unen ampliamente a protenas plasmticas. La terapia combinada depirimetamina y sulfadiazina es el tratamiento de eleccin para la toxoplasmosis

3. Sulfadiazina (t1/2: 10 horas)

Sulfonamidas activas en el TGI 1. Sulfazalacina (pobremente absorbidas)

Agentes que se absorben y se 1. Sulfadoxina eliminan lentamente

Prcticamente no se absorbe por va oral. El aminosalicilato posee la actividad Es desdoblada por las bacterias farmacolgica en el tratamiento de los intestinales a sulfapiridina que se absorbe pacientes con Enfermedad Inflamatoria y es eliminada por va renal Intestinal. Ese compuesto produce los efectos txicos de la droga Es una de las drogas de primera eleccin en los Tiene otro metabolito (aminosalicilato) pacientes con Enfermedad de Crohn y Colitis que alcanza altas concentraciones en las Ulcerativa. heces En combinacin con pirimetamina se usa para Vida media larga de aproximadamente 7 a profilaxis y tratamiento de infeccin por 9 das Plasmodium Falciparum (malaria) resistente a cloroquina. La Sulfacetamida penetra bien los lquidos La Sulfacetamida se utiliza en el manejo de oculares, logrando altas concentraciones infecciones oculares en humor acuoso La Sulfadiazina-Plata es para uso tpico y presenta un gran espectro de actividad La Sulfadiazina-Plata una de las drogas de

1. Sulfacetamida

Sulfonamidas de Uso Tpico

2. Sulfadiazina-Plata

SINTESIS DE LA SULFONAMIDAS
Se conoce que las sulfonamidas fueron los primeros antimicrobianos en ser utilizados en forma sistmica. Su estructura qumica es un ncleo de benceno con grupos amino que le brindan su actividad. El grupo amino es acetilado en el hgado inactivndolo. Segn el sustituyente en dicho sector el frmaco es ms activo.

Las sulfamidas, generalmente se clasifican segn la duracin de su accin y la forma de cmo se aplica el medicamento, as como otras caractersticas. Segn el modo de accin, las sulfamidas pueden ser: a) Sulfamidas de accin corta o intermedia. Sulfamidas de uso general i. Sulfatiazol ii. Sulfadiazina iii. Sulfadimidina iv. Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol) Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias. i. Sulfisoxazol ii. Sulfametizol iii. Sulfasomidina b) Sulfamidas de accin prolongada. iv. Sulfametoxipiridazina v. Sulfadimetoxina vi. Sulfadoxina

c) Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal vii. Sulfaguanidina viii. Sulfatalidina ix. Sulfasuxidina x. Sulfazolazina d) Sulfamidas tpicas xi. Acetato de mafenida xii. Sulfadiazina argntica xiii. Sulfacetamida de sodio

PRICIPALES SULFAS

Las estructuras que presentan las sulfas, en general exhiben dos partes, una de ellas es la correspondiente a 4-aminobencensulfamida o el cloruro de 4-aminobencensulfnico, dependiendo de la reaccin utilizada para formar la sulfa y la otra parte generalmente es un heterociclo, que desde luego es variable segn la sulfa particular del que se trate.

4-aminobencensulfamida

Cloruro de 4-aminobencensulfnico

LA PENICILINA
La penicilina fue descubierta por Fleming en 1928 cuando estaba estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus. Observ que cuando se contaminaban las placas de cultivo con un hongo microscpico del gnero Penicillium (Penicillium notatum) ste inhiba el crecimiento de las bacterias debido a la produccin de una toxina por parte del Penicillium, a la cual llam penicilina. De las varias penicilinas producidas de modo natural es la bencilpenicilina o penicilina G, la nica que se usa clnicamente. A ella se asociaron la procana y la benzatina para prolongar su presencia en el organismo, obtenindose las respectivas suspensiones de penicilina G procana y penicilina G benzatina, que slo se pueden administrar por va intramuscular.

ESTRUCTURA QUIMICA

La estructura bsica de la penicilina (cido 6-amino-penicilnico) consiste en un anillo tiazolidnico, un anillo betalactmico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactmico. Sus modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinticas y antibacterianas. El anillo betalactmico es el responsable de la accin antibacteriana. Es muy lbil frente a las betalactamasas bacterianas y cuando se rompe el antibitico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las propiedades farmacolgicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.

