RECHAZO A TRASPLANTES

MSc. Glenda Escalante

Catedrtico

TRASPLANTE
El trmino trasplante, del modo en que se
emplea en inmunologa, se refiere al acto de
transferir clulas, tejidos u rganos desde un
sitio a otro.
La consecucin de los trasplantes se justifica
por la posibilidad de resolver muchas
enfermedades mediante implantacin (injerto)
de un rgano, un tejido o ciertas clulas sanos
desde un individuo (donante) hacia otro
(receptor o husped).

El desarrollo de tcnicas quirrgicas que

permiten la fcil reimplantacin de rganos
ha eliminado una barrera al trasplante con
buenos resultados, pero an quedan otras.
Una es la escasez de rganos para los
trasplantes. La barrera contra la ejecucin
de este procedimiento como medio de
tratamiento mdico sistemtico es el
sistema inmunitario.

En la actualidad se practican, con

frecuencia
y
buenos
resultados
crecientes,
trasplantes
de
rin,
pncreas, corazn, pulmn, hgado,
mdula sea y crnea entre individuos
no idnticos.
Diversos Agentes Inmunosupresores
pueden contribuir a la supervivencia de
los transplantes, entre ellos frmacos y
Ac especficos desarrollados para
disminuir el ataque inmunolgico contra
los injertos, pero en su mayor parte
ejercen un efecto inmunosupresor global

RGANOS QUE SE TRASPLANTAN

TEJIDOS QUE SE
TRASPLANTAN

Bases inmunolgicas del rechazo

de los injertos
El grado de reaccin inmunitaria a un
injerto vara segn sea el tipo de ste. Se
utilizan los trminos que siguen para
referirse a los diferentes tipos de
trasplantes:

Los autoinjertos y los isoinjertos suelen

aceptarse bien, gracias a la identidad
gentica entre el injerto y el husped.
Como el aloinjerto es diferente desde el
punto de vista gentico al receptor, por lo
general el sistema inmunitario lo reconoce
como extrao y, por este motivo, lo
rechaza. Desde luego, los xenoinjertos son
los que plantean la disparidad gentica ms
grande y, en consecuencia, suscitan una
reaccin intensa de rechazo.

Rechazo A Transplantes

Mecanismos de Rechazo :
1. Humorales: Reac. Hipersens. Tipo II y III
Vasculitis Necrotizante Aguda
Fibrosis Crnica de la ntima
2. Celulares : Linfocitos T
- Citotoxicidad directa LT CD8+
- Secrecin de linfocinas LT CD4+
(Necrosis aguda y crnica de clulas
parenquimatosas, infiltrado linfoide y fibrosis)

Mecanismos de Destruccin de Injertos

Rechazo a Transplantes

Tipos Clnicos y Morfolgicos

de Rechazo:
1. Hiperagudo: inmediato
Arteritis aguda, arteriolitis,
Trombosis e isquemia,
Lesin tipo Arthus en vasos del transplante.
Alta concentracin de Ac

Rechazo a Transplantes
2. Agudo: das o meses
Mecanismos Humorales : deposito de C.I.
(vasculitis de rechazo)
Celulares Linf. T CD4 y CD8
(necrosis cels parenquimatosas con
infiltrado linfoide)
3. Crnico: meses o aos: Reaccin tipo IV
(Deterioro lento de la funcin)
Cambios vasculares, fibrosis intersticial
y atrofia del parnquima

RECHAZO DE TRASPLANTE
Respuesta

inmune

de

un

receptor

contra un injerto

Se produce cuando el sistema inmune

del

receptor

molculas
genticas) .

detecta
extraas

en

el

injerto

(diferencias

Rechazo humoral:
Receptor HLA

Acp

Cascada de
complemento

Lisis

Rechazo celular:
Linfocitos T
Activacin y proliferacin
al exponerse a molculas
CMH

Prevencin del Rechazo

Compatibilidad de HLA-A y HLA-B

Compatibilidad ABO
Compatibilidad HLA-DR
Transfusiones de Sangre Total
Terapia Inmuno-supresora

Proceso de rechazo

Fase aferente: El material antignico del injerto

es recogido por clulas dendrticas y transportado
por los vasos linfticos aferentes.
Fase central: Los linfocitos T y B se activan en
los ganglios linfticos en respuesta al material
antignico.
Fase eferente: Los anticuerpos producidos y los
linfocitos T activados vuelven a travs de los
linfticos eferentes a la sangre, desde donde
infiltran y destruyen el rgano.

