S O N IA C A L D E R O N

Z U L E Y M A IS S A
A D R IA N A H E R N Á N D E Z
K A R LA P O O T
D U LC E R U ED A
H É C T O R R A M IR E Z
V L A D IM IR C H E

FARMACOLOGÍA 1

FARMACODIN
AMIA
CONTENIDO
• Farmacodinamia
• Acción y efecto
farmacológico
• Niveles de acción de
fármacos
• Mecanismos de acción
de las drogas
• Drogas de acción
específica e
inespecífica
• Mecanismos de acción
inespecífica
• Drogas de acción
específica
• Curvas dosis-respuesta
• Interacción de drogas a
nivel del receptor
 DEFINICION
• La farmacodinamia es el estudio de
la acción de los medicamentos
en el organismo.
• La mayoría de los fármacos se
incorporan a la sangre una vez
administrados por vía oral,
intravenosa o subcutánea, y
circulan a través del cuerpo, al
tiempo que tienen una interacción
con un determinado número de
NIVELES DE ACCIÓN DE
FÁRMACOS
MECANISMO DE ACCIÓN DE
LAS DROGAS
 DROGAS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA E INESPECÍFICA
• drogas con acción específica y
drogas de acción inespecífica.
actúan primariamente
induciendo cambios en las
propiedades fisicoquímicas de
las células.
•
4 CRITERIOS PARA CLASIFICAR:
 Drogas de acciones tanto
específicas como inespecíficas
• existen drogas que no “encajan”
• Los barbitúricos y otros depresores
del SNC, si bien actúan de manera
no específica desde un punto de
vista biológico tienen un grado de
potencia y especificidad que
sugiere un modo selectivo o
específico de acción.
Mecanismos de acción
inespecífica
 Saturación relativa
• SR = C E / C S

•
• Actividad termodinámica.
• Actividad termodinámica =
Intensidad Efecto.
• Actuan en altos niveles de saturación
(1 – 100%)
• Estructura no afecta.
 M e ca n ism o s d e a cció n
IN E S P E C ÍFIC A

E fe cto s extra ce lu la re s E fe cto s ce lu la re s E fe cto s in tra ce lu la re s

A d so rció n
Precipitación de Proteínas
Quelación
Modificación de los niveles de radicales libres
d ifica cio n e s d e l m e d io in te rn o
Alteración reversible de las propiedades físico-químicas de las células
 Efectos extracelulares

• Adsorción.
üAdsorbentes.
üAdsorber y absorver.
üAplicaciones:
– Hemoperfusión.
– Toxinas bacterianas intestino.
– Toxicos via oral.
ü
ü
 Efectos extracelulares
• Modificaciones del medio
interno.
ü Alteración del medio extracelular.
ü Electrolitos.
ü Respuesta celular indirecta.
ü Acidosis metabólica.
ü Diuréticos.
ü
 Efectos celulares

• Precipitación de proteínas.
üAstringentes.

Ácido
gálico
(tanino)
 Efectos celulares

• Precipitación de proteínas.
üCáusticos.
•

Ácido
tricloroacético
 Efectos celulares

• Precipitación de proteínas.
üAntisépticos.
– Antibióticos.
– Desinfectantes.
–

Alcohol al
70%
 Efectos celulares
• Modificación de los niveles de
radicales libres.
üRadical libre.
qElectrofílico.
qOxidación.
qEfímero.
ü
Cloroformo
.
 Efectos celulares
• Modificación de los niveles de
radicales libres.
üAnión superóxido.
qOxidasas.
 Efectos celulares
• Modificación de los niveles de
radicales libres.
üSuperóxido dismutasa.
 Efectos celulares
• Modificación de los niveles de
radicales libres.
üGlutatión.
üReacción
q Ácidos mercaptúricos.
q Catalizador.

