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Crizotinib

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Crizotinib
Nombre (IUPAC) sistemático
Nombre IUPAC
3-[(1R)-1-(2,6-dicloro-3-fluorofenil) etoxi] -5- (1-piperidin-4-ilpirazol-4-il) piridin-2-amina
Identificadores
Número CAS 877399-52-5
Código ATC L01XE16
Código ATCvet No adjudicado
PubChem 11626560
Datos químicos
Fórmula C21H22N5Cl2FO 
Peso mol. 450.3367 g/mol
Datos clínicos
Nombre comercial Xalkori®
Estado legal Grupo IV (Medicamentos expedidos mediante receta médica, autorizados para su venta exclusivamente en farmacias.) (MEX)
Vías de adm. Vía oral
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El Crizotinib (nombre comercial Xalkori® ,[1]​ Pfizer) es un medicamento anticanceroso que actúa como inhibidor de la ALK (linfoma quinasa anaplásico) y ROS1 (c-ros oncogén 1),[2]​[3]​[4]​ aprobado para el tratamiento de algunos carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en los EE.UU. y algunos otros países, y se están llevando a cabo ensayos clínicos que prueban su seguridad y eficacia en el linfoma anaplásico de células grandes, el neuroblastoma y otros tumores sólidos avanzados tanto en adultos como en niños.[5]​

Mecanismo de acción

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Linfoma anaplásico humano quinasa en complejo con crizotinib. PDB 2xp2[6]​

Crizotinib tiene una estructura aminopiridina, y funciona como un inhibidor de la proteína quinasa por la unión competitiva del ATP de las quinasas diana. Alrededor del 4% de los pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas tienen un reordenamiento cromosómico que genera un gen de fusión entre EML4 ("proteína similar a la proteína 4 asociada al microtubo del equinodermio") y ALK ("linfoma cinasa anaplásica"), que da lugar a una actividad constitutiva de la cinasa que contribuye a la carcinogénesis y parece impulsar el fenotipo maligno.[7]​ La actividad quinasa de la proteína de fusión es inhibida por el crizotinib.[7]​ Los pacientes con esta fusión de genes son típicamente no fumadores jóvenes que no tienen mutaciones ni en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ni en el gen K-Ras.[7]​[8]​ El número de nuevos casos de CPCNP de fusión ALK es de unos 9.000 por año en los EE.UU. y unos 45.000 en todo el mundo.[9]​[5]​

Se cree que las mutaciones ALK son importantes para impulsar el fenotipo maligno en alrededor de 15% de los casos de neuroblastoma, una forma poco frecuente de cáncer del sistema nervioso periférico que se produce casi exclusivamente en niños muy pequeños.[10]​

El crizotinib inhibe el receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos c-Met (HGFR) tirosina quinasa, que participa en la oncogénesis de otras formas histológicas de neoplasias malignas[11]​

Actualmente se cree que el crizotinib ejerce sus efectos mediante la modulación del crecimiento, la migración y la invasión de las células malignas.[11]​[12]​ Otros estudios sugieren que el crizotinib también podría actuar mediante la inhibición de la angiogénesis en los tumores malignos.[13]​

Aprobaciones e indicaciones

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El 26 de agosto de 2011, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el crizotinib (Xalkori) para tratar ciertos cánceres de pulmón de células no pequeñas en etapa tardía (localmente avanzados o metastásicos) que expresan el gen anormal del linfoma quinasa anaplásico (ALK)[1]​ La aprobación requirió una prueba molecular complementaria para la fusión EML4-ALK. En marzo de 2016, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó el crizotinib en el cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo para ROS1.[14]​

En octubre de 2012, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó el uso de crizotinib (Xalkori) para tratar los cánceres de pulmón de células no pequeñas que expresan el gen anormal del linfoma quinasa anaplásico (ALK).[15]​

Investigaciones clínicos

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El crizotinib hizo que los tumores disminuyesen de tamaño o se estabilizaran en el 90% de los 82 pacientes portadores del gen de fusión ALK.[8]​[9]​ Los tumores se redujeron al menos un 30% en el 57% de las personas tratadas.[9]​[16]​ La mayoría tenían adenocarcinoma y nunca habían fumado o eran ex fumadores.[8]​ Habían tenido un tratamiento previo antes de recibir crizotinib, y solo se esperaba que el 10% respondiera a la terapia.[8]​[17]​ Se les administró 250 mg crizotinib dos veces al día durante seis meses.[8]​ Aproximadamente el 50% de estos pacientes sufrió al menos un efecto secundario, como náuseas, vómitos o diarrea.[17]​ Algunas respuestas al crizotinib han durado hasta 15 meses.[17]​

Un ensayo de fase 3, PERFIL 1007,[18]​ compara el crizotinib con la quimioterapia de segunda línea (pemetrexed o taxotere) en el tratamiento del CPCNP con ALK positivo.[5]​ Además, una investigación de fase 2, PERFIL 1005, investiga a los pacientes que cumplen criterios similares y que han recibido más de una línea de quimioterapia previa..[5]​

El 26 de agosto de 2011, la FDA aprobó crizotinib (Xalkori) para tratar ciertas etapas finales de cáncer de pulmón de células no pequeñas que expresan el gen anormal quinasa de linfoma anaplásico (ALK) (metastásico localmente avanzado ).[1]​ Approval required a companion molecular test for the EML4-ALK fusion.[5]​

El crizotinib también se está probando en ensayos clínicos de linfoma anaplásico diseminado de células grandes avanzado y neuroblastoma.[19]​

