Evaluación de medicamentos en

procesos neoplásicos

Emilio J. Alegre del Rey

Curso-taller de evaluación de
medicamentos – Metodología
GÉNESIS. Sevilla, Abril de 2008
 ¿Qué le podemos ofrecer a un
paciente con cáncer?

• Mayor SUPERVIVENCIA
TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

• Mayor CALIDAD DE VIDA

CUESTIONARIOS DE CALIDAD DE VIDA
 ¿Qué variables de eficacia se miden en los
ensayos clínicos oncológicos?

• Tasa de RESPUESTA a un tiempo t

• TIEMPO SIN PROGRESIÓN, tiempo sin

enfermedad, tiempo hasta fallo de
tratamiento...

• TIEMPO DE SUPERVIVENCIA

• CALIDAD DE VIDA
 Variables de eficacia
• Tasa de Respuesta (en un momento t determinado)
1 %RC Total respondedores
a los 2 meses del tratamiento
15 %RP
30 %EE 16% (o 46%)
54 %PROG
• Variable puntual en el t, no me
dice cuánto dura la respuesta
• Variable intermedia, subrogada
 Variables de eficacia
• Intervalo libre de progresión
(supervivencia libre de progresión)
MEDIA o MEDIANA
Variables de eficacia

INTERVALO LIBRE DE PROGRESIÓN

• Es una
Añosvariable
1 2 3 subrogada
intermedia, 4 5 6

• La mediana es un valor puntual, errático

Variables de eficacia
 Estudio de supervivencia
• Tiene una fecha de INICIO del estudio y una fecha
de TERMINACIÓN

• Algunos pacientes entran al principio del estudio,

y otros al final. Sus tiempos de observación son
distintos.

• Algunos pacientes abandonan el estudio antes de

que acabe.
 Desarrollo del estudio en el tiempo
suceso
suceso

suceso

abandono

inicio final
 Desarrollo del estudio en el tiempo

Asumimos que el momento de inicio

de las observaciones no influye en la
probabilidad del suceso

inicio final
Métodos para el análisis de
supervivencia
Métodos NO PARAMÉTRICOS

• Método actuarial (1958,

Cutler y Ederer)

• Método de Kaplan-Meier
(1958, variación del método
actuarial)
 Para este análisis de supervivencia se asume que:

* Los pacientes que quedan en

observación en un momento determinado
representan bien a los que no se han
observado tanto tiempo.

* La probabilidad se calcula como probabilidad condicionada: la p de vivir una

semana = a la p de vivir el 1er día x la probabilidad de vivir el 2º día x … x la p
de vivir el 7º día.
Nº pacientes vivos día n
P n días = pdía1 x pdía2 x pdía3 x … x pdía n p7=
N pacientes vivos día (n-1)
En general, la p de vivir en el intervalo de tiempo “i” es = a la p de vivir el
intervalo t1 x la p de vivir el t2 x….x la p de vivir el ti.
Para el cálculo, los intervalos son los siguientes:

* Método Kaplan-Meier:
acaba un intervalo cada
vez que un paciente sufre
el suceso.

* Método actuarial:
divide el tiempo en
intervalos iguales
Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)

Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

Cálculo de la curva de supervivencia (Kaplan-Meier)

Pita Fernández S, en “Tratado de Epidemiología Clínica” 1995

La gráfica de supervivencia es una gráfica calculada,
no real: representa la probabilidad de no sufrir el
evento en un tiempo determinado
% de pacientes que quedan sin evento

100%
90% RT
80% RT+cetuximab
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0 10 20 30 40 50 60

No representa el % de
pacientes que quedan
sin evento en un
tiempo determinado
sobre el total inicial
Caracterización parcial de una curva de supervivencia:
la mediana de supervivencia

Años 1 2 3 4 5 6
Comparación de dos curvas de
supervivencia
1
Prueba LOG-RANK
0,9
0,8
A
B
Asume que la
0,7
probabilidad de
0,6

0,5 supervivencia en cada

0,4
intervalo permaneciera
0,3
0,2 estable.
0,1
0
1

11

13

15

17

psi (A)=0,9 (90%)

psi (B)=0,8 (80%)
Comparación de dos curvas de
supervivencia
1
Calcula la relación entre
0,9
0,8
A
B
ambos riesgos (HAZARD
0,7 RATIO)
0,6

0,5
psi (A)=0,9 (90%)
0,4 Calcula la probabilidad de
0,3
0,2
psi (B)=0,8 (80%) que la diferencia de
0,1 supervivencia entre ambas
0
curvas se deba al azar (p)
1

11

13

15

17

HR = 0,1/0,2 = 0,5 p=0,17

Log-rank test
 Interpretación del HR
• El Hazard Ratio (HR) se interpreta de forma análoga al
riesgo relativo (RR), con sus fortalezas y debilidades (es
una comparación relativa del riesgo).

