Linagliptina

Dr. Juan Luis Lebrn Mdico Diabetlogo

Contenido
Aspectos generales de la DM2:
Epidemiologa Patofisiologa Retos tratamientos actuales

Contenido
Linagliptina:
Revisin del perfil clnico Principales estudios clnicos con Linagliptina

La condicin clnico metablica de mayor aumento

Se espera que el nmero de pacientes con diabetes a nivel mundial se incremente de 285 millones en 2010 a 438 millones en 2030
Nmero de pacientes, millones 2010 2030 Otras regiones

Norte America y Caribe

Amrica Central y del Sur

Europa

Africa

India

China

115

87 69

66 53
37 18 30 12 55 51 43 24

63

Atlas de la Federacin Internacional de Diabetes , Cuarta edicin. www.diabetesatlas.org.

Cada 10 segundos muere una persona a causa de complicaciones relacionadas con la diabetes1 La diabetes incrementa significativamente el riesgo de

Cardiopata en 24x*

ACV A ms de 2-4x que la poblacin general*

247 billlones de $US Dlares

55 pacientes nuevos quedarn ciegos a causa de la diabetes en los EUA*

120 pacientes nuevos requerirn de dilisis en los EUA*

230 pacientes nuevos tendrn una amputacin en los EUA*

1 International Diabetes Federation. The diabetes epidemic: facts. www.worlddiabetesday.org/files/docs/Diabetes_facts.pdf. *Adaptado de : CDC 2011 National Diabetes Fact Sheet, http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/estimates11.htm#12 Accesso junio 2011

La mayora de los pacientes con diabetes tipo 2 se mantiene muy lejos de los objetivos glicmicos
10.1% HbA1C > 10% 4

10.0 9.0 8.0 7.0 6.0

HbA1C
1. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 1*. Adapted from Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335-342; 2. ADA. Diabetes Care. 2003;26:S33-S50; 3. AACE/ACE. Endocr Prac. 2009;15:540-59; 4. Oluwatowoju I, et al. Diabetic Medicine. 2010;27:354359

20.2% HbA1C > 9% 1

37.2% HbA1C > 8% 1

64.2% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen HbA1C > 7.2%
1*

ADA objetivo (< 7%) 2 AACE /ACE objetivo ( 6.5%) 3

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva en donde el control glucmico se deteriora con el tiempo en UKPDS
Estudio UKPDS 34
9

8.5

Convencional* Glibenclamida (n=277) (n=411) metformina (n=342) Insulina (n=409)

Mediana de HbA1c (%)

7.5 7

Objetivo recomendado con el tratamiento <7.0%

6.5 6

Aos desde la aleatorizacin

10

*Dieta inicial seguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si GPA >15 mmol/L ADA recomendaciones para la prctica clnica. UKPDS 34, n=1704

UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:85465

La diabetes tipo 2 es una condicin crnica con prdida progresiva de la funcin de las clulas en el tiempo
Estudio UKPDS
100 80 60 40 20 0 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 funcin clulas = 50% del normal

Tiempo desde el diagnstico

Funcin de las clulas (% del normal por HOMA)

0
Aos

~50% de la funcin de las clulas ya estaba perdida al momento del diagnstico en el UKPDS
Holman RR, et al. Diab Res Clin Pract. 1998;40(Suppl):S21S25. UKPDS Study Group. Diabetes. 1995;44:12491258. HOMA = modelo de evaluacin de la homeostasis

La mayora de los tratamientos para la diabetes tipo 2 promueven el aumento de peso

Estudio UKPDS 34 8
Cambio en el peso (kg)

7 6 5 4

Convencional* Glibenclamida (n=277) (n=411) metformina (n=342) Insulina (n=409)

3
2 1 0

12

Aos desde la aleatorizacin

Aumento de hasta 5 kg en tan solo 3 aos con una sulfonilurea o insulina

*Dieta inicial sguida por sulfonilureas, insulina y/o metformina si la GPA >15 mmol/L
UKPDS 34 Study. Lancet 1998:352:85465

% pacientes que presentan al menos un evento hipoglucmico severo

HbA1c: dismunicin pero demasiada El control glucmico intenso puede incrementar el riesgo de hipoglucemia severa 25
VADT1

20

21.2%

Control Intensivo Control estndar

ACCORD2

15
10 5 0

16.2%

9.9% 5.1% P <0.001 6.9 8.4 P <0.001 6.4 7.5

ADVANCE3

% HbA1c al final del estudio

2.7% 1.5% HR = 1.86 (95% CI 1.40-2.40) 6.5 7.3

% cambio desde basal

1.0 1.7 0.6 2.5 VADT: cambio severo en el estado de conciencia incluyendo prdida del mismo

1.0

0.2

ACCORD: requiere de ayuda de otra persona y glucosa plasmtica < 2.8 mmol/l o sntomas que se resuelven rpidamente con carbohidratos orales, glucosa iv o glucagn. ADVANCE: requiere de asistencia de otra persona y glucosa plasmtica <2.8 mmol/l

1. Duckworth W, et al. N Engl J Med.2009;360:129139; 2. Bonds DE et al, BMJ. 2010;340:b4909. 3. ADVANCE Study Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72.

La hiperglucemia en la diabetes tipo 2 se genera a partir de tres defectos primordiales

Clulas pancreticas: Secrecin defectuosa de insulina Clulas pancreticas: Secrecin excesiva de glucagn

Hiperglucemia

Incremento de la produccin de glucosa

Disminucin de la captura de glucosa e incremento de la liplisis

Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360372; Porte D Jr, Kahn SE. Clin Invest Med. 1995;18:247254

El defecto incretina en la Diabetes Tipo 2

Defecto Incretina

Insulinoresistencia

Deficiencia relativa De Insulina

Hyperglicemia
Diabetes tipo 2

El efecto incretina representa hasta el 70% de la respuesta de la insulina a la ingesta oral de glucosa 1
1. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;287(2):E199-E206.

12

Los agentes orales tradicionales para disminuir la glucosa no cubren la patofisiologa de la diabetes tipo 2
Absorcin de glucosa Resistencia a la insulina

Supresin inadecuada del glucagn

Disfuncin aguda de las cluals

Insuficiencia crnica de las clulas

Inhibidores de -Glucosidasa1

TZDs2 metformina1

Sulfonilurea1 Glinida

Glucosa sangunea
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360372. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24S40.

Los inhibidores de DPP-4 y los mimticos de la incretina cubren estos defectos en una forma nica
Glucose Absorcin absorption de glucosa Insulin a Resistencia resistance la insulina

Supresin inadecuada del glucagn

Inhibidores de DPP-4 y mimticos de la incretina3

Acute Disfuncin -Cell aguda de dysfunction las clulas

Chronic Insuficiencia crnica de -Cell las clulas insufficiency

Inhibidores de -Glucosidasa

TZD2 metformina1

Sulfonilurea1 Glinida1

Inhibidores de DPP-4 y mimticos de la incretina4

Glucosa sangunea
1. Inzucchi SE. JAMA. 2002;287-360372. 2. DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24S40. 3. Nauck MA. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-18. 4. Garber AJ. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263

Qu son las Incretinas?