En febrero de 2016 el estudio J-ALEX fase III que comparaba el alectinib con el crizotinib ALK-positivo NSCLC metastásico se terminó anticipadamente porque un análisis provisional mostró que la supervivencia sin progresión era más larga con el alectinib.[20]​ Estos resultados se confirmaron en un análisis de 2017.[21]​

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ a b c «FDA approves Xalkori with companion diagnostic for a type of late-stage lung cancer». U.S. Food and Drug Administration. 
  2. ↑ Forde PM, Rudin CM (2012). «Crizotinib in the treatment of non-small-cell lung cancer». Expert Opin Pharmacother 13 (8): 1195-201. PMID 22594847. doi:10.1517/14656566.2012.688029. 
  3. ↑ Roberts PJ (2013). «Clinical use of crizotinib for the treatment of non-small cell lung cancer». Biologics 7: 91-101. PMC 3643289. PMID 23671386. doi:10.2147/BTT.S29026. 
  4. ↑ Sahu A, Prabhash K, Noronha V, Joshi A, Desai S (2013). «Crizotinib: A comprehensive review». South Asian J Cancer 2 (2): 91-7. PMC 3876666. PMID 24455567. doi:10.4103/2278-330X.110506. 
  5. ↑ a b c d e «Pfizer Oncology To Present New Clinical Data From Ten Molecules Across Multiple Tumor Types». Pfizer Oncology. 20 de mayo de 2010. Archivado desde el original el 12 de junio de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  6. ↑ Cui JJ, Tran-Dubé M, Shen H, Nambu M, Kung PP, Pairish M, Jia L, Meng J, Funk L, Botrous I, McTigue M, Grodsky N, Ryan K, Padrique E, Alton G, Timofeevski S, Yamazaki S, Li Q, Zou H, Christensen J, Mroczkowski B, Bender S, Kania RS, Edwards MP (2011). «Structure based drug design of crizotinib (PF-02341066), a potent and selective dual inhibitor of mesenchymal-epithelial transition factor (c-MET) kinase and anaplastic lymphoma kinase (ALK)». J. Med. Chem. 54 (18): 6342-63. PMID 21812414. doi:10.1021/jm2007613. 
  7. ↑ a b c «Maintenance Therapy for Non-Small Cell Lung Cancer». MedscapeCME. 12 de mayo de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  8. ↑ a b c d e «ALK inhibitor crizotinib has high response rate in patients with ALK-positive NSCLC». HemOncToday. 5 de junio de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  9. ↑ a b c Winslow, Ron (7 de junio de 2010). «Advances Come in War on Cancer». The Wall Street Journal. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  10. ↑ Janoueix-Lerosey I, Schleiermacher G, Delattre O (2010). «Molecular pathogenesis of peripheral neuroblastic tumors». Oncogene 29 (11): 1566-79. PMID 20101209. doi:10.1038/onc.2009.518. 
  11. ↑ a b «A Study Of Oral PF-02341066, A C-Met/Hepatocyte Growth Factor Tyrosine Kinase Inhibitor, In Patients With Advanced Cancer - Full Text View - ClinicalTrials.gov». clinicaltrials.gov (en inglés). Consultado el 1 de junio de 2020. 
  12. ↑ Christensen JG, Zou HY, Arango ME, Li Q, Lee JH, McDonnell SR, Yamazaki S, Alton GR, Mroczkowski B, Los G (2007). «Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma». Mol. Cancer Ther. 6 (12 Pt 1): 3314-22. PMID 18089725. doi:10.1158/1535-7163.MCT-07-0365. 
  13. ↑ Zou HY, Li Q, Lee JH, Arango ME, McDonnell SR, Yamazaki S, Koudriakova TB, Alton G, Cui JJ, Kung PP, Nambu MD, Los G, Bender SL, Mroczkowski B, Christensen JG (2007). «An orally available small-molecule inhibitor of c-Met, PF-2341066, exhibits cytoreductive antitumor efficacy through antiproliferative and antiangiogenic mechanisms». Cancer Res. 67 (9): 4408-17. PMID 17483355. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4443. 
  14. ↑ «NICE backs Pfizer's Xalkori after squeezing out a new discount - FiercePharma». 
  15. ↑ European Medicines Agency. Xalkori - EMEA/H/C/002489 - T/0059 [Internet]. 2012. Available from: https://www.ema.europa.eu/documents/product-information/xalkori-epar-product-information_en.pdf
  16. ↑ Helwick (2010). «Novel Agent Demonstrates Striking Activity in ALK-positive NSCLC». Archivado desde el original el 28 de enero de 2011.  NB Fig 1.
  17. ↑ a b c «Gene-based lung cancer drug shows promise». NBC News. 7 de mayo de 2010. Consultado el 7 de junio de 2010. 
  18. ↑ «Crizotinib Clinical Trials – Currently Ongoing and/or Enrolling». Fact Sheet. Pfizer. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2016. 
  19. ↑ Wood AC, Laudenslager M, Haglund EA, Attiyeh EF, Pawel B, Courtright J, Plegaria J, Christensen JG, Maris JM, Mosse YP (2009). «Inhibition of ALK mutated neuroblastomas by the selective inhibitor PF-02341066». J Clin Oncol. 27 (15s. suppl; abstr 10008b). Archivado desde el original el 16 de agosto de 2014. Consultado el 19 de noviembre de 2015. 
  20. ↑ «Chugai’s ALK Inhibitor “Alecensa” Trial Stopped Early for Benefit. Feb 2016». Archivado desde el original el 18 de abril de 2016. Consultado el 1 de junio de 2020. 
  21. ↑ FDA approves Alecensa for ALK-positive metastatic non-small cell lung cancer Nov 2017
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