Voriconazol y Posaconazol

Antifngicos
Serie de medicamentos que tienen diversas acciones frente a los hongos productores de micosis superficiales, subcutneas y profundas. Tanto a patgenos primarios como oportunistas. Se les puede dividir de acuerdo con diferentes caractersticas: mecanismos de accin, tipo de micosis contra la que actan etc.

De acuerdo a nivel celular en que actan:

Tipo de antimictico Grupos y ejemplos

Inhibidores de la sntesis del ergosterol (membrana fngica).

-Imidazlicos: bifonazol, ketoconazol -Triazlicos: fluconazol, itraconazol -Alilaminas: naftifina, terbinafina -Bencilaminas: butenafina -Nistatina -Anfotericina B lipdica -5-fluorocitosina -Griseofulvina -Sordarinas -Nikkomicinas -Amorolfina

Desestabilizadores de membrana fngica Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos Inhibidores de la mitosis fngica Inhibidores de la sntesis de protenas Inhibidores de la sntesis de pared celular fngica Grupo miscelneo

Triazlicos
Son de segunda generacin qumica, dentro de los que se encuentran los antifngicos de ms reciente creacin. Son de menor toxicidad y mayor absorcin que los imidazlicos. Tienen un mecanismo de accin similar al de los imidazlicos, actan interrumpiendo la sntesis de ergosterol: principal componente lpdico de la membrana fngica. Inhibe la 14--esterol-desmetilasa coenzima dependiente de la citocromo P-450-oxidasa. La consecuencia directa es la acumulacin de 14-(bomba de sodio/potasio). A nivel mitocondrial tambin tienen accin sobre algunas enzimas: NADH-oxidasa, peroxidasa y catalasa, lo que genera un aumento de radicales libres como perxido de hidrogeno. Como consecuencia detiene el crecimiento fngico. Bsicamente se consideran como fungistticos, y en ciertos hongos (Candida sp), a altas concentraciones se consideran como fungicidas.

Voriconazol
Mecanismo de accin: fungisttico. Acta a nivel de membrana celular, inhibiendo a la 14--esteroldesmetilasa.

Usos

Posaconazol
Mecanismo de accin: fungisttico. Acta a nivel de membrana celular, inhibiendo a la 14--esterol-desmetilasa.

Usos
Candidiosis orofarngea Cromoblastomicosis

Relacin estructura-funcin de los antifngicos

Las estructuras de los antifngicos tienen gran variedad pero la presencia de ciclos de 5 tomos en los cuales el nitrgeno o azufre forman parte del ciclo, pudiera considerarse un grupo farmacforo, pues en ausencia de este las molculas se pierden su actividad biolgica contra los hongos. En muchos casos la aparicin de anillos bencnicos con sustituyentes halogenados como cloro o flor, cercanos al anillo de imidazol o triazol, ayudan a aumentar la respuesta biolgica de la molcula, pues le confieren lipoflia y mayor eficiencia frente a infecciones fngicas, ejemplo que se aprecia en los azoles Las pirimidinas constituyen otro grupo con actividad antifngica a partir del cual se pudieran disear muchos frmacos de igual actividad farmacolgica. Las estructuras que forman ciclos en los cuales se repite el grupo amida tambin le confieren a la molcula actividad antifngica, tal es el caso de los lipopptidos Otra estructura que ha servido para el diseo de molculas antifngicas es aquella que contiene planos ortogonales, llamadas espirocompuestos, y un ejemplo de ello lo es el griseofulvin.