Factores derivados del intestino que aumentan la secrecin de insulina estimulada por la glucosa

In-Cre-Tin
Incretin Secretion Insulin

Liberacin de la insulina estimulada por la glucosa mediada por GLP-1 y GIP

Pncreas
Ingesta de alimentos
Incremento de la utilizacin de la glucosa por msculos y tejido adiposo

Disminucin de la liberacin de la glucosa heptica

Intestino

GLP-1 activa (7-36) GIP activo

Homeostasis de la glucosa
GLP-1 = pptido 1 similar al glucagn, secretado desde las clulas L en el intestino distal GIP = pptido insulinotrpico dependiente de la glucosa, secretado desde la clulas K en el intestino proximal
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87100. Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372.

El pptido similar al glucagn (GLP) -1 es degradado por el DPP-4

Pncreas Ingesta de alimentos
Incremento de la utilizacin de la glucosa por msculo y tejido adiposo

Disminucin de la liberacin de la glucosa heptica mejora el control de la glucosa

Intestino

GLP-1 activo (7-36)

DPP-4

GLP-1 (9-36) amida inactivo

His-Ala segmento del trmino amino

DPP-4 = Dipeptidil peptidasa 4
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87100 Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372

Ms del 50% del GLP-1 secretado se degrada por la DPP-4 antes de alcanzar la circulacin sistmica
GLP-1 (amarillo) liberado en los capilares intestinales se expone inmediatamente al DPP4 (rojo)1 GLP-1 es degradado rpidamente por el DPP-4

>50% del GLP-1 secretado ya est degradado antes de la absorcin plamtica1

>40% del GLP-1 circulante se degra antes de alcanzar a clulas 2

Copyright 1999, The Endocrine Society

1. Hansen L, et al. Endocrinology. 1999;140:53565363; 2. Deacon CF, et al. Am J Physiol. 1996;271(3 pt 1):E458E464. Histochemistry by C. rskov, Panum Institute, University of Copenhagen.

GLP-1 tiene un rango amplio de actividad biolgica

Cerebro Corazn

Cardioproteccin Funcin cardiaca

Intestino

Neuroproteccin Apetito

Estmago Vaciamiento gstrico

GLP-1
Hgado

Produccin de glucosa
Msculo & tejido adiposo

Sensibilidad a la insulina

Pncreas

Secrecin de insulina

Secrecin de glucagn
Biosntesis de insulina

Captura de la glucosa Almacenamiento glucosa

Baggio & Drucker. Gastroenterol. 2007;132:213157.

Proliferacin de las clulas apoptosis de las clulas

El efecto de las incretinas se reduce en la diabetes tipo 2

Saludables (n=8) 80
Efecto normal de la incretina

Diabetes tipo 2 (n=14) 80 IR insulin (mU/L)

Efecto reducido de la incretina

Insulina IR(mU/L)

60 40 20 0 -10 -5

60
40 20 0 -10 -5

60

120

180

60

120

180

Tiempo (min)

Glucosa administrada: glucosa oral (50 g/400 ml) IV (infusin isoglucmica)

Tiempo (min)

Nauck M, et al. Diabetologia . 1986;29:4652. Nauck. Diabetologia.

1986;29:46.

La funcin GLP-1 se conserva en la diabetes tipo 2

Insulina (pmol/L)
350 300 250 200 150 100 50 0 -30 0 60 120 180 240
Los datos son media SE *P<0.05 Infusin de GLP-1 o Placebo

Glucosa plasmtica en ayuno (mmol/L)

17.5 15.0 Placebo GLP-1 12.5 10.0 7.5 Placebo GLP-1
Infusin de GLP-1 o Placebo

* *

* *

5.0

* *

* *

2.5 0.0 -30 0 60 120 180 240

Tiempo (min)

Tiempo (min)

Se administraron niveles suprafisiolgicos de GLP-1 por infusin IV

infusin IV de GLP-1 (7-36 amida) o placebo (0.9% NaCl + 1% albmina srica humana) Tasa de infusin de 1.2 pmol/kg/min por 240 min Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741 744. en intervalos de 30-min y glucosa plasmtica se Las muestras sanguneas

Niveles suprafisiolgicos de GLP-1 restauran el efecto de la incretina en la diabetes tipo 2

Los niveles farmacolgicos, pero no fisiolgicos, de GLP-1 incrementan la secrecin de insulina en la diabetes tipo 2

A
Insulina (pmol/L)

6000 5000 4000 3000

Periodo de infusin GLP-1 (0.5 pmol/kg/min)

B
Insulina (pmol/L)

6000 5000 4000 3000

periodo de infusin de GLP-1 (1.0 pmol/kg/min)

Plasma GLP-1: 46 pmol/L Sanos Plasma GLP-1: 41 pmol/L Type 2 diabetes 0 30 60 90 120 Tiempo (min)
mimticos GLP-1

2000
1000 0

GLP-1 Plasma: 2000 126 pmol/L Diabetes tipo 2 1000 0 0 30 60 90 120 Tiempo (min)

Este es el racional detrs de las terapias basadas en incretinas:

Inhibidores DPP-4

alcanzar niveles suprafisiolgicos de GLP-1 por suplementacin exgena de GLP-1 Garber, et al. Diabetes Care. 2011; 34(Suppl 2):S258-S263

alcanzar niveles suprafisiolgicos de GLP-1 al reducir la degradacin de DPP4 del GLP-1 que se produce

La prevalencia de ERC fue mayor entre las personas con diabetes que entre los que no padecan diabetes (40.2% versus 15.4%)

Aproximadamente 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 tienen complicaciones renales

2.3 9.5 17.7 50.8

Datos falatantes sin ERC ERC etapa 1 ERC etapa 2 ERC etapa 3 ERC etapa 4/5
ERC etapa Sin ERC 1 2 3 eGFR (mL/min) 90* 90** 6089 3059 1529 <15 o dilisis

11.1 8.6

* Funcin renal normal, sin signos de dao renal ** Albuminuria dao renal

4 5

Con base en los datos de 1462 pacientes 20 aos de edad con DMT2 que participaron en la Cuarta Encuesta de Nutricin y Salud Nacional (NHANES IV) de 1999 a 2004. 1. Koro CE, et al. Clin Ther. 2009;31:260817; 2. Saydah S, et al. JAMA. 2007;297(16):1767.

