REACCIONES DE SUSTITUCIÓN

NUCLEÓFILA Y ELIMINACIÓN
 Introducción

Resultado del ataque con NaOH

al (R)-2-Bromooctano puro

Interpretación del experimento

 Introducción

Estos resultados permiten hacer las siguientes deducciones :

 El halógeno se ha sustituido por un grupo OH en su mayor parte.
 El halógeno se ha eliminado en una pequeña parte. Este proceso
parece complejo porque se forma una mezcla de varios alquenos u
olefinas.
 La configuración del alcohol es mayoritariamente S, la contraria del
haluro de alquilo de partida. Por tanto, la reacción de sustitución se
ha producido mayoritariamente con inversión de la configuración.
 Se ha obtenido una pequeña cantidad de alcohol R, lo que sugiere
que ha ocurrido un pequeño porcentaje de racemización.
 La velocidad de reacción depende de los dos reactivos, haluro de
alquilo y nucleófilo. Ambos deben intervenir en la etapa limitante
de la velocidad.
2. Reacciones de sustitución
 2.1. Reacciones de Sustitución Nucleófila

 Las reacciones de sustitución nucleófila transcurren generalmente

sobre los haluros de alquilo.
 Estos compuestos están polarizados en el enlace del halógeno
generando un carbono electrófilo.
 Los que sustituyen el halógeno en el enlace C-X son los nucleófilos
(Reacción tipo base de Lewis).

 Ejemplo:
 2.1. Reacciones de Sustitución Nucleófila
 Un nucleófilo puede ser neutro « Nu » (una molécula con un par libre de
electrones) o un anión (Nu-).
 X es el grupo saliente, los buenos grupos salientes son:

Ejemplo:
 2.1. Reacciones de Sustitución Nucleófila

 Los principales nucleófilos biológicos son lo grupos funcionales -

NH2 (lisina), -OH (serina), -SH (cisteina), -COO- , el nitrógeno
pirimidínico del imidazol.

Ejemplos :
 2.1. Reacciones de Sustitución Nucleófila

 Una sustitución requiere un acercamiento de los reactivos. El

impedimento estérico, tanto en el nucleófilo como en el carbono
donde se realiza la sustitución, disminuye la velocidad de reacción.

No conduce prácticamente
a reacción de sustitución

 Una sustitución requiere que un grupo saliente “que es también una

base de Lewis” abandone la molécula.
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

a) Mecanismo de reacción SN1

 El mecanismo de substitución nucleofílica de primer orden (SN1) es un
mecanismo en dos etapas, una lenta y una rápida.
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1
 La velocidad de reacción depende sólo de la etapa lenta y por lo tanto sólo de la
concentración del sustrato RX y no de la del nucleófilo Nu-.

v = k[RX]
 La ecuación de velocidad es de primer orden: primer orden respecto a la
concentración del haluro de alquilo y de orden cero respecto a la concentración
del nucleófilo.
 2.2. Sustitución Nucleofílica de primer orden (SN1)

b) Factores determinantes en una SN1

 Naturaleza del sustrato:
 La etapa lenta es la formación del carbocatión, por lo tanto todo derivado
orgánico que pueda dar lugar a un carbocatión estabilizado por el efecto (+I)
conducirá a un mecanismo SN1.

C H
3 C H
3
C H
3
n
e
l e
t p
a
r d
i e
H3C C B r H3C > C + B r H3C C O H + B r
+
( )
I C H
3 O H C H
3
C H
3

o
i
r
e
t b u n
a
t o l

O H
C HB
- r C H
2+ B r C H
2-
O H
2

(
+ M ) + B r

O
a
c
l
o

H
o b
l n
e y
z
Tertiobutanol
q
i
l u e

+ +
C H
2= C H 2-
B
C r
H C H
2= C H 2-
C H C H
2-
C H = 2C H C H
2= C H 2-
O
C H
H
+ B r o
c
l
a o y
a
l q
i
l u e
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del sustrato:

 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1
 Carbocatión bencílico

C H
3 C H
3
C H
3
n
e
l e
t p
a
r d
i e
H3C C B r H3C > C + B r H3C C O H + B r
+
( )
I C H
3 O H C H
3
C H
3

o
i
r
e
t b u n
a
t o l

O H
C H C H
2-
O H
C H
2B
- r 2+ B r

+
( M ) + B r

C H= C H 2-
C
B r
H C H
2= C H +
2-
C H +
C H
O
o
c
l
a

H
o b
l n
e y
z q
i
l
Alcohol bencílico
u e

2 2-
C H = 2C H C H
2= C H 2-
O
C H
H
+ B r o
c
l
a o y
a
l q
i
l u e
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del grupo saliente:

 Cuanto más débil sea el enlace C-X más favorecida está la formación del carbocatión
(X debe atraer los electrones ).
 La SN1 depende del grupo saliente. Los mejores grupos salientes son bases débiles.
 Los mejores grupos salientes son los iones más voluminosos o capaces de estabilizar
la carga negativa.
 En medio ácido el OH de un alcohol se protona y el grupo saliente es el H 2O, que es
mejor grupo saliente que el halógeno.
 El para-tolueno sulfonato (tosilato) es un excelente grupo saliente
(TsO-).

OH-,NH2-, OR- F- Cl- Br- I- TosO-

Reactividad
Relativa
<< 1 1 200 10,000 30,000 60,000
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del nucleófilo:

 La adición del nucleófilo ocurre después de la formación del carbocatión, lo que
significa que la velocidad de la reacción no se afecta ni por la naturaleza ni por la
concentración del nucleófilo.

2-Metilpropanol La misma tasa para X= Cl, Br, I

 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del disolvente:

 El disolvente es crítico en el mecanismo SN1
 Los disolventes próticos aceleran la reacción, ya que tiene lugar la formación de
enlaces de hidrógeno que producen una polarización y debilitamiento del enlace C-X.
 Los disolventes próticos polares estabilizan el carbocatión.
  
  
Enlace de hidrógeno
CX H -S (liaso

Solvatación de un carbocatión por el agua

 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del disolvente:

 Cuanto más polar es el disolvente más fácil es la formación del carbocatión,
lo que aumenta la velocidad de reacción.

40% Agua/ 80% Agua/

Etanol Agua
60% Etanol 20% Etanol
Reactividad
Relativa
1 100 14,000 100,000
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

 Naturaleza del disolvente:

 En un disolvente polar, la energía de activación asociada a la formación del
carbocatión disminuye.
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1
c) Estereoquímica en una SN1
 Mecanismo general:
 El mecanismo SN1 produce la racemización, si el sustrato de partida es un
compuesto que presenta actividad óptica (posee un carbono asimétrico).
 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

Ejemplo: 2-bromoetano al butan-2-ol

2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1

d) SN1 con transposición

 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1
 Ejemplo:

Carbocatión
más estable

 Puede ocurrir una transposición

 2.2. Sustitución Nucleófila de primer orden SN1
e) Resumen de SN1
 Sustrato: alquilo terciario > bencílico ~ alílico ~ alquilo
secundario > alquilo primario

 Nucleófilo: no afecta la reacción

 Grupos salientes: Los buenos grupos salientes (bases débiles)

favorecen la reacción

 Disolvente: Los disolventes polares favorecen la reacción por

estabilización del carbocatión.

 Estereoquímica: racemización
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

a) Mecanismo de reacción SN2

 El mecanismo de sustitución nucleofílica del segundo orden (SN2) es un
mecanismo concertado que se efectúa en una única etapa.

-
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2
 La velocidad es función de RX y de Nu-

v = k[RX][Nu-]
 La reacción es del orden 2 (1 respecto a RX y 1 respecto Nu -)  SN2
(sustitución nucleofílica de segundo orden o bimolecular).
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

b) Factores determinantes de una SN2

 Naturaleza del sustrato:
 El impedimento estérico desfavorece la reacción SN 2: Carbono primario >
Carbono segundario > Carbono terciario
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2
 Naturaleza del sustrato:

CH3Br
CH3CH2Br
(CH3)2CHBr
(CH3)3CBr

Reacti
vidad
Decrec
ie nte
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del sustrato:

Los haluros de vinilo y del arilo no dan reacciones de tipo SN2
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del grupo saliente:

 X debe ser un buen grupo saliente.
 Un buen grupo saliente reduce la energía de activación de la reacción.
 Los aniones estables (bases débiles: bases conjugadas de los ácidos fuertes)
son generalmente los excelentes grupos salientes

OH-,NH2-, OR- F- Cl- Br- I- TosO-

Reactividad
Relativa
<< 1 1 200 10,000 30,000 60,000

 Si un grupo es muy básico, no da una sustitución nucleofílica.