üOxidación
q Glutatión reductasa.

q
 Efectos celulares
• Modificación de los niveles de
radicales libres.
üFármacos que crean radicales libres:
• RL producida durante
biotransformación.
• RL reacción con O2.
• RL por biotransformación propia.
üFármacos que protegen:
• Aumentando glutatión.
• Reduciendo RL.
 Efectos celulares
• Alteración reversible de las
propiedades físico-químicas de
las membranas celulares.
üPrincipios de Ferguson:
qConcepto farmacodinámico.
• Alta SR.
• Membrana fluido – semicristalino.
qConcepto farmacocinético.
• Alta SR, distribuidas igual.
• SR igual, aunque concentración
absoluta sea diferente.
 Efectos intracelulares

• Quelación.
üQuelantes.
qExtracelular.
q E d e ta to cá lcico - p lo m o
q D e sfe rrioxia m in a – h ie rro / a lu m in io

qIntracelular.
G ló b u lo s ro jo s
D e sfe rrioxia m in a – h ie rro
d isu lfira m - C u
D ie tiltio ca rb a m a to - Z n
 DROGAS DE ACCIÓN
ESPECÍFICA
• El mecanismo de la acción
farmacológica es mediado a través
de una interacción con elementos
celulares específicos, denominados
receptores.
• Los receptores son elementos
macromoleculares con los cuales
interactúan las drogas para
producir sus efectos biológicos
característicos.
 Teorías que interpretan los
mecanismos de acción de las
drogas
•Teoría de la ocupación de los

receptores
•

• Clark (1885-1941) aplicó al estudio

cuantitativo de la interacción
droga-receptor y su manifestación
mensurable, el efecto
farmacológico, la ley de acción de
masas, fundando la llamada teoría
de la ocupación de los receptores.
Teoría de las velocidades relativas
•

de asociación-disociación (rate
theory, Patton).
• Trata de explicar la efectividad de
una droga para inducir una
respuesta biológica como una
consecuencia del número de
encuentros o interacciones de la
droga con el receptor en la unidad
de tiempo y por consiguiente, de
las velocidades relativas de
asociación y disociación entre
 •Teoría de los cambios
conformacionales inducidos
(induced-fit theory).
•
• No es incompatible con la de ocupación
de los receptores y se basa en
estudios físicos y químicos de cinética
enzimática, particularmente en el
estudio de las estructuras
secundarias, terciarias y cuaternarias
de las enzimas, estudiadas con
procedimientos biofísicos (análisis de
difracción de rayos X) y la naturaleza
 • Teoría del receptor en dos
estados
•
• Changeux y Karlin (1967), quienes
postulan una teoría del receptor
en dos estados, basada en los
modelos teóricos de Monod, en el
que coexisten, aún en ausencia
de un fármaco, un equilibrio entre
receptores en dos estado: activo
(R*) e inactivo (R).
•
 Modelo del receptor móvil
•

• Los modelos de membrana de

Singer, quien postula la existencia
de proteínas móviles –teoría del
mosaico fluido – flotando sobre el
soporte lipídico de la membrana y
con sus grupos polares
(hidrofílicos) y no polares
(hidrofóbicos) en una
determinada orientación, se ha
postulado un modelo de receptor
móvil.
•
 Fenómenos de cooperatividad

• Cooperatividad es el fenómeno por el

cual la fijación del ligando en un sitio
modifica positiva (aumenta) o
negativamente (disminuye) la fijación
del ligando en otros sitios de la
molécula receptora.
•
• la formación de tetrámeros a partir de
unidades oligoméricas, tienden a
explicar la cooperatividad en las
reacciones de los receptores a
ligandos (drogas, transmisores u
Interacción de fármacos a
nivel del receptor
•