Al menos el 67% de todos los pacientes con diabetes tipo 2 que tienen factores de riesgo cardiovascular tambin tienen afectacin renal
Prevalencia de los factores de riesgo para la declinacin de la funcin renal:
Factor de riesgo 1 Hipertensin arterial Prevalencia en los pacientes con DMT2 67%1

Control glucmico inadecuado* Microalbuminuria**

63%2

30%3

Dislipidemia

24%** 4,5

Es probable que el rango de riesgo sea significativamente ms alto que el 67% por sobreposicin de los factores de riesgo en los individuos
*Definido como la falla en alcanzar el objetivo de HbA1c de 7.0%2. **Definido como la razn urinaria albmina-creatinina 30 ug/mg definida como hipertrigliceridemia en sujetos masculinos 1. ADA National Diabetes Fact Sheet 2011. http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics (Accessed June 2011) 2. Saydah SH, et al. JAMA. 2004;291:335342; 3. Cheung BMY, et al. Am J Med. 2009;122:44353. 4. Mooradian A, Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2009:5;15015; 5. Kannel WB. Am Heart J. 1985;110;11007.

Los tratamientos actuales para la diabetes tipo 2 tienen limitaciones cuando la funcin renal se deteriora

Inyectables

Insulina
Liraglutida Exenatida Linagliptin a Sitagliptina Vildagliptin a Saxagliptin a Reduccin de dosis

Reduccin de dosis

Medicamentos orales

Reduccin de dosis

metformina
Acarbosa Repaglinid a Glimepirid a Reduccin de dosis

Gliclazida Pioglitazon a >60 30 60

Reduccin de dosis Rduccin de dosis

<30

Hemodilisis

Declinacin de TFG
Adaptado de: Schernthaner G, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011;26(2):4547 (in press) and respective EMEA SmPCs

El deterioro de la funcin renal incrementa el riesgo de hipoglucemia severa

El deterioro de la funcin renal incrementa dramticamente el riesgo de hipoglucemia en los pacientes con diabetes tipo 2 Riesgo de hipoglucemia severa (razn de la tasa de incidencia)
9 8
7

6 5
4

3 2
1

+ ERC / + +CKD Diabetes + Diabetes

CKD ERC / + Diabetes + Diabetes

+ +CKD ERC/ Diabetes Diabetes

ERC/ CKD Diabetes Diabetes

Aproximadamente el 74% de los eventos de hipoglucemia severa inducidos por la sulfonilureas (prdida de consciencia) se presentan en los pacientes con deterioro de la funcin renal
1. Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Jun;4(6):11211127 2. Weir MA, et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 26(6):18881894 .

Linagliptina
O
N

N
N

N
N

N
NH2

Linagliptina un inhibidor de DPP-4 con una estructura nica basada en las xantinas
Inhibidores de DPP-4 que imitan dipptidos
F F NH2 O N F N F F N N F N

Inhibidores DPP-4 que se unen directamente al sitio activo de la enzima

O N
N

N
N

Sitagliptina

O
N O HO N NH2

N
NH2

Linagliptina estructura basada en las xantinas

Saxagliptina
OH

O N N H N O N O N N

Vildagliptina

Alogliptina Inhibidores no peptidomimticos de DPP-4

inhibidores peptidomimticos de DPP-4

Adaptado de Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 718.

Linagliptina Mecanismo de accin

Pncreas Ingesta de alimentos
Incremento de la utilizacin de glucosa por los msculos y tejido adiposo

Disminucin de la liberacin de glucosa heptica mejorando el control general de la glucosa

Intestino

GLP-1 activo (7-36)

DPP-4

Inactive GLP-1 (9-36) GLP-1 (9-36) amida amide inactivo

His-Ala His-Ala segmento del cleaved from trmino amino amino terminus

Linagliptina
Adaptado de Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12(1):87100 Ahrn B. Curr Diab Rep. 2003;3:365372

Linagliptina proporciona inhibicin de DPP-4 por tiempo prolongado en los pacientes con diabetes tipo 2
Los niveles plasmticos en estado estable ya se alcanzan despus del intervalo de la tercera dosis proporcionando >91% de inhibicin en concentraciones mximas
100

80

Inhibicin DPP-4 [%]

60

40

20

0 0 4 8 12 16 20 24

Toma de tableta Linagliptina 5 Adaptado de Heise T et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11(8):78694 mg

Tiempo despus de la administracin (h) Estado estable de Linagliptina 5mg una vez al da administracin oral

Toma de tableta Linagliptina 5 mg

Linagliptina restaura la supervivencia de las clulas en islotes humanos aislados

Con Linagliptina, se observa menos apoptosis bajo condiciones de estrs
*
Ejemplo de tincin de TUNEL

Vehculo

Linagliptina

*
4 % TUNEL +-cells

Insulina (marcador cl. )

** * *

TUNEL (marcador apoptosis)

*
Vehculo

**
**

**

**
Linagliptina (100 nM)

Condicin fisiolgica

Glucotoxicidad
Glucotoxicidad

Lipotoxicidad

Estrs inflamatorio

Estrs oxidativo

Nota: los aislados de islotes humanos fueron expuestos por 48 h. La apoptosis de las clulas se analiz por doble marcaje para la prueba de TUNEL e insulina. Los resultados son promedios de 3 experimentos independientes de 3 donadores *P<0.05 to 5.5 mM glucosa sola, **P<0.05 a vehculo Fuente: Shah P, et al. ADA 2010, Poster 1742-P

Eficacia importante en un rango completo de algoritmos de tratamientos orales

Efecto de la terapia con Linagliptina en varias lneas de tratamiento Media de cambio ajustada de HbA1c, desde la basal, corregida con placebo
Mono Dieta y ejercicio Dual combo

Triple combo

Combo inicial

Inelegible Internaciona metformin l* a** Japn

Adicin a Met*

Adicin a SU**

Adicin Dieta y ejercicio a Con Con met + metformina metformina SU* (dosis baja) (dosis * alta)*

-0.7%

-0.6%
-0.9%

-0.6%

-0.5%

-0.6%

p <0.0001 para todos los estudios vs. basal, para la combinaciin inicial vs. monoterapia respectiva
24 semanas duracin del tx 18 semanas duracin de tx 12 semanas duracin de tx

-1.3% -1.7%

Del Prato, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13:258-267 (International); Barnett, et al. EASD 2010, Poster 823-P (metformina ineligible); Kawamori et al. EASD 2010 , Poster 696-P (Japan); Taskinen et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 65-74 (Add-on to metformina); Lewin et al. EASD 2010, Poster 821-P (Add-on to SU); 3. Owens DR, et al. ADA 2010, Poster 548-P (Add-on to metformina + SU); Haak T., et al. ADA 2011 oral presentation 279-OR (Initial combi with met).

