Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda
Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda
Tratamiento de Leucemia Mieloide Aguda
LEUCEMIA MIELOIDE
AGUDA
BRENDA LIZETH RUBIO SOLIS
INTRODUCCIÓN
• Es preciso iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible
enseguida del diagnóstico, a menos que el paciente esté demasiado
débil o tenga una carga de enfermedad no relacionada tal que haga
que el tratamiento no sea recomendable con base en una
comprensión mutua. En algunos casos es factible esperar datos
moleculares y citogenéticos, los cuales pueden ayudar a guiar
decisiones terapéuticas.
• En todos los pacientes en quienes un trasplante alogénico tal vez
sea una posibilidad más adelante, es esencial tipificar el antígeno
leucocitario humano antes de la quimioterapia.
INTRODUCCIÓN
• Los estudios de laboratorio previos al tratamiento deben establecer el
diagnóstico específico al usar técnicas inmunológicas, citogenéticas y
genéticas moleculares, y evaluar el estado general del paciente, incluso
pruebas de química sanguínea, exámenes radiográficos y estudios cardiacos,
según esté indicado. También ha de evaluarse la hemostasia, en detalle si las
pruebas de detección muestran cualquier anormalidad, si hay
trombocitopenia grave, o bien, si el paciente tiene APL o leucemia monocítica.
En la AML, el panel molecular debe incluir como mínimo análisis de
mutaciones en FLT3, NPM1, CEPBα, IDH1, IDH2 y TP53. Los paneles que incluyen
otros genes son valiosos pero no se asocian con implicaciones pronósticas
claras o con agentes que puedan dirigirse a la mutación.
INTRODUCCIÓN
• La sospecha de APL con base en la morfología de la sangre o de la
médula ósea tiene que dar por resultado tratamiento inmediato con
ácido holo-trans-retinoico, incluso en la sala de urgencias antes de
la admisión, en un esfuerzo por reducir la incidencia de hemorragia
intracraneal (véase Tratamiento de APL, más adelante).
• Antes de comenzar tratamiento intensivo es indispensable insertar
un catéter venoso central a permanencia en todos los pacientes,
excepto en aquellos con APL con coagulopatía fulminante.
• El tratamiento con alopurinol, por lo general 300 mg al día por vía
oral, debe administrarse si la concentración sérica de ácido úrico es
de más de 7 mg/dL, si la médula ósea es hipercelular con células
blasto aumentadas, o si el recuento de células blasto en la sangre
muestra aumento moderado o notable. La rasburicasa, una forma
recombinante de úrico oxidasa, una preparación de acción rápida,
también se encuentra disponible para situaciones más urgentes. Los
fármacos para disminuir el ácido úrico han de discontinuarse
después del control de las cifras de ácido úrico y de citorreducción.
TERAPIA DE INDUCCIÓN-REMISIÓN
• Variantes de AML que no son APL
• La quimioterapia citotóxica se basa en el concepto de que la médula ósea
contiene dos poblaciones de células madre que compiten (monoclonal
leucémica y policlonal normal), y que se necesita supresión profunda de las
células leucémicas, de modo que ya no se detectan morfológicamente en
aspirados o biopsia de médula ósea, para permitir recuperación de la
hematopoyesis normal.
TERAPIA DE INDUCCIÓN-REMISIÓN
• La tasa de remisión guarda correlación inversa con la edad y la categoría de riesgo
citogenético de un paciente. Quienes tienen AML inducida por quimioterapia o
radioterapia previa, y aquellos que evolucionaron a AML desde una neoplasia mieloide
crónica predisponente antecedente, tienen tasas de remisión más bajas que los sujetos
con AML de novo.
• Los pacientes con recuentos de leucocitos de 100 × 109/L o más deben tratarse para
alcanzar citorreducción más rápida con el uso de hidroxiurea, 1.5 a 2.0 g por vía oral cada
6 horas durante alrededor de 36 horas, con titulación en dirección descendente de la
dosis a medida que disminuye el recuento de blastos. La leucaféresis (junto con
hidroxiurea) puede acelerar más la reducción del recuento leucocitario (véase
Leucaféresis, en el capítulo 95). Durante los primeros días de terapia citotóxica se
requiere hidratación suficiente para mantener flujo de orina de al menos 100 mL/hora.