 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del nucleófilo:

 Cuanto más fuerte sea el nucleófilo más favorecida estará la reacción SN 2.
 Los nucleófilos son, en general, bases de Lewis neutras o cargadas
negativamente.
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del nucleófilo: Reactividad relativa de los nucleófilos.

 Los nucleófilos más básicos reaccionan más rápidamente

Correlación entre Basicidad y Nucleofilía

Nucleófilo CH3O- HO- CH3CO2- H2O
Tasa SN2 en la reacción con CH3Br 25 16 0.5 0.001
pKa del ácido conjugado 15.5 15.7 4.7 - 1.7

 En la tabla periódica los mejores nucleófilos se sitúan en la parte baja de

una columna.
 Los nucleófilos aniónicos son generalmente más reactivos que los neutros.
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del disolvente:

 En un disolvente prótico el nucleófilo, por formación de enlaces de hidrógeno,
disminuye su fuerza. En el estado de transición hay una dispersión de las cargas
negativas, como consecuencia de ello la solvatación es inferior a la del estado
inicial lo que ralentiza la reacción.

Enlace de hidrógeno
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

 Naturaleza del disolvente:

Disolvente CH3OH H2O DMSO DMF CH3CN HMPA

Reactividad
Relativa
1 7 1,300 2,800 5,000 200,000

Menos Reactividad según el disolvente Mas

reactivo reactivo
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

Efecto del disolvente

Disminución de la nucleofília en el metanol Aumento de la nucleofília en la DMF

 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2

c) Estereoquímica una SN2

Mecanismo general
 El mecanismo SN2 conduce a una inversión de configuración (inversión
llamada de Walden). Si el sustrato de partida es un compuesto con
actividad óptica y contiene un carbono asimétrico de configuración R el
estado final tendrá una configuración S (no siempre).

 El estado de
transición de la
reacción SN2 es una
acomodación planar
del átomo de carbono
con los 3 grupos
restantes y donde este
átomo de carbono
posee una hibridación
sp2.
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2
c) Estereoquímica una SN2
 Ejemplos:
 (1-bromoetil)benceno  (1-hidroxietil)benceno
H
H
H3C C B r H CO C H
3

O H
+ B r

(R ) (S )

O E t

O + E B t
 Una
H3C reacción SN2 es estereoespecífica.
H3C El ataque del nucleófilo ocurre
H
por Hel (Slado opuesto
(S
)
del grupo
) saliente. (R )
B r H (S ) H
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2
d) SN2 Intramolecular
 Reacciones intramoleculares:

C l + - C + l
O : O O
H
H
SN2 intramolecular v= k[HO---CHCl]

O
O H H3C
H
H3C C C C 3 H
H C 3 H
H B r
 Formación del epóxido: ép o x
 2.3. Sustitución Nucleófila de segundo orden SN2
e) Resumen de SN2

 Sustrato: CH3->alquiloprimario> alquilo segundario > alquilo

terciario (efecto estérico)
 Nucleófilo: La reacción se favorece con nucleófilos fuertes y
básicos
 Grupos salientes: Los buenos grupos salientes (bases débiles)
favorecen la reacción
 Disolvente: Los disolventes apróticos polares favorecen la
reacción
 Estereoquímica: 100% inversión de configuración
 2.4. Comparación SN1 y SN2

SN1 SN2
Factores que influyen
Son apropiados los nucleófilos Se necesitan nucleófilos
Nucleófilo
débiles fuertes
Sustrato (RX) 3º > 2º CH3X > 1º > 2º
Se necesitan disolventes Amplia variedad de
Disolvente
ionizantes buenos disolventes
Grupo Saliente Ha de ser bueno Ha de ser bueno

Características
Segundo orden, kr[RX]
Cinéticas Primer orden kr[RX]
[Nu-]
Mezcla de inversión y
Estereoquímica Inversión completa
retención
Transposiciones Común Imposible
3. Tipos de reacciones de sustitución nucleófila
 3.1. Introducción
 Haluros de alquilo: los haluros se pueden emplear como nucleofilos en ambas
reacciones de sustitución SN1 y SN2 para generar los haluros de alquilo. Sin embargo,
hay que mencionar que, en general y como lo muestra el ejemplo, la protonación con
un ácido como HBr es necesaria para tener un buen grupo saliente.

 Oxígeno y sulfuro como nucleofilos: éteres, ésteres.

Los haluros de alquilo reaccionan con el agua o el alcohol (SN1 y SN2) para producir
un alcohol o un éter respectivamente.

 Nitrógeno como nucleófilo: sales de amonio, aminas. SN2

 3.2. Aminas como nucleófilos.

 N-Alquilación
3.3. Reacciones de sustitución del grupo OH

a) Conversión en halogenuros de alquilo

3.3. Reacciones de sustitución del grupo OH
3.3. Reacciones de sustitución del grupo OH
b) Mecanismo
 3.4. El carbono como nucleófilo

 Nitrilos

 Acetiluros
 3.4. El carbono como nucleófilo

Los alquiniluros, obtenidos por acción de una base fuerte sobre un

alquino terminal, son excelentes nucleófilos, que pueden reaccionar
en sustituciones nucleófilas y en adiciones a grupos carbonilo.
 4. Reacciones de Eliminación

 La reacción más conocida es la reacción de eliminación de H-X

provocada por la acción de una base B-.
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1

 El mecanismo de primer orden (E1) es un mecanismo en dos etapas,

una lenta y una rápida..

(1) Etapa lenta (2) Etapa rápida

 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1
 La etapa lenta es la formación del carbocatión y la velocidad de reacción
depende únicamente de la concentración del sustrato RX.

v = k[RX]
 La reacción es de orden 1 por RX  E1 (Eliminación de orden 1 o unimolecular).
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1
a) Factores determinantes de una E1
 Naturaleza del sustrato:
 La etapa limitante es la formación del carbocatión, los más estables estarán
estabilizados por efectos +I y +M. Todo derivado que conduzca a un
carbocatión estable reaccionara según un mecanismo E1.
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1

 Naturaleza del grupo saliente:

 Cuanto más débil sea el enlace C-X, más fácil es la formación del
carbocatión (X debe ser atractor de electrones).
 X debe ser un buen grupo saliente
 Los iones de gran tamaño son los mejores grupos salientes.

< < < <

 Naturaleza de la base: ROH, H2O

 La base debe ser una base débil
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1

 Naturaleza del disolvente:

 El disolvente es importante en el mecanismo E 1
 En un disolvente prótico, tenemos formación de enlaces de hidrógeno y por lo
tanto polarización y debilitamiento del enlace C-X que acelera la reacción.
 Un disolvente prótico polar estabiliza el carbocatión,
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1
b) Estereoquímica de una E1
 La reacción de eliminación E1 no es estereoespecífica
 4.1. Reacciones de Eliminación de primer orden E1

 La reacción de eliminación E1 sigue la ley de Saytzeff: en las reacciones

de eliminación, usualmente predominan los alquenos más sustituidos.
 4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 El mecanismo de eliminación de orden 2 (E2) es un mecanismo en una

sola etapa. Es una mecanismo concertado.
 Se transfiere un protón a la base mientras el grupo saliente empieza a
alejarse del sustrato.
 El estado de transición combina la partida de X y la transferencia de H.
 4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2
 La velocidad es función de RX y de B-

v = k[RX][B-]
 La reacción es del orden 2 por RX et B-  E2 (eliminación de segundo
orden o bimolecular).
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2
a) Factores determinantes de la E2
 Naturaleza del sustrato:
 El impedimento estérico del sustrato es perjudicial para una reacción E 2:
Carbono primario > Carbono segundario > Carbono terciario
 Los compuestos con carbono terciario sp3 reaccionan más fácilmente ya
que la eliminación conduce a una descompresión del sistema.
R1

R2 C X

CH2
R3

 Naturaleza de la base:
 Cuanto más fuerte sea la base más fácil será la eliminación E2.
 H2N- Na+ (amiduro de sodio)
- +
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 Naturaleza del disolvente:

 En un disolvente prótico la fuerza de la base disminuye, por formación de
enlaces de hidrógeno, por lo que la E2 está desfavorecida. Además, en el
estado de transición la dispersión de las cargas hace que la solvatación sea
menos fuerte. La eliminación E2 se+ ralentiza.

B H- so lv an t
 +
B H- so lv ant -
B H
Dispersión de carga
-

B H
 +
+
C
disolvente
C

 -
d isp ersi o n
C
d e la c
C
harg e

d isp ersio n d e la ch arg e

X

ET

X -

ET

C 3 H
B- M+ O S
C 3 H
 Al contrario, en un disolvente aprótico y polar (DMSO), la fuerza de la base
-
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2
b) Estereoquímica de la E2
 La reacción de eliminación E2 es estereoespecífica
 H y X deben ser antiperiplanares para tener una eliminación anti.

 El solapamiento de los orbitales π en el estado de transición requiere

una geometría antiperiplanar.

Producto: Alqueno
Antiperiplanar Estado de transición anti
 4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

La reacción de eliminación E2 es estereoespecífica.

 Ejemplo:

(E)-1-Bromo-1,2-difeniletileno
Meso-1,2-dibromo-1,2-difeniletano
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

Efectos conformacionales sobre la estereoquímica

4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

La reacción de eliminación E2 para los cicloalcanos

4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 La reacción de eliminación E2 para los cicloalcanos

la reacción no
ocurre a partir de
este confórmero
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 La reacción de eliminación E2 sigue la ley de Saytzeff cuando hay un

buen grupo saliente.
 La reacción de eliminación E2 sigue la ley de Hoffmann cuando hay
un grupo saliente débil (no sólo)
 4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 La reacción de eliminación E2 sigue la ley de Saytzeff cuando hay un buen grupo

saliente: salvo cuando es imposible por el mecanismo.
 4.3. Deshidratación de alcoholes

 Alcoholes secundarios y terciarios:

 4.3. Deshidratación de alcoholes

 Alcoholes primarios E2
4.2. Reacciones de eliminación de segundo orden E2

 Alternativa deshidratación formal con POCl3

4.4. Aminas como grupo saliente. Eliminación Hoffman

 Metilación exhaustiva

 Eliminación E2
4.4. Aminas como grupo saliente. Eliminación Hoffman
a) Regioquímica
4.4. Aminas como grupo saliente. Eliminación Hoffman
b) Factores estéricos de la Eliminación de Hoffman
 5. Competición SN1 – E1

Reglas generales
a) Si el disolvente es polar y el nucleófilo es débilmente básico la sustitución
SN1 es favorita;
b) A bajas temperaturas la sustitución SN1 es favorita;
c) A altas temperaturas la eliminación E1 es favorita.
 5. Competición SN1 – E1

 Evoluciones posibles del carbocatión

 La proporción entre sustitución y eliminación no depende del grupo saliente

porque el carbocatión formado es el mismo, pero sí de la relación basicidad-
nucleofilia de la  base-nucleófilo atacante.
 5. Competición SN2 – E2

Reglas generales
 Si R1 y R2 son voluminosos, la descompresión estérica favorece la eliminación E2 ;
 Si R es atrayentes de electrones, el hidrógeno en posición a es más ácido (fácil de
arrancar) la eliminación E2 es favorita;
 Si la base es fuerte E2 es favorita y al contrario si la base es débil (o el nucleófilo fuerte)
SN2 es el mecanismo favorito;
 La dispersión de cargas es más importante en E2 que en SN2. El estado de transición
SN2 estará mejor solvatado con los disolventes polares y por lo tanto favorecido.
 SN 2 SN 1 E2 E1

Carbono terciario, Carbono terciario,

Carbono primario, Cualquiere sustrato
algunos carbonos algunos carbonos
Sustrato con un grupo
alilico, benzilico segundarios, alílico, segundarios, alílico,
saliente
benzilico benzilico
Si no hay ni
Requiere un buen Base fuerte nucleófilo ni base
Nucleófilo Cualquier Nucleófilo (OH-, OR-, NR2-)
nucleófilo fuertes

Requiere un grupo
Grupo Requiere un buen Requiere un muy Requiere un buen
saliente (puede que
saliente grupo saliente bueno grupo saliente grupo saliente
no sea bueno)
Requiere disolventes Requiere disolventes
Más rápido en
próticos para El disolvente tiene próticos para
Disolvente disolvente aprótico
estabilizar el menos efecto estabilizar el
polar
carbocation carbocatión.
Muy lenta (tiene
lugar cuando las
Velocidad Rápida Lenta Rápida
demás reacciones no
pueden tener lugar).
E2 si el nucleófilo es
SN2 si el sustrato es
muy básico; SN1 si el
un carbono primario ; SN1 si el nucleófilo es
sustrato es un SN2 si la base es un
Competición E1 si el nucleófilo es de fuerza moderada o
carbono segundario buen nucleófilo.
de fuerza moderada o baja
o si el nucleófilo es
baja.
de fuerza moderada.