Linagliptina es el nico inhibidor de DPP-4 que se excreta primariamente por va biliar e intestinal*
Prcentaje de excrecin renal Linagliptina1
5%
Sin ajuste de dosis y/o sin requerir monitoreo adicional del medicamento1

Todos los otros inhibidores de DPP-4 se excretan primariamente Vildagliptina3 85% a travs de los riones. Todos requieren ajuste de dosis, o no se 4 75% Saxagliptina recomiendan en pacientes con insuficiencia renal. Alogliptina5 60-71 % Tambin se podra requerir monitoreo renal, * de los inhibidores de DPP-4 aprobados mundialmente hoy en da relacionado con el Datos de varios estudios, incluye metabolitos y frmaco no modificado, excrecin despus de una sola dosis de [14C] medicamento aprobado medicamento. 1. Linagliptina US PI
Sitagliptina2

87%

2. Vincent SH et al. Drug Metab Dispos. 2007;35(4): 533538 3. He H, et al. Drug Metab. Dispos.2009 37(3):545554 4. Saxagliptin US PI 5. Christopher R et al. Clin Ther. 2008;30(3):513527.

Linagliptina proporciona una serie de caractersticas farmacolgicas nicas Saxagliptin

Vildagliptina Linagliptina Sitagliptina 5 mg QD 100 mg QD50 mg bid
rgano relevante para el metabolismo1 Metabolitos activos

a Alogliptina 5 mg QD 25 mg QD Hgado Si Rin 75% Ninguno No Rin 60 - 71%

Ninguno No Biliar e intestinal 5%

Ninguno No Rin 87%

Hgado No Rin 85%

Metabolismo

Va primaria de excrecin

Excrecin
Porcentaje de excrecin renal2

Dosificaci ny monitoreo

Ajuste de dosis o limitaciones en RI3

No

Si
Funcin renal

Si
Funcin renal y heptica

Si Funcin renal

Si
Funcin renal

Monitoreo relacionado con el medicamento

No

1- Si metaboliz a un grado relevante 2- Incluyendo metabolitos y medicamento sin cambio; excrecin despus de la administracin del medicamento marcado con C14 3- Como se recomienda en los pases en donde el inhibidor DPP-4 est disponible Linagliptina IPP EUA; Saxagliptina IPO EUA; Scheen AJ. Diabetes Obes Metab. 2010;12: 648658; Deacon CF. Diabetes Obes Metab. 2011; 13: 718; Vincent et al. 2007, Drug Metab Dispos 35:533538; He et al. 2009, Drug Metab Dispos 37:536544; Christopher R et al. 2008 Clin Ther 30:513527.

Linagliptina produce reducciones sostenidas de HbA1c despus de 102 semanas1

Eficacia sostenida evaluada por el coeficiente de durabilidad2 de 0.14%, significa que no hay cambios relevantes en HbA1c desde la semana 24 hasta la semana 102 (valor p < 0.0001) Controlado con placebo, doble ciego extensin abierta
0.8% reduccin de HbA1C a las 102 semanas

Cambio en HbA1c (%) desde la basal en el tiempo

0.0

-1.0 0 6 12 18 24 30 42
1302

54
1183

66
1090

78
1007

90
948

n=

1531 1490 1463 1440 1429 1400

10 903 2

Duracin del tratamiento en semanas

Despus de 24 semanas doble ciego, 78 semanas de extensin abierta de 4 estudios controlados aleatorios. Pacientes en 4 regmenes de tratamiento: monoterapia con Linagliptina (n=296); combinacin con metformina (n=457); combinacin con metformina & SU (n=544) y una combinacin inicial con pioglitazona (n=234). 1. Anlisis pre-especificado de tratamiento oral con Linagliptina en monoterapia y en combinacin dual y triple (serie de anlisis completo, casos observados). 2. Coeficiente de durabilidad (COD) se define como HbA1c en la visita de la semana 102 sustrada de la HbA1c en la visita de la semana 24. Fuente: Linagliptina datos en archivo

Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1C independiente de la edad del paciente

Cambio en HbA1c desde la basal por edad1 Media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento
0.5

Media ajustada de cambio en la HbA1c (%) desde la basal hasta la semana 24

50 aos

51 a 64 aos

65 a 74 aos

75 aos

p <0.0001 0.02
0

p <0.0001

p <0.0001 -0.09

p =0.0002 0.03

-0.02

-0.5

-0.54 -0.56

-0.66 -0.64
363 8.2 970 8.2

-0.69
152 8.1 398 8.1

-0.60

-0.80 -0.83
19 8.1 66 8.0

-1

n=

194 8.2

442 8.2

Media basal de HbA1c (%)

Anlisis pre-especificado por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adicin a metformina, adicin a metformina + SU, combinacin inicial con pioglitazona valores de p para las diferencias entre grupos (versus placebo) Fuente: Linagliptina datos en archivo

Placebo Linagliptina Linagliptina corregida con placebo

Linagliptina proporciona reducciones confiables de la HbA1c independientemente del tiempo desde el diagnstico de diabetes tipo 2
Cambio de HbA1c desde la basal en el tiempo desde el diagnstico de diabetes tipo 2 Media ajustada a las 24 semanas de tratamiento, porcentaje
0.5

1 ao

> 1 a 5 aos

> 5 aos

Media ajustada de cambio de HbA1c desde la basal hasta la semana 24 (%)

p <0.0001
0.03
0

p <0.0001

p <0.0001
-0.01

-0.17 -0.49 -0.66

-1
n= 120 8.2 261 8.1 227 8.0 570 8.1 381 8.2 1045 8.2

-0.5

-0.59 -0.62

-0.67 -0.66

Media basal de HbA1c (%)

Anlisis pre-establecido por subgrupo en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adicin a metforminaa, adicin a metformina + SU, combinacin inicial con pioglitazona valores de p para la diferencia entre los grupos (versus placebo) Fuente: Linagliptina datos en archivo

Placebo Linagliptina Linagliptina corregida con placebo

Linagliptina proporciona reducciones confiables de HbA1c en todos los pacientes en diferentes etapas del deterioro de la funcin renal
Cambio desde la HbA1c basal por grado de insuficiencia renal Corregido con placebo, media ajustada de cambio desde la basal hasta la semana 24 de tratamiento Sin deterioro deterioro renal deterioro renal
renal leve 60 to <90 mL/min moderado 30 to <60 mL/min

Media ajustada de cambio de HbA1c (%) desde la basal hasta la semana 24

eTFG
0

90 mL/min

-0.01

-0.06

-0.13

-0.5

-0.61 -0.60 -0.69

n= 406 1006 272 715

-0.63 -0.70
29 80

-0.57

Media basal de HbA1c (%) -1 p valor diferencias entre grupos (versus placebo)