Inhibidores de FLT3
• En alrededor de 30% de los pacientes con AML se encuentran
mutaciones activadoras del receptor FLT3
• Las mutaciones de duplicación en tándem internas (ITD, internal
tandem duplication) de FLT3 se asocian con un resultado menos
favorable del tratamiento. La tasa de remisión completa es
comparable, pero el riesgo de recaída se encuentra aumentado.
• Los inhibidores de FLT3 se usan en combinación con quimioterapia
de inducción en individuos con mutaciones de FLT3. El inhibidor
aprobado hoy día en Estados Unidos para esta indicación es la
midostaurina.
Inhibidores de FLT3
• Midostaurina, gilteritinib, quizartinib, crenolanib y sorafenib se han
examinado para uso en AML no tratada o resistente a tratamiento o
con recaída en pacientes con mutaciones de FLT3-ITD. El gilteritinib
ahora está aprobado para utilizarse en AML con mutación
de FLT3 con recaída/resistente a tratamiento.
• Su uso puede ocasionar diferenciación terminal de mieloblastos,
que da lugar a neutrofilia exagerada que requiere tratamiento.
Inhibidores de IDH
• En alrededor de 10% de los pacientes con AML ocurren mutaciones en IDH1 o IDH2.
• En la AML citogenéticamente normal hay una mayor frecuencia de mutaciones de IDH1 e IDH2.
• La mutación de IDH tiene repercusiones adversas en pacientes con una mutación
de NPM1 sin FLT3-ITD.
• Así, el genotipo favorable de la AML citogenéticamente normal se define como mutación
de NPM1 o CEBPα sin una mutación de FLT3-ITD ni una de IDH1.
• El ivosidenib se usa para terapia de inducción de remisión en pacientes con AML con mutación
de IDH1, y está aprobado para uso en AML con mutación de IDH1 con recaída/resistente a
tratamiento. Se está examinando en combinación con otros fármacos, como agentes
hipometilantes y venetoclax, o con regímenes 7 + 3 estándar. El enasidenib, un inhibidor
de IDH2, sólo se encuentra autorizado para emplearse en AML con recaída o resistente a
tratamiento.
• Su utilización puede dar lugar a diferenciación terminal de mieloblastos que provoca neutrofilia
exagerada o síndrome de prolongación de QT.
Inducción de remisión en pacientes de más de
65 años de edad
• Alrededor de 65% de los pacientes con AML tiene una edad superior
a los 65 años en el momento del diagnóstico.
• En estos individuos, la frecuencia de hallazgos citogenéticos o
genéticos desfavorables es más alta.
• Una fracción cada vez mayor de pacientes de edad avanzada está
optando por recibir tratamiento.
Tratamiento de pacientes de más de 75 años de edad o con
factores indicativos de intolerancia a la terapia de inducción
estándar
• El venetoclax en cápsulas orales, junto con arabinósido de citocina en dosis bajas
o con un agente hipometilante –sea azacitidina, 75 mg/m2 por vía intravenosa o
subcutánea en los días 1 a 7, o bien, decitabina, 20 mg/m2 en los días 1 a 5– ha
mejorado los resultados en pacientes de edad avanzada y débiles. El venetoclax
combinado con un agente hipometilante es superior a este último tipo de agentes
solos en la mejoría de las tasas de remisión y la supervivencia general.
• El venetoclax +1 agente hipometilante ha dado por resultado remisión completa
o casi completa en dos terceras partes de quienes los reciben, por lo general en el
transcurso de 1 mes, con una duración mediana de la remisión de 12 meses y una
supervivencia general mediana de 18 meses.
• Los efectos secundarios comunes son náuseas, vómitos, citopenias importantes e
infecciones.
Tratamiento de APL
• El uso de ácido holo-trans-retinoico (ATRA, all-trans-retinoic acid) ha
disminuido la frecuencia de las complicaciones hemorrágicas de la APL.
Empero, esta clase de complicaciones mortales intracerebrales aún
ocurren en alrededor de 6% a 7% de los pacientes, pese a terapia eficaz.
La administración de ATRA debe comenzarse de manera urgente en el
momento en que se sospeche que la leucemia aguda es APL, y enseguida
debe prolongarse o interrumpirse cuando el análisis de hibridación
fluorescente in situ o la medición con reacción en cadena de la polimerasa
determina si el gen RARα en el cromosoma 17 está reordenado.
