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Glicólisis

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Alejandra Barreto
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La glicólisis es la vía catabólica de la glucosa que ocurre en todas las células y produce energía en forma de ATP. Está regulada en tres pasos clave por factores como la insulina, glucagón y concentraciones de ATP/AMP. La regulación asegura que la glicólisis aumente cuando se necesita energía y disminuya cuando hay suficiente energía almacenada.

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Glucogenolisis (principalmente en hígado y músculo) TEMA 5 - GLICÓLISIS • La glucosa es el combustible principal del organismo para obtener energía de manera rápida. El metabolismo de la glucosa incluye 4 vías: • Glicólisis: vía catabólica cuyo substrato es la glucosa, la cual se transforma a moléculas más simples (2 piruvatos), liberándose energía que se almacena en el ATP. • Gluconeogénesis: vía anabólica cuyo substrato son moléculas simples (2 piruvatos) que se transforman en glucosa gastando energía (ATP). Se realiza en el hígado con el fin de obtener glucosa para otros tipos de células. • Glucogenogénesis: síntesis del polisacárido glucógeno a partir de glucosa en el hígado y el músculo para almacenar energía. • Glucogenolisis: liberación de residuos de glucosa del glucógeno cuando se requiere energía. -1- Glucosa 2 piruvatos Glucógeno Glicólisis (todas las células) Gluconeogénesis (sólo hígado) Glucogenogénesis (principalmente en hígado y músculo)
-2- • La glicólisis es la vía catabólica de la glucosa necesaria para obtener energía y ocurre en el citoplasma de todas las células del organismo. • El substrato es la glucosa, carbohidrato monosacárido de 6 carbonos, y los productos son 2 moléculas de piruvato, un ácido orgánico de 3 carbonos. • La glicólisis tiene 10 reacciones. En algunas de estas reacciones se libera energía que es atrapada en 2 moléculas de ATP y se donan 2 electrones que son aceptados por la coenzima NAD+ y salen como 2 NADH. Glucosa (6 carbonos) 2 Piruvatos (3 carbonos cada uno) 2 ADP 2 NAD+ 2 ATP 2 NADH • Los 2 piruvatos pueden seguir siendo oxidados en otras reacciones del catabolismo si existen las condiciones adecuadas, por lo que la molécula de glucosa puede producir más energía (ATP). 10 reacciones
-3- Regulación de la glicólisis • De los 10 pasos de la glicólisis, 7 son reversibles (catalizados por enzimas no reguladas) y 3 son irreversibles (catalizados por enzimas reguladas) y constituyen puntos de regulación de la vía: los pasos 1, 3 y 10. De estas tres reacciones, los pasos 1 y 3 son los más importantes en la regulación de la glicólisis. Regulación del primer paso de la glicólisis: • El primer paso de la glicólisis consiste en la adición de un grupo fosfato al carbono 6 de la glucosa para producir glucosa 6-fosfato. Esta reacción puede ser catalizada por una enzima que tiene dos isoformas llamadas glucocinasa y hexocinasa. Las isoformas de una enzima son enzimas que catalizan la misma reacción química pero cuya secuencia de aminoácidos es diferente por lo que tienen propiedades diferentes. En este caso, las isoformas se expresan en tipos celulares diferentes: la glucocinasa se expresa en los hepatocitos y la hexocinasa se expresa en todo el resto de células. Hepatocito Glucosa Glucosa 6-fosfato Glucocinasa Resto de células Glucosa Glucosa 6-fosfato Hexocinasa • Esta primera reacción es importante porque la adición del grupo fosfato hace que la glucosa ya no pueda salir de la célula por los transportadores GLUT que reconocen específicamente a la glucosa sin fosfato. Sin embargo, la glucosa 6-fosfato es un intermediario que puede seguir por la vía de la glicólisis para producir energía o puede ir a otra vía (la producción de glucógeno cuando hay suficiente energía), por lo que esta primera reacción no compromete a la glucosa a la vía de la glicólisis.
