METABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOS INSATURADOS Y EICOSANOIDES EFECTOS Y MECANISMOS MOLECULARES

Ms.C Jorge Luis Daz Ortega 2011

Formacin del Ac. Araquidnico

A partir del Acido Linoleico, una 6 desaturacion

genera un Acido gama linolnico (C18:3), una 6 elongacin para formar el acido di homo gama linolnico (C20:3) y al final una 5 desaturacin dan lugar al acido araquidnico (ARA) 20C:4 A partir del Acido Alfa Linolnico se generan por las mismas enzimas generan Ac octadecatetraenoico, Ac Eicosatetraenoico, Ac Eicosapentaenoico (EPA). El EPA sufre una 5 elongacin y se produce el Acido docosapentaenoico (DPA), el cual finalmente por elongacin , una 6 desaturacin y betaoxidacion (para eliminar 2C) se forma el acido Docosahexaenoico (DHA)

Destino del ARA y EPA

El ARA da lugar a la llamada serie 2 de las

prostaglandinas PGE2 , PGI2 y Tromboxanos (TXA2) y la serie 4 de los leucotrienos LTB4 Por otra parte el EPA da lugar a los de la serie 3 Prostaglandina I (PGI3) y la serie 5 de los leucotrienos (LTB5)

Fuentes

Metabolismo del Acido Araquidnico

Tres vas para el metabolismo del acido

araquidnico ocurre en los tejidos: La va de la Ciclooxigenasa, conduce a la sntesis de los Prostaglandinas y Tromboxanos. La va de la Lipoxigenasa, lleva a la sntesis de Leucotrienos, HETES y lipoxinas La tercera catalizada por el sistema citocromo P450 responsable de Epoxidos , HETES y diHETES.

Liberacin del ARA

El acido araquidnico presente en los fosfolpidos de

membrana es liberado de la bicapa lipdica como una consecuencia de la actividad de las enzimas Fosfolipasa A2 y C. La fosfolipasa A2 fosfogliceridos -> ARA La Fosfolipasa C Fosfatidil inositol 3-p Diacilglicerol que contiene ARA es atacado luego por lipasas Esta reaccin se estimula en estados fisiolgicos o patolgicos. Los estmulos especficos fisiolgicos pueden ser hormonales (angiotensina, bradiquinina, epinefrina) Los estmulos inespecficos se producen en condiciones patolgicas (dao mecnico, isquemia

Liberacin del ARA (continuacin)

Los esteroides antiinflamatorios (como el

Cortisol) inhiben la liberacin del acido araquidnico de los fosfoglicridos de la bicapa lipdica por la fosfolipasa A2, bloqueando de esta manera la formacin de eicosanoides.

Va de la Ciclooxigenasa(COX)
ARA por accin de la COX se forma PGG2

PGH2 El prximo paso es tejido-especfico PGH2 puede ser reducida a PGE2 o PGD2 por accin de isomerasas. PGE2 puede dar lugar a PGF2 PGH2 puede ser convertida a Tromboxano TXA2, por una enzima TXA sintasa presente en alta concentracin en las plaquetas. PGH2 en el endotelio vascular es convertida en PGI2 (Prostaciclina) por accin de la PGI sintasa

Via de la Lipoxigenasa
El Araquidnico es sustrato de las lipoxigenasas

enzimas que catalizan la incorporacin de una molecula de oxigeno hacia el carbono de uno de los varios dobles enlaces del cido araquidnico formando un hidroperxido (-OOH). Las lipoxigenasas pueden actuar sobre los carbonos 5, 12 y 15. Los leucocitos polimorfonucleares tienen la 5lipoxigenasa y las plaquetas la 12-Lipoxigenasa La sntesis de los leucotrienos comienza con la formacin de los HPETEs por accin de la lipoxigenasa. Este producto es hidroxilado hasta HETEs, o es metabolizado para formar Leucotrienos o

 En los leucocitos y mastocitos , el 5-HPETE es

convertido en un epoxido el Leucotrieno A4 (LTA4). Otros leucotrienos funcionales son formados a partir de LTA4 por dos vias. En la primera LTA4 es convertido en LTB4 , un 5, 12 hidroxiderivado (o 5,12 dihidoxi-LT-4). En la segunda va involucra la adicin de glutatin en el carbono 6 del LTA4 para formar el LTC4. El glutamato es removido del glutatin del LTC4 para formar el LTD4. Una dipeptidasa remueve el residuo de glicina en el LTD4 para formar el LTE4 (quedndose con su residuo de cisteina)