Hiperagudo
Agudo
Crnico

Enfermedad Injerto Versus Husped

(EIVH)
Aparece cuando se trasplanta clulas o precursores
inmunolgicamente competentes en receptores
inmunocomprometidos.

AGUDO

CRNICO

El rechazo de aloinjertos manifiesta

especificidad y memoria
La tasa de rechazo de los injertos varia de
acuerdo con el tejido en cuestin. En general,
los injertos de piel se rechazan con ms
rapidez que otros, como los de rin y
corazn. A pesar de estas diferencias en el
tiempo de rechazo, la reaccin inmunitaria
que culmina en el rechazo de un injerto
expresa siempre los atributos como
especificidad y memoria.

Si un ratn de la cepa A
recibe piel de la cepa B, tiene
lugar el rechazo primario del
injerto, conocido como rechazo
de primera intencin. La piel se
revasculariza en primer lugar
entre los das tercer y sptimo;
conforme se desarrolla la
reaccin,
el
trasplante
vascularizado se infiltra con
linfocitos,
monocitos,
neutrfilos y otras clulas
inflamatorias.

Entre los das sptimo y dcimo disminuye

la vascularizacin del tejido trasplantado,
el dcimo da es visible la necrosis y entre
los das 12 y 14 sucede el rechazo total.

Se pone de manifiesto la
memoria inmunolgica cuando
se transfiere un segundo injerto
de la cepa B a un ratn de la
cepa A que recibi con
anterioridad el primero. En
este caso se desarrolla con mas
prontitud una reaccin de
rechazo del injerto y ste es
completo en plazo de cinco a
seis das; esta respuesta
secundaria se conoce como
rechazo de segunda intencin.

Esta especificidad del rechazo de

segunda intencin se puede demostrar al
efectuar un injerto no relacionado de la
cepa C al mismo tiempo que el segundo
injerto de la cepa B, ambos a la cepa A.

Las clulas T desempean una funcin

clave en el rechazo de los aloinjertos
Los linfocitos, no as el Ac srico,
podan transferir inmunidad contra
aloinjertos. Estudios posteriores incluyeron
a las clulas T en el rechazo.
Los ratones lampios, que carecen de
timo y, por ende de clulas T funcionales,
eran incapaces de rechazar los aloinjertos,
en realidad, estos ratones aceptaban incluso
los xenoinjertos.

Investigaciones indican que

intervienen en el rechazo las clulas T
CD4+ y CD8+ y que la colaboracin
de ambas subpoblaciones produca un
rechazo ms intenso.

Los perfiles antignicos similares

propician la aceptacin de los aloinjertos
Se dice que los tejidos que son similares,
desde el punto de vista antignico, son
histocompatibles; estos tejidos no inducen
una reaccin inmunolgica que tiene como
consecuencia rechazo del injerto.
Los tejidos que manifiestan diferencias
antignicas
de
importancia
son
histoincompatibles
y
activan
una
respuesta inmunolgica que culmina en el
rechazo del tejido.

Los antgenos determinantes de la

histocompatibilidad,
causantes
de
las
reacciones de rechazo de aloinjerto ms
intensas se localizan en el Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CPH).
Descendientes F1 de dos cepas endogmicas
diferentes (que suelen ser homocigotas por ser
cepas endogmicas) son heterocigotas y heredan
un haplotipo de cada uno de los progenitores, y
pueden aceptar injertos de cualquiera de los
progenitores, pero no a la inversa. En la
poblacin humana no endogmica, es ms
compleja, por el alto grado de polimorfismo.

Se determinan los tipos de antgenos

eritrocticos y los MHC en los donadores
y los receptores de injertos
Puesto que las diferencias de grupo sanguneo
y los Ag del MHC son las causas de las
reacciones de rechazo ms intensas, se han
desarrollado diversos procedimientos de
determinaciones del tipo tisular para identificar
estos Ag a fin de encontrar clulas donadoras y
receptoras potenciales.