-4- • La expresión de glucocinasa en el hígado y hexocinasa en el resto de tejidos es importante porque tienen propiedades distintas que permiten regular la utilización de glucosa en el organismo: Propiedad Hexocinasa Glucocinasa Lugar de expresión Todas las células excepto los hepatocitos Hepatocitos Afinidad por la glucosa Alta Baja Capacidad de producir glucosa 6-fosfato Baja (se satura con poca glucosa) Alta (se satura con altas concentraciones de glucosa) Regulación alostérica Es inhibida por retroalimentación negativa por el producto de la reacción (glucosa 6-fosfato) No es inhibida por retroalimentación negativa • La alta afinidad de la hexocinasa permite a órganos como cerebro, eritrocitos y músculos tener prioridad para metabolizar glucosa cuando la glicemia es baja. La retroalimentación negativa por acumulación de glucosa 6-fosfato impide que se siga dando la reacción cuando estas células tienen suficiente energía, ya que este intermediario se acumulará solamente si la energía de la glicólisis no se está utilizando. • Luego de una comida rica en carbohidratos, la glucosa absorbida llega primeramente al hígado por la vena porta. En estas condiciones y en otras que la glicemia esté alta, la alta capacidad de la glucocinasa permite que el hígado metabolice grandes cantidades de glucosa, la cual puede almacenarse para su uso posterior. Además, la ausencia de retroalimentación negativa permite al hígado seguir almacenando glucosa a pesar de que no se esté utilizando la energía. Regulación del tercer paso de la glicólisis: • El tercer paso de la glicólisis consiste en la adición de un grupo fosfato al intermediario fructosa 6-fosfato en el carbono 1 para producir fructosa 1,6 bifosfato. Es catalizada por la fosfofructocinasa (FFC). Esta reacción irreversible compromete a la molécula a seguir en la vía de la glicólisis y es el punto de regulación más importante.
-5- Fructosa 6 fosfato (F6P) Fructosa 1,6 bifosfato (F1,6BP) Fosfofructocinasa (FFC) • La FFC es una enzima regulada alostéricamente. Varios factores alostéricos afectan su actividad. Algunos son activadores (moduladores positivos) y otros son inhibidores (moduladores negativos). La siguiente tabla resume las características de los principales reguladores alostéricos de la FFC: Tipo de factor Factor alostérico Naturaleza Circunstancias en las que su concentración sube Efecto Activador Adenosín monofosfato (AMP) Precursor del ATP Cuando falta energía Aumenta la glicólisis y la generación de energía (ATP) Fructosa 2,6 bifosfato Metabolito Cuando se secreta insulina por glicemia alta Aumenta la glicólisis, la glucosa se degrada y la glicemia baja Inhibidor Adenosín trifosfato (ATP) Producto de la glicólisis Cuando hay suficiente energía Disminuye la glicólisis y se deja de producir ATP Iones hidrógeno (H+) Iones liberados por ácidos Cuando sube la concentración de lactato, un producto del piruvato cuando no hay oxígeno Disminuye la glicólisis y se deja de acumular lactato
-6- • La glicólisis produce ATP, NADH y piruvato. El NADH y el piruvato pueden seguir siendo oxidados para producir más ATP. Por lo tanto, el ATP es el producto final de la oxidación de la glucosa. • El ATP proporciona energía para el anabolismo y el trabajo celular. Sin embargo, cuando el ATP se acumula no se puede almacenar, por lo que si una célula tiene activa la glicólisis sin usar el ATP esta energía se desperdiciaría. Para evitar esto, el ATP es un factor alostérico inhibidor de la FFC y su acumulación inhibe la FFC y detiene la glicólisis. • Al contrario, cuando la célula no tiene activa la glicólisis y está consumiendo energía el ATP se degrada y se acumula su precursor el AMP que es un factor alostérico activador de la FFC. Su acumulación activa la FFC y la glicólisis para que haya más energía. FFC inactiva F6P FFC activa Se produce ATP y no se utiliza Se acumula ATP que inhibe la la FFC ATP AMP F6P Se consume ATP y no se produce Se acumula AMP que activa la FFC • Cuando la glicólisis se produce en condiciones anaerobias, el piruvato se convierte en lactato, un ácido orgánico. El pH ácido es dañino para las células, por lo que la acumulación excesiva de lactato es peligrosa. Por ello, los iones hidrógeno que son liberados de los ácidos son otro inhibidor alostérico de la FFC que señaliza que hay demasiado lactato y la glicólisis debe detenerse.