 Las Lipoxinas son formadas por accin de las 5-

lipoxigenasa y 15-lipoxigenasa sobre el acido araquidnico. Una serie de reducciones de los grupos hidroperxidos resultantes conduce a la formacin de derivados trihidroxilados del acido araquidnico denominados LIPOXINAS

Algunas Funciones de los Eicosanoides

Los eicosanoides tienen accin es paracrina sobre las clulas cercanas PGI2 (Prostaciclinas) PGE2 y PGD2
Incrementan:
La Vasodilatacin

El AMPc

Disminuyen :
La agregacin plaquetaria --- inhibiendo la

coagulacin La agregacin Leucocitaria IL-1, IL-2 Proliferacin de Celulas T Migracin de Linfocitos

PGF2 Incrementan
Vasoconstriccin Broncoconstriccin Contraccin de la musculatura lisa (ejemplo intestino, utero) Patognesis de la fiebre y el dolor en la inflamacin

TROMBOXANOS (TX) - Incrementan la vasoconstriccin - Incrementan la agregacin plaquetaria---Favorece Coagulacin - Incrementan Proliferacin de Linfocitos - Incrementan Broncoconstriccin

 LEUCOTRIENOS LTB4
Incrementan: Permeabilidad Vascular Estimulan la quimiotaxis Agregacin Leucocitaria IL-1, IL-2 Proliferacin de Celulas T INF

LTC4 y LTD4 o Permeabilidad vascular o Broncoconstriccin o Quimiotaxis o Atraccin de Eosinofilos y neutrofilos o INF

LIPOXINAS Inhiben la Quimiotaxis de los neutrofilos y su adhesion Aumentan la adhesin de los Monocitos Estimulan la produccin del Anin Superxido

Acidos Grasos Poliinsaturados y sus mecanismos beneficios

La capacidad reguladora de la homeostasis

lipdica por parte de los cidos grasos omega-3 se relaciona con la interaccin directa de dichos cidos grasos con factores de transcripcin (SREBP 1-c)
Los posibles mecanismos implican la reduccin

de la lipognesis heptica, y la sntesis de VLDL y su secrecin. Estos efectos son coincidentes y con una estimulacin de la beta oxidacin peroxisomal en el hgado.

AGPIs y sus mecanismos beneficiosos

Las SREBPs (por sus siglas en ingls: sterol

regulatory element binding protein) son una familia de factores de transcripcin formada por tres miembros SREBP-1a, 1c y 2. SREBP-2 regula genes involucrados en el metabolismo de colesterol, mientras que SREBP-1a y 1c regulan genes involucrados en la lipognesis. La SREBP-1 se sintetiza como una protena precursora de 125 kDa unida al retculo endoplsmico. La protena activa de 68 kDa se libera por un

 El SREBP-1 activo se traslada hacia el ncleo

donde se une a elementos de respuesta a esteroles (SRE, por sus siglas en ingls sterol regulatory elements) de genes que participan en el metabolismo de los lpidos. Recientemente se han propuesto diferentes mecanismos por los cuales los AGPIs regulan la lipognesis a travs de SREBP-1. El primero sugiere que los AGPIs reducen la forma nuclear activa de SREBP-1 en ratas. Segundo, los AGPIs disminuyen la estabilidad del mensajero de SREBP-1 y tercero suprimen la expresin del RNAm de SREBP-1. Por lo que dietas con alto contenido en AGPIs favorecern la disminucin de SREBP-1 y como consecuencia disminuirn la

 AGPIs y receptores activados por proliferadores de

peroxisomas (PPAR). Los PPARs (por sus siglas en ingls: proliferator peroxisome activator receptor) son receptores nucleares que pertenecen a la familia de factores de transcripcin involucrados en la regulacin de la homeostasis de los lpidos. Los PPARs presentan 3 isoformas (, y ) y se activan por concentraciones micromolares de AGPIs, por eicosanoides derivados del cido araquidnico y tambin por medicamentos hipolipemiantes, como los fibratos y proliferadores de peroxisomas. Los AGPIs se unen con mayor afinidad a PPAR. El PPAR activado se une a elementos de respuesta para PPAR llamados PPER (elemento de respuesta para PPAR) que se