• El intervalo de confianza al 95% se considera significativo

si no incluye al 1. Ej: HR= 0,76 (IC95%: 0,63-092).

• La p se considera significativa si es <0,05 (5%): la

probabilidad de que la diferencia sea por azar es menor
del 5%.
 Interpretación del HR
• Ej: Fármaco A frente a tratamiento estándar: HR=0,8
→ el riesgo de morir con el fármaco A es el 80% del riesgo de morir con
tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.

El fármaco A reduce en un 20% el riesgo de morir que tendrían con

tto. estándar en cualquier momento del periodo de seguimiento.

“En cada momento, un paciente que recibe el tratamiento estándar tiene 100
papeletas para morir, mientras que el paciente tratado con el fármaco A tiene
80 papeletas”.

No se reduce la mortalidad un 20%

No aumentan un 20% los pacientes que sobreviven
No se aumenta la supervivencia media un 20%
 Análisis según el modelo de riesgo
proporcional, o regresión de Cox (1972)
• Permite estimar la influencia de más de una
variable (no ya sólo el tratamiento) sobre la
variable resultado.
• Eso permite cuantificar la diferencia debida
al tratamiento ajustando las otras variables
que pueden intervenir.
• Nos aporta un HR (IC95%) y una p.
¿Equivale HR a RR?
 La paradoja de los intervalos

Ej: no es lo mismo reducir un 50% la mortalidad al cabo de un año que

reducirla un 50% el primer semestre y un 50% el segundo semestre
 Entonces...
¿qué ... es
el “Hazard Ratio”?

EL HAZARD RATIO
ES EL HAZARD RATIO

¡¡y no le des más vueltas!!

Interpretación del Hazard Ratio (HR):
el HR es mucho menos “exigente” que el RR
 Análisis de la magnitud de la
diferencia

• El HR nos da una idea relativa del riesgo

• No podemos calcular el aumento de la
supervivencia media hasta que no hayan
muerto todos.
• La diferencia de las medianas de
supervivencia es el parámetro más usado.
Aumento en la mediana de supervivencia

Años 1 2 3 4 5 6
 Interpretación del aumento en la
mediana de la supervivencia

• Es un parámetro puntual y poco intuitivo

Ej: Bevacizumab + IFL vs. IFL. Aumento de la mediana
de supervivencia: 4.7 meses.
En el grupo con bevacizumab, se tardan 4.7 meses
más en que fallezcan la mitad de los pacientes.
NO significa que los pacientes vivan de media 4.7
meses más
 El aumento de mediana de supervivencia no guarda
relación con el HR

Tto estándar
Fármaco A
Fármaco B
% supervivencia

tiempo
Trastuzumab en adyuvancia para ca mama
 Análisis por ITT en estudios de
supervivencia
• Están incluidos (incluso cuando no hay
análisis ITT) los pacientes que abandonan,
pero:
• ¿Se incluyen los que no completaron el
tratamiento?
– Sí ---- ITT
- No --- no hay análisis ITT
 Cálculo del RAR y NNT
• No hay una RAR y NNT global, sino una
distinta en cada punto
• Cuidado con sobreinterpretar el final de la
curva, cuando quedan pocos pacientes.
• Algunos autores han propuesto “curvas de
NNT” calculadas a partir de la curva de
supervivencia de Kaplan-Meier, pero son
poco utilizadas.
CALGB 9344: Supervivencia global

1%
100 2%
50 3%
33
6%
RAR 17

NNT
 NNT en curvas de supervivencia

El IC95% es muy estrecho porque el modelo no tiene en cuenta la

incertidumbre en la estimación del riesgo

Altman y Andersen,
BMJ 1999
 Un pequeño ejercicio...
Bonner et al., NEJM 2006
Cetuximab+RT vs RT sola en
ca cabeza y cuello
 CETUXIMAB en cáncer de cabeza y cuello

Supervivencia sin progresión Supervivencia