8.2

8.2
<0.0001

8.1

8.1
<0.0001

8.2

8.3
0.0023

Anlisis pre-especificado por subgrupos en los datos agrupados de 4 estudios pivote fase III, aleatorio, controlado con placebo: tratamiento en la monoterapia, adicin a metformina, adicin a metformina + SU, combinacin inicial con pioglitazona Linagliptina datos en archivo

Placebo Linagliptina Linagliptina corregida con placebo

Linagliptina es bien tolerada

La tasa de eventos adversos (EA) rgano especficos, asociados previamente con la clase de inhibidores de DPP-41 LinagliptinaPlacebo n Cefalea 2,523 1,049 3.1% 4.9% 5.1% 1.0% 0.1%

2.9%

Pancreatitis: Se report pancreatitis con mayor frecuencia en pacientes aleatorizados a Linagliptina

Infeccin del tracto 3.3% respiratorio superior Nasofaringitis 5.9% Tos 1.7%
Incremento enzimas hepticas

0.1% 0.0%

(1 por 538 personas ao versus cero en 433 personas ao para el comparador)*

Incremento creatinina srica Infeccin del tracto urinario Trastornos del sistema sanguneo y linftico Hipersensibilidad

0.1%
2.7% 1.2% 0.1%

2.2%
1.0% 0.1%

1. eventos adversos porgano especficos reportados con losinhibidores de DPP-4 comercializados actualmente en los EUA * IPP de Linagliptina en EUA Schernthaner G., et al. ADA 2011 Abstract 2327-PO. Pooled data from 8 studies

Linagliptina Amplio margen de seguridad en animales

Carcinognesis

Mutagnesis

Trastornos de infertilidad

Sin aumento en la incidencia de tumores en ratas despus de 2 aos (hasta 418 veces la dosis clnica) Sin incremento en la incidencia de tumores en ratones machos despus de 2 aos (hasta 270 veces la dosis clnica) Un incidencia significativamente mayor de linfomas malignos solo en ratones hembras con la dosis ms alta (> 200 veces la Linagliptina no fue mutagnica o clastognica olos sin exposicin humana), no se considera relevante con para 1 metablica en el ensayo bacteriano de activacin humanos mutagenicidad de Ames, una prueba de aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos; y el ensayo de microncleos intiene vivo efectos adversos en el desarrollo Linagliptina no embrionario temprano, apareamiento, fertilidad o cras vivas (hasta 943 veces las dosis clnica)

Lesiones de piel y vasculares

Sin lesiones de piel o vasculares observadas en monos cinomolgus2 con >1000-veces la exposicin terapetica

1 Sin tratamiento relacionado a causa de la incidencia antecedente altamente variable, con base en estos estudios no existe mayor preocupacin de carcinogenicidad en humanos. 2 Los monos cinomolgus mostraron lesiones tpicas severas con la exposicin a vildagliptina y saxagliptina (exposicin de 13 semanas) Fuente: IPP Linagliptina EUA; Linagliptina datos en archivo

En estudios clnicos la funcin renal no se vio afectada por el tratamiento con Linagliptina
Funcin renal basal1 Funcin renal normal2 (n=1,216 ) Insuficiencia renal leve2 (n=314) Insuficiencia renal moderada2 (n=27) Insuficiencia renal severa3 (n=68) 120 33 Tratamiento Diabetes Funcin renal al final del estudio1 119 34

Linagliptina

67 8

Linagliptina

69 13

45 5

Linagliptina

48 8

22 6

Linagliptina

22 7

1.Media de TFG SEM de acuerdo con Cockcroft-Gault en mL/min (para la insuficiencia renal leve y moderada) y de acuerdo con la MDRD (para la insuficiencia renal severa); 24 semanas de duracin del estudio para normal, leve y moderada, 12 semanas para la severa 2. Anlisis agrupada de los estudios clnicos fase III (insuficiencia normal, leve y moderada). Cooper M., et al. ADA 2011, Poster 1068-P 3. Anlisis individual (insuficiencia renal severa). Sloan L., et al. ADA 2011 Poster 413-PP

No existen interacciones medicamentosas relevantes entre Linagliptina y... Medicamentos orales de uso frecuente para disminuir la glucosa Metformina Gliburida

Linagliptina Sin interacciones medicamentosas de relevancia clnica

Pioglitazona
Medicamentos cardiovasculares de uso comn Digoxina Warfarina

Simvastatina
Linagliptina es un inhibidor dbil a moderado de CYP isoenzima CYP3A4, sin embargo no inhibe o induce a otras isoenzimas de CYP; incluyendo a CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, y 4A11. Los estudios In vivo indicaron la evidencia de una propensin baja para causar interacciones medicamentosas con los sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp y transportador catinico orgnico (TCO).

No se recomienda el ajuste de dosis de Linagliptina con base en los resultados descritos en los estudios farmacocinticos. P-glicoprotena/inductor CYP 3A4: La eficacia de Linagliptina se puede reducir cuan se administra en combinacin (ej., con rifampicina). Se recomienda fuertemente el uso de tratamientos alternativos . Fuente: IPP Linagliptina EUA

Linagliptina se puede utilizar sin ajuste de dosis en varias poblaciones de pacientes

Insuficiencia heptica
Cualquier grupo de edad incluyendo geriatra

Deterior de la funcin renal

Enfermedad Cardiovascular

Sin limitaciones Sin ajuste de dosis

Etnicidad

Obeso vs delgado

Enfermedad de larga duracin

Fuente: IPP Linagliptina EUA

Linagliptina en monoterapia

Efecto de la monoterapia con Linagliptina sobre el control glucmico y los marcadores de la funcin de las clulas en pacientes con diabetes tipo 2 no controlados adecuadamente: un estudio aleatorio controlado

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina en monoterapia: diseo del estudio

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en los pacientes con diabetes tipo 2 diabetes con control glucmico insuficiente

Evaluacin de la elegibilidad Ingresados: 935

Pacientes no pre-tratados con algn antidiabtico Placebo oral periodo de inducci Periodo n (2 de lavado sem) (4
semanas)

Placebo QD (24 semanas) n=167

Evaluacin de la elegibilidad Excluidos: 432

Aleatorizacin

Pacientes pre-tratados con cualquier medicamento antidiabtico oral

Linagliptina 5mg QD (24 semanas) n=336

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina en monoterapia: criterios de inclusin y exclusin

Criterios de inclusin Criterios de exclusin

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Control glucmico insuficiente

(ya sea con o sin tratamiento previo con cualquier agente hipoglucemiante oral); hemoglobina glicosilada (HbA1c) niveles 7.0% HbA1c 10.0% (para los pacientes sin tratamiento previo) o 6.5% 9.0% (para los pacientes tratados previamente con 1 ADO)