 La activacin de los PPARs por los AGPIs,

particularmente por la familia n3, puede ofrecer una explicacin de los beneficios reportados de este tipo de cidos grasos en la disminucin de triacilgliceroles debido a un aumento en la oxidacin de los cidos grasos

 La 6D y 5D desaturasas. Estas dos

desaturasas tienen la caracterstica de que su expresin y actividad enzimtica se reprime por AGPIs y se induce con insulina a travs de SREBP-1,es inducido por PPARs, una dieta libre de grasa o con una dieta que contenga AGMIs, como el cido oleico (18:1, de la familia n9) como nica fuente de grasa. La expresin gnica de la 6D y la 5D se induce en ratones transgnicos que sobreexpresan a la SREBP-1.Esto se debe a que la regin promotora del gen 6D contiene un elemento regulatorio de esteroles de unin a SREBP-1

LOS ACIDOS GRASOS TRANS

 Los cidos grasos insaturados de forma natural

presentan configuracin geomtrica cis en los dobles enlaces. Tres son los procesos descritos en la bibliografa en los que tiene lugar la transformacin de la forma cis en forma trans: 1. biohidrogenacin . Tiene lugar por bacterias en el rumen de los animales poligstricos. 2. hidrogenacin industrial, para la produccin de grasas plsticas 3. calentamiento de grasas 3.1 refinacin de aceites y grasas principalmente en los procesos de desodorizacin.

Caracteristicas
A.1. Segn la bibliografa la absorcin es idntica

a la de los ismeros cis. A.2. Presentan propiedades fsico-qumicas similares a los cidos grasos saturados (menos suceptibles a la oxidacin) B. Incorporacin en tejidos B.1. Mayor concentracin en hgado y tejido adiposo B.2. Alto nivel en leche de mujeres en perodo lactante B.3. El nivel depende de la cantidad ingerida B.4. Los niveles disminuyen al disminuir la

Fuentes de cidos Grasos Trans

Grasa vegetal

Alimentos fritos
Margarinas tubo Galletas Crackers Shortenings Grasa animal Leche Carne de vacuno Mantequilla

Efecto de los cidos Grasos Trans (AGT)

A. Influencia sobre el metabolismo de los Acidos Grasos esenciales (AGE) A.1. Los AGE (linoleico y alfa-linolnico) lo son cuando sus dobles enlaces se encuentran en forma cis. A.2. En dietas pobres en AGE los ismeros trans intensifican los sntomas de deficiencia. A.3. Los AGT Inhiben algunas de las desaturasas que participan en el metabolismo de los AGE, disminuyendo la sntesis de los AGE. A.4. Comparten otras desaturasas con los AGE, formando eicosanoides anormales.

B. Efecto sobre la estructura y funcin de la membrana celular B.1. Sustituyen a los saturados en la membrana B.2. Se observa disminucin de la fluidez cuando los AGT son predominantes en la dieta. C. Efecto sobre el metabolismo de las lipoproteinas C.1. Los AGT dsiminuye la actividad de la LCAT e incrementa la actividad de la CEPT C.2. Los AGT incrementan los niveles de LDL igual que los cidos grasos saturados C.3. Los AGT disminuyen los niveles de HDL

Los AGT hacen la Inactivacin de la LCAT, reemplazando a los AGI en el Fosfolipido

Generan LDL mas aterogenicas por su contenido en AGS

D. Efecto sobre la patologa cardiovascular D.1. Incremento de Niveles plasmticos de colesterol D.2. Trombognesis D.2.1. Aumento de la agregacin plaquetaria de igual forma que los cidos grasos saturados E. Influencia de los AGT en los nios E.1. Perturban el metabolismo de los cidos grasos poliinsaturados en animales y nios prematuros impidiendo la desaturacin y la elongacin de los AGE. E.2. Durante el crecimiento se acumulan gran cantidad de cidos grasos poliinsaturados en las membranas lipdicas