• Dos o mas fármacos pueden

interactuar simultáneamente a
diversos niveles
•

– Fase farmacéutica
– Fase farmacocinética
– Fase farmacodinamica
–
•
 INTERACCIONES
FARMACODINàMICAS
 Caso 1…. A y B son agonistas del
mismo receptor y poseen iguales
actividades intrínsecas
•
• Aditividad, sinergismo de suma o
suma de efectos (efectos aditivos)
•
• El efecto máximo obtenido con
los 2 fármacos juntos, NO
SUPERA al efecto máximo que
se obtiene con uno solo
 Caso 2… el fármaco B se une
reversiblemente al receptor pero
carece de actividad intrínseca
• Antagonismo competitivo
•
• La CDR del fármaco A (agonista) en
presencia de una dosis fija de
fármaco B (antagonista) se
desplaza a la derecha en paralelo.
•

• Especificidad
• Reversibilidad
• saturabilidad
 Efectos in vivo de los
antagonistas competitivos
– A pesar de carecer de eficacia
intrínseca, cuando se administra in
vivo produce efectos aunque no se
administre un agonista
–
–
– Un antagonista competitivo puede
separarse del receptor mas
lentamente de lo que se elimina del
organismo (sus efectos tienen
mayor duración a lo esperable)
 Caso 3… el fármaco B se une
irreversiblemente al receptor y carece
de actividad intrínseca
• Antagonismo competitivo
irreversible
•

–
CD
R
Curvas dosis - respuestas
– Si existen receptores de reserva, con
las concentraciones mas bajas del
antagonista, se obtienen curvas que
semejan un antagonismo
competitivo.
–
– Si no existen receptores de reserva,
con las menores concentraciones
del antagonista irreversible se
observa una disminución del efecto
máximo.
 Caso 4… el agonista A actúa sobre un
receptor RA. B es un agonista de un receptor
RB, cuya estimulación disminuye la afinidad
de RA por el agonista A
•
• Las CDR a A en presencia de
concentraciones crecientes de B
semejan un antagonismo
competitivo, pero el
desplazamiento a la derecha de la
CDR tiene un máximo; el efecto
máximo de B.
Caso 5…. Dos agonistas actuando sobre el
mismo receptor, lo activan de manera
diferente y producen efectos contrarios
– Agonista
– Agonista inverso
–
– Las CDR de un agonista en presencia
de concentraciones fijas crecientes
de un agonista inverso,
teoricamente debieran correrse a la
derecha y su efecto máximo puede
disminuir o no, de acuerdo a los
mecanismos receptor-efecto
involucrado.
Caso 6… el agonista A actúa sobre un receptor RA.
B es agonista de un receptor RB, cuya estimulación
disminuye la respuesta celular a la activación de RA
por el agonista A
• Antagonismo no competitivo
• Se diferencia del caso 3, porque se
une a un receptor diferente y no
afecta la potencia del agonista A.
•
• Toda interacción que modifique el
efecto máximo de un agonista, sin
tomar en cuenta el mecanismo
involucrado
Caso 7… A es un agonista, B es
un agonista parcial
• Dualismo competitivo
•

• CURVAS DOSIS- RESPUESTA

•

- En presencia de concentraciones fijas y crecientes de

B, muestra para las bajas concentraciones de
ambas--- sinergia de suma
-
-
- Y en altas concentraciones----antagonismo
competitivo
•
•
• A: CDR a un agonista solo y en presencia de
concentraciones fijas y crecientes de un agonista
parcial.
•
• B: CDR a un agonista parcial solo y en presencia de
concentraciones fijas y crecientes de un agonista
 Caso 8… el agonista A actúa sobre un
receptor RA. B es agonista de un receptor RB
cuya estimulación produce un efecto
contrario al de A
• Antagonismo funcional
• 2 agonistas actúan sobre receptores
diferentes de un mismo efector;
produciendo efectos contrarios.
•
• CURVA DOSIS-RESPUESTA
•
• En Dosis bajas de ambos fármacos se puede
confundir con antagonismo competitivo
• En dosis altas puede disminuir el efecto
máximo de un fármaco dependiendo de la
capacidad de respuesta celular.
 Caso 9… el agonista A actúa sobre un
receptor RA. B es agonista de un receptor RB
cuya estimulación produce un efecto igual al
de A

• Agonistas funcionales
•
• Puede haber aditividad (sinergismo)
o potenciación dependiendo de los
mecanismo involucrados..
•
• Las isobolas son líneas que unen puntos de igual efecto.