IM, ACV o AIT dentro de los 6 meses previos a

la fecha del consentimiento informado

Trastornos de la funcin heptica;

pruebas de funcionamiento heptico >3 veces el lmite superior normal

Uso de rosiglitazona, pioglitazona, anlogos

GLP-1, insulina o medicamentos anti-obesidad dentro de los 3 meses del consentimiento informado

Edad 18 y 80 aos ndice de masa corporal (IMC) 40 kg/m2

Abuso de alcohol/drogas dentro de los 3 meses

del consentimiento informado

Participacin en otro estudio por hasta 2 meses

previos al consentimiento informado

Tratamiento actual con esteroides sistmicos y la

fecha del consentimiento informado

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina en monoterapia: demografa basal

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucmico insuficiente
Promedios

Factor
Edad, aos (DE)

Linagliptina 5 mg (n =336) 56.4 (10.1)

Placebo (n =167) 54.4 (10.3)

Peso basal, kg (DE)

IMC basal, kg/m2 (DE)

78.5 (16.7)
29.0 (4.8)

79.2 (16.0)
29.1 (4.8)

HbA1c, basal % (EE)1

GPA basal,mmol/L (EE)2 Sexo, n (%) Masculino Femenino Sin tratamiento previo, n (%) Uso previo de un hipoglucemiante*, n (%)

8.0 (0.1)
9.1 (0.1) 164 (49) 172 (51) 187 (56) 146 (43)

8.0 (0.1)
9.2 (0.2) 79 (47) 88 (53) 93 (56) 70 (42)

*Pacientes pre-tratados tuvieron un periodo de lavado de 4 semanas antes de la induccin de placebo

1. Placebo, n=163; Linagliptina, n=333 serie de anlisis completo Placebo, n=149; Linagliptina, n=318 serie de anlisis completo

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina disminuye significativamente la HbA1c en la monoterapia

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucmico insuficiente
8.5
Linagliptin (n=333) Placebo (n=163)

Adjusted HbA1c (%) mean (SE)

8.0

0.69%
7.5

7.0 Basal

Sem 6

Sem 12

Sem 18

Sem 24

Linagliptina mostr un cambio continuo ajustado con placebo en HbA1c en el tiempo de -0.46% a las 6 semanas a -0.69% a las 24 semanas (both P<0.0001)
Nota: Basal HbA1c: 8.0% grupo tratado con Linagliptina; 8.0% grupo placebo; serie de anlisis completo (FAS), Proyeccin de la ltima observacin (LOCF) Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucmico insuficiente HbA1c basal
<7.5%
0
HbA1c corregida con placebo, ajustada (%) media (EE) cambio desde la basal a las 24 semanas

Linagliptina como monoterapia: Mejor eficacia observada en pacientes con valores basales de HbA1c ms elevados

7.5% 8.0%

8.0% 9.0%

9.0%

-0.2
-0.4
-0.57 -0.55 -0.71

-0.6
-0.8

-1

-1.01

-1.2
n= valor p

109 0.0049

70 0.0049

99 p0.0001

55 p0.0001

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267; Linagliptina data on file

Linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPA como monoterapia

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo con control glucmico insuficiente
185
Media ajustada de GPA (mg/dL) (EE)
180 Placebo (n=149) Linagliptina (n=318)

175
170

165
160

-23.3 mg/d L

155 150 Basal

Sem 6

Sem 12

Sem 18

Sem 24

El cambio en la GPA ajustada con placebo para Linagliptina a las 24 semanas fue una reduccin de -23.3 mg/dL (p<0.0001)
Nota: GPA basal: 163.86 mg/dL grupo tratado con Linagliptina; 165.72 mg/dL grupo placebo; serie de anlisis completo (FAS), proyeccin de la ltima observacin (LOCF) Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P

La monoterapia con linagliptina disminuye significativamente los niveles de GPP 2h

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 sin control glucmico suficiente 1,4 Placebo 2,5 2 Linagliptina 1,5 Linagliptina corregido con placebo Media de cambio ajustada de GPP2h (EE) (mmol/L) desde la basal a la semana 24
1 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5 -4 -4,5

-1,9 -3,2 ***

n=

24
13.5

67 14.3

67 14.3

Media basal GPP 2h (mmol/L)

La media de cambio desde la basal en la GPP 2h (glucosa postprandial) para Linagliptina a las 24 semanas fue una reduccin de -3.2 mmol/L (***p<0.0001) versus placebo
Nota: Serie de prueba de tolerancia a los alimentos (MTT) Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina como monoterapia: perfil de seguridad y tolerabilidad

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucmico insuficiente

La incidencia global de eventos adversos (EA) fue similar al placebo

58.7% de los pacientes en el grupo placebo reportaron al menos un EA 52.4% de los pacientes en el grupo de Linagliptina reportaron al menos un EA

Un paciente en cada grupo (Linagliptina 0.3%, placebo 0.6%) present hipoglucemia leve
No se observ cambio significativo en el peso corporal desde la basal hasta las 24 semanas entre los 2 grupos de tratamiento (diferencia en los promedios ajustados de cambio entre los grupos de tratamiento fue 0.28 kg [p=0.21])

La media de cambio desde la basal en la circunferencia de la cintura a las 24 semanas fueron comparables entre los grupos de tratamiento (-0.6 cm vs. 0.4 cm para placebo y Linagliptina, respectivamente)

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267. Del Prato S et al., ADA 70th Scientific Sessions 2010. Poster number 695-P

Linagliptina como monoterapia: resumen del estudio

Eficacia y seguridad de Linagliptina vs. placebo en pacientes con diabetes tipo 2 con control glucmico insuficiente

La monoterapia con Linagliptina proporcion una mejora de relevancia clnica en el control glucmico Los cambios significativos en la HbA1c, GPA y GPP2h, as como la mejora en los parmetros de la funcin de las clulas , reflejaron la mejora en el control glucmico del tratamiento con Linagliptina La monoterapia con Linagliptina present un perfil de seguridad similar al de placebo con un riesgo muy bajo de hipoglucemia y sin cambios en el peso corporal de relevancia clnica
Conclusion

Del Prato S, et al. Diabetes Obes Metab. 2011;13: 258267.

Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina

Linagliptina mejor la seguridad y tuvo eficacia similar a glimepirida despus de 2 aos en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 no controlados adecuadamente metformina

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal despus de 2 aos: Diseo del estudio H2H Linagliptina vs. glimepirida en la terapia antecedente con metformina despus de 2 aos

Evaluacin de la elegibilidad Inclusin: 3,104

periodo de lavado de 1 ADO (4 sem

Placebo periodo de induccin (2 sema)

Evaluaci n de elegibilid ad Excluidos : 731

Aleatorizacin (n=1552)

Pacientes pretratados con metformina como monoterpia

Linagliptina 5 mg QD (104 sem) (n=777)

Pacientes pretratados con metformina + 1 otro antidiabtico oral (ADO)

Glimepirida 1-4 mg/da (104 sem) (n=775)

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida: Criterios de inclusin y exclusin

Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente despus de 2 aos

Criterios de inclusin

Criterios de exclusin

Pacientes con DMT2 hombres y mujeres Tratados previamente con metformina como monoterapia, o con metformina ms solo un medicamento para disminuir la glucosa

IM, ACV, o AIT en los 6 meses

previos

Insuficiencia renal o heptica Hipersensibilidad/alergia a

Linagliptina, sus excipientes, metformina o placebo

HbA1c en la etapa de seleccin:

Para los pacientes en periodo de lavado 6.0 9.0% Para los pacientes sin periodo de lavado 6.5 10%

Tratamiento con TZD, anlogos GLP1, insulina, o medicamentos antiobesidad en los 3 meses previos

HbA1c al inicio de la induccin 6.5 10.0% Edad 18 y 80 aos IMC 40 kg/m2

Abuso de alcohol/drogas en los 3

meses previos

Intolerancia hereditaria a la galactosa

IM = infarto al miocardio; AIT= ataque isqumico transitorio; TZD = tiazolidinediona; Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida: Caractersticas clnicas basales

Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente durante 2 aos Factor Edada, aos (DE) Hombresa, n (%) Peso corporala, kg (DE) Circunferencia de la cinturaa, cm (DE) ndice de masa corporala, kg/m2 (DE) Duracin de la DMT2b, >5 aos (%) Linagliptina Glimepirida

n=776* (100%) n=775 (100%) 59.8 (9.4) 462 (59.5) 86.1 (17.6) 103.8 (13.0) 30.2 (4.8) 398 (52.1) 59.8 (9.4) 471 (60.8) 86.8 (16.7) 104.2 (12.1) 30.3 (4.6) 406 (53.8)

HbA1cb, % (DE)
GPAb, mg/dL (DE)
Nmero de medicamentos antidiabticos previos = 1 ; n(%)
Nmero de medicamentos antidiabticos previos = 2 ; n(%)

7.7 (0.9)
164.5 (42.8)

7.7 (0.9)
166.1 (42.1)

535 (70.0)
228 (29.8)

534 (70.7)
220 (29.1)

Nmero de medicamentos antidiabticos previos = 3 ; n(%)

a

1 (0.1)

1 (0.1)

TS (Linagliptina + metformina, n=776 and glimepirida + metformina, n=775) FAS (Linagliptina + metformina, n=764 and glimepirida + metformina, n=755) No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal.
b

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

*Un paciente en el grupo de Linagliptina se aleatoriz pero no se trat

Factor

Linagliptina vs. glimepirida: Caractersticas cardiovasculares basales Glimepirida

Linagliptina n=776 n=775

Factores de riesgo cardiovascular en la evaluacin basal

[media (DE)] PA sistlica, mmHg; media (DE)
PA diastlica, mmHg; media (DE) Colesterol total, mg/dl; media (DE) 134.8 (16.0) 80.1 (8.7) 177 (17.0) 135.2 (15.4) 80.0 (8.7) 176 (17.0)

Colesterol HDL, mg/dl; media (DE)

Colesterol LDL, mg/dl; media (DE) Triglicridos, mg/dl; media (DE) Ex- fumadores y actuales, n (%) Sndrome metablico, n (%)

39 (16.0)
140 (30.0) 236 (154.0) 329 (42.4) 520 (67.0) 277 (35.7) 560 (72.2) 379 (48.8)

39 (16.0)
137 (30.0) 243 (142.0) 328 (42.3) 549 (70.8) 288 (37.2) 576 (74.3) 409 (52.8)

Medicamentos cardiovasculares
Aspirina, n (%) Antihipertensivosa, n (%) Medicamentos hipolipemiantes, n (%)
a

4 medicamento antihipertensivos: -bloqueadores, inhibidores ECA, diurticos, bloqueadores del canal de Ca2+ . No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos en la basal
Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

En la serie para anlisis completo (FAS) Linagliptina fue similar a glimepirida en el efecto del tratamiento1
Cambio en HbA1c durante 2 aos, FAS (LOCF) Media en el tiempo SEM, porcentaje

8.0 7.5 7.0 6.5 6.0

Meda ( SEM) HbA1c Porcentaje

Linagliptina Glimepirida

Duracin del tratamiento (Semanas)

HbA1c, % Linagliptina + metformina (n=764) Glimepirida + metformina (n=755) Basal 7.69 0.03 7.69 0.03 Media ajustada de cambio desde la basal -0.16 -0.36 Diferencia en la media de cambio ajustada 0.20 (0.11, 0.29)1

Nota: Tasa de pacientes que alcanzan el objetivo de HbA1c <7% despus de 104 semanas de tratamiento (FAS, los que no concluyeron se consideraron fallas): Linagliptina + metformina 30%, glimepirida + metformina 35% 1 No se ha establecido la inferioridad en el efecto del tratamiento con base en un margen preestablecido de HbA1c de 0.35% (97.5% Cl mayor 0.299) 2 p=0.0012 Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB; Linagliptina datos en archivo

Importante prdida de peso relativo y menor incidencia de hipoglucemia con Linagliptina en comparacin con glimepirida
Incidencia de hipoglucemia1 Porcentaje de pacientes- serie de pacientes tratados2 Promedios ajustados3 para el cambio en el peso corporal desde la basal EE Kg serie de anlisis completo (OC)
Linagliptina Glimepirida
50 40 30 20 10 0

2.0
7.5

p<0.0001

1.5 1.0 0.5 0 -0.5 -1.0 -1.5 12 28 52 78 104 semanas

+1.4

4.8x reduccin

-1.5
p<0.0001

Linagliptina

Glimepirida

-2.0

-2.9

1 Episodios hipoglucmicos definidos por una glucosa sangunea 70 mg/dl 2 Serie de pacientes tratados n=776, glimepirida n=775 3 El modelo incluye HbA1c, basal, peso basal, sin ADO previos, tratamiento, semanas repetidas por paciente y semanas por interaccin del tratamiento Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Perfil de seguridad global favorable de Linagliptina comparado con glimepirida despus de 2 aos
Linagliptina vs. glimepirida con metformina antecedente despus de 2 aos

%
Cualquier EA EA serios EA definido relacionado con medicamento por investigador EA que caus la salida del estudio

Linagliptina Glimepirida + metformina + metformina (n=776) (n=775)

85.4 17.4 15.2 91.1 20.9 38.7

7.7

11.0

Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

Linagliptina vs. glimepirida: Incidencia de hipoglucemia

Tasa total de eventos hipoglucmicos (%)

valor p < 0.0001

40 30 20 10 0
Glimepirida Linagliptina

% pacientes con 4 eventos hipoglucmicos % pacientes con 2-3 eventos hipoglucmicos % pacientes con 1 evento hipoglucmico