-7- • La fructosa 2,6 bifosfato (F2,6BP) es otro factor alostérico activador de la FFC que se produce por fosforilación de fructosa 6-fosfato en el carbono 2. La fructosa 6-fosfato es el sustrato de la tercera reacción de la glicólisis, por lo que la producción de F2,6BP es una vía alternativa que sirve para aumentar la glicólisis. • La produccción de F2,6BP es catalizada por otra enzima llamada fosfofructocinasa 2. Su degradación por la reacción inversa (salida del grupo fosfato del carbono 2) es catalizada por otra enzima llamada fructosa 2,6 bifosfatasa. Estas enzimas son enzimas reguladas por modificación covalente cuya fosforilación y defosforilación esta controlada por la presencia de las hormonas insulina y glucagón. Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6-bifosfato + Fructosa 2,6-bifosfato Fosfofructocinasa Fructosa 2,6-bifosfatasa Fosfofructocinasa 2 + Insulina Glucagón + • La insulina se produce cuando la glicemia está alta y sus efectos bajan la glicemia. Uno de estos efectos es inducir la activación de la fosfofructocinasa-2 y la inactivación de la fructosa 2,6 bifosfatasa, lo cual aumenta la concentración de F2,6BP. Este factor alostérico activa la FFC y la glicólisis, con lo cual la glucosa se degrada y la glicemia baja.
-8- • El glucagón se produce cuando la glicemia está baja y sus efectos suben la glicemia. Uno de estos efectos es inducir la activación de la fructosa 2,6 bifosfatasa y la inactivación de la fosfofructocinasa-2, lo cual disminuye la concentración de F2,6BP. Esta disminución permite que no se active la FFC y no se produzca glicólisis, con lo cual la glucosa no se degrada y queda disponible para que la glicemia suba.  glicemia Liberación de insulina  F2,6BF  glicólisis FFC activa  glicemia  glicemia Liberación de glucagón  F2,6BF  glicólisis FFC inactiva  glicemia Bibliografía Stryer, L., Berg, J., Tymoczko J. (2013) Bioquímica con aplicaciones clínicas. Barcelona, España: Editorial Reverté. Lieberman, L., Marks, A., Peet A. (2013) Marks’ Basic Medical Biochemistry. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins.

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  • 1. Glucogenolisis (principalmente en hígado y músculo) TEMA 5 - GLICÓLISIS • La glucosa es el combustible principal del organismo para obtener energía de manera rápida. El metabolismo de la glucosa incluye 4 vías: • Glicólisis: vía catabólica cuyo substrato es la glucosa, la cual se transforma a moléculas más simples (2 piruvatos), liberándose energía que se almacena en el ATP. • Gluconeogénesis: vía anabólica cuyo substrato son moléculas simples (2 piruvatos) que se transforman en glucosa gastando energía (ATP). Se realiza en el hígado con el fin de obtener glucosa para otros tipos de células. • Glucogenogénesis: síntesis del polisacárido glucógeno a partir de glucosa en el hígado y el músculo para almacenar energía. • Glucogenolisis: liberación de residuos de glucosa del glucógeno cuando se requiere energía. -1- Glucosa 2 piruvatos Glucógeno Glicólisis (todas las células) Gluconeogénesis (sólo hígado) Glucogenogénesis (principalmente en hígado y músculo)
  • 2. -2- • La glicólisis es la vía catabólica de la glucosa necesaria para obtener energía y ocurre en el citoplasma de todas las células del organismo. • El substrato es la glucosa, carbohidrato monosacárido de 6 carbonos, y los productos son 2 moléculas de piruvato, un ácido orgánico de 3 carbonos. • La glicólisis tiene 10 reacciones. En algunas de estas reacciones se libera energía que es atrapada en 2 moléculas de ATP y se donan 2 electrones que son aceptados por la coenzima NAD+ y salen como 2 NADH. Glucosa (6 carbonos) 2 Piruvatos (3 carbonos cada uno) 2 ADP 2 NAD+ 2 ATP 2 NADH • Los 2 piruvatos pueden seguir siendo oxidados en otras reacciones del catabolismo si existen las condiciones adecuadas, por lo que la molécula de glucosa puede producir más energía (ATP). 10 reacciones