El rechazo de injerto mediado por

clulas se produce en dos etapas
El rechazo de injerto se debe sobre todo
a una reaccin inmunitaria mediada por
clulas a los aloantgenos (de modo
primordial molculas de MHC) expresados
sobre las clulas del injerto.
El proceso de rechazo se puede clasificar
en dos etapas:
a. Sensibilizacin
b. Efectora

Etapa de Sensibilizacin,
Sensibilizacin
donde los linfocitos del receptor reactivos
al Ag proliferan como reaccin a los AloAg
contenidos en el injerto.
Las clulas T CD4+ y CD8+ reconocen a
los aloantgenos expresados sobre las
clulas del injerto extrao y proliferan como
reaccin a stos. Pueden reconocerse MHC
y mHC (respuesta dbil, aunque combinada a veces es muy intensa).
Se activan las Clulas TH del husped
cuando entran en interaccin con las CPA (la
mayora de las veces son las clulas dendrticas del injerto xq
expresan de manera constitutiva MHC II y molculas coestimuladoras,
tambin las propias del husped pueden migrar al interior del injerto y
efectuar endocitosis de aloAg extraos y presentarlos con MHC
propios).

En algunos injertos de rganos y tejidos (rin,

timo) se ha demostrado que un poblacin de APC
del donador llamadas Leucocitos pasajeros pasa
desde el injerto hasta los ganglios linfticos
regionales. Estos expresan Ag de MHC alognicos
del injerto donado, se reconocen como extraos y
estimulan activacin inmunitaria de los linfocitos T
de los ganglios. Estos leucocitos pasajeros no son
las nicas clulas que participan en la estimulacin
inmunolgica. Por ejemplo, no parecen tener
participacin alguna en injertos de piel. Otros que se
han sealado son las clulas de Langerhans y las
endoteliales de los vasos sanguneos (ambos
expresan Ag MHC I y II).

Etapa Efectora,
Efectora
en la que ocurre la destruccin
inmunolgica del injerto.
Son varios los mecanismos efectores:
a. Reacciones mediadas por clulas (por
entrada de clulas T y macrfagos en el
espesor del injerto) que se caracterizan
por hipersensibilidad retrasada.
b. Citotoxicidad mediada por linfocitos.
c. Menos frecuente es la lisis de Ac + C.
d. Destruccin por citotoxicidad mediada
por clulas dependiente de Ac (ADCC).

En cada uno de los mecanismos

efectores desempean una funcin
de primera importancia las citocinas
secretadas por clulas TH (figura).

Mediadores
importantes
del rechazo

IFN , y
y TNF y
incrementan
MHC I
IFN MHC II

Manifestaciones Clnicas del rechazo de

los injertos
El tiempo vara segn sea el tipo de tejido
o de rgano injertados y la reaccin
inmunitaria producida.
a. Hiperagudo: dentro de las primeras 24 hs.
b. Agudo: inician durante las primeras
semanas que siguen al trasplante.
c. Crnico: puede ocurrir entre meses y aos
despus del trasplante.

Los anticuerpos preexistentes en el receptor

median al rechazo HIPERAGUDO
En casos raros ocurre rechazo con tanta rapidez
que el tejido injertado no se vasculariza en lo
absoluto. Se deben a Ac sricos preexistentes en el
husped que son especficos para Ag del injerto
Los complejos de Ag y Ac que se forman
activan al sistema de complemento y producen,
como consecuencia, infiltracin intensa de
neutrfilos en el tejido injertado. La reaccin
inflamatoria subsiguiente produce formacin
masiva de cogulos dentro de los capilares que
impiden la vascularizacin del injerto.