•
• • en las abscisas, las CE50 del agonista A
• • en las ordenadas, las CE50 del agonista B
MEDICIÓN DIRECTA DE LA
UNIÓN DROGA-RECEPTOR
(BINDING DE
RADIOLIGANDOS)
 Las CDR infieren la interacción química droga-
receptor en forma indirecta, a partir de las
consecuencias funcionales (efecto) de esa
interacción. Pero esta se puede estudiar en
forma directa mediante las técnicas de
radioligandos (binding), permitiendo comparar
las constantes de afinidad de la fijación de
radioligandos a fracciones subcelulares (Kd), con
la CE50 obtenida en las preparaciones vitales
(órganos aislados) al estudiar las respuestas
fisiológicas. Estas técnicas no discriminan entre
agonistas y antagonistas, pues solamente
miden unión química de ligandos y no las
consecuencias funcionales de esa unión.
Esquema del método de estudio de la
fijación de radioligandos.

Se describen las
sucesivas etapas que
permiten medir la
fijación específica de
un ligando
radioactivo a una
preparación
subcelular (por
ejemplo: membranas
celulares) que
contiene receptores.
Las diversas técnicas se basan en incubar
las fracciones subcelulares con ligando
radioactivos apropiados, solos y en
presencia de un ligando frío (no
radioactivo), en concentraciones diversas,
incluyendo las de saturación.

El binding total se obtiene de los

experimentos con el ligando radiactivo solo.
El binding en presencia del ligando frío
corresponde a la fracción de fijación
inespecífica.

La diferencia entre ambos valores

corresponde a la fijación específica, a partir
de la cual se estima la densidad
(concentración) de receptores (Bmáx ) y la
afinidad ( 1 / Kd).
 En los gráficos de
saturación se representan
los bindings específicos (U,
droga unida) en función de
las concentraciones de
droga libre (L),
obteniéndose, en caso de
existir un solo sitio de
unión, una hipérbola
equilátera.

La pendiente de la parte
ascendente de la hipérbola
es inversamente
proporcional al Kd
(directamente proporcional
a la afinidad): a mayor
pendiente, menor Kd----->
mayor afinidad.
 La ecuación de la hipérbola
puede ser transformada para
dar una relación lineal. Una de
estas transformaciones es la
que se representa en un
gráfico de Scatchard, en el que
se grafica U en función del
cociente U / L.

La pendiente es - Kd, y el Bmáx

es el intercepto con el eje de
las ordenadas y muestra la
capacidad de unión máxima
(densidad de sitios receptores).
 Otra forma de obtener
una recta es con el
gráfico de Rosenthal(fig.
3-13, C) en el que se
grafica U / L en función
de U. El Bmáx es el
intercepto en la abscisa
y la pendiente es –1/Kd
( es decir, -KA).
En resumen, en el gráfico de Scatchard, a
mayor afinidad, menor pendiente
negativa; mientras que en el gráfico de
Rosenthal, a mayor afinidad
corresponde una mayor pendiente
negativa. Muchas veces, en la literatura,
se utiliza el nombre de Scatchard para
ambos tipos de gráficos.
 Si en una preparación hay 2 tipos de receptores para un
mismo ligando y no hay interacción entre esos receptores,
los gráficos de Scatchard y de Rosenthal dan una curva. La
curva obtenida es el resultado de la suma de 2 rectas, una
para cada receptor. En el gráfico de Rosenthal, la curva de
mayor pendiente representa el sitio de mayor afinidad y
menor capacidad (menor Bmáx ) mientras que la otra recta
corresponde al sitio de menor afinidad y mayor capacidad.
Otras veces, ambos sitios receptores pueden tener la
misma afinidad pero diferente densidad de
receptores, o pueden tratarse de 2 sitios de diferente
afinidad y la misma densidad de receptores. Estos
casos no pueden resolverse adecuadamente
mediante los gráficos de Scatchard o de Rosenthal.

