BENZODIACEPINAS

Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica

INTEGRANTES:
• Uriel Dzul Vargas
• Ariana Euan Tec
• Karen Gómez
• Tadeo Gonzáles Carrillo
• Candi Hernández
• Alma Interian Kú
Promueven la unión del neurotransmisor principal inhibitorio GABA
al receptor GABA A , un pentámero canal conductor de aniones
activado por ligando

Varios mecanismos de acción distintos están involucrados con la

participación de subunidades específicas del receptor GABA A ,
que probablemente contribuyen a los efectos bien definidos de las
diversas benzodiacepinas; el hipnótico-sedante, el muscular-
relajante, el ansiolítico, el amnésico y los efectos anticonvulsivos
 El objetivo molecular para las
benzodiacepinas

● Las benzodiacepinas actúan en

los receptores GABA A por
unión directa mente a un sitio
específico que es distinto del
sitio de unión al GABA.
 El receptor GABA A
● Es el principal receptor
inhibitorio en el CNS
proteína transmembrana
compuesta de cinco
subunidades que se
coensamblan alrededor
de un canal central que
conduce aniones
● El GABA se une a las interfaces
de las clases de subunidades de
α y β, mientras que las
benzodiacepinas se unen a las
interfaces de α/γ.

● El pentámero receptor GABA A

contiene sólo un sitio de unión a
las benzodiacepinas
Efectos de las benzodiacepinas en los eventos
mediados por el receptor GABA A
● Incrementan la afinidad del
receptor GABA A para el GABA y
así aumentan las corrientes Cl -
inducidas por GABA.
● Los antagonistas de las
benzodiacepinas (p. ej., el
flumazenil) competitivamente
bloquean la unión y el efecto
benzodiacepina, pero no alteran
de modo independiente la función
del canal
● El agonista inverso hace
exactamente lo contrario,
reduce la unión de GABA
y la frecuencia de la
apertura del canal.
● Los agonistas de las benzodiacepinas de
unión al sitio desvían la curva de respuesta
de la concentración GABA hacia la
izquierda, mientras que los agonistas
inversos cambian la curva a la derecha.
● Ambos efectos están bloqueados por
antagonistas (p. ej., el flumazenil) que se
unen en el sitio de unión de las
benzodiacepinas.
● Los efectos de comportamiento y
sedantes de las benzodiacepinas
pueden ser atribuidos en parte a la
potenciación de vías del GABAérgico

● Los efectos inhibitorios en la

hipertonía muscular o la expansión de
la actividad de las convulsiones
pueden ser atribuidos a la potenciación
del circuito GABAérgico inhibitorio a
varios niveles del neuroeje.
● La magnitud de los efectos
producidos por las benzodiacepinas
varía extensamente en dependencia
de factores tales como: los tipos
delcircuito inhibitorio que operan,
las fuentes y la intensidad de la
entrada de excitación y la manera
en la cual se realizan y evalúan las
manipulaciones experimentales
Benzodiacepinas contra barbitúricos en el
receptor GABA A
Los barbitúricos actúan para potenciar la función del receptor
GABA A en concentraciones bajas micromolares; las
benzodiacepinas se unen con la afinidad nanomolar.

Se unen a los sitios alostéricos en el receptor pentámero GABA A

y de este modo mejoran la función de canal Cl - estimulado por
GABA.

Los barbitúricos también tienen un efecto adicional: las

concentraciones más altas de los barbitúricos activan
directamente los receptores GABA A

Este efecto directo posiblemente contribuye a la depresión

profunda del CNS que pueden causar los barbitúricos.
 Propiedades farmacológicas de las
benzodiacepinas
Van a ser resultado de sus acciones en el SNC

Los mas prominentes:

o Sedación
o Hipnosis
o Disminución de la ansiedad
o Relajación muscular
o Amnesia anterógrada
o Actividad anticonvulsiva
 Efectos en el SNC

Todas las benzodiacepinas tienen perfiles farmacológicos similares.

Sin embargo, los fármacos se diferencian en la selectividad, y la utilidad clínica individual
de las benzodiacepinas por tanto varía considerablemente

La gran mayoría de efectos de los agonistas del sitio de las benzodiacepinas y de los
agonistas inversos se pueden revertir o prevenir mediante el flumazenil, el cual compite con
los agonistas y los agonistas inversos en un sitio de unión común en el receptor GABA

Aumento de la dosis → sedación → hipnosis → estupor

Tolerancia

La mayoría de los pacientes, quienes crónicamente ingieren las benzodiacepinas

refieren que la somnolencia disminuye en unos pocos días

Algunas benzodiacepinas inducen la hipotonía muscular sin

interferir con la locomoción normal y pueden disminuir la
rigidez en pacientes con parálisis cerebral .

El clonazepam en dosis no sedantes causa relajación muscular, pero el

diazepam y la mayor parte de otras benzodiacepinas no lo hacen.
El clonazepam, el nitrazepam y el nordazepam tienen la mayor
actividad anticonvulsiva selectiva que hacen la mayor parte de otras
benzodiacepinas
 Efectos en las etapas de sueño
Las benzodiacepinas disminuyen la latencia del sueño, en especial cuando
se usan primeramente y disminuyen el número de despertares

En la etapa 0 (una etapa de insomnio) hay una disminución

En la etapa 1 (disminución de la somnolencia)

En la etapa 2 aumenta (es la fracción principal del sueño no REM)

En la etapa 3 y 4 hay una disminución prominente en el tiempo pasado en el

sueño de onda lenta
• El tiempo pasado en el sueño REM por lo regular se acorta, pero el
número de ciclos del sueño REM aumenta generalmente, casi siempre
hacia finales del tiempo del sueño

• Los picos nocturnos en la secreción de la hormona del crecimiento, la

prolactina, y la hormona luteinizante no son afectadas.

• Durante el uso nocturno crónico de las benzodiacepinas, los efectos en

varias etapas del sueño usualmente disminuyen dentro de unas noches.
 Efectos sistémicos

Respiración

Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas no tienen efectos sobre la respiración en

sujetos normales

Se tiene que tomar precauciones en el tratamiento de niños e individuos con daño en las
funciones hepática o pulmonar

En dosis más altas, como aquellas usadas para la medicación preanestésica, las
benzodiacepinas en paciente con EPOC puede resultar en hipoxia alveolar y la narcosis
de CO2
Las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden empeorar los desórdenes del sueño
relacionados con la respiración, con la afectación negativa del control de los músculos de
las vías aéreas superiores, o con la disminución de la respuesta ventilatoria al CO2.
El efecto último puede causar hipoventilación e hipoxemia en algunos pacientes con
EPOC grave

En pacientes con SAHOS, las dosis hipnóticas de las benzodiacepinas pueden disminuir
el tono muscular en la vía aérea superior y exagerar el impacto de los episodios apneicos
en la hipoxia alveolar, la hipertensión pulmonar y la presión cardiaca ventricular
Sistema Cardiovacular
En dosis preanestésicas: todas las benzodiacepinas
disminuyen la presión arterial e incrementan la
frecuencia cardiaca
Con el midazolam: en dosis grandes, disminuye
considerablemente el flujo sanguíneo cerebral y la
asimilación del O2.
Con el diazepam: aumenta el flujo coronario
Tracto Gastrointestinal
 Existe una escasez de evidencias para las
acciones directas.
 El diazepam disminuye marcadamente la secreción
gástrica nocturna en los seres humanos
Las benzodiacepinas son consideradas por algunos
gastroenterólogos para mejorar una variedad de
desórdenes gastrointestinales “relacionados con la
ansiedad”.
 ADME
 Todas las benzodiacepinas son absorbidas
completamente excepto el clorazepato (es
descarboxilado rápidamente en los jugos gástricos a N-
desmetildiazepam (nordazepam), para después ser
absorbido completamente.

 Los fármacos activos en el receptor de las

benzodiacepinas pueden estar divididos en cuatro
categorías basadas en su t1/2 de eliminación.
 ADME
 Las benzodiacepinas de acción ultracorta..

 Los agentes de acción corta (t1/2 < 6 h), que incluyen el

midazolam, el triazolam, la no benzodiacepina zolpidem
(t1/2∼2h), y la eszopiclona (t1/2, de 5-6 h).

 Los agentes de acción intermedia (t1/2, de 6-24 h), que

incluyen el estazolam y el temazepam.

 Los agentes de acción prolongada (t1/2 > 24 h), que

incluyen el flurazepam, el diazepam y el quazepam.
 ADME
o Son lipofílicas, se absorben fácil y rápidamente después
de su administración

o La captación de las benzodiacepinas ocurre rápidamente

en el cerebro y otros órganos muy perfundidos después
de la administración intravenosa (o la administración oral)

o La captación rápida es seguida de una fase de

redistribución dentro de los tejidos que son menos
perfundidos, pero de gran capacidad especialmente el
músculo y la grasa
ADME
 Farmacocinética
• Absorción y distribución
• Las benzodiacepinas son lipofílicas, destaca el
hecho de que estas se absorban por completo y de
manera rápida tras la administración por vía oral y
se distribuyen ampliamente por el organismo

Vía de administración:
• Vía oral
• Vía intramuscular
• Vía intravenosa
Categorías de benzodiacepinas basadas
en su tiempo de eliminación:
• Acción ultracorta.
• Acción corta (t1/2 < 6 h).
• Acción intermedia (t1/2, de 6-24 h).
• Acción prolongada (t1/2 > 24 h).
 Unión a proteínas del plasma
• El grado de unión se correlaciona con el
coeficiente de partición aceite/agua.
• Oscila del 70% al 99% (alprazolam al
diazepam).
 Captación y redistribución

• Rápida captación en el cerebro y

órganos perfundidos.
• Redistribución en tejidos menos
perfundidos, como músculo y
grasa.
 Metabolismo hepático

• Mayoría metabolizada por CYP

hepáticos (3A4 y 2C19).
• Algunas por enzimas fase 2.
• Inhibidores y factores que afectan
el metabolismo.
 Etapas del
metabolismo
1.Modificación o eliminación de sustituyente
en posición 1 o 2 del anillo de diazepina.
2.Hidroxilación en posición 3.
3.Conjugación de compuestos 3-hidroxilo.
 Usos terapéuticos
En mayor o menor medida las benzodiacepinas producen
los siguientes efectos

• Efectos sedantes e hipnóticos

• Efecto anticonvulsionante
• Efecto relajante muscular
 Efectos no deseados
Otros efectos adversos:
• Debilidad
• Dolor de cabeza
• Visión borrosa
• Vértigo
• Náuseas y vómitos
• Dolor epigástrico y diarrea
Interacciones peligrosas:
• Pueden potenciar los
efectos del alcohol.
• Perjuicio en habilidades
psicomotoras,
especialmente la
conducción.
Efectos a corto plazo:
 Mareo
 Lasitud
 Aumento del tiempo de reacción
 Incoordinación motora
 Daño de funciones mentales y
motoras
 Confusión
 Amnesia anterógrada
Efectos residuales:
• Persistencia de los efectos
incluso después de
despertar.
• Subestimación del daño por
parte de los pacientes.
• Somnolencia diurna residual.
 Efectos psicologicos adversos
•Las benzodiacepinas pueden causar efectos paradójicos.

•El flurazepam algunas veces aumenta la frecuencia de

pesadillas (durante la primera semana del uso)

•Causa:
 Locuacidad (Verborrea)
 Ansiedad
 Irritabilidad
 Taquicardia
 Sudoración.
 comportamiento hipomaníaco

• Reacciones de desinhibición o
● La amnesia descontrol:
● La euforia
● La agitación • En algunos pacientes se ha
● observado comportamiento
Las alucinaciones
extraño y en otros hostilidad y
● El sonambulismo furia.
● El hablar durante el
sueño • La paranoia, la depresión y la
idea suicida
El uso crónico de benzodiacepinas plantea riesgo de aparición de dependencia y
consumo excesivo.

Cuando la abstinencia es repentina ocurre los

siguientes síntomas:
Disforia

Irritabilidad

Sudacion

Sueños desagradables

Temblores

Anorexia
El etanol aumenta la tasa de absorción
de las benzodiacepinas y la depresión
del sistema nervioso central asociada.

El uso de valproato y benzodiacepinas en

combinación pueden causar episodios
psicóticos
 Nuevos agonistas del receptor de las
benzodiacepinas
● Los hipnóticos en esta clase son
comúnmente denominados como Comparado con las benzodiacepinas,
“compuestos Z”. los compuestos Z son menos eficaces
● Ellos incluyen al zolpidem, al como anticonvulsivos o relajantes
musculares, que puede estar
zaleplón, a la zopiclona (no
relacionado con su selectividad relativa
comercializado en Estados Unidos) para los receptores GABAA que
contienen la subunidad α1.
 ● Es un miembro de la clase pirazolopirimidina
● Se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, que
contienen el receptor de la subunidad α1
● Es absorbido de inmediato y alcanza concentraciones plasmáticas
Zaleplón máximas en aproximadamente una hora.
● La administrado en dosis de 5 mg, 10 mg, o 20 mg
● Los sujetos con insomnio crónico o transitorio, tratados con el
zaleplón, experimentan periodos más cortos de la latencia de
inicio del sueño.
 • Es un hipnótico sedante imidazopiridínico.
• Las acciones del zolpidem son debidas a efectos agonistas en el
sitio del receptor de las benzodiacepinas en los receptores GABAA
y generalmente se parecen a las de las benzodiacepinas
• Es eficaz en acortar la latencia del sueño y en la prolongación del
Zolpidem tiempo de sueño total en pacientes con insomnio
• Sólo es aprobado para el tratamiento a corto plazo del insomnio;
sin embargo, la tolerancia y la dependencia física son raras
• Dosis terapéuticas (5-10 mg), el zolpidem con poca frecuencia
produce la sedación diurna residual o la amnesia; la incidencia de
otros efectos adversos también es baja
alma