MECANISMO DE ACCION
Las penicilinas, conjuntamente con las cefalosporinas, fosfonicina, cicloserina, bacitracina y los glicopptidos telcoplanina y vancomicina inhiben selectivamente diferentes pasos de la sntesis del pptido glicn (murena), sustancia que le confiere la forma, rigidez y estabilidad a la membrana celular de casi todas las bacterias de importancia mdica, excepto los Mycoplasmas.

FARMACOCINETICA
La farmacocintica de las penicilinas es variable, ya que algunas tienen una buena absorcin oral (amoxicilina), todas se distribuyen ampliamente y alcanzan buenos niveles tisulares y tienen penetracin al sistema nervioso central cuando ste est inflamado, con una eliminacin renal para la mayora de las penicilinas. Las penicilinas naturales slo pueden ser administradas por va parenteral. La va intravenosa es la que necesita la penicilina G, por alcanzar mejores niveles que con la va muscular.

CLASIFIVACION POR GRUPOS

1. Bencilpenicilina y sus formas parenterales de accin prolongada Bencilpenicilina Penicilina benetamina Penicilina benzatnica Penicilina clemizol Penicilina procanica 2. Penicilinas absorbibles oralmente, semejantes a la bencilpenicilina Azidocilln Fenetecilln Fenoximetilpenicilina 3. Penicilinas resistentes a -lactamasas staphyloccicas: 3.1 Isoxazolil-penicilinas Cloxacilln Dicloxacilln Oxacilln Fluoroxacilln 3.2 Meticilln 3.3 Nafcilln

4. Penicilinas de amplio espectro 4.1 Ampicilln 4.2 steres del ampicilln Bacampicilln Lenampicilln 4.3 Compuestos similares al ampicilln Amoxicilln Mecillinam (amdinocilina) Ciclacilln 5. Penicilinas antipseudomnicas 5.1 Acilureidopenicilinas Azlocilln Mezlocilln Piperacilln 5.2 Carboxipenicilinas Carbenicilln Ticarcilln 6. Penicilinas resistentes a -lactamasas (de enterobacterias) Foramidocilln Temocilln

PENICILINAS NATURALES Y BIOSINTTICAS

Las penicilinas naturales son aquellas generadas sin intervencin biotecnolgica. Entre ellas destacan la bencilpenicilina, como producto final de inters teraputico, y los intermediarios aislables como la isopenicilina N o la penicilina N. Las biosintticas, en cambio, se producen mediante adicin de determinados compuestos en el medio de cultivo del biorreactor empleado durante su produccin, es decir, sin que tenga lugar un aislamiento y una modificacin qumica ex vivo. Entre las biosintticas destacan: la fenoximetilpenicilina, la alilmercaptometilpenicilina y, de nuevo, la bencilpenicilina (pues es posible inducir su sntesis aplicando ciertos precursores en el fermentador).

BENCILPENICILINA O PENICILINA G
La bencilpenicilina, comnmente conocida como penicilina G, es el estndar de las penicilinas. Por lo general se administra por va parenteral (intravenosa, intratecal o intramuscular), porque tiende a perder estabilidad con el jugo gstrico del estmago. Debido a que se administra inyectada, se pueden alcanzar mayores concentraciones del medicamento en los tejidos que con la penicilina V o fenoximetilpenicilina. Estas mayores concentraciones se traducen en una mayor eficacia antibacteriana.

Bencilpenicilina
Nombre (IUPAC) sistemtico (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2phenylacetyl)amino] -4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

BENCILPENICILINA PROCANA
La bencilpenicilina procana (DCI), conocida tambin como penicilina G procana, es una combinacin de la penicilina G con un anestsico local, la procana. Esta combinacin tiene como fin reducir el dolor y la incomodidad asociada con la voluminosa inyeccin intramuscular de penicilina. Tras la administracin de una inyeccin intramuscular, el frmaco se absorbe lentamente en la circulacin y se hidroliza a bencilpenicilina. Por ello, es administrada cuando se desea que sus concentraciones sean bajas pero prolongadas. Este antibitico es muy utilizado en veterinaria

BENCILPENICILINA BENZATNICA
La bencilpenicilina benzatnica o penicilina G benzatnica (DCI), es una combinacin con benzatina que se absorbe lentamente en la circulacin sangunea despus de una inyeccin intramuscular y luego se hidroliza a bencilpenicilina. Es la primera opcin cuando se requiere una concentracin baja de bencilpenicilina, permitiendo una accin prolongada del antibitico por ms de 2-4 semanas por cada inyeccin. La administracin de penicilina G benzatnica o benzetacil L-A puede presentar ocasionalmente una reaccin alrgica anafilctica en pacientes hipersensibles.