Los experimentos descriptos en esta sección

corresponden a un ensayo de saturación realizado en
una preparación de membranas. Otros experimentos
básicos son los de inhibición, cinética de asociación y
cinética de disociación, y se utilizan para la mayor
parte de los sistemas receptores.
REGULACIÓN DE
RECEPTORES
 REGULACIÓN DE
RECEPTORES
Los receptores así como los demás
componentes celulares están en
permanente recambio. Cada tipo de receptor
posee un ciclo biológico determinado con
diferente velocidad de recambio.
La velocidad de recambio queda
básicamente definida por el equilibrio
entre los procesos de síntesis
(Transcripción y maduración del
transcripto primario
Traducción y modificaciones post
traduccionales, como por
ejemplo, la glicosilación de
receptores de membrana),
movimiento o tráfico a través de
los distintos compartimentos
celulares (núcleo retículo
endoplásmico Golgi membrana
plasmática) y degradación
(endocitosis endosomas
lisosomas)
 CICLO BIOLOGICO DE
RECEPTORES DE MEMBRANA
Existen receptores que se encuentran siempre en la
célula, de manera que su velocidad de recambio
puede ser lenta o rápida, pero su tasa se mantiene
constante en función del tiempo. Este tipo de
receptores se llaman constitutivos, y la célula
puede disponer todo el tiempo de un número
constante de ellos. Por otro lado, están los
receptores de tipo inducible y su presencia
puede variar fuertemente a través del tiempo.
En condiciones basales puede ser casi nula,
pero su síntesis se induce rápidamente ante la
presencia de determinados estímulos.
 En lo que se refiere a la densidad, los
receptores pueden sufrir una
regulación que incremente su número
(up-regulation) o que la disminuya
(down-regulation).
la modificación en el número de
receptores no es el único mecanismo
de regulación ya que aunque no varíe
la cantidad, pueden haber
modificaciones en la afinidad o, lo
que es más importante, en la
capacidad para convertir la
ocupación del receptor en
respuesta biológica.
variaciones en las respuestas
mediadas por receptores
celulares
Desensibilización y
Sensibilización de
receptores.
 DESENSIBILIZACIÓN
En un sentido amplio, desensibilización
es la disminución o pérdida de respuesta
de una célula a la acción de un ligando,
como resultado de la acción de este
ligando sobre la célula. La
desensibilización es un componente
importante de la capacidad homeostática
celular y tiene evidentes consecuencias
de carácter fisiológico y patológico. La
desensibilización determina de alguna
manera que la célula quede protegida
frente a la estimulación excesiva o
prolongada.
Se habla de desensibilización homóloga
cuando la presencia del ligando afecta
únicamente la capacidad de respuesta
del receptor ocupado por dicho
ligando. Los mecanismos intrínsecos
que pueden conducir a este tipo de
desensibilización pueden ser los
siguientes:
1-una disminución en la afinidad del
agonista por el receptor como
consecuencia de modificaciones
conformacionales del receptor.
2-una reducción en el número de
receptores (down-regulation) ya sea
por degradación metabólica como
consecuencia de la inactivación y
secuestro hacia el interior de la célula
del receptor o debido a una reducción
en la síntesis de nuevas moléculas.
En la desensibilización heteróloga
se produce una pérdida de
respuesta no sólo a la acción del
ligando, sino también a la de
agonistas de otros receptores. Por
lo tanto, la reducción de la
respuesta se debe tanto a:
1-cambios en el receptor como en
los elementos postreceptoriales
comunes a diversos tipos de
agonistas.
 Desensibilización de los
receptores β2-adrenérgicos
El receptor β2-adrenérgico tiene dos
procesos de adaptación bien
diferenciados:
• Desensibilización a largo plazo:
producida por la estimulación
prolongada con agonistas.
• Desensibilización a corto plazo:
provocada por estimulaciones
breves con agonistas.
 En la desensibilización a largo plazo
existe una reducción del número total
de receptores que se manifiesta a lo
largo de varias horas. Esto se
denomina regulación descendente
(down regulation). Este proceso se
puede dividir en dos etapas:

• Primera etapa: (primeras cuatro

horas)
Aumenta la velocidad de degradación de los
receptores, en un proceso mediado por
vesículas de clatrina, en el cual parecen
tener implicancia dos residuos de tirosina
del extremo C-terminal del receptor. Este
proceso requeriría fosforilación de los
receptores por proteínas quinasas.
 • Segunda etapa: (cuatro a
veinticuatro horas)
Hay una disminución de la síntesis de
nuevas moléculas por un aumento en
la inestabilidad del ARNm.
 La desensibilización a
corto plazo se caracteriza
por:
• Rápida atenuación de la
respuesta.
• Rápida recuperación de la
misma tras la desaparición
del estímulo.
En la desensibilización a corto plazo homóloga,
la regulación sólo se produce en el receptor. Se
observa un rápido desacoplamiento entre el
receptor y su proteína G, y luego un secuestro
momentáneo del receptor hacia el interior de la
célula. El desacoplamiento de este complejo se
debe a la fosforilación en el caso del receptor
β2-adrenérgico. Esta fosforilación es rápida y es
producida por una serina-treonina quinasa
denominada βARK (β-adrenergic-receptor-
kinase) que únicamente fosforila al receptor si
éste está ocupado por un agonista. También la
fosforilación podría deberse a la actividad de
una proteína quinasa A (PKA).
 Otra diferencia entre la PKA y la βARK, es
que esta última requiere un factor adicional
llamado β-arrestina que se encuentra en el
citosol. Esta proteína se une al receptor
impidiendo su interacción con la proteína G.
La proteína βARK no es específica de los
receptores β2-adrenérgicos ya que puede
fosforilar también a otros receptores
acoplados a proteína G, por ello también se
llama GRK.
 Taquifilaxia y tolerancia
Cuando el proceso de
desensensibilización se
desarrolla de manera rápida
se lo denomina taquifilaxia*.
Este término deriva del
griego y significa “rápida
protección”, sugiriendo que la
droga protege contra su propia
acción, con una rápida
disminución en la respuesta.
 Taquifilaxia es la rápida disminución de la
sensibilidad a una droga por la exposición a
dosis sucesivas separadas por intervalos
cortos y también de rápida recuperación si
el intervalo entre dosis aumenta o si se
suspende el estímulo.
El término tolerancia* se aplica para el
caso de la desensibilización en forma
lenta En el curso de días se observa
una disminución gradual de la
respuesta o efectividad de una droga.
 2-Sensibilización
Es el incremento de respuesta de una
célula a la acción de un ligando. Es un
fenómeno fisiológico de adaptación
que se produce con frecuencia cuando
se desnerva una vía nerviosa, se
bloquea con fármacos un receptor, o
cuando se depleciona el
neurotransmisor de una vía nerviosa.
Este proceso de sensibilización de las
respuestas obedece a la falta temporal
de acción de un ligando sobre la
célula. Los fenómenos de adaptación a
concentraciones bajas de ligando
endógeno conducen a:
 un incremento en el proceso de
síntesis o una disminución en la tasa
de degradación.
2-un aumento en la afinidad del
ligando por los receptores debido
a cambios alostéricos,
transformación de receptores
silenciosos o de reserva en
receptores activos.
3-cambios en los elementos post-
receptoriales comunes a diversos
tipos de agonistas.
La sensibilización homóloga es
estimulada por la presencia de
agonistas o antagonistas del
receptor en cuestión. En
cambio en la sensibilización
heteróloga intervienen otros
ligandos, que en forma
indirecta estimulan la
sensibilización.