Son diversos los mecanismos que explican la presencia

de estos Ac; los receptores de transfusiones sanguneas
repetidas desarrollan en ocasiones [ ] notables de Ac
contra los Ag MHC de los leucocitos contenidos en dicha
sangre.
Si luego son los mismos Ag contenidos en un injerto
subsecuente, ocurre reaccin de rechazo hiperagudo.
Tambin est el ejemplo de los embarazos repetidos,
donde las mujeres se exponen a los aloAg paternos del
feto, y obviamente tambin las personas con un injerto
previo.
A menudo los xenotransplantes se rechazan de esta
forma. Adems de esta forma de rechazo, existe una
menos frecuente que se conoce como rechazo acelerado,
a causa de Ac que se producen inmediatamente despus
del trasplante.

Las reacciones de clulas T median el

rechazo AGUDO
El rechazo mediado por clulas se
manifiesta como rechazo del injerto que se
inicia unos 10 das despus del transplante. El
examen histopatolgico revela infiltracin
masiva de macrfagos y linfocitos en el sitio
de destruccin tisular sugerente de activacin
y proliferacin de clulas TH . El rechazo
agudo de injerto se produce por los
mecanismos descritos con anterioridad. Se
produce por los mecanismos ya descritos.

Mediadores
importantes
del rechazo

IFN , y
y TNF y
incrementan
MHC I
IFN MHC II

El rechazo CRNICO ocurre meses o aos

despus del trasplante
Se desarrollan meses o aos despus de las
reacciones de rechazo agudo. Los mecanismos del
rechazo crnico son de los tipos de reaccin del
receptor humoral y mediada por clulas.
Los tiempos son prolongados debido a los
tratamientos inmunosupresores y el uso de mtodos
de tipificacin tisular para obtener compatibilidad
ptima entre donante y receptor a corto plazo, no
logrndose an progresos a largo plazo. Son ya
difciles de tratar con frmacos y pueden requerir
otro trasplante.

Tratamiento Inmunosupresor General

El trasplante alognico requiere un cierto grado de
inmunosupresin, si se pretende que sobreviva el injerto. La
mayor parte de los tratamientos desarrollados tienen la
desventaja de ser inespecficas, esto es, inmunosupresin
generalizada de las reacciones a todos los Ag no solo del
Aloinjerto, lo que pone en peligro al receptor de posibles
infecciones.
Muchas medidas tienen como finalidad enlentecer
proliferacin de linfocitos activados.
Sin embargo, se afectan tambin todas las que se
multiplican con rapidez y existe peligro de complicaciones
graves, incluso de muerte; los que tienen tratamiento
prolongado estn en mayor peligro de sufrir cncer,
hipertensin y otras.

TRATAMIENTO
Inmunosupresin
Anticuerpos anti-linfocitos T (OKT-3)

Ciclosporina
Azatioprina
Corticoesteroides.

Los Inhibidores de la mitosis impiden la

proliferacin de clulas T.
Azatioprina: es un inhibidor potente de la mitosis (fase S), se
administra justo antes y despus del trasplante para disminuir
la proliferacin de clulas B y T. tambin otros,
ciclofosfamida (agente alquilante, se inserta en doble hlice
de DNA) y metotrexato (Antagonista de Ac. flico, bloquea
sntesis de purinas).

Los corticoides suprimen la inflamacin.

Corticosteroides: (prednisona y dexametasona) agentes
antiinflamatorios potentes. Se suelen usar con la azatioprina,
para prevenir las crisis aguda de rechazo del injerto.

Ciertos metabolitos de los hongos son

Inmunosupresores
Ciclosporina A (CsA), FK-506 (Tacrolimus) y Rapamicina (Sirolimus):
son metabolitos de los hongos con propiedades inmunosupresoras. Aunque
no relacionados entre s, los 2 primeros, desde el punto de vista clnico tienen
acciones similares, Bloquean la activacin de las clulas T en reposo,
inhibiendo transcripcin de genes de IL-2 e IL-2R. Por ende a la larga
inhiben activacin posterior de TH, TC, NK, B y macrfagos.

La radiacin linfoide total elimina a los linfocitos

Radiacin linfoide: se aplican al receptor exposiciones mltiples a la
radiacin X de timo, bazo y ganglios linfticos antes de someterlo a la
operacin de trasplante. Como no se radia la mdula sea, proliferan en ella
las clulas linfoides progenitoras y renuevan la poblacin de linfocitos
recirculantes, pero que al parecer son ms tolerantes a los Ag del injerto.