Hipoglucemia definida por investigador: Linagliptina + metformina, 7.5% y glimepirida + metformina, 36.1% Pacientes con hipoglucemia severa*: Linagliptina + metformina, 1 y glimepirida + metformina, 12
pac. tratados: Linagliptina + metformina n=776; glimepirida + metformina n=775 Episodio hipoglucmico definido por una glucosa sangunea 70 mg/dl (<3.9 mmol/l) * Eventos que requieren de asistencia de otra persona para administrar activamente carbohidratos, glucagn y otras acciones para resucitar (definidas por el grupo de trabajo de la ADA para la hipoglucemia. Diabetes Care 2005;28:1245-1249) Fuente: Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB
Serie

Linagliptina vs. glimepirida: resumen del estudio

Linagliptina vs. glimepirida con metformina basal despus de 2 aos

Resumen de los resultados principales

Linagliptina tiene eficacia similar en comparacin con glimepirida1
~5-veces menos eventos hipoglucmicos para Linagliptina comparado con glimepirida2 Prdida de peso relativa significativa de -2.9 kg comparado con glimepirida3 Reduccin significativa 54% en el riesgo relativo de eventos cardiovasculares en comparacin con glimepirida2
Un estudio de resultados a largo plazo (CAROLINA; NCT01243424) proporcionar
ms informacin sobre los promisorios datos de seguridad cardiovascular observados con Linagliptina hasta la fecha
1. Con base en el anlisis FAS (Serie para anlisis completo), 2. Serie de pacientes tratados, 3. FAS (OC) Gallwitz B., et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB

CAROLINA

CAROLINA: Seguridad cardiovascular de Linagliptina o glimepirida en sujetos con diabetes mellitus tipo 2 con riesgo CV alto
Caractersticas clnicas y el incremento del riesgo cardiovascular asociado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2

Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424

CAROLINA1,2 compara a Linagliptina con el estndar de oro actual como lo recomienda la ADA y la EASD
Algoritmo de la terapia para la diabetes y pacientes objetivo para CAROLINA1,2

Nivel 2

Considerar otros agentes o terapia con insulina

TZD o agonistas GLP-1

algoritmo de tratamiento

Paso 3
Nivel 1

Aadir o intensificar insulina SU (se prefiere 2a generacin) o insulina basal Estilo de vida intervenciones/metformina

Paso 2 Paso 1

Pacientes objetivo para CAROLINA

ADA/EASD algoritmo en consenso de la diabetes tipo 2 para el inicio y ajuste del tratamiento. Diabetologa 2009;52:1730 (modificado)
1. Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P 2. Clinicaltrial.gov NCT01243424

CAROLINA evaluar la seguridad CV de Linagliptina en pacientes con DMT2 con riesgo CV alto
Inclusin si se cumple al menos 1 de los siguientes 1. complicaciones cardiovasculares previas 2. Evidencia de dao orgnico como albuminuria 3. Edad > 70 aos 4. Dos o ms factores de riesgo CV tradicionales Con o sin terapia antecedente con metformina (incluyendo pacientes con contraindicacin de uso de metformina en la insuficiencia renal) Linagliptina 5mg

vs.

Glimepirida 1-4mg1

n= 6,000; aprox. 6-7 aos de seguimiento

Objetivo primario: Tiempo hasta la primera presentacin del objetivo primario compuesto
1. Muerte CV (incluyendo EVC fatal e IM fatal) 2. IM no fatal 3. EVC no fatal 4. Hospitalizacin por angina pctoris inestable

1 fase de ajuste de dosis de 16 semanas de glimepirida hasta 4mg/day Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424

CAROLINA: principales criterios de inclusin

Control glucmico insuficiente (HbA1c 6.5% - 7.5% / 6.5% - 8.5% dependiendo del medicamento)

Riesgo alto de eventos CV definidos como cualquiera de los siguientes: A. Diagnstico o manifestacin previa de CV previa B. Evidencia de dao orgnico vascular1 C. Edad 70 aos D. Al menos dos de los siguientes factores de riesgo CV: DMT2 > 10 aos Presin arterial sistlica> 140 mmHg (o con al menos 1 tratamiento antihipertensivo) Tabaquismo diario actual (cigarrillos) Colestero LDL 135 mg/dL (3.5 mmol/L) o con tratamiento especficos para alteraciones de lpidos ndice de masa corporal 45 kg/m2 - Edad 40 y 85 aos

1 A) MDRD definida como insuf renal moderada; eTFG 30-59 mL/min/1.73 m2, B) Deteccin al azar de razn albmina urinaria: creatinina 30 g/mg en dos de tres muestras no relacionadas en los 12 meses previos a la Visita 1a, C) Retinopata. Rosenstock J., et al. ADA 2011 Poster 1103-P Clinicaltrial.gov NCT01243424

CAROLINA tiene un verdadero diseo de estudio nico

CAROLINA1 Inhibidor DPP-4 Comparador Nmero de pacientes Inicio del estudio Terapia antecedente para diabetes de acuerdo con protocolo Etapa esperada de la diabetes Linagliptina SU (Activo) 6,000 Oct 2010

TECOS2 Sitagliptina Placebo 14,000 Nov 2008 Cualquiera

SAVORTIMI533 Saxagliptina Placebo 16,500 May 2010 Cualquiera

EXAMINE4 Alogliptina Placebo 5,400 Sept 2009 Cualquiera Todas, pero limitada a eventos CV

Predominancia metformina
Temprana

Avanzada

Avanzada

OBJETIVOS PRIMARIOS: 1,2,4 Muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal, hospitalizacin por angina pctoris inestable 3 Eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte CV, IM no fatal, EVC no fatal) ClinicalTrials Identifiers: 1. NCT01243424, 2. NCT00790205, 3. NCT01107886, 4. NCT00968708

Caractersticas clnicas de Linagliptina comparadas con otros inhibidores de DPP-4

Caractersticas Una dosis para todos* Sin ajuste de dosis en la insuficiencia renal Sin ajuste de dosis en la insuficiencia heptica Sin ajuste de dosis con base en interacciones medicamentosas Sin monitoreo de la funcin renal relacionado con el medicamento Sin toxicidad tpica en los estudios preclnicos1 Sin toxicidad heptica1
Linagliptina Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina

Sin reportes de disminucin de la funcin renal1

* Sin limitaciones por insuficiencia renal o heptica : favor de consultar la informacin del producto antes de prescribirlo 1. Linagliptina, Sitagliptina, Saxagliptina, IPP EUA. Otras fuentes: Vildagliptina SmPC UE