FENOXIMETILPENICILINA O PENICILINA V
La fenoximetilpenicilina, comnmente llamada penicilina V, es la nica penicilina activa por va oral. Tiene una actividad menor que la bencilpenicilina, por lo que se administra cuando no se requiere alcanzar concentraciones elevadas en los tejidos. Con la penicilina oral V, el espectro es prcticamente igual al de la penicilina G: estreptococos, neumococos y Neisseria, algunos anaerobios y estafilococos no productores de penicilinasa. No es inactivada por el jugo gstrico, alcanzndose en poco tiempo concentraciones adecuadas de penicilina en tejidos y plasma sanguneo.

Fenoximetilpenicilina Nombre (IUPAC) sistemtico (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[[2(phenoxy)acetyl]amino] -4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid

BIOSINTESIS Y SINTESIS DE LA PENICILINA

CEFALOSPORINAS
RESEA HISTORICA En el ao 1945 el doctor Giusseppe Brotzu relacion la buena salud de los baistas de las aguas contaminadas del golfo de Cagliari en la costa sur de Cerdea con la accin de ciertos microorganismos productores de antimicrobianos, posteriormente (1948) aisl el hongo Cephalosporium acremonium, el cual constituy la fuente de 3 cefalosporinas: cefalosporina C, P y N respectivamente. Desde la comercializacin de la cefalotina en el ao 1962 las cefalosporinas han ascendido a una posicin de distincin en el mundo de los antibiticos. La modificacin de las cadenas laterales fijas al ncleo de la cefalosporina ha producido una extraordinaria proliferacin de nuevos compuestos para uso clnico, y ha llegado a adquirir gran importancia en el tratamiento de las infecciones bacterianas por su relativa baja toxicidad, amplio espectro antibacteriano, actividad bactericida y actividad frente a betalactamasas.

ESTRUCTURA QUIMICA
La estructura qumica bsica de las cefalosporinas consiste en un sistema lactmico acoplado a un anillo de dihidrotiazina que en su conjunto se denomina ncleo cefem (Fig. 1). La introduccin de diferentes sustituyentes, fundamentalmente en las posiciones 3 (R3) y 7 (R7) de dicho ncleo, posibilita obtener una amplia variedad de cefalosporinas con diferente espectro antimicrobiano, propiedades farmacocinticas y grado de estabilidad qumica.

MECANISMO DE ACCION
Las cefalosporinas pueden llegar a matar a las bacterias susceptibles y aunque su mecanismo de accin an no se conoce completamente, existen conocimientos que permiten conocer el fenmeno bsico. Las paredes celulares de las bacterias son esenciales para su crecimiento y desarrollo y el peptidoglicno es un componente heteropolimrico de dicha pared que asegura estabilidad mecnica rgida en virtud de su estructura de enrejado con abundantes uniones cruzadas, las cuales tienen caractersticas individuales para cada microorganismo; la biosntesis del peptidoglicn involucra unas 30 enzimas y pueden considerarse 3 etapas, la tercera etapa o etapa de transpeptidacin es la que ocurre por fuera de la membrana celular y produce el entrecruzamiento completo entre las 2 cadenas donde actan los betalactmicos, e inhiben la enzimatranspeptidasa encargada de este proceso y que inician los eventos que llevan a la lisis y muerte bacteriana.

RESISTENCIA ANTIBACTERIANA
El microorganismo puede ser intrnsecamente resistente debido a diferencias estructurales en las enzimas que son los objetivos de estas drogas; una especie sensible puede adquirir este tipo de resistencia por mutacin, aunque este mecanismo es poco relevante en el caso de los antibiticos betalactmicos. Otro mecanismo de resistencia es la no llegada del antimicrobiano a su sitio de accin. En el caso de las bacterias gramnegativas su estructura superficial es compleja y la membrana interna est cubierta por la membrana externa, lipopolisacridos y la cpsula; la membrana externa funciona como una barrera impenetrable para ciertos antimicrobianos hidrfilos. Las betalactamasas son incapaces de inactivar algunos de estos antimicrobianos y pueden estar en grandes cantidades como ocurrre con los grmenes grampositivos. En las bacterias gramnegativas las betalactamasas estn en cantidades ms reducidas, pero situadas entre la membrana celular interna y externa y el lugar de sntesis est en la parte externa de la membrana celular interna y su situacin resulta estratgica pues protege de forma mxima dicho microorganismo.