  • 3. -3- Regulación de la glicólisis • De los 10 pasos de la glicólisis, 7 son reversibles (catalizados por enzimas no reguladas) y 3 son irreversibles (catalizados por enzimas reguladas) y constituyen puntos de regulación de la vía: los pasos 1, 3 y 10. De estas tres reacciones, los pasos 1 y 3 son los más importantes en la regulación de la glicólisis. Regulación del primer paso de la glicólisis: • El primer paso de la glicólisis consiste en la adición de un grupo fosfato al carbono 6 de la glucosa para producir glucosa 6-fosfato. Esta reacción puede ser catalizada por una enzima que tiene dos isoformas llamadas glucocinasa y hexocinasa. Las isoformas de una enzima son enzimas que catalizan la misma reacción química pero cuya secuencia de aminoácidos es diferente por lo que tienen propiedades diferentes. En este caso, las isoformas se expresan en tipos celulares diferentes: la glucocinasa se expresa en los hepatocitos y la hexocinasa se expresa en todo el resto de células. Hepatocito Glucosa Glucosa 6-fosfato Glucocinasa Resto de células Glucosa Glucosa 6-fosfato Hexocinasa • Esta primera reacción es importante porque la adición del grupo fosfato hace que la glucosa ya no pueda salir de la célula por los transportadores GLUT que reconocen específicamente a la glucosa sin fosfato. Sin embargo, la glucosa 6-fosfato es un intermediario que puede seguir por la vía de la glicólisis para producir energía o puede ir a otra vía (la producción de glucógeno cuando hay suficiente energía), por lo que esta primera reacción no compromete a la glucosa a la vía de la glicólisis.
  • 4. -4- • La expresión de glucocinasa en el hígado y hexocinasa en el resto de tejidos es importante porque tienen propiedades distintas que permiten regular la utilización de glucosa en el organismo: Propiedad Hexocinasa Glucocinasa Lugar de expresión Todas las células excepto los hepatocitos Hepatocitos Afinidad por la glucosa Alta Baja Capacidad de producir glucosa 6-fosfato Baja (se satura con poca glucosa) Alta (se satura con altas concentraciones de glucosa) Regulación alostérica Es inhibida por retroalimentación negativa por el producto de la reacción (glucosa 6-fosfato) No es inhibida por retroalimentación negativa • La alta afinidad de la hexocinasa permite a órganos como cerebro, eritrocitos y músculos tener prioridad para metabolizar glucosa cuando la glicemia es baja. La retroalimentación negativa por acumulación de glucosa 6-fosfato impide que se siga dando la reacción cuando estas células tienen suficiente energía, ya que este intermediario se acumulará solamente si la energía de la glicólisis no se está utilizando. • Luego de una comida rica en carbohidratos, la glucosa absorbida llega primeramente al hígado por la vena porta. En estas condiciones y en otras que la glicemia esté alta, la alta capacidad de la glucocinasa permite que el hígado metabolice grandes cantidades de glucosa, la cual puede almacenarse para su uso posterior. Además, la ausencia de retroalimentación negativa permite al hígado seguir almacenando glucosa a pesar de que no se esté utilizando la energía. Regulación del tercer paso de la glicólisis: • El tercer paso de la glicólisis consiste en la adición de un grupo fosfato al intermediario fructosa 6-fosfato en el carbono 1 para producir fructosa 1,6 bifosfato. Es catalizada por la fosfofructocinasa (FFC). Esta reacción irreversible compromete a la molécula a seguir en la vía de la glicólisis y es el punto de regulación más importante.