• El trióxido de arsénico junto con ATRA es un régimen eficaz en pacientes
de riesgo más bajo (recuento leucocitario <10 × 109/L)
Terapia de mantenimiento de la remisión
• Terapia de mantenimiento de la remisión
• La terapia intensiva posterior a remisión provoca duración más prolongada de esta última.
• No hay acuerdo acerca de cuál es la mejor terapia posremisión actual, debido en parte a que la edad, la alteración
citogenética, el subtipo morfológico y otros factores pueden dictar opciones diferentes.
• Se dispone de las siguientes modalidades principales:
• — Farmacoterapia citotóxica intensiva (p. ej., citarabina en dosis altas).
• — Quimioterapia muy intensiva e infusión de células madre autólogas.
• — Para pacientes con enfermedad de riesgo intermedio y de riesgo alto se recomienda trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas en la primera remisión clínica, con base en la disponibilidad de un donante idóneo, la edad, las comorbilidades y
otros factores según los evalúa el médico especializado en trasplantes (véase Recomendaciones para trasplante según la enfermedad,
en el capítulo 39). Con los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida y mieloablativos, los buenos resultados con
donantes alternativos y la atención de soporte mejorada, los sujetos de edad avanzada (>60 años) y aquellos con comorbilidades
pueden ser candidatos a trasplante.
• — Se ha demostrado que la quimioterapia muy intensiva y la infusión de células madre autólogas reducen alrededor de 10% las tasas
de recaída. El trasplante autólogo se ha usado con más frecuencia en individuos con enfermedad de riesgo favorable e intermedio. Con
la mayor disponibilidad de donantes alternativos y los regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida, el trasplante
alogénico de células madre hematopoyéticas ha reemplazado, en parte, al trasplante autólogo de esta clase de células.
• — En pacientes de mayor edad, ahora hay evidencia de que la azacitidina por vía oral y un régimen con decitabina durante 3 días
pueden mejorar la supervivencia libre de enfermedad en quienes no son candidatos para trasplante alogénico de células madre
hematopoyéticas.
Pacientes con recaída o resistentes a
tratamiento
• El trasplante alogénico de células madre en individuos con AML en segunda remisión puede
inducir supervivencia a largo plazo en más o menos 25% de los pacientes así tratados. En
este grupo, es poco probable que el tratamiento con quimioterapia sola dé lugar a remisión
a largo plazo.
• Los pacientes que muestran recaída más de 12 meses después de la quimioterapia inicial
pueden recibir el mismo tratamiento de nuevo.
• Otra terapia para sujetos con recaída es la citarabina en dosis altas con o sin fármaco(s)
adicional(es), como fludarabina, mitoxantrona o etopósido.
• Existe la posibilidad de que los individuos con APL que presentan recaída respondan al
tratamiento con trióxido de arsénico y quimioterapia.
• En enfermedad resistente a tratamiento es factible emplear trasplante alogénico de células
madre hematopoyéticas. Un 10% de esos pacientes con AML se pueden curar, y alrededor de
25% puede alcanzar remisiones de al menos 3 años con trasplante de médula ósea.
Efectos adversos no hematopoyéticos
especiales del tratamiento
• En más de 50% de los pacientes con AML aparecen exantemas cutáneos durante la
quimioterapia, a menudo causados por uno de estos fármacos: alopurinol,
antibióticos β lactámicos, arabinósido de citocina, trimetoprim-sulfametoxazol,
miconazol y ketoconazol.
• Es posible que se manifieste miocardiopatía en pacientes que están recibiendo
antibióticos antraciclina y otros fármacos. Los efectos adversos sobre el corazón
pueden ser bastante retardados y aparecer décadas después de la terapia.
• Los individuos que reciben terapia citotóxica intensiva tal vez presenten inflamación
necrosante del ciego (tiflitis), que puede simular apendicitis; esto requeriría
intervención quirúrgica.
• La fecundidad se puede sostener o recuperar en hombres y mujeres que reciben
terapia citotóxica intensiva, pero la esterilidad quizá ocurra en especial después de
regímenes intensivos usados para trasplante de células madre hematopoyéticas.