Voriconazol

Es el primero de la segunda generacin de triazoles, con modificacin de la estructura del fluconazol por sustitucin de un grupo fluoropiridina y la aadidura de un grupo metilo; como los otros, ihibe el citocromo P450. Fue aprobado por la FDA en 2001 para la micosis sistemticas e invasivas; en mayo 2002 se autoriz su uso en el tratamiento de aspergilosis invasivas, as como de infecciones graves por Fusarium y Scedosporium(P. boydii), y en 2004 para el manejo de las candidiosis sistmicas. Tiene una biodisponibilidad de 96% despus de su administracin por va oral; se une a protenas en 65% y alcanza concentraciones plasmticas mximas 1 a 2 horas despus de su administracin. La absorcin por va oral es excelente y la tolerancia es buena y, al igual que el fluconazol, los cambios de pH no afectan su absorcin. Es u antimictico potente de amplio espectro que incluye Aspergillus flavus, A. niger, A. terreus y A. fumigatus resistentes a anfotericina; C. albicans, C. krusei, C. glabrata, C. parapsilosis y C. tropicalis resistentes a fluconazol y a triazoles en general, y Scedosporium, Fusarium(incluso F. solani) y Paecilomyces lilacinus. Tambin es eficazen el tratamiento de infecciones por Candida con invasin sea y del SNC. Es activo a concentraciones menmores que las de fluconazol contra Candida sp., C. neoformans, Scedosporium sp. Y Trichosporon sp. Es activo a la misma concentracin o a cifras ms bajas que de itraconazol y anfotericina B contra Aspergillus, Fusarium, P. boydii, otros hialohifomicetos, dematiceos y algunos dimorfos. Es activo en candidosis y aspergilosis experimental. Es una buena opcin en pacientes con candidemia sin neutropenia; se han usado de manera emprica en neutropnicos con buenos resultados. sta disponible por va oral en fomra de tabletas con cubierta entrica, suspensin y en frascos mpula para administracin por va parental (combinando con ciclodextrinas al igual que el itraconazol, por lo que se aconsejan las mismas precauciones que con ste ltimo). Recientemente se ha ensayado una solucin oftlmica al 0.1% (preparada a partir de la presentacin intravenosa) la cual ha mostrado eficacia para el tratamiento de queratitis causadas por Scedosporium apiospermum, Paecilomyces lilacinus, Fusarium spp. y C. albicans, y puede usarse como alternativa para la teraputica inicial en infecciones fngicas resistentes al tratamiento. Se recomienda una dosis inicial de impregnacin por va intravenosa de 6 mg/kg cada 12 horas. En cuanto sea posible se cambia a va oral 100 o 200 mg dos veces al da en pacientes de menos o ms de 40 kg, respectivamente. En pacientes con infeccin por VIH con candidosis esofgicas tiene eficacia de 80 a 100% con 200 mg una o dos veces al da durante siete das. En aspergilosis invasivas se administran 6mg/kg por va intravenosa durante dos das, y luego 3mg/kg durante 3 a 14 semanas, y hasta por 6 meses. Los nios tienen mayor capacidad de eliminacin; la dosis por kilogramo de peso corporal dener ser mayores (4 a 7 mg/kg) para que sean comparables con la dosis en adultos. En pacientes con dao heptico se requieren ajuste de la dosis; la insuficencia hptica grado C (segn la clasificacin de Child-Pugh) es una contraindicacin para su uso. En pacientes con insuficiencia renal es innecesario ajustar las dosis por va oral. Se puede administrar la misma dosis por va IV en personas con funcin renal normal y an con una depuracin de creatinina de 50 ml/min; de cualquier modo, cuando el filtrado glomerular es menor de 30 ml/min se requieren ajustes de la dosis parenteral. Como efectos colaterales se han informado transtornos visuales, anormalidades en las pruebas de funcionamiento hptico(por lo general asociadas con cifras sricas altas), fiebre, naseas, vmitos, diarrea (poco frecuente), cefalalgia, edema perifrico, dolor abdominal, alteraciones respiratorias, y erupciones cutneas (en 7%). No se ha confirmado la asociacin con la fotosensibilidad y carcinoma espinocelular en pacientes con administracin prolongada de voriconazol. Est contraindicado en zigomicosis, dado que carece de actividad contra los agentes causales. Adems en estudios clnicos y en casos anecdticos se han documentado micosis de brecha (micosis que aparecen durante el tratamiento de otra), por ejemplo: zigomicosis, aspergilosis, e infecciones por Scopulariopsis.

Posaconazol
Es un derivado triazlico, anlogo de itraconazol. Tiene baja solubilidad en agua, es ms soluble en lpidos que fluconazol. Se metaboliza en hgado y excreta por degradacin heptica. Su espectro incluye cepas resistentes de Candida, C. neoformans, Aspergillus, Rhizopus, B. dermatiditis, Coccidioides spp. e h. capsulatum. Se considera el tratamiento de primera lnea en casos de candiosis orofarngea, aspergilosis invasiva, hialohifomicosis por Fusarium, y coccidioidomicosis resistente a tratamiento. Se presenta para consumo oral. Se encuentra en perfeccionamiento un profrmaco para administracin intravenosa. Se ha documentado su eficacia en nios con enfermedad granulomatosa crnica; en pacientes con zigomicosis hay respuesta de 70%. En pacientes con transplante de mdula sea y enfermedad de injerto contra husped reduce la incidencia de micosis sistemtica, en especial de aspergilosis; una buena opcin para la profilaxis son 200 mg tres veces al da.

Bibliografia
Libros Alexandro Bonifaz, Micologa mdica bsica, Editorial Mc Graw Hill, Cuarta edicin, Mxico 2012, pp. 509-530 Pginas Web http://www.bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_2_05/far12205.htm