  • 5. -5- Fructosa 6 fosfato (F6P) Fructosa 1,6 bifosfato (F1,6BP) Fosfofructocinasa (FFC) • La FFC es una enzima regulada alostéricamente. Varios factores alostéricos afectan su actividad. Algunos son activadores (moduladores positivos) y otros son inhibidores (moduladores negativos). La siguiente tabla resume las características de los principales reguladores alostéricos de la FFC: Tipo de factor Factor alostérico Naturaleza Circunstancias en las que su concentración sube Efecto Activador Adenosín monofosfato (AMP) Precursor del ATP Cuando falta energía Aumenta la glicólisis y la generación de energía (ATP) Fructosa 2,6 bifosfato Metabolito Cuando se secreta insulina por glicemia alta Aumenta la glicólisis, la glucosa se degrada y la glicemia baja Inhibidor Adenosín trifosfato (ATP) Producto de la glicólisis Cuando hay suficiente energía Disminuye la glicólisis y se deja de producir ATP Iones hidrógeno (H+) Iones liberados por ácidos Cuando sube la concentración de lactato, un producto del piruvato cuando no hay oxígeno Disminuye la glicólisis y se deja de acumular lactato
  • 6. -6- • La glicólisis produce ATP, NADH y piruvato. El NADH y el piruvato pueden seguir siendo oxidados para producir más ATP. Por lo tanto, el ATP es el producto final de la oxidación de la glucosa. • El ATP proporciona energía para el anabolismo y el trabajo celular. Sin embargo, cuando el ATP se acumula no se puede almacenar, por lo que si una célula tiene activa la glicólisis sin usar el ATP esta energía se desperdiciaría. Para evitar esto, el ATP es un factor alostérico inhibidor de la FFC y su acumulación inhibe la FFC y detiene la glicólisis. • Al contrario, cuando la célula no tiene activa la glicólisis y está consumiendo energía el ATP se degrada y se acumula su precursor el AMP que es un factor alostérico activador de la FFC. Su acumulación activa la FFC y la glicólisis para que haya más energía. FFC inactiva F6P FFC activa Se produce ATP y no se utiliza Se acumula ATP que inhibe la la FFC ATP AMP F6P Se consume ATP y no se produce Se acumula AMP que activa la FFC • Cuando la glicólisis se produce en condiciones anaerobias, el piruvato se convierte en lactato, un ácido orgánico. El pH ácido es dañino para las células, por lo que la acumulación excesiva de lactato es peligrosa. Por ello, los iones hidrógeno que son liberados de los ácidos son otro inhibidor alostérico de la FFC que señaliza que hay demasiado lactato y la glicólisis debe detenerse.
  • 7. -7- • La fructosa 2,6 bifosfato (F2,6BP) es otro factor alostérico activador de la FFC que se produce por fosforilación de fructosa 6-fosfato en el carbono 2. La fructosa 6-fosfato es el sustrato de la tercera reacción de la glicólisis, por lo que la producción de F2,6BP es una vía alternativa que sirve para aumentar la glicólisis. • La produccción de F2,6BP es catalizada por otra enzima llamada fosfofructocinasa 2. Su degradación por la reacción inversa (salida del grupo fosfato del carbono 2) es catalizada por otra enzima llamada fructosa 2,6 bifosfatasa. Estas enzimas son enzimas reguladas por modificación covalente cuya fosforilación y defosforilación esta controlada por la presencia de las hormonas insulina y glucagón. Fructosa 6-fosfato Fructosa 1,6-bifosfato + Fructosa 2,6-bifosfato Fosfofructocinasa Fructosa 2,6-bifosfatasa Fosfofructocinasa 2 + Insulina Glucagón + • La insulina se produce cuando la glicemia está alta y sus efectos bajan la glicemia. Uno de estos efectos es inducir la activación de la fosfofructocinasa-2 y la inactivación de la fructosa 2,6 bifosfatasa, lo cual aumenta la concentración de F2,6BP. Este factor alostérico activa la FFC y la glicólisis, con lo cual la glucosa se degrada y la glicemia baja.
  • 8. -8- • El glucagón se produce cuando la glicemia está baja y sus efectos suben la glicemia. Uno de estos efectos es inducir la activación de la fructosa 2,6 bifosfatasa y la inactivación de la fosfofructocinasa-2, lo cual disminuye la concentración de F2,6BP. Esta disminución permite que no se active la FFC y no se produzca glicólisis, con lo cual la glucosa no se degrada y queda disponible para que la glicemia suba.  glicemia Liberación de insulina  F2,6BF  glicólisis FFC activa  glicemia  glicemia Liberación de glucagón  F2,6BF  glicólisis FFC inactiva  glicemia Bibliografía Stryer, L., Berg, J., Tymoczko J. (2013) Bioquímica con aplicaciones clínicas. Barcelona, España: Editorial Reverté. Lieberman, L., Marks, A., Peet A. (2013) Marks’ Basic Medical Biochemistry. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins.